ES2564884T3

ES2564884T3 - Derivados de etinilo como moduladores alostéricos de mGluR5

Info

Publication number: ES2564884T3
Application number: ES12767005.7T
Authority: ES
Inventors: Georg Jaeschke; Lothar Lindemann; Antonio Ricci; Daniel Rueher; Heinz Stadler; Eric Vieira
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2016-03-29
Anticipated expiration: 2032-10-04
Also published as: TW201321365A; IL231783A; UA110862C2; CL2014000819A1; HK1195298A1; JP2014528435A; EA024973B1; CA2850082A1; CN103857668B; MY170822A; ZA201402069B; NZ621894A; AU2012320598A1; SG11201401322UA; US20130090332A1; CN103857668A; EP2763977B1; MX360667B; ECSP14013296A; AR088246A1

Abstract

Derivados de etinilo de la fórmula I**Fórmula** en la que: U es N o CH, R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; Y es -N(R4)-, -O- o -C(R5R5')-; en las que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R5/R5' son con independencia hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; V es -N(R6)- o -C(R7R7'), en las que R6 es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R7/R7' son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-C4, CH2- alcoxi C1-C4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; m es el número 0 ó 1; en el caso de que m sea 1, R3/R3' son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; n es el número 0 ó 1; en el caso de que n sea 1, R2/R2' son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o si m es el número 1 y n es el número 0, R3 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6; o si m es el número 1 y n es el número 1, R2 y R3 o R3 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o los correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de etinilo como moduladores alostericos de mGluR5

La presente invencion se refiere a derivados de etinilo de la formula I:

R3

R3\ / R2

Z()m^,{ 2'

V ,() —R

,N. Y

U R

,O

en la que:

R

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;

Y es -N(R4)-, -O- o -C(R5R5)-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo inferior y R5/R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;

V es -N(R6)- o -C(R7R7),

en las que R6 es hidrogeno o alquilo inferior y R7/R7 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo

C3-C6;

R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;

m es el numero 0 o 1; en el caso de que m sea 1,

3 3' 1

R /R son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

n es el numero 0 o 1; en el caso de que n sea 1,

2 2' 1

o si m es el numero 1 y n es el numero 0, R3 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6;

o si m es el numero 1 y n es el numero 1, R2 y R3 o R3 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6;

o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica, o a los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.

Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la formula general I son moduladores alostericos del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mGluR5).

En el sistema nervioso central (SNC), la transmision de estfmulos tiene lugar por la interaccion de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempena un rol unico en un gran numero de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estfmulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotropicos forman canales ionicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotropico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y ademas pertenecen al grupo de receptores asociados con la protema G.

Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen ademas subtipos. En funcion de su homologfa de secuencia, mecanismos de transduccion de senales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:

el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores de glutamato metabotropico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los deficits de memoria, asf como el dolor agudo y cronico.

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la funcion cerebral restringida causada por operaciones de “bypass” o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las

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lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro ca^aco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatia, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medicamentos as^ como los estados patologicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los espasmos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la discinesia y las depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, las enfermedades psiquiatricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).

Una nueva via para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actuen por un mecanismo alosterico, modulando el receptor fijandolo sobre un sitio diferente del sitio de fijacion ortosterico muy conservado. Los moduladores alostericos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmaceuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostericos se han descrito por ejemplo en WO 2011/051201, WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313, n° 1, 199206, 2005.

En los anos mas recientes se han producido avances significativos en la comprension de la patofisiologfa de diversos trastornos del desarrollo cerebral, lo cual sugiere que esta smtesis proteica en las sinapsas se desencadena con la activacion del grupo I de receptores metabotropicos de glutamato. Estos trastornos incluyen el smdrome de la X fragil, el autismo, el autismo idiopatico, el trastorno del complejo de la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis de tipo 1 o el smdrome de Rett (Annu. Rev. Med. 62, 31.1-31.19, 2011 y Neuroscience 156, 203215, 2008).

En la tecnica anterior se han descrito los moduladores alostericos positivos. Son compuestos que por sf mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia maxima. La fijacion de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijacion N-terminal extracelular. La modulacion alosterica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activacion del receptor fisiologico apropiado. Hay escasez de moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral escasa.

Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5.

Los compuestos de la formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos en relacion con los moduladores alostericos del receptor mGluR5.

Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostericos son la esquizofrenia y el conocimiento.

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I y a sus sales farmaceuticamente aceptables, en los casos en los se pueda aplicar: tambien a las mezclas de enantiomeros o diastereomeros o a sus formas enantiomerica o diastereomericamente puras, a estos compuestos como sustancias farmaceuticamente activas, a los procesos para su obtencion asf como a su utilizacion en el tratamiento o la prevencion de trastornos relacionados con los moduladores alostericos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, el conocimiento, el smdrome de la X fragil o el autismo, y a las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la formula I.

Las siguientes definiciones de los terminos generales empleados en la presente descripcion se aplican con independencia de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.

Tal como se emplea aqrn, el termino “alquilo inferior” indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifatico, que incluye una cadena carbonada lineal o ramificada de 1-4 atomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo” son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

El termino “alcoxi” indica un grupo -O-R', en el que R' es alquilo inferior recien definido.

El termino “etinilo” significa un grupo -CEC-.

El termino “cicloalquilo” indica un anillo carbonado saturado, que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

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El termino “heteroarilo” indica un anillo aromatico de 5 o 6 eslabones, que contiene por lo menos un heteroatomo N, O o S, por ejemplo el piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo o pirazinilo.

El termino “sal farmaceuticamente aceptable” o “sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable” abarca las sales con acidos inorganicos y organicos, por ejemplo el acido clorhndrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succmico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.

Una forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula

R3

R3\ / R2 /0m^ I 2' v ,0n R2

/

,Y

imagen1

I-1

en la que:

R

U es N o CH;

R8 es hidrogeno;

Y es CH2, O, -N(CHa)- o -N(CH2CHa)-;

V es CH2, -NH- o -N(CHa)-;

R1 es fenilo o piridinilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno;

m es el numero 0 o 1; en el caso de que m sea 1,

3 3' 1

R /R son con independencia entre sf hidrogeno o alquilo inferior, n es el numero 1;

R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno o alquilo inferior;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:

4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona 6,6-dimetil-3-(6-feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona

3.4.4- trimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-[6-(4-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona

3.4.4- trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

1- [6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 5,5-dimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona

3.4.4- trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona 3-etil-4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

1.5.5- trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

2- [6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona o 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona.

Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula

r2'r2

en la que:

imagen2

IA

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno alquilo inferior o alcoxi inferior;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5')-;

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R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.

Los ejemplos de compuestos de la formula IA son los siguientes:

4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona

3.4.4- trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona

4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona

3.4.4- trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona o

3-etil-4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona.

Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula

imagen3

IB

en la que:

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5')-;

R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

Es un ejemplo espedfico de compuestos de la formula IB el siguiente: 6,6-dimetil-3-(6-feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]- oxazinan-2-ona.

Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula

r2r2

R1

HN'A 1 Y

imagen4

IC

en la que:

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5')-;

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Es un ejemplo de los compuestos de la formula IC el siguiente: 5,5-dimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3- ona.

Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula

en la que:

imagen5

ID,

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;

Y es -N(R4)-, -O- o -C(R5R5')-;

R6 es hidrogeno o alquilo inferior;

Son ejemplos de compuestos de la formula I-D:

1,5,5-trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona o 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona.

La obtencion de los compuestos de la formula I de la presente invencion puede efectuarse por metodos de smtesis convergentes o sucesivos. Las smtesis de los compuestos de la invencion se representan en los siguientes esquemas 1 y 2. Los expertos en qmmica organica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reaccion y la purificacion de los productos resultantes. Los sustituyentes y los indices empleados en la siguiente descripcion de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.

Los compuestos de la formula I pueden obtenerse por los metodos que se indican a continuacion, por metodos descritos en los ejemplos o por metodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reaccion individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en funcion de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reaccion podra alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por metodos similares a los descritos a continuacion, por metodos descritos en las referencias que se citan en la descripcion o en los ejemplos, o por metodos ya conocidos de qmmica organica.

Los compuestos presentes de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse por metodos ya conocidos de qmmica organica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuacion, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la formula

3

R

Br

imagen6

V

N

R3

/ R2

/

„Y

On R'

O

con un aril-acetileno adecuado de la formula

6

R

CH

para obtener un compuesto de la formula

U

R3^^ R2

/<W 7 ■

V ,0n— R'

-v

O

Rl I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la formula

con un compuesto apropiado de la formula

R3

R3\ / R2

/ 2,

v <)nr-R

HY

O

N

Br

U R

imagen7

10 para obtener un compuesto de la formula

R3\ /R r2

/0m^ / 2. V ,0n— R2

/

,N. v

R I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y,

N

5

4

R

3

O

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.

15

La obtencion de los compuestos de la formula I se describe con mayor detalle en los esquemas 1 y 2 y en los ejemplos 1 -16.

Esquema 1

: _.Br 1. bis-<tpp)-Pd<II)Cl2 Et3N, CuI, THF N^yBr

N Y A X ' U: 1/# R1^ 2 16h 60°C ;^U^V + R?' 3

V 1

r3\ /R ,r2 V"°m7)rR2

HN. ,V

O

4

20

2. K2CO3, Cu<I)I

N,N'-dimetiletilenodiamina dioxano, 16h, 100°C

R1

imagen8

R2

7r2

<)n

I

Puede obtenerse un compuesto etinil-piridina o etinil-pirimidina de la formula I por ejemplo por condensacion de Sonogashira de una 5-bromo-2-yodo-piridina o pirimidina 1 apropiada con un arilacetileno sustituido

convenientemente 2, formandose los correspondientes derivados 5-bromo-2-etinil-piridina o -pirimidina 3. Por sustitucion de los compuestos 3 con derivados lactama, carbamato dclico, urea dclica o pirazolidin-3-ona 4 apropiados en presencia de una base, por ejemplo carbonato potasico y empleando el yoduro de cobre (I) y la N,N'- dimetiletilenodiamina, en un disolvente de tipo dioxano se obtienen los compuestos etinil-piridina o etinil-pirimidina deseados de la formula I.

Esquema 2

Br

N^

A,-

:

5

d3' R 2'

R \ / R2

() / i—>2

m'(r-R

/''n

V

hA-y Y ,

O 4

+

1. Cs2CO3 xantphos Pd2(dba)3, tolueno 1h 90°C

R3\ R3 r-i2'

\ R R

)m-

V'()^'(r'R

I A'n

rrVY

bR'^'R*0 6

+

imagen9

2. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 E^N, TPP, Cul DMF, 2h, 70°C

imagen10

R3\R3 r2'

r()^/)r

N,^rVY

"YVO 1

R

2

10 Los compuestos etinil-piridina o etinil-pirimidina de la formula I pueden obtenerse por ejemplo por sustitucion de la 2- bromo-5-yodo-piridina o -pirimidina 5 con un derivado apropiado de tipo lactama, carbamato cfclico, urea cfclica o pirazolidin-3-ona 4, en presencia de una base del tipo carbonato de cesio y empleando xantphos y Pd2(dba)3 en un disolvente de tipo tolueno, de este modo se obtienen los derivados 2-bromo-piridina o -pirimidina deseados 6. Por condensacion de Sonogashira del compuesto 6 con un arilacetileno sustituido convenientemente 2 se obtienen los 15 compuestos etinil-piridina o etinil-pirimidina de la formula I.

Lista de ejemplos

Ej.: Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5PAM Ef. (%)

1: /NV N V 1 o 4,4-dimetil-1 -(6-fenil-etinil- piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona 49 75

2: N ( Y ,YY^ o 6,6-dimetil-3-(6-fenil-etinil- piridin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 96 85

3: ^nCy~ NY Y o 3,4,4-trimetil-1 -(6-fenil-etinil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona 15 45

4: NT N\ o 1-[6-(4-fluor-femletiml)-pindin-3- il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona 50 44

5: NT N\ JJ^J O F._T 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3- il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona 19 42

6: ^nca~ NT A O N^ 3,4,4-trimetil-1-(6-piridin-3- iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2- ona 241 36

7: ^ /Ns/ N V A A^A o f._A 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3- il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 39 62

8: N\ ^ A-a N T A ^^AAA o 5,5-dimetil-2-(6-fenil-etinil- piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona 62 56

9: /Ns/1 N T A AN o N 4,4-dimetil-1 -(6-fenil-etinil- pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona 36 39

10: lATT ^N 3,4,4-trimetil-1 -(2-fenil-etinil- pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona - -

11: rV nV^y 1 J O 3-etil-4,4-dimetil-1 -(2-feniletinil- pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona 79 52

12: '''N\ N o 1,5,5-trimetil-2-(6-fenil-etinil- piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona 40 66

13: \ 1/ N \ N Y i o 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3- il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 38 63

14: ''N\ ^ Y-V n Y YYY o 2-[6-(2,5-difluor-fenil-etinil)- piridin-3-il]-1,5,5-trimetil- pirazolidin-3-ona 53 57

15: N\ ^ Y-V N V Y YYY o 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3- il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona 68 38

16: N\ ^ Y-Y n Y YYY o F^a/Y YY"f 2-[6-(2,5-difluor-fenil-etinil)- piridin-3-il]-5,5-dimetil- pirazolidin-3-ona 40 41

Seccion experimental

Ejemplo 1 5

4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona

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Paso 1: 5-bromo-2-feniletinil-piridina

5

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Br

Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (62 mg, 0,088 mmoles, 0,05 equiv.) en 5 ml de THF. Se le anaden a temperatura ambiente (500 mg, 1,76 mmoles) de la 5-bromo-2-yodopiridina y fenilacetileno (216 mg, 2,11 mmoles, 1,2 equiv.). Se anaden la trietilamina (0,74 ml, 5,28 mmoles, 3 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,053 mmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla a 60°C durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se introduce directamente en una columna de gel de sflice. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 90:10. Se obtiene la 5-bromo-2-feniletinil-piridina deseada (354 mg, rendimiento = 78 %) se obtiene en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 258,0/259,9 (M+H+).

Paso 2: 4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona

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En atmosfera de argon, a una suspension de la 5-bromo-2-feniletinil-piridina (ejemplo 1, paso 1) (40 mg, 0,155 mmoles), 4,4-dimetilpirrolidina-2-ona (21 mg, 0,186 mmoles, 1,2 equiv.), carbonato potasico (64 mg, 0,465 mmoles, 3 equiv.) y N,N'-dimetiletilenodiamina (1,4 mg, 0,015 mmoles, 0,1 equiv.) en 1 ml de dioxano se le anade el yoduro de cobre (I) (3 mg, 0,015 mmoles, 0,1 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante una noche. Se enfna la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases organicas con salmuera, se reunen, se secan con sulfato sodico y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 30:70. Se obtiene la 4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona deseada (30 mg, rendimiento = 67 %) se obtiene en forma de solido blanco, EM: m/e = 291,1 (M+H+).

Ejemplo 2

6,6-dimetil-3-(6-feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona

Paso 1: (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato

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O

Se disuelven (10 g, 42,1 mmoles) del 3-(benciloxi-carbonilamino)propanoato de metilo (CAS 54755-77-0) en THF (150 ml) y se enfnan a 0-5°C. Se anade por goteo una solucion 3N de bromuro de metilmagnesio en THF (56,2 ml, 120 mmoles, 4 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 hora. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion saturada de N^Cl y dos veces con EtOAc. Se secan las fases organicas con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene el (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato de bencilo deseado (11,6 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 238,1 (M+H+) y se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion.

Paso 2: 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona

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O

Se disuelven (11,6 g, 48,9 mmoles) del (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato de bencilo (ejemplo 72, paso 1) en THF (250 ml) y se les anade en porciones el hidruro sodico (del 60%, 5,2 g, 108 mmoles, 2,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anaden cuidadosamente 5 ml de una solucion saturada de NaHCO3 y se

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concentra la mezcla con Isolute a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo el residuo directamente en una columna de gel de s^lice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:metanol de 100:0 a 90:10. Se obtiene la 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona deseada (3,2 g, rendimiento = 51 %) se obtiene en forma de solido amarillo, EM: m/e = 130,1 (M+H+).

Paso 3: 6,6-dimetil-3-(6-feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona

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O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,2 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la 5-bromo-2-feniletinil-piridina (ejemplo 1, paso 1) y la 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 2, paso 2).

Ejemplo 3

3,4,4-trimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

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Paso 1: 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona

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Br

En atmosfera de argon, a una suspension de la 2-bromo-5-yodopiridina (1,0 g, 3,52 mmoles), 4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6) (400 mg, 3,52 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de cesio (1,72 g, 5,28 mmoles, 1,5 equiv.) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (82 mg, 0,141 mmoles, 0,04 equiv.) en 10 ml de tolueno se le anade un aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (Pd2(dba)3*CHCl3) (73 mg, 0,07 mmoles, 0,02 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante 1 hora. Se introduce directamente la mezcla en la parte superior de una columna de 50 g de gel de sflice y se eluye con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100 y un gradiente de acetato de etilo:metanol de 100:0 a 80:20. Se obtiene la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona deseada (810 mg, rendimiento = 85 %) se obtiene en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 207,1/272,1 (M+H+).

Paso 2: 1-(6-bromo-piridin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona

O

Br

Se disuelven (810 mg, 3,0 mmoles) de la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 3, paso 1) en DMF (8 ml) y se enfnan a 0-5°C. Se anaden el yodometano (640 mg, 280 pl, 4,5 mmoles, 1,5 equiv.) y el NaH (del 60%) (156 mg, 3,9 mmoles, 1,3 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 2 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con agua y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona deseada (800 mg, rendimiento = 94 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 284,1/286,0 (M+H+).

Paso 3: 3,4,4-trimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

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N—

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O

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35

Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) (6 mg, 8,5 pmoles, 0,03 equiv.) en 1 ml de DMF. Se anaden a temperatura ambiente (80 mg, 282 pmoles) de la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 3, paso 2) y el fenilacetileno (58 mg, 563 pmoles, 2 equiv.). Se anaden la trietilamina (118 pl, 0,845 mmoles, 3 equiv.), la trifenilfosfina (4,4 mg, 16,9 pmoles, 0,06 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (1,6 mg, 8,45 pmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla a 90°C durante 4 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad con Isolute® y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente los solidos en una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 3,4,4-trimetil-1-(6- feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona deseada (52 mg, rendimiento = 61 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 306,2 (M+H+).

Ejemplo 4

1-[6-(4-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona

F

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N—

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 324,2 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 3, paso 2) y del 4-fluorfenil-acetileno.

Ejemplo 5

1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona

F

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N

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 324,2 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 1-(6-bromo-piridin-3-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 3, paso 2) y del 3-fluorfenil-acetileno.

Ejemplo 6

3,4,4-trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

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N

N —

O

Paso 1: 5-bromo-2-piridin-3-iletinil-piridina

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Br

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 259,0/260,9 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 5-bromo-2-yodopiridina y 3- etinilpiridina.

Paso 2: 4,4-dimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 293,1 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la 5-bromo-2-piridin-3-iletinil-piridina (ejemplo 6, paso 1) y 4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).

Paso 3: 3,4,4-trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

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O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,2 (M+H ), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 2, a partir de la 4,4-dimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona (ejemplo 6, paso 2) y del yodometano.

Ejemplo 7

1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 309,1 (M+H ), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 5-bromo-2-yodopiridina, 3-fluorfenil- acetileno y 4,4-dimetilpirrolidina-2-ona.

Ejemplo 8

5,5-dimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

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O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 292,1 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la 5-bromo-2-feniletinil-piridina (ejemplo 1, paso 1) y 5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 42953-82-2).

Ejemplo 9

4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona

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Paso 1: 1-(2-bromo-pirimidin-5-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona

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Br

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O

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 1 yodopirimidina y 4,4-dimetilpirrolidina-2-ona.

m/e = 270,1/272,1 (M+H+), a partir de la 2-bromo-5-

Paso 2: 4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 292,3 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(2-bromo-pirimidin-5-il)-4,4-di- metil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 9, paso 1) y fenilacetileno.

Ejemplo 10

3,4,4-trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

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Paso 1: 1-(2-bromo-pirimidin-5-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona

Br'

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco; reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 1

4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).

EM: m/e = 271,2/273,1 (M+H+), realizando a partir de la 2-bromo-5-yodopirimidina y de la

Paso 2: 4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

imagen35

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 293,0 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 1-(2-bromo-pirimidin-5-il)-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 10, paso 1) y fenilacetileno.

Paso 2: 3,4,4-trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,2 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 2, a partir de la 4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)- imidazolidin-2-ona (ejemplo 10, paso 2) y del yodometano.

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Ejemplo 11

3-etil-4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 321,4 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 2, a partir de la 4,4-dimetil-1 -(2-feniletinil- pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 10, paso 2) y del yodoetano.

Ejemplo 12

1,5,5-trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

\

N N

O

Paso 1: 2-(6-bromo-piridin-3-il)-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona

Br

Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 270,3/272,3 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 1, a partir de la 2-bromo-5-yodopiridina y de la

5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona (CAS 42953-82-2) empleando como disolvente dioxano en lugar de tolueno.

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Paso 2: 2-(6-bromo-piridin-3-il)-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona

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Se calienta a 100°C una suspension de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 1) (800 mg, 2,96 mmoles) y acido formico (0,57 ml, 14,8 mmoles, 5 equiv.) en agua (8 ml). A esta temperatura se anade por goteo el formaldehndo (al 36% en agua) (1,13 ml, 14,8 mmoles, 5 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante una noche. Se enfna la mezcla reaccionante y se basifica cuidadosamente con NaOH 2N y se extrae dos veces con una pequena cantidad de diclorometano. Se introducen las fases organicas directamente en una columna de gel de sflice y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona deseada (380 mg, rendimiento = 45 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 284,3/286,3 (M+H+).

Paso 3: 1,5,5-trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 306,5 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-1,5,5-trimetil- pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 2) y del fenilacetileno.

Ejemplo 13

2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-tri-metil-pirazolidin-3-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 324,4 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-1,5,5-trimetil- pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 2) y del 3-fluorfenil-acetileno.

Ejemplo 14

2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 342,4 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-1,5,5-trimetil- pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 2) y del 2,5-difluor-fenilacetileno.

Ejemplo 15

2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado as a brown oil, EM: m/e = 310,4 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 1) y del 3-fluorfenilacetileno.

Ejemplo 16

2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-di-metil-pirazolidin-3-ona

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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 328,4 (M+H+), realizando reacciones qmmicas similares a las descritas en el ejemplo 3, paso 3, a partir de la 2-(6-bromo-piridin-3-il)-5,5- dimetil-pirazolidin-3-ona (ejemplo 12, paso 1) y del 2,5-difluorfenilacetileno.

Ensayo biologico y datos

Ensayo de movilizacion intracelular del Ca2+

Se genera una lmea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostericos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una lmea celular de niveles de expresion de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciacion de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las celulas con arreglo a metodos estandar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Medium de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado termicamente, penicilina/

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estreptomicina, 50 |jg/ml de higromicina y 15 jg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibioticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).

Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 celulas/hoyo. Se introducen las celulas junto con 2,5 jM Fluo-4AM en un tampon de carga (IxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampon de carga. Se transfieren las celulas a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia) y se anaden 11 diluciones en serie semilogantmicas del compuesto a ensayar a 37°C y se incuban las celulas durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en lmea. Despues del paso de la preincubacion se anade a las celulas el agonista L-glutamato en una concentracion correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 jM) efectuando el registro de la fluorescencia en lmea; con el fin de tomar en consideracion las variaciones del dfa a dfa en la capacidad de respuesta de las celulas, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.

Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adicion del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las graficas con el % de estimulacion maxima empleando el programa informatico XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuacion del analisis de competicion de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador maximo en %, A es la y minima, B es la y maxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentracion del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentracion en la que se logra una estimulacion semimaxima) se calculan el coeficiente de Hill asf como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.

Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicacion de la concentracion EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales senales demuestra la falta de actividad agonista. La depresion de la senal observada despues de la adicion de la concentracion EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.

En la anterior lista de ejemplos se recogen los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos tienen una EC50 < 250 nM.

Los compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion puede efectuarse tambien por via rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehnculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes, para la produccion de las preparaciones farmaceuticas. Como vehnculos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidon de mafz o sus derivados, el talco, el acido estearico o sus sales y similares. Los vehnculos apropiados para las capsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisolidos y lfquidos y similares; sin embargo, en funcion de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las capsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehnculo. Los vehnculos apropiados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azucar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la formula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehnculos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilfquidos o lfquidos y similares.

Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener ademas otras sustancias terapeuticamente activas.

Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables y un excipiente terapeuticamente inerte son tambien objeto de la presente invencion, al igual que un proceso para la fabricacion de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o mas compuestos de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vehnculos terapeuticamente inertes. Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la formula (I) para la fabricacion de medicamentos utiles para la prevencion y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es tambien objeto de la presente invencion.

La dosificacion puede variar dentro de amplios Kmites y, como es obvio, debera ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administracion oral o parenteral se situara entre 0,01 y 20 mg/kgMa, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/dfa para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situara, pues, entre 0,7 y 1400 mg por dfa, con preferencia 5 entre 7 y 700 mg por dfa.

Fabricacion de composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion

10

De manera convencional se fabrican tabletas de la composicion siguiente:

mg/tableta

ingrediente activo: 100

lactosa pulverizada: 95

almidon de mafz blanco: 35

polivinilpirrolidona: 8

carboximetil-almidon sodico: 10

estearato magnesico: 2

peso de la tableta: 250

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Derivados de etinilo de la formula I

en la que:

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Y es -N(R4)-, -O- o -C(R5R5')-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R5/R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

V es -N(R6)- o -C(R7R7'),

en las que R6 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R7/R7 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2- alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; m es el numero 0 o 1; en el caso de que m sea 1,

R /R son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; n es el numero 0 o 1; en el caso de que n sea 1,

R /R son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o si m es el numero 1 y n es el numero 0, R3 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6;

o si m es el numero 1 y n es el numero 1, R2 y R3 o R3 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C4-6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.

R3

imagen1

/()m / 2' v ,()n R2

/

N. Y

UR

O

R
2. Derivados de etinilo de la formula I-1 segun la reivindicacion 1

R3'

V

imagen2

R

R2

^0m. /

/

On—R'

Y

O

en la que:

I-1

U es N o CH;

R8 es hidrogeno;

Y es CH2, O, -N(CH3)- o -N(CH2CH3)-;

V es CH2, -NH- o -N(CH3)-;

R1 es fenilo o piridinilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno; m es el numero 0 o 1; en el caso de que m sea 1,

R /R son con independencia entre sf hidrogeno o alquilo C1-C4, n es el numero 1;

R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno o alquilo C1-C4;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.
3. Derivados de etinilo de la formula I-1 segun la reivindicacion 1 o 2, dichos compuestos son:

4,4-dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona

6,6-dimetil-3-(6-feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50
3.4.4- trimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

1-[6-(4-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona

1- [6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 5,5-dimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona
4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona 3-etil-4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona

1.5.5- trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona

2- [6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona o 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona.
4. Derivados de etinilo de la formula IA segun la reivindicacion 1,

en la que:

R

R

2

imagen3

IA

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5')-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R5/R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi

C1-C4;

R1 es ifenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.
5. Derivados de etinilo de la formula IA segun la reivindicacion 1 o 4, dichos compuestos son:
4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(6-feniletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-[6-(4-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(6-piridin-3-iletinil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(6-feniletinil-pirimidin-3-il)-pirrolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona o

3-etil-4,4-dimetil-1-(2-feniletinil-pirimidin-5-il)-imidazolidin-2-ona.
6. Derivados de etinilo de la formula IB segun la reivindicacion 1,

R

2

R

R1

imagen4

Y

O

en la que:

IB

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5)-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R5/R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi

C1-C4;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R1 es ifenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

R2/R2 son con independencia entre s^ hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.
7. Derivados de etinilo de la formula IB segun las reivindicaciones 1 y 6, dicho compuesto es la 6,6-dimetil-3-(6- feniletinil-piridin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona.
8. Derivados de etinilo de la formula IC segun la reivindicacion 1,

R1

imagen5

en la que:

IC

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Y es -N(R4)-, O o -C(R5R5')-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R5 /R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi

C1-C4;

R1 es ifenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.
9. Derivados de etinilo de la formula IC segun las reivindicaciones 1 y 8, dicho compuesto es la 5,5-dimetil-2-(6- feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona.
10. Derivados de etinilo de la formula ID segun la reivindicacion 1,

R1

imagen6

en la que:

ID,

U es N o CH,

R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

Y es -N(R4)-, -O- o -C(R5R5')-;

en las que R4 es hidrogeno o alquilo C1-C4 y R5/R5 son con independencia hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi

C1-C4;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-C4;

R1 es ifenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

R2/R2 son con independencia entre sf hidrogeno, alquilo C1-C4, CH2-alcoxi C1-C4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o los correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros de los mismos.
11. Derivados de etinilo de la formula IC segun las reivindicaciones 1 y 10, dichos compuestos son:

1,5,5-trimetil-2-(6-feniletinil-piridin-3-il)-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-1,5,5-trimetil-pirazolidin-3-ona 2-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona o 2-[6-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-3-il]-5,5-dimetil-pirazolidin-3-ona.

22

5

10

15

20

25
12. Un proceso de obtencion de un compuesto de la formula I descrito en la reivindicacion 1, que consta de las variantes siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de la formula

N

Br U

con un aril-acetileno adecuado de la formula

imagen7

,, R3 2

R3\ / R2

X P-

V ,()n~ R I

Y

O

R

CH

para obtener un compuesto de la formula

imagen8

R

R3\ / R2

A)ml 2'

V R2

/

Y

O

R I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicacion 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de la formula

R3

R3\ / R2

/0m / 2'

V /()n—R2

/

HN. Y

con un compuesto apropiado de la formula

O

imagen9

4

Br

U R

8

para obtener un compuesto de la formula

imagen10

R3\ / R2

/(K( P2

V ,()n—R

I

Y

O

R i

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicacion 1, y,

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
13. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso de sustancia terapeuticamente activa.

6

2

N

R

3

3
14. Un composicion farmaceutica que contiene por lo menos uno de los compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, si fuera aplica en forma de mezclas de enantiomeros, diastereomeros o formas enantiomericamente puras; asf como sus sales farmaceuticamente aceptables, para el uso de medicamento.

5 16. El uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 o de sus sales

farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento o prevencion de la esquizofrenia, las enfermedades cognitivas, el smdrome de la X fragil o el autismo.
17. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso en el tratamiento o la 10 prevencion de la esquizofrenia, las enfermedades cognitivas, el smdrome de la X fragil o el autismo.