ES2565761T3 - Derivados de ariletinilo - Google Patents
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Abstract
Derivados de etinilo de la fórmula I**Fórmula** en la que: U es >=N- o >=C(R5)-; V es -CH>= o -N>=; W es >=CH- o >=N-; con la condición de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrógeno, R5 es hidrógeno, metilo o halógeno; Y es -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- o -CH2S(O)2-; dicho R6 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R7/R7' con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R2/R2' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-; m es el número 0, 1 ó 2; en el caso de que m sea 1, R3/R3' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o R3 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-; n es el número 0 ó 1; en el caso de que n sea 1, R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; R4 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o si n es 0 e Y es -N(R6)-, entonces R6 y R2 junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o si n y m son 0, entonces R2 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica o a sus enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros correspondientes.
Description
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10
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DESCRIPCION
Derivados de ariletinilo
La presente invencion se refiere a derivados de etinilo de la formula I
en la que:
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno,
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
Y es -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- o -CH2S(O)2-;
dicho R6 es hidrogeno o alquilo inferior y R'/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-; m es el numero 0, 1 o 2;
en el caso de que m sea 1,
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-; n es el numero 0 o 1;
en el caso de que n sea 1,
R4/R4 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o si n es 0 e Y es -N(R6)-, entonces R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o si n y m son 0, entonces R2 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica o a sus enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros correspondientes.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la formula general I son moduladores alostericos del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mGluR5).
En el sistema nervioso central (SNC), la transmision de estfmulos tiene lugar por la interaccion de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempena un rol unico en un gran numero de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estfmulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotropicos, esta formado por canales ionicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotropico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y ademas pertenecen al grupo de receptores asociados con la protema G.
Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen ademas subtipos. En funcion de su homologfa de secuencia, mecanismos de transduccion de senales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:
2
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El mGluRI y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotropico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los deficits de memoria, asf como el dolor agudo y cronico.
Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la funcion cerebral restringida causada por operaciones de “bypass” o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardfaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatfa, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medicamentos asf como los estados patologicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los espasmos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la discinesia y las depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, las enfermedades psiquiatricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).
Una nueva via para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actuen por un mecanismo alosterico, modulando el receptor fijandolo sobre un sitio diferente del sitio de fijacion ortosterico muy conservado. Los moduladores alostericos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmaceuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostericos se han descrito por ejemplo en WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313, n° 1, 199-206, 2005.
En anos recientes se han realizado progresos significativos en el estudio de la fisiopatologfa de diversos trastornos del desarrollo del cerebro, que sugieren que la smtesis proteica en la sinapsis se desencadena por activacion del grupo I de receptores de glutamato metabotropicos. Estos trastornos incluyen el smdrome de la X fragil, el autismo, el autismo idiopatico, el trastorno del complejo de la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis de tipo 1 y el smdrome de Rett (Annu. Rev. Med. 62, 31.1-31.19, 2011 y Neuroscience 156, 203-215, 2008).
Los moduladores alostericos positivos se han descrito en la tecnica anterior. Son compuestos que por sf mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia maxima. La fijacion de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijacion N-terminal extracelular. La modulacion alosterica es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activacion del receptor fisiologico apropiado. Hay escasez de moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre.
Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5.
Los compuestos de la formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos en relacion con los moduladores alostericos del receptor mGluR5.
Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostericos son la esquizofrenia y el conocimiento.
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I y a sus sales farmaceuticamente aceptables, si procede a las mezclas de enantiomeros o diastereomeros o sus formas enantiomerica o diastereomericamente puras; a estos compuestos en su condicion de sustancias farmaceuticamente activas, a los procesos para su obtencion asf como a su utilizacion para el tratamiento o la prevencion de trastornos, en relacion con los moduladores alostericos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, el conocimiento, el smdrome de la X fragil o el autismo y a las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la formula I.
Las siguientes definiciones de los terminos generales empleados en la presente descripcion se aplican con independencia de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.
5 El termino “alcoxi” indica un grupo -O-R', en el que R' es alquilo inferior ya definido antes.
El termino “etinilo” indica un grupo -CEC-.
El termino “cicloalquilo” indica un anillo carbonado saturado, que contiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo, 10 por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El termino “heteroarilo” indica un anillo aromatico de 5 o 6 eslabones, que contiene por lo menos un heteroatomo del tipo N, O o S, por ejemplo el piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo o pirazinilo.
15 El termino “sal farmaceuticamente aceptable” o “sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable” abarca a las sales de acido inorganicos u organicos, por ejemplo acido clorhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succfnico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
5
10
15
20
25
30
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40
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50
55
en la que
R1
I-A1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos de compuestos de la formula I-A1 los siguientes:
3-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (5RS)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
5.5- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
5.5- dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5RS)-5-tert-butil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
6- (5-feniletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro[2.4]heptan-5-ona
7- (5-feniletinil-piridin-2-il)-5-oxa-7-aza-espiro[3.4]octan-6-ona 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (5RS)-5-tert-butil-5-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (3aRS,6aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-pentaoxazol-2-ona (3aRS,6aSR)-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona (3aRS,6aSR)-3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona (RS)-4,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
4.4.5.5- tetrametil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
5.5- dimetil-3-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
5.5- dimetil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-iletinil)-piridin-2-il]-oxazolidin-2-ona 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(6-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro-[2.4]heptan-5-ona (6SR,7RS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-benzo-oxazol-2-ona (3aSR,7aRs)-(3aRS,7RS)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona o
5.5- dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)oxazolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en la que
I-B1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
R7/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos espedficos de los compuestos de la formula I-B1 los siguientes:
4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
1-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
1- [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(3-metil-5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
2- (5-feniletinil-piridin-2-il)-2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (RS)-1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
(RS)-1 -[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-1 -[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-7-ona
4.4- dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-piridinil-2-ona 5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(3-cloro-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(4-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
2-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
(5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona
(5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona
(RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
(R o S)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
(S o R)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
(R o S)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)pirrolidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona.
Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula
en la que
,3 R
6
I-C1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
R6 es hidrogeno o alquilo inferior;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
o R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo
C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos de los compuestos de la formula I-C1 los siguientes:
4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
3-etil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
3-isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro-[4.4]nonan-2-ona (RS)-4-ciclopentil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-iletinil)-piridin-2-il]-imidazolidin-2-ona 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-piridazin-4-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (RS)-2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-piridin-3-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(RS)-2-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo-[1,5-a]piridin-3-ona
(RS)-2-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona
(RS)-4-ciclopropil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
(3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-metil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
(3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona
4-metil-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro-[2.4]heptan-5-ona
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
(3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-etil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-isopropil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
(3aRS, 6aSR)-1-metil-3-(5-(feniletinil) piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona
(RS)-4-tert-butil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metil-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona
1-[3-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
1-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
6-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
6-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3,4-di-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
3- isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-di-metil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-di-metil-imidazolidin-2-ona
4- metil-6-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-4,6-diaza-espiro-[2.4]heptan-5-ona
3.4.4- trimetil-1-(6-(m-toliletinil)piridazin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-(6-((3-clorofenil)etinil)piridazin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)imidazolidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-hexa-hidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-3-metil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.
Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula
en la que
O 2'
R4
4
I-D1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno,
alquilo inferior o alcoxi inferior;
2 2' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
R4/R4 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos de compuestos de la formula I-D1 los siguientes:
5.5- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
6.6- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[l,3]oxazinan-2-ona
6.6- dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona
6.6- dimetil-3-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[l,3]oxazinan-2-ona
7.7- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazepan-2-ona (RS)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (4aRS,7aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-penta[e][1,3]oxazin-2-ona (4aRS,7aRS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-penta[e][l,3]oxazin-2-ona (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (RS)-6-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-tri-metil-[1,3]oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-tri-metil-[l,3]oxazinan-2-ona
6.6- dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,3-oxazinan-2-ona
6.6- dimetil-3-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)-1,3-oxazinan-2-ona (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona.
Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula
en la que
I-E1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es i hidrogeno, metilo o halogeno;
R7/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
R4/R4 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos espedficos de compuestos de la formula I-E1 los siguientes:
5.5- dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-piridinil-2-ona 5'-(3-fluor-feniletinil)-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
5.5- dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-piperidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)piperidin-2-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
4.4- dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)piperidin-2-ona o
4.4- dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)piperidin-2-ona.
Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula
en la que
4
I-F1
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
R6 es hidrogeno o alquilo inferior;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;
R4/R4 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;
R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.5- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
1.5.5- trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
3.4.4- trimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-pirimidinil-2-ona 5'-(3-fluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
4.4- dimetiM-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ona
3.4.4- trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetiltetra-hidropirimidin-2(1H)-ona o 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona.
Otra forma de ejecucion de la invencion son los compuestos de la formula
R2
en la que
U es =N- o =C(R5)-;
V es -CH= o -N=;
W es =CH- o =N-;
con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;
R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;
Y es -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- o -CH2S(O)2-;
dicho R6 es hidrogeno o alquilo inferior y R'/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene -CH2OCH2-;
o R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo
C3-6;
o R2 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
Son ejemplos de compuestos de la formula I-G1 los siguientes:
(1RS,5SR)-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-6-aza-biciclo-[3.2.0]heptan-7-ona 3,3-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azetidin-2-ona o (1RS,5SR)-6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-6-aza-bi-ciclo[3.2.0]heptan-7-ona.
Otro objeto de la invencion son los compuestos de la formula I, en la que Y es -CH2O-, por ejemplo la (RS)-6-metil-4- (5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona o la 6,6-dimetil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona.
Otro objeto de la invencion son los compuestos de la formula I, en la que Y es -CH2S(O)2-, por ejemplo la 1,1-di-oxo-
4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona.
Otro objeto de la invencion son los compuestos de la formula I, en la que m es el numero 2, por ejemplo la 7,7- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazepan-2-ona.
Un objeto de la invencion son los derivados de etinilo de la formula I
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que
la
X es N o C-R5,
dicho R5 es hidrogeno o halogeno;
Y es N-R6, O o CHR7,
dicho R6 es hidrogeno o alquilo inferior y R7 es hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R1 es i fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; m es el numero 0 o 1; en el caso de que m sea 1,
3 3' 1
R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; n es el numero 0 o 1; en el caso de que n sea 1,
R4/R4 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi inferior o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6; o si m es 1 y n es 0, R3 y R2 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo
C3-6;
o si m es 0 y n es 1, R4 y R2 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo
C3-6;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros correspondientes.
La obtencion de los compuestos de la formula I de la presente invencion puede efectuarse por metodos de smtesis convergentes o sucesivos. Las smtesis de los compuestos de la invencion se representan en los siguientes esquemas de 1 a 3. Los expertos en qmmica organica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reaccion y la purificacion de los productos resultantes. Los sustituyentes y los indices empleados en la siguiente descripcion de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la formula I pueden obtenerse por los metodos que se indican a continuacion, por metodos descritos en los ejemplos o por metodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reaccion individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en funcion de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reaccion podra alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por metodos similares a los descritos a continuacion, por metodos descritos en las referencias que se citan en la descripcion o en los ejemplos, o por metodos ya conocidos de qmmica organica.
Los compuestos presentes de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse por metodos ya conocidos de qmmica organica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuacion, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la formula
en la que X es un grupo saliente apropiado, que puede sustituirse por un resto acetileno, por ejemplo un atomo de bromo o de yodo, un grupo trialquilestanilo, un grupo acido boronico o un grupo ester de acido boronico,
con un aril-acetileno apropiado de la formula para obtener un compuesto de la formula
R
CH
5 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos previamente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
La obtencion de los compuestos de la formula I se describe a continuacion con mayor detalle en los esquemas de 1 10 a 6 y en los ejemplos 1-174.
Esquema 1
W
X V'
1
X = Br, I X' = F, Cl, -SO2Me
OH
W ’
xA,.
1. piridina o Cs2CO3 NMP o dioxano 16h100°C
2. fosgeno piridina, DCM 1h 0-5°C
R4
^CH
+
R
4
5
3. bis-(tpp)-Pd(N)Cl2 EtjN, TPP, Cul DMF, 3h 70°C
I-A o I-D
4'
15 Puede obtenerse un compuesto de etinil-piridina, etinil-pirimidina, etinil-pirazina o etinil-piridazina de la formula I-A por sustitucion de una 5-yodo-2-fluor-piridina, 5-yodo-2-fluor-pirimidina, 2-cloro-5-yodopiridazina o 2-bromo-5- yodopirazina 1 apropiadas o similares y un aminoalcohol 2 apropiado con una base del tipo piridina, trietilamina o carbonato de cesio, en un disolvente del tipo NMP, piridina o dioxano, para formar los correspondientes aductos 5- yodo-2-aminoalcoxi de la formula 3, que se tratan con fosgeno o un equivalente de fosgeno, por ejemplo el 20 trifosgeno, en presencia de base, por ejemplo piridina, en un disolvente del tipo diclorometano, para formar los correspondientes derivados uretano o urea ciclados 4. Por condensacion de Sonogashira de los derivados yodo- heteroarilo 4 con arilacetileno adecuadamente sustituido 5 se obtienen los derivados etinilo deseados de la formula general I-A o I-D (esquema 1).
Esquema 2
W
X
-U
NH
+
O
O
R2
R4
nR
4'
V ' 7
O R R7
N
7
1. DMF 3h 150°C
5
10
2. NaBH4 THF, MeOH 1h 0-5°C
3. i) TFAA, CH2Cl2 ii) TFA trietilsilano
+
R1
CH
5
3. bis-(tpp)-Pd(Ii)Cl2 Et3N, TPP, Cui DMF, 3h 70°C
W
V
i-B o i-E
4
7
4
R
Se puede obtener un compuesto de etinil-piridina, etinil-pirimidina, etinil-pirazina o etinil-piridazina de la formula i-B haciendo reaccionar un derivado apropiado de 5-yodo-2-amino-piridina o 5-yodo-2-amino-pirimidina, 5-yodo-2- amino-pirazina o 5-yodo-2-amino-piridazina 6 o similar con un anhndrido adecuadamente sustituido 7, en un disolvente del tipo DMF para obtener el correspondiente derivado imida 8, que se reduce con un agente reductor, por ejemplo el borhidruro sodico, en un disolvente del tipo THF y/o MeOH, para formar el correspondiente derivado alcohol 9. Por reaccion del compuesto 9 con anhfdrido trifluoracetico en un disolvente del tipo diclorometano y posterior reduccion con trietilsilano en un disolvente del tipo TFA se obtiene la amida deseada 10. Por condensacion de Sonogashira de la amida 10 con un aril-acetileno adecuadamente sustituido 5 se obtienen los compuestos etinilo deseados de la formula i-B o i-E (esquema 2).
Esquema 3
X
W
A,
- nYx'
- R3XR> R2' \ /R4
- < \\ c +
- RMpm CpnR'
- 1
- NH NHR6
4
11
1. piridina o Cs2CO3 NMP o dioxano 16h100°C
X = Br, I
4
2. fosgeno piridina, DCM 1h 0-5°C
X
W
R1
CH
5
13
3. bis-(tpp)-Pd(N)Cl2 Et3N, TPP, CuI DMF, 3h 70°C
W"
R1
I-C or I-F
Puede obtenerse un compuesto de etinil-piridina, etinil-pirimidina, etinil-pirazina o etinil-piridazina de la formula I-C 5 por sustitucion de una 5-yodo-2-fluor-piridina, 5-yodo-2-fluor-pirimidina, 2-cloro-5-yodopiridazina o 2-bromo-5- yodopirazina 1 adecuadas o similares (1), en las que Y es un grupo saliente apropiado que puede desplazarse mediante una sustitucion nucleofila con una amina, por ejemplo un atomo de fluor, cloro o bromo o un grupo alquilsulfonilo por un derivado diaminoalquilo apropiado 11, en presencia de una base del tipo piridina o carbonato de cesio, en un disolvente del tipo NMP, piridina o dioxano, formandose el correspondiente derivado N-heteroarilo 10 12, que se cicla con fosgeno o un equivalente de fosgeno en presencia de una base del tipo piridina o trietilamina, en
un disolvente del tipo diclorometano o THF, formandose el correspondiente derivado urea 13 que despues se condensa con un aril-acetileno adecuadamente sustituido 5 para generar el compuesto de etinilo deseado de la formula I-C o I-F (esquema 3).
15
Esquema 4 ,N^ /X'
W
/A ^U
X V^
1
X= I , X' = Br
\ ^
+
15
CH
1. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 Et3N, CuI, THF 3h 50°C
W
.Si'
V
16
R
O 17
R4
4
5
10
15
20
25
30
Puede obtenerse un compuesto etinil-piridina o etinil-pirimidina de la formula I por ejemplo por condensacion de Sonogashira de una 2-bromo-5-yodo-piridina, 2-bromo-5-yodo-pirimidina, 2-bromo-5-yodopiridazina o 2-bromo-5- yodopirazina 1 o similares con etiniltrimetilsilano 15, formandose los derivados heteroarilo sustituidos por 2-bromo-5- trimetil-silaniletinilo 16. Por sustitucion del compuesto 16 con un derivado lactama apropiada, carbamato dclico o urea dclica 17 en presencia de una base del tipo carbonato de cesio o empleando xantphos y Pd2(dba)3 en un disolvente del tipo tolueno se forman los correspondientes derivados 5-trimetil-silaniletinilo 18. Por condensacion de Sonogashira y desililacion “in-situ” del compuesto 18 en presencia de fluoruro y un halogenuro de arilo adecuadamente sustituido 19 se obtienen los compuestos ariletinilo deseados de la formula I (esquema 4).
Esquema 5
W
X V
U O
4, 10 o 13
\
+
15
CH
4
1. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 Et3N, Cul, THF 3h 50°C
2. bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 Et3N, TPP, Cul, TBAF DMF, 30 min. 80°C
R-Hal
19
R1
I
Se puede obtener un compuesto ariletinilo de la formula I por condensacion de Sonogashira de un derivado 5- bromo- o 5-yodo-heteroarilo 4, 10 o 13 (en los que Y = Br, I) con etiniltrimetilsilano 15, formandose los correspondientes derivados 5-trimetilsilaniletinilo 18. Por condensacion de Sonogashira y desililacion “in-situ” del compuesto 18 y un halogenuro de arilo adecuadamente sustituidos 19 se obtienen los compuestos etinil-piridina o etinil-pirimidina deseados de la formula I (esquema 5).
En terminos generales, el orden de los pasos aplicada para sintetizar los compuestos de la formula I puede alterarse en algunos casos, por ejemplo realizando en primer lugar una condensacion de Sonogashira con un derivado aril- o heteroaril-etinilo adecuadamente sustituido y despues introduciendo una lactama, carbamato dclico o urea dclica, aplicando procedimientos similares a los descritos en los esquemas de 1 a 4 (esquema 6).
Esquema 6
W
%
X'
X
+ R1
1
^CH
5
R4
El compuesto de la formula I aqrn descrito asf como su sal farmaceuticamente aceptable se emplea para el tratamiento o la prevencion de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los deficits de memoria, el dolor agudo y cronico, la funcion cerebral restringida causada por operaciones de “bypass” o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardfaco y la hipoglucemia, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatia, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medicamentos, los espasmos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesion o el fallo hepaticos causados por farmacos o por enfermedades, el smdrome de la X fragil, el smdrome de Down, el autismo, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la discinesia, los trastornos de ingestion de comida, en particular la bulimia o la anorexia nerviosa, y las depresiones, en especial para el tratamiento y la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, la ansiedad, el tratamiento del dolor agudo y cronico, la incontinencia urinaria y la obesidad.
Las indicaciones preferidas son la esquizofrenia y los trastornos cognitivos.
La presente invencion se refiere ademas al uso de un compuesto de la formula I aqu descrita, asf como de su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento destinado con preferencia al tratamiento y la prevencion de los trastornos recien mencionados.
Ensayo biologico y datos obtenidos
Ensayo de movilizacion del Ca2+ intracelular
Se genera una lmea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostericos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una lmea celular de niveles de expresion de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciacion de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las celulas con arreglo a metodos estandar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Medium de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado termicamente, penicilina/ estreptomicina, 50 pg/ml de higromicina y 15 pg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibioticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 celulas/hoyo. Se introducen las celulas junto con 2,5 pM Fluo-4AM en un tampon de carga (IxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampon de carga. Se transfieren las celulas a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia) y se anaden 11 diluciones en serie semilogantmicas del compuesto a ensayar a 37°C y se incuban las celulas durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en lmea. Despues del paso de la preincubacion se anade a las celulas el agonista L-glutamato en una concentracion correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 pM) efectuando el registro de la fluorescencia en lmea; con el fin de tomar en consideracion las variaciones del dfa a dfa en la capacidad de respuesta de las celulas, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.
Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adicion del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las graficas con el % de estimulacion maxima empleando el programa informatico XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuacion del analisis de competicion de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador maximo en %, A es la y minima, B es la y maxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentracion del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentracion en la que se logra una estimulacion semimaxima) se calculan el coeficiente de Hill asf como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.
Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicacion de la concentracion EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales senales demuestra la falta de actividad agonista. A la depresion de la senal observada despues de la adicion de la concentracion EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.
En la siguiente lista de compuestos de los ejemplos se recogen los resultados correspondientes de los compuestos, todos ellos tienen una EC50 < 300 nM.
Los compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion puede efectuarse tambien por via rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden procesarse junto con vetnculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes, para la produccion de las preparaciones farmaceuticas. Como vetnculos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidon de mafz o sus derivados, el talco, el acido estearico o sus sales y similares. Los vetnculos apropiados para las capsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisolidos y lfquidos y similares; sin embargo, en funcion de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las capsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vetnculo. Los vetnculos apropiados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azucar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la formula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vetnculos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilfquidos o lfquidos y similares.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener ademas otras sustancias terapeuticamente activas.
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables y un excipiente terapeuticamente inerte son tambien objeto de la presente invencion, al igual que un proceso para la fabricacion de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o mas compuestos de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vetnculos terapeuticamente inertes adicionales.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la formula (I) para la fabricacion de medicamentos utiles para la prevencion y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es tambien objeto de la presente invencion.
La dosificacion puede variar dentro de amplios lfmites y, como es obvio, debera ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administracion oral o parenteral se situara entre 0,01 y 20 mg/kg/dfa, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/dfa para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situara, pues, entre 0,7 y 1400 mg por dfa, con preferencia entre 7 y 700 mg por dfa.
Fabricacion de composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion
De manera convencional se fabrican tabletas de la composicion siguiente:
ingrediente activo lactosa pulverizada almidon de mafz blanco polivinilpirrolidona carboximetil-almidon sodico estearato magnesico
mg/tableta
100
95
35
8
10
2
peso de la tableta:
250
Lista de ejemplos
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 1
- if A A o ^ F 3-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-5,5- dimetil-oxazolidin-2-ona 30 68
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 2
- / r° N_N^/° ° (5RS)-5-metoximetil-3-(5-fenil-etinil- piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 47 34
- 3
- / f-° quiral 1 D M^N^U ° o / rr quiral n N^° (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-fenil-etinil- piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 18 46
- 4
- / r° quiral r-\ n n^° ° ^ 0 / «—° r^° quiral ,n^,n^° ° (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-fenil-etinil- piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 278 98
- 5
- 5,5-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- oxazolidin-2-ona 7 77
- 6
- ^rV° LL 3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5- dimetil-oxazolidin-2-ona 9 46
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 7
- if 5,5-dimetN-3-(5-piridin-3-Netiml-piridin-2- il)-oxazolidin-2-ona 33 39
- 8
- o (5RS)-5-tert-butN-3-(5-femletmN-piridin-2- il)-oxazolidin-2-ona 17 62
- 9
- r\ .N. .N^/0 f Y 1 o 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza- espiro[2.4]heptan-5-ona 15 83
- 10
- rV%O 7-(5-feniletinil-piridin-2-il)-5-oxa-7-aza- espiro[3.4]octan-6-ona 25 109
- 11
- if v^° o 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza- espiro[4.4]nonan-2-ona 39 52
- 12
- ifY^ O 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza- espiro[4.5]decan-2-ona 67 80
- 13
- N~y^ o 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- pirrolidin-2-ona 37 129
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 14
- o (3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetiM-(5- feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 388 114
- 15
- ArA O 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- imidazolidin-2-ona 130 101
- 16
- (-VV' O 3,4,4-trimetiM-(5-femletmN-pindin-2-N)- imidazolidin-2-ona 35 103
- 17
- 3-etil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2- il)-imidazolidin-2-ona 66 103
- 18
- fv%A 3-isopropN-4,4-dimetiM-(5-feml-etiml- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 39 133
- 19
- .n (5RS)-5-tert-butil-5-metil-3-(5-fenil-etinil- piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 27 85
- 20
- v^O ^^A\A o 5,5-dimetN-3-(5-femletmN-piridin-2-N)- [1,3]oxazinan-2-ona 27 135
- 21
- A A. o ^ F 1-(3-fluor-5-femletmN-piridin-2-N)-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona 30 128
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 22
- hPo" fv% (3aRS,6aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona 14 74
- 23
- .. hY fv% YY O (3aRS,6aSR)-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin- 2-il)-hexahidro-ciclopenta-oxazol-2-ona 12 92
- 24
- ... h Y ,fVNO N^y''^ F (3aRS,6aSR)-3-[5-(5-fluor-piridin-3- iletinil)-piridin-2-il]-hexahidro- ciclopentaoxazol-2-ona 35 73
- 25
- O 5,5-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- tetrahidro-pirimidin-2-ona 69 148
- 26
- ( T Y 1,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- tetrahidro-pirimidin-2-ona 33 131
- 27
- o (RS)-4,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin- 2-il)-oxazolidin-2-ona 15 61
- 28
- ifV^° o 4,4,5,5-tetrametil-3-(5-feniletinil-piridin-2- il)-oxazolidin-2-ona 48 31
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 29
- if F 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]- 5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 15 45
- 30
- f Y 1 JYY o V 5,5-dimetil-3-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin- 2-il)-oxazolidin-2-ona 80 43
- 31
- if v^0 / 5,5-dimetN-3-[5-(1-irietiMH-pirazol-4- iletinil)-piridin-2-il]-oxazolidin-2-ona 26 55
- 32
- \v — z y\ \ LL 3-[5-(4-fluor-femletmN)-pindin-2-N]-5,5- dimetil-oxazolidin-2-ona 19 60
- 33
- o f"t^ F 3-[5-(3,4-difluor-femletmN)-pindin-2-N]- 5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 32 44
- 34
- f Y 1 F }l,J 0 F 3-[5-(2,5-difluor-femletmN)-pindin-2-N]- 5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 11 38
- 35
- fsY 1 O 3-[5-(6-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]- 5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 54 52
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 36
- [f Y « JLJ o N^J 6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6- aza-espiro[2.4]heptan-5-ona 58 80
- 37
- (fYY N^j F 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]- 4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 22 96
- 38
- ,fVNY N^J 4,4-dimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2- il)-pirrolidin-2-ona 33 147
- 39
- fYY JLJ O N^j Cl 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]- 4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 48 98
- 40
- fYY JLJ O F 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona 15 100
- 41
- fYY AA o 4,4-dimetil-1-(3-metil-5-feniletinil-piridin- 2-il)-pirrolidin-2-ona 58 89
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 42
- N 5,5-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 16 139
- ,N. ,N. J
- 43
- F o 5'-(3-fluor-feniletinil)-5,5-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 12 100
- 44
- [|VV 1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3- diaza-espiro[4.4]nonan-2-ona 29 92
- 45
- .n nCy^ f Y 1 o (RS)-4-ciclopentil-3-metil-1-(5-feniletinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 57 97
- 46
- rCfiH II 1 o (1RS,5SR)-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-6- aza-biciclo[3.2.0]heptan-7-ona 26 27
- 47
- " ^0H ,N. .Nw0 (\ Y « O (6SR,7RS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- hexahidro-benzooxazol-2-ona 36 109
- 48
- if Y « ^Yf-f o 3,4,4-trimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona 14 89
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 49
- O F 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinM)-piridin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 37 91
- 50
- I, / 3,4,4-trimetil-1-[5-(1 -metil-1H-pirazol-4- iletinil)-piridin-2-il]-imidazolidin-2-ona 27 41
- 51
- O Cl 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 29 45
- 52
- .n^nc)^ if Y « If^f O 11 N,^ 3,4,4-trimetil-1-(5-piridazin-4-il-etinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 34 32
- 53
- JJ^J O 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona 29 103
- 54
- .N^N^^ JL^J o 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona 32 47
- 55
- O V 3,4,4-trimetil-1-(5-pirimidin-5-il-etinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 54 110
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 56
- O 3,4,4-trimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)- imidazolidin-2-ona 87
- 56
- 57
- n ^z^-- O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona 35 78
- 58
- n^nC^^ O (RS)-2-(5-feniletinil-piridin-2-il)- hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona 33 43
- 59
- O 2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-aza- espiro[4.4]nonan-3-ona 16 81
- 60
- O (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil- piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 35 89
- 61
- quiral .n n^~° O quiral 0 (R o S)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5- feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 75 70
- 62
- quiral N N^""° O quiral H 1 « o (S o R)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5- feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 12 86
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 63
- o Cl (RS)-1-[5-(5-cloro-piridin-3-il-etinil)- piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona 70 99
- 64
- n n^^° O (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-m- toliletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 87 56
- 65
- fN^N^^O o F (RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]- 3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 43 91
- 66
- o (RS)-1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]- 3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 75 87
- 67
- o 3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- tetrahidro-pirimidin-2-ona 15 81
- 68
- F O F 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]- 3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona 41 79
- 69
- O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4- trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona 49 107
CT>
CM
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 77
- Cl 3-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6- dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 12 72
- 78
- n rf O 6,6-dimetil-3-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)- [1,3]oxazinan-2-ona 24 72
- 79
- O 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6- dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 22 85
- 80
- O f^t F 3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]- 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 37 69
- 81
- r...A N N^O F O F 3-[5-(2,5-difluor-femletiml)-pindin-2-il]- 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 12 95
- 82
- rO o 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza- espiro[3.4]octan-7-ona 57 72
- 83
- ifVN^~ O (RS)-4-ciclopropil-3-metil-1-(5-feniletinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 53 86
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 84
- f Y « o (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5- femletmil-piridin-2-il)-octahidro- benzoimidazol-2-ona 11 64
- 85
- f Y « O (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5- pindin-3-iletmil-pindin-2-il)-octahidro- benzoimidazol-2-ona 27 49
- 86
- t$r o N^y' F (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-fluor- piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metil- octahidro-benzoimidazol-2-ona 32 52
- 87
- n n(^ 4,4-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 12 89
- 88
- F 5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 19 110
- 89
- Cl 5'-(3-cloro-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 25 78
- 90
- n N^f N^v^ Cl 5'-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-4,4-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']-bipiridinil-2-ona 66
- 90
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 91
- n N^^ ° F^\^ 5'-(4-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 67 89
- 92
- N n(^ F ° F 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']-bipiridinil-2-ona 32 84
- 93
- fY VO o 7,7-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- [1,3]oxazepan-2-ona 36 104
- 94
- f Y « ° (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5- feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro- pirano[4,3-d]oxazol-2-ona 60 84
- 95
- ° .N^N^O //'''■^ ° (RS)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil- piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona 47 118
- 96
- lfV^N~ 4-metil-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6- diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona 35 98
- 97
- n^nC^~~ (IT ° 3,3-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- azetidin-2-ona 36 71
- 98
- II 1 ° (1RS,5SR)-6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2- il)-6-aza-biciclo[3.2.0]-heptan-7-ona 39 73
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 99
- {'VsK (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5- feniletinil-piridin-2-il)-octahidro- benzoimidazol-2-ona 18 90
- 100
- {'VsK (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5- piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro- benzoimidazol-2-ona 69 64
- 101
- Q, N N^N~^ o (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-iso-propil- 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro- benzoimidazol-2-ona 39 77
- 102
- N^,N^,O O (4aRS,7aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- hexahidro-ciclopenta[e][1,3]-oxazin-2- ona 43 115
- 103
- nh N^,N^,O o (4aRS,7aRS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)- hexahidro-ciclopenta[e][1,3]-oxazin-2- ona 27 123
- 104
- //'''■^ O (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin- 2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 42 109
- 105
- v) MZ »D O \ (RS)-6-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin- 2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 68 51
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 106
- Q*H r^VN^\N O (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(5-(fenil-etinil) piridin-2-il)hexa-hidrociclo-penta[d] imidazol-2(1H)-ona 30 42
- 107
- r"v ^J O (RS)-4-tert-butil-3-metil-1-(5-fenil-etinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 59 106
- 108
- X- o 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2- il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 102 115
- 109
- H<^ NO (3aRS, 6aSR)-1-[5-(3-fluor-fenil-etinil)- piridin-2-il]-3-metil-hexa-hidro- ciclopenta-imidazol-2-ona 18 37
- 110
- F'^'^ XL II o ^ F 1-[3-fluor-5-(4-fluor-femletmN)-piridin-2- il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 96 117
- 111
- Fw^ X- 1. II O ^ F 1-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2- il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 32 107
- 112
- rV^ 6-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4- metil-4,6-diaza-espiro[2.4]-heptan-5-ona 80 89
- 113
- F n f Y 1 O 6-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4- metil-4,6-diaza-espiro[2.4]-heptan-5-ona 51 75
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- O'"
- 114
- (T N^.N^.O O (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil- piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona 22 57
- 115
- XN. .N-V sK^>N O 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)- pirrolidin-2-ona 13 109
- 116
- .X^N O 5,5-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)- piperidin-2-ona 41 101
- 117
- o 2-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-2-aza- espiro[4.4]nonan-3-ona 44 84
- 118
- F .N^N-V f SY 1 sK^>N O 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona 13 78
- 119
- Cl .N^/N-V fYl sK^>N O 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona 11 26
- 120
- rNYN^ Jl^N O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona 92 81
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 121
- rNYN^ F O F 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 41 70
- 122
- i,vV~ s/^-N O 3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2- il)-imidazolidin-2-ona 11 36
- 123
- ifVN^ s/^-N O F 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 18 30
- 124
- ifVN^ F ^^A^N O F 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 7 43
- 125
- J^N O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 13 44
- 126
- I, v4"^ ,/V^N O F^-f F 1-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 23 36
- 127
- rf Y ft x o (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil- pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona 29 94
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- quiral O
- 128
- o rv (R o S)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5- feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona 46 54
- quiral fVV..O J^N O
- quiral .A^n O
- 129
- o > (S o R)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5- feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona 18 90
- quiral fVY O J^N O
- 130
- F ..N^NV^O (\ Y ft x ^K^N O (RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2- il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 41 74
- quiral fVV'O ^A^n O
- 131
- F o > (R o S)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin- 2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 35 48
- quiral ifVV..O J-^N O
- [PY"
- F
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 132
- quiral rvv^° il^N O quiral n^N^^ \ F (S o R)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin- 2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 21 69
- 133
- quiral rv%^° F O quiral n^n^Y F O YY F (R o S)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)- pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona 57 49
- 134
- O 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)- piperidin-2-ona 42 90
- 135
- O F 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4- dimetil-piperidin-2-ona 35 47
- 136
- F O F 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]- 4,4-dimetil-piperidin-2-ona 31 49
- 137
- O 3,4,4-trimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona 66 74
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 138
- F J\^N O 5’-(3-fluor-1^eniletinil)-3,4,4-trimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-pirimidinil-2- ona 60 67
- 139
- F J\^N O 5’-(2,5-di1luor-1eniletinil)-3,4,4-trimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-[1,2’]-bipirimidinil-2- ona 57 54
- F
- 140
- 3-isopropil-4,4-dimetil-1 -(5-fenil-etinil- pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona 28 58
- 141
- F J-l^N O 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3- isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 28 39
- 142
- FXJ O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3- isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 78 74
- 143
- fXJ rV fVY ' 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3- etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 47 68
- 144
- F A^n o 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3- etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 31 58
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 145
- fW° (RS)-5,6,6-tnmetN-3-(5-fenNetinN- pirimidin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 38 93
- 146
- F ffVV^ (RS)-3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)- pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]- oxazinan-2-ona 69 64
- F
- 147
- ir-VS^ 4-metil-6-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-4,6- diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona 25 36
- 148
- F ffVV^ (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2- il]-5,6,6-trimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 39 75
- 149
- (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2- il]-5,6,6-trimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 114 78
- 150
- N'V1^ ° 4,4-dimetil-1-(6-(feniletinil) piridazin-3-il) pirrolidin-2-ona 21 113
- 151
- nVV 4,4-dimetil-1-(6-(feniletinil)-piridazin-3- il)piperidin-2-ona 19 130
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 152
- n-YV 0 5,5-dimetil-3-(6-(femletmil)-piridazin-3- il)oxazolidin-2-ona 15 112
- 153
- i......'f n-yy° o 6,6-dimetil-3-(6-(femletiml)-pindazin-3-N)- 1,3-oxazinan-2-ona 14 86
- 154
- N'V^N" o 3,4,4-trimetiM-(6-(iTi-toNletiml)-pindazin- 3-il)imidazolidin-2-ona 61 108
- 155
- " rXi- N'V^ o 1-(6-((3-dorofeml)etmil)piridazin-3-il)- 3,4,4-trimetilimidazolidin-2-ona 73 95
- 156
- r\^r 3,4,4-tnmetiM-(5-(femletinil)-pirazin-2- il)imidazolidin-2-ona 24 58
- 157
- jNr^N~ N^''y 3,4,4-trimetil-1-(5-(piridin-3-il- etinil)pirazin-2-il)imidazolidin-2-ona 206 34
- 158
- >v° ^z z z f\ LL 1-(5-((3-fluorfeml)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4- trimetilimidazolidin-2-ona 46 36
- 159
- O 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirazin-2-il]-3,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona 49 49
- 160
- r.N N^> X j O 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4- dimetilpirrolidin-2-ona 29 39
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 161
- F ^ v O 1-(5-((3-fluorfeml)etiml)pirazin-2-N)-4,4- dimetilpiperidin-2-ona 29 68
- 162
- y 0 4,4-dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)-pirazin- 2-il)piperidin-2-ona 681 76
- 163
- yV 0 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2- il)piperidin-2-ona 69 74
- 164
- ^^yV0 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2- il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 329 89
- 165
- rV%"N- ^y11^ 0 3,4,4-trimetil-1-(5-(feniletinil)-pirazin-2- il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 36 55
- 166
- r^f Y-Y"nh O 1-(5-((3-fluorfeml)etiml)pirazin-2-N)-4,4- dimetiltetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 140 56
- 167
- r'A Av^/N, F Y^ O 1-(5-((3-fluorfeml)etiml)pirazin-2-N)-3,4,4- trimetiltetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 26 54
- 168
- ^yv O 6,6-dimetil-3-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)- 1,3-oxazinan-2-ona 15 41
- 169
- O'" N^N^O .YY O F (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]- 5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 13 52
- ej.
- estructura nombre EC50 (nM) mGlu5PAM ef. (%)
- 170
- n"VN^ O (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(6-fenil-etinil- piridazin-3-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona 13 105
- 171
- rvV (RS)-6-metil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)- morfolin-3-ona 88 73
- 172
- ^O rvV O 6,6-dimetil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)- morfolin-3-ona 29 82
- 173
- O /V 11 f S = O rvV O 1,1-dioxo-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)- tiomorfolin-3-ona 29 82
- 174
- z: />=\ \ LL (3aRS,6aSR)-1-[6-(3-fluor-fenil-etinil)- piridazin-3-il]-3-metil-hexa-hidro- ciclopentaimidazol-2-ona 12 56
Seccion experimental
5
Ejemplo 1
3-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
Paso 1: 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-ilamino)-2-metil-propan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
Se disuelve la 2,3-difluor-5-yodopiridina (500 mg, 2,07 mmoles) en NMP (500 |jl) y se le anaden a temperatura ambiente la piridina (201 jl, 2,49 mmoles, 1,2 equiv.) y el 1-amino-2-metilpropan-2-ol (555 mg, 6,22 mmoles, 3 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante 16 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene el 1-(3-fluor-5- yodopiridin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol (590 mg, 1,9 mmoles, rendimiento = 91,7 %) deseado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 311,0 (M+H+).
Paso 2: 3-(3-fluor-5-yodopiridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
I
N
O
O
F
Se disuelven (580 mg, 1,87 mmoles) del 1-(3-fluor-5-yodopiridin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol (ejemplo 1, paso 1) en diclorometano (10 ml) y se les anade a temperatura ambiente la piridina (300 jl, 3,74 mmoles, 2 equiv.). Se enfna la mezcla a 0-5°C y se le anade por goteo a 0-5°C el fosgeno (al 20% en tolueno) (1,19 ml, 2,24 mmoles, 1,2 equiv.) durante un penodo de 15 min. Se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 hora. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 50:50. Se obtiene la 3- (3-fluor-5-yodopiridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona deseada (500 mg, 1,49 mmoles, rendimiento = 79,5 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 337,0 (M+H+).
Paso 3: 3-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-5,5-di-metil-oxazolidin-2-ona
Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (12,5 mg, 17,9 jmoles, 0,05 equiv.) en 1 ml DMF. Se le anaden a temperatura ambiente (120 mg, 357 jmoles) de la 3-(3-fluor-5-yodopiridin-2-il)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 2) y el fenilacetileno (72,9 mg, 78,4 jl, 714 jmoles, 2 equiv.). Se le anaden la trietilamina (108 mg, 149 jl, 1,07 mmoles, 3 equiv.), la trifenilfosfina (2,81 mg, 10,7 jmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (2,04 mg, 10,7 jmoles, 0,03 equiv.) y se agita la mezcla a 70°C durante 3 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 40:60. Se obtiene la 3-(3-fluor-5-(feniletinil)piridin-2-il)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona deseada (96 mg, 309 jmoles, rendimiento = 86,6 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 311,2 (M+H+).
Ejemplo 2
(5RS)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
/
O
Ejemplo 3
5
10
15
20
25
(5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
/
,—O
/
O
o
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco, EM: m/e = 309,1 (M+H+), por separacion de la (5RS)-5- metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (ejemplo 2) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:iso-propanol = 80:20 como disolvente).
Ejemplo 4
(5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
/
O
o
/
O
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco, EM: m/e = 309,1 (M+H+), por separacion de la (5RS)-5- metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (ejemplo 2) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 80:20 como disolvente).
Ejemplo 5
5,5-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Paso 1: 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 292,9 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir del 2-fluor-5-yodopiridina y 1-amino-2-metilpropan- 2-ol.
Paso 2: 5,5-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 6
3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 311,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (ejemplo 5, paso 1) y 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 7
5,5-dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 294,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (ejemplo 5, paso 1) y 3-etinil-piridina.
Ejemplo 8
(5RS)-5-tert-butil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Paso 1: (5RS)-5-tert-butil-3-(5-yodo-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 346,9 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y del clorhidrato del (rac)-1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ol.
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 321,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (5RS)-5-tert-butil-3-(5-yodo-piridin-2-il)-oxazolidin-2- ona (ejemplo 8, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 9
6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro[2.4]-heptan-5-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido incoloro, EM: m/e = 291,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-bromopiridina, 1-aminometil-ciclopropanol (Russian J. Org. Chem. 37, 1238, 2001) y fenilacetileno.
Ejemplo 10
7-(5-feniletinil-piridin-2-il)-5-oxa-7-aza-espiro[3.4]-octan-6-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 305,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-bromopiridina, 1-aminometil- ciclobutanol (WO 2006/29115 A2) y fenilacetileno.
Ejemplo 11
3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza-espiro[4.4]-nonan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 319,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-bromopiridina, 1-aminometil- ciclopentanol y fenilacetileno.
Ejemplo 12
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 333,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-6-bromopiridina, 1-aminometil- ciclohexanol y fenilacetileno.
Ejemplo 13
4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-pirrolidina-2,5-diona
Se disuelve la 5-yodopiridin-2-amina (1 g, 4,55 mmoles) en DMF (5 ml) y se le anade a temperatura ambiente la 3,3- dimetildihidrofurano-2,5-diona (1,28 g, 10,0 mmoles, 2,2 equiv.). Se agita la mezcla a 150°C durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se introduce directamente en una columna de gel de sflice. Se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano, de 0:100 a 100:0). Se obtiene la 1-(5-yodopiridin-2-il)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona deseada (1,3 g, 3,94 mmoles, rendimiento = 86,6 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 331,0 (M+H+).
Paso 2: (5RS)-5-hidroxi-1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se disuelven (800 mg, 2,42 mmoles) de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,3-dimetilpirrolidina-2,5-diona (ejemplo 13, paso 1) en THF (6 ml) y MeOH (2 ml) y se enfffa la solucion a 0-5°C. Se le anade a 0-5°C el NaBH4 (101 mg, 2,67 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de una columna de amino-gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/heptano, de 0:100 a 100:0. Se obtiene la (5-RS)-5-hidroxi-1-(5- yodo-piridin-2-il)-4,4-di-metil-pirrolidin-2-ona deseada (370 mg, rendimiento = 46 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 333,0 (M+H+).
Paso 3: 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se disuelven (275 mg, 828 pmoles) de la (5RS)-5-hidroxi-1-(5-yodopiridin-2-il)-4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 13, paso 2) en CH2O2 (2 ml) y se les anade a temperatura ambiente el antffdrido trifluoracetico (140 pl, 994 pmoles, 1,2 equiv.). Se agita la mezcla a 20-25°C durante 1 h. Se concentra la solucion a sequedad, se disuelve el residuo en acido trifluoracetico (957 pl, 12,4 mmoles, 15 equiv.) y se le anade a temperatura ambiente el trietilsilano (159 pl, 994 pmoles, 1,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y
se extrae con una solucion sat. de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sflice (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la
1-(5-yodopiridin-2-il)-4,4-di-metilpirrolidin-2-ona deseada (209 mg, rendimiento = 80 %) en forma de solido blanco, 5 EM: m/e = 317,0 (M+H+).
Paso 4: 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 291,1 (M+H+), aplicando el metodo 10 qmmico descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 13,
paso 3) y fenilacetileno.
Ejemplo 14
15
20
(3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
Paso 1: (4RS)-4-hidroxi-3,3-dimetil-dihidro-furano-2,5-diona
O
O
O
Se suspende el acido (3RS)-3-hidroxi-2,2-dimetil-succmico [Tetrahedron Letters 43(52), 9513-9515, 2002] (120 mg, 0,74 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y se enfna a 0-5°C. Se le anade el antffdrido trifluoracetico (260 pl, 1,85 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se emplea sin mas purificacion para el paso siguiente.
25
Paso 2: (4RS)-4-hidroxi-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,3-di-metil-pirrolidina-2,5-diona
O
I
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 346,8 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 12, paso 1, a partir de la 5-yodopiridin-2-amina y (4RS)-4-hidroxi- 3,3-dimetil-dihidro-furano-2,5-diona (ejemplo 14, paso 1).
30 Paso 3: (4RS)-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-pirrolidina-2,5-diona
Se disuelven (2,4 g, 3,47 mmoles, al 50%) de la (4RS)-4-hidroxi-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-pirrolidina-2,5- diona (ejemplo 14, paso 2) en diclorometano (20 ml). Se le anaden a temperatura ambiente el imidazol (520 mg, 7,63 mmoles) y el tert-butildifenilclorosilano (1,0 g, 3,64 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente 35 durante 3 horas. Se le anade una solucion sat. de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se secan los extractos organicos con sulfato sodico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa
5
10
15
20
25
30
35
flash a traves de gel de s^lice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 30:70). Se obtiene el compuesto deseado en forma de solido blanco (1,5 g, rendimiento = 74 %), EM: m/e = 585,1 (M+H+).
Paso 4: (3RS,5RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxi-1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 587,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 12, paso 2, a partir de la (4RS)-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-1-(5- yodo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-pirrolidina-2,5-diona (ejemplo 14, paso 3).
Paso 5: (3RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 571,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 12, paso 3, a partir de la (3RS,5RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-5-hidroxi-1- (5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 14, paso 4).
Paso 6: (3RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 545,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-1-(5-yodo-piridin-
2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 14, paso 5) y fenilacetileno.
Paso 7: (3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
Se disuelven (100 mg, 0,18 mmoles) de la (3RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-4,4-dimetiM-(5-feniletinil-piridin-2-il)- pirrolidin-2-ona (ejemplo 14, paso 6) en THF (1 ml) y se les anade por goteo a temperatura ambiente el TBAF (1M en THF) (184 |jl, 0,184). Se agita la mezcla a 60°C durante 1 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NaHCO3 y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la (3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil- piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona deseada (44 mg, rendimiento = 78 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,3 (M+H+).
Ejemplo 15
5
10
15
20
25
30
Paso 1: N-1-(5-yodo-piridin-2-il)-2-metil-propano-1,2-diamina
,N
N
r ^
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 292,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y 2-metilpropano-1,2-diamina.
Paso 2: 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 318,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la N-1-(5-yodo-piridin-2-il)-2-metil-propano-1,2- diamina (ejemplo 15, paso 1).
Paso 3: 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 292,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 15, paso 2) y fenilacetileno.
Ejemplo 16
3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se disuelven (110 mg, 378 pmoles) de la 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (ejemplo 15, paso 3) en DMF (0,5 ml) y se enfnan a 0-5°C. Se les anade el NaH (al 55%) (19,8 mg, 453 pmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 30 min. Se anade el yodometano (35,3 pl, 566 pmoles, 1,5 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 30 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NaHCO3 y se extrae dos veces con un pequeno volumen de CH2Cl2. Se introducen las fases organicas directamente en la parte superior de una columna de gel de sflice y se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la 3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)- imidazolidin-2-ona deseada (93 mg, rendimiento = 81 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 306,2 (M+H+).
Ejemplo 17
3-etil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
51
5
10
15
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 320,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de la 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (ejemplo 15, paso 3) y el yodoetano.
Ejemplo 18
3-isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 334,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (ejemplo 15, paso 3) y el 2-bromopropano.
Ejemplo 19
(5RS)-5-tert-butil-5-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Paso 1: 1-dibencilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona
Se disuelven (2,15 ml, 16,8 mmoles) de dibencilamina en acetonitrilo (30 ml). Se les anaden el carbonato potasico (2,3 g, 16,8 mmoles, 1,5 equiv.) y la 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (1,5 ml, 11,2 mmoles, 1,0 equiv.) y se agita la mezcla a 90°C durante 16 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NaHCO3 y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (70 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la 1-(dibencilamino)-3,3-dimetilbutan-2-ona deseada (1,6 g, rendimiento = 48,5 %) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 296,3 (M+H+).
Paso 2: (RS)-1-dibencilamino-2,3,3-trimetil-butan-2-ol
O
N
Se disuelve la (1,6 g, 5,4 mmoles) 1-dibencilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona (ejemplo 19, paso 1) en eter de dietilo (20 ml) y se enfna a 0-5°C. Se le anade por goteo a 0-5°C el bromuro de metilmagnesio (3M en eter de dietilo) (2,2 ml, 6,5 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NH4Cl y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a
5
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30
traves de gel de s^lice (50 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene el (RS)-1- dibencilamino-2,3,3-trimetil-butan-2-ol deseado (1,2 g, rendimiento = 71 %) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 312,4 (M+H+).
Paso 3: (RS)-1-amino-2,3,3-trimetil-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 132,1 (M+H+), a partir del (RS)-1-dibencil- amino-2,3,3-trimetil-butan-2-ol (ejemplo 19, paso 2) por hidrogenacion a temperatura ambiente durante 16 horas empleando Pd/C (10%) en acetato de etilo.
Paso 4: (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-ilamino)-2,3,3-tri-metil-butan-2-ol
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 335,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y (RS)-1-amino-2,3,3-trimetil- butan-2-ol (ejemplo 19, paso 3).
Paso 5: (5RS)-5-tert-butil-3-(5-yodo-piridin-2-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 361,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 2, a partir del (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-ilamino)-2,3,3-trimetil-butan-2- ol (ejemplo 19, paso 4).
Paso 6: (5RS)-5-tert-butil-5-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 335,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (5RS)-5-tert-butil-3-(5-yodo-piridin-2-il)-5- metil-oxazolidin-2-ona (ejemplo 19, paso 5) y fenilacetileno.
Ejemplo 20
5,5-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona
Paso 1: 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona
N
O
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20
25
30
Paso 2: 5,5-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marron, EM: m/e = 307,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 20, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 21
1-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido anaranjado, EM: m/e = 309,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 13 y empleando la 2-amino-3-fluor-5-yodopiridina en lugar de la 5-yodopiridin-2-amina.
Ejemplo 22
(3aRS,6aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona
H
Paso 1: (3aRS,6aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 331,1 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y del clorhidrato del (1SR,2RS)-2-aminociclopentanol.
Paso 2: (3aRS,6aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona
H
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 23
(3aRS,6aSR)-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 306,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aRS,6aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro- ciclopenta-oxazol-2-ona (ejemplo 13, paso 1) y la 3-etinil-piridina.
Ejemplo 24
(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aRS,6aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)- hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona (ejemplo 13, paso 1) y la 3-etinil-5-fluor-piridina (CAS 872122-54-8).
Ejemplo 25
5,5-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 306,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 15, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y empleando la 2,2- dimetilpropano-1,3-diamina en lugar de la 2-metilpropano-1,2-diamina.
Ejemplo 26
1,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
5
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25
30
Ejemplo 27
(RS)-4,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 307,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y empleando el (RS)-3-amino-2-metil- butan-2-ol (CAS 6291-17-4) en lugar de- 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
Ejemplo 28
4,4,5,5-tetrametil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 321,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y empleando el 3-amino-
2,3-dimetil-butan-2-ol (CAS 89585-13-7) en lugar del 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
Ejemplo 29
3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-di-metil-oxazolidin-2-ona
Paso 1: 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Si
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 289,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (ejemplo 5, paso 1) y etiniltrimetilsilano.
Paso 2: 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
5
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Se disuelve la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) (100 mg, 0,35 mmoles) en THF (3 ml). En atmosfera de nitrogeno se le anaden la 3-fluor-5-yodopiridina (100 mg, 0,45 mmoles, 1,3 equiv.), la Et3N (145 pl, 1,04 mmoles, 3 equiv.), el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (10 mg, 14 pmoles, 0,05 equiv.), la trifenilfosfina (11 mg, 17 pmoles, 0,05 equiv.), la trifenilfosfina (3 mg, 10 pmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (1 mg, 3,5 pmoles, 0,01 equiv.) y se calienta la mezcla a 60°C. Se anade por goteo a 60°C durante 20 minutos el TBAF 1M en THF (520 pl, 0,52 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 3 horas. Se le anade una solucion sat. de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se secan los extractos organicos con sulfato sodico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (gradiente de diclorometano/metanol de 100:0 a 90:10). Se obtiene la 3-[5-(5-fluor-piridin-3- iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona deseada en forma de solido blanco (55 mg, rendimiento = 51 %), EM: m/e = 312,3 (M+H+).
Ejemplo 30
5,5-dimetil-3-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 295,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 29, paso 2, a partir de la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) y 5-bromopirimidina.
Ejemplo 31
5,5-dimetil-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-iletinil)-piridin-2-il]-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 297,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 29, paso 2, a partir de la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) y el 4-yodo-1-metil-1H-pirazol.
Ejemplo 32
3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
5
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15
20
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30
Ejemplo 33
3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 329,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 29, paso 2, a partir de la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) y el 1,2-difluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 34
3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-di-metil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 329,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 29, paso 2, a partir de la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 35
3-[5-(6-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 312,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 29, paso 2, a partir de la 5,5-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- oxazolidin-2-ona (ejemplo 29, paso 1) y la 2-fluor-5-yodo-piridina.
Ejemplo 36
6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro[2.4]heptan-5-ona
F
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 292,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 a partir de la 2-fluor-5-bromopiridina, 1-aminometil-ciclopropanol (Russian J. Org. Chem. 37, 1238, 2001) y 3-etinil-piridina.
Ejemplo 37
1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
F
Paso 1: 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina
\
/Si
^ \
En atmosfera de nitrogeno se disuelve la 2-bromo-5-yodopiridina (2,5 g, 8,8 mmoles) en 50 ml de THF. Se le anaden el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (618 mg, 880 pmoles, 0,1 equiv.), el etiniltrimetilsilano (950 mg, 1,34 ml, 9,6 mmoles, 1,1 equiv.), la trietilamina (1,78 g, 2,44 ml, 17,6 mmoles, 3 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (84 mg, 440 pmoles, 0,05 equiv.) y se agita la mezcla a 50°C durante 3 horas. Se enfffa la mezcla reaccionante y se concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 15:85. Se obtiene la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina deseada (1,95 g, 7,7 mmoles, rendimiento = 87 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 254,1/256,1 (M+H+).
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
\
/Si
Se disuelven (260 mg, 1,0 mmoles) de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) en tolueno (2 ml) y en atmosfera de nitrogeno se le anaden la 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (115 mg, 1,0 mmoles, 1,0 equiv.), el carbonato de cesio (660 mg, 2,05 mmoles, 2,0 equiv.), el xantphos (CAS 161265-03-8) (24 mg, 0,04 mmoles, 0,04 equiv.) y Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmoles, 0,02 equiv.). Se agita la mezcla a 90°C durante 1 hora. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente la mezcla toluenica en la parte superior de una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 40:60. Se obtiene la
4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona deseada (230 mg, 0,81 mmoles, rendimiento = 75 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 287,1 (M+H+).
Paso 3: 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
F
Se disuelve la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 37, paso 2) (80 mg, 0,28 mmoles) en DMF (1 ml). En atmosfera de nitrogeno se le anaden la 3-fluor-5-yodopiridina (87 mg, 0,39 mmoles, 1,4 equiv.), Et3N (85 mg, 117 pl, 0,84 mmoles, 3 equiv.), dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (10 mg, 14 pmoles, 0,05 equiv.), trifenilfosfina (2 mg, 8,4 pmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (2 mg, 8,4 pmoles, 0,03 equiv.) y se calienta la mezcla a 70°C. Se le anaden por goteo a 70°C durante 20 minutos el TBAF 1M en THF (300 pl, 0,3 mmoles, 1,1 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 30 minutos y se concentra con Isolute a
5
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30
Ejemplo 38
4,4-dimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 292,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetiM-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- pirrolidin-2-ona (ejemplo 37, paso 2) y la 3-yodopiridina.
Ejemplo 39
1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 326,2/328,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 37, paso 2) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 40
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 309,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- pirrolidin-2-ona (ejemplo 37, paso 2) y el 1-fluor-3-yodo-benceno.
Ejemplo 41
4,4-dimetil-1-(3-metil-5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Paso 1: 2-bromo-3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina
5
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25
/Si
^ \
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 268,1/270,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 1, empleando la 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina en lugar de la 2-bromo-5-yodopiridina.
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 301,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 41, paso 1) y la 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Paso 3: 4,4-dimetil-1-(3-metil-5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 305,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1-(3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 41, paso 2) y el yodobenceno.
Ejemplo 42
5,5-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']-bipiridinil-2-ona
Paso 1: 5,5-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 301,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y empleando la 5,5-dimetil-piperidin-2-ona (CAS 4007-79-8) en lugar de 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Paso 2: 5,5-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
5
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25
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 305,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 5,5-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 42, paso 1) y el yodobenceno.
Ejemplo 43
5'-(3-fluor-feniletinil)-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 323,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 5,5-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 42, paso 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Ejemplo 44
1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonan-2-ona
Paso 1: {1-[(5-yodo-piridin-2-ilamino)-metil]-ciclo-pentil}-carbamato de tert-butilo
,N
O
N-^
O-
r ^
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 418,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el 1-(aminometil)ciclopentil- carbamato de tert-butilo (CAS 889949-09-1) empleando como disolvente la piridina pura en lugar de la NMP.
Paso 2: clorhidrato de la (1-amino-ciclopentilmetil)-(5-yodo-piridin-2-il)-amina
N N
ClH
r ^
Se elimina el grupo protector BOC por reaccion del {1-[(5-yodo-piridin-2-ilamino)-metil]-ciclopentil}-carbamato de tert- butilo (ejemplo 44, paso 1) con HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora. Se obtiene el compuesto epigrafiado por filtracion de la sal clorhidrato, en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 318,1 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
Paso 3: 3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]-nonan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 344,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 2, a partir del clorhidrato de la (1-amino-ciclopentilmetilH5-yodo- piridin-2-il)-amina (ejemplo 44, paso 2).
Paso 4: 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 318,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]- nonan-2-ona (ejemplo 44, paso 3) y fenilacetileno.
Paso 5: 1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 332,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro[4.4]- nonan-2-ona (ejemplo 44, paso 4) y el yodometano.
Ejemplo 45
(RS)-4-ciclopentil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 346,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 44, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y empleando el (RS)-2- amino-1-ciclopentiletilcarbamato de tert-butilo (CAS 936497-76-6) en lugar del 1-(aminometil)ciclopentilcarbamato de tert-butilo.
Ejemplo 46
5
10
15
20
25
H
Paso 1: (1RS,5SR)-6-(5-bromo-piridin-2-il)-6-aza-biciclo[3.2.0]heptan-7-ona
Br
O
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 268,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2,5-dibromopiridina y (1RS,5SR)-6-aza- biciclo[3.2.0]heptan-7-ona (CAS 22031-52-3).
Paso 2: (1RS,5SR)-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-6-aza-biciclo[3.2.0]heptan-7-ona
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 289,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (1RS,5SR)-6-(5-bromo-piridin-2-il)-6-aza- biciclo[3.2.0]-heptan-7-ona (ejemplo 46, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 47
(6SR,7RS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-benzooxazol-2-ona
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 319,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, a partir de la 2-fluor-5-bromopiridina, el clorhidrato del (5SR,6RS)-2-amino- ciclohexanol (CAS 190792-72-4) y el fenilacetileno.
Ejemplo 48
3,4,4-trimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
Paso 2: 3,4,4-trimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona (ejemplo 48, paso 1) y la 3-etinil-piridina.
Ejemplo 49
1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 3,4,4-trimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
O
\
.Si
\
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 302,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona (ejemplo 48, paso 1) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 2: 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 325,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 49, paso 1) y la 3-fluor-5-yodopiridina.
Ejemplo 50
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 310,3 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 49, paso 1) y el 4-yodo-1-metil-1H-pirazol.
Ejemplo 51
1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 341,1/343,3 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 49, paso 1) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 52
3,4,4-trimetil-1-(5-piridazin-4-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
N N
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 308,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 49, paso 1) y la 4-bromo-piridazina.
Ejemplo 53
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 324,3 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona (ejemplo 48, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 54
N
O
F
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 340,1/342,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 48, paso 1) y el 1-etinil-3-cloro-benceno.
Ejemplo 55
3,4,4-trimetil-1-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 308,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 49, paso 1) y la 5-bromo-pirimidina.
Ejemplo 56
3,4,4-trimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 320,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2- ona (ejemplo 48, paso 1) y el 1-etinil-3-metil-benceno.
Ejemplo 57
1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 48, paso 1) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 58
(RS)-2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo-[1,5-a]piridin-3-ona
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 344,0 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y la (RS)-hexahidro- imidazo[1,5-a]piridin-3-ona (CAS 76561-92-7) empleando como disolvente la piridina pura en lugar de la NMP.
Paso 2: (RS)-2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 318,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-2-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo[1,5- a]piridin-3-ona (ejemplo 58, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 59
2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 317,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 58, paso 1) y la 2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona (CAS 75751-72-3).
Ejemplo 60
(RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Paso 1: (RS)-4-yodo-N-(5-yodo-piridin-2-il)-2-metoxi-3,3-dimetil-butiramida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 474,9 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en la patente WO 96/37466, pagina 17, paso 2, a partir de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil- dihidro-furan-2-ona (CAS 100101-82-4) en lugar de la 3-t-butil-carbamoiloxi-tetrahidrofuran-2-ona y empleando la 2- amino-5-yodopiridina en lugar de 2-amino-4-trifluormetilpiridina.
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 347,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en la patente WO 96/37466, pagina 17, paso 3, a partir de la (RS)-4-yodo-N-(5- yodo-piridin-2-il)-2-metoxi-3,3-dimetil-butiramida (ejemplo 60, paso 1).
Paso 3: (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 321,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metoxi-4,4- dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 60, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 61
(5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
O
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite amarillo, EM: m/e = 321,3 (M+H+), por separacion de la (RS)-3- metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 60) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 90:10 como disolvente).
Ejemplo 62
(5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco, EM: m/e = 321,3 (M+H+), por separacion de la (RS)-3-metoxi-
4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 60) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 90:10 como disolvente).
Ejemplo 63
5
10
15
20
25
O
\
Paso 1: (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 317,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 1, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 60, paso 2) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 2: (RS)-1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 356,1/358,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5- trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 63, paso 1) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 64
(RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de orange oil, EM: m/e = 335,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2- ona (ejemplo 60, paso 2) y el 1-etinil-3-metil-benceno.
Eiemplo 65
(RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 339,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 60, paso 2) y el 1-etinil-3-fluorbenceno.
Ejemplo 66
(RS)-1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 339,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 60, paso 2) y el 1-etinil-4-fluorbenceno.
Ejemplo 67
3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Paso 1: [3-(5-yodo-piridin-2-ilamino)-1,1-dimetil-propil]-carbamato de tert-butilo
N
I
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 406,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el 4-amino-2-metilbutan-2-il- carbamato de tert-butilo (CAS 880100-43-6).
Paso 2: clorhidrato de la N-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metil-butano-1,3-diamina
,N
IV ,-N
ClH
I ^
Se elimina el grupo protector BOC por reaccion del [3-(5-yodo-piridin-2-ilamino)-1,1-dimetil-propil]-carbamato de tert- butilo (ejemplo 67, paso 1) con HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 4 horas. Se obtiene el compuesto epigrafiado por filtracion de la sal clorhidrato en forma de solido de color rosa, EM: m/e = 306,1 (M+H+).
Paso 3: 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 332,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 2, a partir del clorhidrato de la N-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metil- butano-1,3-diamina (ejemplo 67, paso 2).
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 346,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 67, paso 3) y el yodometano.
Paso 5: 3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 320,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-tetrahidro- pirimidin-2-ona (ejemplo 67, paso 4) y el fenilacetileno.
Ejemplo 68
1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
Paso 1: 3,4,4-trimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
.Si
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 316,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil-tetrahidro- pirimidin-2-ona (ejemplo 67, paso 4) y el etiniltrimetilsilano.
Paso 2: 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
Y'
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 356,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil-piridin-
2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 68, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 69
O
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 338,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 3,4,4-trimetiM-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 68, paso 1) y el 1-fluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 70
(RS)-2-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 319,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-2-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro- imidazo-[1,5-a]piridin-3-ona (ejemplo 58, paso 1) y la 3-etinil-piridina.
Ejemplo 71
(RS)-2-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexa-hidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 336,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-2-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro- imidazo-[1,5-a]piridin-3-ona (ejemplo 58, paso 1) y el 1-etinil-3-fluorbenceno.
Ejemplo 72
6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona
Paso 1: (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato de bencilo
O
Se disuelven (10 g, 42,1 mmoles) del 3-(benciloxi-carbonilamino)propanoato de metilo (CAS 54755-77-0) en THF (150 ml) y se enfnan a 0-5°C. Se anade por goteo el bromuro de metilmagnesio 3N en THF (56,2 ml, 120 mmoles, 4 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 hora. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion saturada de NH4Cl y dos veces con EtOAc. Se secan las fases organicas con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene el (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato de bencilo deseado (11,6 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 238,1 (M+H+) y se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 2: 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
5
10
15
20
25
30
O
Se disuelven (11,6 g, 48,9 mmoles) del (3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamato de bencilo (ejemplo 72, paso 1) en THF (250 ml) y se les anade en porciones el hidruro sodico (del 60%, 5,2 g, 108 mmoles, 2,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperature ambiente durante 3 horas. Se anaden con cuidado 5 ml de una solucion saturada de NaHCO3 y se concentra la mezcla con Isolute a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente el residuo en una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:metanol de 100:0 a 90:10. Se obtiene la 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona deseada (3,2 g, rendimiento = 51 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 130,1 (M+H+).
Paso 3: 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido anaranjado, EM: m/e = 303,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y empleando la 6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 2) en lugar de la 4,4-dimetilpirrolidin-2- ona.
Paso 4: 6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 307,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y el yodobenceno.
Ejemplo 73
6,6-dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Paso 1: 3-(5-yodo-piridin-2-il)-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 333,1 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el clorhidrato del 4- amino-2-metil-butan-2-ol.
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 308,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-6,6-dimetil-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 73, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 74
3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
„O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 326,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y 3-fluor-5-yodopiridina.
Ejemplo 75
3-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
N^ „O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 342,1/344,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y la 3-cloro-5-yodopiridina.
Ejemplo 76
3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
N. ^.O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 325,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y 1-fluor-3-yodobenceno.
O
O
O
Ejemplo 77
5
10
15
20
25
30
„O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 341,2/343,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y 1-cloro-3-yodobenceno.
O
Ejemplo 78
6,6-dimetil-3-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 321,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y el 1-yodo-3-metilbenceno.
Ejemplo 79
3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 325,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-6,6-dimetil-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 73, paso 1) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
Ejemplo 80
3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-di-metil-[1,3]oxazinan-2-ona
N^ ^N. ,O
' Y
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 343,1 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-6,6-dimetil-[1,3]- oxazinan-2-ona (ejemplo 73, paso 1) y el 4-etinil-1,2-di-fluorbenceno.
F
F
Ejemplo 81
5
10
15
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 343,1 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2- il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 72, paso 3) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 82
6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]-octan-7-ona
F
Paso 1: 6-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-7-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 301,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-7-ona (CAS 1207174-87-5).
Paso 2: 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-7-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 305,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6- aza-espiro[3.4]octan-7-ona (ejemplo 82, paso 1) y el yodobenceno.
Ejemplo 83
(RS)-4-ciclopropil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido anaranjado, EM: m/e = 318,1 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 58, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y empleando la (RS)-1- ciclopropil-etano-1,2-diamina en lugar de la (RS)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-piridin-3-ona.
Ejemplo 84
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Paso 1: (1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-yodo-piridin-2-il)-ciclohexano-1,2-diamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 318,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y la rac-ciclohexano-1,2- diamina.
Paso 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 344,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-yodo-piridin-2-il)- ciclohexano-1,2-diamina (ejemplo 84, paso 1).
Paso 3: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 358,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)- octahidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 84, paso 2) y el yodometano.
Paso 4: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
5
10
15
20
25
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 333,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo- piridin-2-il)-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 84, paso 3) y la 3-etinilpiridina.
Ejemplo 86
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-fluor-piridin-3-il-etinil)-piridin-2-il]-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 351,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo- piridin-2-il)-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 84, paso 3) y la 3-etinil-5-fluor-piridina (generada por una reaccion de Sonogashira “in situ” de la 3-fluor-5-yodopiridina con el etiniltrimetilsilano y TBAF).
Ejemplo 87
4,4-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-piridinil-2-ona
Paso 1: 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 301,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y empleando la 4,4-dimetil-piperidin-2-ona (CAS 55047-81-9) en lugar de la 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Paso 2: 4,4-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 305,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 87, paso 1) y el yodobenceno.
5 Ejemplo 88
5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 323,2 (M+H+), aplicando un metodo 10 qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-
[1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 87, paso 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Ejemplo 89
15 5'-(3-cloro-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 339,2/341,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'- trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 87, paso 1) y el 1-cloro-3-yodobenceno.
20
Ejemplo 90
5'-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 340,1/342,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'- trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 87, paso 1) y la 1-cloro-3-yodopiridina.
Ejemplo 91 30
5'-(4-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
5
10
15
20
25
5'-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 341,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipiridinil-2-ona (ejemplo 87, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 93
7,7-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazepan-2-ona
Paso 1: 3-(5-yodo-piridin-2-il)-7,7-dimetil-[1,3]-oxazepan-2-ona
,N. ,N
II
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 346,9 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el 5- amino-2-metil-pentan-2-ol (CAS 108262-66-4).
Paso 2: 7,7-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazepan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido anaranjado, EM: m/e = 321,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 3-(5-yodo-piridin-2-il)-7,7-dimetil-[1,3]oxazepan-2- ona (ejemplo 93, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 94
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona
Paso 1: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona
5
10
15
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 346,9 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el (3RS,4RS)- (3RS,4SR)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (CAS 33332-01-3).
Paso 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 321,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)- hexahidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona (ejemplo 94, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 95
(RS)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
O
Paso 1: (RS)-2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-3-dibencilamino-propionato de etilo
Se disuelven (5,8 g, 18,6 mmoles) del (RS)-3-dibencil-amino-2-hidroxi-propionato de etilo (CAS 93715-75-4) en DMF (40 ml) y se les anaden a temperatura ambiente el tert-butilclorodifenilsilano (6,76 ml, 26 mmoles, 1,4 equiv.), el imidazol (1,9 g, 27,9 mmoles, 1,5 equiv.) y el DMAP (227 mg, 1,9 mmoles, 0,1 equiv.). Se agita la mezcla a 80°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 40:60. Se obtiene el (RS)-2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-3-dibencilamino- propionato de etilo deseado (8,1 g, rendimiento = 79 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 552,5 (M+H+).
Paso 2: (RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-4-di-bencilamino-2-metil-butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
Se disuelven (8,0 g, 14,5 mmoles) del (RS)-2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-3-dibencilamino-propionato de etilo (ejemplo 95, paso 1) en THF (100 ml) y se les anade por goteo a temperatura ambiente el bromuro de metilmagnesio (3M en eter de dietilo) (19,3 ml, 58 mmoles, 4 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene el (RS)-3-(tert-butil-difenil- silaniloxi)-4-dibencilamino-2-metil-butan-2-ol deseado (6,9 g, rendimiento = 84 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 538,5 (M+H+) y se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 3: (RS)-4-amino-3-(tert-butil-difenil-silanil-oxi)-2-metil-butan-2-ol
Se hidrogena a 60°C el (RS)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-4-dibencilamino-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 95, paso 2) en EtOH con Pd(OH)2 durante 16 horas. Se obtiene el (RS)-4-amino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2-metil-butan-2-ol deseado (4,2 g, rendimiento = 92 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 358,2 (M+H+) y se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 4: (RS)-5-(2,2-dimetil-1,1-difenil-propoxi)-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
O
Se disuelven (1,83 mg, 5,1 mmoles) del (RS)-4-amino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 95, paso 3) en THF (35 ml) y se enfnan a 0-5°C. Se les anade por goteo a 0-5°C la trietilamina (2,14 ml, 15,4 mmoles, 3 equiv.) y el trifosgeno (1,67 g, 5,63 mmoles, 1,1 equiv.) disuelto en 15 ml de THF. Se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante con Isolute y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente el residuo en la parte superior de una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la (RS)-5-(2,2-dimetil-1,1-difenil-propoxi)-6,6- dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona deseada (535 mg, rendimiento = 27 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 384,3 (M+H+).
Paso 5: (RS)-5-(2,2-dimetil-1,1-difenil-propoxi)-6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 557,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la (RS)-5-(2,2-dimetil-1,1-difenil-propoxi)-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 95, paso 4).
Paso 6: (RS)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
O
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 323,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la (RS)-5-(2,2-dimetil-1,1-difenil-propoxi)-6,6- dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (ejemplo 95, paso 5) y el yodobenceno.
Ejemplo 96
4-metil-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
Paso 1: 2-bromo-5-feniletinil-piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 258/260 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 1, a partir de la 2-bromo-5-yodopiridina y empleando el fenilacetileno en lugar del etiniltrimetilsilano.
Paso 2: 4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
O
Se disuelven (0,88 g, 5,53 mmoles) del diclorhidrato de la 1-(aminometil)ciclopropanoamina (CAS 849149-67-3) en THF (10 ml) y se le anade a temperatura ambiente el CDI (0,9 g, 5,53 mmoles, 1,0 equiv.). Se agita la mezcla a 70°C durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y cinco veces con diclorometano. Se secan las fases organicas con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene la 4,6- diaza-espiro[2.4]-heptan-5-ona deseada (0,52 g, pureza = 50 %, rendimiento = 42 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 113,0 (M+H+) y se emplea para el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 3: 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 290,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 96, paso 1) y la 4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona (ejemplo 96, paso 2).
Paso 4: 4-metil-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
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3,3-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azetidin-2-ona
Paso 1: N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida
A una solucion de la 2-amino-5-bromopiridina (100 mg, 0,454 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le anaden a 0-5°C la trietilamina (0,19 ml, 1,364 mmoles, 3 equiv.) y el cloruro de 3-cloro-2,2-dimetil-propionilo (CAS 4300-97-4) (140 mg, 0,909 mmoles, 2 equiv.). Se agita la mezcla a temperature ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 5:95 a 10:90. Se obtiene la N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cloro-2,2-dimetil- propionamida deseada (154 mg, rendimiento = 74 %) en forma de solido blanco.
Paso 2: 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-azetidin-2-ona
Br
N^ ,-N
O
Se disuelven (250 mg, 0,738 mmoles) de la N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida (ejemplo 97, paso 1) en DMF (3 ml) y se vierten a temperatura ambiente sobre una solucion de NaH (29,5 mg, 0,738 mmoles, 1 equiv.) en 5 ml DMF. Se agita la mezcla a 70°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 10:90 a 15:85. Se obtiene la 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-azetidin-2-ona deseada (160 mg, rendimiento = 72 %) en forma de solido blanco.
Paso 3: 3,3-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azetidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 277,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3,3-dimetil-azetidin-2-ona (ejemplo 97, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 98
(1RS,5SR)-6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-6-aza-biciclo[3.2.0]heptan-7-ona
H
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30
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Paso 1: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3-etil-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 372,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)- octa-hidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 84, paso 2) y el yodoetano por agitacion de la mezcla reaccionante a 60°C en lugar de 0-5°C.
Paso 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 346,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3- etil-octa-hidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 99, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 100
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 347,8 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3- etil-octa-hidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 99, paso 1) y la 3-etinil-piridina.
Ejemplo 101
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-isopropil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
5
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 84, paso 2) y el yoduro de isopropilo por agitacion de la mezcla reaccionante a 60°C en lugar de 0-5°C.
Paso 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-isopropil-3-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 360,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-yodo-piridin-2-il)-3- isopropil-octahidro-benzoimidazol-2-ona (ejemplo 101, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 102
(4aRS,7aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[e][1,3]oxazin-2-ona
Paso 1: (4aRS,7aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[e][1,3]oxazin-2-ona
H„
H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 345,0 (M+H ), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el (1SR,2RS)-2- amino-metil-ciclopentanol (CAS 40482-02-8) empleando trifosgeno y trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 12 horas en lugar de las condiciones aplicadas en el ejemplo 1, paso 2.
Paso 2: (4aRS,7aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[e][1,3]oxazin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 319,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (4aRS,7aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro- ciclopenta[e]-[1,3]oxazin-2-ona (ejemplo 102, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 103
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Paso 1: (4aRS,7aRS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[e][1,3]oxazin-2-ona
H„
"H
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 345,0 (M+H ), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y el (1SR,2SR)-2- aminometil-ciclopentanol (CAS 40482-00-6) empleando trifosgeno y trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 12 horas en lugar de las condiciones aplicadas en el ejemplo 1, paso 2.
Paso 2: (4aRS,7aRS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[e][1,3]oxazin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 318,8 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (4aRS,7aRS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-hexahidro- ciclopenta[e]-[1,3]oxazin-2-ona (ejemplo 103, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 104
(RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
V
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 218,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 95, paso 2, a partir del 3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoato de metilo (CAS 182486-16-4).
Paso 2: (RS)-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
V°
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 144,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 72, paso 2, a partir del (RS)-(3-hidroxi-2,3-dimetil-butil)-carbamato de tert- butilo (ejemplo 104, paso 1).
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 321,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 96, paso 1) y (RS)-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 104, paso 2).
Ejemplo 105
(RS)-6-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 323,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 96, paso 1) y la (RS)-6-metoximetil-[1,3]oxazinan-2-ona (CAS 39754-63-7).
Ejemplo 106
(3aRS, 6aSR)-1-metil-3-(5-(feniletinil) piridin-2-il)-hexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona
H
Paso 1: (3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta-imidazol-1-carboxilato de tert-butilo:
H'
-H
NH
O O
Se agita a t.amb. durante 10 min una solucion del acido (rac)-cis-2-(tert-butoxicarbonilamino)ciclopentano-carboxflico (2,28 g, 9,98 mmoles) y la N-metilmorfolina (1,1 g, 1,21 ml, 11,0 mmoles, 1,1 equiv.) en 28 ml de dicloroetano. Despues se anade por goteo a temperatura ambiente la azida del acido difenilfosforico (3,02 g, 2,37 ml, 11,0 mmoles, 1,1 equiv.) y se agita la solucion incolora a temperatura ambiente durante 45 min, en este tiempo la solucion vira a un color ligeramente amarillo. Se calienta la solucion a 75°C, se agita durante una noche y se deja enfriar. En el proceso de separacion con diclorometano/agua, se reunen las fases organicas y se concentran a sequedad. Se tritura el solido anaranjado con acetato de etilo y se filtra, obteniendose 1,27 g de un solido blanco. Se concentran las aguas madres y se filtra de nuevo el material cristalizado, obteniendose 0,55 g adicionales de producto. Se obtiene un rendimiento total de 1,82 g (81%) del compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino blanco, EM: m/e = 227,3 (M+H+).
Paso 2: (3aSR, 6aRS)-3-metil-2-oxo-hexahidro-ciclo-pentaimidazol-1-carboxilato de tert-butilo:
H
O
N
-H
N—
O O
A una solucion del (3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclo-pentaimidazol-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 106, paso 1) (1,82 g, 8,04 mmoles) en 30 ml de DMF se le anade una suspension del 60% de hidruro sodico en aceite mineral (386 mg, 9,65 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita la suspension durante 45 minutos a temperatura ambiente (desprendimiento de gas), despues se anade el yodometano (0,604 ml, 9,65 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Despues de concentrar con vacfo y separar con acetato de etilo/agua se
5
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obtienen 2,05 g de aceite amarillo que contienen gotas de aceite mineral, que se emplea directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 3: (3aRS, 6aSR)-1-metil-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona:
H
HN
-H
N—
O
A una solucion de (3aSR, 6aRS)-3-metil-2-oxo-hexa-hidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 106, paso 2) (1,99 g, 8,28 mmoles) en 30 ml de diclorometano se le anade el acido trifluoracetico (7,55 g, 5,1 ml, 66,3 mmoles, 8 equiv.) y se agita la solucion amarilla a temperatura ambiente durante 5 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se ajusta el pH de la fase acuosa a 9. Despues de separar con diclorometano/agua, se secan las fases organicas, se filtran y se concentran con vado, obteniendose 1,07 g de un solido blanco mate, que se recoge en acetato de etilo frio y se filtra, obteniendose el compuesto epigrafiado (822 mg, 71%) en forma de solido cristalino blanco que se emplea directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 4: (3aRS, 6aSR)-1-metil-3-(5-(feniletinil) piridin-2-il)hexahidrociclopenta [d]imidazol-2(1H)-ona:
H
En atmosfera de argon, a una suspension de la 2-bromo-5-(feniletinil)piridina (ejemplo 96, paso 1) (55,0 mg, 0,213 mmoles), (3aR,6aS)-1-metilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 106, paso 3) (35,8 mg, 0,256 mmoles, 1,2 equiv.), 139 mg de carbonato de cesio (139 mg, 0,426 mmoles, 2 equiv.) y 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (xantphos) (5 mg, 0,008 mmoles, 0,04 equiv.) en 1 ml de tolueno se le anade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (4 mg, 0,0046 mmoles, 0,02 equiv.). Se agita la mezcla a 70°C durante una noche. Se introduce la mezcla directamente en la parte superior de una columna de 20 g de gel de sflice y se eluye con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 33% en heptano, obteniendose el compuesto epigrafiado (49 mg, 73%) en forma de solido amorfo de color ligeramente amarillo, EM: m/e = 318,1 (M+H+).
Ejemplo 107
(RS)-4-tert-butil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 334,1 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 106 a partir del acido (rac)-2-(tert-butoxicarbonilamino-metil)- 3,3-dimetil-butmco en lugar del acido (rac)-cis-2-(tert-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxflico.
Eiemplos 108
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 4,4-dimetil-1-(3-metil-5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
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zSi
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 302,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 41, paso 1) y 4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).
Paso 2: 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 324,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4,4-dimetiM-(3-metil-5-trimetilsilanil-etinil- piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 108, paso 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Paso 3: 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 338,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de la 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-4,4-di- metil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 108, paso 2) y el yodometano.
Ejemplo 109
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metil-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona
H
Paso 1: (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 314,1 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 106, paso 4 a partir de la 2-bromo-5-((trimetil-silil)etinil)-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la (3aRS,6aSR)-1- metilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 106, paso 3).
Paso 2: (3aSR,6aRS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metil-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona
5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 336,2 (M+H ), con arreglo al metodo general del ejemplo 37, paso 3, a partir de la (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-hexahidro- ciclopenta-imidazol-2-ona (ejemplo 109, paso 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Ejemplo 110
1-[3-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
N —
Paso 1: 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
\ F
Se disuelve la 2,3-difluor-5-yodopiridina (300 mg, 1,24 mmoles) en 2 ml de tolueno. Se le anaden (140 mg, 1,24 mmoles, 1 equiv.) de la 4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6) y carbonato de cesio (650 mg, 1,99 mmoles, 1,6 equiv.) y se calienta la mezcla a 100°C durante 4 horas. Se introduce directamente la mezcla reaccionante en la parte superior de una columna de gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona deseada (205 mg, rendimiento = 49 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 336,1 (M+H+).
Paso 2: 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
;\
O
r ^ "f
Se obtiene el compuesto epigrafiado, a aceite amarillo, EM: m/e = 350,0 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 16 a partir de la 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 110, paso 1) y del yodometano.
Paso 3: 1-[3-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 342,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 110, paso 2) y el 1-etinil-4-fluorbenceno.
Ejemplo 111
F
F
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20
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30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 342,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 1-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 110, paso 2) y el 1-etinil-3-fluorbenceno.
Ejemplo 112
6-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
N
N—
O
N
N—
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 106, paso de 1 a 3, a partir del acido 1-((tert-butoxicarbonilamino)metil)ciclopropanocarboxflico en lugar del acido (rac)-cis-2-(tert-butoxicarbonilamino)ciclopentano-carboxflico.
Paso 2: 4-metil-6-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
A
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 300,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la 4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona (ejemplo 112, paso 1).
Paso 3: 6-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 322,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4-metil-6-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- 4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona (ejemplo 112, paso 2) y el 1-fluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 113
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 322,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 4-metil-6-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- 4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona (ejemplo 112, paso 2) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Ejemplo 114
(RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
10
15
O
Paso 1: (RS)-3-benciloxicarbonilamino-2-metoxi-propanoato de metilo
O O
Se obtiene el compuesto epigrafiado aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 16 a partir de (RS)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propanoato de metilo, que se emplea directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 2: (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
O
N^/O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 160,2 (M+H+), aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 95, paso 2 y el ejemplo 72, paso 2, a partir del (RS)-3- 20 benciloxi-carbonilamino-2-metoxi-propanoato de metilo (ejemplo 114, paso 1).
Paso 3: (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 337,3 (M+H+), aplicando un 25 metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-piridina (ejemplo 96, paso 1) y (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 114, paso 2).
Ejemplo 115
5
10
15
20
25
30
35
Paso 1: 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina
Se disuelve el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,48 g, 2,11 mmoles, 0,05 equiv.) en 200 ml de THF. Se le anaden a temperature ambiente (10 g, 42,2 mmoles) de la 5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidina y el fenilacetileno (9,26 ml, 84,4 mmoles, 2 equiv.). Se le anaden la trietilamina (17,6 ml, 127 mmoles, 3 equiv.), la trifenilfosfina (330 mg, 1,3 mmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (80 mg, 420 pmoles, 0,01 equiv.) y se agita la mezcla a 65°C durante 4 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con EtOAc. Se extraen las fases organicas con agua, se secan con sulfato sodico y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina deseada (6,2 g, rendimiento = 57 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 259,1 (M+H+).
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se disuelve la (100 mg, 0,39 mmoles) 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 115, paso 1) en 1 ml de dioxano. Se le anaden a temperatura ambiente la 4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (53 mg, 465 pmoles, 1,2 equiv.) y el carbonato de cesio (190 mg, 580 pmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante 4 horas. Se enfna la mezcla reaccionante, se concentra y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeno volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente las fases del diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona deseada (32 mg, rendimiento = 28 %) en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 292,1 (M+H+).
Ejemplo 116
5,5-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marron, EM: m/e = 306,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 2, a partir de la 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 115, paso 1) y la 5,5-dimetilpiperidin-2-ona (CAS 4007-79-8).
Ejemplo 117
5
10
15
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 318,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 2, a partir de la 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 115, paso 1) y la 2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona (CAS 75751-72-3).
Ejemplo 118
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-di-metil-pirrolidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Br
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 270,1/272,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 2, a partir de la 5-bromo-2-fluorpirimidina y la 4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona.
Paso 2: 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 310,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 118, paso 1) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 119
1-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-di-metil-pirrolidin-2-ona
Paso 1: 2-cloro-5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina
5
10
15
20
25
30
Cl
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 248/250 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir la 2-cloro-5-yodopirimidina y el 1-cloro-3- etinil-benceno.
Paso 2: 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 326,3/328,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 2, a partir de la 2-cloro-5-(3-cloro-feniletinil)- pirimidina (ejemplo 119, paso 1) y la 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplo 120
1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Paso 1: 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina
Br
En atmosfera de nitrogeno se disuelve la 2-bromo-5-yodopirimidina (1,2 g, 4,2 mmoles) en 25 ml de THF. Se le anaden el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (300 mg, 420 pmoles, 0,1 equiv.), el etiniltrimetilsilano (540 mg, 0,77 ml, 5,48 mmoles, 1,3 equiv.), la trietilamina (0,85 g, 1,17 ml, 8,4 mmoles, 2 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (40 mg, 210 pmoles, 0,05 equiv.) y se agita la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 40:60. Se obtiene la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina deseada (0,75 g, rendimiento = 70 %) en forma de solido amarillo, EM: m/e = 255/257 (M+H+).
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
Se disuelve la (200 mg, 0,78 mmoles) 2-bromo-5-tri-metilsilaniletinil-pirimidina (ejemplo 120, paso 1) en tolueno (7 ml) y en atmosfera de nitrogeno se le anaden la 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (89 mg, 0,78 mmoles, 1,0 equiv.), el carbonato de cesio (410 mg, 1,25 mmoles, 1,6 equiv.), el xantphos (CAS 161265-03-8) (18 mg, 0,03 mmoles, 0,04 equiv.) y el Pd2(dba)3 (14 mg, 0,01 mmoles, 0,02 equiv.). Se agita la mezcla a 90°C durante 2 horas. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente la mezcla toluenica en la parte superior de una
5
10
15
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30
35
columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtiene la
4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona deseada (164 mg, rendimiento = 73 %) en forma de solido ligeramente rojo, EM: m/e = 288,1 (M+H+).
Paso 3: 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se disuelve la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 120, paso 2) (30 mg, 0,1 mmoles) en DMF (1 ml). En atmosfera de nitrogeno se le anaden el 1-fluor-4-yodobenceno (32 mg, 0,14 mmoles, 1,4 equiv.), la Et3N (43 pl, 0,31 mmoles, 3 equiv.), el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (Il) (4 mg, 5,2 pmoles, 0,05 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (0,6 mg, 3,1 pmoles, 0,03 equiv.) y se calienta la mezcla a 70°C. Se le anade por goteo a 70°C durante 20 minutos el TBAF 1M en THF (115 pl, 0,115 mmoles, 1,1 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 30 minutos y se concentra con Isolute a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash en una columna de 20 g de gel de sflice, eluyendo con heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se obtiene la 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona deseada (24 mg, rendimiento = 73 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 310,1 (M+H+).
Ejemplo 121
1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-di-metil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 328,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)- pirrolidin-2-ona (ejemplo 120, paso 2) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 122
3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 319 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 2, a partir de la 2-cloro-5-yodopirimidina y la 4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).
Paso 2: 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Se disuelven (55 mg, 173 pmoles) de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 122, paso 1) en DMF (1 ml) y se enfna a 0-5°C. Se le anade el NaH (del 55%) (9 mg, 225 pmoles, 1,3 equiv.) y se agita la mezcla a 0-5°C durante 30 min. Se le anade el yodometano (13 pl, 200 pmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla sin bano de enfriamiento durante 30 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion sat. de NaHCO3 y se extrae dos veces con un pequeno volumen de CH2Cl2. Se introducen directamente las fases organicas en la parte superior de una columna de gel de sflice y se purifica el material en bruto por cromatograffa flash a traves de gel de sflice (20 g, gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 100:0). Se obtiene la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona deseada (31 mg, rendimiento = 54 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 333,1 (M+H+).
Paso 3: 3,4,4-trimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 307,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin- 2-ona (ejemplo 122, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 123
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 325,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 122, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 124
1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona
.N..N ^N O
N
.Si
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 289,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina (ejemplo 120, paso 1) y la 4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 329,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil- pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona (ejemplo 124, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
Paso 3: 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 343,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4- dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 124, paso 2) y el yodometano.
Ejemplo 125
1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
N. /N^ N O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 325,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 122, paso 2) y el 1-etinil-4-fluor-benceno.
Eiemplo 126
1-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 343,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3,4,4-trimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 122, paso 2) y el 4-etinil-1,2-difluor-benceno.
Ejemplo 127
F
5
10
15
20
25
30
O
\
Paso 1: (RS)-4-yodo-N-(5-yodo-pirimidin-2-il)-2-metoxi-3,3-dimetil-butiramida
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido anaranjado, EM: m/e = 476,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en la patente WO 96/37466, pagina 17, paso 2, a partir de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil- dihidro-furan-2-ona (CAS 100101-82-4) en lugar de la 3-t-butil-carbamoiloxi-tetrahidrofuran-2-ona y empleando la 2- amino-5-yodo-pirimidina en lugar de la 2-amino-4-trifluormetil-piridina.
Paso 2: (RS)-1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 348,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en la patente WO 96/37466, pagina 17, paso 3, a partir de la (RS)-4-yodo-N-(5- yodo-pirimidin-2-il)-2-metoxi-3,3-dimetil-butiramida (ejemplo 127, paso 1).
Paso 3: (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 322,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-metoxi-
4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 127, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 128
(5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona
O
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 322,3 (M+H+), por separacion de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 127) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 90:10 como disolvente).
Ejemplo 129
(5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 322,3 (M+H+), por separacion de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 127) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 90:10 como disolvente).
Ejemplo 130
(RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 340,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-metoxi-4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (ejemplo 127, paso 2) y el 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 131
(R o S)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco, EM: m/e = 340,3 (M+H+), por separacion de la (RS)-1-[5-(3-fluor- feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 130) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 90:10 como disolvente).
Ejemplo 132
(S o R)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
o
O
\
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 133
(R o S)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
o
O
\
Paso 1: (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-trimetil-silaniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 318,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la (RS)-1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-metoxi-
4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 127, paso 2) y el etinil-trimetil-silano.
Paso 2: (RS)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 358,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1 -(5-trimetilsilaniletinil- pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (ejemplo 133, paso 1) y el 1,4-difluor-2-yodo-benceno.
Paso 3: (R o S)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
O
\
o
O
\
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco, EM: m/e = 358,1 (M+H+), por separacion de la (RS)-1-[5-(2,5- difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 133, paso 2) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:EtOH = 70:30 como disolvente).
Ejemplo 134
4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Paso 1: 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 302,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina (ejemplo 120, paso 1) y la 4,4-dimetil-piperidin-2-ona (CAS 55047-81-9).
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 306,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetiM-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)- piperidin-2-ona (ejemplo 134, paso 1) y el yodobenceno.
Ejemplo 135
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-di-metil-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-1-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-il)- piperidin-2-ona (ejemplo 134, paso 1) y el 1-fluor-3-yodo-benceno.
Ejemplo 136
1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-di-metil-piperidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
3,4,4-trimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Paso 1: 4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
O
O
Se disuelven (3,4 g, 14,3 mmoles) del clorhidrato del (3-amino-3-metil-butil)-carbamato de tert-butilo en THF (60 ml) y se le anade el KOtBu (6,4 g, 57,1 mmoles, 4 equiv.). Se agita la mezcla a 60°C durante 16 horas y se concentra a sequedad con Isolute. Se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente el residuo en la parte superior de una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:metanol de 100:0 a 70:30. Se obtiene la 4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona deseada (1,65 g, rendimiento = 90 %) en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 129,1 (M+H+).
Paso 2: 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 303,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina (ejemplo 120, paso 1) y la 4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 137, paso 1).
Paso 3: 4,4-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 329,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 137, paso 2) y el yodobenceno.
Paso 4: 3,4,4-trimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 321,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 4,4-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 137, paso 3) y el yodometano.
Ejemplo 138
Paso 1: 5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 325,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 137, paso 2) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Paso 2: 5'-(3-fluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 339,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro- [1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 138, paso 1) y el yodometano.
O
5
O
15
Ejemplo 139
5'-(2,5-difluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Paso 1: 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 343,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la 4,4-dimetil-5'-trimetilsilaniletinil-3,4,5,6- tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 137, paso 2) y el 1,4-difluor-2-yodobenceno.
5
10
15
20
25
30
,,N„
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 357,2 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 5-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona (ejemplo 139, paso 1) y el yodometano.
O
Ejemplo 140
3-isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 361,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 122, paso 1) y el 2-yodopropano.
Paso 2: 3-isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 335,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-isopropil-4,4-di- metilimidazolidin-2-ona (ejemplo 140, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 141
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-iso-propil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
N O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 353,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-isopropil-4,4-di- metil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 140, paso 1) y el 1-etinil-3-fluorbenceno.
Ejemplo 142
1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-iso-propil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 353,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-isopropil-4,4-di- metil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 140, paso 1) y el 1-etinil-4-fluorbenceno.
F
Ejemplo 143
1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
N. .N
N O
Paso 1: 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
F
Br
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 271,1/273,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 5-bromo-2-yodopirimidina y la 4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (CAS 24572-33-6).
Paso 2: 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Br
N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 299,2/301,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 122, paso 2, a partir de la 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 143, paso 1) y el yoduro de etilo.
Paso 3: 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
Se disuelven (350 mg, 1,17 mmoles) de la 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 143, paso 2) en dioxano (20 ml) y se le anaden el yoduro sodico (700 mg, 4,68 mmoles, 4 equiv.), el yoduro de cobre (I) (21 mg, 0,234 mmoles, 0,2 equiv.) y la trans-N,N'-di-metilciclohexano-1,2-diamina (33 mg, 37 pl, 0,234 mmoles, 0,2 equiv.). Se agita la mezcla a 100°C durante 16 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se extrae con una solucion saturada de NaHCO3 y dos veces acetato de etilo. Se extraen las fases organicas con salmuera, se secan con sulfato sodico y se concentra a sequedad. Se obtiene la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2- ona deseada (350 mg, rendimiento = 86 %) en forma de solido marron, EM: m/e = 347,0 (M+H+) y se emplea para el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 4: 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
F
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 144
1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
N O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 339,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 115, paso 1, a partir de la 1-(5-yodo-pirimidin-2-il)-3-etil-4,4-dimetil- imidazolidin-2-ona (ejemplo 143, paso 3) y el 1-etinil-3-fluorbenceno.
Ejemplo 145
(RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
f O O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 218,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 95, paso 2, a partir del 3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoato de metilo (CAS 182486-16-4).
Paso 2: (RS)-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
N. ,O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 144,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 72, paso 2, a partir del (RS)-(3-hidroxi-2,3-dimetil-butil)-carbamato de tert- butilo (ejemplo 145, paso 1).
Paso 3: 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 1, a partir de la 2-bromo-5-yodopirimidina y el fenilacetileno.
5
10
15
20
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 322,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 145, paso 3) y la (RS)-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 145, paso 2).
Ejemplo 146
(RS)-3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Paso 1: (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-trimetilsilanil-etinil-pirimidin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
\
.Si
\
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido marron, EM: m/e = 318,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina (ejemplo 120, paso 1) y la (RS)-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 145, paso 2).
Paso 2: (RS)-3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 358,4 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin- 2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 146, paso 1) y el 1,4-di-fluor-2-yodobenceno.
Ejemplo 147
4-metil-6-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
Paso 1: 4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
5
10
15
20
25
30
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco aplicando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 106, pasos de 1 a 3, a partir del acido 1-((tert-butoxicarbomlamino)metil)ciclopropanocarboxflico en lugar del acido (rac)-cis-2-(tert-butoxicarbomlamino)ciclopentano-carboxflico.
Paso 2: 4-metil-6-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
t
N O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 305,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 145, paso 3) y la 4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona (ejemplo 147, paso 1).
Ejemplo 148
(RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 340,1 (M+H ), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin- 2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 146, paso 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
Eiemplo 149
(RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 340,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 120, paso 3, a partir de la (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil-pirimidin- 2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 146, paso 1) y el 1-fluor-4-yodobenceno.
Ejemplo 150
4,4-dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-pirrolidin-2-ona
O
F
A una solucion de la 3-cloro-6-(feniletinil)piridazina (CAS 77778-15-5) (180 mg, 839 pmoles) y la 4,4-dimetil- pirrolidin-2-ona (CAS 66899-02-3) (142 mg, 1,26 mmoles, 1,5 equiv.) en 2 ml de DMF se le anade el carbonato de cesio (546 mg, 1,68 mmoles, 2 equiv.). Se calienta la suspension a 120°C durante 16 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se le anade acetato de etilo (10 ml) y se separan por filtracion las sales insolubles. Despues 5 de la concentracion con vado se disuelve el residuo en 10 ml de acetato de etilo. Se le anade gel de sflice (4 g) y se concentra la suspension a sequedad. Se introduce la mezcla en bruto, adsorbida en gel de sflice, en una columna de cromatograffa flash de 20 g de gel de sflice se eluye durante tres min. con heptano, despues con gradiente de heptano a acetato de etilo al 45% en heptano durante 25 min, obteniendose 36 mg (rendimiento = 15 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino amarillo, EM: m/e = 292,3 (M+H+).
10
Ejemplo 151
4,4-dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-piperidin-2-ona
15 Paso 1: 3-yodo-6-(feniletinil)piridazina
I
A una solucion de 100 mg (0,466 mmoles) de la 3-cloro-6-(feniletinil)piridazina en 5 ml de acetonitrilo se le anaden el yoduro sodico (209 mg, 1,4 mmoles, 3 equiv.), acido acetico (56 mg, 53,3 ml, 0,93 mmoles, 2 equiv.) y acido sulfurico del 95% (4,6 mg, 2,5 ml, 0,47 mmoles, 1 equiv.). Se agita la solucion anaranjada a 70°C durante 8 horas y 20 se deja enfriar durante una noche. Despues de la separacion estandar con acetato de etilo/agua, se adsorbe el residuo en 4 g de gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash en una columna de 20 g de gel de sflice con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano, obteniendose 82 mg (rendimiento = 58 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 307,1 (M+H+).
25 Paso 2: 4,4-dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)piperidin-2-ona
En atmosfera de argon, a una suspension bien agitada de la 3-yodo-6-(fenil-etinil)piridazina (ejemplo 151, paso 1) (80 mg, 261 pmoles), la 4,4-dimetilpiperidin-2-ona (66,5 mg, 314 pmoles, 1,2 equiv.) y el 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9- dimetilxanteno (xantphos) (6,05 mg, 10,5 pmoles, 0,04 equiv.) en 2 ml de tolueno se le anaden el tris(dibencilideno- 30 acetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), (4,79 mg, 5,23 pmoles, 0,02 equiv.) y se agita la mezcla a 100°C durante 4 horas.
Se purifica directamente la mezcla en bruto por cromatograffa flash en una columna de 20 g de gel de sflice empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano, obteniendose 18 mg (rendimiento = 23 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 306,2 (M+H+).
35 Ejemplo 152
5,5-dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-oxazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Paso 1: 2-metil-1-(6-feniletinil-piridazin-3-ilamino)-propan-2-ol
En un tubo sellado se calienta a 120°C durante 20 horas una solucion de la 3-cloro-6-(feniletinil)piridazina (CAS 77778-15-5) (300 mg, 1,4 mmoles) y el 1-amino-2-metil-propan-2-ol (137 mg, 147 pl, 1,54 mmoles, 1,1 equiv.) en 3 ml de piridina. Se elimina el disolvente con vado. Se recoge el residuo en acetato de etilo/metanol, se adsorbe en 4 g de gel de sflice y se purifica en una columna de cromatograffa flash de 20 g empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo, obteniendose 90 mg (rendimiento = 24 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 268,2 (M+H+).
Paso 2: 5,5-dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)oxazolidin-2-ona
Se enfffa a 0-5°C una solucion del 2-metil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-ilamino)propan-2-ol (ejemplo 152, paso 1) (90 mg, 337 pmoles) y la trietilamina (102 mg, 141 pl, 1,01 mmoles, 3 equiv.) en 4 ml de THF, se le anade el trifosgeno (99,9 mg, 337 pmoles, 1 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 0-5°C durante 1 hora. Se trata la mezcla con 5 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 5 % y se separa con acetato de etilo/agua. Se adsorbe el material en bruto en gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano, obteniendose el compuesto epigrafiado (51 mg, rendimiento = 52 %) en forma de solido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 294,2 (M+H+).
Ejemplo 153
6,6-dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,3-oxazinan-2-ona
Paso 1: 2-metil-4-(6-feniletinil-piridazin-3-ilamino)-butan-2-ol
Se calienta a 85°C durante 20 horas una solucion de la 3-cloro-6-(feniletinil)piridazina (CAS 77778-15-5) (125 mg, 0,582 mmoles), el clorhidrato del 4-amino-2-metilbutan-2-ol (244 mg, 1,75 mmoles, 3 equiv.) y la trietilamina (206 mg, 284 ml, 2,04 mmoles, 2 equiv.) en 1,25 ml de piridina. Se elimina el disolvente con vado. Se recoge el residuo en acetato de etilo/metanol, se adsorbe en 4 g de gel de sflice y se purifica en una columna de cromatograffa flash de 20 g empleando un gradiente de heptano/acetato de etilo de 85:15 a 15:85, obteniendose 44 mg (rendimiento = 27 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino blanco, EM: m/e = 282,2 (M+H+).
Paso 2: 6,6-dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,3-oxazinan-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 308,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 152, paso 2, a partir del 2-metil-4-(6-feniletinil-piridazin-3-ilamino)-butan-2-ol (ejemplo 153, paso 1) y el trifosgeno.
Ejemplo 154
3,4,4-trimetil-1-(6-(m-toliletinil)piridazin-3-il)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: N-1-(6-yodo-piridazin-3-il)-2-metil-propano-1,2-diamina
I
NH
nh2
Se calienta a 100°C durante 16 horas una suspension de la 3-cloro-6-yodo-piridazina (CAS 135034-10-5) (500 mg, 2,08 mmoles) y la 2-metilpropano-1,2-diamina (220 mg, 262 pl, 2,5 mmoles, 1,2 equiv.) en 4 ml de piridina. Se elimina el disolvente con vado. Se emplea el material en bruto (508 mg) directamente para el paso siguiente.
Paso 2: 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona:
Cl
O
A una solucion de la N-1-(6-yodopiridazin-3-il)-2-metilpropano-1,2-diamina en bruto (ejemplo 154, paso 1) (580 mg, 1,99 mmoles) y piridina (346 mg, 353 pl, 4,37 mmoles, 2,2 equiv.) en 5 ml de diclorometano se le anaden por goteo a 0-2°C (1,96 g, 2,1 ml, 3,97 mmoles, 2 equiv.) de una solucion de fosgeno al 20% en tolueno durante un penodo de 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 0-4°C durante 2 horas y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla con 5 ml de una solucion de bicarbonato sodico al 5 % y se separa con diclorometano/agua. Se adsorbe el material en bruto en gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 80% en heptano, obteniendose el compuesto epigrafiado (en el que el yodo se ha reemplazado totalmente por cloro) (140 mg, rendimiento = 31 %) en forma de solido cristalino blanco, EM: m/e = 227,2, 229,4 (M+H+).
Paso 3: 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
A una solucion de la 1-(6-cloropiridazin-3-il)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (ejemplo 154, paso 2) (140 mg, 618 pmoles) en DMF (3 ml) se le anade una suspension de hidruro sodico al 60% (37,1 mg, 926 pmoles, 1,5 equiv.). Se agita a temperatura ambiente durante 10 min, se le anade yodometano (132 mg, 57,9 pl, 926 pmoles, 1,5 equiv.) y se agita la suspension a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente con vacfo y se separa el residuo con acetato de etilo/agua. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino ligeramente marron (129 mg, rendimiento = 87 %), EM: m/e = 241,2, 243,4 (M+H+).
Paso 4: 1-(6-yodo-piridazin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido cristalino ligeramente amarillo (149 mg, 86%), EM: m/e = 333,0 (M+H+), a partir de la 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 154, paso 3) con arreglo al metodo general del ejemplo 151, paso 1, por reemplazo de cloro por yodo catalizado con acido.
Paso 5: 3,4,4-trimetil-1-(6-(m-toliletinil)piridazin-3-il)imidazolidin-2-ona
En atmosfera de argon, a una solucion de la 1-(6-yodo-piridazin-3-il)-3,4,4-trimetilimidazolidin-2-ona (ejemplo 154, paso 4) (75 mg, 226 pmoles), 1-etinil-3-metilbenceno (44,6 mg, 49,5 pl, 384 pmoles, 1,7 equiv.), trietilamina (68,5 mg, 94,4 pl, 677 pmoles, 3 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,51 mg, 13,5 pmoles, 0,06 equiv.) y trifenilfosfina (1,78 mg, 6,77 pmoles, 0,03 equiv.) en 2 ml de THF se le anade el yoduro de cobre (I) (1,29 mg, 6,77 pmoles, 0,03 equiv.). Se calienta la suspension a 60°C durante 2 horas, se recoge en 5 ml de acetato de etilo y se adsorbe en 4 g de gel de sflice. Por purificacion mediante cromatograffa flash a traves de gel de sflice empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido cristalino ligeramente amarillo (18 mg, rendimiento = 25 %), EM: m/e = 321,2 (M+H+).
Ejemplo 155
1-(6-((3-clorofenil)etinil)piridazin-3-il)-3,4,4-tri-metilimidazolidin-2-ona
Cl
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido cristalino ligeramente amarillo (36 mg, rendimiento = 47 %), EM: m/e = 341,2, 343,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5; a partir de la 1-(6-yodo-piridazin-3-il)-
3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 154, paso 4) y el 3-clorofenil-acetileno.
Ejemplo 156
3,4,4-trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Paso 1: N-1-(5-yodo-pirazin-2-il)-2-metil-propano-1,2-diamina
N
r N
NH
2
A una solucion de la 2-bromo-5-yodopirazina (CAS 622392-04-5) (250 mg, 878 pmoles) en 0,7 ml de piridina se le anade a temperatura ambiente la 2-metilpropano-1,2-diamina (116 mg, 138 pl, 1,32 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la solucion incolora a 100°C durante 16 horas. Se enfna la mezcla reaccionante y se concentra con vacfo. Se emplea el material en bruto directamente para el paso siguiente.
Paso 2: 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido blanco mate (72 mg, rendimiento = 26 %), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 2, a partir de la N-1-(5-yodo-pirazin-2-il)-2-metil-propano-1,2-diamina (ejemplo 156, paso 1) y ciclacion con fosgeno. Se emplea el material en bruto directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 3: 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
I
N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un solido blanco mate (77 mg, rendimiento = 99 %), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 3, por alquilacion de la 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 156, paso 2) con yoduro de metilo. Se emplea el material en bruto directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 4: 3,4,4-trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido cristalino ligeramente amarillo (69 mg, rendimiento = 75 %), EM: m/e = 307,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-3,4,4-tri- metil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 156, paso 3) y el fenilacetileno.
Ejemplo 157
3,4,4-trimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)-imidazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido cristalino amarillo, EM: m/e = 308,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 156, paso 3) y el 3-piridilacetileno.
Ejemplo 158
1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-tri-metilimidazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
1-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-tri-metilimidazolidin-2-ona
N
N
F'
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 325,2 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-yodo-pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (ejemplo 156, paso 3) y el 4-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 160
4,4-dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)-pirrolidin-2-ona
F
Paso 1: 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
-ona
Br n
En atmosfera de argon, a una suspension bien agitada de la 2-bromo-5-yodopirazina (300 mg, 1,05 mmoles), la 4,4- dimetilpiperidin-2-ona (155 mg, 1,37 mmoles, 1,3 equiv.) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (24,4 mg, 0,042 mmoles, 0,04 equiv.) en 4 ml de tolueno se le anade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), (19,3 mg, 0,021 mmoles, 0,02 equiv.) y se agita la mezcla a 100°C durante 5 horas. Se adsorbe la mezcla en bruto en gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash en una columna de 20 g de gel de sflice empleando como eluyente una mezcla 2:1 de heptano/acetato de etilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado (151 mg, rendimiento = 53 %) en forma de solido blanco, EM: m/e = 270,1, 272,1 (M+H+).
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 310,4 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 160, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 161
1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
Paso 1: 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
Br
N
N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 284,2, 286,0 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 160, paso 1, a partir de la 2-bromo-5-yodopirazina y la 4,4-dimetil-piperidin-2-ona.
Paso 2: 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetilpiperidin-2-ona
F
N*
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 324,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona (ejemplo 161, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 162
4,4-dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)-piperidin-2-ona
r'lN
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 307,2 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona (ejemplo 161, paso 1) y el 3-piridilacetileno.
Ejemplo 163
4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)piperidin-2-ona
N N
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido amarillo, EM: m/e = 306,2 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona (ejemplo 161, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 164
4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona
Paso 1: 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
Br
NH
5
10
15
20
25
30
35
40
Paso 2: 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 307,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 45, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 164, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 165
3,4,4-trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetra-hidropirimidin-2(1H)-ona
A una solucion de la 4,4-dimetil-1-(5-(feniletinil)-pirazin-2-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (ejemplo 164, paso 2) (30 mg, 0,098 mmoles) en 2 ml de DMF se le anade una suspension de hidruro sodico al 60% (4,7 mg, 0,118 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita a temperatura ambiente durante 15 min, se le anade el yodometano (7,4 ml, 16,7 mg, 0,118 mmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacfo y se separa con acetato de etilo/agua. Por cromatograffa flash en una columna preempaquetada de 20 g de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano se obtiene el compuesto epigrafiado (25,4 mg, rendimiento = 81 %) en forma de solido blanco mate, EM: m/e = 321,3 (M+H+).
Eiemplo 166
1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetil-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
F
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 325,3 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 154, paso 5, a partir de la 1-(5-bromo-pirazin-2-il)-4,4-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (ejemplo 164, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
Ejemplo 167
1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-tri-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona
F
N
N
O
5
10
15
20
25
30
35
6,6-dimetil-3-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)-1,3-oxazinan-2-ona
Paso 1: 2-bromo-5-feniletinil-pirazina
O
Br
En atmosfera de argon, a una solucion de la 2-bromo-5-yodopirazina (500 mg, 1,76 mmoles), fenilacetileno (224 mg, 241 |jl, 2,19 mmoles, 1,25 equiv.), trietilamina (533 mg, 734 jl, 5,27 mmoles, 3 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)- paladio (II) (73,9 mg, 0,105 mmoles, 0,06 equiv.) y trifenil-fosfina (13,8 mg, 0,053 mmoles, 0,03 equiv.) en 10 ml de THF se le anade el yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,053 mmoles, 0,03 equiv.). Se calienta la suspension a 60°C durante una noche, se recoge en 5 ml de acetato de etilo y se adsorbe en 4 g de gel de sflice. Por purificacion mediante cromatograffa flash a traves de gel de sflice empleando una mezcla 2:1 de acetato de etilo/heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron (107 mg, rendimiento = 23 %). Se emplea el material directamente para el paso siguiente sin mas caracterizacion.
Paso 2: 2-metil-4-(5-feniletinil-pirazin-2-ilamino)-butan-2-ol
Se agita a 85°C durante una noche una solucion de la 2-bromo-5-(feniletinil)pirazina (ejemplo 168, paso 1) (158 mg, 0,061 mmoles), el clorhidrato del 4-amino-2-metilbutan-2-ol (255 mg, 1,83 mmoles, 30 equiv.) y trietilamina (185 mg, 255 jl, 1,83 mmoles, 30 equiv.) en 3 ml de piridina. Se concentra la mezcla reaccionante con vado. Despues de la separacion con diclorometano/agua/salmuera y secado con sulfato magnesico, se concentran las fases organicas con vado. Se cromatograffa el producto en bruto en una columna preempaquetada de 20 g de gel de sflice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 25% al 100% en heptano gradiente, obteniendose el compuesto epigrafiado (87,5 mg, rendimiento = 51 %) en forma de solido blanco mate, EM: m/e = 282,2 (M+H+).
Paso 3: 6,6-dimetil-3-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)-1,3-oxazinan-2-ona
Se enfffa a 0-5°C una solucion del 2-metil-4-(5-(feniletinil)pirazin-2-ilamino)butan-2-ol (ejemplo 168, paso 2) (84 mg, 0,30 mmoles) y trietilamina (91 mg, 125 jl, 0,90 mmoles, 3 equiv.) en 2 ml de THF y se le anade en porciones el trifosgeno (89 mg, 0,30 mmoles, 1 equiv.). Se agita la mezcla a 0-5°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solucion saturada de carbonato sodico y se somete a proceso de separacion con acetato de etilo/agua. Se reunen las fases organicas, se secan y se concentran. Se cromatograffa el producto en bruto en una columna preempaquetada de 20 g de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano, obteniendose el compuesto epigrafiado (66,1 mg, rendimiento = 72 %) en forma de solido blanco mate, EM: m/e = 308,3 (M+H+).
Ejemplo 169
5
10
15
20
25
„O
Paso 1: (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-trimetil-silaniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
O
O
Si
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 333,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 114, paso 2).
Paso 2: (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (ejemplo 169, paso
N^ „O
aceite amarillo, EM: m/e = 355,0 (M+H ), aplicando un metodo 3, a partir de la (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-trimetilsilaniletinil- 1) y el 1-fluor-3-yodobenceno.
O
Ejemplo 170
(3aRS,6aSR)-1-metil-3-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
H
A una solucion de la (3aRS, 6aSR)-1-metil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (ejemplo 106, paso 3) (55 mg, 0,39 mmoles, 1,5 equiv.) en 3 ml de DMF se le anade una suspension de hidruro sodico al 60 % en aceite mineral (17 mg, 0,42 mmoles, 1,6 equiv.). Se agita la suspension blanca a temperatura ambiente durante 30 min. Se le anade la 3-cloro-6-(fenil-etinil)piridazina (CAS 77778-15-5) (56 mg, 0,261 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la separacion con acetato de etilo/agua, el secado con sulfato magnesico y la concentracion con vado, se purifica el residuo por cromatograffa flash a traves de gel de sflice eluyendo con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 50% en heptano, obteniendose 40 mg (rendimiento = 48 %) del compuesto epigrafiado en forma de solido blanco mate, EM: m/e = 319,1 (M+H+).
Eiemplo 171
(RS)-6-metil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona
5
10
15
20
25
Paso 1: (RS)-4-(5-yodo-piridin-2-il)-6-metil-morfolin-3-ona
O
N_N
I
^5-
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 319,0 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2,5-diyodopiridina y la (RS)-6-metil-morfolin-3-ona (CAS 127958-63-8).
Paso 2: (RS)-6-metil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente amarillo, EM: m/e = 293,1 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la (RS)-4-(5-yodo-piridin-2-il)-6-metil-morfolin- 3-ona (ejemplo 171, paso 1) y el fenilacetileno.
Ejemplo 172
6,6-dimetil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona
Paso 1: (2-dibencilamino-1,1-dimetil-etoxi)-acetato de etilo
Se disuelven (4,9 g, 18,2 mmoles) del 1-(dibencil-amino)-2-metilpropan-2-ol (CAS 344868-41-3) en dicloroetano (50 ml) y 2-diazoacetato de etilo (2,83 ml, 27,3 mmoles, 1,5 equiv.) y se les anade cuidadosamente a temperatura ambiente el acetato de rodio (II) dfmero (200 mg, 0,455 mmoles, 0,025 equiv.). Se agita la mezcla a 80°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con Isolute y se purifica el producto en bruto por cromatograffa flash introduciendo directamente el residuo en la parte superior de una columna de gel de sflice y eluyendo con un gradiente de heptano:acetato de etilo de 100:0 a 70:30. Se obtiene la (2-dibencilamino-1,1-dimetil-etoxi)-acetato de etilo deseado (1,03 g, pureza = 80 %, rendimiento = 13 %) en forma de lfquido incoloro, EM: m/e = 356,3 (M+H+).
Paso 2: 6,6-dimetil-morfolin-3-ona
5
10
15
20
25
30
N
Se hidrogena a 60°C durante 16 horas el (2-dibencil-amino-1,1-dimetil-etoxi)-acetato de etilo (ejemplo 172, paso 1) en EtOH con Pd(OH)2. Se obtiene la 6,6-dimetil-morfolin-3-ona deseada (585 mg, pureza = 60%, rendimiento cuantitativo) en forma de Ifquido incoloro, EM: m/e = 129 (M+H+), que se emplea en el paso siguiente sin mas purificacion.
Paso 3: 6,6-dimetil-4-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona
^Si
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 303,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2-bromo-5-trimetilsilaniletinil-piridina (ejemplo 37, paso 1) y la 6,6-dimetil-morfolin-3-ona (ejemplo 172, paso 2).
Paso 4: 6,6-dimetil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido blanco, EM: m/e = 307,3 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 3, a partir de la 6,6-dimetil-4-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)- morfolin-3-ona (ejemplo 172, paso 3) y el yodobenceno.
Ejemplo 173
1,1-dioxo-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona
Paso 1: 4-(5-bromo-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona
r^S
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido amarillo, EM: m/e = 273,0/274,9 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 37, paso 2, a partir de la 2,5-dibromopiridina y la tiomorfolin-3-ona.
Paso 2: 4-(5-bromo-piridin-2-il)-1,1-dioxo-tio-morfolin-3-ona
O
S=o
N^ ,N
Br
O
Se disuelven (240 mg, 0,88 mmoles) de la 4-(5-bromo-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona (ejemplo 173, paso 1) en dicloroetano (10 ml) y se le anade a 0-5°C el mCPBA (300 mg, 1,76 mmoles, 2 equiv.). Se agita la mezcla a 20-25°C
5
10
15
20
25
30
durante 2 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con una solucion saturada de NaHCO3 y cinco veces con diclorometano. Se reunen las fases organicas, se secan con Na2SO4 y se concentran a sequedad. Se obtiene la 4- (5-bromo-piridin-2-il)-1,1-dioxo-tiomorfolin-3-ona deseada (167 mg, rendimiento = 62 %) en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 305,1/307,1 (M+H+).
Paso 3: 1,1-dioxo-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona
O
n
S=O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solido ligeramente marron, EM: m/e = 327,2 (M+H+), aplicando un metodo qmmico similar al descrito en el ejemplo 1, paso 3, a partir de la 4-(5-bromo-piridin-2-il)-1,1-dioxo-tiomorfolin- 3-ona (ejemplo 173, paso 2) y el fenilacetileno.
Ejemplo 174
(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-3-metil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
Paso 1: 3-cloro-6-(3-fluor-feniletinil)-piridazina
En atmosfera de argon, a una solucion bien agitada de la 2-cloro-5-yodopirazina (600 mg, 2,5 mmoles) y el 3-fluor- fenil-acetileno (315 mg, 303 pl, 2,62 mmoles, 1,05 equiv.) en 7 ml de tHf se le anaden el dicloruro de bis(trifenil- fosfina)-paladio(II) (175 mg, 0,250 mmoles, 0,02 equiv.), el yoduro de cobre (I) (23,8 mg, 0,125 mmoles, 0,01 equiv.) y la trietilamina (556 mg, 761 pl, 5,49 mmoles, 2,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla en bruto, se adsorbe en gel de sflice y se purifica por cromatograffa flash en una columna de 50 g de gel de sflice empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 25% en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado (450 mg, rendimiento = 78 %) en forma de solido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 233,1, 235,0 (M+H+).
Paso 2: (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-3-metil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, solido blanco mate, EM: m/e = 337,2 (M+H+), con arreglo al metodo general del ejemplo 170, a partir de la 3-cloro-6-((3-fluorfenil)-etinil)piridazina y la (3aRS, 6aSR)-1-metil-hexahidro-ciclo- pentaimidazol-2-ona.
Claims (67)
- 510152025303540451. Derivados de etinilo de la formula I
imagen1 en la que:U es =N- o =C(R5)-;V es -CH= o -N=;W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno,R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;Y es -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- o -CH2S(O)2-;dicho R6 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7/R7 con independencia entre s^ son hidrogeno, hidroxi, alquilo C1.4 o alcoxi C1-4;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;R2/r2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;m es el numero 0, 1 o 2; en el caso de que m sea 1,R /R con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-; n es el numero 0 o 1; en el caso de que n sea 1,R4/R4 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o si n es 0 e Y es -N(R6)-, entonces R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;o si n y m son 0, entonces R2 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica o a sus enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros correspondientes. - 2. Derivados de etinilo de la formula I-A1 abarcados en la formula I segun la reivindicacion 1en la que:U es =N- o =C(R5)-;R1
imagen2 I-A1510152025303540455055V es -CH= o -N=;W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1.4 o alcoxi C1-4;R2/R2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 3. Derivados de etinilo de la formula I-A1 segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, dichos compuestos3-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (5RS)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
- 5.5- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
- 5.5- dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5RS)-5-tert-butil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona6- (5-feniletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro[2.4]heptan-5-ona7- (5-feniletinil-piridin-2-il)-5-oxa-7-aza-espiro[3.4]octan-6-ona 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona 3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1-oxa-3-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (5RS)-5-tert-butil-5-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (3aRS,6aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-pentaoxazol-2-ona (3aRS,6aSR)-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona (3aRS,6aSR)-3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopentaoxazol-2-ona (RS)-4,5,5-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
- 4.4.5.5- tetrametil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona
- 5.5- dimetil-3-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona
- 5.5- dimetil-3-[5-(l-metil-1H-pirazol-4-iletinil)-piridin-2-il]-oxazolidin-2-ona 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 3-[5-(6-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-4-oxa-6-aza-espiro-[2.4]heptan-5-ona (6SR,7RS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-benzo-oxazol-2-ona (3aSR,7aRs)-(3aRS,7RS)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-pirano[4,3-d]oxazol-2-ona o
- 5.5- dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)oxazolidin-2-ona.
- 4. Derivados de etinilo de la formula I-B1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1son:
imagen3 ,2I-B1en la que51015202530354045505560U es =N- o =C(R5)-;V es -CH= o -N=;W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1.4 o alcoxi C1-4;R2/R2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;R7/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 5. Derivados de etinilo de la formula I-B1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, dichos compuestos son:
- 4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (3RS)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona1-(3-fluor-5-feniletinil-piridin-2-il)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona1- [5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(3-metil-5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona2- (5-feniletinil-piridin-2-il)-2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-oxazolidin-2-ona (RS)-1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona(RS)-1 -[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-1 -[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octan-7-ona
- 4.4- dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-piridinil-2-ona 5'-(3-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(3-cloro-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(4-fluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona2-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-2-aza-espiro[4.4]nonan-3-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-metoxi-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (5R o 5S)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona (5S o 5R)-5-metoximetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-oxazolidin-2-ona (RS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (R o S)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona (S o R)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona(R o S)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-metoxi-4,4-dimetil-pirrolidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)pirrolidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona.
- 6. Derivados de etinilo de la formula I-C1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1510152025303540455055en la queU es =N- o =C(R5)-; V es -CH= o -N=; W es =CH- o =N-;R1W"
imagen4 imagen5 R6V"I-C1con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;R2/R2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;o R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquiloC3-6;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 7. Derivados de etinilo de la formula I-C1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, dichos compuestos son:
- 4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona3-etil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona3- isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-1,3-diaza-espiro-[4.4]nonan-2-ona (RS)-4-ciclopentil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-iletinil)-piridin-2-il]-imidazolidin-2-ona 1-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-piridazin-4-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-pirimidin-5-iletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (RS)-2-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-piridin-3-ona (RS)-2-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-hexahidro-imidazo-[1,5-a]piridin-3-ona (RS)-2-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-ona (RS)-4-ciclopropil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-metil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-3-metil-octahidro-benzoimidazol-2-ona4- metil-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-4,6-diaza-espiro-[2.4]heptan-5-ona (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-etil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (3aSR,7aRs)-(3aRS,7Rs)-1-etil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-isopropil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-benzoimidazol-2-ona (3aRS, 6aSR)-1-metil-3-(5-(feniletinil) piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (RS)-4-tert-butil-3-metil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona5101520253035404550551-[5-(3-fluor-feniletinil)-3-metil-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3-metil-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona1-[3-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona1-[3-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona6-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona6-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-4-metil-4,6-diaza-espiro[2.4]heptan-5-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3,4-di-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3,4,4-tri-metil-imidazolidin-2-ona3- isopropil-4,4-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-isopropil-4,4-dimetil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-di-metil-imidazolidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-3-etil-4,4-di-metil-imidazolidin-2-ona4- metil-6-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-4,6-diaza-espiro-[2.4]heptan-5-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(6-(m-toliletinil)piridazin-3-il)-imidazolidin-2-ona 1-(6-((3-clorofenil)etinil)piridazin-3-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)imidazolidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)-imidazolidin-2-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona 1-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-imidazolidin-2-ona (3aRS,6aSR)-1-metil-3-(6-feniletinil-piridazin-3-il)-hexa-hidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-3-metil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.
- 8. Derivados de etinilo de la formula I-D1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1O O'
imagen6 R4I-D14en la queU es =N- o =C(R5)-; V es -CH= o -N=; W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;R2/R2 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi C1.4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;R4/R4 con independencia entre sf son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 9. Derivados de etinilo de la formula I-D1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, dichos compuestos son:
- 5.5- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
- 6.6- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[l,3]oxazinan-2-ona510152025303540455055
- 6.6- dimetil-3-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(5-fluor-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(5-cloro-piridin-3-iletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(3-cloro-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona
- 6.6- dimetil-3-(5-m-toliletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]-oxazinan-2-ona 3-[5-(3,4-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona 3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-6,6-dimetil-[l,3]oxazinan-2-ona
- 7.7- dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazepan-2-ona (RS)-5-hidroxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (4aRS,7aSR)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-penta[e][1,3]oxazin-2-ona (4aRS,7aRS)-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-penta[e][l,3]oxazin-2-ona (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (RS)-6-metoximetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (RS)-5-metoxi-6,6-dimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazinan-2-ona (RS)-5,6,6-trimetil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-[1,3]-oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-tri-metil-[1,3]oxazinan-2-ona (Rs)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-5,6,6-tri-metil-[l,3]oxazinan-2-ona
- 6.6- dimetil-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,3-oxazinan-2-ona
- 6.6- dimetil-3-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)-1,3-oxazinan-2-ona (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-5-metoxi-6,6-dimetil-[1,3]oxazinan-2-ona.
- 10. Derivados de etinilo de la formula I-E1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1en la queU es =N- o =C(R5 V es -CH= o -N=; W es =CH- o =N-;
imagen7 I-E1con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es i hidrogeno, metilo o halogeno;R7/R7 con independencia entre sf son hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;R2/r2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo inferior, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;R4/R4 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 11. Derivados de etinilo de la formula I-E1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, dichos compuestos son:5,5-dimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-piridinil-2-ona5'-(3-fluor-feniletinil)-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-ona13051015202530354045505,5-dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona 1-[5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-piperidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)piperidin-2-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetil-piperidin-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-(piridin-3-iletinil)pirazin-2-il)piperidin-2-ona o
- 4.4- dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)piperidin-2-ona.
- 12. Derivados de etinilo de la formula I-F1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1U es =N- o =C(R5)-;V es -CH= o -N=;W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;R2/R2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;R3/R3 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;o R3 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6 o un anillo que contiene -(CH2)2OCH2-;R4/R4 con independencia entre si son hidrogeno, alquilo C1-4, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6;R4 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6; o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros.
- 13. Derivados de etinilo de la formula I-F1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, dichos compuestos son:
- 5.5- dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona1.5.5- trimetil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirimidin-2-ona 1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona 1-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-3,4,4-trimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona
- 3.4.4- trimetil-5'-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bi-pirimidinil-2-ona 5'-(3-fluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona 5'-(2,5-difluor-feniletinil)-3,4,4-trimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirimidinil-2-ona
- 4.4- dimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona
- 3.4.4- trimetil-1-(5-(feniletinil)pirazin-2-il)tetrahidro-pirimidin-2(1H)-ona 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-4,4-dimetiltetra-hidropirimidin-2(1H)-ona o 1-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirazin-2-il)-3,4,4-trimetil-tetrahidropirimidin-2(1H)-ona.
- 14. Derivados de etinilo de la formula I-G1 abarcados por la formula I segun la reivindicacion 1
imagen8 12'I-F1en la que5101520253035404550R2imagen9 en la queU es =N- o =C(R5)-;V es -CH= o -N=;W es =CH- o =N-;con la condicion de que solamente uno de U, V o W pueda ser nitrogeno;R5 es hidrogeno, metilo o halogeno;Y es -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- o -CH2S(O)2-;dicho R6 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7/R7 con independencia entre s^ son hidrogeno, hidroxi, alquilo C1.4 o alcoxi C1-4;R1 es fenilo o heteroarilo, que estan opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;R2/r2 con independencia entre s^ son hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, CH2-alcoxi C1-4 o junto con el atomo de carbono al que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-C6 o un anillo que contiene - CH2OCH2-;o R6 y R2 junto con el atomo de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un cicloalquiloC3-6;o R2 y R7 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos pueden formar un cicloalquilo C3-6;o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos y/o estereoisomeros. - 15. Derivados de etinilo de la formula I-G1 segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, dichos compuestos son:(1RS,5SR)-6-(5-feniletinil-piridin-2-il)-6-aza-biciclo-[3.2.0]heptan-7-ona 3,3-dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azetidin-2-ona o (1RS,5SR)-6-(5-piridin-3-iletinil-piridin-2-il)-6-aza-bi-ciclo[3.2.0]heptan-7-ona.
- 16. Derivados de etinilo segun la reivindicacion 1, en los que Y es -CH2O-.
- 17. Derivados de etinilo segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, dichos compuestos son:(RS)-6-metil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona o 6,6-dimetil-4-(5-feniletinil-piridin-2-il)-morfolin-3-ona.
- 18. Derivados de etinilo segun la reivindicacion 1, en los que Y es -CH2S(O)2-.
- 19. Derivados de etinilo segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, dicho compuesto es la 1,1-di-oxo-4- (5-feniletinil-piridin-2-il)-tiomorfolin-3-ona.
- 20. Derivados de etinilo segun la reivindicacion 1, en los que m es el numero 2.
- 21. Derivados de etinilo segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, dicho compuesto es la 7,7-di-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-[1,3]oxazepan-2-ona.
- 22. Un proceso para la obtencion de un compuesto de la formula I descrita en la reivindicacion 1, que consiste en la variante de:hacer reaccionar un compuesto de la formula510152025
imagen10 en la que X es un grupo saliente apropiado, que puede sustituirse por un resto acetileno, por ejemplo un atomo de bromo o de yodo, un grupo trialquilestanilo, un grupo acido boronico o un grupo ester de acido boronico, con un aril-acetileno apropiado de la formulaRCHpara obtener un compuesto de la formulaimagen11 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicacion 1, osi se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. - 23. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para el uso de sustancia terapeuticamente activa.
- 24. Una composicion farmaceutica que contiene por lo menos uno de los compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 25. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, si procede en forma de mezcla de enantiomeros, diastereomeros o en forma enantiomericamente pura; asf como sus sales farmaceuticamente aceptables; para el uso como medicamento.
- 26. El uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 o sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento o la prevencion de la esquizofrenia, las enfermedades cognitivas, el smdrome de la X fragil o el autismo.
- 27. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para el tratamiento o la prevencion de la esquizofrenia, las enfermedades cognitivas, el smdrome de la X fragil o el autismo.
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