JP2013523854A - アリールエチニル誘導体 - Google Patents

アリールエチニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2013523854A
JP2013523854A JP2013504215A JP2013504215A JP2013523854A JP 2013523854 A JP2013523854 A JP 2013523854A JP 2013504215 A JP2013504215 A JP 2013504215A JP 2013504215 A JP2013504215 A JP 2013504215A JP 2013523854 A JP2013523854 A JP 2013523854A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
phenylethynyl
dimethyl
fluoro
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013504215A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5559418B2 (ja
Inventor
グリーン，ルーク
グーバ，ヴォルフガンク
ヤーシュケ，ゲオルク
ヨリドン，ジネーゼ
リンデマン，ローター
リッチ，アントーニオ
リュエル，ダニエル
シュタードラー，ハインツ
フィエイラ，エリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2013523854A publication Critical patent/JP2013523854A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5559418B2 publication Critical patent/JP5559418B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターとしての式（Ｉ）で示されるエチニル誘導体に関する。式（Ｉ）の変形は、本明細書において定義されている。

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７’）（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり；
ここで、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｍが１である場合、
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
ｎは、０又は１であり；
ｎが１である場合、
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは、
ｎが０であり、そしてＹが−Ｎ（Ｒ６）−であるならば、Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
ｎ及びｍが０であるならば、Ｒ２及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体に、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体に関する。
ここで驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであるということが見出された。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、神経伝達物質（これは、ニューロンによって送り出される）と神経受容体との相互作用によって行われる。
グルタミン酸塩は、脳内の主な興奮性神経伝達物質であり、そして様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、独自の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要グループに分類される。第１の主要グループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要グループに属し、そしてさらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
現在のところ、これらｍＧｌｕＲの異なる８つのメンバーが知られており、そしてこのうち幾つかは、サブタイプさえ有する。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループに再分割することができ：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
第１グループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性痛の治療又は予防のために使用され得る。
これに関連した他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不良、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素症、心停止及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、ならびにグルタミン酸欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病などである。
完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、うつ病、疼痛及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬学的実体として出現した。アロステリックモジュレーターは、例えば、WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199及びWO2005/044797に、そしてMolecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。
近年、脳発生の幾つかの障害の病態生理を理解することに重要な利点があり、これは、シナプスでのタンパク質合成は、グループＩの代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって誘起されることを示唆している。そのような障害は、脆弱Ｘ症候群、自閉症、特発性自閉症（idiopatic autism）、結節性硬化症障害、神経線維腫症１型又はレット症候群を含む（Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1 - 31.19及びNeuroscience 156, 2008, 203-215）。
先行技術において記載されているのは、陽性アロステリックモジュレーターである。それらは、それら自身によって受容体を直接活性化しないが、アゴニストによって刺激される反応を著しく増強し、効力及び最大有効性を増す、化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位での、グルタミン酸部位アゴニストの親和性を増す。このように、アロステリック調節は、適切な生理的受容体活性化を高めるために魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターの不足がある。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、満足のいく水溶解性を欠き、そして経口バイオアベイラビリティーの不良を示す。
したがって、これらの欠乏を克服し、かつｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターを効果的に提供する、化合物の必要性が依然としてある。
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用され得る。
アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知である。
本発明は、式Ｉで示される化合物に、及びそれらの薬学的に許容しうる塩に関し、これが適用される場合には、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物又はそれらのエナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態に、薬学的活性物質としてのこれらの化合物に、これらの生成方法に、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば、統合失調症、認知、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療もしくは予防における使用に、そして式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物に、関する。
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、問題になっている用語が単独で現れるか、又は組み合わせで現れるかにかかわらず、適用される。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義したとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を示す。
用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ−ヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル又はピラジニルを示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ａ１で示される化合物の例は、以下：
３−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
（５ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
７−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−５−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
（ＲＳ）−４，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
４，４，５，５−テトラメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−３−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
５，５−ジメチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
（６ＳＲ，７ＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン又は
５，５−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｂ１で示される化合物からの特定の例は、以下：
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
１−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン
４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（３−クロロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（Ｒ又はＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（Ｓ又はＲ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
（Ｒ又はＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよいか；あるいは
Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｃ１で示される化合物からの例は、以下：
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３−エチル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
（ＲＳ）−４−シクロペンチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリダジン−４−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
（ＲＳ）−２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
（ＲＳ）−２−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
（ＲＳ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
（ＲＳ）−４−シクロプロピル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−イソプロピル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン
（ＲＳ）−４−tert−ブチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン
１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
６−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
６−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３，４−ジ−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
３，４，４−トリメチル−１−（６−（ｍ−トリルエチニル）ピリダジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
１−（６−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン又は
（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｄ１で示される化合物の例は、以下：
５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オン
（ＲＳ）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
（４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−６−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｅ１で示される化合物からの特定の例は、以下：
５，５−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン又は
４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｆ１で示される化合物からの例は、以下：
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
１，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン又は
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式：
Figure 2013523854
［式中、
Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７’）（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり；
ここで、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよいか；あるいは
Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
Ｒ２及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式Ｉ−Ｇ１で示される化合物の例は、以下：
（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
３，３−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−オン又は
（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンである。
本発明のさらなる目的は、Ｙが−ＣＨ２Ｏ−である、式Ｉで示される化合物、例えば、
（ＲＳ）−６−メチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン又は
６，６−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オンである。
本発明のさらなる目的は、Ｙが−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である、式Ｉで示される化合物、例えば、
１，１−ジオキソ−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オンである。
本発明のさらなる目的は、ｍが２である、式Ｉで示される化合物、例えば、
７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オンである。
本発明の１つの目的は、式Ｉ：
Figure 2013523854
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ５であり、
ここで、Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ６、Ｏ又はＣＨＲ７であり、
ここで、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
ｍは、０又は１であり；ｍが１である場合、
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
ｎは、０又は１であり；ｎが１である場合、
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
ｍが１であり、かつｎが０であるならば、Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
ｍが０であり、かつｍが１であるならば、Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続型又は収束型反応経路で実施され得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜３に示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
式（Ｉ）で示される化合物は、下記で示される方法によって、実施例で示される方法によって、又は同等の方法によって、製造され得る。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは、自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、下記に記載される方法の変形態様によって調製されてよく、この方法は、
式：
Figure 2013523854
［式中、Ｘは、アセチレン部分で置換され得る適切な脱離基、例えば、臭素もしくはヨウ素原子、トリアルキルスタンニル基、ボロン酸又はボロン酸エステル基などである］で示される化合物を式：
Figure 2013523854
で示される適切なアリール−アセチレンと反応させて、
式：
Figure 2013523854
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物を得ること、あるいは
所望ならば、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
式Ｉで示される化合物の調製はさらに、スキーム１〜６及び実施例１〜１７４においてより詳細に記載される。
Figure 2013523854
式Ｉ−Ａで示されるエチニル−ピリジン、エチニル−ピリミジン、エチニル−ピラジン又はエチニル−ピリダジン化合物を、溶媒（例えば、ＮＭＰ、ピリジン又はジオキサン）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン又は炭酸セシウム）で、適切な５−ヨード−２−フルオロ−ピリジン、５−ヨード−２−フルオロ−ピリミジン、２−クロロ−５−ヨードピリダジン又は２−ブロモ−５−ヨードピラジン１等及び適切なアミノアルコール２を置換して、式３で示される対応する５−ヨード−２−アミノアルコキシ付加物を得て、それを、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、ホスゲン又はトリホスゲンなどのホスゲン等価物で処理して、対応する環化ウレタン又はウレア誘導体４を得ることによって、得ることができる。ヨード−ヘテロアリール誘導体４と適切に置換されているアリールアセチレン５とのソノガシラカップリングにより、一般式Ｉ−Ａ又はＩ−Ｄで示される所望のエチニル化合物を得る（スキーム１）。
Figure 2013523854
式Ｉ−Ｂで示されるエチニル−ピリジン、エチニル−ピリミジン、エチニル−ピラジン又はエチニル−ピリダジン化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中、適切な５−ヨード−２−アミノ−ピリジン−もしくは５−ヨード−２−アミノ−ピリミジン−、５−ヨード−２−アミノ−ピラジン又は５−ヨード−２−アミノ−ピリダジン誘導体６等を適切に置換されている無水物７と反応させ、対応するイミド誘導体８を得て、それを、溶媒（例えば、ＴＨＦ及び／又はＭｅＯＨ）中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元して、対応するアルコール誘導体９を得ることによって、得ることができる。ジクロロメタンのような溶媒中、化合物９をトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、続いてＴＦＡのような溶媒中、トリエチルシランを用いて還元することによって、所望のアミド１０を得る。アミド１０と適切に置換されているアリール−アセチレン５とのソノガシラカップリングにより、式Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｅで示される所望のエチニル化合物を得る（スキーム２）。
Figure 2013523854
式Ｉ−Ｃで示されるエチニル−ピリジン、エチニル−ピリミジン、エチニル−ピラジン又はエチニル−ピリダジン化合物を、溶媒（ＮＭＰ、ピリジン又はジオキサンのような）中、塩基（例えば、ピリジン又は炭酸セシウム）の存在下、適切なジアミノアルキル誘導体１１で、適切な５−ヨード−２−フルオロ−ピリジン、５−ヨード−２−フルオロ−ピリミジン、２−クロロ−５−ヨードピリダジンもしくは２−ブロモ−５−ヨードピラジン１又は同等物（１）［ここで、Ｙは、アミンにより求核置換を介して置き換えられ得る適切な脱離基（例えば、フッ素、塩素もしくは臭素原子又はアルキルスルホニル基）である］を置換して、対応するＮ−ヘテロアリール誘導体１２を得て、それを、溶媒（ジクロロメタン又はＴＨＦのような）中、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、ホスゲン又はホスゲン等価物で環化して、対応するウレア誘導体１３を得て、それを次に、適切に置換されているアリール−アセチレン５と結合させて、式Ｉ−Ｃ又はＩ−Ｆで示される所望のエチニル化合物を得ることによって、得ることができる（スキーム３）。
Figure 2013523854
式Ｉで示されるエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物を、例えば、２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン、２−ブロモ−５−ヨード−ピリミジン、２−ブロモ−５−ヨードピリダジン又は２−ブロモ−５−ヨードピラジン１等と、エチニルトリメチルシラン１５とをソノガシラカップリングして、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル置換ヘテロアリール誘導体１６を得ることによって、得ることができる。トルエンのような溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下又はキサントホス及びＰｄ２（ｄｂａ）３を使用して、適切なラクタム、環状カルバマート又は環状ウレア誘導体１７で、１６を置換することにより、対応する５−トリメチルシラニルエチニル誘導体１８を得る。フッ化物及び適切に置換されているアリール−ハロゲン化物１９の存在下、１８のインサイチューでの脱シリル化を伴うソノガシラカップリングにより、式Ｉで示される所望のアリールエチニル化合物を得る（スキーム４）。
Figure 2013523854
式Ｉで示されるアリールエチニル化合物を、５−ブロモ−又は５−ヨード−ヘテロアリール誘導体４、１０もしくは１３（ここで、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）と、エチニルトリメチルシラン１５とをソノガシラカップリングして、対応する５−トリメチルシラニルエチニル誘導体１８を得ることによって、得ることができる。１８及び適切に置換されているアリール−ハロゲン化物１９のインサイチュー脱シリル化を伴うソノガシラカップリングにより、式Ｉで示される所望のエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物を得る（スキーム５）。
一般的に言えば、式Ｉで示される化合物を合成するために使用される工程のシーケンスを、特定の場合では、例えば、最初に、適切に置換されているアリール−又はヘテロアリール−エチニル誘導体を用いたソノガシラカップリングを実施し、続いてスキーム１〜４に記載したものと同様の手順を使用してラクタム−、環状カルバマート−又は環状ウレアを導入することによって改変することもできる。（スキーム６）
Figure 2013523854
本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩は、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、慢性及び急性痛、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不良、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素症、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、胃腸逆流障害、薬物又は疾患のいずれかが誘導した肝損傷又は肝不全、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害、特に、過食症又は神経性食欲不振症、ならびにうつ病の治療又は予防において、特に、急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防、慢性及び急性痛、尿失禁、及び肥満の治療のために使用される。
好ましい適応症は、統合失調症及び認知障害である。
本発明はさらに、好ましくは前述した障害の治療及び予防のための、医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞系を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（v/v） 加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより）。
実験の約２４時間前、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間、添加液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを添加し、そして添加液で５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、そして試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストＬ−グルタミン酸塩を、ＥＣ２０（典型的には約８０μM）に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩のＥＣ２０を、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。
応答を、蛍光におけるピーク増加 − 基礎（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜である（ヒル係数）］。これらの曲線から、ＥＣ５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果の％における最大応答を計算した。
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸塩の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
下記の実施例の列挙において、全てＥＣ５０＜３００nMを有する化合物の対応する結果を示す。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸的に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に実施することもできる。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等などの佐剤を、式Ｉで示される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質をさらに含有することもできる。
前述のように、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も、本発明の目的であり、式Ｉで示される１つ以上の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及び、所望により１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、記載した全ての適応症に対して０．１〜１０mg／kg／日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造した：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
Figure 2013523854
Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854

Figure 2013523854
実験の項：
実施例１
３−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 2013523854
２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン（５００mg、２．０７mmol）を、ＮＭＰ（５００μL）及びピリジン（２０１μL、２．４９mmol、１．２当量）に溶解し、そして１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５５５mg、６．２２mmol、３当量）を室温で加えた。この混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１００：０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５９０mg、１．９mmol、収率９１．７％）を、無色の油状物として得た、MS: m/e = 311.0 (M+H+)。
工程２： ３−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
１−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１、工程１）（５８０mg、１．８７mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）に溶解し、そしてピリジン（３００μL、３．７４mmol、２当量）を室温で加えた。この混合物を０〜５℃に冷却し、そしてホスゲン（トルエン中２０％）（１．１９mL、２．２４mmol、１．２当量）を、０〜５℃で１５分間かけて滴下した。混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン：酢酸エチル勾配 １００：０〜５０：５０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（５００mg、１．４９mmol、収率７９．５％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 337.0 (M+H+)。
工程３： ３−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．５mg、１７．９μmol、０．０５当量）を、ＤＭＦ １mLに溶解した。３−（３−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（実施例１、工程２）（１２０mg、３５７μmol）及びフェニルアセチレン（７２．９mg、７８．４μL、７１４μmol、２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（１０８mg、１４９μL、１．０７mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（２．８１mg、１０．７μmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．０４mg、１０．７μmol、０．０３当量）を加え、そしてこの混合物を、７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−（３−フルオロ−５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（９６mg、３０９μmol、収率８６．６％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
実施例２
（５ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明褐色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、実施例１、工程３に記載した手順と同様の手順を使用して、３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（CAS 170011-45-7）及びフェニルアセチレンから調製した。
実施例３
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ８０：２０を用いたchiralpak AD）を使用した（５ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２）の分離によって調製した。
実施例４
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 309.1 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ８０：２０を用いたchiralpak AD）を使用した（５ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２）の分離によって調製した。
実施例５
５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールから、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.9 (M+H+)。
工程２： ５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５、工程１）及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 293.0 (M+H+)。
実施例６
３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
実施例７
５，５−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 294.1 (M+H+)。
実施例８
（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（rac）−１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オール塩酸塩から白色の固体として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
工程２： （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例８、工程１）及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
実施例９
６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ブロモピリジン、１−アミノメチル−シクロプロパノール（Russian J. Org. Chem. 2001, 37, 1238）及びフェニルアセチレンから出発して、無色の固体として得た、MS: m/e = 291.2 (M+H+)。
実施例１０
７−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ブロモピリジン、１−アミノメチル−シクロブタノール（WO2006/29115 A2）及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
実施例１１
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ブロモピリジン、１−アミノメチル−シクロペンタノール及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.2 (M+H+)。
実施例１２
３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−６−ブロモピリジン、１−アミノメチル−シクロヘキサノール及びフェニルアセチレンから出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 333.2 (M+H+)。
実施例１３
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン
Figure 2013523854
５−ヨードピリジン−２−アミン（１ｇ、４．５５mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、そして３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．２８ｇ、１０．０mmol、２．２当量）を室温で加えた。この混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、そしてシリカゲルカラムに直接装填した。粗物質を、シリカゲル（２０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン（１．３ｇ、３．９４mmol、収率８６．６％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 331.0 (M+H+)。
工程２： （５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン（実施例１３、工程１）（８００mg、２．４２mmol）を、ＴＨＦ（６mL）及びＭｅＯＨ（２mL）に溶解し、そしてこの溶液を０〜５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１０１mg、２．６７mmol、１．１当量）を０〜５℃で加え、そしてこの混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をアミノ−シリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（５−ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３７０mg、収率４６％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.0 (M+H+)。
工程３： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（実施例１３、工程２）（２７５mg、８２８μmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸無水物（１４０μL、９９４μmol、１．２当量）を室温で加えた。この混合物を、２０〜２５℃で１時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、そして残留物を、トリフルオロ酢酸（９５７μL、１２．４mmol、１５当量）に溶解し、そしてトリエチルシラン（１５９μL、９９４μmol、１．２当量）を室温で加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム（２０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）上に直接装填することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（２０９mg、収率８０％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 317.0 (M+H+)。
工程４： ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１３、工程３）及びフェニルアセチレンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 291.1 (M+H+)。
実施例１４
（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン
Figure 2013523854
（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−コハク酸［Tetrahedron Letters (2002), 43(52), 9513-9515］（１２０mg、０．７４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に懸濁し、そして０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２６０μL、１．８５mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして次の工程でさらに精製しないで使用した。
工程２： （４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、５−ヨードピリジン−２−アミン及び（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（実施例１４、工程１）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.8 (M+H+)。
工程３： （４ＲＳ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン
Figure 2013523854
（４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（実施例１４、工程２）（２．４ｇ、３．４７mmol、５０％）を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解した。イミダゾール（５２０mg、７．６３mmol）及びtert−ブチルジフェニルクロロシラン（１．０ｇ、３．６４mmol）を室温で加え、そしてこの混合物を、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン勾配 ０：１００〜３０：７０）により精製した。所望の化合物を、白色の固体として得た（１．５ｇ、収率７４％）、MS: m/e = 585.1 (M+H+)。
工程４： （３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（４ＲＳ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（実施例１４、工程３）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 587.0 (M+H+)。
工程５： （３ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１４、工程４）から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 571.1 (M+H+)。
工程６： （３ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１４、工程５）及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 545.3 (M+H+)。
工程７： （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
（３ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１４、工程６）（１００mg、０．１８mmol）を、ＴＨＦ（１mL）に溶解し、そしてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M）（１８４μL、０．１８４）を、室温で滴下した。この混合物を、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）により精製した。所望の（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（４４mg、収率７８％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
実施例１５
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： Ｎ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び２−メチルプロパン−１，２−ジアミンから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 292.0 (M+H+)。
工程２： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、Ｎ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（実施例１５、工程１）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.0 (M+H+)。
工程３： ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５、工程２）及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
実施例１６
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（実施例１５、工程３）（１１０mg、３７８μmol）を、ＤＭＦ（０．５mL）に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ＮａＨ（５５％）（１９．８mg、４５３μmol、１．２当量）を加え、そしてこの混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（３５．３μL、５６６μmol、１．５当量）を加え、そして混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、そして少量のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）により精製した。所望の３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（９３mg、収率８１％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例１７
３−エチル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（実施例１５、工程３）及びヨードエタンから出発して、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 320.2 (M+H+)。
実施例１８
３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（実施例１５、工程３）及び２−ブロモプロパンから出発して、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 334.3 (M+H+)。
実施例１９
（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−５−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−ジベンジルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
Figure 2013523854
ジベンジルアミン（２．１５mL、１６．８mmol）を、アセトニトリル（３０mL）に溶解した。炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．８mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１．５mL、１１．２mmol、１．０当量）を加え、そしてこの混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（７０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）により精製した。所望の１−（ジベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１．６ｇ、収率４８．５％）を、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 296.3 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−１−ジベンジルアミノ−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
１−ジベンジルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（実施例１９、工程１）（１．６ｇ、５．４mmol）を、ジエチルエーテル（２０mL）に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３M）（２．２mL、６．５mmol、１．２当量）を、０〜５℃で滴下し、そしてこの混合物を、室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）により精製した。所望の（ＲＳ）−１−ジベンジルアミノ−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール（１．２ｇ、収率７１％）を、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 312.4 (M+H+)。
工程３： （ＲＳ）−１−アミノ−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
標記化合物を、酢酸エチル中のＰｄ／Ｃ（１０％）を使用した室温で１６時間の水素化によって、（ＲＳ）−１−ジベンジルアミノ−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール（実施例１９、工程２）から調製した、白色の固体として得た、MS: m/e = 132.1 (M+H+)。
工程４： （ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（ＲＳ）−１−アミノ−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール（実施例１９、工程３）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 335.1 (M+H+)。
工程５： （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−２，３，３−トリメチル−ブタン−２−オール（実施例１９、工程４）から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 361.1 (M+H+)。
工程６： （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−５−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例１９、工程５）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
実施例２０
５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
工程２： ５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例２０、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の油状物として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
実施例２１
１−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１３に記載した手順と同様の手順を使用し、５−ヨードピリジン−２−アミンの代わりに２−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードピリジンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 309.2 (M+H+)。
実施例２２
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 331.1 (M+H+)。
工程２： （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン（実施例１３、工程１）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
実施例２３
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン（実施例１３、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、無色の油状物として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例２４
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン（実施例１３、工程１）及び３−エチニル−５−フルオロ−ピリジン（CAS 872122-54-8）から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
実施例２５
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１５に記載した手順と同様の手順を使用し、２−フルオロ−５−ヨードピリジンから出発して、そして２−メチルプロパン−１，２−ジアミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを使用することによって、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例２６
１，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した手順と同様の手順を使用して、５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例２５）及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例２７
（ＲＳ）−４，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、そして１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール（CAS 6291-17-4）を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.2 (M+H+)。
実施例２８
４，４，５，５−テトラメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、そして１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに３−アミノ−２，３−ジメチル−ブタン−２−オール（CAS 89585-13-7）を使用することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
実施例２９
３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５、工程１）及びエチニルトリメチルシランから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 289.0 (M+H+)。
工程２： ３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）（１００mg、０．３５mmol）を、ＴＨＦ（３mL）に溶解した。３−フルオロ−５−ヨードピリジン（１００mg、０．４５mmol、１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１４５μL、１．０４mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０mg、１４μmol、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（１１mg、１７μmol、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（３mg、１０μmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１mg、３．５μmol、０．０１当量）を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、６０℃に加熱した。ＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦ（５２０μL、０．５２mmol、１．５当量）を、６０℃で２０分間滴下した。この反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配 １００：０〜９０：１０）により精製した。所望の３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オンを、白色の固体として得た（５５mg、収率５１％）、MS: m/e = 312.3 (M+H+)。
実施例３０
５，５−ジメチル−３−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例２９、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）及び５−ブロモピリミジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 295.2 (M+H+)。
実施例３１
５，５−ジメチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例２９、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 297.2 (M+H+)。
実施例３２
３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 311.2 (M+H+)。
実施例３３
３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例２９、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）及び１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
実施例３４
３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例２９、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
実施例３５
３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例２９、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例２９、工程１）及び２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 312.2 (M+H+)。
実施例３６
６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ブロモピリジン、１−アミノメチル−シクロプロパノール（Russian J. Org. Chem. 2001, 37, 1238）及び３−エチニル−ピリジンから出発して、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.2 (M+H+)。
実施例３７
１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
Figure 2013523854
２−ブロモ−５−ヨードピリジン（２．５ｇ、８．８mmol）を、窒素下、ＴＨＦ ５０mLに溶解した。ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１８mg、８８０μmol、０．１当量）、エチニルトリメチルシラン（９５０mg、１．３４mL、９．６mmol、１．１当量）、トリエチルアミン（１．７８ｇ、２．４４mL、１７．６mmol、３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（８４mg、４４０μmol、０．０５当量）を加え、そしてこの混合物を、５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１５：８５で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（１．９５ｇ、７．７mmol、収率８７％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 254.1/256.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）（２６０mg、１．０mmol）を、トルエン（２mL）に溶解し、そして４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１１５mg、１．０mmol、１．０当量）、炭酸セシウム（６６０mg、２．０５mmol、２．０当量）、キサントホス（CAS 161265-03-8）（２４mg、０．０４mmol、０．０４当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９mg、０．０２mmol、０．０２当量）を、窒素下で加えた。この混合物を、９０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、トルエン混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（２３０mg、０．８１mmol、収率７５％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 287.1 (M+H+)。
工程３： １−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３７、工程２）（８０mg、０．２８mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。３−フルオロ−５−ヨードピリジン（８７mg、０．３９mmol、１．４当量）、Ｅｔ３Ｎ（８５mg、１１７μL、０．８４mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０mg、１４μmol、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（２mg、８．４μmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２mg、８．４μmol、０．０３当量）を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、７０℃に加熱した。ＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦ（３００μL、０．３mmol、１．１当量）を、７０℃で２０分間滴下した。この反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌し、そしてisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、２０ｇシリカゲルカラムを用い、そしてヘプタン：酢酸エチル １００：０→０：１００で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３６mg、収率４２％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 310.2 (M+H+)。
実施例３８
４，４−ジメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３７、工程２）及び３−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
実施例３９
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３７、工程２）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 326.2/328.2 (M+H+)。
実施例４０
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例３７、工程２）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 309.2 (M+H+)。
実施例４１
４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−ブロモ−３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程１に記載した化学と同様の化学を使用し、２−ブロモ−５−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−ヨード−３−メチルピリジンを使用することによって、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 268.1/270.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例４１、工程１）及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
工程３： ４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例４１、工程２）及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
実施例４２
５，５−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ５，５−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）から、そして４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチル−ピペリジン−２−オン（CAS 4007-79-8）を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
工程２： ５，５−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例４２、工程１）及びヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
実施例４３
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、５，５−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例４２、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
実施例４４
１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ｛１−［（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び１−（アミノメチル）シクロペンチルカルバミン酸tert−ブチル（CAS 889949-09-1）から、ＮＭＰの代わりに溶媒として無希釈ピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 418.2 (M+H+)。
工程２： （１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミン塩酸塩
Figure 2013523854
ＢＯＣ保護基を、｛１−［（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例４４、工程１）をジオキサン中の４N ＨＣｌと室温で１時間反応させることによって、除去した。標記化合物を、塩酸塩の濾過により、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
工程３： ３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミン塩酸塩（実施例４４、工程２）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 344.1 (M+H+)。
工程４： ３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（実施例４４、工程３）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
工程５： １−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（実施例４４、工程４）及びヨードメタンから、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 332.2 (M+H+)。
実施例４５
（ＲＳ）−４−シクロペンチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例４４に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、そして１−（アミノメチル）シクロペンチルカルバミン酸tert−ブチルの代わりに（ＲＳ）−２−アミノ−１−シクロペンチルエチルカルバミン酸tert−ブチル（CAS 936497-76-6）を使用することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.2 (M+H+)。
実施例４６
（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
Figure 2013523854
工程１： （１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２，５−ジブロモピリジン及び（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（CAS 22031-52-3）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 268.2 (M+H+)。
工程２： （１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、フェニルアセチレンと共に（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（実施例４６、工程１）から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 289.2 (M+H+)。
実施例４７
（６ＳＲ，７ＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ブロモピリジン、（５ＳＲ，６ＲＳ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（CAS 190792-72-4）及びフェニルアセチレンから出発して、黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.2 (M+H+)。
実施例４８
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５、工程２）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.1 (M+H+)。
工程２： ３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
実施例４９
１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及びエチニルトリメチルシランから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.3 (M+H+)。
工程２： １−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例４９、工程１）及び３−フルオロ−５−ヨードピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 325.4 (M+H+)。
実施例５０
３，４，４−トリメチル−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例４９、工程１）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 310.3 (M+H+)。
実施例５１
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例４９、工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.1/343.3 (M+H+)。
実施例５２
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリダジン−４−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例４９、工程１）及び４−ブロモ−ピリダジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.4 (M+H+)。
実施例５３
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 324.3 (M+H+)。
実施例５４
１−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及び１−エチニル−３−クロロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1/342.2 (M+H+)。
実施例５５
３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例４９、工程１）及び５−ブロモ−ピリミジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.2 (M+H+)。
実施例５６
３，４，４−トリメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 320.1 (M+H+)。
実施例５７
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例４８、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
実施例５８
（ＲＳ）−２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（ＲＳ）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（CAS 76561-92-7）から、ＮＭＰの代わりに溶媒として無希釈ピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 344.0 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（実施例５８、工程１）及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
実施例５９
２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン（実施例５８、工程１）及び２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（CAS 75751-72-3）から、明黄色として得た、MS: m/e = 317.2 (M+H+)。
実施例６０
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−４−ヨード−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Figure 2013523854
標記化合物を、特許WO9637466号、１７頁、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、３−ｔ−ブチルカルバモイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（CAS 100101-82-4）から出発して、そして２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２−アミノ−５−ヨードピリジンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 474.9 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、特許WO9637466号、１７頁、工程３に記載されている化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−４−ヨード−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（実施例６０、工程１）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 347.0 (M+H+)。
工程３： （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例６０、工程２）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.3 (M+H+)。
実施例６１
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、黄色の油状物、MS: m/e = 321.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例６０）の分離によって調製した。
実施例６２
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 321.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例６０）の分離によって調製した。
実施例６３
（ＲＳ）−１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例６０、工程２）及びエチニルトリメチルシランから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 317.2 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例６３、工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 356.1/358.2 (M+H+)。
実施例６４
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例６０、工程２）及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから、橙色の油状物として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
実施例６５
（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例６０、工程２）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
実施例６６
（ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例６０、工程２）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
実施例６７
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ［３−（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び４−アミノ−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（CAS 880100-43-6）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 406.3 (M+H+)。
工程２： Ｎ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１，３−ジアミン塩酸塩
Figure 2013523854
ＢＯＣ保護基を、［３−（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例６７、工程１）をジオキサン中の４N ＨＣｌと室温で４時間反応させることによって、除去した。標記化合物を、塩酸塩の濾過により、ピンク色の固体として得た、MS: m/e = 306.1 (M+H+)。
工程３： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、Ｎ−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（実施例６７、工程２）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.1 (M+H+)。
工程４： １−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例６７、工程３）及びヨードメタンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 346.0 (M+H+)。
工程５： ３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例６７、工程４）及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 320.2 (M+H+)。
実施例６８
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例６７、工程４）及びエチニルトリメチルシランから、白色の固体として得た、MS: m/e = 316.2 (M+H+)。
工程２： １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例６８、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 356.2 (M+H+)。
実施例６９
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３，４，４−トリメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例６８、工程１）及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 338.3 (M+H+)。
実施例７０
（ＲＳ）−２−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（実施例５８、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319.1 (M+H+)。
実施例７１
（ＲＳ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン（実施例５８、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 336.2 (M+H+)。
実施例７２
６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013523854
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチル（CAS 54755-77-0）（１０ｇ、４２．１mmol）を、ＴＨＦ（１５０mL）に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ中の３N メチルマグネシウムブロミド（５６．２mL、１２０mmol、４当量）を滴下し、そしてこの混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．６ｇ、定量）を、無色の油状物として得、MS: m/e = 238.1 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程２： ６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例７２、工程１）（１１．６ｇ、４８．９mmol）を、ＴＨＦ（２５０mL）に溶解し、そして水素化ナトリウム（６０％、５．２ｇ、１０８mmol、２．２当量）を少量ずつ加えた。この混合物を、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ５mLを注意深く加え、そして混合物を、isoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：メタノール勾配 １００：０〜９０：１０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（３．２ｇ、収率５１％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 130.1 (M+H+)。
工程３： ６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）から、そして４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの代わりに６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程２）を使用することにより、橙色の固体として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
工程４： ６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及びヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.2 (M+H+)。
実施例７３
６，６−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び４−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩から、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
工程２： ６，６−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７３、工程１）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 308.2 (M+H+)。
実施例７４
３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び３−フルオロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 326.3 (M+H+)。
実施例７５
３−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 342.1/344.2 (M+H+)。
実施例７６
３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 325.4 (M+H+)。
実施例７７
３−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.2/343.2 (M+H+)。
実施例７８
６，６−ジメチル−３−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び１−ヨード−３−メチルベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.4 (M+H+)。
実施例７９
３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７３、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
実施例８０
３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７３、工程１）及び４−エチニル−１，２−ジフルオロベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
実施例８１
３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例７２、工程３）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
実施例８２
６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン
Figure 2013523854
工程１： ６−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン（CAS 1207174-87-5）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
工程２： ６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン（実施例８２、工程１）及びヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
実施例８３
（ＲＳ）−４−シクロプロピル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例５８に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、そして（ＲＳ）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オンの代わりに（ＲＳ）−１−シクロプロピル−エタン−１，２−ジアミンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
実施例８４
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （１ＳＲ，２ＲＳ）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及びrac−シクロヘキサン−１，２−ジアミンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
工程２： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（１ＳＲ，２ＲＳ）−（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（実施例８４、工程１）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 344.1 (M+H+)。
工程３： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 358.0 (M+H+)。
工程４： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程３）及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 332.3 (M+H+)。
実施例８５
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程３）及び３−エチニルピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 333.3 (M+H+)。
実施例８６
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程３）及び３−エチニル−５−フルオロ−ピリジン（３−フルオロ−５−ヨードピリジンとエチニルトリメチルシラン及びＴＢＡＦとのインサイチュー・ソノガシラ反応により生成される）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 351.3 (M+H+)。
実施例８７
４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）から、そして４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの代わりに４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン（CAS 55047-81-9）を使用することによって、黄色の固体として得た、MS: m/e = 301.3 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.2 (M+H+)。
実施例８８
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
実施例８９
５’−（３−クロロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及び１−クロロ−３−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 339.2/341.1 (M+H+)。
実施例９０
５’−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及び１−クロロ−３−ヨードピリジンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1/342.2 (M+H+)。
実施例９１
５’−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.2 (M+H+)。
実施例９２
５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン（実施例８７、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 341.1 (M+H+)。
実施例９３
７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−［１，３］オキサゼパン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び５−アミノ−２−メチルペンタン−２−オール（CAS 108262-66-4）から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
工程２： ７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−［１，３］オキサゼパン−２−オン（実施例９３、工程１）及びフェニルアセチレンから、橙色の固体として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
実施例９４
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（３ＲＳ，４ＲＳ）−（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（CAS 33332-01-3）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 346.9 (M+H+)。
工程２： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン（実施例９４、工程１）及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
実施例９５
（ＲＳ）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−ジベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2013523854
（ＲＳ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（CAS 93715-75-4）（５．８ｇ、１８．６mmol）を、ＤＭＦ（４０mL）に溶解し、そしてtert−ブチルクロロジフェニルシラン（６．７６mL、２６mmol、１．４当量）、イミダゾール（１．９ｇ、２７．９mmol、１．５当量）及びＤＭＡＰ（２２７mg、１．９mmol、０．１当量）を室温で加えた。この混合物を、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−ジベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（８．１ｇ、収率７９％）を、無色の油状物として得た、MS: m/e = 552.5 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−ジベンジルアミノ−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−ジベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（実施例９５、工程１）（８．０ｇ、１４．５mmol）を、ＴＨＦ（１００mL）に溶解し、そしてメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３M）（１９．３mL、５８mmol、４当量）を、室温で滴下した。この混合物を、室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の（ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−ジベンジルアミノ−２−メチル−ブタン−２−オール（６．９ｇ、収率８４％）を、白色の固体として得、MS: m/e = 538.5 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程３： （ＲＳ）−４−アミノ−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
（ＲＳ）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−ジベンジルアミノ−２−メチル−ブタン−２−オール（実施例９５、工程２）を、ＥｔＯＨ中、Ｐｄ（ＯＨ）２で、６０℃で１６時間水素化した。所望の（ＲＳ）−４−アミノ−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（４．２ｇ、収率９２％）を、無色の油状物として得、MS: m/e = 358.2 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程４： （ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニル−プロポキシ）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
（ＲＳ）−４−アミノ−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（実施例９５、工程３）（１．８３mg、５．１mmol）を、ＴＨＦ（３５mL）に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ １５mLに溶解したトリエチルアミン（２．１４mL、１５．４mmol、３当量）及びトリホスゲン（１．６７ｇ、５．６３mmol、１．１当量）を、０〜５℃で滴下した。この混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、isoluteを用いて蒸発させ、そして粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン：酢酸エチル勾配 １００：０〜０：１００で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニル−プロポキシ）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（５３５mg、収率２７％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 384.3 (M+H+)。
工程５： （ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニル−プロポキシ）−６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）及び（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニル−プロポキシ）−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例９５、工程４）から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 557.3 (M+H+)。
工程６： （ＲＳ）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニル−プロポキシ）−６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例９５、工程５）及びヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.1 (M+H+)。
実施例９６
４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−ヨードピリジンから、そしてエチニルトリメチルシランの代わりにフェニルアセチレンを使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 258/260 (M+H+)。
工程２： ４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
１−（アミノメチル）シクロプロパンアミン二塩酸塩（CAS 849149-67-3）（０．８８ｇ、５．５３mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、そしてＣＤＩ（０．９ｇ、５．５３mmol、１．０当量）を室温で加えた。この混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからジクロロメタンで５回、抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（０．５２ｇ、純度５０％、収率４２％）を、白色の固体として得、MS: m/e = 113.0 (M+H+)、そして次の工程でさらに精製しないで使用した。
工程３： ６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン（実施例９６、工程１）及び４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例９６、工程２）から、黄色の固体として得た、MS:m/e=290.1(M+H+)。
工程４： ４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例９６、工程３）及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 304.1 (M+H+)。
実施例９７
３，３−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Figure 2013523854
ジクロロメタン（６mL）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（１００mg、０．４５４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９mL、１．３６４mmol、３当量）及び３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（CAS 4300-97-4）（１４０mg、０．９０９mmol、２当量）を、０〜５℃で加えた。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ５：９５〜１０：９０で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１５４mg、収率７４％）を、白色の固体として得た。
工程２： １−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オン
Figure 2013523854
ＤＭＦ（３mL）に溶解したＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例９７、工程１）（２５０mg、０．７３８mmol）を、ＤＭＦ ５mL中のＮａＨ（２９．５mg、０．７３８mmol、１当量）の溶液に、室温で加えた。この混合物を、７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 １０：９０〜１５：８５で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オン（１６０mg、収率７２％）を、白色の固体として得た。
工程３： ３，３−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−アゼチジン−２−オン（実施例９７、工程２）及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 277.0 (M+H+)。
実施例９８
（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、３−エチニル−ピリジンと共に（１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（実施例４６、工程１）から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 290.2 (M+H+)。
実施例９９
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−エチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程２）及びヨードエタンから、その反応物を０〜５℃の代わりに６０℃で撹拌することによって、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 372.2 (M+H+)。
工程２： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−エチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例９９、工程１）及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 346.4 (M+H+)。
実施例１００
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−エチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例９９、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 347.8 (M+H+)。
実施例１０１
（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−イソプロピル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例８４、工程２）及びヨウ化イソプロピルから、その反応物を０〜５℃の代わりに６０℃で撹拌することによって、白色の固体として得た。
工程２： （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−イソプロピル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例１０１、工程１）及びフェニルアセチレンから、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 360.1 (M+H+)。
実施例１０２
（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノメチル−シクロペンタノール（CAS 40482-02-8）から、実施例１、工程２で使用した条件の代わりにＴＨＦ中のトリホスゲン及びトリエチルアミンを室温で１２時間使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 345.0 (M+H+)。
工程２： （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（実施例１０２、工程１）及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 319.0 (M+H+)。
実施例１０３
（４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程１及び工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノメチル−シクロペンタノール（CAS 40482-00-6）から、実施例１、工程２に使用した条件の代わりにＴＨＦ中のトリホスゲン及びトリエチルアミンを室温で１２時間使用することによって、白色の固体として得た、MS: m/e = 345.0 (M+H+)。
工程２： （４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（実施例１０３、工程１）及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.8 (M+H+)。
実施例１０４
（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例９５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（CAS 182486-16-4）から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 218.3 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例７２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１０４、工程１）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 144.0 (M+H+)。
工程３： （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン（実施例９６、工程１）及び（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１０４、工程２）から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
実施例１０５
（ＲＳ）−６−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン（実施例９６、工程１）及び（ＲＳ）−６−メトキシメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（CAS 39754-63-7）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 323.1 (M+H+)。
実施例１０６
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
Figure 2013523854
ジクロロエタン ２８mL中の（rac）−cis−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２．２８ｇ、９．９８mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１．１ｇ、１．２１mL、１１．０mmol、１．１当量）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、ジフェニルリン酸アジド（３．０２ｇ、２．３７mL、１１．０mmol、１．１当量）を、室温で滴下し、そしてこの無色の溶液を、室温で４５分間撹拌し、その間に、溶液は明黄色になった。次に、この溶液を７５℃に温め、そして一晩撹拌し、そして放冷した。ジクロロメタン／水での処理後、合わせた有機相を蒸発乾固した。橙色の固体を、酢酸エチルでトリチュレートし、そして濾過して、白色の固体 １．２７ｇを得た。母液を濃縮し、そして結晶化した材料を、再び濾過して、さらに生成物 ０．５５ｇを得た。総収量１．８２ｇ（８１％）の標記化合物を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 227.3 (M+H+)。
工程２： （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
Figure 2013523854
ＤＭＦ ３０mL中の（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０６、工程１）（１．８２ｇ、８．０４mmol）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（３８６mg、９．６５mmol、１．２当量）を加えた。この懸濁液を、室温で４５分間撹拌し（ガス発生）、次に、ヨードメタン（０．６０４mL、９．６５mmol、１．２当量）を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌した。真空中での濃縮及び酢酸エチル／水での処理後、少量の鉱油を含有する黄色の油状物２．０５ｇを得て、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程３： （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン：
Figure 2013523854
ジクロロメタン ３０mL中の（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０６、工程２）（１．９９ｇ、８．２８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．５５ｇ、５．１mL、６６．３mmol、８当量）を加え、そしてこの黄色の溶液を、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、そして水相のｐＨを、９にした。ジクロロメタン／水での処理後、有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体 １．０７ｇを得、これを冷酢酸エチルに取り、そして濾過して、標記化合物（８２２mg、７１％）を結晶質の白色の固体として得、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程４： （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン：
Figure 2013523854
トルエン １mL中の２−ブロモ−５−（フェニルエチニル）ピリジン（実施例９６、工程１）（５５．０mg、０．２１３mmol）、（３ａＲ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６、工程３）（３５．８mg、０．２５６mmol、１．２当量）、１３９mg炭酸セシウム（１３９mg、０．４２６mmol、２当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（５mg、０．００８mmol、０．０４当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４mg、０．００４６mmol、０．０２当量）を加えた。この混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を、２０ｇシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン〜ヘプタン中３３％酢酸エチルの勾配で溶離して、標記化合物（４９mg、７３％）を非晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
実施例１０７
（ＲＳ）−４−tert−ブチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１０６に記載した手順と同様の手順を使用して、（rac）−cis−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、（rac）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３，３−ジメチル−酪酸から出発して、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 334.1 (M+H+)。
実施例１０８
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例４１、工程１）及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（CAS 24572-33-6）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.1 (M+H+)。
工程２： １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０８、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 324.4 (M+H+)。
工程３： １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０８、工程２）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 338.3 (M+H+)。
実施例１０９
（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 314.1 (M+H+)は、実施例１０６、工程４の一般的方法に従って、２−ブロモ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−ピリジン（実施例３７、工程１）及び（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６、工程３）から出発して、調製した。
工程２： （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の油状物、MS: m/e = 336.2 (M+H+)を、実施例３７、工程３の一般的方法に従って、（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン（実施例１０９、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから出発して、調製した。
実施例１１０
１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン（３００mg、１．２４mmol）を、トルエン ２mLに溶解した。４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（CAS 24572-33-6）（１４０mg、１．２４mmol、１当量）及び炭酸セシウム（６５０mg、１．９９mmol、１．６当量）を加え、そしてこの混合物を、１００℃に４時間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１００：０で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（２０５mg、収率４９％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 336.1 (M+H+)。
工程２： １−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、黄色の油状物、MS: m/e = 350.0 (M+H+)を、実施例１６の一般的方法に従って、１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１１０、工程１）及びヨードメタンから、調製した。
工程３： １−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１１０、工程２）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.1 (M+H+)。
実施例１１１
１−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１１０、工程２）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.1 (M+H+)。
実施例１１２
６−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
工程１： ４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１０６、工程１〜３に記載した手順と同様の手順を使用して、（rac）−cis−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸から出発して、白色の固体として得た。
工程２： ４−メチル−６−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）及び４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例１１２、工程１）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 300.2 (M+H+)。
工程３： ６−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４−メチル−６−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例１１２、工程２）及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
実施例１１３
６−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４−メチル−６−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例１１２、工程２）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
実施例１１４
（ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１６に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから出発して得、これを、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程２： （ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例９５、工程２及び実施例７２、工程２に記載した手順と同様の手順を使用して、（ＲＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１１４、工程１）から、明黄色の油状物として得た、MS:m/e=160.2(M+H+)。
工程３： （ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリジン（実施例９６、工程１）及び（ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１１４、工程２）から、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 337.3 (M+H+)。
実施例１１５
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン
Figure 2013523854
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４８ｇ、２．１１mmol、０．０５当量）を、ＴＨＦ ２００mLに溶解した。５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１０ｇ、４２．２mmol）及びフェニルアセチレン（９．２６mL、８４．４mmol、２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（１７．６mL、１２７mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（３３０mg、１．３mmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（８０mg、４２０μmol、０．０１当量）を加え、そしてこの混合物を、６５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからＥｔＯＡｃで２回、抽出した。有機層を、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラム上での、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１００：０で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（６．２ｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た、MS: m/e = 259.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１１５、工程１）（１００mg、０．３９mmol）を、ジオキサン １mLに溶解した。４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（５３mg、４６５μmol、１．２当量）及び炭酸セシウム（１９０mg、５８０μmol、１．５当量）を室温で加えた。この混合物を、１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから少量のジクロロメタンで２回、抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１００：０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（３２mg、収率２８％）を、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.1 (M+H+)。
実施例１１６
５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１１５、工程１）及び５，５−ジメチルピペリジン−２−オン（CAS 4007-79-8）から、褐色の油状物として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例１１７
２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１１５、工程１）及び２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（CAS 75751-72-3）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 318.2 (M+H+)。
実施例１１８
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５−ブロモ−２−フルオロピリミジン及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 270.1/272.2 (M+H+)。
工程２： １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１１８、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 310.2 (M+H+)。
実施例１１９
１−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−クロロ−５−ヨードピリミジン及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 248/250 (M+H+)。
工程２： １−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−クロロ−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン（実施例１１９、工程１）及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 326.3/328.3 (M+H+)。
実施例１２０
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン
Figure 2013523854
２−ブロモ−５−ヨードピリミジン（１．２ｇ、４．２mmol）を、窒素下、ＴＨＦ ２５mLに溶解した。ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３００mg、４２０μmol、０．１当量）、エチニルトリメチルシラン（５４０mg、０．７７mL、５．４８mmol、１．３当量）、トリエチルアミン（０．８５ｇ、１．１７mL、８．４mmol、２当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（４０mg、２１０μmol、０．０５当量）を加え、そしてこの混合物を、５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（０．７５ｇ、収率７０％）を、黄色の固体として得た、MS: m/e = 255/257 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（実施例１２０、工程１）（２００mg、０．７８mmol）を、トルエン（７mL）に溶解し、そして４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（８９mg、０．７８mmol、１．０当量）、炭酸セシウム（４１０mg、１．２５mmol、１．６当量）、キサントホス（CAS 161265-03-8）（１８mg、０．０３mmol、０．０４当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４mg、０．０１mmol、０．０２当量）を、窒素下で加えた。この混合物を、９０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、トルエン混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜１００：０で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（１６４mg、収率７３％）を、明赤色の固体として得た、MS: m/e = 288.1 (M+H+)。
工程３： １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１２０、工程２）（３０mg、０．１mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３２mg、０．１４mmol、１．４当量）、Ｅｔ３Ｎ（４３μL、０．３１mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４mg、５．２μmol、０．０５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６mg、３．１μmol、０．０３当量）を、窒素下で加え、そしてこの混合物を、７０℃に加熱した。ＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦ（１１５μL、０．１１５mmol、１．１当量）を、７０℃で２０分間滴下した。この反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌し、そしてisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、２０ｇシリカゲルカラムを用い、そしてヘプタン：酢酸エチル １００：０→０：１００で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２４mg、収率７３％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 310.1 (M+H+)。
実施例１２１
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１２０、工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 328.2 (M+H+)。
実施例１２２
３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−クロロ−５−ヨードピリミジン及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（CAS 24572-33-6）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 319 (M+H+)。
工程２： １−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程１）（５５mg、１７３μmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ＮａＨ（５５％）（９mg、２２５μmol、１．３当量）を加え、そしてこの混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１３μL、２００μmol、１．２当量）を加え、そして混合物を、冷却浴なしで３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、そして少量のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０gr、酢酸エチル／ヘプタン勾配、０：１００〜１００：０）により精製した。所望の１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（３１mg、収率５４％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 333.1 (M+H+)。
工程３： ３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程２）及びフェニルアセチレンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 307.4 (M+H+)。
実施例１２３
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
実施例１２４
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（実施例１２０、工程１）及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（CAS 24572-33-6）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 289.0 (M+H+)。
工程２： １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２４、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
工程３： １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２４、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
実施例１２５
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程２）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
実施例１２６
１−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程２）及び４−エチニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
実施例１２７
（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−４−ヨード−Ｎ−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Figure 2013523854
標記化合物を、特許第WO9637466号、１７ページ、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、３−ｔ−ブチルカルバモイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（CAS 100101-82-4）から出発して、そして２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２−アミノ−５−ヨードピリミジンを使用することによって、橙色の固体として得た、MS: m/e = 476.0 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、特許第WO9637466号、１７ページ、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−４−ヨード−Ｎ−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド（実施例１２７、工程１）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 348.0 (M+H+)。
工程３： （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１２７、工程２）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
実施例１２８
（５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 322.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１２７）の分離によって調製した。
実施例１２９
（５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、明黄色の固体、MS: m/e = 322.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１２７）の分離によって調製した。
実施例１３０
（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１２７、工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.2 (M+H+)。
実施例１３１
（Ｒ又はＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 340.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１３０）の分離によって調製した。
実施例１３２
（Ｓ又はＲ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 340.3 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：イソプロパノール ９０：１０を用いたchiralpak AD）を使用した（ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１３０）の分離によって調製した。
実施例１３３
（Ｒ又はＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１２７、工程２）及びエチニル−トリメチル−シランから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン（実施例１３３、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 358.1 (M+H+)。
工程３： （Ｒ又はＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 358.1 (M+H+)を、キラルカラム（溶媒としてヘプタン：ＥｔＯＨ ７０：３０を用いたReprosil Chiral NR）を使用した（ＲＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１３３、工程２）の分離によって調製した。
実施例１３４
４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（実施例１２０、工程１）及び４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン（CAS 55047-81-9）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 302.2 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン（実施例１３４、工程１）及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 306.3 (M+H+)。
実施例１３５
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン（実施例１３４、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 324.2 (M+H+)。
実施例１３６
１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン（実施例１３４、工程１）及び２，５−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 342.3 (M+H+)。
実施例１３７
３，４，４−トリメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩（３．４ｇ、１４．３mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、そしてＫＯｔＢｕ（６．４ｇ、５７．１mmol、４当量）を加えた。この混合物を、６０℃で１６時間撹拌し、そして次にisoluteを用いて蒸発乾固した。粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そして酢酸エチル：メタノール勾配 １００：０〜７０：３０で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（１．６５ｇ、収率９０％）を、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 129.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（実施例１２０、工程１）及び４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例１３７、工程１）から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
工程３： ４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３７、工程２）及びヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 329.2 (M+H+)。
工程４： ３，４，４−トリメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３７、工程３）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 321.1 (M+H+)。
実施例１３８
５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３７、工程２）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 325.2 (M+H+)。
工程２： ５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３８、工程１）及びヨードメタンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 339.2 (M+H+)。
実施例１３９
５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４，４−ジメチル−５’−トリメチルシラニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３７、工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 343.1 (M+H+)。
工程２： ５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン（実施例１３９、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 357.2 (M+H+)。
実施例１４０
３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１２２、工程１）及び２−ヨードプロパンから、明黄色の油状物として得た、MS: m/e = 361.0 (M+H+)。
工程２： ３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４０、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 335.2 (M+H+)。
実施例１４１
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４０、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 353.3 (M+H+)。
実施例１４２
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４０、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 353.3 (M+H+)。
実施例１４３
１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（CAS 24572-33-6）から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 271.1/273.1 (M+H+)。
工程２： １−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４３、工程１）及びヨウ化エチルから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 299.2/301.2 (M+H+)。
工程３： １−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４３、工程２）（３５０mg、１．１７mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（７００mg、４．６８mmol、４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１mg、０．２３４mmol、０．２当量）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３３mg、３７μL、０．２３４mmol、０．２当量）を加えた。この混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それから酢酸エチルで２回、抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（３５０mg、収率８６％）を、褐色の固体として得、MS: m/e = 347.0 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程４： １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４３、工程３）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.3 (M+H+)。
実施例１４４
１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１１５、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、１−（５−ヨード−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１４３、工程３）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 339.3 (M+H+)。
実施例１４５
（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例９５、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（CAS 182486-16-4）から、無色の油状物として得た、MS: m/e = 218.3 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例７２、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１４５、工程１）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 144.0 (M+H+)。
工程３： ２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリミジン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程１に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−ヨードピリミジン及びフェニルアセチレンから、白色の固体として得た。
工程４： （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１４５、工程３）及び（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１４５、工程２）から、黄色の固体として得た、MS: m/e = 322.2 (M+H+)。
実施例１４６
（ＲＳ）−３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン（実施例１２０、工程１）及び（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１４５、工程２）から、褐色の固体として得た、MS: m/e = 318.1 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１４６、工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 358.4 (M+H+)。
実施例１４７
４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
工程１： ４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１０６、工程１〜３に記載した手順と同様の手順を使用して、（rac）−cis−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、１−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸から出発して、白色の固体として得た。
工程２： ４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例１４５、工程３）及び４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（実施例１４７、工程１）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 305.3 (M+H+)。
実施例１４８
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１４６、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1 (M+H+)。
実施例１４９
（ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１２０、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１４６、工程１）及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 340.1 (M+H+)。
実施例１５０
４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
ＤＭＦ ２mL中の３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（CAS 77778-15-5）（１８０mg、８３９μmol）及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（CAS 66899-02-3）（１４２mg、１．２６mmol、１．５当量）の溶液に、炭酸セシウム（５４６mg、１．６８mmol、２当量）を加えた。この懸濁液を、１２０℃で１６時間加熱し、そして次に、室温に放冷した。酢酸エチル（１０mL）を加え、そして不溶性塩を濾別した。減圧下での濃縮後、残留物を、酢酸エチル １０mLに溶解した。シリカゲル（４ｇ）を加え、そして懸濁液を蒸発乾固した。吸着粗混合物を有するシリカゲルを、２０ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に装填し、そしてヘプタンで３分間、続いてヘプタン〜４５％酢酸エチル／ヘプタン勾配で２５分間にわたって、溶離して、標記化合物 ３６mg（収率１５％）を、結晶質の黄色の固体として得た、MS: m/e = 292.3 (M+H+)。
実施例１５１
４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−ヨード−６−（フェニルエチニル）ピリダジン
Figure 2013523854
アセトニトリル ５mL中の、３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン １００mg（０．４６６mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２０９mg、１．４mmol、３当量）、酢酸（５６mg、５３．３mL、０．９３mmol、２当量）及び９５％硫酸（４．６mg、２．５mL、０．４７mmol、１当量）を加えた。この橙色の溶液を、７０℃で８時間撹拌し、そして次に、一晩放置して冷却した。酢酸エチル／水での標準処理後、残留物を、シリカゲル ４ｇ上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配にわたって２０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 ８２mg（収率５８％）を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 307.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
トルエン ２mL中の３−ヨード−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（実施例１５１、工程１）（８０mg、２６１μmol）、４，４−ジメチルピペリジン−２−オン（６６．５mg、３１４μmol、１．２当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（６．０５mg、１０．５μmol、０．０４当量）の十分に撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、（４．７９mg、５．２３μmol、０．０２当量）を加え、そしてこの混合物を、１００℃で４時間撹拌した。粗混合物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配を使用した、２０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、そして標記化合物 １８mg（収率２３％）を白色の固体として得た、MS: m/e = 306.2 (M+H+)。
実施例１５２
５，５−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−メチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルアミノ）−プロパン−２−オール
Figure 2013523854
ピリジン ３mL中の３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（CAS 77778-15-5）（３００mg、１．４mmol）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１３７mg、１４７μL、１．５４mmol、１．１当量）の溶液を、密閉管中で、１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル／メタノールに溶かし、シリカ ４ｇ上に吸着させ、そしてヘプタン〜酢酸エチル勾配を使用して、２０ｇフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製して、標記化合物 ９０mg（収率２４％）を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 268.2 (M+H+)。
工程２： ５，５−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
ＴＨＦ ４mL中の２−メチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（実施例１５２、工程１）（９０mg、３３７μmol）及びトリエチルアミン（１０２mg、１４１μL、１．０１mmol、３当量）の溶液を、０〜５℃に冷却し、そして次に、トリホスゲン（９９．９mg、３３７μmol、１当量）を加え、そしてこの反応物を、０〜５℃で１時間撹拌した。この混合物を、５％重炭酸ナトリウム溶液 ５mLでクエンチし、そして酢酸エチル／水で処理した。粗物質を、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配にわたるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５１mg、収率５２％）を結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 294.2 (M+H+)。
実施例１５３
６，６−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルアミノ）−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
ピリジン １．２５mL中の３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（CAS 77778-15-5）（１２５mg、０．５８２mmol）及び４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（２４４mg、１．７５mmol、３当量）及びトリエチルアミン（２０６mg、２８４mL、２．０４mmol、２当量）の溶液を、８５℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル／メタノールに溶かし、シリカ ４ｇ上に吸着させ、そしてヘプタン／酢酸エチル ８５：１５〜１５：８５の勾配を使用して、２０ｇフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製して、標記化合物 ４４mg（収率２７％）を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 282.2 (M+H+)。
工程２： ６，６−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の明黄色の固体、MS: m/e = 308.3 (M+H+)を、実施例１５２、工程２の一般的方法に従って、２−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルアミノ）−ブタン−２−オール（実施例１５３、工程１）及びトリホスゲンから出発して、調製した。
実施例１５４
３，４，４−トリメチル−１−（６−（ｍ−トリルエチニル）ピリダジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： Ｎ−１−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
Figure 2013523854
ピリジン ４mL中の３−クロロ−６−ヨード−ピリダジン（CAS 135034-10-5）（５００mg、２．０８mmol）及び２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（２２０mg、２６２μL、２．５mmol、１．２当量）の懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質（５０８mg）を、次の工程で直接使用した。
工程２： １−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン：
Figure 2013523854
ジクロロメタン ５mL中の粗Ｎ−１−（６−ヨードピリダジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（実施例１５４、工程１）（５８０mg、１．９９mmol）及びピリジン（３４６mg、３５３μL、４．３７mmol、２．２当量）の溶液に、トルエン中のホスゲンの２０％溶液（１．９６ｇ、２．１mL、３．９７mmol、２当量）を、０〜２℃で１０分間かけて滴下した。０〜４℃で２時間撹拌した後、この反応物を、一晩、室温まで温まるにまかせた。この混合物を、５％重炭酸ナトリウム溶液 ５mLでクエンチし、そしてジクロロメタン／水で処理した。粗物質を、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中８０％酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（ここで、ヨウ素は塩素と完全に交換されていた）（１４０mg、収率３１％）を結晶質の白色の固体として得た、MS: m/e = 227.2, 229.4 (M+H+)。
工程３： １−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
ＤＭＦ（３mL）中の１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（実施例１５４、工程２）（１４０mg、６１８μmol）の溶液に、６０％水素化ナトリウム懸濁液（３７．１mg、９２６μmol、１．５当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１３２mg、５７．９μL、９２６μmol、１．５当量）を加え、そしてこの懸濁液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル／水で処理した。標記化合物を、結晶質の明褐色の固体（１２９mg、収率８７％）として得た、MS: m/e = 241.2, 243.4 (M+H+)。
工程４： １−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の明黄色の固体（１４９mg、８６％）、MS: m/e = 333.0 (M+H+)を、１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５４、工程３）から、実施例１５１、工程１の一般的方法に従って、酸触媒による塩素−ヨウ素交換によって調製した。
工程５： ３，４，４−トリメチル−１−（６−（ｍ−トリルエチニル）ピリダジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
ＴＨＦ ２mL中の１−（６−ヨードピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン（実施例１５４、工程４）（７５mg、２２６μmol）、１−エチニル−３−メチルベンゼン（４４．６mg、４９．５μL、３８４μmol、１．７当量）、トリエチルアミン（６８．５mg、９４．４μL、６７７μmol、３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．５１mg、１３．５μmol、０．０６当量）及びトリフェニルホスフィン（１．７８mg、６．７７μmol、０．０３当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２９mg、６．７７μmol、０．０３当量）を加えた。この懸濁液を、６０℃に２時間温め、酢酸エチル ５mLに溶かし、そしてシリカ ４ｇ上に吸着させた。ヘプタン〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を使用した、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を結晶質の明黄色の固体（１８mg、収率２５％）として得た、MS: m/e = 321.2 (M+H+)。
実施例１５５
１−（６−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の明黄色の固体（３６mg、収率４７％）、MS: m/e = 341.2, 343.3 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５４、工程４）及び３−クロロフェニル−アセチレンから出発して調製した。
実施例１５６
３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： Ｎ−１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
Figure 2013523854
ピリジン ０．７mL中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（CAS 622392-04-5）（２５０mg、８７８μmol）の溶液に、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１１６mg、１３８μL、１．３２mmol、１．５当量）を室温で加えた。この無色の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、次の工程で直接使用した。
工程２： １−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体（７２mg、収率２６％）を、実施例１５４、工程２の一般的方法に従って；Ｎ−１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（実施例１５６、工程１）から出発して、そしてホスゲンを用いた環化によって調製した。粗物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程３： １−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体（７７mg、収率９９％）を、実施例１５４、工程３の一般的方法に従って；ヨウ化メチルを用いた１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５６、工程２）のアルキル化によって調製した。粗物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程４： ‘３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の明黄色の固体（６９mg、収率７５％）、MS:m/e=307.3(M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５６、工程３）及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１５７
３，４，４−トリメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の黄色の固体、MS: m/e = 308.3 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５６、工程３）及び３−ピリジルアセチレンから出発して調製した。
実施例１５８
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、結晶質の明黄色の固体、MS: m/e = 325.2 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５６、工程３）及び３−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１５９
１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 325.2 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１５６、工程３）及び４−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６０
４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
トルエン ４mL中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（３００mg、１．０５mmol）、４，４−ジメチルピペリジン−２−オン（１５５mg、１．３７mmol、１．３当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２４．４mg、０．０４２mmol、０．０４当量）の十分に撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、（１９．３mg、０．０２１mmol、０．０２当量）を加え、そしてこの混合物を、１００℃で５時間撹拌した。粗混合物を、シリカゲル上に吸着させ、そして溶離剤として２：１ ヘプタン／酢酸エチル混合物を使用した、２０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（１５１mg、収率５３％）を、白色の固体として得た、MS: m/e = 270.1, 272.1 (M+H+)。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 310.4 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１６０、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６１
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 284.2, 286.0 (M+H+)を、実施例１６０、工程１の一般的方法に従って；２−ブロモ−５−ヨードピラジン及び４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オンから出発して調製した。
工程２： １−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 324.3 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン（実施例１６１、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６２
４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 307.2 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン（実施例１６１、工程１）及び３−ピリジルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６３
４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン（実施例１６１、工程１）及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６４
４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
工程１： １−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明褐色の固体、MS: m/e = 285.0, 287.0 (M+H+)を、実施例１６０、工程１の一般的方法に従って；２−ブロモ−５−ヨードピラジン及び４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例１３７、工程１）から出発して調製した。
工程２： ４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 307.3 (M+H+)を、実施例４５、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例１６４、工程１）及びフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６５
３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
ＤＭＦ ２mL中の４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６４、工程２）（３０mg、０．０９８mmol）の溶液に、６０％水素化ナトリウム懸濁液（４．７mg、０．１１８mmol、１．２当量）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（７．４mL、１６．７mg、０．１１８mmol、１．２当量）を加え、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル／水で処理した。ヘプタン〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填された２０ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（２５．４mg、収率８１％）をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 321.3 (M+H+)。
実施例１６６
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 325.3 (M+H+)を、実施例１５４、工程５の一般的方法に従って；１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン（実施例１６４、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから出発して調製した。
実施例１６７
１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013523854
標記化合物、明黄色の固体、MS: m/e = 339.1 (M+H+)を、実施例１６５の一般的方法に従って、ヨウ化メチルを用いた１−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６６）のアルキル化によって調製した。
実施例１６８
６，６−ジメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ２−ブロモ−５−フェニルエチニル−ピラジン
Figure 2013523854
ＴＨＦ １０mL中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（５００mg、１．７６mmol）、フェニルアセチレン（２２４mg、２４１μL、２．１９mmol、１．２５当量）、トリエチルアミン（５３３mg、７３４μL、５．２７mmol、３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７３．９mg、０．１０５mmol、０．０６当量）及びトリフェニル−ホスフィン（１３．８mg、０．０５３mmol、０．０３当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．０mg、０．０５３mmol、０．０３当量）を加えた。この懸濁液を、６０℃に一晩温め、酢酸エチル ５mLに溶かし、そしてシリカ ４ｇ上に吸着させた。２：１ 酢酸エチル／ヘプタン混合物を使用した、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（１０７mg、収率２３％）。この物質を、さらに特徴付けせずに、次の工程で直接使用した。
工程２： ２−メチル−４−（５−フェニルエチニル−ピラジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール
Figure 2013523854
ピリジン ３mL中の２−ブロモ−５−（フェニルエチニル）ピラジン（実施例１６８、工程１）（１５８mg、０．０６１mmol）及び４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（２５５mg、１．８３mmol、３０当量）及びトリエチルアミン（１８５mg、２５５μL、１．８３mmol、３０当量）の溶液を、８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／水／ブラインでの処理及び硫酸マグネシウムでの乾燥後、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中２５％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填した２０ｇシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付し、それによって、標記化合物（８７．５mg、収率５１％）をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 282.2 (M+H+)。
工程３： ６，６−ジメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
ＴＨＦ ２mL中の２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イルアミノ）ブタン−２−オール（実施例１６８、工程２）（８４mg、０．３０mmol）及びトリエチルアミン（９１mg、１２５μL、０．９０mmol、３当量）の溶液を、０〜５℃に冷却し、そしてトリホスゲン（８９mg、０．３０mmol、１当量）を少量ずつ加えた。この混合物を、０〜５℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、続いて酢酸エチル／水で処理した。有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ヘプタン〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配で溶離する、予め充填した２０ｇシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（６６．１mg、収率７２％）をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 308.3 (M+H+)。
実施例１６９
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）及び（ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１１４、工程２）から、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 333.2 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、（ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例１６９、工程１）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 355.0 (M+H+)。
実施例１７０
（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
ＤＭＦ ３mL中の（３ａＲＳ、６ａＳＲ）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン（実施例１０６、工程３）（５５mg、０．３９mmol、１．５当量）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液（１７mg、０．４２mmol、１．６当量）を加えた。白色の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。次に、３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（CAS 77778-15-5）（５６mg、０．２６１mmol）を加え、そしてこの反応物を、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル／水での処理、硫酸マグネシウムでの乾燥及び減圧下での濃縮後、残留物を、ヘプタン〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 ４０mg（収率４８％）をオフホワイトの固体として得た、MS: m/e = 319.1 (M+H+)。
実施例１７１
（ＲＳ）−６−メチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
工程１： （ＲＳ）−４−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６−メチル−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２，５−ジヨードピリジン及び（ＲＳ）−６−メチル−モルホリン−３−オン（CAS 127958-63-8）から、白色の固体として得た、MS: m/e = 319.0 (M+H+)。
工程２： （ＲＳ）−６−メチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、フェニルアセチレンと共に（ＲＳ）−４−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−６−メチル−モルホリン−３−オン（実施例１７１、工程１）から、明黄色の固体として得た、MS: m/e = 293.1 (M+H+)。
実施例１７２
６，６−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
工程１： （２−ジベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル
Figure 2013523854
１−（ジベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（CAS344868-41-3）（４．９ｇ、１８．２mmol）を、ジクロロエタン（５０mL）に溶解し、そして２−ジアゾ酢酸エチル（２．８３mL、２７．３mmol、１．５当量）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２００mg、０．４５５mmol、０．０２５当量）を、室温で注意深く加えた。この混合物を、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、isoluteを用いて蒸発させ、そして粗生成物を、残留物をシリカゲルカラム上に直接装填し、そしてヘプタン：酢酸エチル勾配 １００：０〜７０：３０で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（２−ジベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル（１．０３ｇ、純度８０％、収率１３％）を、無色の液体として得た、MS: m/e = 356.3 (M+H+)。
工程２： ６，６−ジメチル−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
（２−ジベンジルアミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル（実施例１７２、工程１）を、ＥｔＯＨ中、６０℃で１６時間、Ｐｄ（ＯＨ）２で水素化した。所望の６，６−ジメチル−モルホリン−３−オン（５８５mg、純度６０％、定量）を、無色の液体として得、MS: m/e = 129 (M+H+)、そしてさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程３： ６，６−ジメチル−４−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（実施例３７、工程１）及び６，６−ジメチル−モルホリン−３−オン（実施例１７２、工程２）から、黄色の油状物として得た、MS: m/e = 303.2 (M+H+)。
工程４： ６，６−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、６，６−ジメチル−４−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン（実施例１７２、工程３）及びヨードベンゼンから、白色の固体として得た、MS: m/e = 307.3 (M+H+)。
実施例１７３
１，１−ジオキソ−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オン
Figure 2013523854
工程１： ４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例３７、工程２に記載した化学と同様の化学を使用して、２，５−ジブロモピリジン及びチオモルホリン−３−オンから、黄色の固体として得た、MS: m/e = 273.0/274.9 (M+H+)。
工程２： ４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−３−オン
Figure 2013523854
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オン（実施例１７３、工程１）（２４０mg、０．８８mmol）を、ジクロロエタン（１０mL）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（３００mg、１．７６mmol、２当量）を０〜５℃で加えた。この混合物を、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、それからジクロロメタンで５回、抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−３−オン（１６７mg、収率６２％）を、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 305.1/307.1 (M+H+)。
工程３： １，１−ジオキソ−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オン
Figure 2013523854
標記化合物を、実施例１、工程３に記載した化学と同様の化学を使用して、４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−チオモルホリン−３−オン（実施例１７３、工程２）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た、MS: m/e = 327.2 (M+H+)。
実施例１７４
（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
工程１： ３−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン
Figure 2013523854
ＴＨＦ ７mL中の２−クロロ−５−ヨードピラジン（６００mg、２．５mmol）、３−フルオロフェニル−アセチレン（３１５mg、３０３μL、２．６２mmol、１．０５当量）の十分に撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７５mg、０．２５０mmol、０．０２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．８mg、０．１２５mmol、０．０１当量）及びトリエチルアミン（５５６mg、７６１μL、５．４９mmol、２．２当量）を加えた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。粗混合物を、濾過し、シリカゲル上に吸着させ、そしてヘプタン〜ヘプタン中２５％酢酸エチルの勾配を使用した、５０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４５０mg、収率７８％）を、結晶質の明黄色の固体として得た、MS: m/e = 233.1, 235.0 (M+H+)。
工程２： （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
Figure 2013523854
標記化合物、オフホワイトの固体、MS: m/e = 337.2 (M+H+)を、実施例１７０の一般的方法に従って；３−クロロ−６−（（３−フルオロフェニル）−エチニル）ピリダジン及び（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンから出発して調製した。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７’）（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり；
    ここで、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｍが１である場合、
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    ｎは、０又は１であり；
    ｎが１である場合、
    Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
    Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは、
    ｎが０であり、そしてＹが−Ｎ（Ｒ６）−であるならば、Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    ｎ及びｍが０であるならば、Ｒ２及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  2. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ａ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  3. 請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉ−Ａ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ３−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    （５ＲＳ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ５，５−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    ７−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
    ３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
    ３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
    （５ＲＳ）−５−tert−ブチル−５−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
    （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
    （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサゾール−２−オン
    （ＲＳ）−４，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ４，４，５，５−テトラメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ５，５−ジメチル−３−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    ５，５−ジメチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
    ６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−４−オキサ−６−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    （６ＳＲ，７ＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２−オン又は
    ５，５−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オンである、エチニル誘導体。
  4. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｂ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  5. 請求項１及び４のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｂ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    １−（３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（３−メチル−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    ２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
    （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    （５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （ＲＳ）−１−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    （ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （ＲＳ）−１−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−オン
    ４，４−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（３−クロロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    ２−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （ＲＳ）−３−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン
    （５Ｒ又は５Ｓ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （５Ｓ又は５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン
    （ＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （Ｒ又はＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （Ｓ又はＲ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    （Ｒ又はＳ）−１−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オンである、エチニル誘導体。
  6. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｃ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよいか；あるいは
    Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  7. 請求項１及び６のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｃ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３−エチル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
    （ＲＳ）−４−シクロペンチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリダジン−４−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−ピリミジン−５−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    （ＲＳ）−２−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
    （ＲＳ）−２−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
    （ＲＳ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−オン
    （ＲＳ）−４−シクロプロピル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−メチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    ４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−エチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    （３ａＳＲ，７ａＲＳ）−（３ａＲＳ，７ＲＳ）−１−イソプロピル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
    （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン
    （ＲＳ）−４−tert−ブチル−３−メチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−イミダゾール−２−オン
    １−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ６−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    ６−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３，４−ジ−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３−イソプロピル−４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−イソプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ４−メチル−６−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−４，６−ジアザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（６−（ｍ−トリルエチニル）ピリダジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
    １−（６−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
    １−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
    １−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
    （３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン又は
    （３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンである、エチニル誘導体。
  8. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｄ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
    Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  9. 請求項１及び８のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｄ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ５，５−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オン
    （ＲＳ）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （４ａＲＳ，７ａＳＲ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
    （４ａＲＳ，７ａＲＳ）−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
    （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−６−メトキシメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−５−メトキシ−６，６−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−５，６，６−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−３−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−５，６，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
    （ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−５−メトキシ−６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オンである、エチニル誘導体。
  10. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｅ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
    Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  11. 請求項１及び１０のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｅ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ５，５−ジメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
    ５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−オン
    １−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
    １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
    １−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン又は
    ４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンである、エチニル誘導体。
  12. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｆ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ３及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよく；
    Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成してよく；
    Ｒ４及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  13. 請求項１及び１２のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｆ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ５，５−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
    １，５，５−トリメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
    １−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
    １−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−５’−フェニルエチニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
    ５’−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
    ５’−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３，４，４−トリメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリミジニル−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（５−（フェニルエチニル）ピラジン−２−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
    １−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン又は
    １−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３，４，４−トリメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、エチニル誘導体。
  14. 請求項１記載の式Ｉに包含される式Ｉ−Ｇ１：
    Figure 2013523854
    ［式中、
    Ｕは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
    Ｖは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であるが；
    但し、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの１つだけが、窒素であることができ、
    Ｒ５は、水素、メチル又はハロゲンであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７’）（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−であり；
    ここで、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を含有する環を形成してよいか；あるいは
    Ｒ６及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよいか；あるいは
    Ｒ２及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキルを形成してよい］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  15. 請求項１及び１４のいずれか一項記載の式Ｉ−Ｇ１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    （１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−オン又は
    （１ＲＳ，５ＳＲ）−６−（５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンである、エチニル誘導体。
  16. Ｙが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１記載のエチニル誘導体。
  17. 請求項１及び１６のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    （ＲＳ）−６−メチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン又は
    ６，６−ジメチル−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オンである、エチニル誘導体。
  18. Ｙが−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載のエチニル誘導体。
  19. 請求項１及び１８のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    １，１−ジオキソ−４−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−チオモルホリン−３−オンである、エチニル誘導体。
  20. ｍが２である、請求項１記載のエチニル誘導体。
  21. 請求項１及び２０のいずれか一項記載のエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ７，７−ジメチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−［１，３］オキサゼパン−２−オンである、エチニル誘導体。
  22. 請求項１に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の調製方法であって、以下変形態様：
    式：
    Figure 2013523854
    ［式中、Ｘは、臭素もしくはヨウ素原子、トリアルキルスタンニル基、ボロン酸又はボロン酸エステル基から選択される、アセチレン部分で置換され得る適切な脱離基である］で示される化合物を式：
    Figure 2013523854
    で示される適切なアリール−アセチレンと反応させて、
    式：
    Figure 2013523854
    ［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物を得ること、あるいは
    所望ならば、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  23. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  24. 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
  25. エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物として又はエナンチオマー的に純粋な形態で適用できる場合の、医薬としての使用のための請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  26. ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
  27. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療もしくは予防のための、請求項２６記載の化合物の使用。
  28. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療もしくは予防のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  29. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置方法であって、
    有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項で定義したとおりの化合物を投与することを含む、方法。
  30. 本明細書に前述の発明。
JP2013504215A 2010-04-13 2011-04-11 アリールエチニル誘導体 Active JP5559418B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10159754.0 2010-04-13
EP10159754 2010-04-13
PCT/EP2011/055585 WO2011128279A1 (en) 2010-04-13 2011-04-11 Arylethynyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013523854A true JP2013523854A (ja) 2013-06-17
JP5559418B2 JP5559418B2 (ja) 2014-07-23

Family

ID=44140916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013504215A Active JP5559418B2 (ja) 2010-04-13 2011-04-11 アリールエチニル誘導体

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8420661B2 (ja)
EP (1) EP2558457B1 (ja)
JP (1) JP5559418B2 (ja)
KR (1) KR101431367B1 (ja)
CN (1) CN102947289B (ja)
AR (1) AR080878A1 (ja)
AU (1) AU2011240131B2 (ja)
BR (1) BR112012026004A2 (ja)
CA (1) CA2786216C (ja)
CL (1) CL2012002771A1 (ja)
CR (1) CR20120480A (ja)
CY (1) CY1117441T1 (ja)
DK (1) DK2558457T3 (ja)
EC (1) ECSP12012212A (ja)
ES (1) ES2565761T3 (ja)
HK (1) HK1179607A1 (ja)
HR (1) HRP20160617T1 (ja)
HU (1) HUE027105T2 (ja)
IL (1) IL220982A (ja)
MA (1) MA34078B1 (ja)
MX (1) MX2012011841A (ja)
MY (1) MY160490A (ja)
NZ (1) NZ601024A (ja)
PE (1) PE20130155A1 (ja)
PL (1) PL2558457T3 (ja)
RS (1) RS54708B1 (ja)
RU (1) RU2573560C2 (ja)
SG (1) SG183974A1 (ja)
SI (1) SI2558457T1 (ja)
TW (1) TWI445706B (ja)
UA (1) UA107491C2 (ja)
WO (1) WO2011128279A1 (ja)
ZA (1) ZA201207285B (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528435A (ja) * 2011-10-07 2014-10-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
JP2016523939A (ja) * 2013-07-08 2016-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのエチニル誘導体
JP2016531869A (ja) * 2013-09-25 2016-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2017502066A (ja) * 2014-01-10 2017-01-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｇｌｕｒ４モデュレーターとしてのエチニル−イミダゾリン−２，４−ジオン誘導体
JP2017506650A (ja) * 2014-02-25 2017-03-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2018512405A (ja) * 2015-03-19 2018-05-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
JP2018517695A (ja) * 2015-06-03 2018-07-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2018524305A (ja) * 2015-07-15 2018-08-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2406233B1 (en) * 2009-03-09 2013-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
CA2829170C (en) * 2011-04-26 2019-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
US20130123254A1 (en) * 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
EP2875000B1 (en) * 2012-07-17 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Arylethynyl derivatives
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
KR101737245B1 (ko) * 2012-09-27 2017-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴에틴일 유도체
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
CN106632243B (zh) * 2015-10-28 2019-03-15 华领医药技术（上海）有限公司 吡咯烷衍生物
PL3484889T3 (pl) 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu
CN108947883A (zh) * 2017-05-25 2018-12-07 北京万全德众医药生物技术有限公司 布瓦西坦的制备
WO2018220149A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds
KR20200015595A (ko) 2017-06-02 2020-02-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 화합물
WO2020002487A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds
MA53220A (fr) * 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
RU2769507C1 (ru) 2018-08-13 2022-04-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
SI3986897T1 (sl) 2019-06-21 2023-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitor EGFR za zdravljenje raka
MX2021015889A (es) 2019-06-21 2022-02-03 Hoffmann La Roche Nuevos inhibidores de egfr.
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
CN114018880B (zh) * 2021-10-22 2024-02-27 杭州食疗晶元生物科技有限公司 基于内源活性中间体对纯净水和天然矿泉水的鉴别方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508390A (ja) * 1999-08-31 2003-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環化合物およびそれの使用方法
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
JP2008516004A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
JP2010529135A (ja) * 2007-06-03 2010-08-26 バンダービルト ユニバーシティ ベンズアミドｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子ならびにその作製および使用方法
JP2013501013A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン 代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター
JP2013508434A (ja) * 2009-10-27 2013-03-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ポジティブアロステリックモジュレータ（ｐａｍ）

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
GB9510744D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
KR100694687B1 (ko) * 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
DE60220997T2 (de) * 2001-03-27 2008-03-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
US6897217B2 (en) * 2003-04-23 2005-05-24 Schering Corporation 2-Alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CN101544892B (zh) * 2009-05-07 2012-10-03 石家庄诚志永华显示材料有限公司 一种合成二芳基乙炔类单体液晶的方法
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508390A (ja) * 1999-08-31 2003-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環化合物およびそれの使用方法
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
JP2008516004A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
JP2010529135A (ja) * 2007-06-03 2010-08-26 バンダービルト ユニバーシティ ベンズアミドｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子ならびにその作製および使用方法
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
JP2013501013A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン 代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター
JP2013508434A (ja) * 2009-10-27 2013-03-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ポジティブアロステリックモジュレータ（ｐａｍ）

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, JPN6014002289, 2005, pages 4589 - 4593, ISSN: 0002815812 *
EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 17(4), JPN6014002291, 2007, pages 371 - 384, ISSN: 0002815813 *
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 78(6), JPN7014000220, 2010, pages 1105 - 1123, ISSN: 0002815814 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528435A (ja) * 2011-10-07 2014-10-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
JP2016523939A (ja) * 2013-07-08 2016-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのエチニル誘導体
JP2016531869A (ja) * 2013-09-25 2016-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2017502066A (ja) * 2014-01-10 2017-01-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｇｌｕｒ４モデュレーターとしてのエチニル−イミダゾリン−２，４−ジオン誘導体
JP2017506650A (ja) * 2014-02-25 2017-03-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2018512405A (ja) * 2015-03-19 2018-05-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
JP2018517695A (ja) * 2015-06-03 2018-07-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP2018524305A (ja) * 2015-07-15 2018-08-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160617T1 (hr) 2016-07-01
IL220982A0 (en) 2012-09-24
RS54708B1 (en) 2016-08-31
DK2558457T3 (en) 2016-03-29
HK1179607A1 (en) 2013-10-04
EP2558457A1 (en) 2013-02-20
MY160490A (en) 2017-03-15
IL220982A (en) 2015-09-24
HUE027105T2 (en) 2016-08-29
ZA201207285B (en) 2013-06-26
US20130178456A1 (en) 2013-07-11
MA34078B1 (fr) 2013-03-05
US20110251169A1 (en) 2011-10-13
CN102947289A (zh) 2013-02-27
UA107491C2 (uk) 2015-01-12
US8420661B2 (en) 2013-04-16
SG183974A1 (en) 2012-10-30
CY1117441T1 (el) 2017-04-26
CR20120480A (es) 2012-10-30
AR080878A1 (es) 2012-05-16
MX2012011841A (es) 2012-11-09
KR101431367B1 (ko) 2014-08-20
AU2011240131B2 (en) 2015-01-22
BR112012026004A2 (pt) 2016-06-28
NZ601024A (en) 2014-08-29
WO2011128279A1 (en) 2011-10-20
US9315498B2 (en) 2016-04-19
ES2565761T3 (es) 2016-04-06
EP2558457B1 (en) 2016-03-09
RU2012145237A (ru) 2014-05-20
AU2011240131A1 (en) 2012-07-19
PE20130155A1 (es) 2013-02-21
US20140155602A1 (en) 2014-06-05
US8513273B2 (en) 2013-08-20
US8618296B2 (en) 2013-12-31
CL2012002771A1 (es) 2013-04-12
CN102947289B (zh) 2014-06-11
ECSP12012212A (es) 2012-10-30
JP5559418B2 (ja) 2014-07-23
RU2573560C2 (ru) 2016-01-20
KR20130018294A (ko) 2013-02-20
CA2786216A1 (en) 2011-10-20
US20130274464A1 (en) 2013-10-17
TW201136924A (en) 2011-11-01
CA2786216C (en) 2017-05-30
TWI445706B (zh) 2014-07-21
PL2558457T3 (pl) 2016-09-30
SI2558457T1 (sl) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5559418B2 (ja) アリールエチニル誘導体
JP5840793B2 (ja) Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
AU2012247653B2 (en) Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mGluR5
US9725416B2 (en) Ethynyl derivatives
WO2016146600A1 (en) 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140116

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140424

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140527

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140605

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5559418

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250