JP2018517695A - エチニル誘導体 - Google Patents

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本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素又はＦであり；ｎは、１又は２である］で示されるエチニル誘導体又はその薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。今般、驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物が、不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置における使用のための代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト（陰性アロステリックモジュレーター）であることが見いだされた。

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ１は、水素又はＦであり；
ｎは、１又は２である］
で示されるエチニル誘導体又はその薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
好ましい化合物は、（Ｒ１）ｎが水素、３−フルオロ、４−フルオロ又は２，５−ジフルオロである、化合物である。
今般、驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物が、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト（ＮＡＭ＝陰性アロステリックモジュレーター）であることが見いだされた。
類似の主要コアを有する化合物は、一般に、ｍＧｌｕＲ５受容体の陽性アロステリックモジュレーターとして記載されている。驚くべきことに、極めて強力なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストがｍＧｌｕＲ５陽性アロステリックモジュレーターの代わりに得られ、これが陽性アロステリックモジュレーターと比較した場合に全く反対の薬理学を有することが見いだされた。
ｍＧｌｕＲ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、一定濃度のグルタメートの存在下で、増加した受容体活性（Ｃａ２＋動員）を導くが、一方で、アロステリックアンタゴニスト（陰性アロステリックモジュレーター、ＮＡＭ）は、受容体活性化の低下を導く。
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することによって識別される。これらを、不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置において使用することができる。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンよって放出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって起こる。
グルタメートは、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）機能においてユニークな役割を担っている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主要なグループに分類されている。第一の主要グループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
現在のところ、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかには、サブタイプさえある。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体を、３つのサブグループに再分割することができる：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そして、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
第一グループに属する代謝型グルタミン酸受容体の陰性アロステリックモジュレーターを、急性及び／又は慢性神経障害、例えばパーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉性障害、認知障害及び記憶欠損だけでなく、慢性及び急性痛、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療又は予防のために使用することができる。
これと関連した他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植によって引き起こされる脳機能不全、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素、心停止及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物によって引き起こされるパーキンソニズムだけでなく、グルタミン酸欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病などである。
完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって媒介される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程、例えばアルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神疾患、例えば統合失調症及び不安症、鬱病、疼痛並びに薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）などのｍＧｌｕＲ５受容体活性化の低下が望まれる障害の処置に特に有用である。
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、薬学的に活性な物質としての上記の化合物、並びにそれらの製造である。本発明のさらなる目的は、本発明に係る化合物に基づく医薬及びそれらの生産、並びにｍＧｌｕＲ５受容体（ＮＡＭ）媒介性障害（不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）である）の制御又は予防における、及びそれぞれ対応する医薬の生産のための該化合物の使用である。
本発明の化合物は、一般に、参考文献１（国際公開公報第２０１１１２８２７９号）にｍＧｌｕＲ５受容体の陽性アロステリックモジュレーターとして記載されている。最も類似した例示的化合物は、５員環または６員環に連結されている。驚くべきことに、より小さい環サイズの４員環を有しかつ二環式環の絶対立体化学（１Ｒ，５Ｓ）を備えた化合物が、極めて強力なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであり、これが陽性アロステリックモジュレーターについて国際公開公報第２０１１１２８２７９号に記載されているものとは全く反対の薬理学を有することが見いだされた。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉで示される化合物、例えば、以下である：
（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン、又は
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン。
陽性アロステリックモジュレーターと陰性アロステリックモジュレーターとの間の主な違いは、図１において確認することができる。ｍＧｌｕＲ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、一定濃度のグルタメートの存在下で、増加した受容体活性（Ｃａ２＋動員）を導くが、一方で、アロステリックアンタゴニスト（陰性アロステリックモジュレーター、ＮＡＭ）は、受容体活性化の低下を導く。図１における受容体に対する親和性は、ＰＡＭについて約１０−７Ｍであり、そして、ＮＡＭについて１０−７Ｍ〜１０−８Ｍの間である。これらの値はまた、放射性リガンド（＝ＭＰＥＰ）を置換する結合アッセイを使用して測定することができる（アッセイの説明を参照のこと）。
ｍＧｌｕＲ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）とｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（陰性アロステリックモジュレーター＝ＮＡＭ）との比較 ラットVogel型コンフリクト飲水試験における化合物「実施例２」の活性
該化合物によって対処できる適応症は、同じではない。ｍＧｌｕＲ５−ＮＡＭは、過剰な受容体活性の低下が望まれる適応症、例えば、不安症、疼痛、脆弱Ｘ症候群（Fragile-X）、自閉スペクトラム障害、及び胃食道逆流疾患に有益である。一方、ｍＧｌｕＲ５ ＰＡＭは、減少した受容体活性の正常化が望まれる適応症、例えば、精神疾患、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病及び関連した認知障害、並びに結節性硬化症に有用である。
この違いは、例えば、ラットVogel型コンフリクト飲水試験（rat Vogel conflict drinking test）などの不安症動物モデルで実際に示すことができ、ここでは、実施例１の化合物は０．１mg/Kgの最小有効用量で抗不安活性を示すが、ｍＧｌｕＲ−ＰＡＭはこの動物モデルでは活性を示すと期待されない（図２を参照のこと）。
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた試験については、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性対ＰＡＭ活性の差別化を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従い、１mMグルタミン、１０％（vol/vol）加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mLハイグロマイシン及び１５μg/mLブラストサイジンを補充した、高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地で培養した（細胞培養試薬及び抗生物質は全て、Invitrogen（Basel, Switzerland）製である）。
実験の約２４時間前、ポリ−Ｄ−リシンでコートした黒色／透明底の９６ウェルプレートに、５×１０４細胞／ウェルを播種した。細胞に、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Fluo-4AMを３７℃で１時間ロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）に移し、試験化合物の１１種の半対数段階希釈液を３７℃で加え、オンラインで蛍光を記録しながら、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続いて、オンラインで蛍光を記録しながら、アゴニストのＬ−グルタメートをＥＣ２０に相当する濃度（典型的には、８０μM前後）で細胞に加えた；細胞の応答性の毎日の変動を説明するために、グルタメートの総用量反応曲線の記録によって各実験の直前にグルタメートのＥＣ２０を決定した。
応答を、蛍光増加ピークから基底値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸の添加なしの蛍光）を差し引いたものとして測定し、Ｌ−グルタメートの飽和濃度で得られた最大刺激効果に対して正規化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを反復的にプロットする曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを使用して最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析式（single site competition analysis equation）は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小ｙであり、Ｂは、最大ｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そして、Ｄは、曲線の傾き（ヒル係数）である］であった。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大刺激の半分に達した濃度）、ヒル係数、及びＬ−グルタメートの飽和濃度で得られた最大刺激効果の最大応答（％）を計算した。
ＰＡＭ試験化合物とのプレインキュベーションの間（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−グルタメートの適用前）に得られた陽性シグナルはアゴニスト活性を示しており、このようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性がないことを実証していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタメートの添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示していた。
以下の実施例のリストに、ＥＣ５０値が１００nM以下である全ての化合物の対応する結果を示す。
国際公開公報第２０１１１２８２７９号＝参照１
ＭＰＥＰ結合アッセイ：
結合実験については、Schlaeger及びChristensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］によって記載されている手順を使用して、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクトした。細胞膜ホモジェネートをアッセイ当日まで−８０℃で保存した。アッセイ当日、これらを解凍し、ｐＨ７．４の結合バッファー（１５mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、１００mM ＫＣｌ、２５mM ＣａＣｌ２、２５mM ＭｇＣｌ２）に再懸濁してポリトロナイズ（polytronise）し、最終アッセイ濃度を１ウェル当たり２０μgのタンパク質とした。
これらの膜（総容量２００μl）に１２種の濃度（０．０４〜１００nM）の［３Ｈ］ＭＰＥＰを４℃で１時間加えることによって、飽和等温線を決定した。一定濃度の［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で競合実験を実施し、そして、１１種の濃度（０．３〜１０,０００nM）を使用して、試験化合物のＩＣ５０値を評価した。インキュベーションは、４℃で１時間実施した。
インキュベーションの最後に、Filtermate 96 harvester（Packard BioScience）を用いて、ユニフィルター（洗浄バッファー中の０．１％ＰＥＩ中で１時間プレインキュベーションした結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えた９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）で膜を濾過し、冷却した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。１０μM ＭＰＥＰの存在下で、非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、microscint 40（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μlを加えて２０分間振盪した後、クエンチング補正しながら、PackardのTop-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した（３分間）。
以下の実施例のリストに、ＥＣ５０値が２０nM以下である全ての化合物の対応する結果を示す。
本発明の化合物対国際公開公報第２０１１１２８２７９号に記載されている最も類似した化合物（実施例１０６及び１０９）の比較：
以下の表で確認できる通り、本発明の化合物は、ＮＡＭ活性を示す化合物が望まれるときに有利である構造上類似した先行技術の化合物と比較して、明らかに異なるプロファイルを示す。
式Ｉで示される化合物を、以下に示される方法によって、実施例に示される方法によって、又は同様の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは、以下に示される方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載される変法によって調製され得、該方法は、以下：
式ＩＩ：

［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子である］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：

で示される好適なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基Ｒ１は、上記である］
で示される化合物を式Ｉに描写される通りの絶対立体化学を有するエナンチオピュアな形態で形成するか、又は、ラセミ形態のＩＩを使用して、続いてＩのキラル分離によって、光学的に純粋なエナンチオマーを生成し；そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
式Ｉで示される化合物の調製は、さらに、スキーム１〜３及び実施例１〜４においてより詳細に記載される。
式ＩＩａで示される化合物の合成をスキーム１に記載する。式ＩＩａで示されるハロ−ピリジン化合物を、適切なジハロゲン化ピリジン、例えば２−ブロモ−５−ヨード−ピリジンと式５で示される適切に置換されている環式尿素とのパラジウム触媒反応によって得ることができる（スキーム１）。また、５位に臭素又はヨウ素を有する２−クロロ−又は２−フルオロ−ピリジンと式５で示される二環式尿素との反応も、例えばＮａＨ／ＴＨＦ又は炭酸セシウム／ＤＭＦなどの塩基性条件を使用した芳香族求核置換反応によって、式ＩＩａで示される化合物を形成することができる。式５で示される化合物を、Gorrea & al., Tetrahedron asymmetry, 21, 339 (2010) によって記載されているものと類似の手順を使用して得ることができる式１で示される適切に保護された２−アミノ−１−カルボン酸から出発して得ることができる。１の酸性官能基を、アシルアジド中間体を介して、対応するイソシアナート２へと変換し（クルチウス転位）、次いでこれを環化して、二環式尿素化合物３を形成する。３の遊離ＮＨ基を標準手順に従ってメチル化して、化合物４を形成することができ、次いでこれを脱保護して、環式尿素５を生成する。また、式１で示される光学的に純粋な保護酸から出発して、又は当業者に公知の手順を使用した合成の任意の段階でのラセミ混合物の分離によって、光学的に純粋な中間体２〜５を得ることも可能である。

［式中、このスキーム中のＲ１は、（Ｒ１）ｎによって置換されているフェニルを意味する］
式ＩＩａ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）で示される化合物を、式ＩＩＩ（式中、Ｗは、水素又はその場で開裂可能な保護基、例えばトリアルキルシリル−若しくはアリールジアルキルシリル基、好ましくは水素又はトリメチルシリルのいずれかである）で示される好適なアリール−アセチレンと、パラジウム触媒カップリング条件下で反応させて（薗頭反応）、式Ｉａ（式中、置換基Ｒ１は、上記である）で示される化合物を形成してもよい。別の可能性は、ＩＩａとトリメチルシリルアセチレンとを反応させて式Ｉａ（式中、Ｒ１は、トリメチルシリルである）で示される化合物を生成し、次いで、適切な臭化アリール又はヨウ化アリールを用いた第二の薗頭反応を行って、式Ｉで示される化合物を生成することからなる（スキームは示さない）。
アミノ酸誘導体１がラセミ形態である場合には、式Ｉで示される化合物の合成の間の任意の所与の段階で当業者に公知の手順を使用してそのエナンチオマーを分離することができる。
また、反応の順序を反転させて式Ｉで示される化合物に導くことも可能である（スキーム３）。この場合、アリールアセチレン誘導体ＩＩＩとジハロ−ピリジンとの間の薗頭反応を最初に実施して、式６で示されるアリールアセチレン−ピリジン化合物を生成して、次いでこれを二環式尿素１と縮合して、式Ｉで示される化合物を生成する。

［式中、このスキーム中のＲ１は、（Ｒ１）ｎによって置換されているフェニルを意味する］
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を、それ自体公知の方法に従いかつ塩へと変換される化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸が、式Ｉで示される塩基性化合物の薬学的に許容し得る塩の形成に適する。アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含有する化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸が、酸性化合物の薬学的に許容し得る塩の形成に適する。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、すでに上記した通り、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介性障害、例えば急性及び／又は慢性神経障害、認知障害及び記憶欠損だけでなく、急性及び慢性痛の治療又は予防のために使用することができる。処置可能な神経障害は、例えば、癲癇、統合失調症、不安症、神経系の急性、外傷性若しくは慢性変性過程、例えばアルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、エイズによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物によって引き起こされるパーキンソニズムだけでなく、グルタミン酸欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病である。他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植によって引き起こされる脳機能不全、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素、心停止及び低血糖である。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、鎮痛剤として特に有用である。処置可能な疼痛の種類は、炎症性疼痛、例えば関節炎及びリウマチ様疾患、血管炎、神経障害性疼痛、例えば三叉又は帯状疱疹神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、痛覚過敏、重症慢性痛、術後疼痛、並びに癌、咽喉痛、腎疝痛又は胆石疝痛、月経、片頭痛及び痛風のような種々の病状と関連する疼痛を含む。
該化合物の薬理学的活性を以下の方法を使用して試験した。
ラットｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、E.-J. Schlaeger and K. Christensen（Cytotechnology 1998, 15, 1-13）に記載されている手順を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクトした。ｍＧｌｕ５ａをトランスフェクトしたＥＢＮＡ細胞をFluo 3-AM（FLUKAによって得ることが可能、最終濃度０．５μM）と３７℃で１時間インキュベーションし、続いて、アッセイバッファー（ハンクス塩及び２０mM ＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ）で４回洗浄した後に、この細胞に対して［Ｃａ２＋］ｉ測定を実施した。［Ｃａ２＋］ｉ測定は、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を使用して行った。化合物がアンタゴニストとして評価されたとき、これらをアゴニストとしての１０μMグルタミン酸に対して試験した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、反復非線形曲線当て嵌めソフトウェアOrigin（Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA）を使用して、４パラメーターロジスティック方程式に当て嵌めて、ＩＣ５０及びヒル係数を与えた。
試験化合物のＫｉ値が与えられる。Ｋｉ値は、以下の式によって定義される：

［式中、ＩＣ５０値は、化合物の効果の５０％が拮抗される、試験化合物の濃度（μM）である。［Ｌ］は、その濃度であり、そして、ＥＣ５０値は、約５０％の刺激をもたらす化合物の濃度（μM）である］
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上記のアッセイで測定した通りの式Ｉで示される化合物の活性は、Ｋｉ＜１００μMの範囲にある。
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤を、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与をまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも実施することができる。
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、医薬製剤の生産ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである；しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の生産のための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤を、式Ｉで示される化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
前述のように、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、１以上の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１以上の他の治療有用物質とを、１以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の生産プロセスも、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、０．０１〜１０mg/kg/日の間であり、記載した適応症の全てに対して０．１〜５mg/kg/日の投与量が好ましい。従って、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜７００mgの間、好ましくは１日当たり７〜３５０mgの間である。
以下の実施例は、本発明をさらに明確にするために提供される：
実施例１
（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン

工程１：（ｒａｃ）−（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチルエステル：
１，２−ジクロロエタン１６０ml中の（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−（１ＲＳ，２ＳＲ）−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（ＣＡＳ：３１４２０−５２−７）（１０．８ｇ、６８．３mmol）、及びＮ−メチルモルホリン（７．６ｇ、８．２６ml、７５．１mmol）の十分に撹拌した溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２０．７ｇ、１６．２ml、７５．１mmol）を滴下した。室温で１０分間撹拌した後、反応物を６０℃まで温めた。２−ナフチルメチルアルコール（１０．８ｇ、６８．３mmol）及び塩化銅（Ｉ）（６８mg、０．６８mmol）を加え、そして、反応物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、明褐色の油性残渣（５１ｇ）をジクロロメタン１５mlで希釈し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（６５０ｇ）、酢酸エチル／ヘプタン ２０：８０）によって精製して、未反応のナフチルメタノールを含有する不純物質１６．８ｇを生成した。その物質を再精製（Aminophase、ヘプタン中０％〜３５％酢酸エチルの勾配）して、標記化合物１１．１ｇ（５２％）を白色の結晶性固体として生成した。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３１４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（ｒａｃ）−（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸
ジオキサン２０ml中の（ｒａｃ）−（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）（４．２ｇ、１３．４mmol）の十分に撹拌した溶液に、水（７０ml）を加えた。溶液を５℃に冷却し、そして、０．５M 水酸化ナトリウム溶液５３．６ml（２６．８mmol）を５分間かけて滴下した。５℃で１時間撹拌した後、反応物を激しく撹拌しながら室温まで放温した。次いで、透明な溶液を５℃に冷却し、そして、２N 塩酸溶液約１３mlの添加によってｐＨを２．５に調整した。反応物を酢酸エチルで後処理した。乾燥、濾過及び真空下での濃縮後、標記化合物３．８７ｇ（９７％）を結晶性の白色固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３００．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−３−オキソ−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル
ジクロロエタン３４ml中の（ｒａｃ）−（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−カルボン酸（実施例１、工程２）（２．３４ｇ、７．８２mmol）及びＮ−メチルモルホリン（０．７９ｇ、０．８６ml、７．８２mmol）の溶液をr.t.で１０分間撹拌した。次いで、ジフェニルリン酸アジド（２．１５ｇ、１．６９ml、７．８２mmol）を室温で滴下し、そして、無色の溶液を室温で１時間撹拌し、その間に溶液が明黄色に変化した。次いで、溶液を５０℃に温め、６時間撹拌し、そして放冷した。ジクロロメタン／水で後処理した後、合わせた有機相を蒸発乾固して、黄色の固体を生成して、これを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。標記化合物（１．８６ｇ、８０％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ２９７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−４−メチル−３−オキソ−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル
ＤＭＦ１１ml中の（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−３−オキソ−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル（実施例１、工程３）（１．１３ｇ、３．８１mmol）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（０．１９８ｇ、４．９６mmol）を加えた。懸濁液を室温で３５分間撹拌し（ガス発生）、次いで、ヨードメタン（０．８１ｇ、０．３６ml、５．７２mmol）を加え、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液３mlの添加によるクエンチ及び真空下での濃縮後、残渣を酢酸エチル／水で後処理した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーによってヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離させて精製して、無色の油状物０．９８ｇ（８２％）を生成した。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３１１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：（ｒａｃ）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
メタノール１５ml中の（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−４−メチル−３−オキソ−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル（実施例１、工程４）（０．９７ｇ、３．１３mmol）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３３ｇ、０．３１３mmol）で４８時間水素化した。溶液にアルゴンをパージし、触媒を濾別し、そして、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーによってヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離させて精製して、標記化合物０．３７５ｇ（９５％）を結晶性の白色固体として生成し、これをさらなる特性決定なしにそのまま次の工程に使用した。
工程６：（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
ＤＭＦ（１０ml）中の（ｒａｃ）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（実施例１、工程５）（３７５mg、２．９７mmol）及び２−フルオロ−５−ヨードピリジン（６８３mg、３．０６mmol）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（１５５mg、３．８６mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液３mlの添加によるクエンチ及び真空下での濃縮によりＤＭＦを除去した後、残渣を酢酸エチル／水で後処理した。乾燥及び真空下での濃縮後、残渣を、ヘプタン中０％〜６５％酢酸エチルの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ）によって精製した。標記化合物（５４９mg、５６％）を結晶性の白色固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：（ｒａｃ）−（＋／−）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
５mlのマイクロ波管中、（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（実施例１、工程６）１１０mg（０．３３mmol）をＤＭＦ１．５ml中に溶解した。溶液中にアルゴンをバブリングした。エチニルベンゼン（７３μl、６８mg、０．６７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４mg、２０μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９mg、１０．０μmol）、トリフェニルホスフィン（１．８mg、７．７μmol）及びトリエチルアミン１０７μl（１０１mg、１４０μl、１．０mmol）を加えた。暗褐色の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル／水で後処理し、乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、標記化合物９５mg（９４％）を明褐色の結晶性固体として生成した。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３０４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８：（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン及び（＋）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
（ｒａｃ）−（＋／−）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンのラセミ混合物（実施例１、工程７）（９５mg）をキラルＨＰＬＣ：（Chiralpak AD（登録商標）−５cm×５０cm、２０mM；４０％イソプロパノール／ヘプタン、３５ml/min、１８Bar）によって分離した。ＵＶ検出器並びに旋光度検出器（ＯＲＤ）を使用してピーク検出を実現し、一方のピークは、負のシグナルを有し（（−）−エナンチオマー）、そして、他方のピークは、正のシグナルを有していた（（＋）−エナンチオマー）。（−）−エナンチオマー、（−）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（３９mg）を結晶性の明黄色の固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。（＋）−エナンチオマー、（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（４０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン

標記化合物を、実施例１、工程７の一般的方法に従って、（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（実施例１、工程６）（１１０mg）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから開始して調製して、ラセミ物質（（＋／−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン１０７mg（９６％）を明黄色の結晶性固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成し、次いでこれを実施例１、工程８に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として；及びそのエナンチオマー（＋）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成した。
実施例３
（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン

標記化合物を、実施例１、工程７の一般的方法に従って、（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（実施例１、工程６）（１１０mg）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから開始して調製して、ラセミ物質（（＋／−）−（ｒａｃ）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン１０４mg（９７％）を明黄色の結晶性固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成し、次いでこれを実施例１、工程８に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として；及びそのエナンチオマー（＋）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３２２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成した。
実施例４
（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン

標記化合物を、実施例１、工程７の一般的方法に従って、（ｒａｃ）−（１ＲＳ，５ＳＲ）−２−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（実施例１、工程６）（１１０mg）及び２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼンから開始して調製して、ラセミ物質（（＋／−）−（ｒａｃ）−（１ＳＲ，５ＲＳ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン１１０mg（９７％）を明黄色の結晶性固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成し、次いでこれを実施例１、工程８に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（１Ｒ，５Ｓ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル−エチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）として；及びそのエナンチオマー（＋）−（１Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル−エチニル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オンを明黄色の固体；ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）として生成した。
医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を従来法で生産する：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を従来法で生産する：
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を生産する：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶性乳糖 ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
好適な粒子サイズを有する活性成分、結晶性乳糖及び微結晶セルロースを互いに均一に混合し、篩にかけ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混ぜる。最終混合物を、好適なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (10)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    Ｒ１は、水素又はＦであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 以下である、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物：
    （１Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
    （１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
    （１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン、又は
    （１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン。
  3. 治療活性物質としての使用のための、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. 請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の調製プロセスであって、以下の変法：
    式ＩＩ：

    ［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子である］
    で示される化合物を、式ＩＩＩ：

    で示される好適なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：

    ［式中、置換基Ｒ１は、上記である］
    で示される化合物を式Ｉに描写される通りの絶対立体化学を有するエナンチオピュアな形態で形成するか、又はラセミ形態のＩＩを使用して、続いてＩのキラル分離によって光学的に純粋なエナンチオマーを生成し；そして
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含むプロセス。
  5. 請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物と治療活性担体とを含む、医薬組成物。
  6. 不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置のための、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  7. 不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１又は２のいずれか一項に記載される通りの化合物の使用。
  8. 不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置における使用のための、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 不安症及び疼痛、鬱病、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム障害、パーキンソン病、並びに胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の処置のための方法であって、有効量の請求項１又は２のいずれか一項に定義される通りの化合物を投与することを含む方法。
  10. 本明細書前記の通りの発明。
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