JP5974179B2 - アリールエチニル誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素又はハロゲンであり;
R2は、C1−3−アルキル又は−(CH2)n−O−CH3であり;
nは、2又は3であり;
mは、1又は2である]
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体に関する。
本発明は、以下に示すように、この課題を解決した:
先行技術の構造的に類似する化合物は、国際公開公報第2011128279号(=参照文献1、Hoffmann-La Roche)に開示されており、この特許出願の構造的に最も類似する化合物(実施例106、170及び174)を比較のために示す。参照文献1の実施例106は、ラセミ混合物として開示された。この混合物のキラル分離を実行して、2つのエナンチオマーを産した(実施例1、工程5に記載の手順と同様の分離手順を使用して)。最も活性な(−)エナンチオマーを比較例として選択した。参照文献1の実施例170についても同様であり、光学的に純粋な(−)エナンチオマーを比較のためにここで使用する。完全を期すために、実施例174は、そのラセミ体で示され、参照文献1の実施例174に正確に一致する。
本発明の化合物は全て、そのピリミジン核が実施例106のピリジン核よりより低い塩基性であり、そのR4基が参照化合物のメチル基よりもより脂溶性であるという事実にもかかわらず、参照化合物と比較して200倍以上の高い溶解度を示す。これは、予期せぬ結果であり、溶解度に関して本発明の化合物の明らかな(有)利点を示しており、先行技術の構造的に類似する化合物と比較して、吸収、非結合遊離分画及び他の薬物関連の薬理学的特性に関して有益である。
参照文献1の実施例170及び174と比較した場合、この参照化合物はまたジアジン核も有しているが、溶解度値はまた改善される。しかしながら、主な(有)利点は、本発明の化合物が、マイケル付加型の反応性の指標となる、グルタチオンへの自発的付加を示さないことである(GSHアッセイ)。化学反応性の薬物の、タンパク質との反応(共有タンパク質結合−CVB)は、薬物安全性に関して望ましくない特性である。タンパク質は、マイケル受容特性を有する薬物分子に、それらの求核性のアミノ酸側鎖(例えば、システイン、セリン、リシンなど)を介して共有結合付加体を形成しうる。薬物−タンパク質付加体の形成は、共有結合したタンパク質を異物として認識する、望ましくない免疫系の反応を導きうる。そのような免疫応答は、免疫毒性と呼ばれる様々な強さのアレルギー反応を導きうる。
この自動のハイスループットアッセイの手順は、2つの工程に分けられうる。第一に、4点の検定曲線を作製するために、試験化合物のDMSOストック溶液を希釈する。各試験化合物についての最適波長におけるピーク面積を超高速液体クロマトグラフィーによって自動的に決定する。生データからのピーク面積及び保持時間の抽出を自動的に実施する。4種の濃度と関連するピーク面積を使用して、検量線の傾き及び切片を計算する。得られた回帰線の相関係数は、0.99を超えるものとする。第二段階では、DMSOストック溶液から試料溶液を2連で調製する。エバボレーターを使用してDMSOを除去した。DMSOを蒸発させた後、固体薬物を0.05Mのリン酸緩衝液(pH6.5)に溶解して、1時間撹拌し、その後、2時間振盪した。一晩(約20時間)静置した後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して溶液を濾過する。次に、濾液及びその1/10希釈物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって自動的に分析する。試料のピーク面積及び保持時間を検定に使用した同じ波長で抽出した。
S=(A−b)/a(1/10に希釈した試料について×10)
式中、Sは、溶解度(μg/mL)であり;Aは、試料のピーク面積であり;aは、傾きであり、そして、bは、検定曲線の切片である。この方法は、1μg/mlよりはるかに低い値については最適ではないため、値(<1)は、最大希釈において物質ピークが検出されなかった化合物について与えられ、これは、実際の溶解度が1μg/mLよりはるかに低いことを意味する。
リン酸緩衝液(pH7.4)に溶解した10μMの試験物質を、5mM GSH(グルタチオン)と共に室温で24時間インキュベートした。次に、質量分析計を使用して試料を分析して、グルタチオンと薬物とで付加体が形成されたか否かを決定した。共有結合付加体の質量が明確に検出された(M+307)試料をFLAGあり(陽性)と表す。付加体が検出されなかった化合物は、FLAGなし(陰性)と指名する。
[式中、
R1は、水素又はフルオロであり;
R2は、エチル、−(CH2)2−OCH3又は−(CH2)3−OCH3であり;
mは、1又は2である]
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン又は
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−2−オン。
式II:
[式中、Xは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子である]
で表される化合物を、式III:
で表される適切なアリール−アセチレンと反応させて、式I:
[式中、置換基は、上に記載する]
で表される化合物を形成すること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。
細胞内Ca2+動員アッセイ
ヒトmGlu5a受容体をコードするcDNAで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルHEK−293細胞株を生成した;mGlu5陽性アロステリックモジュレーター(PAM)を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対PAM活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル(Freshney, 2000)に従って、1mM グルタミン、10%(v/v)加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mL ハイグロマイシン及び15μg/mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した(Invitrogen, Basel, Switzerlandからの、全ての細胞培養試薬及び抗生物質)。
以下の組成の錠剤を、常法により製造する
mg/錠剤
活性成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルデンプン 10
ステアリン酸マグネシウム 2
重量 250
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
工程1:(rac)−(3aSR,6aRS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
28mlのジクロロエタン中の(rac)−cis−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(CAS:136315−70−3)(2.28g、9.98mmol)及びN−メチルモルホリン(1.1g、1.21ml、11.0mmol、1.1当量)の溶液を室温で10分間撹拌した。次に、ジフェニルリン酸アジド(3.02g、2.37ml、11.0mmol、1.1当量)を室温で滴下し、無色の溶液を室温で45分間撹拌し、その間に溶液は明黄色に変化した。次に、溶液を75℃まで温めて、一晩撹拌し、放冷した。ジクロロメタン/水で後処理した後、合わせた有機相を蒸発乾固した。橙色の固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、1.27gの白色の固体を与えた。母液を濃縮し、結晶化した物質を再び濾過して、追加の0.55gの生成物を産した。総収量1.82g(81%)の標記化合物を結晶性の白色固体、MS:m/e=227.3(M+H+)として産した。
25mlのDMF中の(3aSR,6aRS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程1)(1.50g、6.63mmol)の溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(207mg、8.62mmol、1.3当量)の懸濁液を加えた。懸濁液を室温で45分間撹拌し(気体発生)、次に、ヨードエタン(1.34g、0.696ml、8.62mmol、1.3当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮し、酢酸エチル/水で後処理した後、鉱油の液滴を含有する1.60gの黄色の油状物を得て、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
15mlのジクロロメタン中の(3aSR,6aRS)−3−メチル−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程2)(1.60g、6.29mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.74g、3.9ml、50.3mmol、8当量)を加え、黄色の溶液を室温で15時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって反応混合物をクエンチし、水相のpHを9にした。ジクロロメタン/水で後処理した後、有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、0.801gの黄色の油状物を産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
8mlのトルエン中の2−ブロモ−5−ヨードピリミジン(340mg、1.19mmol)、(3aR,6aS)−1−メチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例1、工程3)(184mg、1.19mmol、1.0当量)、622mgの炭酸セシウム(1.9mmol、2当量)、及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xantphos)(28mg、0.048mmol、0.04当量)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(22mg、0.024mmol、0.02当量)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を直接20gシリカゲルカラムに装填し、ヘプタン中20%〜80%酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標記化合物(229mg、62%)を明褐色の固体、MS:m/e=311.1、313.0(M+H+)として産した。
マイクロ波管中、80mg(0.26mmol)の(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−エチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例1、工程4)を3mlのDMFに溶解した。溶液にアルゴンをバブルした。エチニルベンゼン(57μl、53mg、0.52mmol、2当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(9mg、0.013mmol、0.05当量)、ヨウ化銅(I)(1.5mg、7.7μmol、0.03当量)、トリフェニルホスフィン(2.0mg、7.7μmol、0.03当量)及び107μlのトリエチルアミン(78mg、0.77mmol、3当量)を加えた。暗褐色の溶液を75℃で一晩撹拌し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル20g、ヘプタン中0%〜80% EtOAcのグラジエント)によって精製して、72.7mg(85%)の標記化合物を褐色の固体、MS:m/e=333.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−及び(+)−(3aS,6aR)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンのラセミ混合物(70mg)を、キラルHPLC:(Reprosil Chiral NR−5cm×50cm、20μM;40%エタノール/ヘプタン、35ml/分、18Bar)によって分離した。ピークの検出は、UV検出器及び旋光度検出器(ORD)を使用して実現され、ここで、一方のピークはマイナスのシグナル((−)−エナンチオマー)を有し、他方のピークはプラスのシグナル((+)−エナンチオマー)を有する。(−)−エナンチオマー(30.5mg)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=333.3(M+H+)。(+)−エナンチオマー(26.7mg)をオフホワイトの固体、MS:m/e=333.3(M+H+)として得た。
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−エチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例1、工程4)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、72.4mg(80%)のラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン)を明褐色の固体として産し;MS:m/e=351.3(M+H+)、次にこれを、実施例1、工程6に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルHPLCによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明黄色の半固体;MS:m/e=351.3(M+H+)として、及びそのエナンチオマー(+)−(3aS,6aR)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明黄色の固体;MS:m/e=351.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−エチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例1、工程4)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン)をオフホワイトの固体;MS:m/e=351.3(M+H+)として産した。キラルHPLCと実施例1及び2に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=351.3(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=351.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−エチルヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例1、工程4)及び1−エチニル−2,5−ジフルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン)を明褐色の固体;MS:m/e=369.2 (M+H+)として産した。キラルHPLCと実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを黄色の油状物;MS:m/e=369.2(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを黄色の油状物;MS:m/e=369.2(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
工程1:(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程1)から出発し、ヨードエタンの代わりに1−ブロモ−2−メトキシエタンを使用し、実施例1、工程2の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例10、工程1)から出発し、実施例1、工程3の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
標記化合物は、実施例1、工程4の一般法に従って、(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例10、工程2)と2−ブロモ−5−ヨードピリミジンの反応によって調製され、所望の生成物を明褐色の固体、MS:m/e=341.0、343.1(M+H+)として産した。
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン(実施例10、工程3)及びエチニルベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ体の(rac)−(3aRS,6aSR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明黄色の油状物;MS:m/e=363.3(M+H+)として産した。
キラルHPLCと実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=363.3(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=363.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン(実施例5、工程3)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明褐色の油状物;MS:m/e=381.3(M+H+)として産し、次にこれを、実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルHPLCによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=381.3 (M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=381.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例5、工程3)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=381.3(M+H+)として産した。キラルHPLCと実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=381.3(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=381.3(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d]イミダゾール−2(1H)−オン(実施例5、工程3)及び1−エチニル−2,5−ジフルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニル−エチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明褐色の固体;MS:m/e=399.2(M+H+)として産した。キラルHPLCと実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンをオフホワイトの固体;MS:m/e=399.2(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを明黄色の油状物として産して、これを静置して固化させた;MS:m/e=399.2(M+H+)。
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
工程1:(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(3−メトキシ−プロピル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程1)から出発し、ヨードエタンの代わりに1−ブロモ−3−メトキシプロパンを使用し、実施例1、工程2の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(3−メトキシ−プロピル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9、工程2)から出発し、実施例1、工程3の一般法に従って調製され、所望の生成物を明褐色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。
10mLのパイレックス(pyrex)管中、2−ブロモ−5−(フェニルエチニル)ピリミジン(CAS:1338493−52−9)(80mg、309μmol、Eq:1.00)及び(rac)−(3aRS,6aSR)−1−(3−メトキシ−プロピル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン(68.0mg、309μmol、1.0当量)を2mlのトルエンに溶解した。炭酸セシウム(201mg、618μmol、2.0当量)、Xanthphos(7.15mg、12.4μmol、0.04当量)及びPd2(dba)3(5.65mg、6.18μmol、0.02当量)を加え、赤褐色の反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル20gと1gのシリカ−NH2、ヘプタン中30%〜100%EtOAcのグラジエント、301nm)によって精製した。65.6mgの標記化合物を黄色の油状物;MS:m/e=377.6(M+H+)として得た。
キラルHPLCと実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=377.6 (M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを非晶質の黄色の固体;MS:m/e=377.6(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
工程1:(rac)−(3aSR,6aRS)−1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−プロピル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、実施例1、工程4の一般法に従って、(rac)−(3aSR,6aRS)−3−(3−メトキシ−プロピル)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9、工程2)と2−ブロモ−5−ヨードピリミジンの反応によって調製され、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中35%〜90%EtOAcのグラジエント)によって精製した後、所望の生成物を黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次に工程に直接使用した。
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−プロピル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン及び1−エチニル−3−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを褐色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として産し、次にこれを、実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルHPLCによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを橙色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを橙色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として産した。
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
標記化合物は、(rac)−(3aSR,6aRS)−1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−(3−メトキシ−プロピル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン及び1−エチニル−4−フルオロベンゼンから出発し、実施例1、工程5の一般法に従って調製され、ラセミ物質の((+/−)−(3aRS,6aSR)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを褐色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として産し、次にこれを、実施例1に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルHPLCによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを橙色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として及び(+)−(3aS,6aR1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オンを橙色の油状物;MS:m/e=395.6(M+H+)として産した。
Claims (10)
- 化合物が、以下である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の式Iのエチニル誘導体:
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−エチル−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(5−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(3−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン又は
(−)−(3aR,6aS)−1−(3−メトキシ−プロピル)−3−(5−(4−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−2−イル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−2−オン。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含む、医薬組成物。
- mGluR 5 受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項7に記載の化合物の使用。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 統合失調症、認知疾患、脆弱性X症候群又は自閉症の処置のための請求項6に記載の医薬組成物。
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