JP5974179B2

JP5974179B2 - アリールエチニル誘導体

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Publication number: JP5974179B2
Application number: JP2015526930A
Authority: JP
Inventors: ヤーシュケ，ゲオルク; リンデマン，ローター; シュタードラー，ハインツ; フィエイラ，エリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-08-13
Filing date: 2013-08-06
Publication date: 2016-08-23
Anticipated expiration: 2033-08-06
Also published as: ES2601511T3; LT2882742T; NZ704858A; HK1207378A1; CA2880257A1; CL2015000290A1; CA2880257C; CY1118595T1; MX358011B; US20150158848A1; TW201410671A; MX2015001599A; KR101747005B1; AU2013304212A1; AR092097A1; PH12015500261A1; UA113223C2; PH12015500261B1; IL237015A; MA37895A1

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−３−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＣＨ_３であり；
ｎは、２又は３であり；
ｍは、１又は２である］
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。

今般、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、先行技術の化合物と比較して、有利な生化学的、物理化学的及び薬力学的特性を示す、代謝型グルタマート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであることが見いだされた。

中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質の、神経性受容体との相互作用によって起こる。

グルタマートは、脳における、主要な興奮性神経伝達物質であり、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、ユニークな役割を果たす。グルタマート依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第１の主要グループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタマート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。

現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかは、サブタイプを有する。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループに細分割されえ：

ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。

第１グループに属する代謝型グルタマート受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性痛の治療又は予防のために使用され得る。

これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、結節性硬化症（ＴＳＣ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、ならびにグルタマート欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、発作、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病などである。

完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、うつ病、疼痛及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。

選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬学的実体として出現した。アロステリックモジュレーターは、例えば、WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199、WO2005/044797に、そして特にWO2011/128279ならびにMolecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。

先行技術において記載されているのは、陽性アロステリックモジュレーターである。それらは、それら自身によって受容体を直接活性化しないが、アゴニストによって刺激される反応を著しく増強し、効力及び最大有効性を増す、化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位での、グルタマート部位アゴニストの親和性を増す。このように、アロステリック調節は、適切な生理的受容体活性化を高めるために魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターの不足がある。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、満足のいく水溶解性を欠き、そして乏しい経口バイオアベイラビリティーを示す。

したがって、これらの欠乏を克服し、かつｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターを効果的に提供する、化合物の必要性が依然としてある。
本発明は、以下に示すように、この課題を解決した：

本発明の化合物と先行技術の類似化合物の比較：
先行技術の構造的に類似する化合物は、国際公開公報第２０１１１２８２７９号（＝参照文献１、Hoffmann-La Roche）に開示されており、この特許出願の構造的に最も類似する化合物（実施例１０６、１７０及び１７４）を比較のために示す。参照文献１の実施例１０６は、ラセミ混合物として開示された。この混合物のキラル分離を実行して、２つのエナンチオマーを産した（実施例１、工程５に記載の手順と同様の分離手順を使用して）。最も活性な（−）エナンチオマーを比較例として選択した。参照文献１の実施例１７０についても同様であり、光学的に純粋な（−）エナンチオマーを比較のためにここで使用する。完全を期すために、実施例１７４は、そのラセミ体で示され、参照文献１の実施例１７４に正確に一致する。

本発明の化合物と参照化合物実施例１０６の比較：
本発明の化合物は全て、そのピリミジン核が実施例１０６のピリジン核よりより低い塩基性であり、そのＲ^４基が参照化合物のメチル基よりもより脂溶性であるという事実にもかかわらず、参照化合物と比較して２００倍以上の高い溶解度を示す。これは、予期せぬ結果であり、溶解度に関して本発明の化合物の明らかな（有）利点を示しており、先行技術の構造的に類似する化合物と比較して、吸収、非結合遊離分画及び他の薬物関連の薬理学的特性に関して有益である。

本発明の化合物と参照化合物実施例１７０及び１７４の比較：
参照文献１の実施例１７０及び１７４と比較した場合、この参照化合物はまたジアジン核も有しているが、溶解度値はまた改善される。しかしながら、主な（有）利点は、本発明の化合物が、マイケル付加型の反応性の指標となる、グルタチオンへの自発的付加を示さないことである（ＧＳＨアッセイ）。化学反応性の薬物の、タンパク質との反応（共有タンパク質結合−ＣＶＢ）は、薬物安全性に関して望ましくない特性である。タンパク質は、マイケル受容特性を有する薬物分子に、それらの求核性のアミノ酸側鎖（例えば、システイン、セリン、リシンなど）を介して共有結合付加体を形成しうる。薬物−タンパク質付加体の形成は、共有結合したタンパク質を異物として認識する、望ましくない免疫系の反応を導きうる。そのような免疫応答は、免疫毒性と呼ばれる様々な強さのアレルギー反応を導きうる。

試験化合物を肝ミクロソームとインキュベートすることによって共有結合付加体の形成を検出する、「ゴールドスタンダード」ＣＶＢ（共有結合）アッセイは、^１４Ｃで標識した材料を用いて実施する必要がある。これは、ルーチンスクリーニングの目的には適していない。自発的グルタチオンアッセイはルーチンスクリーニングに適しており、自発的グルタチオンアッセイにおいて有意なマイケル受容活性を示す化合物は、ＣＶＢアッセイにおいて活性を示す可能性が極めて高い。この場合の反応種は、親薬物であって、代謝的に誘導された反応性代謝物ではないので、これはまさに極めて重要なことである。上記のデータは、本発明の化合物が自発的な薬物−グルタチオンの共有結合付加体を形成する、非常に低い傾向を有し（ＦＬＡＧなし）、一方で、対応する参照化合物がそれらのマイケル受容特性のために有意な量の薬物−グルタチオンの共有結合付加体を形成する（ＦＬＡＧあり）ことを示している。一般的に言えば、そのため、本発明の化合物は、先行技術の構造的に類似する化合物と比較して、よりずっと低い、明らかなマイケル受容特性のために薬物安全性に関して明らかな（有）利点を有する。

凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
この自動のハイスループットアッセイの手順は、２つの工程に分けられうる。第一に、４点の検定曲線を作製するために、試験化合物のＤＭＳＯストック溶液を希釈する。各試験化合物についての最適波長におけるピーク面積を超高速液体クロマトグラフィーによって自動的に決定する。生データからのピーク面積及び保持時間の抽出を自動的に実施する。４種の濃度と関連するピーク面積を使用して、検量線の傾き及び切片を計算する。得られた回帰線の相関係数は、０．９９を超えるものとする。第二段階では、ＤＭＳＯストック溶液から試料溶液を２連で調製する。エバボレーターを使用してＤＭＳＯを除去した。ＤＭＳＯを蒸発させた後、固体薬物を０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解して、１時間撹拌し、その後、２時間振盪した。一晩（約２０時間）静置した後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して溶液を濾過する。次に、濾液及びその１／１０希釈物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって自動的に分析する。試料のピーク面積及び保持時間を検定に使用した同じ波長で抽出した。

溶解度は、以下の式を使用して計算する：
Ｓ＝（Ａ−ｂ）／ａ（１／１０に希釈した試料について×１０）
式中、Ｓは、溶解度（μg/mL）であり；Ａは、試料のピーク面積であり；ａは、傾きであり、そして、ｂは、検定曲線の切片である。この方法は、１μg/mlよりはるかに低い値については最適ではないため、値（＜１）は、最大希釈において物質ピークが検出されなかった化合物について与えられ、これは、実際の溶解度が１μg/mLよりはるかに低いことを意味する。

参照化合物１０６の場合では、ＬＹＳＡアッセイで実施したものと同一の手順を使用して、当該化合物を０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で２４時間平衡化した。手動の慣用的なＨＰＬＣ分析を使用して、存在する溶質の量を直接決定した。

自発的グルタチオン（ＧＳＨ）付加アッセイ：
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解した１０μMの試験物質を、５mM ＧＳＨ（グルタチオン）と共に室温で２４時間インキュベートした。次に、質量分析計を使用して試料を分析して、グルタチオンと薬物とで付加体が形成されたか否かを決定した。共有結合付加体の質量が明確に検出された（Ｍ＋３０７）試料をＦＬＡＧあり（陽性）と表す。付加体が検出されなかった化合物は、ＦＬＡＧなし（陰性）と指名する。

式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって識別される。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用されうる。

アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知である。

本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造プロセス、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関する障害（例えば、統合失調症及び認知）の治療又は予防におけるその使用、さらには式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。

本記載で使用される一般的用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。

用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を示す。

用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。

本発明の１つの実施態様は、式：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ^２は、エチル、−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３又は−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３であり；
ｍは、１又は２である］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物の例は、以下である：
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン又は
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタンイミダゾール−２−オン。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１及び２に示されている。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に与えられた意味を有する。

式Ｉの化合物は、下記で与えられる方法によって、実施例で与えられる方法によって、又は類似方法によって、製造され得る。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは自由に変えられうる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは後に与えられる方法に類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製されうるかのいずれかである。

本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、後述するプロセスバリアントによって調製されえ、当該プロセスは、以下を含む：
式ＩＩ：

［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子である］
で表される化合物を、式ＩＩＩ：

で表される適切なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基は、上に記載する］
で表される化合物を形成すること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。

式Ｉの化合物の調製は、さらに、スキーム１及び２ならびに実施例１〜１１においてより詳細に記載される。

式ＩＩのハロ−ピリミジン化合物は、適切なジハロゲン化ピリミジン、例えば２−ブロモ−５−ヨード−ピリミジンと式５の適切な二環式ウレアとの、パラジウム触媒反応によって得られうる（スキーム１）。また、例えば、ＮａＨ／ＴＨＦ又は炭酸セシウム／ＤＭＦのような塩基性条件を使用した芳香族求核置換反応による、５位に臭素又はヨウ素を有する２−クロロ−又は２−フルオロ−ピリミジンと式５の二環式ウレアとの反応が、式ＩＩの化合物を形成することができる。式５の化合物は、式１の適切に保護されたcis−２−アミノ−シクロアルキル−１−カルボン酸から出発して得られえ、式１の化合物を、アシルアジド中間体を介して対応するイソシアネート２に変換し（クルチウス転位）、次にこれを環化して、二環式ウレア化合物３を形成することができる。３の遊離ＮＨ基を標準手順に従ってアルキル化して化合物４を形成し、次にこれを脱保護して、二環式ウレア５を生成することができる。また、式１の光学的に純粋な保護酸から出発して又は合成の間の任意の段階で当業者に公知の手順を使用してラセミ混合物を分離することによって、光学的に純粋な中間体を得ることも可能である。

式ＩＩ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）の化合物は、式ＩＩＩの適切なアリール−アセチレンと反応して、式Ｉ（式中、置換基は、上に記載のとおりであり、そして、ｍは、１又は２である）の化合物を形成することができる。

本明細書に記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、慢性及び急性痛、バイパス術又は移植によって引き起こされる脳機能不全、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって引き起こされる低酸素症、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって引き起こされる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物によって引き起こされるパーキンソニズム、筋痙攣、発作、片頭痛、尿失禁、消化管逆流障害、薬物性又は疾患性の肝障害又は肝不全、脆弱性Ｘ症候群、結核性（tuberculous）硬化症、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害、特に過食症又は神経性無食欲、ならびに鬱病の治療又は予防において、特に急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防、慢性及び急性痛、尿失禁及び肥満の治療及び予防のために使用される。

好ましい適応症は、統合失調症及び認知障害である。

本発明は、さらに、好ましくは上記障害の治療及び予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ^２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（v/v）加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（Invitrogen, Basel, Switzerlandからの、全ての細胞培養試薬及び抗生物質）。

実験の約２４時間前、５×１０^４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシン被覆黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間、添加液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを入れ、そして添加液で５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、そして試験化合物の１１回の半対数関数的連続希釈液を３７℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストＬ−グルタミン酸塩を、ＥＣ_２０（典型的には約８０μM）に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩のＥＣ_２０を、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。

応答を、蛍光におけるピーク増加−基底（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ_５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜（ヒル係数）である］。これらの曲線から、ＥＣ_５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果の％における最大応答を計算した。

ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ_２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ_２０濃度のＬ−グルタミン酸塩の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。下記の実施例の列挙において、全てＥＣ_５０＜３０ nMを有する化合物の対応する結果を示す。

式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施されうる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用されうるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。

さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。

用量は、広い限度の内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられるであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症について、０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を、常法により製造する
mg/錠剤
活性成分１００
粉末乳糖９５
白色トウモロコシデンプン３５
ポリビニルピロリドン８
Naカルボキシメチルデンプン１０
ステアリン酸マグネシウム２
重量２５０

実施例１
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

工程１：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：

２８mlのジクロロエタン中の（rac）−cis−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ：１３６３１５−７０−３）（２．２８ｇ、９．９８mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１．１ｇ、１．２１ml、１１．０mmol、１．１当量）の溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、ジフェニルリン酸アジド（３．０２ｇ、２．３７ml、１１．０mmol、１．１当量）を室温で滴下し、無色の溶液を室温で４５分間撹拌し、その間に溶液は明黄色に変化した。次に、溶液を７５℃まで温めて、一晩撹拌し、放冷した。ジクロロメタン／水で後処理した後、合わせた有機相を蒸発乾固した。橙色の固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、１．２７ｇの白色の固体を与えた。母液を濃縮し、結晶化した物質を再び濾過して、追加の０．５５ｇの生成物を産した。総収量１．８２ｇ（８１％）の標記化合物を結晶性の白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

工程２：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−エチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：

２５mlのＤＭＦ中の（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程１）（１．５０ｇ、６．６３mmol）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２０７mg、８．６２mmol、１．３当量）の懸濁液を加えた。懸濁液を室温で４５分間撹拌し（気体発生）、次に、ヨードエタン（１．３４ｇ、０．６９６ml、８．６２mmol、１．３当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮し、酢酸エチル／水で後処理した後、鉱油の液滴を含有する１．６０ｇの黄色の油状物を得て、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程３：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−エチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン：

１５mlのジクロロメタン中の（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−メチル−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程２）（１．６０ｇ、６．２９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．７４ｇ、３．９ml、５０．３mmol、８当量）を加え、黄色の溶液を室温で１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによって反応混合物をクエンチし、水相のｐＨを９にした。ジクロロメタン／水で後処理した後、有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、０．８０１ｇの黄色の油状物を産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程４：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−エチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

８mlのトルエン中の２−ブロモ−５−ヨードピリミジン（３４０mg、１．１９mmol）、（３ａＲ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程３）（１８４mg、１．１９mmol、１．０当量）、６２２mgの炭酸セシウム（１．９mmol、２当量）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xantphos）（２８mg、０．０４８mmol、０．０４当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）（２２mg、０．０２４mmol、０．０２当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を直接２０ｇシリカゲルカラムに装填し、ヘプタン中２０％〜８０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標記化合物（２２９mg、６２％）を明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．１、３１３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

工程５：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
マイクロ波管中、８０mg（０．２６mmol）の（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程４）を３mlのＤＭＦに溶解した。溶液にアルゴンをバブルした。エチニルベンゼン（５７μl、５３mg、０．５２mmol、２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９mg、０．０１３mmol、０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５mg、７．７μmol、０．０３当量）、トリフェニルホスフィン（２．０mg、７．７μmol、０．０３当量）及び１０７μlのトリエチルアミン（７８mg、０．７７mmol、３当量）を加えた。暗褐色の溶液を７５℃で一晩撹拌し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製して、７２．７mg（８５％）の標記化合物を褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

工程６：（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンのラセミ混合物（７０mg）を、キラルＨＰＬＣ：（Reprosil Chiral NR−５cm×５０cm、２０μM；４０％エタノール／ヘプタン、３５ml／分、１８Bar）によって分離した。ピークの検出は、ＵＶ検出器及び旋光度検出器（ＯＲＤ）を使用して実現され、ここで、一方のピークはマイナスのシグナル（（−）−エナンチオマー）を有し、他方のピークはプラスのシグナル（（＋）−エナンチオマー）を有する。（−）−エナンチオマー（３０．５mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。（＋）−エナンチオマー（２６．７mg）をオフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として得た。

実施例２
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程４）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、７２．４mg（８０％）のラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン）を明褐色の固体として産し；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、次にこれを、実施例１、工程６に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明黄色の半固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として、及びそのエナンチオマー（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例３
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程４）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン）をオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。キラルＨＰＬＣと実施例１及び２に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例４
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例１、工程４）及び１−エチニル−２，５−ジフルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン）を明褐色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。キラルＨＰＬＣと実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを黄色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを黄色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例５
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

工程１：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程１）から出発し、ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用し、実施例１、工程２の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程２：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン：

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０、工程１）から出発し、実施例１、工程３の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程３：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、実施例１、工程４の一般法に従って、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０、工程２）と２−ブロモ−５−ヨードピリミジンの反応によって調製され、所望の生成物を明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．０、３４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

工程４：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン（実施例１０、工程３）及びエチニルベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ体の（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明黄色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

工程５：（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
キラルＨＰＬＣと実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例６
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン（実施例５、工程３）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明褐色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産し、次にこれを、実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例７
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例５、工程３）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。キラルＨＰＬＣと実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例８
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例５、工程３）及び１−エチニル−２，５−ジフルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニル−エチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明褐色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。キラルＨＰＬＣと実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを明黄色の油状物として産して、これを静置して固化させた；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

工程１：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程１）から出発し、ヨードエタンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシプロパンを使用し、実施例１、工程２の一般法に従って調製され、所望の生成物を明黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程２：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン：

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９、工程２）から出発し、実施例１、工程３の一般法に従って調製され、所望の生成物を明褐色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次の工程に直接使用した。

工程３：（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
１０mLのパイレックス（pyrex）管中、２−ブロモ−５−（フェニルエチニル）ピリミジン（ＣＡＳ：１３３８４９３−５２−９）（８０mg、３０９μmol、Ｅｑ：１．００）及び（rac）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン（６８．０mg、３０９μmol、１．０当量）を２mlのトルエンに溶解した。炭酸セシウム（２０１mg、６１８μmol、２．０当量）、Xanthphos（７．１５mg、１２．４μmol、０．０４当量）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５．６５mg、６．１８μmol、０．０２当量）を加え、赤褐色の反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇと１ｇのシリカ−ＮＨ_２、ヘプタン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント、３０１nm）によって精製した。６５．６mgの標記化合物を黄色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として得た。

工程５：（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
キラルＨＰＬＣと実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用した分離が、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを非晶質の黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例１０
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

工程１：（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（３−メトキシ−プロピル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、実施例１、工程４の一般法に従って、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−３−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９、工程２）と２−ブロモ−５−ヨードピリミジンの反応によって調製され、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３５％〜９０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製した後、所望の生成物を黄色の油状物として産して、これをさらに特性決定することなく次に工程に直接使用した。

工程２：（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン：
標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（３−メトキシ−プロピル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを褐色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として産し、次にこれを、実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを橙色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを橙色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

実施例１１
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン

標記化合物は、（rac）−（３ａＳＲ，６ａＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−３−（３−メトキシ−プロピル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発し、実施例１、工程５の一般法に従って調製され、ラセミ物質の（（＋／−）−（３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを褐色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として産し、次にこれを、実施例１に記載のものと類似の分離条件を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、エナンチオピュアなエナンチオマー（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを橙色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）として及び（＋）−（３ａＳ，６ａＲ１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オンを橙色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）として産した。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−３−アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＣＨ_３であり；
ｎは、２又は３であり；
ｍは、１又は２である］
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
請求項１に記載の式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ^２は、エチル、−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３又は−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３であり；
ｍは、１又は２である］
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
化合物が、以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉのエチニル誘導体：
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−エチル−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（２−メトキシ−エチル）−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（３−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン又は
（−）−（３ａＲ，６ａＳ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（５−（４−フルオロ−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタイミダゾール−２−オン。
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の調製プロセスであって以下の工程を含むプロセス：
（ａ）式ＩＩ：

で表される化合物を、式ＩＩＩ：

で表される適切なアリール−アセチレンと反応させて、式Ｉ：

［式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ中、Ｘは臭素又はヨウ素であり、Ｒ ^１及びＲ ^２は請求項１に定義した通りである］
で表される化合物を形成するプロセス及び
（ｂ）所望であれば、工程（ａ）によって得られた式Ｉで表される化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するプロセス。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
ｍＧｌｕＲ ^５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項７に記載の化合物の使用。
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の処置のための請求項６に記載の医薬組成物。