KR101747005B1 - 아릴에틴일 피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112015023284313-pct00039

상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 C1 -3-알킬 또는 -(CH2)n-O-CH3이고;
n은 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이, 조현병, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료에 대한 개선된 특성을 갖는, 대사자극성 글루타메이트 수용체 아류형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절제임이 밝혀졌다.

Description

아릴에틴일 피리미딘{ARYLETHYNYL PYRIMIDINES}
본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112015023284313-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 C1 -3-알킬 또는 -(CH2)n-O-CH3이고;
n은 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 대사자극성 글루타메이트 수용체 아류형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절제(allosteric modulator)임이 밝혀졌고, 이는 선행 기술의 화합물과 비교하여 유리한 생화학적-, 물리화학적- 및 약동학적- 특성을 나타낸다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 전달되는 신경전달물질과 신경수용체의 상호 작용에 의해 발생한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요한 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 고유의 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제1주요 군은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 대사자극성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제2주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 부류에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 아류형을 가진다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체를 3개의 하위군으로 세분할 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
군 I에 속하는 대사자극성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 간질, 조현병, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 결절성 경화증(TSC), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 조현병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).
선택적인 조절제를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오쏘스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하여 수용체를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 알로스테릭 조절제는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 부상하였다. 알로스테릭 조절제는 예를 들어 WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199, WO 2005/044797 및 특히 WO 2011/128279, 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991]; [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 개시되어 있다.
양성 알로스테릭 조절제가 선행 기술에 개시되어 있다. 이는 스스로 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 현저하게 증가시키고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이러한 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제가 부족하다. 종래의 mGluR5 수용체 조절제는 전형적으로 충분한 수성 용해도가 부족하고 불량한 구강 생체이용가능성을 보인다.
따라서, 이러한 결함을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 있다. 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같이 이러한 문제점을 해결하였다.
본 발명의 화합물과 선행 기술의 유사 화합물의 비교:
선행 기술의 구조적으로 유사한 화합물이 WO2011128279(= 참조 문헌 1, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche))에 기술되어 있으며, 비교를 위해 본 특허 출원의 구조적으로 가장 유사한 화합물(실시예 106, 170 및 174)을 도시한다. 참조 문헌 1의 실시예 106은 라세믹 혼합물로서 개시되었다. 이 혼합물을 키랄 분리하여 두 거울상이성질체를 수득하였다(실시예 1, 단계 5에 기술된 바와 유사한 분리 절차를 사용함). 비교예로서 가장 활성인 (-) 거울상이성질체가 선택되어졌다. 이는 참조 문헌 1의 실시예 170의 경우이고, 광학적으로 순수한 (-) 거울상이성질체가 비교 목적을 위해 여기서 사용될 것이다. 완결을 위해, 실시예 174는 이의 라세믹 형태로 도시되고, 참조 문헌 1의 실시예 174에 정확하게 상응한다.
본 발명의 화합물과 참조 화합물 실시예 106의 비교:
본 발명의 화합물은, 피리미딘 코어가 실시예 106의 피리미딘 코어에 비해 덜 염기성이면서 R4 기가 참조 화합물의 메틸 기보다 더 친유성임에도 불구하고, 모두 참조 화합물에 비해 200 배 초과로 더 높은 용해도를 보여준다. 이는 예상하지 못한 결과이고, 용해도에 관한 본 발명 화합물의 분명한 장점을 보여주며, 이는 선행 기술의 구조적으로 유사한 화합물과 비교할 때 흡수, 비속박된 자유 분획 및 다른 약물-관련 약리학적 특성면에서 유리하다.
본 발명의 화합물과 참조 화합물 실시예 170 및 174의 비교:
참조 문헌 1의 실시예 170 및 174와 비교할 때, 참조 화합물 또한 다이아진 코어를 갖지만, 용해도 값이 또한 개선된다. 그러나, 주된 장점은, 본 발명의 화합물이 마이클-첨가(Michael-addition) 유형 반응성(GSH 분석)의 척도인 글루타티온에 대한 자발적인 첨가를 보이지 않는다는 것이다. 화학적으로 반응성인 약물과 단백질과의 반응(공유 결합된 단백질 결합(covalent protein binding - CVB))은 약품 안전과 관련하여 바람직하지 못한 특성이다. 단백질은, 이의 친핵성 아미노산 측쇄(예컨대, 시스테인, 세린, 라이신 등)를 통해, 마이클 수용체 특성을 갖는 약물 분자에 대한 공유결합 부가물을 형성할 수 있다. 약물-단백질 부가물의 형성은 면역 시스템의 바람직하지 않은 반응을 유도할 수 있고, 이는 공유 결합된 단백질을 외부물질로 인식한다. 이러한 면역 반응은, 면역 독성이라 불리는, 다양한 강도의 알러지 반응을 유도할 수 있다.
시험 화합물을 간 마이크로솜과 함께 배양하여 공유결합 부가물의 형성을 검출하는 "금 표준(gold standard)" CVB(공유 결합) 분석은, 14C-표지된 물질로 수행하는 것을 필요로 한다. 이는 통상적인 스크리닝 목적에는 적합하지 않다. 자발적인 글루타티온 분석은 통상적인 스크리닝에는 적합하지만, 자발적인 글루타티온 분석에서 상당한 마이클 수용체 활성을 보여주는 화합물은 CVB 분석에서 활성을 보이는 경향이 매우 크다. 이 경우 반응 종이 모(parent) 약물이지 대사적으로 유도된 반응성 대사물질이 아니기 때문에, 이는 더욱 더 중요하다. 상기 데이터는, 본 발명의 화합물이 자발적인 공유결합 약물-글루타티온 부가물을 형성하는데 매우 낮은 경향(NO FLAG)을 갖는 반면, 상응하는 참조 화합물은 마이클 수용체 특성 때문에 상당한 양의 공유결합 약물-글루타티온 부가물을 형성하는 것을 보여준다(FLAG). 따라서, 일반적으로 말해서, 본 발명의 화합물은 선행기술의 구조적으로 유사한 화합물과 비교하여 훨씬 더 낮은 마이클 수용체 특성으로 인해, 약물 안전성과 관련하여 분명한 장점을 갖는다.
실시예 목록:
Figure 112015023284313-pct00002
Figure 112015023284313-pct00003
Figure 112015023284313-pct00004
동결건조 용해도 분석( LYSA ):
자동화된 고 처리량 분석의 절차는 2 단계로 나눌 수 있다. 먼저, 4점 검정 곡선을 준비하기 위해 시험 화합물의 DMSO 스톡 용액을 희석시켰다. 각각의 시험 화합물에 대한 최적의 파장에서의 피크 면적이 초고속 액체 크로마토그래피에 의해 자동적으로 결정되었다. 원(raw) 데이터로부터 피크 면적 및 체류 시간을 추출하는 과정이 자동적으로 수행되었다. 4개의 농도 및 관련 피크 면적을 사용하여, 검정 곡선의 기울기 및 절편을 측정하였다. 수득된 회귀선의 상관 계수는 0.99를 초과여야 한다. 두번째 단계에서, DMSO 스톡 용액으로부터 샘플 용액을 2중으로 제조하였다. 증발기를 사용하여 DMSO를 제거하였다. DMSO를 증발시킨 후, 고체 약물을 0.05 M 인산 완충액(pH 6.5)에 용해시키고, 1시간 동안 교반시키고, 이후 2시간 동안 진탕시켰다. 밤새(약 20 시간) 정치시킨 후, 마이크로타이터(microtiter) 필터 플레이트를 사용하여 용액을 여과시켰다. 이어서 여액 및 이의 1/10 희석액을 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 자동적으로 분석하였다. 검정에 사용된 것과 동일한 파장에서 샘플의 피크 면적과 체류 시간을 산출하였다.
하기 식을 사용하여 용해도를 계산하였다:
S = ( A - b ) / a (1/10으로 희석된 샘플의 경우, x 10)
상기 식에서, S는 μg/mL 단위의 용해도이고; A는 샘플의 피크 면적이고; a는 기울기이고 b는 검정 곡선의 절편이다.
1 μg/ml 보다 훨씬 더 작은 값에 대해서는 상기 방법이 적합하지 않기 때문에, 최대 희석액에서 성분 피크가 검출되지 않는 화합물이 경우 1 미만의 값이 주어지고, 이는 실제 용해도가 1 μg/mL 훨씬 미만이라는 의미이다.
참조 화합물 106의 경우, LYSA 분석으로 수행되는 바와 동일한 절차를 사용하여, 화합물을 24 시간 동안 0.05 M 인산염 완충액(pH 6.5) 중에서 평형화시켰다. 이어서, 수동의 통상적인 HPLC 분석을 이용하여, 존재하는 용질의 양을 직접 측정하였다.
자발적인 글루타티온( GSH ) 첨가 분석:
24 시간 동안 실온에서 pH 7.4 인산염 완충액 중에 용해된 10μM의 시험 물질을 5mM GSH(글루타티온)과 함께 배양시켰다. 이어서 샘플을 질량 분석기로 분석하여 글루타티온과 약품 간의 부가물이 형성되는지를 결정하였다. 공유결합 부가물의 질량이 명확히 검출되는 것(M+307)의 샘플은 FLAG(양성)로 기재되었다. 아무런 부가물이 검출되지 않는 화합물은 NO FLAG(음성)로 기재되었다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이는 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
알로스테릭 조절제인 화합물에 대한 가장 바람직한 징후는 조현병 및 인지 장애이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서의 화합물, 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 장애, 예컨대 조현병 및 인지 장애의 치료 또는 예방에서의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용된다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
Figure 112015023284313-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 에틸, -(CH2)2-OCH3 또는 -(CH2)3-OCH3이고;
m은 1 또는 2이다.
화학식 I의 예는 하기와 같다:
(-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR,6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR,6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
(-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온 또는
(-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 제시된다. 수득된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 가진다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 개시된 방법으로, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 하기 기술된 변형법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 또는 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112015023284313-pct00006
Figure 112015023284313-pct00007
Figure 112015023284313-pct00008
상기 식에서, X는 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고,
나머지 치환체들은 상기 기술된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 1 및 2 및 실시예 1 내지 11에 추가로 구체적으로 기술되어 있다.
반응식 1
Figure 112015023284313-pct00009
적절한 다이할로겐화된 피리미딘, 예컨대 2-브로모-5-아이오도-피리미딘과 화학식 5의 적절한 바이사이클릭 요소(urea)의 팔라듐 촉매작용된 반응에 의하여 화학식 II의 할로-피리미딘 화합물이 수득될 수 있다(반응식 1). 위치 5에 브롬 또는 요오드를 갖는 2-클로로- 또는 2-플루오로-피리미딘과 화학식 5의 바이사이클릭 요소의 반응 또한, 염기성 조건, 예컨대 NaH/THF 또는 세슘 카보네이트/DMF를 사용하여 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 5의 화합물은, 화학식 1의 적절하게 보호된 시스-2-아미노-사이클로알킬-1-카복실산으로부터 출발하여 이를 아실아자이드 중간체를 통해 상응하는 이소시아네이트 2로 전환시키고(커티스 재배열(Curtius rearrangement)), 이어서 이를 고리화시켜 바이사이클릭 요소 화합물 3을 형성하여 수득될 수 있다. 화학식 3의 자유 NH 기는 표준 방법에 따라 알킬화되어 화학식 4의 화합물을 형성하고, 이는 이어서 탈보호되어 바이사이클릭 요소 5를 제공할 수 있다. 또한 화학식 1의 광학적으로 순수한 보호된 산으로부터 출발하거나 또는 당업계 숙련된 기술자에게 공지된 절차를 사용하는 임의의 합성 단계에서 라세믹 혼합물을 분리시킴으로써 광학적으로 순수한 중간체를 수득할 수도 있다.
반응식 2
Figure 112015023284313-pct00010
화학식 II(X = Br, I)의 화합물은 화학식 III의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응하여, 치환체가 상기 기술되어 있고 m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 정신병, 간질, 조현병, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함, 만성 및 급성 통증, 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증, 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장 역류 장애, 약물 또는 질병 유도된 간손상 또는 간부전, 취약 X 증후군, 결핵성 경화증, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동 장애, 식이 장애, 특히 식욕 이상 항진증 또는 신경성 식욕부진증 및 우울증의 치료 또는 예방, 특히 급성 및/또는 만성 신경 장애, 불안의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에 사용된다.
바람직한 징후는 조현병 및 인지 장애이다.
또한, 본 발명은 바람직하게 상술된 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 데이터
세포내 Ca 2 + 가동화( mobilization ) 분석
인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 가지는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10 %(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 가지는 DMEM(둘베코의 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).
실험 약 24시간 전에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM 헤페스(HEPES)) 중에서 1 시간 동안 37 ℃에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충액으로 5회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템(Functional Drug Screening System) 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)으로 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11개의 절반 대수적 계대 희석물을 첨가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 매일 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.
반응을 기저 값(basal)을 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이터를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 엑스엘핏(XLfit)을 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 EC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 로그 10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill Coefficient))이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 ½ 이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 전(pre)-항온처리 동안(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 수득된 양성 신호는 작용적(agonistic) 활성의 척도였고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하는 것이었다. L-글루타메이트의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성의 척도였다.
하기 실시예의 목록에, 모든 화합물에 대한 상응하는 결과를 나타내었으며, 이들 모두 30 nM 미만의 EC50을 가졌다.
Figure 112015023284313-pct00011
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 개시된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 종래의 방법으로 제조하였다:
Figure 112015023284313-pct00012

실시예 1
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-에틸-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클 로펜타이미다졸-2-온
Figure 112015023284313-pct00013
단계 1: ( rac )-(3 aSR , 6 aRS )-2-옥소- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -1- 카 복실산 3급-부틸 에스터:
Figure 112015023284313-pct00014
28 ml의 다이클로로에탄 중의 (rac)-시스-2-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜탄카복실산(CAS: 136315-70-3)(2.28 g, 9.98 mmol) 및 N-메틸모폴린(1.1 g, 1.21 ml, 11.0 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 이어서 다이페닐인산 아자이드(3.02 g, 2.37 ml, 11.0 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 적가하고, 무색 용액이 밝은 황색으로 변할때까지 45 분 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 이어서 75℃로 가온시키고, 밤새 교반시키고, 냉각시켰다. 다이클로로메탄/물로 처리한 후, 합친 유기 상을 증발 건고시켰다. 오렌지 색 고체를 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 여과시켜서 1.27 g의 백색 고체를 수득하였다. 모액을 농축시키고, 결정화된 물질을 다시 여과시켜서 0.55 g의 추가의 생성물을 수득하였다. 결정 백색 고체로서 표제 화합물의 1.82 g의 총 농도를 수득하였다(81%), MS: m/e = 227.3 (M+H+).
단계 2: ( rac )-(3 aSR , 6 aRS )-3-에틸-2-옥소- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다 졸-1- 카복실산 3급-부틸 에스터:
Figure 112015023284313-pct00015
25ml의 DMF 중의 (3aSR, 6aRS)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 1, 단계 1)(1.50 g, 6.63 mmol)의 용액에 미네랄 오일(207 mg, 8.62 mmol, 1.3 당량) 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액을 첨가하였다. 현탁액을 45 분 동안 실온에서 교반시키고(가스 생성), 이어서 아이오도에탄(1.34 g, 0.696 ml, 8.62 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 진공 중에서 농축시키고 에틸 아세테이트/물로 처리한 후, 미네랄 오일 방울을 포함하는 1.60 g의 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-에틸- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온:
Figure 112015023284313-pct00016
15ml의 다이클로로메탄 중의 (3aSR, 6aRS)-3-메틸-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 1, 단계 2)(1.60 g, 6.29 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5.74 g, 3.9ml, 50.3 mmol, 8 당량)을 첨가하고, 황색 용액을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 처리하여 켄칭하고, 수성 상의 pH를 9로 조정하였다. 다이클로로메탄/물로 처리한 후, 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜서 0.801g의 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: ( rac )-(3 aSR ,6 aRS )-1-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-3-에틸- 헥사하이드 로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00017
8ml의 톨루엔 중의, 2-브로모-5-아이오도피리미딘(340 mg, 1.19 mmol), (3aR,6aS)-1-메틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 1, 단계 3)(184 mg, 1.19 mmol, 1.0 당량), 622 mg 세슘 카보네이트(1.9 mmol, 2 당량), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스) 28 mg, 0.048 mmol, 0.04 당량)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(22mg, 0.024 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 20 g 실리카겔 컬럼 상에 직접 부하하고, 헵탄 중의 20% 내지 80% 에틸아세테이트 구배로 용리하여 표제 화합물(229 mg, 62%)을 밝은-갈색 고체로서 수득하였다, MS: m/e = 311.1, 313.0 (M+H+).
단계 5: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-에틸-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하 이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
마이크로파 튜브 내에 3ml DMF 중의 80mg(0.26 mmol)의 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 1, 단계 4)을 용해시켰다. 아르곤을 용액을 통해 버블링시켰다. 데틴일벤젠(57 μl, 53mg, 0.52 mmol, 2 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(9 mg, 0.013 mmol, 0.05 당량), 구리(I) 아이오다이드(1.5 mg, 7.7 μmol, 0.03 당량) , 트라이페닐포스핀(2.0 mg, 7.7 μmol, 0.03 당량) 및 107 μl의 트라이에틸아민(78mg, 0.77 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 어두운 갈색 고체를 75℃에서 밤새 교반시키고, 실리카 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중의 0% 내지 80% EtOAc의 구배)로 정제하여 72.7mg(85%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다, MS: m/e = 333.3 (M+H+).
단계 6: (-)-(3 aR , 6 aS )-1-에틸-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드 로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
(-)-(3aR, 6aS)- 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온(70mg)의 라세믹 혼합물을 키랄 HPLC: (레프로실(Reprosil) 키랄 NR - 5 cm x 50 cm, 20 μM; 40% 에탄올/헵탄, 35 ml/min, 18 Bar)로 분리하였다. 하나의 피크가 음의 신호((-)-거울상이성질체)를 갖고 다른 피크가 양의 신호((+)-거울상이성질체)를 갖는 피크 검출을 UV-검출기 뿐만 아니라 광학 회전 검출기(ORD)를 사용하여 확인하였다. (-)-거울상이성질체(30.5 mg)를 황백색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 333.3 (M+H+)]. (+)-거울상이성질체(26.7 mg)를 황백색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 333.3 (M+H+)].
실시예 2
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-에틸-3-(5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하 이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00018
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 1, 단계 4) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 72.4 mg(80%)의 라세믹 물질 ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-에틸-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온)을 밝은 갈색 고체로서 수득하고[ MS: m/e = 351.3 (M+H+)], 이를 이어서 실시예 1, 단계 6에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 황색 반고체로서[MS: m/e = 351.3 (M+H+)] 및 이의 거울상이성질체 (+)-(3aS, 6aR)-1-에틸-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 황색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 351.3 (M+H+)].
실시예 3
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-에틸-3-(5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하 이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00019
실시예 1, 단계 5의 일반적인 단계에 따라 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 1, 단계 4) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 혼합물((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-에틸-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온)을 황백색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 351.3 (M+H+)]. 키랄 HPLC 및 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서[MS: m/e = 351.3 (M+H+)], 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-에틸-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서[MS: m/e = 351.3 (M+H+)] 수득하였다.
실시예 4
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-에틸-3-(5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00020
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 1, 단계 4) 및 1-에틴일-2,5-다이플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 (+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-에틸-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다[ MS: m/e = 369.2 (M+H+)]. 키랄 HPLC 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리시켜 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황색 오일로서[MS: m/e = 369.2 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-에틸-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황색 오일로서[MS: m/e = 369.2 (M+H+)] 수득하였다.
실시예 5
(-)-(3 aR ,6 aS )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이 드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00021
단계 1: ( rac )-(3 aSR , 6 aRS )-3-(2- 메톡시 -에틸)-2-옥소- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터:
Figure 112015023284313-pct00022
실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 1, 단계 1)로부터 출발하여 아이오도에탄 대신에 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하고 표제 화합물을 제조하여, 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
단계 2: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-(2- 메톡시 -에틸)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이 미다졸-2-온:
Figure 112015023284313-pct00023
실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 10, 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3: ( rac )-(3 aSR ,6 aRS )-1-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-3-(2- 메톡시 -에틸)-헥사하이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00024
실시예 1, 단계 4의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 10, 단계 2) 및 2-브로모-5-아이오도피리미딘의 반응에 의해 표제 화합물을 제조하여, 목적 생성물을 밝은-갈색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 341.0, 343.1 (M+H+)].
단계 4: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온(실시예 10, 단계 3)로부터 및 에틴일벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 황색 오일로서 수득하였다[MS: m/e = 363.3 (M+H+)].
단계 5: (-)-(3 aR , 6 aS )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
키랄 HPLC 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리시켜 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 363.3 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 363. (M+H+)] 수득하였다.
실시예 6
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00025
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온(실시예 5, 단계 3) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 (+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 갈색 오일로서 수득하고[MS: m/e = 381.3 (M+H+)], 이를 이어서 유사한 분리 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 381.3 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 381.3 (M+H+)] 수득하였다.
실시예 7
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00026
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 5, 단계 3) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 (+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 381.3 (M+H+)]. 키랄 HPLC 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리시켜 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서[MS: m/e = 381.3 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서[MS: m/e = 381.3 (M+H+)] 수득하였다.
실시예 8
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-(2- 메톡시 -에틸)-3-(5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00027
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-(2-메톡시-에틸)-헥사하이드로-사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 5, 단계 3) 및 1-에틴일-2,5-다이플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 (+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐-에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다[MS: m/e = 399.2 (M+H+)]. 키랄 HPLC 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리시켜 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 황백색 고체로서[MS: m/e = 399.2 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다; MS: m/e = 399.2 (M+H+).
실시예 9
(-)-(3 aR ,6 aS )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하 이드로- 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00028
단계 1: ( rac )-(3 aSR , 6 aRS )-3-(3- 메톡시 -프로필)-2-옥소- 헥사하이드로 - 시클 로펜타이미다졸-1- 카복실산 3급-부틸 에스터:
Figure 112015023284313-pct00029
실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 1, 단계 1)로부터 출발하여 아이오도에탄 대신에 1-브로모-3-메톡시프로판을 사용하고 표제 화합물을 제조하여, 목적 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-(3- 메톡시 -프로필)- 헥사하이드로 - 시클로펜타 이미다졸-2-온:
Figure 112015023284313-pct00030
실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 9, 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 목적 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3: ( rac )-(3 aRS , 6 aSR )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
10 mL 파이렉스(pyrex) 튜브 내에서, 2-브로모-5-(페닐에틴일)피리미딘(CAS: 1338493-52-9)(80 mg, 309 μmol, 당량: 1.00) 및 (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-메톡시-프로필)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온(68.0 mg, 309 μmol, 1.0 당량)을 2 ml의 톨루엔 중에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(201 mg, 618 μmol, 2.0 당량), 잔포스(7.15 mg, 12.4 μmol, 0.04 당량) 및 Pd2(dba)3(5.65 mg, 6.18 μmol, 0.02 당량)를 첨가하고, 적갈색 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 실리카 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g 및 1g 실리카-NH2, 301nm에서 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하였다. 65.6mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다[MS: m/e = 377.6 (M+H+)].
단계 5: (-)-(3 aR , 6 aS )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
키랄 HPLC 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 377.6 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 비정질 황색 고체로서[MS: m/e = 377.6 (M+H+)] 수득하였다.
실시예 10
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00031
단계 1: ( rac )-(3 aSR ,6 aRS )-1-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-3-(3- 메톡시 -프로필)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00032
실시예 1, 단계 4의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 9, 단계 2) 및 2-브로모-5-아이오도피리미딘의 반응에 의해 표제 화합물을 제조하고, 이를 이어서 처리하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 35% 내지 90% EtOAc 구배)로 정제하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: (-)-(3 aR , 6 aS )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온:
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR,6aRS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-(3-메톡시-프로필)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 갈색 오일로서 수득하고[MS: m/e = 395.6 (M+H+)], 이를 이어서 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 오렌지색 오일로서[MS: m/e = 395.6 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 오렌지색 오일[MS: m/e = 395.6 (M+H+)]로서 수득하였다.
실시예 11
(-)-(3 aR , 6 aS )-1-(3- 메톡시 -프로필)-3-(5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 시클로펜타이미다졸 -2-온
Figure 112015023284313-pct00033
실시예 1, 단계 5의 일반적인 방법에 따라 (rac)-(3aSR,6aRS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-(3-메톡시-프로필)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여, 라세믹 물질 (+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 갈색 오일로서 수득하고[MS: m/e = 395.6 (M+H+)], 이를 이어서 실시예 1에 기술된 바와 유사한 분리 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체 (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 오렌지색 오일로서[MS: m/e = 395.6 (M+H+)] 및 (+)-(3aS, 6aR1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온을 오렌지색 오일로서[MS: m/e = 395.6 (M+H+)] 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학이성질체, 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure 112016053246359-pct00034

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 C1-3-알킬 또는 -(CH2)n-O-CH3이고;
    n은 2 또는 3이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학이성질체, 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure 112016053246359-pct00035

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 에틸, -(CH2)2-OCH3 또는 -(CH2)3-OCH3이고;
    m은 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-에틸-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR,6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR,6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온,
    (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(3-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온 또는
    (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-메톡시-프로필)-3-(5-(4-플루오로-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-시클로펜타이미다졸-2-온
    인 화학식 I의 에틴일 유도체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기술된 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112016121411720-pct00036

    Figure 112016121411720-pct00037

    Figure 112016121411720-pct00038

    상기 식에서,
    X는 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고,
    나머지 치환체들은 제 1 항에 기술된 바와 같다.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 조현병(schizophrenia), 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조현병, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서,
    형성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 삭제
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