TW201410671A - 芳基乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式I之乙炔基衍生物：□其中R1係氫或鹵素；R2係C1-3-烷基或-(CH2)n-O-CH3；n係2或3；m係1或2；或其藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應的對映異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。已發現通式I化合物係用於治療精神分裂症、認知疾病、X染色體脆折症或自閉症的具有改良性質的代謝型麩胺酸鹽受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑。

Description

芳基乙炔基衍生物
本發明係關於一種式I之乙炔基衍生物：
其中R1係氫或鹵素；R2係C1-3-烷基或-(CH2)n-O-CH3；n係2或3；m係1或2；或其藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應的對映異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
現已令人驚訝地發現通式I化合物係代謝型麩胺酸鹽受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑，其比先前技術之化合物顯示有利的生物化學性質、物理化學性質及藥效動力性質。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激的傳遞係藉由神經元所釋放的神經傳導物質與神經受體之相互作用而發生。
麩胺酸鹽係腦部中主要的興奮性神經傳導物質且在各種中樞神經系統(CNS)功能中具有獨特作用。該等麩胺酸鹽依賴型刺激受體係 分為兩大類。第一大類(即離子型受體)形成配體控制型離子通道。代謝型麩胺酸鹽受體(mGluR)屬於第二大類，且此外屬於G蛋白偶聯受體家族。
目前，已知此等mGluR之八個不同成員，且其中一些甚至具有亞型。根據其序列同源性、信號轉導機制及促效劑選擇性，此八種受體可再分成三個子群：mGluR1及mGluR5屬於群組I，mGluR2及mGluR3屬於群組II及mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於群組III。
屬於第一群組的代謝型麩胺酸鹽受體之配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經障礙，例如精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、認知障礙及記憶缺失，以及慢性及急性疼痛。
與此相關的其他可治療的適應症係由以下引起的限制性腦功能：繞道手術或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠引起的缺氧、心跳停止及低血糖。其他可治療的適應症係局部缺血、亨丁頓氏(Huntington's)舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、結節性硬化症(TSC)、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網膜病、原發性帕金森症，或由藥物引起的帕金森症，及導致麩胺酸鹽缺乏作用之病症，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、煙癮、鴉片癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙及抑鬱症。
完全或部分由mGluR5介導的失調症係(例如)神經系統之急性、創傷性及慢性退化過程(例如阿茲海默症、老年性癡呆、帕金森症(Parkinson’s disease)、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症)、精神疾病(例如精神分裂症及焦慮症)、抑鬱症、疼痛及藥物依賴(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。
一種開發選擇性調節劑之新穎途徑係識別經由異位機制作用的 化合物，其藉由結合不同於高度保守正位(orthosteric)結合位點的位點來調節受體。最近已出現之mGluR5之異位調節劑係提供此受關注替代物之新穎藥學實體。異位調節劑已描述於例如WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199、WO2005/044797及(尤其)WO2011/128279，及Molecular Pharmacology,40，第333-336頁，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，No.1，第199-206頁，2005中；先前技術中所述者係正向異位調節劑。其等係自身不直接啟動受體，而顯著強化促效劑-刺激之反應，增強效能及最大效力的化合物。此等化合物之結合增加麩胺酸鹽位點促效劑在其細胞外N端結合位點的親和力。因此，異位調節係增強適當生理受體啟動的受關注機制。當前缺乏mGluR5受體之選擇性異位調節劑。習知mGluR5受體調節劑通常缺乏令人滿意的水中溶解性且顯示較差口服生物利用度。
因此，仍需要克服此等缺陷且有效提供mGluR5受體之選擇性異位調節劑之化合物。如下可知，本發明解決此問題：
本發明化合物與先前技術之類似化合物之比較：
先前技術之結構類似化合物已揭示於WO2011128279(=參考文獻1，Hoffmann-La Roche)中且已顯示此專利申請案之結構最類似化合物(實例106、170及174)作為比較。參考文獻1之實例106係以外消旋混合物的方式揭示。實現對掌性分離此混合物以產生兩種對映異構物(使用與實例1步驟5中所述類似的分離製程)。已選定最具活性的(-)對映異構物作為比較實例。對參考文獻1之實例170同樣如此，且此處將使用光學上純的(-)對映異構物以供比較。為完成的緣故，實例174係以外消旋形式顯示且確切地對應於參考文獻1之實例174。
本發明化合物與參考化合物實例106之比較：
儘管事實上嘧啶核比實例106之吡啶核具有更弱鹼性及R4基團比 參考化合物之甲基更具親脂性，但本發明化合物皆顯示比參考化合物超過200倍的更高溶解度。此係意外結果且顯示本發明化合物就溶解度而言具有明顯優勢，此係對吸收、未結合遊離部分及其他藥物相關性藥理性質而言比先前技術之結構類似化合物有利。
本發明化合物與參考化合物實例170及174之比較：
當與參考文獻1之實例170及174比較時，儘管該等參考化合物亦具有二嗪核，但溶解度值亦被改良。然而，主要優點在於本發明化合物不顯示對榖胱甘肽的自發加成(其邁克爾加成(Michael-addition)型反應性(GSH分析)之指示)。就藥物安全性而言，化學反應藥物與蛋白質之反應(共價蛋白質結合-CVB)係非所欲性質。蛋白質可經由其親核胺基酸側鏈(例如，半胱胺酸、絲胺酸、離胺酸等)與具有邁克爾受體性質的藥物分子形成共價加成物。藥物-蛋白質加成物的形成可導致免疫系統將共價結合蛋白質視為異物的非所欲反應。該等免疫反應可導致可變強度的過敏反應，稱之為免疫毒性。
需要使用14C-標記材料進行「最高準則」CVB(共價結合)分析，其藉由使用肝微粒體培養測試化合物來檢測共價加成物的形成。此並不適用於常規篩選目的。自發性穀胱甘肽分析係適用於常規篩選且於自發性穀胱甘肽分析中顯示顯著邁克爾受體活性的化合物係極可能於CVB分析中顯示活性。由於此情況中的反應性物質係母體藥物且非代謝引起的反應性代謝物，因而此甚至更重要。上述資料顯示本發明化合物形成自發共價藥物-穀胱甘肽加成物(NO FLAG)的傾向低得多，而對應參考化合物因其邁克爾受體性質形成顯著量的共價藥物-穀胱甘肽加成物(FLAG)。一般而言，本發明化合物因此就藥物安全性而言具有明顯優勢，因為其等比先前技術之結構類似化合物具有遠遠較不顯著邁克爾受體性質。
實例清單：
凍乾溶解度分析(LYSA)：
此自動高通量分析過程可分成兩個步驟。第一，稀釋測試化合物之DMSO原液以作出四點校準曲線。藉由超快速液相層析自動測定各測試化合物於最佳波長下的峰面積。自原始資料自動進行導出峰面積及滯留時間。使用四個濃度及相關峰面積，計算校準線的斜率及截距。所得回歸線的相關係數應大於0.99。在第二階段中，自DMSO原液製得兩份樣品溶液。使用蒸發器移除DMSO。蒸發DMSO後，將該等固體藥物溶於0.05M磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中，攪拌1小時且然後震 盪2小時。靜置過夜(約20小時)後，使用微量滴定板過濾該等溶液。隨後，藉由高效液相層析(HPLC)自動分析濾液及其1/10稀釋液。於用於校準的相同波長下導出樣品之峰面積及滯留時間。
使用以下方程式計算溶解度：S=(A-b)/a(x10，因為樣品被稀釋1/10)
其中S係溶解度(μg/mL)；A係樣品的峰面積；a係斜率及b係校準曲線的截距。由於此方法對遠低於1μg/ml的值而言並非最佳，因此對在最大稀釋下未檢測到物質峰的化合物提供該值(<1)，此意指實際溶解度遠低於1μg/mL。
在參考化合物106的情況下，使用與LYSA分析所進行的相同過程使該化合物於0.05M磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中平衡24h。使用人工習知HPLC分析直接測定存在的溶質含量。
自發性穀胱甘肽(GSH)加成分析：
於室溫下，使用5mM GSH(穀胱甘肽)培養溶解在pH 7.4磷酸鹽緩衝液中的10μM測試物質24小時。隨後，使用質譜儀分析樣品以測定穀胱甘肽與藥物之間是否已形成加成物。明確檢測得共價加成物之質量的樣品(M+307)係指示為FLAG(陽性)。未檢測到加成物的化合物係指定為NO FLAG(陰性)。
式I化合物的特徵係具有有價值的治療特性。其可用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關的失調症。
異位調節劑化合物之最佳適應症係精神分裂症及認知。
本發明係關於式I化合物及其藥學上可接受之鹽，關於此等化合物作為藥學活性物質，關於其製造方法及關於在治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關的失調症(精神分裂症及認知)中之用途及關於包含式I化合物的藥學組合物。
無論所提及的術語係單獨或組合出現，本文使用的一般術語適 用以下定義。
術語「鹵素」表示氯、溴、碘或氟。
術語「藥學上可接受之鹽」或「藥學上可接受之酸加成鹽」包括與以下無機酸及有機酸所形成之鹽：例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
本發明之一實施例係下式化合物：
其中R1係氫或氟基；R2係乙基、-(CH2)2-OCH3或-(CH2)3-OCH3；m係1或2；或其藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應的對映異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
式I化合物之實例係如下：(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫- 環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮或(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮。
本發明式I化合物之製備可以順序型或收斂型合成途徑進行。本發明化合物之合成法係顯示於以下流程圖1及2中。進行所得產物的反應及純化所需的技術係為彼等熟習此項技術者已知。該等方法之以下描述中所使用的取代基及指數具有前文中指定的意義。
可藉由下文給定之方法、實例中給定之方法或類似方法來製備式I化合物。個別反應步驟之適當反應條件係為熟習此項技術者已知。該反應順序不限於流程圖中所示的順序，然而，可根據初始材料及其各自的反應性自由改變反應步驟的順序。初始材料係可購得或可藉由與下文給定之方法類似的方法、藉由文中或實例中引用的參考文獻中所述的方法或藉由此項技術中已知的方法來製備。
可藉由此項技術中已知的方法(例如藉由下文所述之方法變型)來 製備本發明式I化合物及其藥學上可接受之鹽，該方法包括：使式II化合物
其中X係選自溴或碘的鹵素原子
與適宜式III芳基乙炔反應
以形成式I化合物 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將該等獲得之化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備係進一步更詳細地描述於流程圖1及2及實例1至11中。
流程圖1
可藉由適當二鹵化嘧啶(例如2-溴-5-碘-嘧啶)與適當式5雙環脲之鈀催化反應獲得式II鹵代嘧啶化合物(流程圖1)。藉由使用鹼性條件(如，例如NaH/THF或碳酸銫/DMF)的芳族親核取代反應，5號位置存在溴或碘的2-氯-或2-氟-嘧啶與式5雙環脲之反應亦可形成式II化合物。自適當受保護的式1順式-2-胺基環烷基-1-羧酸開始，其係經由醯疊氮中間物轉化成對應異氰酸酯2(庫爾提斯重排(Curtius rearrangement))，隨後使其環化以形成雙環脲化合物3來獲得式5化合物。可根據標準步驟使3之遊離NH基團烷基化以形成化合物4，隨後使其去保護以產生雙環脲5。亦可自式1光學上純的受保護酸開始或藉由使用此項技術者已知的製程在該合成的任何階段分離外消旋混合物來獲得光學上純的中間物。
流程圖2
式II化合物(X=Br，I)可與適宜式III芳基乙炔反應以形成式I化合物，其中該等取代基係如上文所述且m係1或2。
文中所述之式I化合物及其藥學上可接受之鹽係用於治療或預防精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默症、認知障礙及記憶缺失、慢性及急性疼痛、由以下引起的限制性腦功能：繞道手術或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠引起的缺氧、心跳停止及低血糖、局部缺血、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網膜病、原發性帕金森症，或由藥物引起的帕金森症，肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、胃食道逆流疾病、藥物或疾病引起的肝損傷或衰竭、X染色體脆折症、結節性硬化症、唐氏症候群(Down syndrom)、自閉症、煙癮、鴉片癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙、飲食失調症(特定言之神經性貪食症或厭食症)及抑鬱症；特別用於治療及預防急性及/或慢性神經障礙、焦慮症；治療慢性及急性疼痛、尿失禁及肥胖症。
較佳適應症係精神分裂症及認知障礙。
本發明另外關於文中所述式I化合物及其藥學上可接受之鹽於製造較佳用於治療及預防上述失調症之藥物之用途。
生物分析及資料：
細胞內Ca 2+ 流動分析
製備經編碼人類mGlu5a受體之cDNA安定轉染之單株HEK-293細胞株；為研究mGlu5正向異位調節劑(PAM)，選擇具有低受體表達水準及低組成性受體活性之細胞株，以允許區別促效活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞，其中該培養基具有高葡萄糖含量且補充有1mM麩醯胺、10%(體積/體積)熱滅活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50μg/ml潮黴素及15μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素係購自Invitrogen,Basel,Switzerland)。
在實驗前約24小時，將5x104個細胞/孔接種於經聚D-離胺酸塗佈之黑色/透明底96孔板中。於37℃下，以含於負載緩衝液(1xHBSS,20mM HEPES)之2.5μM Fluo-4AM載入該等細胞中1小時並使用負載緩衝液沖洗五次。將該等細胞轉移至Functional Drug Screening System 7000(Hamamatsu,Paris，France)中並於37℃下添加試驗化合物之11種半對數連續稀釋液且培養該等細胞10-30分鐘，並進行線上螢光記錄。在此預培養步驟之後，將促效劑L-麩胺酸鹽以相當於EC20(通常約80μM)之濃度添加至該等細胞中並進行線上螢光記錄；為說明細胞反應性的日變化，藉由記錄麩胺酸鹽之全劑量反應曲線即時測定各實驗前的麩胺酸鹽之EC20。
反應係測定為螢光峰值增加量減去基礎螢光(即在未添加L-麩胺酸鹽時之螢光)，並標準化成藉由飽和濃度的L-麩胺酸鹽獲得的最大刺激效應。使用XLfit(其係使用Levenburg Marquardt演算法迭代式繪製數據之曲線擬合程式)，以最大刺激%繪製圖表。所使用的單位點競爭分析方程式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y之最小值，B係y之最大值，C係EC50，x係競爭化合物之濃度之log10及D係曲線的斜率(Hill係數)。根據此等曲線計算EC50(達到半數最大刺激之濃度)、Hill係數及使用飽和濃度之L-麩胺酸鹽獲得的 最大刺激效應之最大反應%。
在使用PAM試驗化合物預培養期間(即在施用EC20濃度之L-麩胺酸鹽之前)獲得的正信號係指示促效活性，不存在該等信號則顯示缺乏促效活性。在添加EC20濃度之L-麩胺酸鹽之後所觀察到的信號降低係指示該試驗化合物之抑制活性。
下方實例表顯示皆具有EC50<30nM的化合物之對應結果。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可用作(例如)呈藥學製劑形式之藥物。該等藥學製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑形式)，或非經腸給藥(例如呈注射液形式)。
可藉由用於製造藥學製劑之藥學上惰性之無機或有機載劑處理該等式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽。可使用(例如)乳糖、玉米澱 粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之該等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物；然而，根據活性物質之特性，軟明膠膠囊通常不需要任何載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。佐劑(例如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射液，但一般並非必需。適用於栓劑之載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物。
此外，該等藥學製劑可包含防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。另外，其等亦可包含其他有治療上有價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑之藥物及用於製造該等藥物之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其藥學上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
另外如先前所述，式(I)化合物於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之目標。
劑量可在寬廣範圍內變化且當然將滿足各特定情況下之個別要求。通常，口服或非經腸給藥之有效劑量係在0.01-20mg/kg/日之間，其中就所述之所有適應症而言，以0.1-10mg/kg/日之劑量較佳。因此，體重為70kg的成人的日劑量係0.7-1400mg/日，較佳係7-700mg/日。
包含本發明化合物之藥學組合物之製法：以習知方式製備具有以下組成之錠劑：
實例1
(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
步驟1：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯：
於室溫下，攪拌(外消旋)-順式-2-(第三丁氧羰基胺基)環戊基甲酸(CAS：136315-70-3)(2.28g，9.98mmol)及N-甲基嗎啉(1.1g，1.21ml，11.0mmol，1.1當量)於28ml二氯乙烷中之溶液10分鐘。隨後，於室溫下滴加二苯基磷酸疊氮(3.02g，2.37ml，11.0mmol，1.1當量)並於室溫下攪拌該無色溶液45分鐘，在此期間，溶液變成淺黃色。隨後，使該溶液升溫至75℃並攪拌過夜並使其冷卻。使用二氯甲烷/水處理後，將合併的有機相蒸發至乾。使用乙酸乙酯濕磨該橙色固體並過濾以獲得1.27g白色固體。濃縮母液並再次過濾結晶化材料以獲得 另外0.55g產物。獲得總量為1.82g(81%)的呈白色結晶固體的標題化合物，MS：m/e=227.3(M+H+)。
步驟2：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-乙基-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯：
將含於礦物油(207mg，8.62mmol，1.3當量)中之氫化鈉之60%懸浮液添加至(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例1，步驟1)(1.50g，6.63mmol)於25ml DMF中之溶液中。於室溫下，攪拌該懸浮液45分鐘(氣體釋出)，隨後添加碘乙烷(1.34g，0.696ml，8.62mmol，1.3當量)並於室溫下攪拌該混合物過夜。於真空中濃縮並經乙酸乙酯/水處理後，獲得1.60g含有礦物油滴的黃色油，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟3：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-乙基-六氫-環戊并咪唑-2-酮：
將三氟乙酸(5.74g，3.9ml，50.3mmol，8當量)添加至(3aSR,6aRS)-3-乙基-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例1，步驟2)(1.60g，6.29mmol)於15ml二氯甲烷中之溶液中並於室溫下攪拌該黃色溶液達15h。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅該反應混合物並將水相pH調至9。使用二氯甲烷/水處理後，乾燥有機相，過濾並於真空中濃縮，以產生0.801g黃色油，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟4：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基-六氫-環戊并咪唑-2-酮
於氬氣氛下，將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)(22mg，0.024mmol，0.02當量)添加至2-溴-5-碘嘧啶(340mg，1.19mmol)、(3aR,6aS)-1-乙基六氫環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例1，步驟3)(184mg，1.19mmol，1.0當量)、622mg碳酸銫(1.9mmol，2當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(氧雜蒽膦)(28mg，0.048mmol，0.04當量)於8ml甲苯中之懸浮液中。於50℃下攪拌該混合物過夜。將該混合物直接裝載於20g矽膠柱上並用20%至80%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗提，以產生呈淺棕色固體的標題化合物(229mg，62%)，MS：m/e=311.1，313.0(M+H+)。
步驟5：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
在微波管中，將80mg(0.26mmol)(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氫環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例1，步驟4)溶於3ml DMF中。將氬氣鼓泡通過該溶液。添加乙炔苯(57μl，53mg，0.52mmol，2當量)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(9mg，0.013mmol，0.05當量)、碘化銅(I)(1.5mg，7.7μmol，0.03當量)、三苯基膦(2.0mg，7.7μmol，0.03當量)及107μl三乙胺(78mg，0.77mmol，3當量)。於75℃下攪拌該暗棕色溶液過夜，於矽石上吸附並藉由急速層析(矽膠，20g，0%至80%EtOAc的庚烷溶液梯度)純化以產生72.7mg(85%)呈棕色固體的標題化合物，MS：m/e=333.3(M+H+)。
步驟6：(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
藉由對掌性HPLC：(Reprosil Chiral NR-5cm x 50cm，20μM； 40%乙醇/庚烷，35ml/min，18Bar)分離(-)-(3aR,6aS)-及(+)-(3aS,6aR)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮(70mg)之外消旋混合物。使用UV-檢測器及其中一個峰具有負訊號((-)-對映異構物)且另一個峰具有正訊號((+)-對映異構物)的旋光度檢測器(ORD)實現峰值檢測。獲得呈灰白色固體的(-)-對映異構物(30.5mg)，MS：m/e=333.3(M+H+)。
獲得呈灰白色固體的(+)-對映異構物(26.7mg)，MS：m/e=333.3(M+H+)。
實例2
(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氫環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例1，步驟4)及1-乙炔基-3-氟苯開始，以產生72.4mg(80%)呈淺棕色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮)；MS：m/e=351.3(M+H+)；隨後藉由使用與實例1的步驟6中所述類似的分離條件的對掌性HPLC分離以產生呈淺黃色半固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=351.3(M+H+)及呈淺黃色固體的其對映異構物(+)-(3aS,6aR)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=351.3(M+H+)。
實例3
(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氫環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例1，步驟4)及1-乙炔基-4-氟苯開始，以產生呈灰白色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮)；MS：m/e=351.3(M+H+)。使用如實例1及2中所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈灰白色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=351.3(M+H+)及呈灰白色固體的(+)-(3aS,6aR)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=351.3(M+H+)。
實例4
(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙基六氫環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例1，步驟4)及1-乙炔基-2,5-二氟苯開始，以產生呈淺棕色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮)；MS：m/e=369.2(M+H+)。使用如實例1中 所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈黃色油的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=369.2(M+H+)及呈黃色油的(+)-(3aS,6aR)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=369.2(M+H+)。
實例5
(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
步驟1：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯：
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟2的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例1，步驟1)開始並使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替碘乙烷，以產生呈淺黃色油的所需產物，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟2：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮：
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟3的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例5，步驟1)開始，以產生呈淺黃色油的所需產 物，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟3：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟4的一般方法，藉由使(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例5，步驟2)與2-溴-5-碘嘧啶反應，以產生呈淺棕色固體的所需產物，MS：m/e=341.0，343.1(M+H+)。
步驟4：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮(實例5，步驟3)及乙炔苯開始，以產生呈淺黃色油的外消旋(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=363.3(M+H+)。
步驟5：(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
使用如實例1中所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈非晶態黃色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=363.3(M+H+)及呈非晶態黃色固體的(+)-(3aS,6aR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=363.3(M+H+)。
實例6
(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮(實例5，步驟3)及1-乙炔基-3-氟苯開始，以產生呈淺棕色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)，隨後藉由使用如實例1中所述的類似分離條件的對掌性HPLC分離，以產生呈非晶態黃色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)及呈非晶態黃色固體的(+)-(3aS,6aR1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)。
實例7
(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例5，步驟3)及1-乙炔基-4-氟苯開始，以產生呈灰白色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙 炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)。使用如實例1中所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈灰白色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)及呈灰白色固體的(+)-(3aS,6aR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=381.3(M+H+)。
實例8
(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-六氫-環戊并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例5，步驟3)及1-乙炔基-2,5-二氟苯開始，以產生呈淺棕色固體的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟苯基-乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=399.2(M+H+)。使用如實例1中所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈灰白色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=399.2(M+H+)及呈淺黃色油的(+)-(3aS,6aR)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮，其靜置時固化；MS：m/e=399.2(M+H+)。
實例9
(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫- 環戊并咪唑-2-酮
步驟1：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(3-甲氧基丙基)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯：
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟2的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例1，步驟1)開始並使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替碘乙烷，以產生呈淺黃色油的所需產物，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟2：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(3-甲氧基丙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮：
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟3的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(3-甲氧基丙基)-2-側氧基-六氫-環戊并咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例9，步驟1)開始，以產生呈淺棕色油的所需產物，其無需另外特徵化即可直接用於下一步驟中。
步驟3：(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
在10mL派熱司管(pyrex tube)中，將2-溴-5-(苯乙炔基)嘧啶(CAS：1338493-52-9)(80mg，309μmol，當量：1.00)及(外消旋)-(3aRS,6aSR)-1-(3-甲氧基丙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮(68.0mg，309μmol，1.0當量)溶解於2ml甲苯中。添加碳酸銫(201mg，618μmol， 2.0當量)、氧雜蒽膦(7.15mg，12.4μmol，0.04當量)及Pd2(dba)3(5.65mg，6.18μmol，0.02當量)並於90℃下攪拌該紅棕色反應混合物3小時。過濾該反應混合物，於矽石上吸附，並藉由急速層析(矽膠，20g，含有1g矽石-NH2，301nm下的30%至100%EtOAc的庚烷溶液梯度)純化。獲得65.6mg呈黃色油的標題化合物；MS：m/e=377.6(M+H+)。
步驟5：(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
使用如實例1中所述的對掌性HPLC及類似分離條件分離，產生呈非晶態黃色固體的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=377.6(M+H+)及呈非晶態黃色固體的(+)-(3aS,6aR)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=377.6(M+H+)。
實例10
(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
步驟1：(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基丙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟4的一般方法，藉由使(外消旋)-(3aSR,6aRS)-3-(3-甲氧基丙基)-2-側氧基-六氫-環戊并 咪唑-1-羧酸第三丁酯(實例9，步驟1)及2-溴-5-碘嘧啶反應，經處理後並藉由急速層析(矽膠，35%至90%EtOAc的庚烷溶液梯度)純化產生呈黃色油的所需產物，其無需另外特徵化即可用於下一步驟中。
步驟2：(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮：
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基丙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮及1-乙炔基-3-氟苯開始，以產生呈棕色油的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)；隨後藉由使用與實例1中所述類似的分離條件的對掌性HPLC分離，以產生呈橙色油的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)及呈橙色油的(+)-(3aS,6aR1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)。
實例11
(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮
該標題化合物的製備係如下：根據實例1中步驟5的一般方法，自(外消旋)-(3aSR,6aRS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(3-甲氧基丙基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮及1-乙炔基-4-氟苯開始，以產生呈棕色油的外消旋材料((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2- 基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)，隨後藉由使用與實例1中所述類似的分離條件的對掌性HPLC分離，以產生呈橙色油的對映異構物上純的對映異構物(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)及呈橙色油的(+)-(3aS,6aR)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；MS：m/e=395.6(M+H+)。

Claims (10)

  1. 一種式I乙炔基衍生物， 其中R1係氫或鹵素；R2係C1-3-烷基或-(CH2)n-O-CH3；n係2或3；m係1或2；或其藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應的對映異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  2. 如請求項1之式I乙炔基衍生物， 其中R1係氫或氟基；R2係乙基、-(CH2)2-OCH3或-(CH2)3-OCH3；m係1或2；或其藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應的對映異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  3. 如請求項1或2中任一項之式I乙炔基衍生物，其中該等化合物係：(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-乙基-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(5-(2,5-二氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮；(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(3-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮或(-)-(3aR,6aS)-1-(3-甲氧基丙基)-3-(5-(4-氟-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并咪唑-2-酮。
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項中所述之式I乙炔基衍生物之方法，其包括： 使式II化合物 其中X係選自溴或碘的鹵素原子與適宜式III芳基乙炔反應 以形成式I乙炔基衍生物 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將該等所得化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。
  5. 如請求項1或2之式I乙炔基衍生物，其用作治療上活性物質。
  6. 一種藥學組合物，其包含至少一種如請求項1至3中任一項之式I乙炔基衍生物及其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之式I乙炔基衍生物，當適用時其以對映異構物、非對映異構物之混合物形式或呈對映異構物上純形式；及其藥學上可接受之鹽的形式用作藥物。
  8. 一種如請求項1至3中任一項之式I乙炔基衍生物及其藥學上可接受之鹽於製造用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關的疾病之藥物之用途。
  9. 如請求項8之用途，其中該疾病係精神分裂症、認知疾病、X染色體脆折症或自閉症。
  10. 如請求項1或2之式I乙炔基衍生物，其用於治療或預防精神分裂症、認知疾病、X染色體脆折症或自閉症。
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