MX2015001599A - Ariletinil pirimidinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I: (ver Fórmula) en donde: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo C1-3 o -(CH2) n-O-CH3 n es el número 2 ó 3; m es el número 1 ó 2; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5) con propiedades mejoradas para el tratamiento de esquizofrenia, enfermedades cognitivas, síndrome de la X frágil o autismo.

Description

ARILETINIL PIRIMIDINAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I: en donde : R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo C1-3 o -(C¾)11-O-CH3; n es 2 ó 3; m es 1 ó 2; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5, por sus siglas en inglés), los cuales muestran propiedades bioquímicas, físico-químicas y Ref . 253889 farmacodinámicas ventajosas, si se comparan con las de los compuestos de la téenica anterior.

En el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un papel único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (CNS). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotrópicos forman canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.

Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. De conformidad con su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes: mGluRl y mGluR5 pertenecen el grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo se pueden usar para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como dolor agudo y crónico.

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de derivación (bypass) o trasplantes, riego sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés) , demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones .

Trastornos mediados total o parcialmente por mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y dependencia de fármacos (Expe rt Opin . Ther . Patents (2002) , 12, (12) .

Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor uniéndolo sobre un sitio diferente del sitio de unión ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en los documentos WO 2008/151184 , WO 2006/048771 , WO 2006/129199 , WO 2005/044797 y en particular en el documento WO2011/128279 así como también en Molecular Pharmacology 40, 333-336 , 1991 ; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol . 313 , No . 1 , 199 -206, 2005.

En la téenica anterior se han descrito los moduladores alostéricos positivos. Son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia máxima. La unión de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de unión N-terminal extracelular. La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor GluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral escasa.

Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5 . La presente invención resuelve este problema, como puede verse a continuación: Comparación de los compuestos de la invención contra compuestos similares de la téenica anterior: Compuestos estructuralmente similares de la técnica anterior se han descrito en el documento WO 2011/128279 (= Ref.1, Hoffmann-La Roche) y los compuestos estructuralmente muy similares de esta solicitud de patente (ejemplos 106, 170 y 174), se muestran por comparación. El compuesto del ejemplo 106 de la ref.1 se describe como mezcla racémica. La separación quiral de esta mezcla da como resultado dos enantiómeros (aplicando un procedimiento de separación similar al descrito en el ejemplo 1, etapa 5). Se selecciona como ejemplo comparativo el enantiómero (-) más activo. Lo mismo es cierto para el ejemplo 170 de la referencia 1, y para fines comparativos se usará aquí el enantiómero (-) ópticamente puro. Con ánimo de dar una explicación completa se presenta el compuesto del ejemplo 174 en su forma racémica y corresponde exactamente al compuesto del ejemplo 174 de la referencia 1.

Comparación de los compuestos de la invención contra el compuesto del Ejemplo 106 de la referencia: Los compuestos de la invención tienen todos una solubilidad 200 veces superior a la que tiene el compuesto de compuesto de referencia, a pesar de que el núcleo de pirimidina es menos básico que el núcleo de la piridina del ejemplo 106, y los grupos R4 son más lipófilos que el grupo metilo del compuesto de referencia. Este resultado fue inesperado y demuestra que los compuestos de la presente invención tienen una clara ventaja en términos de solubilidad, lo cual es beneficioso en lo que respecta a la absorción, fracción libre no ligada y otras propiedades farmacológicas relativas a los fármacos, frente a los compuestos estructuralmente similares de la téenica anterior .

Comparación de los compuestos de la invención contra los compuestos de los Ejemplos 170 y 174 de la referencia : Si se comparan con los compuestos de los ejemplos 170 y 174 de la referencia 1, los valores de solubilidad son también mejores, aunque los compuestos de referencia tienen también un núcleo de diazina. No obstante, la ventaja principal es que los compuestos de la invención no presentan adición espontánea a la glutationa, que es un índice de la reactividad de tipo adición de Michael (ensayo de GSH). La reacción de fármacos químicamente reactivos con proteínas (enlace covalente con la proteína, (CVB, por sus siglas en inglés) es una propiedad indeseable en lo que respecta a la seguridad del fármaco. Las proteínas pueden formar aductos covalentes con moléculas de fármacos que tengan propiedades de aceptor de Michael mediante sus cadenas laterales nucleófilas de tipo aminoácido (por ejemplo, cisteína, serina, lisina, etc.). La formación de aductos fármaco-proteína puede conducir a reacciones indeseables del sistema inmune, que reconoce como ajenas a las proteínas unidas mediante enlace covalente. Tales respuestas inmunes pueden traducirse en reacciones alérgicas de intensidad variable, también llamadas toxicidad inmune.

El ensayo "estándar oro" del CVB (covalent binding) , que detecta la formación de aductos covalentes mediante la incubación de los compuestos probados con microsomas hepáticos tiene que realizarse con un material marcado con C14. Esto no es apropiado para las finalidades de exploración rutinarias. El ensayo de adición espontánea de glutationa es apropiado para la exploración rutinaria y los compuestos muestran actividad significante de aceptor de Michael en el ensayo de adición espontánea de la glutationa es muy probable que muestren actividad en el ensayo CVB. Dado que el compuesto reactivo es en este caso el fármaco original y no un metabolito reactivo inducido metaból icamente, esto es incluso de una importancia mucho mayor. Los datos anteriores muestran que los compuestos de la invención tienen una tendencia mucho menor a formar aductos covalentes espontáneos de f rmaco-glutationa (NO FLAG) , mientras que los correspondientes compuestos de referencia forman cantidades significativas de aductos covalentes de fármaco-glutationa debido a que tienen propiedades de aceptor de Michael (FLAG). En términos generales, los compuestos de la presente invención tienen, pues, una ventaja clara en lo que respecta a la seguridad de fármaco, debido a que sus propiedades de aceptor de Michael son mucho menos pronunciadas que las de los compuestos estructuralmente similares de la téenica anterior .

Lista de ejemplos 0 5 0 5 0 5 0 5 Ensayo de solubilidad de liofilización (LYSA): El procedimiento de este ensayo automático de alta productividad puede separarse en dos etapas. En primer lugar se diluyen las soluciones base de compuestos de ensayo en DMSO con el fin de preparar las curvas de calibrado de cuatro puntos. El área del pico en la longitud de onda óptima de cada compuesto de ensayo se determina automáticamente por cromatografía de líquidos ultrarrápida. La extracción de las áreas de los picos y los tiempos de retención de los datos en bruto se realiza automáticamente. Empleando cuatro concentraciones y las áreas de pico correspondientes se calculan la pendiente y la intersección de la línea de calibrado. El coeficiente de correlación de la línea de regresión resultante debería ser mayor que 0.99. En la segunda fase se preparan las soluciones de muestra por duplicado a partir de las soluciones base en DMSO. Se elimina el DMSO en el evaporador. Después de la evaporación del DMSO se disuelven los fármacos sólidos en amortiguador fosfato 0.05 M (pH 6.5), se agitan durante una hora y después se agitan durante dos horas. Se dejan las soluciones en reposo durante una noche (unas 20 horas) y se filtran en una placa de filtro de microtitulación. Después se analizan automáticamente por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) el líquido filtrado y sus diluciones 1/10. Se extraen las áreas de los picos y los tiempos de retención de las muestras en la misma longitud de onda que se ha empleado para el calibrado.

Se calcula la solubilidad aplicando la ecuación siguiente: S = (A - b) / a (x 10 para la muestra diluida 1/10) En donde S es la solubilidad en yg/ml; A es el área del pico de la muestra; a es la pendiente y b es la intersección de la curva de calibrado. Dado que este método no es óptimo para valores muy inferiores a 1 mg/ml, se da el valor (<1) a los compuestos cuando no se detecta pico de sustancia en la dilución máxima, lo cual significa que la solubilidad actual es muy inferior a 1 yg/ml.

En el caso del compuesto 106 de la referencia, el compuesto se equilibra durante 24 h en amortiguador fosfato 0.05 M (pH 6.5) efectuando un proceso idéntico al realizado para el ensayo LYSA. Entonces la cantidad de soluto presente se determina directamente efectuando un análisis HPLC convencional manual.

Ensayo de adición espontánea de glutationa (GSH); Se incuban a temperatura ambiente durante 24 horas 10 mM de sustancia a ensayar, disuelta en amortiguador fosfato de pH 7.4, junto con 5 mM de GSH (glutationa). Se analizan las muestras empleando un espectrómetro de masas para determinar si se han formado aductos entre glutationa y fármaco. Las muestras, de las que se detecta claramente el aducto covalente (M+307), se indican como FLAG (positivas). Los compuestos, de los que no se detecta aducto, se denominan NO FLAG (negativos).

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.

Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son esquizofrenia y cognición.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmacéuticamente activas, a los procesos para su producción así como a su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5, como son esquizofrenia, cognición, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.

Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "halógeno" significa cloro, bromo, yodo o flúor.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.

Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula en donde: R1 es hidrógeno o flúor; R2 es etilo, -(CH2)2-OCH3o -(CH2)3-OCH3; m es 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

Son ejemplos de compuestos de la fórmula I los siguientes: (-)-(3aR,6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(2,5-difluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-flúor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-flúor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluor-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.

La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por rutas de síntesis convergentes o secuenciales. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2. Los expertos en química orgánica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser manufacturados por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para las etapas de reacción individuales. La secuencia de reacción no se limita a las descritas en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, la secuencia de las etapas de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden ser preparados por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.

Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X es un átomo de halógeno seleccionado entre bromo o yodo, con un aril-acetileno adecuado de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe a continuación con mayor detalle en los esquemas de reacción 1 y 2 y en los ejemplos 1-11.

Esquema de reacción 1 R= tBut Bn 2 Puede obtenerse un compuesto de halo-pirimidina de la fórmula II por una reacción catalizada con paladio de un pirimidina dihalogenada apropiada, por ejemplo 2-bromo-5-yodo-pirimidina, y una urea bicíclica apropiada de la fórmula 5 (esquema de reacción 1). Por reacción de una 2-cloro- o 2-fluor-pirimidina, que tenga un bromo o yodo en la posición 5, con una urea bicíclica de la fórmula 5 se puede formar también un compuesto de la fórmula II mediante una reacción de sustitución nucleófila aromática usando condiciones básicas, por ejemplo NaH/THF o carbonato de cesio/DMF. El compuesto de la fórmula 5 puede obtenerse a partir de un ácido cis-2 -amino-cicloalquil-1-carboxílico apropiadamente protegido de la fórmula 1, que se transforma en el compuesto intermediario acilazida y después en el correspondiente isocianato 2 (reordenamiento de Curtius), que después se cicla para formar el compuesto urea bicíclica 3. El grupo NH libre del compuesto 3 puede alquilarse de conformidad con procedimientos estándares para formar el compuesto 4, que después se desprotege para proporcionar la urea bicíclica 5. También es posible obtener compuestos intermediarios ópticamente puros a partir de un ácido protegido ópticamente puro de la fórmula 1 o por separación de la mezcla racémica en cualquier etapa de la síntesis aplicando procedimientos que los expertos en química orgánica ya conocen.

Esquema de reacción 2 El compuesto de la fórmula II (X = Br, I) puede reaccionar con un aril-acetileno adecuado de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula I, en donde los sustituyentes tienen los significados definidos previamente y m es el número 1 ó 2.

El compuesto de la fórmula I aquí descrito así como su sal farmacéuticamente aceptable se emplea para el tratamiento o prevención de psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, déficits de memoria, dolor agudo y crónico, la función cerebral restringida causada por operaciones de derivación ( "bypass") o trasplantes, riego sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia, isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, trastorno del reflujo gastrointestinal, lesión o insuficiencias hepáticas, inducidas por fármacos o por enfermedad, síndrome de la X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Down, autismo, adicción a nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia, trastornos de ingestión de comida, en particular bulimia o anorexia nerviosa, y depresiones, en particular para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, ansiedad, tratamiento de dolor agudo y crónico, incontinencia urinaria y obesidad.

Las indicaciones preferidas son esquizofrenia y trastornos cognitivos.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula I aquí descrito, así como su sal farmaceuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento, destinado con preferencia al tratamiento y prevención de trastornos mencionados previamente.

Ensayo biológico y datos: Ensayo de movilización intracelular del Ca2+ Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transíectada de modo estable con un ADNc que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAM, por sus siglas en inglés) de mGlu5 se selecciona una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células de conformidad con métodos estándar (Freshncy, 2000) en un medio del tipo Eagle Modificado por Dulbecco de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 mg/ml de higromicina y 15 pg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).

Unas 24 h antes de un experimento, en placas de 96 pocilios negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5xl04 células/pocillo. Se introducen las células junto con 2.5 mM Fluo-4AM en un amortiguador de carga (lxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 h y se lavan cinco veces con el amortiguador de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se agregan 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto a ensayar a 37°C y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después de la etapa de la preincubación se agrega a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 mM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada experimento, registrando la curva de dosis-respuesta completa al glutamato.

Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en donde y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC50, x es el loglO de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en donde se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.

Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM probados (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. La depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto probado.

En la lista de ejemplos siguiente se muestran los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos tienen una EC50< 30 nM.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden usar por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la producción de tales medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.

Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades enumeradas anteriormente es también objeto de la presente invención.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0.01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0.7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día.

Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención: Las tabletas de la siguiente composición se producen en una manera convencional: mg/tableta Ingrediente activo 100 Lactosa pulverizada 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetil-almidón sódico 10 Estearato magnésico 2 Peso de la tableta: 250 Ejemplo 1 (-)-(3aR,6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2- il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Etapa 1 : tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-2- oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxílico: 0 Se agita a temperatura ambiente durante 10 min una solución del ácido (rae)-cis-2-(terc-5 butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (CAS: 136315-70- 3) (2.28 g, 9.98 mmoles) y N-metilmorfolina (1.1 g, 1.21 mi, 11.0 mmoles, 1.1 equiv.) en 28 mi de dicloroetano. Se agrega por goteo a temperatura ambiente azida del ácido difenilfosfórico (3.02 g, 2.37 mi, 11.0 mmoles, 1.1 equiv.) y 0 se agita la solución incolora a temperatura ambiente durante 45 min, con lo cual la solución se vuelve ligeramente amarilla. Se calienta la solución a 75°C, se agita durante una noche y se deja enfriar. Después de la separación con diclorometano/agua, las fases orgánicas combinadas se 5 evaporan a sequedad. Se tritura el sólido anaranjado con acetato de etilo y se filtra, para proporcionar 1.27 g de un sólido blanco. Se concentran los licores madre y se filtra otra vez el material cristalizado, para proporcionar 0.55 g adicionales de producto. Se obtiene un rendimiento total de 1.82 g (81%) del compuesto del título en forma de sólido blanco cristalino, EM: m/e = 227.3 (M+H+).

Etapa 2: áster tere-butilo del ácido (rae)- (3aSR,6aRS)-3-etil-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxílico A una solución del éster tere-butilo del ácido (3aSR,6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-l-carboxílico (ejemplo 1, etapa 1) (1.50 g, 6.63 mmoles) en 25 mi de DMF se agrega una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (207 mg, 8.62 mmoles, 1.3 equiv.). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 45 minutos (desprendimiento de gas), se le agrega yodoetano (1.34 g, 0.696 mi, 8.62 mmoles, 1.3 equiv.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar con vacío y desarrollo con acetato de etilo/agua, se obtienen 1.60 g de un aceite amarillo que contiene gotas de aceite mineral que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 3 : (rae)-(3aRS,6aSR)-1-etil- hexahidrociclopentaimidazol-2-ona : A una solución del áster tere-butilo del ácido (3aSR,6aRS)-3-metil-2-oxo-hexa-hidro-ciclopentaimidazol-1- carboxílico ( ejemplo 1, etapa 2) (1.60 g, 6.29 mmoles) en 15 mi de diclorometano se agrega ácido trifluoracético (5.74 g, 0 3.9 mi, 50.3 mmoles, 8 equiv.) y se agita la solución amarilla a temperatura ambiente durante 15 h. Se apaga la mezcla de reacción por adición de solución saturada de bicarbonato sódico y se ajusta el pH de la fase acuosa a 9. Después del desarrollo con diclorometano/agua, se secan las 5 fases orgánicas, se filtran y se concentran con vacío, para proporcionar 0.801 g de un aceite amarillo, que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 4: (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2- il)-3-etil-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona 0 En atmósfera de argón, a una suspensión de 2-bromo- 5-yodopirimidina (340 mg, 1.19 mmoles), (3aR,6aS)-1-metil-5 hexahidrociclopenta[d]-imidazol-2(1H)-ona ( ejemplo 1, etapa 3) (184 mg, 1.19 mmoles, 1.0 equiv.), 622 mg de carbonato de cesio (1.9 mmoles, 2 equiv.) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (28 mg, 0.048 mmoles, 0.04 equiv.) en 8 mi de tolueno se le agrega tris (dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (22 mg, 0.024 mmoles, 0.02 equiv.). Se agita la mezcla a 50°C durante una noche. Se introduce la mezcla directamente en una columna de 20 g de gel de sílice y se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 20 al 80% en heptano, para proporcionar el compuesto del título (229 mg, 62%) en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 311.1, 313.0 (+H+).

Etapa 5: (rae)-(3aRS,6aSR)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona En un tubo de microondas se disuelven 80 mg (0.26 mmoles) de (rae)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidro-ciclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 1, etapa 4) en 3 mi de DMF. Se hace burbujear argón a través de la solución. Se agregan etinilbenceno (57 ml, 53 mg, 0.52 mmoles, 2 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg, 0.013 mmoles, 0.05 equiv.), yoduro de cobre (I) (1.5 mg, 7.7 mmoIbB, 0.03 equiv.), trifenilfosfina (2.0 mg, 7.7 pinoles, 0.03 equiv.) y 107 ml de trietilamina (78 mg, 0.77 mmoles, 3 equiv.). Se agita la solución de color marrón oscuro a 75°C durante una noche, se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía instantánea (20 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 0 al 80% en heptano), para proporcionar 72.7 mg (85%) del compuesto del título en forma de sólido marrón, EM: m/e = 333.3 (M+H+).

Etapa 6: (-)-(3aR,6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil- irimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se separa la mezcla racémica de (-)-(3aR,6aS)- y (+)-(3aS,6aR)-l-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexa-hidrociclopentaimidazol-2-ona (70 mg) por HPLC quiral: (Reprosil Chiral NR - 5 cm x 50 cm, 20 mM; etanol al 40% en heptano, 35 ml/min, 18 bares). Se realiza la detección del pico empleando un detector de UV así como un detector de rotación óptica (ORD), con lo cual un pico tiene un signo negativo (el enantiómero (-)) y el otro pico tiene un signo positivo (el enantiómero (+)). Se obtiene el enantiómero (-) (30.5 mg) en forma de sólido blancuzco, EM: m/e = 333.3 (M+H+).

Se obtiene el enantiómero (+) (26.7 mg) en forma de sólido blancuzco, EM: m/e = 333.3 (M+H+).

Ejemplo 2 (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se obtiene el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona ( ejemplo 1 etapa 4) y l-etinil-3-fluorbenceno, para proporcionar 72.4 mg (80%) del material racémico ((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-etil-3-(5- (3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona) en forma de sólido ligeramente marrón; EM: m/e = 351.3 (M+H+), que se separa por HPLC quiral aplicando unas condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1, etapa 6, para proporcionar el enantiómero enantioméricamente puro (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona en forma de semisólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 351.3 (M+H+) y su enantiómero (+)-(3aS,6aR)-1-etil-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclo-pentaimidazol-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 351.3 (M+H+).

Ejemplo 3 (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(4-fluor-feniletinil pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona ( ejemplo 1, etapa 4) y l-etinil-4-fluorbenceno, para proporcionar el material racémico ((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-etil-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclo-pentaimidazol-2-ona) en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 351.3 (M+H+). Por separación mediante HPLC quiral y condiciones de separación similares a las descritas en los ejemplos 1 y 2 se preparan los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 351.3 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-l-etil-3- (5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 351.3 (M+H+).

Ejemplo 4 (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(2,5-difluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo (rae) -1-(5-bromopirimidin-2-il) -3-etilhexahidrociclopenta [d]imidazol-2 (1H)-ona ( ejemplo 1 , etapa 4 ) y l-etinil-2,5 -difluor-benceno para proporcionar el material racémico ((+/-)-( 3aRS,6aSR)-1-etil -3-(5-(2,5-diflúor- feniletinil -pirimidin-2-il) -hexahidro-ciclopentaimidazol -2-ona) en forma de sólido ligeramente marrón; EM : m/e = 369.2 (M+H+). Por separación mediante HPLC quiral y en condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1 se preparan los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS) -1-etil-3- (5-(2,5-difluor-fenilet inil-pirimidin-2-il )-hexahidrociclopenta-imidazol-2 -ona en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 369.2 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-l-etil-3- (5-(2,5-difluor- feni1-etinil -pirimidin-2-il )-hexahidro-ciclopentaimidazol -2-ona en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 369.2 (M+H+).

Ejemplo 5 (-)-(3aR,6aS)-l-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Etapa áster tere-butilo del ácido (rae) (3aSR,6aRS)-3- (2-metoxi-etil)-2-oxo-hexa- hidrociclopentaimidazol-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 2, partiendo del éster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-l-carboxílico (ejemplo 1, etapa 1) y empleando l-bromo-2-metoxietano en vez del yodoetano, para proporcionar el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 2j (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ci !Ídazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 3, partiendo del éster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta-imidazol-l-carboxílico (ejemplo 10, etapa 1), para proporcionar el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 3: (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo- -2-il)-3- (2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 4, por reacción del áster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR, 6aRS)-3-(2-metoxi -eti1)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta-imidazol -1-carboxílico (ejemplo 10, etapa 2) y 2-bromo-5-yodopirimidina , para proporcionar el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón, EM : m/e = 341.0, 343.1 (M+H+).

Etapa 4: (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (ejemplo 10, etapa 3) y etinilbenceno, para proporcionar (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona racémica en forma de aceite ligeramente amarillo; EM: m/e = 363.3 (M+H+).

Etapa 5: (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Por separación mediante HPLC quiral y condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1 se preparan los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 363.3 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidrociclo-pentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 363.3 (M+H+).

Ejemplo 6 (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-flúor fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (ejemplo 5, etapa 3) y l-etinil-3-fluorbenceno, para proporcionar el material racémico ((+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluor-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de aceite ligeramente marrón; EM: m/e = 381.3 (M+H+) que se separa por HPLC quiral empleando unas condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1, para proporcionar los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 381.3 (M+H+) y (+)-(3aS,6aRl-(2-metoxi-etil)-3-(5- (3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 381.3 (M+H+).

Ejemplo 7 (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-flúor fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclo-penta[d]imidazol-2(1H)-ona ( ejemplo 5, etapa 3) y 1- etinil-4-fluorbenceno, para proporcionar el material racémico ( (+/-)-(3aRS,6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 381.3 (M+H+). Por separación mediante HPLC quiral y condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1 se preparan los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclo-pentaimidazol-2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 381.3 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 381.3 (M+H+).

Ejemplo 8 (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluorfenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-1-(5-bromopirimidin- 2-il) -3-(2-metoxi-etil) -hexahidro-ciclo-penta [d]imidazol-2(1H)-ona ( ejemplo 5, etapa 3 ) y l-etinil-2, 5-difluorbenceno, para proporcionar el material racémico ((+/-)-(3aRS ,6aSR)-1-(2-metoxi -etil)-3- (5-(2,5-difluor-fenil -etinil-pirimidin-2-il) -hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón; EM : m/e = 399.2 (M+H+). Por separación mediante HPLC quiral y condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1 se preparan los enantiómeros enantiomérica ente puros, (-)-(3aR,6aS) -1-(2-metoxi-etil) -3-(5- (2,5-difluor-feniletinil-pirimidin-2-il) -he ahidro-ciclopentaimidazol -2-ona en forma de sólido blancuzco; EM: m/e = 399.2 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-1- (2-metoxi-etil )-3-(5-(2,5-diflúor- feniletinil-pir imidin-2-il) -hexa-hidrociclopentaimidazol -2-ona en forma de aceite ligeramente amarillo que solidifica en reposo; EM : m/e = 399 .2 (M+H+).

Ejemplo 9 (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Etapa 1 : áster tere-butilo del ácido (rae) (3aSR,6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro- ciclopentaimidazol-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 2, partiendo del áster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-l-carboxílico ( ejemplo 1, etapa D y empleando l-bromo-3-metoxipropano en vez del yodoetano, para proporcionar el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 2: (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-hexahidro-cic -2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 3, partiendo del éster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta-imidazol-l-carboxílico (ejemplo 9, etapa 2), para proporcionar el producto deseado en forma de aceite ligeramente marrón que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 3: (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol- 2-ona En un tubo de vidrio pirex de 10 mi, se disuelven la 2-bromo-5-(feniletinil)pirimidina (CAS: 1338493-52-9) (80 mg, 309 pinoles, 1.00 equiv.) y (rae)-(3aRS,6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (68.0 mg, 309 pinoles, 1.0 equiv.) en 2 mi de tolueno. Se agregan carbonato de cesio (201 mg, 618 pmoles, 2.0 equiv.), Xantphos (7.15 mg, 12.4 pmoles, 0.04 equiv.) y Pd2(dba)3 (5.65 mg, 6.18 pmoles, 0.02 equiv.) y se agita la mezcla de color marrón-rojo a 90°C durante 3 h. Se filtra la mezcla de reacción, se adsorbe a través de gel de sílice y se purifica por cromatografía instantánea (20 g de gel de sílice, con 1 g de gel de sílice-NH2, gradiente de EtOAc del 30% al 100% en heptano, a 301 nm). Se preparan 65.6 mg del compuesto del título en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 377.6 (M+H+).

Etapa 5: (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Por separación mediante HPLC quiral y condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1 se preparan los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 377.6 (M+H+) y (+)-(3aS,6aR)-1-(3-metoxi-propil)-3- (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de sólido amarillo amorfo; EM: m/e = 377.6 (M+H+).

Ejemplo 10 (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Etapa 1: (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona — Í Se prepara el compuesto del título de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 4, por reacción del áster tere-butilo del ácido (rae)-(3aSR,6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta-imidazol-1-carboxílico ( ejemplo 9, etapa 2) y 2-bromo-5-yodopirimidina, por separación y purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de EtOAc del 35% al 90% en heptano) se prepara el producto deseado en forma de aceite amarillo, que se emplea directamente en la etapa siguiente sin más caracterización.

Etapa 2: (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta-imidazol-2-ona: Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-(3aSR,6aRS )-1-(5-bromo-pirimidin- 2-il)-3- (3-metoxi-propil )-hexahidro-ciclopentaimidazol -2-ona y l-etinil-3 -flúor-benceno, para proporcionar el material racémico, ((+/-)-(3aRS , 6aSR)- 1-(3-metoxi-propil) -3-(5-(3-fluor- feniletinil-pirimidin- 2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol -2-ona en forma de aceite marrón; EM : m/e = 395.6 (M+H+) que se separa por HPLC quiral aplicando unas condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1, para proporcionar los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)- (3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil) -3- (5-(3-flúor-fenilet inil-pirimidin- 2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol -2-ona en forma de aceite anaranjado; EM : m/e = 395,6 (M+H+) y (+)-(3aS,6aRl-(3-metoxi -propil)-3- (5-(3-flúor-feniletinil -pirimidin-2 -il)-hexahidro- ciclopenta- imidazol-2-ona en forma de aceite anaranjado; EM: m/e = 395.6 (M+H+).

Ejemplo 11 (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propi1)-3-(5-(4-flúor- fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona Se prepara el compuesto del título de conformidad con al método general del ejemplo 1, etapa 5, partiendo de (rae)-(3aSR,6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona y l-etinil-4-fluor-benceno, para proporcionar el material racémico la ((+/-)-(3aRS, 6aSR) -1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de aceite marrón; EM: m/e = 395.6 (M+H+), que se separa por HPLC quiral aplicando unas condiciones de separación similares a las descritas en el ejemplo 1, para proporcionar los enantiómeros enantioméricamente puros, (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de aceite anaranjado; EM: m/e = 395.6 (M+H+) y (+)-(3aS,6aRl-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de aceite anaranjado; EM: m/e = 395.6 (M+H+).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Derivados de etinilo de la fórmula I: caracterizados porque: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo C1-3 o -(CH2)n-O-CH3; n es el número 2 ó 3; m es el número 1 ó 2; o una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

2. Derivados de etinilo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque: R1 es hidrógeno o flúor; R2 es etilo, - (CH2) 2-OCH3 o - (CH2) 3-OCH ; m es el número 1 ó 2 ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

3. Derivados de etinilo de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque son: (-)-(3aR,6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-etil-3-(5-(2,5-difluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-l-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluor-fenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR,6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (-)-(3aR,6aS)-l-(3-metoxi-propil)-3-(5-(4-fluor-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.

4. Un proceso de preparación de un compuesto de la fórmula I descrito de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende la variante de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X es un átomo de halógeno seleccionado entre bromo e yodo, con un aril-acetileno apropiado de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o 5 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usarse como sustancia terapéuticamente activa. 0

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos uno de los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 3, cuando es aplicable como mezclas de enantiómeros, diastereómeros , o en forma enantioméricamente pura; o su sal farmacéuticamente aceptable, para usarse como medicamento.

8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de su sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con los moduladores alostéricos de receptores de mGluR5.

9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento o prevención de esquizofrenia, enfermedades cognitivas, el síndrome de la X frágil o el autismo.

10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de esquizofrenia, enfermedades cognitivas, el síndrome de la X frágil o el autismo.