MX2015002823A - Derivados de etilinilo como moduladores de la actividad del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula (1) en donde Y es N o CH R1 es fluoro o cloro o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general (1) son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (moduladores alostéricos negativos) que pueden utilizarse para el tratamiento de ansiedad y dolor, depresión, síndrome X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson, y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).

Description

DERIVADOS DE ETILINILO COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTRÓPICO 5 (MGLUR5) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula 1: I en donde: Y es N o CH, R1 es fluoro o cloro; o a una sal de adición de ácido f rmaceuticamente aceptable, a una mezcla racémica o a su correspondiente enantiómero y/o a los isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato (NAM = moduladores alostéricos negativos). Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5.

En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de Ref.253481 estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, es decir los receptores ionotrópicos forman canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.

Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes: mGluRl y mGluR5 pertenecen el grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los moduladores alostéricos negativos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de la X frágil, trastornos autistas, trastornos cognitivos y déficits de memoria así como dolor agudo y crónico y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD, por sus siglas en inglés).

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de derivación o trasplantes, suministro sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia y la ansiedad, depresión, dolor y dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Los antagonistas selectivos del mGluR5 son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos, en el que se desea la reducción de la activación del receptor mGluR5, por ejemplo ansiedad y dolor, depresión, síndrome de la X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos antes mencionados como sustancias farmacéuticamente activas y su producción. Otros objetos de la invención son los medicamentos basados en un compuesto de la invención y su fabricación así como el uso de los compuestos para el control o la prevención de los trastornos (NAM) mediados por el receptor mGluR5, que son ansiedad y dolor, depresión, síndrome de la X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD) y además el uso de los compuestos para la producción de los medicamentos correspondientes.

Una modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde Y es N.

Estos compuestos son: terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5- (3 -cloro-feniletinil) -pirimidina-2-carboxílico Una modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde Y es CH.

Estos compuestos son terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico Una modalidad de la invención abarca los compuestos siguientes: terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico Los compuestos, que son similares a los de la presente invención, se han descrito de modo genérico como moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5 . Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que se obtienen antagonistas muy potentes del mGluR5 en lugar de los moduladores alostéricos positivos del mGluR5, que tienen una farmacología totalmente opuesta a los moduladores alostéricos positivos.

La principal diferencia entre moduladores alostéricos positivos y negativos se representa en la figura 1. Un modulador alostérico positivo (PAM, por sus siglas en inglés) del mGluR5 produce una mayor actividad del receptor (movilización de Ca2+) en la presencia de una concentración fija de glutamato, mientras que un antagonista alostérico (modulador alostérico negativo, NAM, por sus siglas en inglés) produce la reducción de la activación del receptor. En la figura 1 se representa el comportamiento general de un NAM y de un PAM en las mismas condiciones. La afinidad con el receptor en la figura 1 es aproximadamente 107 M para el PAM y entre 107 M y 108 M para el NAM. Estos valores pueden determinarse también realizando un ensayo de unión para desplazar un radioligando (=MPEP), ver la descripción del ensayo.

Figura 1: Comparación de un modulador alostérico positivo (PAM) del mGluR5 y un antagonista del mGluR5 (modulador alostérico negativo = NAM).

Las indicaciones que pueden tratarse con los compuestos no son iguales. Los NAM del mGluR5 son beneficiosos para las indicaciones, en las que se desea una reducción de una actividad excesiva del receptor, por ejemplo ansiedad y dolor, depresión, síndrome de la X frágil, los trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD). Por otro lado, los PAM del mGluR5 son útiles para aquellas indicaciones, en las que se desea la normalización de la actividad disminuida del receptor, por ejemplo psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y trastornos cognitivos asociados, así como la esclerosis tuberosa.

Esta diferencia puede ser prácticamente mostrada por ejemplo en un modelo animal de ansiedad, por ejemplo en el "ensayo Vogel de conflicto de bebida para las ratas" (rat Vogel conflict drinking test), en donde los compuestos de la invención despliegan actividad ansiolítica, mientras que los PAM de GluR no presentan actividad en este modelo animal.

Ensayos Biológicos y Datos: Ensayo de movilización intracelular del Ca2+ Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un ADNc que codifica el receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células con protocoles estándar (Freshncy, 2000) en un medio de cultivo Eagle modificado de Dulbecco de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM de glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 mg/ml de higromicina y 15 pg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).

Aproximadamente 24 h antes del ensayo, en placas de 96 pozos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5xl04 células/pozo. Se introducen las células junto con 2.5 mM Fluo-4AM en una solución amortiguadora de carga (lxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 hora y se lavan cinco veces con la solución amortiguadora de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hama atsu, París, Francia) y se agregan 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto de prueba a 37°C y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se agrega a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC2o (típicamente aproximadamente 80 mM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.

Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (en este caso, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg- arquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC5o, x es el loglO de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato.

Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM probados (en este caso, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. La depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto probado.

En la lista anterior de ejemplos se recogen los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos ienen una EC50 inferior o igual a 100 nM Ensayo de fijación a MPEP Para los experimentos de fijación se transfecta de modo transitorio el ADNc, que codifica al receptor mGlu5a humano, en células EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13, 1998]. Se almacenan los materiales homogeneizados de membranas celulares a -80°C hasta el día del ensayo, entonces se descongelan y se suspenden de nuevo y se someten al Polytron en una solución amortiguadora de fijación Tris-HCl 15 mM, NaCl 120 mM, KCl 100 mM, CaCl2, 25 mM, MgCl2 25 mM de pH 7.4 hasta una concentración final de ensayo de 20 ug de proteína/pozo.

Se determinan las isotermas de saturación por adición de doce concentraciones de MPEP[H3] (0.04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 ml) a 4°C durante 1 hora. Se realizan los experimentos de competición para una concentración fija de MPEP [H3] (2nM) y se evalúan los valores de los compuestos de prueba empleando 11 concentraciones (0.3-10,000 nM). Las incubaciones se realizan a 4°C durante 1 hora.

Al final de la incubación se filtran las membranas en un filtro del tipo Unifilter (microplaca de 96 pozos blancos con filtro GF/C incorporado, preincuabada durante 1 hora con un 0.1% de PEI en solución amortiguadora de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con un colector de tipo Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavan 3 tres veces con solución amortuguadora fría Tris-HCl 50 mM, de pH 7.4. Se determina la fijación no específica en presencia de MPEP 10 mM. Se mide la radiactividad sobre el filtro (3 min) con un contador de centelleo para microplacas Packard Top-count con corrección de atenuación después de la adición de 45 ml de Microscint 40 (Canberra Packard S .A., Zürich, Suiza) y agitación durante 20 min.

En la lista de ejemplos a continuación se muestran los resultados correspondientes para los compuestos que tienen valores ECso menores o iguales a 100 nM.

Comparación de los compuestos de la invención con los compuestos de referencia 1 y 2 Como se puede observar en la tabla siguiente, los compuestos de la invención (NAM) tienen un perfil claramente diferente al de los compuestos de referencia 1, y 2 (PAM) que son estructuralmente similares.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las personas experimentadas en la téenica ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos del arte previo.

Los compuestos presentes de la fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos en el arte previo, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la formula para formar el compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.

La preparación de los compuestos de la fórmula 1 se describe además con mayor detalle en el esquema de reacción 1 y en los ejemplos 1-4. 1. i) Bis-(tpp)-Pd(l l)CI2 Et N TPP Cul I I 4-16h, t. amb.

Una etinil-piridina o compuesto etinil-pirimidina de la fórmula I pueden obtenerse por ejemplo mediante acoplamiento de Sonogashira de metil áster del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico o metil áster del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 1 con un arilacetileno 2 sustituido apropiadamente seguido por saponificación con una base tal como LiOH, para producir el ácido correspondiente 3 o por acoplamiento de Sonogashira de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico o ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico 1 con un arilacetileno 2apropiadamente sustituido para dar directamente el ácido correspondiente 3. Reaccionar el ácido 3 correspondiente con terc-butiletilamina 4 en la presencia de una base tal como base de Hunig y un reactivo de acoplamiento de péptidos tales como TBTU en un solvente tal como dioxano o mediante la preparación in si tu del cloruro de ácido correspondiente con cloruro de oxalilo y DMF (cat.) en un solvente tal como diclorometano seguido por reacción con terc-butiletilamina 4 en la presencia de una base tal como piridina, produciendo los compuestos de etinilo deseados de la fórmula general I (esquema de reacción 1).

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1 pueden obtenerse fácilmente de acuerdo a métodos de por sí conocidos tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se va a convertir en una sal. Para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la fórmula 1 son indicados los ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas básicas o los aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos.

La invención se refiere además a medicamentos que contienen uno o más compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5 (NAM), tal como ansiedad y dolor, depresión, síndrome de X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson y enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD). La invención se refiere además al uso de un compuesto de la presente invención, así como su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5 (NAM) mencionados previamente.

La actividad farmacológica de los compuestos probados aplicando el método siguiente.

Se transfecta de modo transitorio el ADNc, que codifica al receptor mGlu5a de rata, en células EBNA aplicando el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13,). Las mediciones del ión [Ca2+]i se realizan en células EBNA transíectadas con mGlu5a después de la incubación de las células con Fluo 3-AM (suministradas por FLUKA, concentración final = 0.5 mM) a 37°C durante 1 hora y lavando 4 veces con solución amortiguadora de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y HEPES 20 mM. Las mediciones del [Ca2+]i se realizaron utilizando un lector de placas fluorimétrico de imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, US ). Si los compuestos se evalúan como antagonistas, entonces son probados con respecto a glutamato 10 mM como agonista.

Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan con una ecuación lógica de cuatro parámetros, dando IC50, y el coeficiente de Hill utilizando un programa informático de ajuste de la curva, iterativo, no lineal Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).

Se indican los valores Ki de los compuestos probados. El valor Ki se define mediante la siguiente fórmula: en la que los valores IC50 son las concentraciones de los compuestos probados en mM, con las que se antagoniza el 50 % del efecto de los compuestos. [L] es la concentración y el valor EC50 es la concentración de los compuestos en mM que proporciona aprox. un 50 % de estimulación.

Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor mGluR5a. Las actividades de los compuestos de la fórmula I se determinan en el ensayo descrito anteriormente y se sitúan en el intervalo de Ki < 100 mM.

Los compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones f rmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sales de los mismos y similares. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de portadores. Los portadores apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula I solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Tal como se ha mencionado antes los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0.01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0.7 y 1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.

Los ejemplos siguientes se facilitan para mayor ilustración de la invención.

Ejemplo 1 terc-butil-etil amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)- piridina-2-carboxílico Paso 1: Metil éster del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)piridina-2-carboxílico Dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio(II) (406 mg, 580 mmo?, 0.05 equiv.) se disolvió en 25 mi de DMF (2.5 g, 11.6 mmol) metil áster del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico y 3-fluorofenilacetileno (2.22 g, 18.5 mmol, 1.6 equiv.) se agregaron a temperatura ambiente. Se agregaron trietilamina (3.5 g, 4.84 mi, 34.7 mmol, 3 equiv.), trifenilfosfina (91 mg, 347 ymol, 0.03 equiv.) y yoduro de cobre(I) (66 mg, 347 miho?, 0.03 equiv.) y la mezcla se agitó durante 20 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad con sorbente Isolute®. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (70 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: heptano de 0:100 a 80:20. El metil áster del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico deseado (1.95 g, rendimiento 66%) se obtuvo como un sólido de color amarillo claro, MS: m/e = 256.3 (M + H+).

Paso 2: ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (1.9 g, 7.44 mmol) de metil áster del ácido 5-(3-flúoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 1, paso 1) se disolvió en THF (30 mi) y agua (30 mi) y LiOH (357 mg, 24.9 mmol, 2 eguiv.) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4N a pH 2 .5 y THF se evaporó para formar una suspensión de color amarillo. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se filtró. Los cristales se lavaron con agua fría y se evaporaron a sequedad. El ácido 5- (3-fluoro-feniletinil) -piridina-2-carboxílico deseado (1.71 g, 95% de rendimiento) se obtuvo como un sólido de color amarillo claro, MS : m/e = 239.9 (M + H+) .

Paso 3: Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (100 mg, 0.41 mmol) de ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 1, paso 2) se disolvió en dioxano (1 mi) y base de Hunig (217 ml, 1.24 mmol, 3 equiv.), terc-butiletilamina (63 g, 0.62 mmol, 1.5 equiv.) y TBTU (146 mg, 0.45 mmol, 1.1 equiv.) se agregaron a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se extrajo con solución saturada de NaHC03 y dos veces con un pequeño volumen de diclorometano. El producto crudo se purificó por cromatografía flash cargando directamente las capas de diclorometano en una columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 0:100. La terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)- piridina-2-carboxílico deseada (102 mg, rendimiento 76%) se obtuvo como un aceite amarillo claro, MS: m/e = 325.3 (M +H+).

Ejemplo 2 Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-cloro- feniletinil)piridina-2-carboxílico Paso 1: ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, MS: m/e = 258.4/260.4 (M + H+), usando una química similar a la descrita en el Ejemplo 1, paso 1 de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico y 3-clorofenilacetileno.

Paso 2: Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro, MS: m/e = 341.5/343.5 (M + H+), usando una química similar a la descrita en el Ejemplo 1, paso 3 del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 2, paso 1) y terc-butiletilamina.

Ejemplo 3 Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil) pirimidina-2-carboxílico Acido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2- El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro, MS: m/e = 243.4 (M + H+), usando una química similar a la descrita en el Ejemplo 1, paso 1 de ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico y 3-fluorofenilacetileno.

Paso 2: Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxíIco (100 mg , 0.41 mmol) ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)- pirimidina-2 -carboxílico (Ejemplo 3, paso 1) se suspendió en diclorometano (1 mi) y DMF (10 yl) . Se agregó cloruro de oxalilo (40 yl, 0.45 mmol , 1.1 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se agregó a una mezcla de diisopropiletilamina (235 yl, 1.34 mmol, 3.3 equiv.) y tere -butilet ilamina (43 mg, 0.41 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mi) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se evaporó en la presencia de sorbente de Isolute® a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida con una columna de 20 g de gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo 100:0 -> 0:100. La terc-butil-etil-amida del ácido 5- (3-fluoro-feniletinil) -pirimidina-2-carboxílico deseada (97 mg, 78% de rendimiento) fue obtenida como un sólido blanco, MS : m/e = 326.5 (M + H+).

Ejemplo 4 Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-cloro- feniletinil)pirimidina-2-carboxílico Paso 1: ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, MS: m/e = 259.4/261.4 (M + H+), usando una química similar a la descrita en el Ejemplo 1, paso 1 del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico y 3-clorofenilacetileno.

Paso 2: Terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletini1)pirimidina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, MS: m/e = 342.6/344.6 (M + H+), usando una química similar a la descrita en el Ejemplo 3, paso 2 de ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico (Ejemplo 4, paso 1) y terc-butiletilamina.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque Y es N o CH, R1 es fluoro o cloro o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable , una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o el isómeros óptico y/o el estereoisómero del mismo .

2 . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es N .

3 . Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque son terc-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-piridina-2-carboxílico

4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH.

5 . Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son tere-butil-etil-amida del ácido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxilico terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidina-2-carboxílico

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es para uso como sustancia terapéuticamente activa.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la variante: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador terapéuticamente activo .

9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de la ansiedad y dolor, depresión, síndrome de X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD).

10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad y dolor, depresión, síndrome de X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson, y enfermedad del reflujo gastroesof ágico (GERD).

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque es para el tratamiento de ansiedad y dolor, depresión, síndrome X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson, y enfermedad del reflujo gastroesof ágico (GERD) .

12. Un método para el tratamiento de ansiedad y dolor, depresión, síndrome de X frágil, trastornos del espectro autista, enfermedad de Parkinson, y enfermedad del reflujo gastroesof ágico (GERD), caracterizado porque consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.