ES2601511T3 - Pirimidinas de ariletinilo - Google Patents
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Abstract
Derivados de etinilo de fórmula I**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo-C1-3 o -(CH2)n-O-CH3; n es 2 o 3; m es 1 o 2; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Pirimidinas de ariletinilo
La presente invention se refiere a derivados etinilo de formula I
en la que
R1 es hidrogeno o halogeno;
R2 es alquilo-C1-3 o -(CH2VO-CH3; n es 2 o 3; m es 1 o 2;
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica, o a su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de formula general I son moduladores alostericos del subtipo de receptor metabotropico de glutamato 5 (mGluR5) que muestran propiedades bioquimicas, fisicoquimicas y farmacodinamicas ventajosas en comparacion con los compuestos de la tecnica anterior.
En el sistema nervioso central (CNS) la transmision de estimulos tiene lugar por la interaction de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro y desempena un papel unico en una variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estimulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotropicos, forman canales ionicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotropicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, ademas, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a protema G.
En la actualidad, son conocidos ocho miembros diferentes de estos mGluR y de estos algunos incluso tienen subtipos. De acuerdo con su homologia de secuencia, mecanismos de transduction de senales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos:
mGluRI y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotropicos que pertenecen al primer grupo se puede utilizar para el tratamiento o prevention de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y deficits de memoria, asi como dolor cronico y agudo.
Otras indicaciones tratables en esta conexion son la funcion cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la medula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardiaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), esclerosis tuberosa (ET), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopatico o parkinsonismo causado por medicamentos asi como condiciones que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tal como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migrana, incontinencia urinaria, adiccion a la nicotina, adiccion a los opiaceos, ansiedad, vomitos, disquinesia y depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, enfermedades
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psiquiatricas tales como la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor y la dependencia de las drogas (expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Una nueva via para el desarrollo de moduladores selectivos es identificar compuestos que actuan a traves del mecanismo alosterico, modulando el receptor mediante la union a un sitio diferente del sitio de union ortosterico altamente conservado. Los moduladores alostericos de mGluR5 han surgido recientemente como entidades farmaceuticas novedosas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito moduladores alostericos, por ejemplo en WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199, WO2005/044797 y en particular, WO2011/128279, asf como en Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; El Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, N° 1, 199-206, 2005;
Se describe en la tecnica anterior los moduladores alostericos positivos. Son compuestos que no activan directamente los receptores por sf mismos, pero potencian marcadamente respuestas estimuladas por agonistas, aumentan la potencia y el maximo de eficacia. La union de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista del sitio de glutamato en su sitio de union extracelular N-terminal. La modulacion alosterica, es asf un mecanismo atractivo para mejorar la activacion del receptor fisiologico apropiado. Hay una escasez de moduladores alostericos selectivos para el receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 tipicamente carecen de una solubilidad satisfactoria en el agua y presentan una escasa biodisponibilidad oral.
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de compuestos que superen estas deficiencias, y que proporcionan efectivamente moduladores alostericos selectivos para el receptor mGluR5. La presente invencion resuelve este problema, como se ve a continuacion:
Comparacion de los compuestos de la invencion frente a compuestos similares de la tecnica anterior:
Los compuestos estructuralmente similares de la tecnica anterior se han descrito en WO2011128279 (= Ref. 1, Hoffmann-La Roche) y los compuestos estructuralmente mas similares de esta solicitud de patente (ejemplos 106, 170 y 174) se muestran para su comparacion. El ejemplo 106 de ref. 1 se describe como una mezcla racemica. La separacion quiral de esta mezcla se realizo para producir los dos enantiomeros (usando un procedimiento de separacion similar a la descrita en el ejemplo 1, paso 5). Se han seleccionado los (-) enantiomeros mas activos en el ejemplo comparativo. Lo mismo es cierto para el ejemplo 170 de referencia 1, y el (-)enantiomero opticamente puro se utilizara aqu para fines comparativos. En aras de la finalizacion, el ejemplo 174 se muestra en su forma racemica y corresponde exactamente al del Ejemplo 174 de referencia 1.
Comparacion de los compuestos de la invencion frente al compuesto de referencia del Ej. 106:
Los compuestos de la invencion, muestran todos una solubilidad 200 veces superior en comparacion con el compuesto de referencia, a pesar del hecho de que el nucleo de pirimidina es menos basico que el nucleo de piridina del ejemplo 106, y los grupos R4 son mas lipofilos que el grupo metilo del compuesto de referencia. Este fue un resultado inesperado y muestra una clara ventaja de los compuestos de la presente invencion con respecto a la solubilidad, que es beneficiosa con respecto a la absorcion, fraccion libre no unida y otras propiedades farmacologicas relacionadas con los farmacos en comparacion con los compuestos estructuralmente similares de la tecnica anterior.
Comparacion de los compuestos de la invencion frente a los compuestos de referencia del Ej. 170 y 174:
Cuando se compara con los ejemplos 170 y 174 de referencia 1, los valores de solubilidad estan tambien mejorados, aunque los compuestos de referencia tambien tienen un nucleo de diazina. La ventaja principal, sin embargo, es que los compuestos de la invencion no muestran adicion espontanea a glutation, indicativo de reactividad de adicion de tipo Michael (ensayo GSH). La reaccion de los medicamentos qmmicamente reactivos con protemas (union covalente de protema CVB) es una propiedad indeseable con respecto a la seguridad de los medicamentos. Las protemas pueden formar aductos covalentes con las moleculas de farmaco que tiene propiedades aceptoras de Michael a traves de sus cadenas laterales de aminoacidos nucleofilos (por ejemplo, cistema, serina, lisina, etc.). La formacion de aductos de protemas con farmacos puede conducir a reacciones no deseadas del sistema inmune, que reconoce las protemas unidas covalentemente como extranas. Tales respuestas inmunes pueden dar lugar a reacciones alergicas de distinta intensidad, llamadas toxicidad inmunologica.
El ensayo "gold standar" es el CVB (union covalente), que detecta la formacion de aductos covalentes mediante la incubacion de los compuestos de prueba con microsomas de hngado, debe llevarse a cabo con el material marcado con 14C. Esto no es apropiado para los propositos de deteccion de rutina. El ensayo de glutation espontaneo es apropiado para el cribado de rutina, y los compuestos que muestran una actividad aceptora de Michael significativa en el ensayo de glutation espontaneo son muy propensos a mostrar actividad en el ensayo CVB. Dado que la especie reactiva en este caso es el farmaco original y no un metabolito reactivo inducido metabolicamente, esto es aun de mayor importancia. Los datos anteriores muestran que los compuestos de la invencion tienen una tendencia mucho menor a formar aductos covalentes espontaneos de farmaco-glutation
(SIN FLAG) mientras que los compuestos de referencia correspondientes forman cantidades significativas de aductos covalentes de farmaco-glutation debido a sus propiedades aceptoras de Michael (FLAG). En terminos generales, los compuestos de la presente invencion, por tanto, tienen una clara ventaja con respecto a la seguridad de los farmacos debido a sus propiedades aceptoras de Michael mucho menos pronunciadas en 5 comparacion con los compuestos estructuralmente similares de la tecnica anterior.
Lista de ejemplos:
- Ej.
- Estructura CE50 (nM) mGlu5 PAM Solubilidad [mg/ml] ensayo GSH
- Ref.1 Ej. 106
- CVh fNTN^N 0 8,0 0,011
- Ref.1 Ej. 170
- ' CVh n"Yn^N 0 8,1 2 FLAG
- Ref.1 Ej. 174
- N' Y « XJ ° j| 'J [RACEMATO] 11,9 <1 FLAG
- 1
- JvN 0 9,1 8 SIN FLAG
- 2
- S?$j XT* Fxr 10,6 7 SIN FLAG
- 3
- S?$j fVl 11,5 4 SIN FLAG
- 4
- H $Cs fVX Fxr 10 16 SIN FLAG
- 5
- OfH /-Q H'T rNrN^ 0 12,5 171 SIN FLAG
- 6
- OfH /-& fVt 24,5 114 SIN FLAG
- 7
- OfH r° vn n— ° FXj 26,8 43 SIN FLAG
- 8
- 0<*H ro N'T N—7 rNrN^ 15,7 75 SIN FLAG
- 9
- Q-H fVNt 30,9 153 SIN FLAG
- 10
- vn fNrNt fyy^ 31,6 115 SIN FLAG
- 11
- Ck „N„ „N^/ r it A pAk 35,0 56 SIN FLAG
Ensayo de solubilidad por liofilizacion (LYSA):
El procedimiento de este ensayo automatico de alto rendimiento se puede separar en dos pasos. En primer 5 lugar, las soluciones madre de DMSO de los compuestos de ensayo se diluyen con el fin de preparar curvas de calibration de cuatro puntos. El area del pico a una longitud de onda optima para cada compuesto de ensayo se determina automaticamente por cromatografia Kquida ultrarapida. La extraction de las areas de pico y tiempos de retention de los datos en bruto se realiza automaticamente. Utilizando cuatro concentraciones y las areas de pico relacionadas, se calcula la pendiente y la intersection de la lmea de calibracion. El coeficiente de correlation 10 de la lmea de regresion obtenido debe ser mayor que 0,99. En la segunda fase, las soluciones de muestra se prepararon por duplicado de las soluciones madre de DMSO. El DMSO se elimino utilizando un evaporador. Despues de la evaporation del DMSO, los medicamentos solidos se disolvieron en tampon fosfato 0,05 M (pH 6,5), se agitaron durante una hora y despues se agitaron durante dos horas. Despues de reposar durante la noche (aproximadamente 20 horas), las soluciones se filtraron usando una placa de filtro de microtitulacion. El 15 filtrado y sus diluciones 1/10 se analizaron entonces a continuation automaticamente por cromatografia fiquida de alta resolution (HPLC). Las areas de los picos y los tiempos de retencion de las muestras se extrajeron a la misma longitud de onda utilizada para la calibracion.
La solubilidad se calcula utilizando el siguiente ecuacion:
S= (A-b)/a (x10 por la muestra diluida 1/10)
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Donde S es la solubilidad en |ag/ml; A es el area del pico de la muestra; a es la pendiente y b es la intersection de la curva de calibration. Dado que este metodo no es optimo para valores muy por debajo de 1 |ag/ml, el valor (<1) se da para los compuestos en los que no se detecta ningun pico de sustancia a la dilution maxima, lo que significa que la solubilidad real esta muy por debajo de 1 |ag/mL.
En el caso del compuesto de referencia 106, el compuesto se equilibro durante 24 h en tampon fosfato 0,05 M (pH 6,5) utilizando un procedimiento identico al realizado con el ensayo LYSA. La cantidad de soluto presente, se determino directamente entonces utilizando analisis manuales de HPLC convencionales.
Ensayo de adicion espontanea de glutation (GSH):
Se incubo 10 |JM de la sustancia de ensayo disuelta en tampon fosfato de pH 7,4 con GSH 5 mM (glutation) durante 24 horas a temperatura ambiente. Las muestras se analizaron a continuation utilizando un espectrometro de masas para determinar si se han formado aductos entre el glutation y el farmaco. Las muestras para los que se detecto claramente la masa de un aducto covalente (M + 307) se indican como FLAG (positivo). Los compuestos para los que no se detecto aducto se designan SIN FLAG (negativo).
Los compuestos de formula I se distinguen por tener valiosas propiedades terapeuticas. Se pueden utilizar en el tratamiento o prevention de trastornos, en relation con moduladores alostericos para el receptor mGluR5.
Las indicaciones mas preferidas para los compuestos que son moduladores alostericos son la esquizofrenia y trastornos cognitivos.
La presente invention se refiere a compuestos de formula I y a sus sales farmaceuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmaceuticamente activas, a los procedimientos para su production, asi como a la utilization en el tratamiento o prevencion de trastornos, relacionados con moduladores alostericos para el receptor mGluR5, tales como la esquizofrenia y trastornos cognitivos y a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I.
Las siguientes definiciones de los terminos generales utilizados en la presente description se aplican independientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combination.
El termino "halogeno" significa cloro, bromo, yodo o fluor.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" o "sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" abarca sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clorhidrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido titrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succmico, acido tartarico, acido metano-sulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Una realizacion de la invencion son los compuestos de formula
en la que
1
R es hidrogeno o fluoro;
R2 es etilo, -(CH2)2-OCHa o -(CH2)a-OCHa; m es 1 o 2;
o una sal farmaceuticamente aceptable de adicion de acido, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo.
Ejemplos de compuestos de formula I son los siguientes:
(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
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(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-2-ciclopentaimidazol-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.
La preparation de compuestos de formula I de la presente invention puede llevarse a cabo en rutas sinteticas secuenciales o convergentes. Las smtesis de los compuestos de la invencion se muestran en los siguientes esquemas 1 y 2. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reaction y la purification de los productos resultantes son conocidos por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices utilizados en el siguiente description de los procesos tienen el significado dado aqm anteriormente.
Los compuestos de formula I pueden ser fabricados por los metodos dados a continuation, por los metodos dados en los ejemplos o por metodos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para los pasos de reaccion individuales son conocidas para un experto en la tecnica. La secuencia de reaccion no esta limitada a la que se muestra en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su correspondiente reactividad la secuencia de los pasos de reaccion puede ser libremente alterada. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por metodos analogos a los metodos dados a continuacion, por metodos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o por metodos conocidos en la tecnica.
Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo mediante la variante del procedimiento descrito a continuacion, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II
en la que X es un atomo de halogeno seleccionado de bromo o yodo con un aril-acetileno apropiado de formula III
en la que los sustituyentes se describen anteriormente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
La preparacion de compuestos de formula I se describe adicionalmente con mas detalle en los esquemas de 1 y 2 y en los ejemplos 1 -a 11.
Esquema 1
transposition
a>
Curtius
R= tBut, Bn
R2X
Base
a>
o
-a>
Cs9CO,, xantphos
desproteccion
Pd2(dba)3, tolueno
(Y= Cl, Br, I)
o NaH, THF
Y= F, Cl
Un compuesto de halo-pirimidina de formula II se puede obtener por una reaccion catalizada con paladio de una pirimidina dihalogenada apropiada tal como 2-bromo-5-yodo-pirimidina y una urea bidclica apropiada de formula 5 5 (Esquema 1). La reaccion de una 2-cloro-o 2-fluoro-pirimidina, que tiene un atomo de bromo o yodo en la
posicion 5 con una urea bidclica de formula 5 tambien pueden formar un compuesto de formula II por una reaccion de sustitucion aromatica nucleofflica usando condiciones basicas tales como por ejemplo NaH/THF o carbonato de cesio/DMF. El compuesto de formula 5 se puede obtener a partir de un acido cis-2-amino- cicloalquil-l-carboxflico apropiadamente protegido de formula 1 que se transforma mediante un intermediario 10 acilazida en el correspondiente isocianato 2 (transposicion de Curtius) que luego se cicla para formar el bidclico compuesto de urea 3. el grupo NH libre de 3 puede alquilarse de acuerdo con procedimientos estandar para formar el compuesto 4 que a continuacion se desprotege para dar el urea bidclico 5. tambien es posible obtener compuestos intermedios opticamente puros a partir de un acido opticamente puro protegido de formula 1 o por separacion de la mezcla racemica en cualquier paso de la smtesis, usando 'procedimientos conocidos por el 15 experto en la tecnica.
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El compuesto de formula II (X = Br, I) puede reaccionar con un aril-acetileno apropiado de formula III para formar un compuesto de formula I, en donde los sustituyentes son como se describen anteriormente y m es 1 o 2.
El compuesto de formula I como se describe en el presente documento, asf como su sal farmaceuticamente aceptable se utiliza en el tratamiento o prevencion de la psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y deficits de memoria, dolor cronico y agudo, funcion cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la medula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardfaco e hipoglucemia, isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatfa, parkinsonismo idiopatico o parkinsonismo causado por medicamentos, espasmos musculares, convulsiones, migrana, incontinencia urinaria, trastorno de reflujo gastrointestinal, dano o fallo hepatico debido a farmacos o inducido por enfermedad, smdrome fragil X, esclerosis tuberulous, smdrome de Down, autismo, adiccion a la nicotina, adiccion a los opiaceos, ansiedad, vomitos, discinesia, trastornos de la alimentacion, en particular, la bulimia o la anorexia nerviosa, y depresiones, en particular para el tratamiento y prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, ansiedad, tratamiento del dolor cronico y agudo, incontinencia urinaria y obesidad.
Las indicaciones preferidas son la esquizofrenia y los trastornos cognitivos.
La presente invencion se refiere ademas al uso de un compuesto de formula I como se describe en el presente documento, asf como su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento, preferiblemente para el tratamiento y la prevencion de los trastornos antes mencionados.
Ensayo biologico y datos:
Ensayo de movilizacion de Ca2+ intracelular
Se genero una lmea celular monoclonal HEK-293 transfectada de forma estable con un DNAc que codifica para el receptor mGlu5a humana; para el trabajo con moduladores alostericos positivos de mGlu5 (PAM), se selecciono una lmea celular con bajos niveles de expresion del receptor y baja actividad constitutiva del receptor para permitir la diferenciacion de la actividad agonista frente a PAM. Las celulas se cultivaron de acuerdo con protocolos estandar (Freshney, 2000) en medio Eagle modificado por Dulbecco con alto contenido de glucosa suplementado con glutamina 1 mM, suero de ternero bovino al 10% (vol/vol) inactivado por calor, penicilina/estreptomicina, 50 |ig/ml de higromicina y 15 |ig/ml de blasticidina (todos los reactivos de cultivo celular y los antibioticos a partir de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Cerca de 24 horas antes de un experimento, 5x104 celulas/pocillo se sembraron en placas de 96 pocillos con fondo negro/transparente revestidas de poli-D-lisina. Las celulas se cargaron con 2,5 |iM de Fluo-4AM en tampon de carga (1xHBSS, HEPES 20 mM) durante 1 hora a 37 °C y se lavaron cinco veces con tampon de carga. Las celulas se transfirieron a un aparato Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia), y se anadieron 11 diluciones seriadas medio logantmicas de compuesto de ensayo a 37 °C y se incubaron las celulas durante 10 a 30 min. con registro en lmea de la fluorescencia. Despues de este paso de preincubacion, se anadio el agonista L-glutamato a las celulas a una concentracion correspondiente a CE20 (tfpicamente alrededor de 80 mM) con el registro en lmea de la fluorescencia; con el fin de contabilizar las variaciones del dfa a dfa en la capacidad de respuesta de las celulas, se determino la CE20 de glutamato inmediatamente despues de cada experimento mediante el registro de una curva dosis-respuesta completa de glutamato. Las respuestas se midieron como el aumento del pico en la fluorescencia menos la intensidad basal (es decir, la fluorescencia sin la adicion de L-glutamato), normalizado al efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato. Los graficos se representaron con el % maximo de estimulador usando XLfit, un programa de ajuste de curva que representa repetidamente los datos utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt. La ecuacion de analisis de competicion de sitio unico utilizado fue y = A+((B-A)/(1+((x/C)D))), donde y es el % maximo de efecto estimulador, A es el mmimo y, B es el maximo y, C es la CE50, x es el log10 de la concentracion del compuesto de competicion y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas se calcularon la CE50 (concentracion a la que se logro la mitad de la estimulacion maxima), el coeficiente de Hill, asf como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato.
Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos de ensayo PAM (es decir, antes de la aplicacion de una concentracion CE20de L-glutamato) eran indicativos de una actividad agomstica, la ausencia de tales senales demuestra la falta de actividad agomstica. Una depresion de la senal observada despues de la adicion de la concentracion CE20 de L-glutamato era indicativo de una actividad inhibidora del compuesto de ensayo.
En el siguiente lista de ejemplos se muestran los resultados correspondientes para compuestos que presentan todos una CE50 <30 nM.
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15
20
25
30
35
40
45
- Ejemplo
- CE50 (nM) mGlu5 PAM
- 1
- 9,1
- 2
- 10,6
- 3
- 11,5
- 4
- 10,0
- 5
- 12,5
- 6
- 24,5
- 7
- 26,8
- 8
- 15,7
- 9
- 30,9
- 10
- 31,6
- 11
- 35,0
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion puede efectuarse tambien por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyeccion.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con transportadores inorganicos u organicos farmaceuticamente inertes, para la produccion de preparaciones farmaceuticas. Lactosa, almidon de mafz o derivados de los mismos, talco, acido estearico o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo, como tales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. Los transportadores adecuados para capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y lfquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, en general, no son necesarios transportadores en el caso de capsulas de gelatina blanda. Los transportadores adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para soluciones para inyeccion acuosas de sales solubles en agua de compuestos de formula (I), pero como regla no son necesarios. Los transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles lfquidos o semilfquidos y similares.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapeuticamente inerte son tambien un objeto de la presente invencion, como es un proceso para la produccion de tales medicamentos que comprende poner uno o mas compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente valiosas diferentes en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vetnculos terapeuticamente inertes.
Como tambien se menciono anteriormente, el uso de los compuestos de formula (I) para la preparacion de medicamentos utiles en la prevencion y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente es tambien un objeto de la presente invencion.
La dosis puede variar dentro de amplios lfmites y, por supuesto, se ajustara a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificacion efectiva para la administracion oral o parenteral esta entre 0,01 y 20 mg/kg/dfa, siendo preferida una dosis entre 0,1 y 10 mg/kg/dfa para todas las indicaciones descritas. En consecuencia, la dosis diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra entre 0,7 y 1.400 mg por dfa, preferiblemente entre 7 y 700 mg por dfa.
Preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion:
Los comprimidos de el siguiente composicion se producen de una manera convencional:
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15
20
25
30
35
mg/comprimido___________
Ingrediente activo 100
lactosa en polvo 95
Almidon de mafz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
carboximetilalmidon Na 10
Estearato de magnesio 2
peso del comprimido 250
Ejemplo 1
(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
Paso 1: (rac)-(3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo:
Una solucion de acido (rac)-cis-2-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclopentanocarboxnico (CAS: 136315-70-3) (2,28 g, 9,98 mmol) y N-metilmorfolina (1,1 g, 1,21 ml, 11,0 mmol , 1,1 equiv.) en 28 ml de dicloroetano se agito a TA durante 10 min. Entonces la azida del acido difenilfosforico (3,02 g, 2,37 ml, 11,0 mmol, 1,1 equiv.) se anadio gota a gota a temperatura ambiente y la solucion incolora se agito durante 45 min a temperatura ambiente durante el cual la solucion se volvio de color amarillo claro. Despues, la solucion se calento a 75 °Cy se agito durante la noche y se dejo enfriar. Tras el tratamiento final con diclorometano/agua, las fases organicas combinadas se evaporaron hasta la sequedad. El solido de color naranja se trituro con acetato de etilo y se filtro para proporcionar 1,27 g de un solido blanco. Los licores madres se concentraron y el material cristalizado se filtro de nuevo para proporcionar 0,55 g adicionales de producto. Se obtiene un rendimiento total de 1,82 g (81%) del compuesto del tftulo como un solido cristalino blanco, EM: m/e = 227,3 (M+H+).
Paso 2: (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-etil-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo:
A una solucion de (3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 1, paso 1) (1,50 g, 6,63 mmol) en 25 ml de DMF se anadio una suspension al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (207 mg, 8,62 mmol, 1,3 equiv.). La suspension se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente (evolucion de gas), a continuacion se anadio yodoetano (1,34 g, 0,696 ml, 8,62 mmol, 1,3 equiv.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la concentracion al vado y tratamiento con acetato de etilo/agua, se obtuvieron 1,60 g de un aceite de color amarillo que contiene gotas de aceite mineral que se utiliza directamente en el siguiente paso sin caracterizacion adicional.
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A una solucion de (3aSR, 6aRS)-3-metil-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 1, paso 2) (1,60 g, 6,29 mmol) en 15 ml de diclorometano se anadio acido trifluoroacetico (5,74 g, 3,9 ml, 50,3 mmol, 8 equiv.) y la solucion amarilla se agito durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo por adicion de solucion saturada de bicarbonato sodico y el pH de la fase acuosa se ajusto a 9. Despues del tratamiento con diclorometano/agua, las fases organicas se secaron, se filtraron y se concentraron al vado para proporcionar 0,801 g de un aceite amarillo, que se usa directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
Paso 4: (rac)-(3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-etil-hexahidropentaimidazol-2-ona
A una suspension de 2-bromo-5-yodopirimidina (340 mg, 1,19 mmol), (3aR, 6aS)-1-metilhexahidrociclopenta[d] imidazol-2 (1H)-ona (ejemplo 1, paso 3) (184 mg, 1,19 mmol, 1,0 equiv.), 622 mg de carbonato de cesio (1,9 mmol, 2 equiv.), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) 28 mg, 0,048 mmol, 0,04 equiv.) en 8 ml de tolueno se anadio bajo atmosfera de argon tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (22 mg, 0,024 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla se agito durante la noche a 50 °C. La mezcla se cargo directamente en una columna de gel de sflice de 20 g y se eluyo con acetato de etilo 20% a 80% en gradiente de heptano para producir el compuesto del tttulo (229 mg, 62%) como un solido marron claro, EM: m/e = 311,1, 313,0 (M+H+).
Paso 5: (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
En un tubo de microondas se disolvieron 80 mg (0,26 mmol) de (rac)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-3- etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 1, paso 4) en 3 ml de DMF. Se burbujeo argon a traves de la solucion. Se anadieron etinilbenceno (57 |il, 53 mg, 0,52 mmol, 2 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg, 0,013 mmol, 0,05 equiv.), yoduro de cobre (I) (1,5 mg, 7,7 |imol, 0,03 equiv.), trifenilfosfina (2,0 mg, 7,7 limol, 0,03 equiv.) y 107 |il de trietilamina (78 mg, 0,77 mmol, 3 equiv.). La solucion de color marron oscuro se agito a 75 °C durante la noche, se adsorbio sobre sflice y se purifico por cromatograffa rapida (gel de sflice, 20 g, 0% a 80% de EtOAc en gradiente de heptano) para proporcionar 72,7mg (85%) del compuesto del tttulo como una solido de color marron, EM: m/e = 333,3 (M+H+).
Paso 6: (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
La mezcla racemica de (-)-(3aR, 6aS)- y (+)-(3aS, 6aR)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona (70 mg) se separo mediante HPLC quiral: (Reprosil Chiral NR -5 cm x 50 cm, 20 |iM; 40% de etanol/heptano, 35 ml/min, 18 bar). La deteccion de picos se realizo utilizando un detector de UV, asf como un detector de rotacion optica (ORD) donde un pico tiene una senal negativa (el (-)-enantiomero), y el otro pico tiene una senal positiva (el (+)-enantiomero). El (-)-enantiomero (30,5 mg) se obtuvo como un solido de color blanquecino, EM: m/e = 333,3 (M+H+).
El (+) enantiomero (26,7 mg) se obtuvo en forma de un solido blanco, EM: m/e = 333,3 (M+H+).
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El compuesto del tttulo se prepare de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)-1-(5- bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 1, paso 4) y 1-etinil-3-fluorobenceno para proporcionar 72,4 mg (80%) de material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-etil-3-(5-(3-fluoro-feniletinilpi rimidin- 2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona) como un solido marron claro; EM: m/e = 351,3 (M+H+), que se separo entonces mediante HPLC quiral usando las condiciones de separacion similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 6, para producir el enantiomero enantiomericamente puro (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(3-fluoro-feniletinil- pirimidin-2-il) -hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un semisolido de color amarillo claro; EM: m/e = 351,3 (M+H+) y su enantiomero (+)-(3aS, 6aR)-1-etil-3-(5-(3-fluorofeniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol- 2-ona como un solido amarillo claro; EM: m/e = 351,3 (M+H+)
Ejemplo 3
(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tttulo se prepare de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)-1-(5- bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 1, paso 4) y 1-etinil-4-fluorobenceno para proporcionar el material racemico ((+/-)-(3aRS, 6asR)-1-etil-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona) en forma de un solido blanquecino; EM: m/e = 351,3 (M+H+). La separacion usando HPLC quiral y similares condiciones de separacion como se ha descrito en los ejemplos 1 y 2 produjo los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido blanquecino; EM: m/e = 351,3 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR)-1-etil-3- (5-(4-fluoro-feniletinilo-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido blanco; EM: m/e = 351,3 (M+H+).
Ejemplo 4
(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)-1-(5- bromopirimidin-2-il)-3-etilhexahidrociclopenta[d]imidazol-2(1H)-ona (ejemplo 1, paso 4) y 1-etinil-2,5 difluorobenceno para producir el material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-etil-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil- pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona) como un solido marron claro; EM: m/e = 369,2 (M+H+). La separacion usando HPLC quiral y condiciones de separacion similares a las descritos en el ejemplo 1 produjo los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite amarillo; eM: m/e = 369,2 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR)-1-etil-3-(5-(2,5-
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difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite amarillo; EM: m/e = 369,2 (m + H*)
Ejemplo 5
(-)-(3aR, 6aS)-1-(. 2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-cidopentaimidazol-2-ona
Paso 1: (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazole-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 2 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 1, paso 1) y usando 1- bromo-2-metoxietano en lugar de yodoetano para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro que se uso directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
Paso 2: (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona:
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 3, partiendo de (rac)- (3aSR, 6aRS)-3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 10, paso 1) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro que se uso directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
Paso 3: (rac)-(3aSR, 6aRS)-1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 4 mediante la reaccion de (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 10, paso 2) y 2-bromo-5-yodopirimidina para proporcionar el producto deseado como un solido de color marron claro, EM: m/e = 341,0, 343,1 (M+H+) .
Paso 4: (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(2 metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (ejemplo 10, paso 3) y etinilbenceno para producir (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona racemica como un aceite de color amarillo claro; EM: m/e = 363,3 (M+H+).
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La separacion usando HPLC quiral y las condiciones de separacion similares a las descritos en el ejemplo 1 proporciono los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin 2-il)-hexahidro ciclopentaimidazol-2-ona como un solido amarillo amorfo; EM: m/e = 363,3 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un solido amarillo amorfo; EM: m/e = 363,3 (M+H+).
Ejemplo 6
(-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(2 metoxi-etil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (ejemplo 5, paso 3) y 1-etinil-3-fluorobenceno para producir material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3- fluorofeniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite de color marron claro; EM: m/e = 381,3 (M+H+), que se separo entonces mediante HPLC quiral usando las condiciones de separacion similares a las descritas en el ejemplo 1 para proporcionar los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1- (2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidrociclopentaimidazol-2-ona como un solido amorfo amarillo; EM: m/e = 381,3 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR1-(2-metoxietil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro- ciclopentaimidazol-2-ona como un solido amorfo amarillo; EM: m/e = 381,3 (M+H+)
Ejemplo 7
(-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del trtulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)-1-(5- bromopirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahidro-ciclopenta[d]imidazol-2 (1H)-ona (Ejemplo 5, paso 3) y 1 -etinil-4- fluorobenceno para producir material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinilo- pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido blanco; EM: m/e = 381,3 (M+H+). La separacion usando HPLC quiral y las condiciones de separacion similares a las descritos en el ejemplo 1 produjo los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)- hexahidro ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido blanco; EM: m/e = 381,3 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR)-1-(2- metoxi-etil)-3-(5-(4-fluorofeniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido blanco; EM: m/e = 381,3 (M+H+)
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El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)-1-(5- bromopirimidin-2-il)-3-(2-metoxi-etil)-hexahyidro-ciclopenta[d]imidazol-2 (1H)-ona (Ejemplo 5, paso 3) y 1-etinil- 2,5-difluorobenceno para producir el material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5- difluorofenil-etinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un solido marron claro; EM: m/e = 399,2 (M+H+). La separacion usando HPLC quiral y las condiciones de separacion similares a las descritos en el ejemplo 1 produjo los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluoro- feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro ciclopentaimidazol-2-ona como un solido blanco; EM: m/e = 399,2 (M+H+) y (+)- (3aS, 6aR)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite amarillo claro que solidifico en reposo; EM: m/e = 399,2 (M+H+)
Ejemplo 9.
(-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
Paso 1: (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 2 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 1, paso 1) y usando 1- bromo-3-metoxipropano en lugar de yodoetano para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro que se uso directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
Paso 2: (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona:
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 3, partiendo de (rac)- (3aSR, 6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 9, paso 2) para proporcionar el producto deseado como un aceite de color marron claro que se uso directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
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En un tubo de pyrex de 10 ml, 2-bromo-5-(feniletinil)pirimidina (CAS: 1338493-52-9) (80 mg, 309 |imol, eq: 1.00) y (rac)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (68,0 mg, 309 |imol, 1,0 equiv) se disolvieron en 2 ml de tolueno. Se anadieron carbonato de cesio (201 mg, 618 |imol, 2,0 equiv.), Xanthphos (7,15 mg, 12,4 mmol, 0,04 equiv.) y Pd2(dba)3 (5,65 mg, 6,18 |imol, 0,02 equiv.) y la mezcla de reaccion rojo-marron se agito a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro, se adsorbio sobre s^lice y se purifico por cromatograffa rapida (gel de sflice, 20 g con 1 g de sflice-NH2, 30% a 100% de EtOAc en gradiente de heptano a 301nm). Se obtuvieron 65,6 mg del compuesto del tftulo como un aceite de color amarillo; EM: m/e = 377,6 (M+H+).
Paso 5: (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
La separacion usando HPLC quiral y las condiciones de separacion similares a las descritas en el ejemplo 1 proporciono los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil- pirimidin 2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un solido amarillo amorfo; EM: m/e = 377,6 (M+H+) y (+)- (3aS, 6aR)-1-(3-metoxipropil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona en forma de un solido amarillo amorfo; Em: m/e = 377,6 (M+H+).
Ejemplo 10
(-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
Paso 1: (rac)-(3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del ejemplo 1, paso 4 mediante la reaccion de (rac)-(3aSR, 6aRS)-3-(3-metoxi-propil)-2-oxo-hexahidro-ciclopentaimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 9, paso 2) y 2-bromo-5-yodopirimidina, que despues del tratamiento y purificacion por cromatograffa rapida (gel de sflice, 35% a 90% de EtOAc en gradiente de heptano) proporciono el producto deseado como un aceite amarillo, que se uso directamente en el siguiente paso sin mas caracterizacion.
Paso 2: (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2- ona:
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona y 1 -etinil-3 fluorobenceno para proporcionar el material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro- feniletinilpirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite marron; EM: m/e = 395,6 (M+H+) que despues se separo mediante HPLC quiral usando las condiciones de separacion similares como se describe en el ejemplo 1 para proporcionar los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3- (5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite naranja; EM: m/e = 395,6 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinilpirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2- ona como un aceite naranja; EM: m/e = 395,6 (M+H+).
5
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, paso 5 a partir de (rac)- (3aSR, 6aRS)-1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxi-propil)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona y 1 -etinil-4 fluorobenceno para producir el material racemico ((+/-)-(3aRS, 6aSR)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro- 10 feniletinilpirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite marron; EM: m/e = 395,6 (M+H+) que despues se separo mediante HPLC quiral usando las condiciones de separacion similares como se describe en el ejemplo 1 para proporcionar los enantiomeros enantiomericamente puros (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3- (5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona como un aceite naranja; EM: m/e = 395,6 (M+H+) y (+)-(3aS, 6aR1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinilpirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2- 15 ona como un aceite naranja; EM: m/e = 395,6 (M+H+).
Claims (8)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Derivados de etinilo de formula I
imagen1 en la queR1 es hidrogeno o halogeno;R2 es alquilo-C1-3 o -(CH2VO-CH3; n es 2 o 3; m es 1 o 2;o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica, o a su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo - 2. Derivados de etinilo de formula I de acuerdo con la revindication 1,
imagen2 en la queR1 es hidrogeno o fluoro;R2 es etilo, -(CH2)2-OCH o -(C^b-OCHa; m es 1 o 2;o una sal farmaceuticamente aceptable de adicion de acido, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo. - 3. Derivados etinilo de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde los compuestos son(-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-etil-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(2-metoxi-etil)-3-(5-(2,5-difluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(3-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona o (-)-(3aR, 6aS)-1-(3-metoxi-propil)-3-(5-(4-fluoro-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopentaimidazol-2-ona.
- 4. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la variante de la reaction de un compuesto de formula II510152025
imagen3 en la que X es un atomo de halogeno seleccionado de bromo o yodo con un aril-acetileno apropiado de formula IIIimagen4 imagen5 en la que los sustituyentes se describen anteriormente, osi se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. - 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
- 6. Una composition farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, asi como su sal farmaceuticamente aceptable.
- 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en su caso en forma de mezclas de enantiomeros, diastereomeros, o en forma enantiomericamente pura; asi como su sal farmaceuticamente aceptable, para su uso como un medicamento.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevention de la esquizofrenia, enfermedades cognitivas, smdrome fragil X o autismo.
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