ES2534090T3 - Derivados de etinilo como moduladores alostéricos positivos del mGluR5 - Google Patents

Derivados de etinilo como moduladores alostéricos positivos del mGluR5 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que: X es N o C-R, dicho R es hidrógeno o halógeno; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo; R3, R3', R4, R4', R6, R6' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es el número 0 y n es el número 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es el número 0, 1 ó 2; m es el número 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número 0; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Derivados de etinilo como moduladores alostéricos positivos del mGluR5 La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I
R3'
R3 imagen2
imagen3R6()imagen4R4
m R6'
imagen5R4'
()
n
N
N
G
imagen6R5
R2 XO
R1
I
en la que:
X es N o C-R, dicho R es hidrógeno o halógeno;
G es N o CH;
10 con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo; R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es el
15 número 0 y n es el número 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2; m es el número 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número 0;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero 20 correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5).
25 En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en
30 dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotrópicos, está formado por canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.
Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos.
35 En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes: el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
40 Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.
45 Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de “bypass” o trasplantes, el riego sanguíneo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del cráneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por
50 medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adicción a los opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia y las depresiones.
imagen7
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia de
5 las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).
Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de fijación ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades
10 farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en US 2009/270362, WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797 y en Molecular Pharmacology 40, 333–336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313, nº 1, 199206, 2005.
15 Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia máxima. La fijación de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijación N-terminal extracelular. La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor
20 mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre. Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5.
25 Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos en relación con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.
Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son la esquizofrenia y el conocimiento.
30 La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los procesos para su obtención así como a su utilización para el tratamiento o la prevención de trastornos, en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, la esclerosis tuberosa, el conocimiento, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.
35 Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifático, que 40 incluye una cadena carbonada lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo” son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término “alcoxi” indica un grupo -O-R’, en el que R’ es alquilo inferior ya definido antes.
45 El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” o “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
50 ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IA
en la que:
imagen8
imagen9
R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo; R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; 5 R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos:
10 (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(piridin-3-iletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-clorofenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
15 (RS)-3-metoxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-1,3,5,5-tetrametil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
20 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octa-hidro-indol-2-ona (3SR,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinilpiridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona
25 (3R,6S,7S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona y (3S,6R,7R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3R,6S,7S)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona
30 (3S,6R,7R)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3R,6S,7S)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3S,6R,7R)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (RS)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
(S) o (R)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona y 35 (R) o (S)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IB
en la que:
40 X es N o C-R, dicho R es halógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo; R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; 45 R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos:
50 (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona y (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona.
imagen10
imagen11
imagen12
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IC
imagen13
en la que:
5 R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo; R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona 15 (RS)-3-(6-((4-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona y (RS)-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula ID
20 en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo; R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
25 n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
Son ejemplos de este grupo de compuestos:
30 (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona
35 (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona (S o R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona y (R o S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IE 40
imagen14
imagen15
imagen16N
N
R5
imagen17R2 N O
R1
imagen18
IE en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C(O)O-bencilo;
5 R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
10 Son ejemplos de este grupo de compuestos: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona y (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona.
15 Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula
R3'
R3 imagen19
imagen20()
m R4
imagen21R4'
imagen22
()n
imagen23Q
imagen24
imagen25N
N
G
imagen26R5
imagen27
R2
imagen28XO
A R1
I-1 en la que: X es N o C-R, dicho R es hidrógeno, metilo o halógeno; G y A son con independencia N o CH;
20 con la condición de que como máximo uno de G, A o X pueda ser nitrógeno; Q es O, N-R9 o -CR6R6’-; R1 es fenilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, C(O)O-bencilo, C(O)O-alquilo inferior o CONR7R8; R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, hidroxi o CH2-alcoxi inferior;
25 o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o junto con R4 pueden formar un cicloalquilo C3-C6; R7, R8 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, o R7 con R8 puede formar un anillo cicloalquilo C3-C6; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2;
30 m es el número 0 ó 1;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis 35 convergentes o sucesivos. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en el siguiente esquema
1. Los expertos en química orgánica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.
40 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por
R3 R3'
R4 R4'
imagen29
métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos 5 ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
R3'
R3 imagen30
()m R4
imagen31R6 R6'
imagen32
imagen33R4'
()n
N G
N
imagen34R5
R2 XO
X1
3 10 en la que X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula
R1
imagen35
4 para formar un compuesto de la fórmula
R3'
R3 imagen36
imagen37R6'
()R4
m
R6
imagen38
imagen39R4'
()
n
N N
G
imagen40R5
R2 XO
R1
I 15 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos previamente o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en la que X1 es halógeno, 20 con un compuesto de la fórmula
R3'
R3 imagen41
R6 imagen42()R4
m R6'
imagen43
imagen44R4'
()
n
N
imagen45R5R2 O
2 para formar un compuesto de la fórmula
imagen46
imagen47
imagen48
R3'
R3 imagen49
imagen50R6'
()R4 m
R6
imagen51R4'
()
imagen52
n
N G
N
imagen53R5
R2 XO
R1
I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos previamente, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I se describe a continuación con más detalle en los esquemas de 1 a 4 y en los ejemplos 1 – 46.
Esquema 1
imagen54R6
R3' R3'
R6' imagen55R3 imagen56 imagen57R6' R3 ()R4 ()R4
m
Gm
imagen58N X' ()R4' X
imagen59R4'
N
R6
base
n
G
imagen60()
n
+ N
imagen61NX
R5 X
imagen62R5R2X
1 2 R2 3
O O
X= Br, I
R3'
X'= F, Cl R3 imagen63
R6' imagen64
()R4
m
imagen65R4'
()
imagen66 imagen67R6
imagen68
n
bis-(tpp)-Pd(II)Cl2
N
N Et3N, TPP, CUI G
imagen69R5 R2
THF o DMF, 2-16 h, 70°
X O
imagen70R1
IR1 4
10 Puede obtenerse un compuesto acetilénico de la fórmula I por ejemplo por reacción de un derivado heterocíclico 1 disustituido en posición para por halógeno con una amida cíclica 2 apropiadamente sustituida, en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro sódico, hexametildisililamida sódica (NaHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), o en un disolvente inerte del tipo tolueno, DMF, DMSO o THF; o un alcóxido sódico en un alcohol apropiado como
15 disolvente para formar los correspondientes derivados 3-heteroaril-lactama 3. Por condensación de Sonogashira de las lactamas 3 con un arilacetileno 4 oportunamente sustituido se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I (esquema 1).
Esquema 2
imagen71R3'
R3 imagen72
R3'
imagen73R6' imagen74R6 imagen75
R3
()R4
m
()R4
imagen76
m
imagen77R4'
R6
NaOH
imagen78()
imagen79
R6'
n
R4'
()
n
NN
N imagen80H2O, EtOH
N G
imagen81R5
R2
G R5
R2
XO
XO R1 R1
imagen82
I (R2 es C(O)O-bencilo o C(O)O-alquilo inferior) R2 es COOH
R3'
imagen83 imagen84R3
R6 ()R4
m R6'
imagen85R4'
()
imagen86
n
-CO2
N
N G
imagen87R5
XO
R1
I (R2 es H)
20 Puede obtenerse un compuesto acetilénico de la fórmula I por ejemplo si R2 = COO-bencilo o COO-alquilo inferior por hidrólisis del grupo éster, empleando por ejemplo una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico, en un disolvente del tipo metanol o etanol, y posterior descarboxilación del ácido formado para obtener un compuesto de la fórmula general I, en la que R2 es hidrógeno (esquema 2).
imagen88
imagen89
Esquema 3
imagen90R3'
R3 imagen91
imagen92R6
()m R4
R3'
R3 imagen93
R6'
imagen94R4'
imagen95R6
()n
()m R4
imagen96
R6'
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100R4'
N
N
()n
G
R5
R2
N
N
imagen101H2O, EtOH
XO
G
R5
R2
X
XO
3
X
R2 = COOH
imagen102-CO2
R2 = C(O)O-bencilo o C(O)O-alquilo inferior
imagen103
imagen104
R3'
R3 imagen105
R3' imagen106R3 imagen107 imagen108 imagen109bis-(tpp)-Pd(II)Cl2 imagen110R6 ()m imagen111R4
imagen112R4'
R6 ()m R4 R4' Et3N, TPP, CUI R6'
()n
R6'
()n
THF o DMF, 2-16h, 70°
NN
imagen113G
imagen114R5NN
imagen115R2
G R5
imagen116XO
R1
X
XO 4
3
R1 I R2 = H
10 El último procedimiento puede aplicarse también para modificar un compuesto de la fórmula 3, en la que R2 sea un éster, para formar un compuesto de la fórmula 3, en la que R2 es hidrógeno. Por condensación de Sonogashira de las lactamas 3 con arilacetilenos 4 apropiadamente sustituidos se obtienen los compuestos etinilo deseados de la fórmula general I, en la que R2 es hidrógeno (esquema 3).
15 Esquema 4
R3'
imagen117R3 imagen118
R6 imagen119 imagen120N X ()m R4 imagen121NX
R6'
G
imagen122 imagen123R4'
()n
G +
X N
imagen124R2
X
imagen125R5
1X' 5 2
R1
R1 4 O
X= Br, I, F, Cl X' = Br, I imagen126R3'
R3
R6
()
m R4 R6'
imagen127R4' imagen128base
()n
imagen129
N G
N
imagen130R5
R2 XO
I
R1
La fórmula I puede modificarse también en ciertos casos, por ejemplo realizando en primer lugar la condensación de Sonogashira para formar un derivado aril- o heteroaril-etinilo 5 apropiadamente sustituido y efectuando después la
E12718153
26-03-2015
reacción con una lactama de la fórmula 2 aplicando procedimientos similares a los descritos en los esquemas de 1 a 3 (esquema 4).
Ensayo biológico y datos obtenidos
5 Ensayo de movilización intracelular del Ca2+ Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un cDNA que codifica la receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células con arreglo a métodos
10 estándar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Dulbecco’s Modified Eagle Medium de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 µg/ml de higromicina y 15 µg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
15 Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 células/hoyo. Se introducen las células junto con 2,5 µM Fluo-4AM en un tampón de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES) a 37ºC durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampón de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añaden 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto a ensayar a 37ºC y se incuban las células durante 10-30 min
20 efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se añade a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 μM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.
25 Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos
30 empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto
35 estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. A la depresión de la señal observada después de la adición de la
40 concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.
En la siguiente tabla se recogen los compuestos obtenidos 1-46 con los correspondientes resultados (EC50 en nM).
Lista de ejemplos
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
1
imagen131 N N O (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 60 111
imagen132
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
2
N N N O (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(piridin-3iletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 981 107
3
Cl N N O (RS)-3-(5-((3-clorofenil)-etinil)piridin2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 38 81
4
F N N O (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)-etinil)piridin-2il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 61 103
5
imagen133 OO N O N N (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidina-3carboxilato de bencilo 528 48
6
imagen134 N N N O (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidin-2ona 130 90
7
F N N N O (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5trimetilpirrolidin-2-ona 137 85
8
F N N N O 3-(5-((4-fluorfenil)-etinil)pirimidin-2-il)1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 390 105
imagen135
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
9
N N F N O 3-(6-((3-fluorfenil)etinil)-piridazin-3-il)1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 34 88
10
N N F N O 3-(6-((4-fluorfenil)etinil)-piridazin-3-il)1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 247 99
11
N N N O (RS)-1,5,5-trimetil-3-(6(feniletinil)piridazin-3-il)-pirrolidin-2ona 58 115
12
N N O (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5(feniletinil)piridin-2-il)-piperidin-2-ona 113 103
13
N F N O (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)-etinil)piridin-2il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona 98 90
14
N F N O (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)-etinil)piridin-2il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona 212 96
15
N N N O (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5(feniletinil)pirimidin-2-il)piperidin-2ona 179 91

- 12
imagen136
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
16
F N ON N (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6trimetilpiperidin-2-ona 573 96
17
F N N N O (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6trimetilpiperidin-2-ona 132 80
18
imagen137 N OH O N (RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3-(5(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 414 126
19
imagen138 N O N O (RS)-3-metoxi-1,5,5-trimetil-3-(5(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 96 108
20
imagen139 N O N (RS)-1,3,5,5-tetrametil-3-(5(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona 90 109
21
F N O N F (RS)-3-(3-fluor-5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5trimetilpirrolidin-2-ona 188 91
22
imagen140 N N O (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2il)-azepan-2-ona 59 59
imagen141
imagen142
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
23
N N O F (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2il]-1-metil-azepan-2-ona 90 61
24
N N O F (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2il]-1-metil-azepan-2-ona 39 69
25
N N O H N N O Hquiral quiral o (S o R)-1-metil-3-(5-fenil-etinil-piridin2-il)-azepan-2-ona 35 70
26
N N O H N N O Hquiral quiral o (R o S)-1-metil-3-(5-fenil-etinil-piridin2-il)-azepan-2-ona 265 69
27
N O N H H H (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5feniletinil-piridin-2-il)-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona 47 53
28
N O N H H H N O N H H H quiral quiral o (3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-1metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)hexahidro-ciclo-penta[b]pirrol-2-ona 24 58

- 14
imagen143
imagen144
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) mGlu5 PAM Ef. (%)
H
29
N O N H H (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-1-metil 78 53
F
hexahidro-ciclo-penta[b]pirrol-2-ona
30
N O N H H F H (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-1-metilhexahidro-ciclo-penta[b]pirrol-2-ona 33 57
N O N H H H F quiral
o
(3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-3-[5
31
H (3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil 25 51
N O N H H F quiral
hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
N O N H H H F quiral
o
(3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-3-[5
32
H (3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil 48 68
N O N H H F quiral
hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
33
N ON N H H H (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona 52 52
34
N O N H H H (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol2-ona 185 82
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
Ej.
Estructura Nombre EC50 (nM) Ef. (%)
mGlu5
PAM
quiral
N N
imagen150
OH
Cl
46
N quiral o N N (R) o (S)-3-[5-(2-cloro-piridin-4iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona 103 40
imagen151
OH
Cl
N
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones
5 o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como 10 vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los vehículos apropiados para
15 la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
20 Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente activas.
25 Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente
30 valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es también objeto de la presente invención.
35 La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia
40 entre 7 y 700 mg por día.
Fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención
Ejemplo A 45 De manera convencional se fabrican tabletas de la composición siguiente: mg/tableta ingrediente activo 100
imagen152
lactosa pulverizada almidón de maíz blanco
95 35
polivinilpirrolidona carboximetil-almidón sódico
8 10
5
estearato magnésico peso de la tableta: 2 250
Ejemplo 1 (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
Paso 1: (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
imagen157
O Se purga con argón y se enfría a -4ºC una solución de 2-fluor-5-yodopiridina (260 mg, 1,17 mmoles) y 1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (148 mg, 1,17 mmoles) en 6 ml de tolueno seco. Se le añade por goteo una solución 1M de 15 hexametildisililamida sódica (NaHMDS) en tolueno (2,33 ml, 2,33 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Se agita la solución roja a 0ºC durante 2 h, se le añaden 5 ml de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo (400 mg) en acetato de etilo, se adsorbe sobre 5 g de gel de sílice que se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 75% en heptano y se recogen las 20 fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 145 mg (38%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo viscoso, EM: m/e = 331,0 (M+H+).
Paso 2: (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona Se purga con argón una solución de (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (140 mg, 0,42 mmoles),
25 etinilbenceno (65,0 mg, 69,9 µl, 0,64 mmoles), trietilamina (129 mg, 177 µl, 1,27 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (17,9 mg, 25,4 µmoles) y trifenilfosfina (3,34 mg, 12,7 µmoles) en 4 ml de THF. Se añade el yoduro de cobre (I) (2,42 mg, 12,7 µmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 3 h. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo en acetato de etilo, se adsorbe en 3 g de gel de sílice que se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con
30 un gradiente de acetato de etilo del 0% al 65% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 103 mg (72%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo amorfo, EM: m/e = 305,2 (M+H+).
Ejemplo 2 35 (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(piridin-3-iletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo amorfo, EM: m/e = 306,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5,5trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 1) y 3-etinil-piridina.
Ejemplo 3 (RS)-3-(5-((3-clorofenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo viscoso, EM: m/e = 339,1, 341,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5,5trimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 1) y 3-etinil-3-cloro-benceno.
Ejemplo 4 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo viscoso, EM: m/e = 323,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5,5trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 1) y 1-etinil-3-fluor-benceno.
15 Ejemplo 5 (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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Paso 1: (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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20
En un matraz de tres bocas de 50 ml de capacidad, secado a la llama, se disuelven en atmósfera de argón 1,27 g
(10,0 mmoles) de 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona en 10 ml de THF seco. Se enfría a -75ºC, se les añade por goteo una
solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF (10,5 ml, 10,5 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 25 73ºC. Se agita la solución a -75ºC durante 1 h. Se añade por goteo a -75ºC una solución de carbonato de dibencilo
(2,72 g, 11,0 mmoles) en 5 ml de THF, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 1 h. Se añaden a la mezcla
reaccionante 5 ml de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con
sulfato sódico y se concentra; se introduce el residuo en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 50 g.
Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 70% en heptano y se recogen las fracciones que contienen 30 el producto deseado, obteniéndose 1,07 g (41%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo,
EM: m/e = 262,2 (M+H+).
Paso 2: (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)-pirimidin-2-il)-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
Se purga con argón y se enfría a 0ºC una solución de (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato de bencilo 35 (206 mg, 787 µmoles) en 4 ml de DMF seca. Se le añade una suspensión de hidruro sódico al 60% (31,5 mg, 0,79 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min, formándose una suspensión blanca. Se le
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añade la 2-cloro-5-(feniletinil)pirimidina (CAS: [1051388-40-9]) (130 mg, 606 µmoles), se agita la mezcla a 80ºC durante 30 min y se le añade 1 ml de una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con acetato de etilo/agua, se seca con sulfato sódico y se concentra; se recoge el residuo (440 mg, aceite amarillo) en acetato de etilo, se adsorbe en 3 g de gel de sílice y se introduce en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se
5 eluye con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 60% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 212 mg (80%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo, EM: m/e = 440,3 (M+H+).
Ejemplo 6 10 (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)pirrolidin-2-ona
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A una solución del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 2) (205 mg, 0,47 µmoles) en 3 ml de etanol se le añade una solución 1N de hidróxido sódico (933 µl, 0,94
15 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h, se neutraliza el pH por adición de HCl 1N y se evapora el disolvente con vacío. Se introduce el residuo (165 mg, aceite amarillo) en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 20 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 15% al 100% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 94 mg (66%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 306,2 (M+H+).
20 Ejemplo 7 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
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25 Paso 1: (RS)-3-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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N
N N
O
Br
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro, EM: m/e = 420,1, 418,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxopirrolidina30 3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 1) y 5-bromo-2-cloropirimidina.
Paso 2: (RS)-3-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
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35 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco, EM: m/e = 284,0, 286,0 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetil2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo.
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Paso 3: (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1,5,5trimetil-pirrolidin-2-ona y 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 8 (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
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10 Paso 1: 2-cloro-5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina
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Se purga con argón una solución de 2-cloro-5-yodopirimidina (600 mg, 2,5 mmoles), 1-etinil-4-fluorbenceno (330 mg, 2,75 mmoles), trietilamina (556 mg, 761 µl, 5,49 mmoles) y cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio (II) (175 mg, 250 15 µmoles) en 7 ml de THF. Se le añade el yoduro de cobre (I) (23,8 mg, 125 µmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra la solución oscura y se lavan los sólidos con THF. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se adsorbe sobre 3 g de gel de sílice, que se introducen en una columna de cromatografía flash prerrellenada de 50 g. Se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 20% en heptano y se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 505 mg (87%) del compuesto
20 epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 233,1, 235,1 (M+H+).
Paso 2: 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, EM: m/e = 458,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 1) y 2-cloro-5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidina.
Paso 3: (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso blanco, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del 3-[5-(4-fluor-feniletinil)-pirimidin-2-il]-1,5,5tri-metil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 9 35 (RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Paso 1: 3-cloro-6-(3-fluor-feniletinil)-piridazina
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 233,1, 235,0 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, paso 1, a partir de la 3-cloro-6yodo-piridazina y 1-etinil-3-fluorbenceno.
10 Paso 2: (RS)-3-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla, EM: m/e = 458,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-315 carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 1) y 3-cloro-6-(3-fluor-fenil-etinil)-piridazina.
Paso 3: (RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-3-[6-(3-fluor-fenil-etinil)-piridazin-3-il]
20 1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 10 (RS)-3-(6-((4-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
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Paso 1: 3-cloro-6-(4-fluor-feniletinil)-piridazina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 233,1, 235,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, paso 1, a partir de la 3-cloro-6yodo-piridazina y 1-etinil-4-fluorbenceno.
Paso 2: (RS)-3-[6-(3-fluor-feniletinil)-piridazin-3-il]-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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imagen180O
O
N
NN
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imagen182
F
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo viscoso, EM: m/e = 458,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina10 3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 1) y 3-cloro-6-(4-fluor-feniletinil)-piridazina.
Paso 3: (RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro, EM: m/e = 324,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-3-[6-(4-fluor-fenil-etinil)-piridazin-3-il]
15 1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 11 (RS)-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
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Paso 1: 3-cloro-6-(feniletinil)-piridazina
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo, EM: m/e = 215,2, 217,2 25 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, paso 1, a partir de la 3-cloro-6yodopiridazina y 1-etinil-benceno.
Paso 2: (RS)-3-[6-(feniletinil)-piridazin-3-il]-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 440,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidina3-carboxilato de bencilo (ejemplo 5, paso 1) y 3-cloro-6-(feniletinil)-piridazina.
35 Paso 3: (RS)-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillo, EM: m/e = 306,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-3-[6-(feniletinil)-piridazin-3-il]-1,5,5trimetil-2-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo.
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Ejemplo 12 (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-piperidin-2-ona
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Paso 1: mezcla 3:1 de 6,6-dimetil-piperidin-2-ona y 3,3-dimetil-piperidin-2-ona:
imagen189N N
H H
OO10
A 9,97 g (88,9 mmoles) de la 2,2,-dimetilciclopentanona se le añaden con agitación 70 ml de ácido fórmico del 98%. A esta solución transparente se le añaden en porciones 15,1 g (133 mmoles) del ácido hidroxilamina-O-sulfónico, manteniendo la temperatura entre 15-20ºC con un baño de hielo. Se agita durante 5 min, con lo cual la suspensión 15 blanca se convierte en una solución transparente. Se calienta la mezcla a reflujo (100ºC) durante 4 h y se deja enfriar durante una noche. Se concentra con vacío la solución amarilla resultante. Se recoge el residuo resinoso de color ligeramente anaranjado en 30 ml de agua, 40 ml de una solución 1N de hidróxido sódico y 100 ml de cloroformo y se agita vigorosamente hasta completar la disolución. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 8 por adición de una solución de NaOH al 25%. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa cinco veces con 30 ml de
20 cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con 10 ml de agua. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío, obteniéndose 9,9 g de un semisólido ligeramente anaranjado, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 9:1). Se recogen las fracciones que contienen los dos isómeros, obteniéndose 4,72 g (41,8%) de un sólido blanco, que se emplea directamente en el paso siguiente.
25 Paso 2: 1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona
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A una solución de una mezcla 3:1 de 3,3-dimetil-piperidin-2-ona y 6,6-dimetilpiperidin-2-ona (4,72 g, 37,1 mmoles) en 60 ml de THF se le añade una suspensión de hidruro sódico al 60 % (1,93 g, 48,2 mmoles). Se agita la mezcla 30 reaccionante gris a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añade el yoduro de metilo (3,02 ml, 48,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se separa con acetato de etilo/agua. Se cromatografía el aceite anaranjado a través de una columna prerrellenada de 70 g gel de sílice, se eluye con un gradiente de acetato de etilo del 50% al 100% en heptano, se recogen las fracciones que contienen el producto deseado, obteniéndose 2,46 g (47%) del compuesto epigrafiado en
35 forma de sólido ligeramente amarillo; y 0,91 g (17%) de la 1,3,3-trimetil-piperidin-2-ona isómera en forma de aceite amarillo.
Paso 2: (RS)-5-yodo-1’,6’,6’-trimetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,3’]bipiridinil-2’-ona
N I N O 40
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro, EM: m/e = 345,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona y 2fluor-5-yodopiridina.
5 Paso 3: 5 (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)-piridin-2-il)piperidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, EM: m/e = 319,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-5-yodo-1’,6’,6’trimetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,3’]bipiridinil-2’-ona y 3-etinil-piridina.
10 Ejemplo 13 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, EM: m/e = 337,2 (M+H+), 15 aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-5-yodo-1’,6’,6’-trimetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,3’]bipiridinil-2’-ona y 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 14 (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona
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F
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo, EM: m/e = 337,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-5-yodo-1’,6’,6’trimetil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-1’H-[2,3’]bipiridinil-2’-ona y 1-etinil-4-fluor-benceno.
25 Ejemplo 15 (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona
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30 Paso 1: (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-piperidina-3-carboxilato de bencilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 1, a partir de la 1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona y carbonato de dibencilo.
Paso 2: (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-piperidina-3-carboxilato de bencilo y 2-cloro-55 (feniletinil)pirimidina (CAS: [1051388-40-9]).
Paso 3: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)-pirimidin-2-il)piperidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 320,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-feniletinil
10 pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 16 (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona
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Paso 1: (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-((4-fluorfenil)-etinil)-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, aplicando reacciones químicas similares a las 20 descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-piperidina-3-carboxilato de bencilo y 2-cloro-5(4-fluor-feniletinil)-pirimidina (ejemplo 8, paso 1).
Paso 2: (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM: m/e = 338,2 (M+H+), aplicando reacciones 25 químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 17 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona
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F
Paso 1: 2-cloro-5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina
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F
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 233,0, 234,9 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 8, paso 1, a partir de la 2-cloro-5-yodopirimidina y 1etinil-3-fluor-benceno.
Paso 2: (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-((3-fluorfenil)-etinil)-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5, paso 2, a partir del (RS)-1,6,6-tri-metil-2-oxo-piperidina-3-carboxilato de bencilo y 2-cloro5-(3-fluor-feniletinil)-pirimidina (ejemplo 8, paso 1).
Paso 3: (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-trimetilpiperidin-2-ona
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 338,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 6 a partir del (RS)-1,6,6-trimetil-2-oxo-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxilato de bencilo.
Ejemplo 18 20 (RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)-piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
imagen206
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del compuesto del ejemplo 1 en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 321,2 (M+H+).
Ejemplo 19 (RS)-3-metoxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
imagen207
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 335,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 12, paso 2, a partir de la (RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona (ejemplo 18) y el yodometano.
Ejemplo 20 35 (RS)-1,3,5,5-tetrametil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
imagen208
imagen209
Paso 1: (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,3,5,5-tetra-metil-pirrolidin-2-ona
imagen210
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 345,0 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 12, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 1) y el yodometano.
10 Paso 2: (RS)-1,3,5,5-tetrametil-3-(5-(feniletinil)-piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
imagen211
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 319,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)15 1,3,5,5-tetrametil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 20, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 21 (RS)-3-(3-fluor-5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
imagen212
Paso 1: (RS)-3-(3-fluor-5-yodo-piridin-2-il)-1,5,5-tri-metil-pirrolidin-2-ona
imagen213
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 349,0 (M+H+), aplicando 25 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2,3-difluor-5-yodopiridina y 1,5,5trimetil-pirrolidin-2-ona.
Paso 2: (RS)-3-(3-fluor-5-((3-fluorfenil)etinil)-piridin-2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 319,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(3-fluor-5-yodo-piridin-2il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 21, paso 1) y 1-etinil-3-fluorbenceno.
imagen214
imagen215
Ejemplo 22 (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona
imagen216
Paso 1: (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-azepan-2-ona
imagen217
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 331,0 (M+H+), aplicando 15 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y 1-metilazepan-2-ona.
Paso 2: (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona
imagen218
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado, EM: m/e = 305,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-azepan-2ona (ejemplo 22, paso 1) y fenilacetileno.
25 Ejemplo 23 (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 323,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1metil-azepan-2-ona (ejemplo 22, paso 1) y 1-etinil-4-fluor-benceno.
imagen219
imagen220
Ejemplo 24 (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona
imagen221
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 323,1 (M+H+), aplicando 10 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1
metil-azepan-2-ona (ejemplo 22, paso 1) y 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 25
(S o R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona 15
imagen222
o
imagen223
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 305,1 (M+H+), por separación de la (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona (ejemplo 22) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR 20 con heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 26 (R o S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona
imagen224
o
imagen225
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 305,1 (M+H+), por separación de la (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona (ejemplo 22) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 27 30 (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen226H H
N
N H
O
imagen227
Paso 1: (3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen228H H
N
N H
O I
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 342,9 (M+H+), aplicando reacciones 5 químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y cis-1-metilhexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (CAS 169688-72-6).
Paso 2: (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen229H H
N
N H
O
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM: m/e = 317,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1metil-hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 27, paso 1) y fenil-acetileno.
15 Ejemplo 28 (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen230H
quiral
imagen231H quiral
HH
N imagen232N
imagen233NN Ho H OO
imagen234
imagen235
imagen236
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 317,1 (M+H+), por separación de la 20 (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 27) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 29 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona 25
imagen237H H
N
N H
O
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 335,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-yodo30 piridin-2-il)-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 27, paso 1) y 1-etinil-4-fluor-benceno.
imagen238
imagen239H H
N
N H
O F
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 335,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 27, paso 1) y 1-etinil-3-fluor-benceno.
Ejemplo 31 10 (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
H imagen240H
imagen241o
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 335,1 (M+H+), por separación de la (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 30) 15 empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 32 (3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen242quiral H imagen243H H
N
N Ho
O FF
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 335,1 (M+H+), por separación de la (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (ejemplo 30) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
25 Ejemplo 33 (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
imagen244H H
NN ON
imagen245
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM: m/e = 318,1 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 5 y ejemplo 6, a partir de la cis-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol2-ona (CAS 169688-72-6) en lugar de la 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplos 34 y 35 (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona y (3SR,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-fenil-etinilpiridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona
H
H
imagen246H imagen247H
N N
N
N
H
H
O
O
10 Paso 1: mezcla 7:1 de (3RS,5SR,6SR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona y (3SR,5SR,6SR)-3-(5yodo-piridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona
H
H imagen248Himagen249H
N NN
N H
HO
O I
I
Se obtiene la mezcla de compuestos epigrafiados en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 357,1 (M+H+), aplicando
15 reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-fluor-5-yodopiridina y de la cisoctahidro-1-metil-2H-indol-2-ona racémica (CAS 116725-60-1).
Paso 2: (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona y (3SR,6SR,7SR)-1-metil-3-(5
feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, la (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (147 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 331,2 (M+H+), y se obtiene el isómero menor, la (3SR,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (22 mg), en forma de goma marrón, EM: m/e = 331,2 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de una mezcla 7:1 de la (3RS,6SR,7SR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona y la
25 (3SR,6SR,7SR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona (ejemplo 34, paso 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 36 y 37 (3R,6S,7S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona y (3S,6R,7R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)octahidro-indol-2-ona
imagen250H imagen251Himagen252H
H
N NN
N H
H
O O
30 Se obtienen la (3R,6S,7S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (56 mg, goma incolora), EM: m/e = 331,2 (M+H+), y la (3S,6R,7R)-1-metil-3-(5-fenil-etinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona, (62 mg, goma ligeramente amarilla), EM: m/e = 331,2 (M+H+), por separación de la (3RS,3aSR,7aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)
35 octahidro-indol-2-ona racémica (ejemplo 34) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:etanol = 80:20 como disolvente).
Ejemplos 38 y 39 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona y (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor40 feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona
imagen253
imagen254H
imagen255H
H
N
H
N
N
N
H
O
H
O
F
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, la (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2ona (187 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 349,3 (M+H+), y se obtiene el
5 isómero menor, la (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (25 mg) en forma de goma ligeramente marrón, EM: m/e = 349,3 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 34 y 35, paso 2, a partir de la una mezcla 7:1 de la (3RS,3aSR,7aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metiloctahidro-indol-2-ona y la (3SR,3aSR,7aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona (ejemplo 34, paso 1) y el 3-fluorfenilacetileno.
10 Ejemplo 40 y 41 (3R,6S,7S)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona y (3S,6R,7R)-3-[5-(3-fluor-fenil-etinil)piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona
imagen256H imagen257Himagen258H H
N NN
N H
H
O
O F
F
imagen259
15 Se obtienen la (3R,6S,7S)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (66 mg, goma incolora), EM: m/e = 349,3 (M+H+), y la (3S,6R,7R)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (63 mg, goma incolora), EM: m/e = 349,3 (M+H+), por separación de la (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1metil-octahidro-indol-2-ona racémica (ejemplo 38) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con
20 heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 42 y 43 (3R,6S,7S)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona y (3S,6R,7R)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona
imagen260H imagen261Himagen262H H
N NN
N H
H
O O
F F25 Paso 1: (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado, la (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2ona racémica (189 mg, isómero principal, aducto exo) en forma de aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 349,3
30 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 34, paso 2, a partir de la una mezcla
7:1 de la (3RS,3aSR,7aSR)-3-(5-yodo-piridin-2-il)-1-metil-octa-hidro-indol-2-ona y la (3SR,3aSR,7aSR)-3-(5-yodopiridin-2-il)-1-metil-octahidro-indol-2-ona (ejemplo 34, paso 1) y 4-fluorfenilacetileno. No se aísla el isómero menor.
Se obtienen la (3R,6S,7S)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (78 mg, goma ligeramente
35 amarilla), EM: m/e = 349,3 (M+H+), y la (3S,6R,7R)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (75 mg, goma ligeramente amarilla), EM: m/e = 349,3 (M+H+), por separación de la (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona racémica (ejemplo 42) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR con heptano:etanol = 60:40 como disolvente).
imagen263
imagen264
NN O
Cl N
imagen265
imagen266
imagen267
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 340,3/342,4 (M+H+), aplicando reacciones químicas similares a las descritas en el ejemplo 1, paso 2, a partir de la (RS)-3-(5-yodopiridin2-il)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (ejemplo 1, paso 1) y 2-cloro-4-etinil-piridina (CAS 945717-09-9).
Ejemplo 45 10 (S) o (R)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
quiral
quiral Nimagen268N
imagen269NN H H
Oo
O
Cl Cl
N
imagen270N
imagen271
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 340,4/342,4 (M+H+), por separación de la (RS)-3-[5(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 44) empleando una columna quiral 15 (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 60:40 como disolvente).
Ejemplo 46
(R) o (S)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
imagen272quiral imagen273quiral NN
NN H H O
Oo
ClCl
imagen274NN
imagen275
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 340,4/342,4 (M+H+), por separación de la (RS)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 44) empleando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol = 60:40 como disolvente).
imagen276
imagen277
imagen278

Claims (11)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    R3'
    R3 imagen2
    imagen3R6()imagen4R4
    m R6'
    imagen5R4'
    ()
    n
    N G
    N
    imagen6R5
    R2 XO
    R1 I
    5 en la que: X es N o C-R, dicho R es hidrógeno o halógeno; G es N o CH; con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;
    10 R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo; R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es el número 0 y n es el número 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    15 n es el número 0, 1 ó 2; m es el número 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número 0;
    o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
    20 2. Un compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1,
    en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo;
    25 R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente
    y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo. 30
  2. 3. Un compuesto de la fórmula IA según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, dichos compuestos son: (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(piridin-3-iletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-clorofenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
    35 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona (RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona (RS)-3-metoxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-1,3,5,5-tetrametil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona
    40 (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona (3RS,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octa-hidro-indol-2-ona (3SR,6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinilpiridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (3R,6S,7S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona (3S,6R,7R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona
    imagen7
    imagen8
    5 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3R,6S,7S)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3S,6R,7R)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (3R,6S,7S)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona
    10 (3S,6R,7R)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona (RS)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona
    (S)
    o (R)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona y
    (R)
    o (S)-3-[5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
    15 4. Un compuesto de la fórmula IB según la reivindicación 1
    en la que: X es N o C-R, dicho R es halógeno; R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;
    20 R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo; R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;
    o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente 25 y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
  3. 5. Un compuesto de la fórmula IB según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, dichos compuestos son: (RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo (RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona
    30 (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona y (3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona.
  4. 6. Un compuesto de la fórmula IC según la reivindicación 1
    imagen9
    imagen10
    35 en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo; R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;
    40 o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
    45 7. Un compuesto de la fórmula IC según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, dichos compuestos son:
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    (RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (RS)-3-(6-((4-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona y (RS)-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.
    5 8. Un compuesto de la fórmula ID según la reivindicación 1
    en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo;
    10 R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente
    y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo. 15
  5. 9. Un compuesto de la fórmula ID según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8, dichos compuestos son: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona
    20 (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-azepan-2-ona (S o R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona y (R o S)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona.
    25
  6. 10. Un compuesto de la fórmula IE según la reivindicación 1
    imagen14R3 R3' R6 R4 R6'
    R4'
    imagen15N
    N
    R5
    R2 N O
    R1
    imagen16
    IE en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;
    30 R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo; R3, R3’, R4, R4’, R6, R6’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente
    y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos. 35
  7. 11. Un compuesto de la fórmula IE según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10, dichos compuestos son: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona y (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona.
    40
  8. 12. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I descrita en una cualquiera de las reivindicaciones 1 11, que consta de las variantes siguientes:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen17
    R3'
    R3 imagen18
    ()R4
    imagen19R6 m R6'
    imagen20
    imagen21R4'
    ()n
    N
    N
    G
    imagen22R5
    R2 XO
    X1
    3 en la que X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula
    R1
    imagen23
    4 5 para formar un compuesto de la fórmula
    R3'
    R3 imagen24
    imagen25R6'
    ()R4
    m
    R6
    imagen26
    imagen27R4'
    ()
    n
    N
    N
    G
    imagen28R5
    R2 XO
    R1
    I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    10 en la que X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula
    R3'
    R3 imagen29
    R6 imagen30()R4
    m R6'
    imagen31
    imagen32R4'
    ()
    n
    N
    imagen33R5
    R2
    O
    2 para formar un compuesto de la fórmula
    R3'
    R3 imagen34
    imagen35R6' ()m R4 R6
    imagen36
    imagen37R4'
    ()n
    N
    N
    G
    imagen38R5
    R2 XO
    R1
    15 I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
    imagen39
    imagen40
  9. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–11 para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
  10. 14. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–11 y 5 un vehículo terapéuticamente activo.
  11. 15. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
    10 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–11 para el tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.
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