TW201311657A - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I之乙炔基衍生物：□其中X 係N或C-R，其中R係氫或鹵素；G 係N或CH；限制條件為G或X中至多一個可為氮；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或若m係0且n係1或2，則R6及R4可與其等所連接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；n係0、1或2；m 係0或1；限制條件為n及m不同時為0；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。現已驚訝地發現該等通式I化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之正向異位調節劑(PAM)。其可用於治療精神分裂症或認知障礙。

Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I乙炔基衍生物： 其中X 係N或C-R，其中R係氫或鹵素；G 係N或CH；限制條件為G或X中至多一個可係氮；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或如果m係0且n係1或2，則R6及R4可與其等所鍵接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；n 係0、1或2；m 係0或1；限制條件為n及m不同時為0；或關於醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
現已令人驚訝地發現該等通式I化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之正向異位調節劑(PAM)。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激的傳遞係藉由神經元所釋放的神經遞質與神經受體之相互作用而發生。
麩胺酸係大腦中主要的興奮性神經遞質且在各種中樞神經系統(CNS)功能中具有獨特作用。該等麩胺酸依賴型刺激受體係分成兩大類。第一大類(即離子型受體)形成配體控制型離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二大類，且此外屬於G蛋白偶聯受體家族。
當前，已知此等mGluR之八個不同成員，且其中某些甚至具有亞型。根據其序列同源性、信號轉導機制及激動劑選擇性，此八種受體可再分成三個子群： mGluR1及mGluR5屬於群組I，mGluR2及mGluR3屬於群組II，及mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於群組III。
屬於第一群組之代謝型麩胺酸受體之配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經障礙，例如精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙及記憶缺失，以及慢性及急性疼痛。
與此相關的其他可治療的適應症係由以下引起的限制性腦功能：繞道手術或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠引起的缺氧、心跳停止及低血糖。其他可治療的適應症係局部缺血、亨丁頓氏(Huntington's)舞蹈症、 肌萎縮性側索硬化症(ALS)、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網膜病、原發性帕金森氏症，或由藥物引起的帕金森氏症，及導致麩胺酸缺乏作用之病症，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、煙癮、鴉片癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙及抑鬱症。
完全或部分由mGluR5介導的疾病係例如神經系統之急性、創傷性及慢性退化過程，例如阿茲海默氏病、老年癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症；精神疾病，例如精神分裂症及焦慮症、抑鬱症、疼痛及藥物依賴(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。
一種開發選擇性調節劑之新穎途徑係識別經由異位機制作用之化合物，其藉由結合不同於高度保守的正位(ortho-steric)結合位點之位點來調節受體。最近已出現的mGluR5之正向異位調節劑係提供此受關注替代物之新穎醫藥實體。正向異位調節劑已描述於例如WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199及WO2005/044797，及Molecular Pharmacology,40，第333-336頁，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，No.1，第199-206頁，2005。
正向異位調節劑係自身不直接激活受體，而顯著強化激動劑刺激之反應，增加效能及最大效力之化合物。此等化合物之結合增加麩胺酸位點激動劑在其細胞外N端結合位點之親和力。因此，正向異位調節係用於增強適當生理受 體激活之受關注機制。當前缺乏mGluR5受體之選擇性正向異位調節劑。習知的mGluR5受體調節劑通常缺乏滿意的水溶性且顯示不良的口服生物可用性。因此，仍需要克服此等不足且有效提供mGluR5受體之選擇性正向異位調節劑之化合物。
式I化合物之特徵在於具有治療價值特性。其等可用於治療或預防與mGluR5受體之正向異位調節劑相關的疾病。
正向異位調節劑化合物之最佳適應症係精神分裂症及認知症。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受的鹽，此等化合物作為醫藥活性物質，其製造方法，及其用於治療或預防與mGluR5受體之正向異位調節劑相關之病症(例如精神分裂症、結節性硬化症及認知症)之用途，及包含式I化合物之醫藥組合物。
無論所提及的術語係單獨或組合地出現，本文中所使用的一般術語適用以下定義。
如文中所使用，術語「低碳數烷基」意指包括具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈之飽和(即脂族)烴基。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「烷氧基」意指基團-O-R'，其中R'係如上所定義之低碳數烷基。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
術語「醫藥上可接受的鹽」或「醫藥上可接受的酸加成鹽」包括與以下無機及有機酸所形成之鹽：例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
本發明之一個實施例係式IA化合物： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所鍵接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
此類化合物之實例係：(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯 啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-羥基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-3-甲氧基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-1,3,5,5-四甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3S,3aR,6aR)或(3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫- 吲哚-2-酮；(3SR,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮及(3S,6R,7R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮；(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3S,6R,7R)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3S,6R,7R)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮；(S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮；或(R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮。
本發明之一實例係式IB化合物： 其中X 係N或C-R，其中R係鹵素；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所鍵接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
此類化合物之實例係：(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸苄酯；(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮； (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；或(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮。
本發明之一實例係式IC化合物： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所鍵接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
此類化合物之實例係：(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯 啶-2-酮；或(RS)-3-(6-(苯基乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮。
本發明之一實例係式ID化合物： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；R5 係氫或低碳數烷基；n 係1或2；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
此類化合物之實例係：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮； (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮；(RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮；(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮；(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮；(S或R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮；或(R或S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮。
本發明之一實例係式IE化合物： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；R5 係氫或低碳數烷基； 或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
此類化合物之實例係：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮；(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮；或(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮。
本發明之另一實例係下式化合物： 其中X 係N或C-R，其中R係氫、甲基或鹵素；G及A 獨立地為N或CH；限制條件為G、A或X中至多一個可係氮；Q 係O、N-R9或-CR6R6'-。R1 係苯基或雜芳基，其視需要經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基、C(O)O-低碳數烷基或CONR7R8； R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫、低碳數烷基、烷氧基、羥基或CH2-低碳數烷氧基；或R3及R4可與其等所鍵接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫、低碳數烷基，或可與R4一起形成C3-6-環烷基；R7、R8 獨立地為氫、低碳數烷基，或R7可與R8形成C3-6-環烷基環；R9 係氫或低碳數烷基；n 係0、1或2；m 係0或1；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
本發明式I化合物之製法可以連續或收斂型合成途徑進行。本發明化合物之合成法係顯示於以下流程圖1中。進行所得產物之反應及純化所需要之技術為熟習此項技術者已知。在該等方法之以下描述中所使用的取代基及標示具有前文中所指定之意義。
可藉由以下所述的方法、實例中所述的方法或類似方法來製造式I化合物。個別反應步驟之適當反應條件為熟悉此項技術者已知。反應順序係不受流程圖中所示的順序限制，而係可根據初始材料及其各自的反應性自由改變反應步驟之順序。初始材料係可購得或可藉由類似於下述方法 之方法、藉由文中或實例中所引用的參考文獻中所描述的方法或藉由此項技術中已知的方法而製得。
可藉由此項技術中已知的方法，例如藉由下述方法變型，製備本發明之式I化合物及其醫藥上可接受的鹽，該方法包括：a)使下式化合物 其中X1係鹵素與下式化合物反應 以形成下式化合物 其中定義係如上所述；或b)使下式化合物 其中X1係鹵素 與下式化合物反應 以形成下式化合物 其中定義係如上所述，或若需要，將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。
式I化合物之製法係另外更詳細地描述於流程圖1至4及實例1至46中。
可藉由(例如)於強鹼(例如氫化鈉、六甲基二矽烷基醯胺鈉(NaHMDS)、二異丙基醯胺鋰(LDA))之存在下或於惰性溶劑(例如甲苯、DMF、DMSO或THF)中或於含於對應醇溶劑中之烷醇鈉中，使經對二鹵二取代的雜環衍生物1與經適當取代的環醯胺2反應形成對應的3-雜芳基內醯胺衍生物3來獲得式I之炔系化合物。內醯胺3與經適當取代的芳基乙炔4之索諾格席拉(Sonogashira coupling)偶合形成所需之通式I乙炔基化合物(流程圖1)。
當R2係COO-苄基或COO-低碳數烷基時，例如，可藉由使用(例如)氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液於溶劑(如甲醇或乙醇)中水解酯基，接著對所形成的酸進行脫羧作用，以形成通式I化合物(其中R2係氫)，來獲得式I炔系化合物(流程 圖2)。
亦可使用後一步驟來修飾其中R2為酯之式3化合物，以形成其中R2為氫之式3化合物。內醯胺3與經適當取代的芳基乙炔4之索諾格席拉偶合形成其中R2為氫之所需通式I乙炔基化合物(流程圖3)。
在某些情況下亦可改變式I，例如藉由首先進行索諾格席拉偶合以形成經適當取代之芳基-或雜芳基-乙炔基衍生物5，然後使用類似於彼等流程圖1至3中所述者之步驟與式2內醯胺反應(流程圖4)。
生物分析及數據： 細胞內Ca 2+ 流動分析
製備經編碼人類mGlu5a受體之cDNA安定轉染之單株HEK-293細胞株；為研究mGlu5正向異位調節劑(PAM)，選擇具有低受體表達水準及低組成性受體活性之細胞株，以允許區別激動活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞，其中該培養基具有高葡萄糖含量且補充有1 mM麩醯胺、10%(體積/體積)熱滅活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素係購自Invitrogen,Basel, Switzerland)。
在實驗前約24小時，將5x104個細胞/孔接種於經聚D-離胺酸塗佈之黑色/透明底96孔板中。於37℃下，歷時1小時將含於負載緩衝液(1xHBSS,20 mM HEPES)之2.5 μM Fluo-4AM載入該等細胞中並使用負載緩衝液沖洗五次。將該等細胞轉移至Functional Drug Screening System 7000(Hamamatsu,Paris，France)中並於37℃下添加試驗化合物之11種半對數連續稀釋液且培養該等細胞10-30分鐘，並進行線上螢光記錄。在此預培養步驟之後，將激動劑L-麩胺酸鹽以相當於EC20(通常約80 μM)之濃度添加至該等細胞中並進行線上螢光記錄；為說明細胞反應性的日變化，藉由記錄麩胺酸鹽之全劑量反應曲線即時測定各實驗前的麩胺酸鹽之EC20。
反應係測定為根據螢光峰值增加量減去基礎螢光(即在未添加L-麩胺酸鹽時之螢光)，並標準化成藉由飽和濃度的L-麩胺酸鹽獲得的最大刺激效應。使用XLfit(其係使用Levenburg Marquardt演算法迭代式繪製數據之曲線擬合程式)，以最大刺激%繪製圖表。所使用的單位點競爭分析方程式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y之最小值，B係y之最大值，C係EC50，x係競爭化合物之濃度之log10及D係曲線的斜率(Hill係數)。根據此等曲線計算EC50(達到半數最大刺激之濃度)、Hill係數及使用飽和濃度之L-麩胺酸鹽獲得的最大反應(最大刺激效應%)。
在使用PAM試驗化合物預培養期間(即在施用EC20濃度之L-麩胺酸鹽之前)獲得的正信號係指示激動活性，不存在該等信號則顯示缺乏激動活性。在添加EC20濃度之L-麩胺酸鹽之後所觀察到的信號降低係指示該試驗化合物之抑制活性。
下表中顯示已製得的化合物1至46及對應結果(EC50/nM)。
式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥物。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑形式)，或非經腸給藥(例如呈注射液形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑處理該等式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽。可使用(例如)乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之該等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物；然而根據活性物質之特性，軟明膠膠囊通常不需要任何載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉 化糖、葡萄糖及類似物。佐劑(例如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射液，但一般並非必需。適用於栓劑之載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。另外，其等亦可包含其他有治療上有價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及治療上惰性賦形劑之藥物及用於製造該等藥物之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
另外如先前所述，式(I)化合物用於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之目標。
劑量可在寬廣範圍內變化且當然將滿足各特定情況下之個別要求。通常，口服或非經腸給藥之有效劑量係在0.01-20 mg/kg/日之間，其中就所述之所有適應症而言，以0.1-10 mg/kg/日之劑量較佳。因此，體重為70 kg的成人的日劑量係0.7-1400 mg/日，較佳係7-700 mg/日。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製法： 實例A
以習知方式製備具有以下組成之錠劑：
實例1 (RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
使用氬氣吹掃含於6 ml無水甲苯中之2-氟-5-碘吡啶(260 mg，1.17 mmol)及1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(148 mg，1.17 mmol)之溶液且冷卻至-4℃。滴加含於甲苯(2.33 ml，2.33 mmol)中之六甲基二矽烷基醯胺鈉(NaHMDS)之1 M溶液並維持低於0℃之溫度。於0℃下攪拌該紅色溶液2小時，並藉由添加5 ml飽和氯化銨溶液來中止。在藉由乙酸乙酯/水萃取，於硫酸鈉上乾燥並濃縮後，將殘餘物(400 mg)溶於乙酸乙酯中，並吸附於裝載至20 g預填充急驟層析柱上之 5 g矽膠上。經0%至75%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲得145 mg(38%)呈黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=331.0(M+H+)。
步驟2：(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
藉由氬氣吹掃含於4 ml THF中之(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(140 mg，0.42 mmol)、乙炔苯(65.0 mg，69.9 μl，0.64 mmol)、三乙胺(129 mg，177 μl，1.27 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(17.9 mg，25.4 μmol)及三苯基膦(3.34 mg，12.7 μmol)之溶液。然後添加碘化銅(I)(2.42 mg，12.7 μmol)並於60℃下加熱該反應3小時。在藉由乙酸乙酯/水萃取，於硫酸鈉上乾燥並濃縮後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並吸附於裝載至20 g預填充急驟層析柱上之3 g矽膠上。經0%至65%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲得103 mg(72%)呈非晶型黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=305.2(M+H+)。
實例2 (RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5- 碘吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例1，步驟1)及3-乙炔基-吡啶獲得呈非晶型黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=306.2(M+H+)。
實例3 (RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例1，步驟1)及3-乙炔基-3-氯苯獲得呈黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=339.1、341.1(M+H+)。
實例4 (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例1，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=323.3(M+H+)。
實例5 (RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸苄酯
步驟1：(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
在經火焰乾燥的50 ml三頸燒瓶中，於氬氣氛下，將1.27 g(10.0 mmol)5,5-二甲基吡咯啶-2-酮溶解於10 ml無水THF中。在冷卻至-75℃後，滴加含於THF(10.5 ml，10.5 mmol)中之二異丙基醯胺鋰之2 M溶液並維持低於-73℃之溫度。於-75℃下攪拌該溶液1小時。然後於-75℃下滴加含於5 ml THF中之碳酸二苄酯(2.72 g，11.0 mmol)之溶液，使其升溫至室溫且攪拌1小時。藉由添加5 ml飽和氯化銨溶液中止該反應。在藉由乙酸乙酯/水萃取，於硫酸鈉上乾燥並濃縮後，將殘餘物裝載至50 g預填充急驟層析柱上。經10%至70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲得1.07 g(41%)呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=262.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-羧酸苄酯
藉由氬氣吹掃含於4 ml無水DMF中之(RS)-1,5,5-三甲基- 2-側氧基吡咯啶-3-羧酸苄酯(206 mg，787 μmol)之溶液並冷卻至0℃。然後添加60%氫化鈉(31.5 mg，0.79 mmol)懸浮液並於室溫下攪拌該混合物40分鐘，由此形成白色懸浮液。然後，添加2-氯-5-(苯基乙炔基)嘧啶(CAS：[1051388-40-9])(130 mg，606 μmol)，於80℃下攪拌該混合物30分鐘，且隨後藉由添加1 ml飽和氯化銨溶液中止。在用乙酸乙酯/水萃取，於硫酸鈉上乾燥並濃縮後，將殘餘物(440 mg，黃色油)溶於乙酸乙酯中，並吸附至3 g矽膠上且裝載至20 g預填充急驟層析柱上。經10%至60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲得212 mg(80%)呈淡黃色蠟樣固體之該標題化合物，MS：m/e=440.3(M+H+)。
實例6 (RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮
將1 N氫氧化鈉溶液(933 μl，0.94 mmol)添加至含於3 ml乙醇中之(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟2)(205 mg，0.47 μmol)之溶液中。於室溫下攪拌1.5小時後，添加1 N HCl來中和pH，並於真空中蒸發該溶劑。將殘餘物(165 mg，黃色油)裝載至20 g預填充急驟層析柱上。經15%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲 得94 mg(66%)呈淡黃色結晶固體之該標題化合物，MS：m/e=306.2(M+H+)。
實例7 (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟1)及5-溴-2-氯嘧啶獲得呈無色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=420.1、418.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-3-(5-溴-嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯獲得呈結晶白色固體之該標題化合物，MS：m/e=284.0、286.0(M+H+)。
步驟3：(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈結晶白色固體之該標題化合物，MS：m/e=324.2(M+H+)。
實例8 (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：2-氯-5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶
藉由氬氣吹掃含於7 ml THF中之2-氯-5-碘嘧啶(600 mg，2.5 mmol)、1-乙炔基-4-氟苯(330 mg，2.75 mmol)、三乙胺(556 mg，761 μl，5.49 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(175 mg，250 μmol)之溶液。然後添加碘化銅(I)(23.8 mg，125 μmol)並於室溫下加熱該反應2小時。過濾該深色溶液並用THF沖洗該等固體。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並吸附於裝載至50 g預填充急驟層析柱上之3 g矽膠上。經0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有 所需產物之部份，以獲得505 mg(87%)呈淡黃色結晶固體之該標題化合物，MS：m/e=233.1、235.1(M+H+)。
步驟2：3-[5-(4-氟苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟1)及2-氯-5-(4-氟苯基乙炔基)-嘧啶獲得呈淡黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=458.3(M+H+)。
步驟3：(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯獲得呈白色蠟樣固體之該標題化合物，MS：m/e=324.2(M+H+)。
實例9 (RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：3-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-嗒嗪
使用類似於實例8步驟1中所述之化學法，自3-氯-6-碘嗒嗪及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡黃色結晶固體之該標題化合物，MS：m/e=233.1、235.0(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-[6-(3-氟苯基乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟1)及3-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-嗒嗪獲得呈黃色膠狀物之該標題化合物，MS：m/e=458.3(M+H+)。
步驟3：(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-3-[6-(3-氟苯基-乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯獲得呈無色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=324.2(M+H+)。
實例10 (RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：3-氯-6-(4-氟-苯基乙炔基)-嗒嗪
使用類似於實例8步驟1中所述之化學法，自3-氯-6-碘嗒嗪及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色結晶固體之該標題化合物，MS：m/e=233.1、235.1(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟1)及3-氯-6-(4-氟-苯基乙炔基)-嗒嗪獲得呈黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=458.3(M+H+)。
步驟3：(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-3-[6-(4-氟苯基-乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯獲得呈無色黏性油之該標題化合物，MS： m/e=324.2(M+H+)。
實例11 (RS)-3-(6-(苯基乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：3-氯-6-(苯基乙炔基)-嗒嗪
使用類似於實例8步驟1中所述之化學法，自3-氯-6-碘嗒嗪及1-乙炔基苯獲得呈淡黃色結晶固體之該標題化合物，MS：m/e=215.2、217.2(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-[6-(苯基乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯(實例5，步驟1)及3-氯-6-(苯基乙炔基)-嗒嗪獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=440.2(M+H+)。
步驟3：(RS)-3-(6-(苯基乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-3-[6-(苯基乙炔基)-嗒嗪-3-基]-1,5,5-三甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-羧酸苄酯獲得呈黃色蠟樣固體之該標題化合物，MS：m/e=306.3(M+H+)。
實例12 (RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮
步驟1：6,6-二甲基-哌啶-2-酮及3,3-二甲基-哌啶-2-酮之3：1混合物
將70 ml的98%甲酸攪拌添加至9.97 g(88.9 mmol)之2,2-二甲基環戊酮。將15.1 g(133 mmol)羥胺-O-磺酸分批添加至此澄清溶液中，並使用冰浴維持15-20℃之溫度。在攪拌5分鐘後，該白色懸浮液變成澄清溶液。然後使該混合物回流(100℃)4小時並使其冷卻過夜。於真空中濃縮所得之黃色溶液。將淡橙色樹脂狀殘餘物溶於30 ml水、40 ml 1 N氫氧化鈉溶液及100 ml氯仿中且強力攪拌直至完全溶解。藉由添加25% NaOH溶液將該水相之pH調節至8。分離有機相。使用30 ml氯仿萃取該水相五次。使用10 ml水沖洗合併的有機相。於真空中濃縮該等合併的有機相，以獲得9.9 g淡橙色半固體，並藉由層析法於矽膠上(乙酸乙酯/ 甲醇9：1)純化該淡橙色半固體。收集含有兩種異構體之部份，以獲得4.72 g(41.8%)白色固體，其直接用於下一步驟中。
步驟2：1,6,6-三甲基-哌啶-2-酮
將60%氫化鈉懸浮液(1.93 g，48.2 mmol)添加至含於60 ml THF中之3,3-二甲基哌啶-2-酮及6,6-二甲基哌啶-2-酮之3：1混合物(4.72 g，37.1 mmol)之溶液中。於室溫下攪拌該灰色反應混合物30分鐘。然後，添加碘甲烷(3.02 ml，48.2 mmol)且於室溫下攪拌該反應混合物過夜。用水中止該反應混合物，並用乙酸乙酯/水處理。於預填充的70 g矽石柱上層析該橙色油。在經50%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫後，收集含有所需產物之部份，以獲得2.46 g(47%)呈淡黃色固體之該標題化合物；及0.91 g(17%)呈黃色油之1,3,3-三甲基-哌啶-2-酮異構體。
步驟2：(RS)-5-碘-1',6',6'-三甲基-3',4',5',6'-四氫-1'H-[2,3']聯吡啶-2'-酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自1,6,6-三甲基-哌啶-2-酮及2-氟-5-碘吡啶獲得呈無色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=345.1(M+H+)。
步驟3：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)哌 啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-5-碘-1',6',6'-三甲基-3',4',5',6'-四氫-1'H-[2,3']聯吡啶-2'-酮及3-乙炔基吡啶獲得呈淡黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=319.2(M+H+)。
實例13 (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-5-碘-1',6',6'-三甲基-3',4',5',6'-四氫-1'H-[2,3']聯吡啶-2'-酮及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡黃色黏性油之該標題化合物，MS：m/e=337.2(M+H+)。
實例14 (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-5-碘-1',6',6'-三甲基-3',4',5',6'-四氫-1'H-[2,3']聯吡啶-2'-酮及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色蠟樣固體之該標題化合物， MS：m/e=337.2(M+H+)。
實例15 (RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
步驟1：(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-哌啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟1中所述之化學法，自1,6,6-三甲基-哌啶-2-酮及碳酸二苄酯獲得呈淡黃色油之該標題化合物。
步驟2：(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-哌啶-3-羧酸苄酯及2-氯-5-(苯基乙炔基)嘧啶(CAS：[1051388-40-9])獲得呈黃色油之該標題化合物。
步驟3：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲 基-2-側氧基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=320.2(M+H+)。
實例16 (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
步驟1：(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-哌啶-3-羧酸苄酯及2-氯-5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶(實例8，步驟1)獲得呈橙色油之該標題化合物。
步驟2：(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯獲得呈灰白色固體之該標題化合物，MS：m/e=338.2(M+H+)。
實例17 (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
步驟1：2-氯-5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶
使用類似於實例8步驟1中所述之化學法，自2-氯-5-碘嘧啶及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=233.0、234.9(M+H+)。
步驟2：(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯
使用類似於實例5步驟2中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲基-2-側氧基-哌啶-3-羧酸苄酯及2-氯-5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶(實例17，步驟1)獲得呈黃色油之該標題化合物。
步驟3：(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮
使用類似於實例6中所述之化學法，自(RS)-1,6,6-三甲 基-2-側氧基-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-嘧啶-2-基)-哌啶-3-羧酸苄酯獲得呈淡棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=338.2(M+H+)。
實例18 (RS)-3-羥基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
在實例1之合成中，以副產物形式獲得呈淡棕色油之該標題化合物，MS：m/e=321.2(M+H+)。
實例19 (RS)-3-甲氧基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
使用類似於實例12步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-羥基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(實例18)及碘甲烷獲得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=335.2(M+H+)。
實例20 (RS)-1,3,5,5-四甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1,3,5,5-四甲基-吡咯啶-2-酮
使用類似於實例12步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例1，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=345.0(M+H+)。
步驟2：(RS)-1,3,5,5-四甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1,3,5,5-四甲基-吡咯啶-2-酮(實例20，步驟1)及苯乙炔獲得呈淡棕色油之該標題化合物，MS：m/e=319.1(M+H+)。
實例21 (RS)-3-(3-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自2,3-二氟-5-碘吡啶及1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮獲得呈淡棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=349.0(M+H+)。
步驟2：(RS)-3-(3-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例21，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡棕色油之該標題化合物，MS：m/e=319.1(M+H+)。
實例22 (RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮
步驟1：(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮雜環庚-2-酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自2-氟-5-碘吡啶及1-甲基-氮雜環庚-2-酮獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=331.0(M+H+)。
步驟2：(RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮雜環庚-2-酮(實例22，步驟1)及苯乙炔獲得呈橙色固體之該標題化合物，MS：m/e=305.1(M+H+)。
實例23 (RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮雜環庚-2-酮(實例22，步驟1)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS： m/e=323.1(M+H+)。
實例24 (RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-氮雜環庚-2-酮(實例22，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡棕色固體之該標題化合物，MS：m/e=323.1(M+H+)。
實例25 (S或R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離(RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮(實例22)，製得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=305.1(M+H+)。
實例26 (R或S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離(RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮(實例22)，製得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=305.1(M+H+)。
實例27 (3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
步驟1：(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自2-氟-5-碘吡啶及順式-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(CAS 169688-72-6)獲得呈黃色油之該標題化合物，MS：m/e=342.9(M+H+)。
步驟2：(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例27，步驟1)及苯乙炔獲得呈棕色油之該標題化合物，MS：m/e=317.1(M+H+)。
實例28 (3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：異丙醇(60：40)作為溶劑之Chiralpak AD)來分離(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例27)，製得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=317.1(M+H+)。
實例29 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例27，步驟1)及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡棕色油之該標題化合物，MS：m/e=335.1(M+H+)。
實例30 (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(3RS,3aSR,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例27，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡棕色油之該標題化合物，MS：m/e=335.1(M+H+)。
實例31 (3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例30)，製得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=335.1(M+H+)。
實例32 (3S,3aR,6aR)或(3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(實例30)，製得呈淡黃色油之該標題化合物，MS：m/e=335.1(M+H+)。
實例33 (3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮
使用類似於實例5及實例6中所述之化學法，以順式-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮(CAS 169688-72-6)代替5,5-二甲基吡咯啶-2-酮為開始，獲得呈白色固體之該標題化合物，MS：m/e=318.1(M+H+)。
實例34及35 (3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮
步驟1：(3RS,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮之7：1混合物
使用類似於實例1步驟1中所述之化學法，自2-氟-5-碘吡啶及外消旋順式-八氫-1-甲基-2H-吲哚-2-酮(CAS 116725-60-1)獲得呈黃色固體之該標題混合物，MS：m/e=357.1(M+H+)。
步驟2：(3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(3RS,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮之7：1混合物(實例34，步驟1)及苯乙炔獲得呈淡棕色固體之標題化合物(3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮(147 mg，主要異構體，外型加合物，MS：m/e=331.2(M+H+))及呈棕色膠狀物之次要異構體(3SR,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮(22 mg，MS：m/e=331.2(M+H+))。
實例36及37 (3R,6S,7S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮及(3S,6R,7R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(80：20)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離外消旋(3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮(實例34)，製得(3R,6S,7S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮(56 mg，無色膠狀物，MS：m/e=331.2(M+H+))及(3S,6R,7R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮(62 mg，淡黃色膠狀物，MS：m/e=331.2(M+H+))。
實例38及39 (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮
使用類似於實例34及35之步驟2中所述之化學法，自(3RS,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮之7：1混合物(實例34，步驟1)及3-氟苯乙炔獲得呈黃色油之標題化合物(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(187 mg，主要異構體，外型加合物，MS：m/e=349.3(M+H+))及呈淡棕色膠狀物之次要異構體(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(25 mg，MS：m/e=349.3(M+H+))。
實例40及41 (3R,6S,7S)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3S,6R,7R)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離外消旋(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(實例38)，製得(3R,6S,7S)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(66 mg，無色膠狀物)，MS：m/e=349.3(M+H+)；及(3S,6R,7R)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(63 mg，無色膠狀物)，MS：m/e=349.3(M+H+)。
實例42及43 (3R,6S,7S)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3S,6R,7R)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮
步驟1：(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮
使用類似於實例34步驟2中所述之化學法，自(3RS,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮及(3SR,6SR,7SR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮之7：1混合物(實例34，步驟1)及4-氟苯乙炔獲得呈淡棕色油之標題化合物：外消旋(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(189 mg，主要異構體，外型加合物)，MS：m/e=349.3(M+H+)。不單 離該次要異構體。
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：乙醇(60：40)作為溶劑之Reprosil Chiral NR)來分離外消旋(3RS,6SR,7SR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(實例42)，製得(3R,6S,7S)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(78 mg，淡黃色膠狀物)，MS：m/e=349.3(M+H+)；及(3S,6R,7R)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮(75 mg，淡黃色膠狀物)，MS：m/e=349.3(M+H+)。
實例44 (RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
使用類似於實例1步驟2中所述之化學法，自(RS)-3-(5-碘吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(實例1，步驟1)及2-氯-4-乙炔基-吡啶(CAS 945717-09-9)獲得呈淡黃色油之該標題混合物，MS：m/e=340.3/342.4(M+H+)。
實例45 (S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：異丙醇(60：40)作為溶劑之Chiralpak AD)來分離(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例44)，製得呈黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=340.4/342.4(M+H+)。
實例46 (R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(以庚烷：異丙醇(60：40)作為溶劑之Chiralpak AD)來分離(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮(實例44)，製得呈淡黃色固體之該標題化合物，MS：m/e=340.4/342.4(M+H+)。

Claims (18)

  1. 一種下式化合物， 其中X 係N或C-R，其中R係氫或鹵素；G 係N或CH；限制條件為G或X中至多一個可為氮；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或若m係0且n係1或2，則R6及R4可與其等所連接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；n 係0、1或2；m 係0或1；限制條件為n及m不同時為0；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其係式IA： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所連接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  3. 如請求項1或2中任一項之式IA化合物，該等化合物係：(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-羥基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基) 吡咯啶-2-酮；(RS)-3-甲氧基-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-1,3,5,5-四甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3R,3aS,6aS)或(3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3S,3aR,6aR)或(3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮；(3RS,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮；(3SR,6SR,7SR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮及(3S,6R,7R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-吲哚-2-酮； (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3S,6R,7R)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3R,6S,7S)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(3S,6R,7R)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-八氫-吲哚-2-酮；(RS)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮；(S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮；或(R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡咯啶-2-酮。
  4. 如請求項1之化合物，其係式IB： 其中X 係N或C-R，其中R係鹵素；R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所連接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  5. 如請求項1或4中任一項之式IB化合物，該等化合物係：(RS)-1,5,5-三甲基-2-側氧基(oxo)-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸苄酯；(RS)-1,5,5-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；或(3RS,3aSR,6aSR)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-六氫-環戊并[b]吡咯-2-酮。
  6. 如請求項1之化合物，其係式IC： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；或R6及R4可與其等所連接之碳原子一起形成C4-6-環烷基環；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  7. 如請求項1或6中任一項之式IC化合物，其中該等化合物係：(RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；(RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮；或(RS)-3-(6-(苯基乙炔基)嗒嗪-3-基)-1,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮。
  8. 如請求項1之化合物，其係式ID： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；R5 係氫或低碳數烷基；n 係1或2；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  9. 如請求項1或8中任一項之式ID化合物，其中該等化合物係：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮；(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮；(RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2- 酮；(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮；(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮雜環庚-2-酮；(S或R)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮；或(R或S)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環庚-2-酮。
  10. 如請求項1之化合物，其係式IE： 其中R1 係苯基或吡啶基，其視需要經鹵素取代；R2 係氫、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基或C(O)O-苄基；R3、R3'、R4、R4'、R6、R6' 相互獨立地為氫或低碳數烷基；R5 係氫或低碳數烷基；或其醫藥上可接受的酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應的對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  11. 如請求項1或10中任一項之式IE化合物，該等化合物係：(RS)-1,6,6-三甲基-3-(5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮；(RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮；或(RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1,6,6-三甲基哌啶-2-酮。
  12. 一種製備如請求項1至11中任一項之式I化合物之方法，其包括以下變異：a)使下式化合物 其中X1係鹵素與下式化合物反應 以形成下式化合物 其中該等定義係如請求項1中所述；或b)使下式化合物 其中X1係鹵素與下式化合物反應 以形成下式化合物 其中該等定義係如請求項1中所述，或若需要，將所獲得的該等化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。
  13. 如請求項1、2、4、6、8及10中任一項之化合物，其係由如請求項12之方法製得。
  14. 如請求項1、2、4、6、8及10中任一項之化合物，其係用作治療上活性物質。
  15. 如請求項1、2、4、6、8及10中任一項之化合物，其係 用於治療精神分裂症或認知疾病。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及治療上活性載劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其係用於治療精神分裂症或認知疾病。
  18. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療精神分裂症或認知疾病之藥物。
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