JP5087616B2 - アリール−4−エチニル−イソオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1/R2/R3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はアミノであり;
R4は、低級アルキルであり;
R5は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−(CH2)n−CN、−C(O)O−低級アルキル、−S(O)2NH2、−C(O)−NH−(CH2)n−シクロアルキル、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−C(O)−NH−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール(ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される)からなる群から選択され;
nは、0又は1である]
で示されるアリール−4−エチニル−イソキサゾール誘導体、及び薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル、
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン、
5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、又は
4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
である。
また、好ましくは2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジンである。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミンである。
3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジンである。
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、又は
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである。
5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、又は
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである。
2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル、又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン、又は
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミンである。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリンである。
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンである。
a)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
式I:
で示される化合物を得るか、又は
b)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
式I:
で示される化合物を得て、所望であれば、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法により製造されうる。
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和力を、構成:α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2の、ラットの(安定にトランスフェクトされた)又はヒトの(過渡的にトランスフェクトされた)受容体を発現するHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)と競合させることにより測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(12mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(348μL、2.50mmol)及び2−エチニルピリジン(131μL、1.30mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(4mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した後、周囲温度に冷まし、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30ml)と酢酸エチル(50ml)に分離した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30ml)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33)により精製して、標記化合物(60mg、23%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=261.2[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を転換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、150mg、58%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=261.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン
a)5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
DMF(290ml)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(50.0g、289mmol)、トリメチルシリルアセチレン(112ml、809mmol)、トリエチルアミン(120ml、867mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.06g、5.78mmol)及びPPh3(1.52g、5.78mmol)の混合物を、アルゴンで10分間パージした。次にヨウ化第一銅(340mg、2.89mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、撹拌を90℃で4.5時間続けた。周囲温度に冷却し、反応混合物を濃縮し、水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層を水(300ml)及びブライン(2×250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の残留物が残り、それをn−ヘプタン及びアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体(41.7g、76%)として得た。MS:m/e=191.2[M+H]+。
0℃で、THF(150ml)及びメタノール(350ml)中の5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(32.1g、169mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.33g、16.9mmol)を加え、混合物を0℃で5時間撹拌した。それを氷水(500ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×500ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮すると暗褐色の固体が残り、それを高温の酢酸エチルに溶解し、n−ヘプタン−トリチライションで沈殿させて、5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン(14.61g、73%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=118.1[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに5−エチニル−ピリジン−2−イルアミンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、158mg、57%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=276.2[M+H]+。
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンゾニトリル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(285mg、1.00mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに4−エチニル−ベンゾニトリルを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜67:33、60mg、21%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=285.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(1.14g、4.00mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−安息香酸メチルエステル(J. Org. Chem. 46(11), 2280, 1981に従って調製した)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10、0.67g、53%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]+。
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(1.14g、4.00mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに、4−エチニル−安息香酸メチルエステル(J. Org. Chem. 68(12), 4862, 2003に従って調製した)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10、0.66g、52%)とし、それを淡明黄色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(600mg、1.89mmol)を、エタノール(12ml)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、7.56ml、7.56mmol)で処理した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。濃縮し、水(9ml)で希釈した後、塩酸(1M、8ml)を加えることにより、pHを1.5に調整した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、濾過した。氷−冷水(10ml)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(546mg、95%)を淡褐色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.8ml)中の3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(318mg、0.99mmol)を0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、アミノメチルシクロプロパン(86μL、0.99mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.85ml、4.94mmol)を加え、反応混合物を周囲温度に温まるにまかせた。周囲温度で1.75時間撹拌した後、それをジクロロメタン(300ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M、75ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製して、標記化合物(254mg、87%)を白色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換(アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、276mg、87%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=387.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(600mg、1.89mmol)を変換して、標記化合物(549mg、96%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]+。
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、108mg、39%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
実施例7bに関する記載のように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(250mg;0.82mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、281mg、88%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=387.1[M+H]+。
2−クロロ−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
a)2−メチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ブタ−3−イン−2−オール
N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(5.73g、20.1mmol)、酢酸パラジウム(II)(135mg、0.60mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(249mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(7.0ml、50.2mmol)及び2−メチル−3−ブチン−2−オール(3.0ml、30.7mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(77mg、0.40mmol)を加え、反応混合物を90℃で23時間撹拌[1.75時間及び4.5時間それぞれの後、更なる酢酸パラジウム(II)(135mg、0.60mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(249mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(7.0ml、50.2mmol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(3.0ml、30.7mmol)及びヨウ化第一銅(77mg、0.40mmol)を加えた]した後、周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、600ml)と酢酸エチル(1000ml)に分離した。水層を酢酸エチル(1000ml)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、600ml)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=67:33)により精製して、標記化合物(3.77g、78%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=242.2[M+H]+。
トルエン(38ml)中の2−メチル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ブタ−3−イン−2−オール(3.77g、15.6mmol)の溶液に、水酸化カリウム(350mg、6.24mmol)を加え、反応混合物を110℃で1.25時間撹拌した後、周囲温度に冷し、酢酸エチル(500ml)と塩化アンモニウム水溶液(1M、400ml)に分離した。水層を酢酸エチル(500ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグらフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜90:10)により精製して、標記化合物(2.50g、87%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=184.1[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)中の4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(172mg、0.72mmol)、トリエチルアミン(209μL、1.50mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(13mg、0.02mmol)の混合物を、蒸発させ、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化第一銅(2mg、0.01mmol)を加え、反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した後、それを周囲温度に冷し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、20ml)と酢酸エチル(30ml)に分離した。水層を酢酸エチル(30ml)で抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1M、20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20)により精製して、標記化合物(160mg、91%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=295.0/297.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ヨードベンゾアートを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20、166mg、82%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−オール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−3−ヒドロキシピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜50:50、93mg、56%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=377.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−アニリンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50、139mg、85%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=375.1[M+H]+。
[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−フェニル]−アセトニトリル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(110mg、0.60mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−フェニルアセトニトリルを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜80:20、156mg、87%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=375.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンズアミド
a)2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)を変換して、標記化合物(84mg、88%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=304.1[M+H]+。
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸(60mg;0.20mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、27mg、38%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル
a)2−ヨード−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール(100ml)中の2−ヨード−イソニコチン酸(J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って調製することができる)(24.9g、100mmol)の懸濁液に、硫酸(濃縮、11ml、205mmol)を加え、混合物を周囲温度で5日間撹拌し、続いて3時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷し、濃縮し、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液(半飽和)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=85:15〜80:20)により精製して、標記化合物(20.4mg、77%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=263.0[M]+.
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(58mg、0.32mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−イソニコチン酸メチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、70mg、70%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=319.1[M+H]+。
5−ブロモ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(55mg、0.30mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、58mg、56%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=341.9[M+H]+。
3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジン
a)3−ヨード−6−メチル−ピリダジン
3−クロロ−6−メチルピリダジン(2.00g、15.6mmol)とヨウ化水素酸(水中の57%、41.1ml、311mmol)の混合物を、1時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、炭酸ナトリウム水溶液(飽和)を加え(pH=8)、酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(2.80mg、82%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=221.1[M+H]+。
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(70mg、0.38mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−6−メチル−ピリダジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、84mg、80%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=276.1[M+H]+。
3−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(64mg、0.35mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−クロロ−2−ヨードピリジン(Eur. J. Org. Chem. (24), 4181, 2002に従って調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、81mg、78%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=295.2/297.3[M+H]+。
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、32mg、30%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]+。
5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、14mg、13%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]+。
5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(73mg、0.40mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾール(Liebigs Ann. Chem. 595, 200, 1955に従って調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、56mg、53%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=264.2[M+H]+。
2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
a)5−ヨード−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
酢酸(200ml)中の2−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル(11.2g、65.4mmol)の溶液に、硫酸(30%、20ml)、カルボン四塩化物(30ml)、ヨウ素(33.2g、131mmol)及びヨウ素酸(11.5g、65.4mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で19時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、500ml)を加えた後、それを酢酸エチル(1000ml)で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液(飽和、1000ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜20:80)により精製して、標記化合物(9.00g、37%)を白色の結晶質固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H]+。
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(51mg、0.28mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに5−ヨード−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、84%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=353.2[M+H]+。
4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(79mg、0.43mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1H−イミダゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、77%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=250.2[M+H]+。
2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(66mg、0.36mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−ヨード−2,5−ジメチル−ピラジン(J. Med. Chem. (19)490, 1976に従って3−クロロ−2,5−ジメチル−ピラジンから調製した)を使用して]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、89mg、85%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=290.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド
a)2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸
実施例7aに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステルの代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル(247mg、0.78mmol)を変換して、標記化合物(218mg、92%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=305.2[M+H]+。
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸(50mg;0.16mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、26mg、45%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド
実施例7bに関する記載のように、3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸(50mg;0.16mmol)を変換(アミノメチルシクロプロパンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、46mg、73%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=388.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド
ジオキサン(1.2ml)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール(57mg、0.50mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中の2M、251μL、0.50mmol)を加えた。得られた赤−褐色の溶液を周囲温度で1時間撹拌した後、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル(40mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を110℃で2.25時間加熱した後、周囲温度に冷した。水(29μL)を加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物をHyflo(登録商標)で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製し、続いて塩酸(1M、30ml)と酢酸エチル(100ml)に分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(48mg、96%)をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=401.2[M+H]+。
2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロ−6−ヨードピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、129mg、87%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=295.1/297.3[M+H]+。
5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、75mg、55%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]+。
5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール(J. Org. Chem. (43)4381, 1978に従って1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾールから調製した)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、88mg、52%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=340.2[M+H]+。
5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換[2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ヨード−5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール(4(5)−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾールを、N,N−ジメチルホルムアミド中のN−ヨードスクシンイミドと周囲温度で反応させることにより、5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾールから調製した)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、35mg、21%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=340.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロピラジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、78mg、60%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=262.1[M+H]+。
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、83mg、60%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=275.2[M+H]+。
2−メトキシ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、97mg、67%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=291.2[M+H]+。
4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、72mg、52%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、124mg、76%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=329.3[M+H]+。
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、91mg、66%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=275.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−6−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、135mg、82%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=329.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに3−アミノ−6−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、68mg、49%)とし、それを淡褐色の泡状物として得た。MS:m/e=276.3[M+H]+。
5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−クロロピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、118mg、80%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=297.3[M+H]+。
4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ヨードベンゼンスルホンアミドを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、120mg、71%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=339.2[M+H]+。
4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−4−エチルピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、74mg、51%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=289.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロキノキサリンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、118mg、76%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=312.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−アミノ−6−クロロピラジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、47mg、34%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=277.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−アミノ−5−ブロモピラジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、35mg、25%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=277.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、42mg、32%)とし、それを褐色の固体として得た。MS:m/e=262.2[M+H]+。
5−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリミジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、40mg、28%)とし、それを褐色の油状物として得た。MS:m/e=290.1[M+H]+。
3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、110mg、63%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=350.3[M+H]+。
3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
a)3−トリメチルシラニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
実施例3aに関する記載のように、2−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン(WO2002046166と同様にして調製することができる、3.00g、10.1mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜40:60、1.74g、64%)とし、それを淡褐色の油状物として得た。MS:m/e=269.5[M+H]+。
実施例3bに関する記載のように、5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イルアミンの代わりに3−トリメチルシラニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン(1.72g、6.41mmol)を変換して、標記化合物(1.20g、95%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=197.9[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(112mg、0.39mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、60mg、44%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=354.2[M+H]+。
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
a)1−エチル−4−ヨード−5−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾール
酢酸(50ml)中の3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(Eur. J. Med. Chem. 10(5), 528, 1975;1.85g、13.6mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(4.28g、19.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液(飽和)及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜93:7)により精製して、標記化合物(3.00g、84%)を暗褐色の固体として得た。MS:m/e=262.0[M]+。
実施例3aに関する記載のように、2−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに1−エチル−4−ヨード−5−メチル−2−プロピル−1H−イミダゾール(2.60g、9.92mmol)を変換して、3−メチル−2−トリメチルシラニル−エチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜98:2、890mg、39%)とし、それを暗褐色の半固体として得て、詳細な特徴決定しないで更に使用した。実施例3bに関する記載のように、5−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン−2−イルアミンの代わりに3−メチル−2−トリメチルシラニルエチニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(890g、3.83mmol)を変換して、標記化合物(SiO2、酢酸エチル、310mg、51%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=161.3[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(137mg、0.48mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに2−エチニル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、54mg、35%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=318.2[M+H]+。
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
a)3−エチニル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
メタノール(100ml)中の(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(2.27g、11.8mmol)の溶液に、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(WO2005014553と同様にして調製できる、2.00g、9.8mmol)及び炭酸カリウム(2.84g、20.56mmol)を加え、得られた黄色の懸濁液を周囲温度で19時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)により精製して、標記化合物(1.83g、93%)を白色の固体として得た。MS:m/e=201.3[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、44mg、32%)とし、それを黄色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]+。
1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
a)[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノール
THF(50ml)中の1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(DE3525205, 1986と同様にして調製できる、10.7g、48.4mmol)の懸濁液に、ボラン(THF中の1M、121ml、121mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間加熱還流した。濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜33:67)により精製して、標記化合物(4.60g、46%)を白色の固体として得た。MS:m/e=208.4[M+H]+。
ジクロロメタン(110ml)中の[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノール(2.20g、10.6mmol)及び酸化マンガン(IV)((10.3g、106mmol)の懸濁液を、1時間加熱還流した。周囲温度に冷した後、それを濾過し、濃縮して、標記化合物(1.80g、33%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=206.3[M+H]+。
実施例53aに関する記載のように、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの代わりに1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(1.00mg、4.88mmol)を変換して、標記化合物(25mg、6%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=202.3[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、22mg、16%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=359.1[M+H]+。
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
a)3−エチニル−5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
実施例53aに関する記載のように、5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドの代わりに5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(WO2005014553と同様にして調製できる、515mg、2.52mmol)を変換して、標記化合物(500mg、99%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=201.1[M+H]+。
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(108mg、0.38mmol)を変換(2−エチニルピリジンの代わりに3−エチニル−5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、48mg、35%)とし、それを淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=358.1[M+H]+。
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(94mg、0.33mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−4−エチニル−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール(WO2005118568と同様にして調製できる)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、41mg、32%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=390.2[M+H]+。
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例1に関する記載のように、4−ヨード−5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール(100mg、0.38mmol)を変換[2−エチニルピリジンの代わりに4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール(WO2005118568と同様にして調製できる)を使用]して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、48mg、37%)とし、それをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/e=372.2[M+H]+。
2−[3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールの代わりに3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−エチニル−5−メチル−イソオキサゾール(134mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、117mg、72%)とし、それを白色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]+。
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールに代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−4−エチニル−5−メチル−イソオキサゾール(109mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、129mg、87%)とし、それを淡褐色の固体として得た。MS:m/e=295.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ブロモチアゾール−5−カルボキシラートを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、139mg、86%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに、メチル 2−ブロモチアゾール−4−カルボキシラートを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、113mg、70%)とし、それを淡黄色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]+。
4−(2−イソプロピル−チアゾール−4−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
実施例11cに関する記載のように、4−エチニル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(92mg、0.50mmol)を変換(2−クロロ−4−ヨードピリジンの代わりに4−ブロモ−2−イソプロピルチアゾールを使用)して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、23mg、15%)とし、それを黄色の油状物として得た。MS:m/e=309.3[M+H]+。
Claims (28)
- 式I:
R1/R2/R3は、互いに独立して、水素、炭素原子を1〜7個含むアルキル、ハロゲン、炭素原子を1〜7個含むアルコキシ又はアミノであり;
R4は、炭素原子を1〜7個含むアルキルであり;
R5は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、炭素原子を1〜7個含むアルキル、炭素原子を1〜7個含むアルコキシ、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−(CH2)n−CN、−C(O)O−炭素原子を1〜7個含むアルキル、−S(O)2NH2、−C(O)−NH−(CH2)n−シクロアルキル、−C(O)−NH−ヘテロシクリル、−C(O)−NH−ヘテロアリール、場合により置換されたアリール(ここで、該置換基は、ハロゲンから選択される)からなる群から選択され;
nは、0又は1である]
で示されるアリール−4−エチニル−イソキサゾール誘導体、又は薬学的に許容され得るその酸付加塩。 - R1、R2及びR3が、水素である、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- R1、R2及びR3が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は炭素原子を1〜7個含むアルコキシである、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- R5が、場合により置換されたピリジニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2又は3記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチン酸メチルエステル、
N−シクロプロピルメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソニコチンアミド、
2−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
5−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
4−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−3−イルアミン、
5−クロロ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、
4−エチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピリジン、又は
2−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルエチニル]−ピリジンである、請求項4記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたフェニルであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
3−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)ベンズアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−安息香酸メチルエステル又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−フェニルアミンである、請求項6記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたピリダジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
3−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−ピリダジンである、請求項8記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたイミダゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
4−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(1−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
5−メチル−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−3−フェニル−イソオキサゾール、
3,5−ジメチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール又は
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールである、請求項10記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたピラゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
5−メチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール又は
4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルエチニル]−5−メチル−3−フェニル−イソキサゾールである、請求項12記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたチアゾールであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2又は3記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
2−メチル−5−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル又は
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、
請求項14記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたピラジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
2,5−ジメチル−3−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミン又は
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルエチニル)−ピラジン−2−イルアミンである、
請求項16記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換されたキノキサリンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−キノキサリンである、請求項18記載の式Iで示される化合物。 - R5が、場合により置換された5,5,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンであり、他の置換基が、先に記載されたとおりである、請求項2記載の式Iで示される化合物。
- 化合物が:
3−メチル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イルエチニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンである、請求項20記載の式Iで示される化合物。 - a)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
式I:
で示される化合物を得るか、又は
b)パラジウム(0)触媒、銅(I)塩及び塩基の存在下で、式II:
式I:
で示される化合物を得て、
所望であれば、式Iで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項1記載の式Iで示される化合物の製造方法。 - 請求項21記載の方法により製造される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- 請求項1記載の式Iで示される、1種以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
- 認知障害から選択される、GABA A α5サブユニットに関連する疾患を処置するための、請求項24記載の医薬。
- アルツハイマー病を処置するための、請求項25記載の医薬。
- 認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
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