CN101454297A - 芳基-4-乙炔基-异唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的芳基－4－乙炔基－异唑衍生物，其中R1至R5如在说明书中所描述的那样，R5代表任选取代的芳基或杂芳基。已发现这一类化合物对GABA Aα5受体结合位点具有高亲和力和选择性，可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病。

Description

芳基-4-乙炔基-异唑衍生物
本发明涉及式I的芳基-4-乙炔基-异噁唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐
Figure A200780019401D00071
其中
R1/R2/R3相互独立地是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基或氨基；
R4是低级烷基；
R5是任选取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自低级烷基、低级烷氧基、CF3、卤素、羟基、氨基、-(CH2)n-CN、-C(O)O-低级烷基、-S(O)2NH2-、-C(O)-NH-(CH2)n-环烷基、-C(O)-NH-杂环基、-C(O)-NH-杂芳基、任选取代的芳基，其中取代基选自卤素；
n是0或1。
已发现这一类化合物对GABA A α5受体结合位点具有高亲和力和选择性，并且可能被用作认知增强剂或用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病。
主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两个主要类别：(1)GABA A受体，其为配体门控离子通道超家族的成员；和(2)GABA B受体，其为G蛋白连接受体家族成员。GABA A受体复合物是膜结合的异五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。对于构建最接近模拟获自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体的生物化学、电生理和药理学功能的重组GABA A受体来说，需要3种类型的亚单位(α、β和γ)。有很强的证据表明苯并二氮杂
Figure A200780019401D0008171759QIETU
类结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2可模拟典型的I型BzR亚型的许多功能，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道则被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中显示苯并二氮杂
Figure A200780019401D0008171759QIETU
受体反向激动剂β-CCM改善了在Morris水迷宫中的空间学习能力。然而，β-CCM和其它传统的苯并二氮杂
Figure A200780019401D0008171759QIETU
受体反向激动剂具有促进惊厥或引起惊厥的作用，这阻碍了它们作为人类认知增强剂的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点上相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反向激动剂可以用于提供对改善认知有用的具有降低的或没有促进惊厥活性的药物。也可以使用如下GABA Aα5受体反向激动剂：其在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点上不是没有活性，但是对含有α5的亚单位具有功能选择性。然而对GABA Aα5亚单位具有选择性且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点上相对没有活性的反向激动剂是优选的。
本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防疾病中或在生产相应药物中的用途，所述疾病尤其是前面所提及的类型的疾病和病症。
根据本发明最优选的适应征是阿尔茨海默病。
无论所讨论的术语是单独出现或联合出现，本说明书中所使用的下列一般术语的定义均适用。
本文所使用的术语“低级烷基”是指含有1-7、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本文所使用的术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上面所描述的含有1-7、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“杂环基”是指含有一个或多个杂原子例如O、N或S的饱和碳环。此类基团的实例是四氢吡喃-4-基或哌啶4-基。
术语“芳基”是指不饱和的碳环，例如苯基、苄基或萘基基团。优选的芳基基团是苯基。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指具有3至7个碳环原子的环状的烷基环，例如，环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂芳基”是指含有1至3个杂原子诸如N、O或S原子的芳香族5或6元环。此类芳香族杂芳基环的实例是呋喃、吡啶、嘧啶、哒嗪、异噁唑、咪唑、吡唑、噻唑、吡嗪、喹喔啉、4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶、三唑或噻吩。
术语“任选取代的芳基或杂芳基”是指芳基或杂芳基可以是未取代的，或被一个或多个取代基、优选一至三个取代基取代。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
示范性优选的是具有低于100nM的结合活性(hKi)、对GABA A α5亚单位具有选择性且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点上相对没有活性的化合物。
在某些实施方案中，R1、R2和R3全部都是氢。
在某些实施方案中，R1、R2和R3相互独立地是氢、卤素或低级烷氧基。
在某些实施方案中，R1是氢、R2是氢或卤素且R3是氢、低级烷氧基或卤素。
在某些实施方案中，R4是甲基。
在某些实施方案中，R5是任选取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、CF3、卤素、羟基、氨基、CN、-CH2CN、-C(O)O-低级烷基、-S(O)2NH2、-C(O)-NH-CH2-环烷基、-C(O)-NH-杂环基、-C(O)-NH-杂芳基、任选取代的芳基，其中取代基选自卤素。
优选的式I化合物是其中R5是任选取代的吡啶基，且其它取代基如上所述的那些化合物，例如以下化合物：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯、
N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-异烟酰胺、
2-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
5-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
4-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟甲基-吡啶、
3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基胺、
5-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶或
4-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶。
优选的还有2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基乙炔基]-吡啶。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的苯基，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯或
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯胺。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的哒嗪，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-哒嗪。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的咪唑，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
5-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
3，5-二甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯、
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑或
4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的吡唑，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
5-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑或
4-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的噻唑，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸乙酯、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-甲酸甲酯或
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸甲酯。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的吡嗪，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
2，5-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺或
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的喹喔啉，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-喹喔啉。
优选的式I化合物还有其中R5是任选取代的5，5，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物：
3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明的式I化合物和它们的药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过以下描述的方法制备，所述方法包括：
本发明的式I化合物和它们的药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过以下描述的方法制备，所述方法包括：
a)在钯(0)-催化剂、铜(I)盐和碱存在的情况下，使式II化合物
Figure A200780019401D00121
与式III化合物反应，
X-R5(X＝Cl，Br，l)      III
得到式I化合物，
Figure A200780019401D00122
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；
或
b)在钯(0)-催化剂、铜(I)盐和碱存在的情况下，使式II化合物
Figure A200780019401D00131
与式V化合物反应，
Figure A200780019401D00132
得到式I化合物，
Figure A200780019401D00133
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；
以及，如果需要的话，将式I化合物转变为药学上可接受的盐。
以下流程更详细地描述了式I化合物的制备方法。式III、IV和VI的起始材料是已知化合物或可以根据本领域已知方法制备。
流程1
Figure A200780019401D00134
根据流程1，可以由碘化物IV(Org.Lett.(17)5203，2005)在合适的溶剂例如DMF中、在环境温度或升高的温度下与相应的式V乙炔基化合物进行Sonogashira型偶联反应开始制备式I化合物，所述偶联反应应用钯催化剂例如氯化钯(II)、配体例如1，3-双(二苯基膦基)丙烷、碱例如三乙胺以及铜(I)源，例如碘化亚铜。或者，在相应的Sonogashira型偶联反应中，可以应用适当的乙炔基化合物例如2-甲基-丁-3-炔-2-醇提供化合物VI，化合物VI可以通过在合适的溶剂例如甲苯中、在环境温度或升高的温度下用碱例如氢氧化钾处理进行转化，以提供式II的乙炔基-异噁唑化合物。可以由式II化合物与相应的式III芳基-或杂芳基卤化物进行类似的Sonogashira型偶联反应制备式I化合物。
如前面所述，式I化合物和它们的药学上可用的盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此在其中认知改善是必需的治疗中有用。
按照以下给出的测试研究所述化合物。
膜制备和结合实验
化合物对GABA A受体各亚型的亲和力是通过对结合于表达α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2组合的大鼠(稳定转染)或人类(瞬时转染)受体的HEK293细胞的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；罗氏(Roche))的竞争能力而测定的。
将细胞沉淀悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris；pH7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上用polytron匀浆约20秒并在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀重新悬浮于Krebs-tris缓冲液中，并在冰上用polytron匀浆约15秒。测定蛋白质(Bradfor方法，Bio-Rad)，制备1mL的等分试样并贮存于-80℃。
放射配体结合试验在200mL(96孔板)的体积中进行，其中含有100mL的细胞膜；对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM的[3H]氟马西尼，以及对于α5亚单位，浓度为0.5nM的[3H]氟马西尼；浓度范围为10-10-3 x 10-6M的试验化合物。非特异性结合用10-5M地西泮确定，通常占总结合的不到5％。在4℃下将实验物孵育至平衡达1小时，并使用Packard收集器通过过滤将其收集至GF/C单层滤器上(Packard)，并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤。干燥后，用液体闪烁计数法测定保留在滤器上的放射活性。使用Excel-Fit(微软)计算Ki值，取两次测量的平均值。
在上面所描述的实验中对所附的实施例化合物进行了测定，发现所有化合物均具有100nM或更低的从大鼠GABA A受体α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值。在一个优选的实施方案中，相对于α1、α2和α3亚单位，本发明的化合物对α5亚单位具有结合选择性。
 
实施例编号 Ki[nM]hα5 实施例编号 Ki[nM]hα5
1 47.9 34 59.2
8 91.6 35 39.3
12 87.3 37 48.0
14 38.4 38 37.0
17 74.9 39 28.9
19 26.6 41 55.7
21 26.0 42 81.7
22 77.2 44 38.9
23 53.0 45 84.4
24 85.2 46 18.3
26 10.4 47 37.2
27 39.8 50 7.3
28 20.7 52 15.5
29 90.1 53 52.6
30 71.9 56 23.5
31 45.5 57 39.1
 
32 28.4 59 54.5
33 23.7 61 31.9
式I化合物及它们的可药用酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂的形式给药。但是，也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经胃肠外(例如以注射溶液的形式)进行给药。
式I化合物及它们的可药用酸加成盐可以与药学隋性的无机或有机赋形剂共同加工，以制备片剂、包衣片、糖衣片和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的此类赋形剂。适宜的用于软明胶胶囊的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜的赋形剂例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩避剂或抗氧化剂。它们还可含有其它对治疗有益的物质。
剂量可在宽范围内变化，而且当然应根据每个特定病例的个体需要进行调整。通常，在口服给药的情况下，式I化合物的适宜的日剂量为每人约10至1000mg，但是必要时剂量也可超过上述的上限。
以下实施例用以解释本发明而不是对它进行限制。所有温度均以摄氏度形式给出。
实施例A：
按照常规方法制备以下组成的片剂：
                            mg/片
活性物质                    5
乳糖                        45
玉米淀粉                    15
微晶纤维素                  34
硬脂酸镁                    1
                  片重      100
实施例B：
制备以下组成的胶囊：
                            mg/胶囊
活性物质                    10
乳糖                        155
玉米淀粉                    30
滑石粉                      5
              胶囊填充重量  100
首先在混合器中将活性物质、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。将混合物用机器填充入硬明胶胶囊中。
实施例C：
制备以下组成的栓剂：
                             mg/栓剂
活性物质                     15
栓剂基质                     1285
                    总重     1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔融，充分混合并冷却至45℃。随即向其中加入微细粉末状的活性物质并进行搅拌直至完全分散。将混合物倒入大小适宜的栓剂模具中，放置冷却，从模具中取出栓剂，并逐个用蜡纸或金属箔片进行包装。
提供以下的实施例1-51用于阐述本发明。不应当将它们理解为限制本发明的范围，而应当仅仅理解为其是代表性的。对实施例1进行了详细的描述，其它化合物相应地制备。
实施例1
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
将在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(285mg，1.00mmol)、乙酸钯(II)(7mg，0.03mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(12mg，0.03mmol)、三乙胺(348μL，2.50mmol)和2-乙炔基吡啶(131μL，1.30mmol)混合物蒸发，并用氩气冲洗。加入碘化亚铜(4mg，0.02mmol)并将反应混合物在90℃搅拌3h，然后冷却至环境温度，并在氢氧化钠水溶液(1M，30mL)和乙酸乙酯(50mL)间进行分离。将水层用乙酸乙酯(50mL)进行萃取，并用氢氧化钠水溶液(1M，30mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至67:33)纯化得到标题化合物(60mg，23％)，其为浅棕色固体。MS：m/e＝261.2[M+H]+。
实施例2
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例1所描述的那样，将1，4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(285mg，1.00mmol)转化(用3-乙炔基吡啶代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至67:33，150mg，58％)，得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝261.2[M+H]+。
实施例3
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基胺
a)5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
将在DMF(290mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(50.0g，289mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(112mL，809mmol)、三乙胺(120mL，867mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.06g，5.78mmol)和PPh3(1.52g，5.78mmol)的混合物用氩冲洗10分钟。然后加入碘化亚铜(340mg，2.89mmol)并将反应混合物加热至90℃，在90℃持续搅拌4.5h。冷却至环境温度，将反应混合物浓缩，倒入水中(300mL)并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用水(300mL)和盐水(2×250mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩得到深褐色残留物，将其通过采用正庚烷和丙酮的快速色谱法纯化得到标题化合物，为褐色固体(41.7g，76％)。MS：m/e＝191.2[M+H]+。
b)5-乙炔基-吡啶-2-基胺
在0℃，向5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(32.1g，169mmol)的THF(150mL)和甲醇(350mL)溶液中，加入碳酸钾(2.33g，16.9mmol)，并在0℃将混合物搅拌5h。用冰水(500mL)将其稀释，用叔丁基甲醚(3×500mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩得到深褐色残留物，将其溶解于热的乙酸乙酯中并用正庚烷研磨沉淀，以得到5-乙炔基-吡啶-2-基胺(14.61g，73％)，其为浅棕色固体。MS：m/e＝118.1[M+H]+。
c)5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基胺
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(285mg，1.00mmol)转化(用5-乙炔基-吡啶-2-基胺代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至67:33，158mg，57％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝276.2[M+H]+。
实施例4
4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苄腈
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(285mg，1.00mmol)转化(用4-乙炔基-苄腈代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至67:33，60mg，21％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝285.1[M+H]+。
实施例5
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(1.14g，4.00mmol)转化[用3-乙炔基-苯甲酸甲酯(根据J.Org.Chem.46(11)，2280，1981制备)代替2-乙炔基吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10，0.67g，53％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝318.1[M+H]+。
实施例6
4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(1.14g，4.00mmol)转化[用4-乙炔基-苯甲酸甲酯(根据J.Org.Chem.68(12)，4862，2003制备)代替2-乙炔基吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10，0.66g，52％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝318.1[M+H]+。
实施例7
N-环丙基甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
a)3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸
用乙醇(12mL)和氢氧化钠水溶液(1M，7.56mL，7.56mmol)处理3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(600mg，1.89mmol)。将反应混合物在80℃加热1.5h。在浓缩并用水(9mL)稀释后，通过添加盐酸(1M，8mL)将pH调至1.5。将得到的悬浮液在0℃搅拌30分钟并过滤。用冰冷的水(10mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(546mg，95％)，其为浅褐色固体。MS：m/e＝304.1[M+H]+。
b)N-环丙基甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
在0℃，向3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg；0.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL)溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(318mg，0.99mmol)。在这一温度下搅拌15分钟后，加入氨甲基环丙烷(86μl，0.99mmol)和N-乙基二异丙胺(0.85mL，4.94mmol)，并使反应混合物升温至环境温度。在环境温下搅拌1.75h后，用二氯甲烷(300mL)和碳酸钠水溶液(2M，75mL)对其进行萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100)纯化得到标题化合物(254mg，87％)，其为白色固体。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例8
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
如实施例7b所描述的那样，将3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg；0.82mmol)转化(用4-氨基-四氢吡喃代替氨甲基环丙烷)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，276mg，87％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝387.1[M+H]+。
实施例9
N-环丙基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
a)4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸
如实施例7a描述的那样，用4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(600mg，1.89mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯，并将其转化为标题化合物(549mg，96％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝304.1[M+H]+。
b)N-环丙基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
如实施例7b描述的那样，用4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg；0.82mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并将其转化为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，108mg，39％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例10
4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
如实施例7b描述的那样，采用4-氨基-四氢吡喃代替氨甲基环丙烷，将4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg；0.82mmol)而不是3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸转化为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，281mg，88％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝387.1[M+H]+。
实施例11
2-氯-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
a)2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇
将在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(5.73g，20.1mmol)、乙酸钯(II)(135mg，0.60mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(249mg，0.60mmol)、三乙胺(7.0mL，50.2mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(3.0mL，30.7mmol)的混合物蒸发并用氩气冲洗。加入碘化亚铜(77mg，0.40mmol)，并将反应混合物在90℃搅拌23h(分别在1.75h和4.5h后，另外再加入乙酸钯(II)(135mg，0.60mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(249mg，0.60mmol)、三乙胺(7.0mL，50.2mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(3.0mL，30.7mmol)和碘化亚铜(77mg，0.40mmol))，随后将其冷却至环境温度，并在氢氧化钠水溶液(1M，600mL)和乙酸乙酯(1000mL)之间进行分离。用乙酸乙酯(1000mL)萃取水层，并用氢氧化钠水溶液(1M，600mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝67:33)纯化得到标题化合物(3.77g，78％)，其为黄色油状物。MS：m/e＝242.2[M+H]+。
b)4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑
向2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇(3.77g，15.6mmol)的甲苯(38mL)溶液中加入氢氧化钾(350mg，6.24mmol)，并在110℃将反应混合物搅拌1.25h，随后冷却至环境温度并将其在乙酸乙酯(500mL)和氯化铵水溶液(1M，400mL)之间进行分离。用乙酸乙酯(500mL)萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10)纯化得到标题化合物(2.50g，87％)，其为黄色固体。MS：m/e＝184.1[M+H]+。
c)2-氯-4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
将在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(110mg，0.60mmol)、2-氯-4-碘吡啶(172mg，0.72mmol)、三乙胺(209μl，1.50mmol)和双(三苯基膦)合氯化钯(II)(13mg，0.02mmol)的混合物蒸发并用氩气冲洗。加入碘化亚铜(2mg，0.01mmol)并将反应混合物在90℃搅拌1.5h，随后将其冷却至环境温度并在氢氧化钠水溶液(1M，20mL)和乙酸乙酯(30mL)之间进行分离。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层，并用氢氧化钠水溶液(1M，20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化得到标题化合物(160mg，91％)，其为无色油状物。MS：m/e＝295.0/297.2[M+H]+。
实施例12
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(110mg，0.60mmol)转化(用2-碘苯甲酸甲酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至80:20，166mg，82％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝318.1[M+H]+。
实施例13
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-醇
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(110mg，0.60mmol)转化(用2-碘-3-羟基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至50:50，93mg，56％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝377.1[M+H]+。
实施例14
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯胺
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(110mg，0.60mmol)转化(用2-碘-苯胺代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至50:50，139mg，85％)，标题化合物以浅褐色油状物形式得到。MS：m/e＝375.1[M+H]+。
实施例15
[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯基]-乙腈
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(110mg，0.60mmol)转化(用2-碘-苯基乙腈代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至80:20，156mg，87％)，标题化合物以浅褐色油状物形式得到。MS：m/e＝375.1[M+H]+。
实施例16
N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸
如实施例7a所描述的那样，用2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯，并将其转化为标题化合物(84mg，88％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝304.1[M+H]+。
b)N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺
如实施例7b描述的那样，用2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(60mg；0.20mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并将其转化为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，27mg，38％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例17
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯
a)2-碘-异烟酸甲酯
向2-碘-异烟酸(可以根据J.Med.Chem.(19)490，1976的方法制备)(24.9g，100mmol)的甲醇(100mL)悬浮液中加入硫酸(浓的，11mL，205mmol)，并在环境温度下将混合物搅拌5天，随后加热回流3h。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并倒入冰冷的碳酸氢钠水溶液(半饱和的)中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝85:15至80:20)得到标题化合物(20.4mg，77％)，其为浅黄色固体。MS：m/e＝263.0[M]+。
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(58mg，0.32mmol)转化(用2-碘-异烟酸甲酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，70mg，70％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝319.1[M+H]+。
实施例18
5-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(55mg，0.30mmol)转化(用5-溴-2-碘-嘧啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，58mg，56％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝341.9[M+H]+。
实施例19
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-哒嗪
a)3-碘-6-甲基-哒嗪
将3-氯-6-甲基哒嗪(2.00g，15.6mmol)和氢碘酸(57％的水溶液，41.1mL，311mmol)的混合物加热回流1h。冷却至环境温度后，加入碳酸钠水溶液(饱和的)(pH＝8)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(2.80mg，82％)，其为浅黄色固体。MS：m/e＝221.1[M+H]+。
b)3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-哒嗪
如实施例11c描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(70mg，0.38mmol)转化(用3-碘-6-甲基-哒嗪代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，84mg，80％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝276.1[M+H]+。
实施例20
3-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(64mg，0.35mmol)转化[用3-氯-2-碘吡啶(根据Eur.J.Org.Chem.(24)，4181，2002制备)代替2-氯-4-碘吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，81mg，78％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝295.2/297.3[M+H]+。
实施例21
5-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(73mg，0.40mmol)转化(用2-碘-1-甲基-1H-咪唑代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，32mg，30％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝264.2[M+H]+。
实施例22
5-甲基-4-(2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(73mg，0.40mmol)转化(用4-碘-2-甲基-1H-咪唑代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，14mg，13％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝264.2[M+H]+。
实施例23
5-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(73mg，0.40mmol)转化[用3-碘-4-甲基-1H-吡唑(根据Liebigs Ann.Chem.595,200，1955制备)代替2-氯-4-碘吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，56mg，53％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝264.2[M+H]+。
实施例24
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸乙酯
a)5-碘-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯
向2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(11.2g，65.4mmol)的乙酸(200mL)溶液中加入硫酸(30％，20mL)、四氯化碳(30mL)、碘(33.2g，131mmol)和碘酸(11.5g，65.4mmol)，并将得到的反应混合物在80℃搅拌19h。加入硫代硫酸钠水溶液(1M，500mL)后，将其用乙酸乙酯(1000mL)萃取。用碳酸钠水溶液(饱和的，1000mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至20:80)纯化得到标题化合物(9.00g，37％)，其为白色结晶固体。MS：m/e＝298.1[M+H]+。
b)2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸乙酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(51mg，0.28mmol)转化(用5-碘-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，83mg，84％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例25
4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(79mg，0.43mmol)转化(用2-碘-1H-咪唑代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，83mg，77％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝250.2[M+H]+。
实施例26
2，5-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(66mg，0.36mmol)转化[用3-碘-2，5-二甲基-吡嗪(根据J.Med.Chem.(19)490，1976由3-氯-2，5-二甲基-吡嗪制备)代替2-氯-4-碘吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，89mg，85％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝290.1[M+H]+。
实施例27
N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酰胺
a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸
如实施例7a所描述的那样，用2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯(247mg，0.78mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯，并将其转化为标题化合物(218mg，92％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝305.2[M+H]+。
b)N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酰胺
如实施例7b所描述的那样，用2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸(50mg；0.16mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并将其转化为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，26mg，45％)，标题化合物以黄色固体形式得到。MS：m/e＝358.1[M+H]+。
实施例28
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺
如实施例7b所描述的那样，用2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸(50mg；0.16mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并将其转化(用4-氨基-四氢吡喃代替氨甲基环丙烷)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，46mg，73％)，标题化合物以黄色固体形式得到。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
实施例29
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-异烟酰胺
向2-氨基-4-甲基噻唑(57mg，0.50mmol)的二噁烷(1.2mL)溶液中加入三甲基铝(2M在庚烷中，251μl，0.50mmol)。将得到的棕红色溶液在环境温度下搅拌1h，随后加入2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯(40mg，0.13mmol)。将反应混合物在110℃加热2.25h，随后冷却至环境温度。加入水(29μL)，并在环境温度下将混合物搅拌10分钟。加入硫酸镁并在Hyflo
Figure A200780019401D0029172646QIETU
上过滤混合物。浓缩并通过色谱法(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100)纯化，随后在盐酸(1M，30mL)和乙酸乙酯(100mL)之间进行分离。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(48mg，96％)，其为灰白色固体。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
实施例30
2-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氯-6-碘吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，129mg，87％)，标题化合物以浅黄色油状物形式得到。MS：m/e＝295.1/297.3[M+H]+。
实施例31
5-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-5-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，75mg，55％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝275.2[M+H]+。
实施例32
5-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化[用2-碘-1-甲基-5-苯基-1H-咪唑(按照J.Org.Chem.(43)4381，1978由1-甲基-5-苯基-1H-咪唑制备)代替2-氯-4-碘吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，88mg，52％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝340.2[M+H]+。
实施例33
5-甲基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化[用2-碘-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑(通过在环境温度下使4(5)-甲基-1-苯基-1H-咪唑与N-碘代琥珀酰亚胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应，由5-甲基-1-苯基-1H-咪唑制备)代替2-氯-4-碘吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，35mg，21％)，标题化合物以褐色固体形式得到。MS：m/e＝340.2[M+H]+。
实施例34
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氯吡嗪代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，78mg，60％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝262.1[M+H]+。
实施例35
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-6-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，83mg，60％)，标题化合物以黄色油状物形式得到。MS：m/e＝275.2[M+H]+。
实施例36
2-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-6-甲氧基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，97mg，67％)，标题化合物以黄色油状物形式得到。MS：m/e＝291.2[M+H]+。
实施例37
4-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-4-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，72mg，52％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝275.2[M+H]+。
实施例38
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟甲基-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，124mg，76％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝329.3[M+H]+。
实施例39
3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-3-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，91mg，66％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝275.2[M+H]+。
实施例40
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-6-三氟甲基-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，135mg，82％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝329.3[M+H]+。
实施例41
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基胺
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用3-氨基-6-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，68mg，49％)，标题化合物以浅褐色泡沫状物形式得到。MS：m/e＝276.3[M+H]+。
实施例42
5-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-5-氯吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，118mg，80％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝297.3[M+H]+。
实施例43
4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯磺酰胺
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用4-碘苯磺酰胺代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，120mg，71％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝339.2[M+H]+。
实施例44
4-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-4-乙基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，74mg，51％)，标题化合物以黄色油状物形式得到。MS：m/e＝289.1[M+H]+。
实施例45
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-喹喔啉
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氯喹喔啉代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，118mg，76％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝312.2[M+H]+。
实施例46
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氨基-6-氯吡嗪代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，47mg，34％)，标题化合物以褐色固体形式得到。MS：m/e＝277.2[M+H]+。
实施例47
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氨基-5-溴吡嗪代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，35mg，25％)，标题化合物以褐色固体形式得到。MS：m/e＝277.2[M+H]+。
实施例48
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氯嘧啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，42mg，32％)，标题化合物以褐色固体形式得到。MS：m/e＝262.2[M+H]+。
实施例49
5-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-氯-5-乙基嘧啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，40mg，28％)，标题化合物以褐色油状物形式得到。MS：m/e＝290.1[M+H]+。
实施例50
3，5-二甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，110mg，63％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝350.3[M+H]+。
实施例51
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
a)3-三甲基硅烷基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
如实施例3a所描述的那样，用3-碘-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘(可以类似于WO2002046166那样制备，3.00g，10.1mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，并将其转化为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝100:0至40:60，1.74g，64％)，标题化合物以浅褐色油状物形式得到。MS：m/e＝269.5[M+H]+。
b)3-乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘
如实施例3b所描述的那样，用3-三甲基硅烷基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘(1.72g，6.41mmol)代替5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，并将其转化为标题化合物(1.20g，95％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝197.9[M+H]+。
c)3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环 戊二烯并[a]萘
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(112mg，0.39mmol)转化(用3-乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，60mg，44％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝354.2[M+H]+。
实施例52
3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶
a)1-乙基-4-碘-5-甲基-2-丙基-1H-咪唑
向3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(Eur.J.Med.Chem.10(5)，528，1975；1.85g，13.6mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.28g，19.0mmol)，并在环境温度下将反应混合物搅拌3h。对其进行浓缩，并用碳酸钠水溶液(饱和的)和乙酸乙酯萃取残留物。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0至93:7)纯化得到标题化合物(3.00g，84％)，其为深褐色固体。MS：m/e＝262.0[M]+。
b)2-乙炔基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例3a所描述的那样，用1-乙基-4-碘-5-甲基-2-丙基-1H-咪唑(2.60g，9.92mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，并将其转化为3-甲基-2-三甲基甲烷基-乙炔基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0至98:2，890mg，39％)，其以深褐色半固体形式得到，不对其进行详细鉴定直接进一步应用。如实施例3b所描述的那样，用3-甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(890g，3.83mmol)代替5-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶-2-基胺，并将其转化为标题化合物(SiO2，乙酸乙酯，310mg，51％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝161.3[M+H]+。
c)3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，2-a]吡啶
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(137mg，0.48mmol)转化(用2-乙炔基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，54mg，35％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝318.2[M+H]+。
实施例53
4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑
a)3-乙炔基-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
向(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(2.27g，11.8mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(可以类似于WO2005014553那样制备，2.00g，9.8mmol)和碳酸钾(2.84g，20.56mmol)，并将得到的黄色悬浮液在环境温度下搅拌19h。在用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。浓缩并通过色谱法纯化(SiO2，己烷:乙酸乙酯＝100:0至75:25)得到标题化合物(1.83g，93％)，其为白色固体。MS：m/e＝201.3[M+H]+。
b)4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异 噁唑
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(108mg，0.38mmol)转化(用3-乙炔基-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，44mg，32％)，标题化合物以黄色固体形式得到。MS：m/e＝358.1[M+H]+。
实施例54
1-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-1H-[1，2，4]三唑
a)[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇
向1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸(可以类似于DE3525205，1986那样制备，10.7g，48.4mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中加入硼烷(1M在THF中，121mL，121mmol)，并将所得到的悬浮液加热回流1h。在浓缩并用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。浓缩并通过色谱法(SiO2，己烷:乙酸乙酯＝100:0至33:67)纯化得到标题化合物(4.60g，46％)，其为白色固体。MS：m/e＝208.4[M+H]+。
b)1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
将[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇(2.20g，10.6mmol)和氧化锰(IV)(10.3g，106mmol)在二氯甲烷(110mL)中的悬浮液加热回流1h。冷却至环境温度后，将其过滤并浓缩，得到标题化合物(1.80g，33％)，其为浅黄色固体。MS：m/e＝206.3[M+H]+。
c)3-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑
如实施例53a所描述的那样，用1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.00mg，4.88mmol)代替5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，并将其转化为标题化合物(25mg，6％)，标题化合物以浅黄色油状物形式得到。
d)1-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔 基)-1H-[1，2，4]三唑
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(108mg，0.38mmol)转化(用3-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，22mg，16％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝359.1[M+H]+。
实施例55
4-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑
a)3-乙炔基-5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
如实施例53a所描述的那样，用5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(可以类似于WO2005014553那样制备，515mg，2.52mmol)代替5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛，并将其转化为标题化合物(500mg，99％)，标题化合物以浅黄色油状物形式得到。MS：m/e＝201.1[M+H]+。
b)4-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁 唑
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(108mg，0.38mmol)转化(用3-乙炔基-5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑代替2-乙炔基吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，48mg，35％)，标题化合物以浅黄色油状物形式得到。MS：m/e＝358.1[M+H]+。
实施例56
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(94mg，0.33mmol)转化[用1-(3，5-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑(可以类似于WO2005118568那样制备)代替2-乙炔基吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，41mg，32％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝390.2[M+H]+。
实施例57
4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑
如实施例1所描述的那样，将4-碘-5-甲基-3-苯基异噁唑(100mg，0.38mmol)转化[用4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑(可以类似于WO2005118568那样制备)代替2-乙炔基吡啶]为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，48mg，37％)，标题化合物以灰白色固体形式得到。MS：m/e＝372.2[M+H]+。
实施例58
2-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基乙炔基]-吡啶
如实施例11c所描述的那样，用3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-乙炔基-5-甲基-异噁唑(134mg，0.50mmol)代替4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑，并将其转化(用2-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，117mg，72％)，标题化合物以白色固体形式得到。MS：m/e＝325.2[M+H]+。
实施例59
2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基乙炔基]-吡啶
如实施例11c所描述的那样，用3-(4-氯-苯基)-4-乙炔基-5-甲基-异噁唑(109mg，0.50mmol)代替4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑，并将其转化(用2-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，129mg，87％)，标题化合物以浅褐色固体形式得到。MS：m/e＝295.1[M+H]+。
实施例60
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-甲酸甲酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴噻唑-5-甲酸甲酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，139mg，86％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝325.2[M+H]+。
实施例61
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸甲酯
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，113mg，70％)，标题化合物以浅黄色固体形式得到。MS：m/e＝325.2[M+H]+。
实施例62
4-(2-异丙基-噻唑-4-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑
如实施例11c所描述的那样，将4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(92mg，0.50mmol)转化(用4-溴-2-异丙基噻唑代替2-氯-4-碘吡啶)为标题化合物(SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝95:5至0:100，23mg，15％)，标题化合物以黄色油状物形式得到。MS：m/e＝309.3[M+H]+。

Claims (29)

1.式I的芳基-4-乙炔基-异噁唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，
其中
R1/R2/R3相互独立地是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基或氨基；
R4是低级烷基；
R5是任选取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自低级烷基、低级烷氧基、CF3、卤素、羟基、氨基、-(CH2)n-CN、-C(O)O-低级烷基、-S(O)2NH2-、-C(O)-NH-(CH2)n-环烷基、-C(O)-NH-杂环基、-C(O)-NH-杂芳基、任选取代的芳基，其中取代基选自卤素；
n是0或1。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R1、R2和R3是氢。
3.权利要求1所述的式I化合物，其中R1、R2和R3相互独立地是氢、卤素或低级烷氧基。
4.权利要求2或3所述的式I化合物，其中R5是任选取代的吡啶基，且其它取代基如上所述。
5.权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酸甲酯、
N-环丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-异烟酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-异烟酰胺、
2-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
5-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
4-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟甲基-吡啶、
3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基胺、
5-氯-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、
4-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡啶或
2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基乙炔基]-吡啶。
6.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的苯基，且其它取代基如上所述。
7.权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯或
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-苯胺。
8.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的哒嗪，且其它取代基如上所述。
9.权利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是：
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-哒嗪。
10.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的咪唑，且其它取代基如上所述。
11.权利要求10所述的式I化合物，其中所述化合物是：
5-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
4-(1H-咪唑-2-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
5-甲基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
3，5-二甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯、
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑或
4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。
12.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的吡唑，且其它取代基如上所述。
13.权利要求12的式I化合物，其中所述化合物是：
5-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-异噁唑、
4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑或
4-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑。
14.权利要求2或3所述的式I化合物，其中R5是任选取代的噻唑，且其它取代基如上所述。
15.权利要求14所述的式I化合物，其中所述化合物是：
2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸乙酯、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-甲酸甲酯或
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸甲酯。
16.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的吡嗪，且其它取代基如上所述。
17.权利要求16所述的式I化合物，其中所述化合物是：
2，5-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺或
5-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺。
18.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的喹喔啉，且其它取代基如上所述。
19.权利要求18所述的式I化合物，其中所述化合物是：2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-喹喔啉。
20.权利要求2所述的式I化合物，其中R5是任选取代的5，5，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶，且其它取代基如上所述。
21.权利要求20所述的式I化合物，其中所述化合物是：3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶。
22.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)在钯(0)-催化剂、铜(I)盐和碱存在的情况下，使式II化合物
Figure A200780019401C00051
与式III化合物反应，
X-R5(X＝Cl，Br，l)     III
得到式I化合物，
Figure A200780019401C00052
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；
或
b)在钯(O)-催化剂、铜(I)盐和碱存在的情况下，使式II化合物
Figure A200780019401C00061
与式V化合物反应，
得到式I化合物，
Figure A200780019401C00063
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；
以及，如果需要的话，将式I化合物转变为药学上可接受的盐。
23.权利要求1所述的式I化合物，其通过权利要求21所述的方法或通过等价的方法制备。
24.药物，其含有一种或多种权利要求1所述的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
25.权利要求24所述的药物，其用作认知增强剂或用于治疗选自认知障碍的与GABA A α5亚单位相关的疾病。
26.权利要求25所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病。
27.权利要求1所述的式I化合物在制备用作认知增强剂或用于治疗认知障碍的药物中的用途。
28.权利要求1所述的式I化合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
29.如上文中所描述的本发明。
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