CN101304994B - 3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物 - Google Patents
3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101304994B CN101304994B CN2006800417761A CN200680041776A CN101304994B CN 101304994 B CN101304994 B CN 101304994B CN 2006800417761 A CN2006800417761 A CN 2006800417761A CN 200680041776 A CN200680041776 A CN 200680041776A CN 101304994 B CN101304994 B CN 101304994B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- cumarone
- ketone
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐,其中:R1是氢或卤素;R2是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF3、-OCH2-R,R3是氢或低级烷氧基;或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成具有-CH=CH-CH=-CH-的环;R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基,或者是C(O)NH-低级烷基,或者是-C(O)-杂芳基,其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。已经发现,这类化合物对GABA A cc5受体结合部位显示出高亲和力和选择性,它们可用作认知增强剂或可用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默氏病。
Description
本发明涉及式I的3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物及其可药用的酸加成盐:
其中
R1是氢或卤素;
R2是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、OCF3、-OCH2-R,
R3是氢或低级烷氧基;或者
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成具有-CH=CH-CH=-CH-的环;
R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基,或者是C(O)NH-低级烷基,或者是-C(O)-杂芳基,其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。
已经发现,这类化合物对GABA Aα5受体结合部位显示出高亲和力和选择性,它们可用作认知增强剂或可用于治疗认知紊乱如阿尔茨海默氏病。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体主要分为两类:(1)为配体门控离子通道超家族成员的GABA A受体,和(2)为G-蛋白偶联受体家族成员的GABA B受体。GABA A受体复合物是膜结合的异五聚体蛋白聚合物,它主要由α、β和γ亚单位组成。
目前,已经克隆和测序了总数为21个的GABA A受体亚单位。构建最接近地模拟由哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体需要三类亚单位(α、β和γ)。存在有力的证据表明苯并二氮杂 结合部位位于α和γ亚单位之间。在重组GABAA受体中,α1β2γ2可模拟典型的I型BzR亚型的多种作用,而α2β2γ2、α3β2γ2 和α5β2γ2离子通道称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology,21:101-108中已经表明,苯并二氮杂 受体反相激动剂β-CCM可增强在摩里斯(Morris)水迷宫中的空间学习。但是,β-CCM和其它常规的苯并二氮杂 受体反相激动剂可促惊厥或致惊厥,这阻止了它们在人中用作认知增强剂。此外,这些化合物在GABAA受体亚单位内是非选择性的,而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位相对没有活性的GABA Aα5受体部分或完全反相激动剂可以用于提供可用于增强认知而促惊厥活性降低或没有促惊厥活性的药物。还可能使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合部位并非没有活性但是对含α5的亚单位具有功能选择性的GABA Aα5反相激动剂。但是,优选对GABA A α5亚单位具有选择性而在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物及可药用盐、以上提到的化合物的制备、含有它们的药物及其制备以及以上提到的化合物在控制或预防疾病、尤其是与早期提到的种类的疾病和紊乱中或在制备相应的药物中的用途。
根据本发明,最优选的适应症是阿尔茨海默氏病。
不论所讨论的术语是单独出现还是组合出现,均应用了本说明书中所用的通用术语的以下定义。
如本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“芳基”表示不饱和的碳环,例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示具有3至7个碳环原子的环状烷基环,例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂芳基”表示含有1至3个杂原子如N、O或S原子的芳香族5或6元环。这类芳香族杂芳基的实例有吡啶基、三唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选结合活性(hKi)低于100nM并且对GABA Aα5亚单位具有选择性而在GABA Aα1、α2和α3受体结合部位相对没有活性的化合物。最优选结合活性(hKi)低于35nM的化合物。
优选的式I化合物是其中R1是氢的那些。在该组中,尤其优选的化合物是其中R3是氢且R2是卤素、羟基、OCF3或低级烷氧基的那些,例如以下化合物:(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮、(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮、(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮或(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-(5-三氟甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。
优选的式I化合物还是如下定义的那些,其中R1和R3是氢,且R2是-OCH2-C(O)NH-低级烷基或-OCH2-杂芳基,任选被卤素或低级烷基取代,例如以下化合物:N-异丙基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酰胺、(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮、(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮、(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮或[7-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮。
优选的式I化合物还是其中R1是氢、R3是低级烷氧基且R2是低级烷氧基的那些,例如以下化合物:(4,6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮。
优选的式I化合物是其中R1是卤素的那些。尤其优选其中R3是氢且R2 是氢、羟基、低级烷氧基或-OCH2C(O)NH-低级烷基的化合物,例如以下 化合物:苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、2-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-苯并呋喃-7-基氧基}-N-异丙基-乙酰胺、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮或[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。
优选的式I化合物还是其中R1是卤素、R3是低级烷氧基且R2是氢的那些,例如以下化合物:[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法来制备,例如通过下述的方法来制备,该方法包括:在碳酸钾的存在下使式II化合物
与式III化合物反应,
产生式I化合物,
其中R1、R2和R3如上所述,和
如果需要的话,将式I化合物转化为可药用盐。
式II和III的原料是已知的化合物或者可以按照本领域已知的方法来制备。
按照以上的反应步骤,式I化合物可以制备如下:于室温向溴酮II(对于R1=H的溴酮II可市售获得)在DMF中的溶液中加入式III的适宜被取代的水杨醛,将该混合物剧烈搅拌约2小时。当R2=OH时,然后可以按照流程图1中所示的方法将产物进一步转化。
流程图1
其中R2’是低级烷基、CF3、-CH2-R,R是任选被卤素或低级烷基取代的芳基或杂芳基,或者是C(O)NH-低级烷基或-C(O)-杂芳基,其中杂芳基任选被低级烷基或苯基取代。
向式I-1化合物在THF和式HO-R2’的适宜醇中的溶液中加入三苯膦,将所得混合物冷却至0℃。然后加入偶氮二羧酸二乙酯,使该反应混合物温热至室温过夜。或者,将式I-1化合物溶解于THF或DMF中,于室温加入碳酸钾、然后加入适宜的卤化物,将所得混合物搅拌过夜。
如以前所提到的那样,式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现,本发明的化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体,因此可用于其中需要认知增强的治疗。
按照下文给出的试验研究了化合物。
膜制备和结合试验
通过与[3H]氟马西尼(85Ci/mmol;罗氏公司)竞争结合表达组成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体的HEK293细胞,测定了化合物对GABA A受体亚型的亲和力。
将细胞沉淀物混悬于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl,1.2mM CaCl2,1.2mM MgCl2,120mM NaCl,15mM Tris;pH7.5;结合试验缓冲液)中,在冰上通过Polytron匀化约20秒,于4℃离心60分钟(50000g;索福(Sorvall),转子:SM24=20000rpm)。将细胞沉淀物重新混悬于Krebs-tris缓冲液中,在冰上通过Polytron匀化约15秒。测定了蛋白质(布拉德福德(Bradford)方法,伯乐(Bio-Rad)公司),制备了1mL的等分试样,于-80℃保存。
在含有100mL细胞膜、1nM浓度(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM浓度(对于α5亚单位)的[3H]氟马西尼以及10-10-3×10-6M范围的受试化合物的200mL体积(96孔板)中进行了放射配体结合试验。由10-5M地西泮定义了非特异性结合,它一般占总结合的5%以下。于4℃将试验物孵育平衡1小时,使用帕卡德(Packard)采集器通过过滤采集到GF/C单机过滤器(uni-filters)(帕卡德(Packard)公司)上,用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris;pH7.5)洗涤。干燥后,通过液体闪烁计数检测了过滤器残留的放射性。使用Excel-Fit(微软公司)计算了Ki值,它是两次测定的平均值。
在上述试验中测定了所附实施例的化合物,发现优选的化合物具有的从大鼠GABA A受体的a5亚单位中替换[3H]氟马西尼的Ki值为100nM或更小。在优选的实施方案中,相对于α1、α2和α3亚单位而言,本发明的化合物对α5亚单位具有结合选择性。
实施例 编号 | Ki[nM]hα5 | 实施例 编号 | Ki[nM]hα5 | 实施例 编号 | Ki[nM]hα5 |
1 | 15.2 | 17 | 3.5 | 32 | 9.4 |
2 | 17.8 | 19 | 20.0 | 33 | 32.9 |
3 | 7.5 | 20 | 41.6 | 34 | 36.3 |
4 | 6.9 | 21 | 1.4 | 35 | 36.4 |
5 | 4.0 | 22 | 4.6 | 36 | 35.9 |
6 | 6.5 | 23 | 10.1 | 37 | 2.3 |
8 | 16.7 | 25 | 10.6 | 38 | 15.1 |
9 | 31.3 | 26 | 4.3 | 39 | 63.8 |
10 | 27.9 | 27 | 13.7 | 40 | 9.3 |
13 | 1.8 | 28 | 8.1 | 41 | 3.1 |
14 | 13.8 | 29 | 11.7 | 42 | 4.6 |
15 | 18.9 | 30 | 17.4 | 43 | 2.9 |
16 | 3.7 | 31 | 3.7 | 44 | 4.8 |
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以作为药物、例如以药物制剂的形式来使用。药物制剂可以经口服、例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式来施用。但是,施用还可以经直肠、例如以栓剂的形式来实施,或者经胃肠道外、例如以注射溶液的形式来实施。
可以使用用于制备片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的药物上惰性的无机或有机赋形剂来加工式I化合物及其可药用的酸加成盐。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。适于软明胶胶囊剂的赋形剂例如有植物油、蜡、脂质、半固体和液体多元醇等。
适于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂质、半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在大限度内改变,当然将适合于在各具体情况中的个体需要。通常,在口服施用的情况中,约10至1000mg的通式I的化合物/人的日剂量应当是适宜的,尽管当需要时还可以超出以上上限。
以下实施例说明了本发明而非限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例A
以常用方法制备了以下组合物的片剂:
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备了以下组合物的胶囊剂:
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合,然后在粉碎机中混合。将该混合物送回混合机中,向其中加入滑石粉,充分混合。通过机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备了以下组合物的栓剂:
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总重1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中融化,充分混合,冷却至45℃。随即向其中加入细粉状活性物质,搅拌直至其已经完全分散。将该混合物倒入大小适宜的栓剂模具中,使其冷却,然后将栓剂从模具中取出,用蜡纸或金属箔单独包装。
为了说明本发明而提供了以下实施例1-44。它们不应当被认为是限制本发明的范围,而仅是代表本发明。
实施例1
苯并呋喃-2-基-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
向4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入水杨醛(61mg,53μL,0.5mmol),然后加入碳酸钾(138mg,1.0mmol),于室温将所得混合物剧烈搅拌2小时。然后将该混合物倒在冰水上,用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤,通过Na2SO4干燥,蒸发。通过色谱法(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯:=100∶0至1∶1)进行纯化,得到白色固态的标题化合物(131mg,86%)。MS m/e:304.0[M+H]+。
实施例2
(7-氟-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(125mg,78%)(使用3-氟-2-羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:322.4[M+H]+。
实施例3
(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(1.4g,51%)(使用3-溴-2-羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:382.0/384.1[M+H]+。
实施例4
(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(2.5g,359mmol)转化为标题化合物(3.2g,55%)(使用2,3-二羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:318.0[M-H]-。Journal of Natural Products,1986,49,522-552。
实施例5
(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(90mg,54%)(使用邻-香草醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:334.4[M+H]+。
实施例6
(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
于室温向(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)在THF(3.1mL)中的溶液中加入乙醇(19mg,24μL,0.42mmol)和三苯膦(109mg,0.42mmol)。然后将所得混合物冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二乙酯(73mg,65μL,0.42mmol)。于0℃将所得混合物保持30分钟,然后使其温热至室温过夜。然后将该混合物吸附到SiO2上,通过色谱法(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯:=100∶0至75∶25)进行纯化,得到白色固态的标题化合物(90mg,83%)。MS m/e:348.4[M+H]+。
实施例7
(7-苄基氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(108mg,84%)(使用苯甲醇代替乙醇),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:410.3[M+H]+。
实施例8
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(85mg,66%)[使用2-(羟基甲基)吡啶代替乙醇],得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:411.0[M+H]+。
实施例9
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(77mg,60%)[使用3-(羟基甲基)吡啶代替乙醇],得到的标题化合物为白色固体。 MS m/e:411.0[M+H]+。
实施例10
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(54mg,42%)[使用4-(羟基甲基)吡啶代替乙醇],得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:411.0[M+H]+。
实施例11
[7-(3-氟-苄基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(94mg,70%)(使用3-氟苯甲醇代替乙醇),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:428.3[M+H]+。
实施例12
[7-(4-氟-苄基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(77mg,57%)(使用4-氟苯甲醇代替乙醇),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:428.3[M+H]+。
实施例13
N-异丙基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酰胺
向(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N-(氯乙酰基)异丙基胺(47mg,0.34mmol)和碳酸钾(173mg,1.25mmol),于室温将该反应混合物搅拌4小时。然后将该混合物倒在冰水上,用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有 机层用水和盐水洗涤,通过Na2SO4干燥,蒸发。通过色谱法(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯:=100∶0至1∶1)进行纯化,得到白色固态的标题化合物(37mg,28%)。MS m/e:419.3[M+H]+。
实施例14
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-[7-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例13所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(43mg,33%)[使用5-氯甲基-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑盐酸盐代替N-(氯乙酰基)异丙基胺],得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:415.3[M+H]+。
实施例15
[7-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将(7-羟基-2-苯并呋喃基)(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲酮(实施例4)(100mg,0.31mmol)转化为标题化合物(99mg,76%)(使用5-(氯甲基)-3-甲基异噁唑代替乙醇),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:415.1[M+H]+。
实施例16
(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(11mg,7%)(使用2,4-二羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:320.3[M+H]+。
实施例17
(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(95mg,57%)(使用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:334.1[M+H]+。
实施例18
2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-苯并呋喃-6-基氧基]-1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮
按照对实施例16所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(46mg,18%)(使用2,4-二羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:519.3[M+H]+。
实施例19
(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(114mg,68%)(使用5-氯水杨醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:338.1[M+H]+。
实施例20
(5-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(145mg,76%)(使用5-溴水杨醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:384.1/382.0[M+H]+。
实施例21
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异 唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(63mg,40%)(使用2,5-二羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:320.3[M+H]+。
实施例22
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异 唑(可市售获得)(140mg,0.5mm0l)转化为标题化合物(73mg,44%)(2-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:334.1[M+H]+。
实施例23
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异 唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(159mg,82%)[使用5-(三氟甲氧基)水杨醛代替水杨醛],得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:388.4[M+H]+。
实施例24
按照对实施例21所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异 唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(27mg,10%)(使用2,5-二羟基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:519.3[M+H]+。
实施例25
(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(93mg,56%)(使用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:334.1[M+H]+。
实施例26
(4,6-二甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(129mg,71%)(使用4,6-二甲氧基水杨醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:364.3[M+H]+。
实施例27
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-萘并[2,1-b]呋喃-2-基-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(可市售获得)(140mg,0.5mmol)转化为标题化合物(136mg,77%)(使用2-羟基-1-萘甲醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:354.1[M+H]+。
实施例28
苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮
(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛-肟
向4-溴苯甲醛(20.0g,108mmol)和盐酸羟胺(8.2g,119mmol)在EtOH(8mL)和水(24mL)中的混悬液中加入冰(46g)。然后在10分钟内逐滴加入NaOH(10.81g,270mmol)在水(11mL)中的溶液(温度由-8℃升至+7℃),由此大部分固体溶解。于室温搅拌30分钟后,有白色固体沉淀出,然后将所得混合物用水稀释,用4N HCl酸化。然后将白色沉淀物滤出,用水洗涤, 在高真空下干燥,得到标题化合物(20.7g,96%)。MS m/e:198.0/200.1[M-H]-。
(E)-和/或(Z)-4-溴-N-羟基-苯甲亚胺酰基(benzenecarboximidoyl)氯
历经1小时向(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛-肟(7.15g,36mmol)在DMF(36mL)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(4.77g,45mmol),将温度保持在35℃以下。于室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后将该混合物倒在冰水上,用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤,通过Na2SO4 干燥,蒸发,在庚烷中研磨后,得到淡黄色固态的标题化合物(7.6g,91%)。MS m/e(EI):233.0/234.9[M]+。
1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
于室温将乙酰基丙酮(1.25mL,12mmol)加入到在EtOH(22mL)中的乙醇钠溶液3.09N(3.95mL,12mmol)中。将所得黄色溶液用冰浴冷却,在10分钟内逐滴加入(E)-和/或(Z)-4-溴-N-羟基-苯甲亚胺酰基氯(2.35g,10mmol)在EtOH(8mL)中的混浊溶液,同时将温度保持在5℃以下。于室温将该淡黄色混悬液搅拌3小时,然后用6N HCl酸化,然后蒸发。将所得混合物用乙酸乙酯萃取,然后将合并的有机层用水和盐水洗涤,通过Na2SO4干燥,蒸发。通过色谱法(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯:=100∶0至7∶3)进行纯化,得到淡黄色油状的标题化合物(2.35g,84%)。MS m/e:280.1/282.1[M+H]+。
2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
于48℃历经10分钟向1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(2.49g,8.89mmol)在四氯化碳(5.8mL)和AcOH(0.3mL)中的溶液中加入溴(0.48mL,8.89mmol)在四氯化碳(4.7mL)中的溶液,同时将温度保持在50℃以下。加入后,使该反应混合物冷却至室温,倒入冰水(20mL)中。分层,将水层用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤,通过Na2SO4干燥,蒸发。通过色谱法(SiO2,庚烷∶乙酸乙酯:=8∶2)进行纯化,得到淡黄色油状的标题化合物(1.49g,47%)。MS m/e:355.9/358.1/360.0[M+H]+。
苯并呋喃-2-基-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲酮
按照对实施例1所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(122mg,63%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:384.1/382.0[M+H]+。
实施例29
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例2所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(162mg,81%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:402.2/400.1[M+H]+。
实施例30
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例4所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(37mg,19%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:400.1/398.1[M+H]+。
实施例31
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例5所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(142mg,69%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:414.2/412.1[M+H]+。
实施例32
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例28所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)转化为标题化合物(126mg,59%)(使用3-乙氧基水杨醛代替水杨醛),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:428.2/426.0[M+H]+。
实施例33
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(7-异丙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例6所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.30mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(88mg,66%)[使用2-丙醇代替乙醇],得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:440.2/442.2[M+H]+。
实施例34
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例8所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(114mg,78%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:491.2/489.2[M+H]+。
实施例35
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[7-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例9所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(93mg,63%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:491.2/489.2[M+H]+。
实施例36
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[7-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例10所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(81mg,55%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:491.2/489.2[M+H]+。
实施例37
2-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-苯并呋喃-7-基氧基}-N-异丙基-乙酰胺
按照对实施例13所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(82mg,55%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:499.2/497.3[M+H]+。
实施例38
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[7-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例14所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(82mg,55%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:495.3/493.2[M+H]+。
实施例39
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-[7-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲酮
按照对实施例15所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4- 基]-乙酮(120mg,0.3mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(90mg,61%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:495.3/493.2[M+H]+。
实施例40
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(6-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例16所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(8mg,4%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:400.0/398.1[M+H]+。
实施例41
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例17所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(144mg,70%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:414.2/412.1[M+H]+。
实施例42
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例21所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(101mg,51%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:400.3/398.0[M+H]+。
实施例43
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例22所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为 标题化合物(159mg,77%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:414.2/412.1[M+H]+。
实施例44
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
按照对实施例25所述的方法,将2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮(180mg,0.5mmol)[代替4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基异噁唑]转化为标题化合物(109mg,53%),得到的标题化合物为白色固体。MS m/e:414.2/412.1[M+H]+。
Claims (19)
2.根据权利要求1的式I化合物,其中R1是氢。
3.根据权利要求2的式I化合物,其中R3是氢且R2是卤素、羟基、OCF3或C1-7烷氧基。
4.根据权利要求3的式I化合物,其中的化合物是:
(7-溴-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮,
(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮,
(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮,
5.根据权利要求2的式I化合物,其中R3是氢且R2是-OCH2-C(O)NH-C1-7烷基或-OCH2-杂芳基,所述杂芳基任选被卤素或C1-7烷基取代,并且所述杂芳基表示含有1至3个选自N、O或S的杂原子的芳香族5或6元环。
7.根据权利要求2的式I化合物,其中R3是C1-7烷氧基且R2是C1-7烷氧基。
9.根据权利要求1的式I化合物,其中R1是卤素。
10.根据权利要求9的式I化合物,其中R3是氢且R2是氢、羟基、C1-7烷氧基或-OCH2C(O)NH-C1-7烷基。
11.根据权利要求10的式I化合物,其中的化合物是:
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮,
[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异唑-4-基]-(5-羟基-苯并呋喃-2-基)-甲酮,或
12.根据权利要求9的式I化合物,其中R3是C1-7烷氧基且R2是氢。
15.含有权利要求1的一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
16.根据权利要求15的药物,该药物用作认知增强剂或用于治疗选自认知紊乱的与GABA Aα5亚单位有关的疾病。
17.根据权利要求15的药物,该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
18.权利要求1的式I化合物在制备用作认知增强剂或用于治疗认知紊乱的药物中的用途。
19.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05110503 | 2005-11-09 | ||
EP05110503.9 | 2005-11-09 | ||
PCT/EP2006/067879 WO2007054444A2 (en) | 2005-11-09 | 2006-10-27 | 3-aryl-isoxazole-4-carbonyl-benzofuran derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101304994A CN101304994A (zh) | 2008-11-12 |
CN101304994B true CN101304994B (zh) | 2011-06-29 |
Family
ID=37876981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800417761A Expired - Fee Related CN101304994B (zh) | 2005-11-09 | 2006-10-27 | 3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7388025B2 (zh) |
EP (1) | EP1948648B1 (zh) |
JP (1) | JP2009514924A (zh) |
KR (1) | KR101103129B1 (zh) |
CN (1) | CN101304994B (zh) |
AT (1) | ATE466858T1 (zh) |
AU (1) | AU2006311092B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0618383A2 (zh) |
CA (1) | CA2628667A1 (zh) |
DE (1) | DE602006014185D1 (zh) |
ES (1) | ES2341131T3 (zh) |
IL (1) | IL190867A0 (zh) |
WO (1) | WO2007054444A2 (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100828891B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2008-05-09 | 엘지이노텍 주식회사 | Led 패키지 |
US9420980B2 (en) | 2011-09-26 | 2016-08-23 | Koninklijke Philips N.V. | Imaging system rotating gantry and subject support motion control |
US9404223B2 (en) | 2012-02-01 | 2016-08-02 | Basf Se | Process for the manufacture of paper and paperboard |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
ES2663384T3 (es) | 2012-03-01 | 2018-04-12 | Basf Se | Proceso para la fabricación de papel y cartón |
WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014001281A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
JP6223443B2 (ja) | 2012-06-26 | 2017-11-01 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014108844A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Basf Se | Process for the manufacture of paper and paperboard |
BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
TW202202495A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
US20240043418A1 (en) * | 2020-03-26 | 2024-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1549714A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-11-24 | 作为激酶抑制剂的氨基异噁唑衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1314191B1 (it) | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati isossazolcarbossamidici |
WO2003004027A1 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists |
GB0128160D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Merck Sharp & Dohme | Novel compounds |
-
2006
- 2006-10-27 AT AT06819173T patent/ATE466858T1/de active
- 2006-10-27 CN CN2006800417761A patent/CN101304994B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 KR KR1020087013597A patent/KR101103129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-10-27 CA CA002628667A patent/CA2628667A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-27 AU AU2006311092A patent/AU2006311092B2/en not_active Ceased
- 2006-10-27 DE DE602006014185T patent/DE602006014185D1/de active Active
- 2006-10-27 ES ES06819173T patent/ES2341131T3/es active Active
- 2006-10-27 EP EP06819173A patent/EP1948648B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-27 BR BRPI0618383-2A patent/BRPI0618383A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-27 JP JP2008539392A patent/JP2009514924A/ja active Pending
- 2006-10-27 WO PCT/EP2006/067879 patent/WO2007054444A2/en active Application Filing
- 2006-10-31 US US11/590,571 patent/US7388025B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-14 IL IL190867A patent/IL190867A0/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1549714A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-11-24 | 作为激酶抑制剂的氨基异噁唑衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007054444A2 (en) | 2007-05-18 |
KR101103129B1 (ko) | 2012-01-04 |
ATE466858T1 (de) | 2010-05-15 |
AU2006311092A1 (en) | 2007-05-18 |
US7388025B2 (en) | 2008-06-17 |
CN101304994A (zh) | 2008-11-12 |
EP1948648A2 (en) | 2008-07-30 |
JP2009514924A (ja) | 2009-04-09 |
DE602006014185D1 (de) | 2010-06-17 |
ES2341131T3 (es) | 2010-06-15 |
CA2628667A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1948648B1 (en) | 2010-05-05 |
AU2006311092B2 (en) | 2011-05-12 |
IL190867A0 (en) | 2008-11-03 |
KR20080065697A (ko) | 2008-07-14 |
WO2007054444A3 (en) | 2007-06-28 |
BRPI0618383A2 (pt) | 2011-08-30 |
US20070105922A1 (en) | 2007-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101304994B (zh) | 3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物 | |
CN101883769B (zh) | 异噁唑-吡嗪衍生物 | |
CN101346377B (zh) | 芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 | |
CN101263139A (zh) | 作为GABA Aα5逆激动剂的异唑衍生物 | |
CN101277952B (zh) | 异*唑衍生物 | |
CN101454297B (zh) | 芳基-4-乙炔基-异*唑衍生物 | |
CN1946714B (zh) | 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物 | |
CN101370807B (zh) | 可用于经由gaba受体治疗阿尔茨海默病的芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶 | |
CN102414206B (zh) | 异*唑-吡啶衍生物 | |
CN102300863B (zh) | 具有乙基和乙烯基连接体的异*唑/邻-吡啶衍生物 | |
CN101346372B (zh) | 芳基-异*唑-4-基-*二唑衍生物 | |
CN102317270B (zh) | 异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物 | |
CN102414205B (zh) | 异噁唑-吡唑衍生物 | |
CN102414203B (zh) | 用作gaba调节剂的异*唑-吡啶衍生物 | |
CN101959879B (zh) | 用于治疗和预防1型和2型糖尿病的5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氧杂*-4-甲酸酰胺和2,3-二氢-苯并[b]氧杂*-4-甲酸酰胺 | |
CN102365279B (zh) | 作为gaba a调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物 | |
JP2016065092A (ja) | シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物 | |
CN101965344B (zh) | 异*唑-咪唑衍生物 | |
KR20080019644A (ko) | 치료 활성을 갖는 벤조푸란 유도체 | |
CN101778820A (zh) | 作为5-ht2a和d3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物 | |
WO2023276828A1 (ja) | 腎障害の予防および/または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 | |
DE60000790T2 (de) | [(2-substituierte-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente | |
CN104487438A (zh) | 神经发生的苯并异噁唑调节剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110629 Termination date: 20121027 |