KR20080065697A - 3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008040448945-PCT00011
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, OCF3, -OCH2-R이고;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이거나; 또는
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R은 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 -C(O)NH-저급 알킬이거나, 또는 헤테로아릴기가 저급 알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 -C(O)-헤테로아릴이다.
이 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화력 및 선 택성을 나타내고, 인지 향상제로서 또는 알츠하이머병 같은 인지 장애를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체, GABA A α5 수용체 결합 부위, 인지 장애.

Description

3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체{3-ARYL-ISOXAZOLE-4-CARBONYL-BENZOFURAN DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112008040448945-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, OCF3, -OCH2-R이고;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이거나; 또는
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
R은 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 -C(O)NH-저급 알킬이거나, 또는 헤테로아릴기가 저급 알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 -C(O)-헤테로아릴이다.
이 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화력 및 선택성을 나타내고 인지 향상제로서 또는 알츠하이머(Alzheimer's)병 같은 인지 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
주요 억제성 신경 전달 물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)의 수용체는 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-게이트 이온 채널 상과의 일원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 연결된 수용체 부류의 일원인 GABA B 수용체. 막-결합된 헤테로펜타머 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 구성된다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열이 결정되었다. 포유동물의 뇌세포로부터 수득되는 천연 GABA A 수용체의 생화학적 기능, 전기생리학적 기능 및 약리학적 기능을 가장 가깝게 모방하는 재조합 GABA A 수용체의 구축에 3가지 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. 벤조다이아제핀 결합 부위가 α 아단위와 γ 아단위 사이에 놓여 있다는 강력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전통적인 I-형 BzR 아유형의 다수의 효과를 모방하는데 반해, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 II-형 BzR이라고 불린 다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)은 문헌[Psychobiology , 21:101-108]에서, 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제(inverse agonist)인 β-CCM이 모리스(Morris) 수중 미로에서의 공간 학습력을 향상시킴을 밝혔다. 그러나, β-CCM 및 다른 종래의 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 경련 유발성 또는 경련 유인성이어서, 인간에서의 인지 향상제로서 이들의 사용이 금지되고 있다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 아단위 내에서 비선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성을 갖지 않는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제를 사용하여 경련 유발 활성을 감소시키거나 경련 유발 활성 없이 인지를 향상시키는데 유용한 약제를 제공할 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서는 활성을 갖지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능 면에서 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용할 수도 있다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서는 비교적 활성을 갖지 않는 역 작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 언급된 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 및 이들의 제조 방법뿐만 아니라 질병, 특히 이전에 언급된 종류의 질병 및 장애를 억제 또는 예방하거나 또는 상응하는 약제를 제조함에 있어서의 상기 언급된 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 알츠하이머병이다.
상세한 설명에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 나오는지 아니면 조합되어 나오는지에 관계없이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 불포화 탄소 고리, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸기를 일컫는다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 말한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 환상 알킬 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 가리킨다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 원자 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타낸다. 이러한 방향족 헤테로아릴기의 예는 피리딘일, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 산 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
바람직한 것은 100nM 미만의 결합 활성(hKi)을 갖고 GABA A α5 아단위에 대해 선택성이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성을 갖지 않는 화합물이다. 가장 바람직한 것은 35nM 미만의 결합 활성(hKi)을 갖는 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소인 화합물이다. 이 군에서 특히 바람직한 화합물은 R3이 수소이고 R2가 할로겐, 하이드록시, OCF3 또는 저급 알콕시인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(7-브로모-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(7-하이드록시-2-벤조퓨란일)-(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)-메탄온,
(7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온, 또는
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-(5-트라이플루오로메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1 및 R3이 수소이고 R2가 할로겐 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되는 -OCH2-C(O)NH-저급 알킬 또는 -OCH2-헤테로아릴인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-아이소프로필-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카본일)-벤조퓨란-7-일옥시]-아세트아마이드,
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-2-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-3-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-4-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온, 또는
[7-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R1이 수소이고 R3이 저급 알콕시이고 R2가 저급 알콕시인 화합물, 예를 들어 (4,6-다이메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로겐인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R3이 수소이고 R2가 수소, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 -OCH2C(O)NH-저급 알킬인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
벤조퓨란-2-일-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄온,
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
2-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카본일]-벤조퓨란-7-일옥시}-N-아이소프로필-아세트아마이드,
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온, 또는
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R1이 할로겐이고 R3이 저급 알콕시이며 R2가 수소인 화합물, 예를 들어 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(4-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온이다.
화학식 I의 본 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112008040448945-PCT00002
Figure 112008040448945-PCT00003
Figure 112008040448945-PCT00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지 화합물이거나 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응 단계에 따라, 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다. 실온의 DMF중 화학식 II의 브로모 케톤(R1=H인 경우 시판되고 있음)의 용액에 화학식 III의 적절하게 치환된 살리실알데하이드를 첨가하고, 이 혼합물을 약 2시간동안 격렬하게 교반하였다. R2=OH인 경우에는, 생성물을 하기 반응식 I에 도시된 바 와 같이 추가로 변형시킬 수 있다.
Figure 112008040448945-PCT00005
상기 식에서,
R2'은 저급 알킬, CF3, -CH2-R이고,
R은 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C(O)NH-저급 알킬, 또는 헤테로아릴기가 저급 알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 -C(O)-헤테로아릴이다.
THF 및 화학식 HO-R2'의 적절한 알콜중 화학식 I-1의 화합물의 용액에 트라이페닐포스핀을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어, 다이에틸 아조다이카복실레이트를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온시킨다. 다르게는, 화학식 I-1의 화합물을 THF 또는 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨, 이어 적절한 할라이드를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반한다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용하능한 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체의 리간드이고, 따라서 인지 향상이 필요한 요법에 유용한 것 으로 밝혀졌다.
이후 기재되는 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정적으로 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포로의 [3H]플루마제닐(85Ci/밀리몰; 로슈) 결합에 대해 경쟁시킴으로써, GABA A 수용체 아유형에서의 화합물의 친화력을 측정하였다.
세포 펠렛을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석 완충액)에 현탁시키고 얼음상에서 약 20초동안 폴리트론에 의해 균질화시킨 다음, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다[50000g; 소발(Sorvall), 로터; SM24=20000rpm]. 세포 펠렛을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음 상에서 약 15초동안 폴리트론에 의해 균질화시켰다. 단백질을 측정하고[브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-라드(Bio-Rad)], 1mL 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
세포막 100mL, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 농도 및 α5 아단위에 대해 0.5nM 농도의 [3H]플루마제닐 및 10-10-3×10-6M의 시험 화합물을 함유하는 200mL의 부피(96개-웰 플레이트)에서 방사성 리간드 결합 분석을 수행하였다. 10-5M 다이아제팜에 의해 비특이적 결합을 한정하였고, 이는 전형적으로 전체 결합의 5% 미만이 었다. 분석물을 4℃에서 1시간동안 평형상태까지 배양하고, 패커드 수획기를 사용하여 여과함으로써 GF/C 유니-필터[패커드(Packard)] 상으로 수획한 후, 빙냉 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하였다. 건조 후, 필터에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 검출하였다. 엑셀-피트(Excel-Fit)[마이크로소프트(Microsoft)]를 사용하여 Ki 값을 계산하는데, 이는 2회 결정치의 평균이다.
첨부된 실시예의 화합물을 상기 기재된 분석법에서 시험하였으며, 바람직한 화합물의 경우에는 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터의 [3H]플루마제닐을 대체하기 위한 Ki 값이 100nM 이하인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비해 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
Figure 112008040448945-PCT00006
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 예를 들어 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 생성시키기 위하여 화학 식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 이러한 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전환당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또 다른 치료 면에서 가치있는 성분도 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특수한 경우의 개별적인 요구조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 1인당 화학식 I의 화합물 약 10 내지 1000mg의 1일 투여량이면 적절할 것임에 틀림없으나, 상기 상한도 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
스테아르산마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전물 중량 200
활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서, 이어 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 기계에 의해 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 성분 15
좌약 매스(mass) 1285
총 1300
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고 완전히 혼합한 다음 45℃로 냉각시킨다. 이 때, 미분된 활성 성분을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 부어넣고 냉각시킨 후, 좌약을 주 형으로부터 꺼내고 왁스지 또는 금속 호일에 개별 포장한다.
하기 실시예 1 내지 44는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단순히 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
벤조퓨란-2-일-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
DMF(0.5mL)중 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)의 용액에 살리실알데하이드(61mg, 53μL, 0.5밀리몰), 이어 탄산칼륨(138mg, 1.0밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙수에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(131mg, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS m/e: 304.0 [M+H]+.
실시예 2
(7-플루오로-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(125mg, 78%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 322.4 [M+H]+.
실시예 3
(7-브로모-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(1.4g, 51%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 382.0/384.1 [M+H]+.
실시예 4
(7-하이드록시-2-벤조퓨란일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸릴)메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(2.5g, 359밀리몰)을 백색 고체(3.2g, 55%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2,3-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 318.0 [M-H]-. Journal of Natural Products, 1986, 49, 522-552.
실시예 5
(7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(90mg, 54%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 o-바닐린을 사용하여). MS m/e: 334.4 [M+H]+.
실시예 6
(7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
THF(3.1mL)중 (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)의 용액에 실온에서 에탄올(19mg, 24μL, 0.42밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(109mg, 0.42밀리몰)을 첨가하였다. 이어, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 다이에틸 아조다이카복실레이트(73mg, 65μL, 0.42밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 유지시킨 후, 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 이어, 혼합물을 SiO2 상으로 흡착시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0 내지 75:25)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(90mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 348.4 [M+H]+.
실시예 7
(7-벤질옥시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(108mg, 84%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(에탄올 대신 벤질 알콜을 사용하여). MS m/e: 410.3 [M+H]+.
실시예 8
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-2-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(85mg, 66%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(에탄올 대신 2-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여). MS m/e: 411.0 [M+H]+.
실시예 9
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-3-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(77mg, 60%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다[에탄올 대신 3-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여]. MS m/e: 411.0 [M+H]+.
실시예 10
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-4-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(54mg, 42%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다[에탄올 대신 4-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여]. MS m/e: 411.0 [M+H]+.
실시예 11
[7-(3-플루오로-벤질옥시)-벤조퓨란-2-일]-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄 온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(94mg, 70%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(에탄올 대신 3-플루오로벤질 알콜을 사용하여). MS m/e: 428.3 [M+H]+.
실시예 12
[7-(4-플루오로-벤질옥시)-벤조퓨란-2-일]-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(77mg, 57%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(에탄올 대신 4-플루오로벤질 알콜을 사용하여). MS m/e: 428.3 [M+H]+.
실시예 13
N-아이소프로필-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카본일)-벤조퓨란-7-일옥시]-아세트아마이드
DMF(5mL)중 (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)의 용액에 N-(클로로아세틸)아이소프로필아민(47mg, 0.34밀리몰) 및 탄산칼륨(173mg, 1.25밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙수에 부어넣고 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(37mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 419.3 [M+H]+.
실시예 14
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-4-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 13에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(43mg, 33%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다[N-(클로로아세틸)아이소프로필아민) 대신 5-클로로메틸-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸 하이드로클로라이드를 사용하여]. MS m/e: 415.3 [M+H]+.
실시예 15
[7-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄온(실시예 4)(100mg, 0.31밀리몰)을 백색 고체(99mg, 76%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다[에탄올 대신 5-(클로로메틸)-3-메틸아이속사졸 을 사용하여]. MS m/e: 415.1 [M+H]+.
실시예 16
(6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(11mg, 7%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2,4-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 320.3 [M+H]+.
실시예 17
(6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(95mg, 57%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 334.1 [M+H]+.
실시예 18
2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카본일)-벤조퓨란-6-일옥시]-1-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에탄온
실시예 16에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(46mg, 18%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2,4-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하 여). MS m/e: 519.3 [M+H]+.
실시예 19
(5-클로로-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(114mg, 68%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 5-클로로살리실알데하이드를 사용하여). MS m/e: 338.1 [M+H]+.
실시예 20
(5-브로모-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(145mg, 76%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 5-브로모살리실알데하이드를 사용하여). MS m/e: 384.1/382.0 [M+H]+.
실시예 21
(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(63mg, 40%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하 여). MS m/e: 320.3 [M+H]+.
실시예 22
(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(73mg, 44%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 334.1 [M+H]+.
실시예 23
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-(5-트라이플루오로메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(159mg, 82%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다[살리실알데하이드 대신 5-(트라이플루오로메톡시)살리실알데하이드를 사용하여]. MS m/e: 388.4 [M+H]+.
실시예 24
2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카본일)-벤조퓨란-5-일옥시]-1-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-에탄온
실시예 21에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(27mg, 10%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하 여). MS m/e: 519.3 [M+H]+.
실시예 25
(4-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(93mg, 56%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여). MS m/e: 334.1 [M+H]+.
실시예 26
(4,6-다이메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(129mg, 71%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 4,6-다이메톡시살리실알데하이드를 사용하여). MS m/e: 364.3 [M+H]+.
실시예 27
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-나프토[2,1-b]퓨란-2-일-메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸(시판중임)(140mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(136mg, 77%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 2-하이드록시-1-나프트알데하이드를 사용하 여). MS m/e: 354.1 [M+H]+.
실시예 28
벤조퓨란-2-일-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄온
(E)- 및/또는 (Z)-4- 브로모 - 벤즈알데하이드 - 옥심
EtOH(8mL) 및 물(24mL)중 4-브로모벤즈알데하이드(20.0g, 108밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.2g, 119밀리몰)의 현탁액에 얼음(46g)을 첨가하였다. 이어, 물(11mL)중 NaOH(10.81g, 270밀리몰)의 용액을 10분 내에 적가하였더니(-8 내지 +7℃), 대부분의 고체가 용해되었다. 실온에서 30분간 교반한 후, 백색 고체가 침전되었고, 이어 생성된 혼합물을 물로 희석시키고 4N HCl로 산성화시켰다. 이어, 백색 침전물을 여과해내고 물로 세척한 다음 고진공하에 건조시켜, 표제 화합물(20.7g, 96%)을 수득하였다. MS m/e: 198.0/200.1 [M-H]-.
(E)- 및/또는 (Z)-4- 브로모 -N- 하이드록시 - 벤젠카복스이미도일 클로라이드
온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, DMF(36mL)중 (E)- 및/또는 (Z)-4-브로모-벤즈알데하이드-옥심(7.15g, 36밀리몰)의 용액에 N-클로로석신이미드(4.77g, 45밀리몰)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙수에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어, 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켜, 헵테인으로부터 분쇄시킨 후 표제 화합물(7.6g, 91%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였 다. MS m/e (EI): 233.0/234.9 [M]+.
1-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]- 에탄온
실온에서 EtOH(22mL)중 에톡시화나트륨 3.09N 용액(3.95mL, 12밀리몰)에 아세틸아세톤(1.25mL, 12밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 빙욕으로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 10분 내에 EtOH(8mL)중 (E)- 및/또는 (Z)-4-브로모-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(2.35g, 10밀리몰)의 흐린 용액을 적가하였다. 밝은 황색 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 6N HCl로 산성화시키고 증발시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0 내지 7:3)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(2.35g, 84%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 280.1/282.1 [M+H]+.
2- 브로모 -1-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]- 에탄온
48℃에서 사염화탄소(5.8mL) 및 AcOH(0.3mL)중 1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(2.49g, 8.89밀리몰)의 용액에, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 사염화탄소(4.7mL)중 브롬(0.48mL, 8.89밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수(20mL)에 부어넣었다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=8:2)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(1.49g, 47%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 355.9/358.1/360.0 [M+H]+.
벤조퓨란 -2-일-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일]- 메탄온
실시예 1에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(122mg, 63%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 384.1/382.0 [M+H]+.
실시예 29
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-플루오로-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 2에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(162mg, 81%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 402.2/400.1 [M+H]+.
실시예 30
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 4에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이 속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(37mg, 19%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 400.1/398.1 [M+H]+.
실시예 31
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 5에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(142mg, 69%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 414.2/412.1 [M+H]+.
실시예 32
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 28에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)을 백색 고체(126mg, 59%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(살리실알데하이드 대신 3-에톡시살리실알데하이드를 사용하여). MS m/e: 428.2/426.0 [M+H]+.
실시예 33
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-아이소프로폭시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 6에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이 속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.30밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(88mg, 66%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다(에탄올 대신 2-프로판올을 사용하여). MS m/e: 440.2/442.2 [M+H]+.
실시예 34
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[7-(피리딘-2-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 8에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.30밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(114mg, 78%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 491.2/489.2 [M+H]+.
실시예 35
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[7-(피리딘-3-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 9에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.3밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(93mg, 63%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 491.2/489.2 [M+H]+.
실시예 36
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[7-(피리딘-4-일메톡시)-벤조퓨란-2- 일]-메탄온
실시예 10에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.3밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(81mg, 55%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 491.2/489.2 [M+H]+.
실시예 37
2-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카본일]-벤조퓨란-7-일옥시}-N-아이소프로필-아세트아마이드
실시예 13에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.3밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(82mg, 55%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 499.2/497.3 [M+H]+.
실시예 38
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[7-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 14에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.3밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(82mg, 55%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 495.3/493.2 [M+H]+.
실시예 39
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-[7-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온
실시예 15에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(120mg, 0.3밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(90mg, 61%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 495.3/493.2 [M+H]+.
실시예 40
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 16에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(8mg, 4%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 400.0/398.1 [M+H]+.
실시예 41
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 17에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(144mg, 70%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 414.2/412.1 [M+H]+.
실시예 42
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 21에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(101mg, 51%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 400.3/398.0 [M+H]+.
실시예 43
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 22에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(159mg, 77%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 414.2/412.1 [M+H]+.
실시예 44
[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(4-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온
실시예 25에 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-에탄온(180mg, 0.5밀리몰)[4-(브로모아세틸)-5-메틸-3-페닐아이속사졸 대신]을 백색 고체(109mg, 53%)로서 수득되는 표제 화합물로 전환시켰다. MS m/e: 414.2/412.1 [M+H]+.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112008040448945-PCT00007
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, OCF3, -OCH2-R이고;
    R3은 수소 또는 저급 알콕시이거나; 또는
    R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
    R은 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 -C(O)NH-저급 알킬이거나, 또는 헤테로아릴기가 저급 알킬 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 -C(O)-헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3이 수소이고, 상기 R2가 할로겐, 하이드록시, OCF3 또는 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I의 화합물:
    (7-브로모-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (7-하이드록시-2-벤조퓨란일)-(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)-메탄온,
    (7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온,
    (5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온, 또는
    (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-(5-트라이플루오로메톡시-벤조퓨란-2-일)- 메탄온.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3이 수소이고, 상기 R2가 할로겐 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되는 -OCH2-헤테로아릴 또는 -OCH2-C(O)NH-저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I의 화합물:
    N-아이소프로필-2-[2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카본일)-벤조퓨란-7-일옥시]-아세트아마이드,
    (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-2-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
    (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-3-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
    (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-[7-(피리딘-4-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온, 또는
    [7-(3-메틸-아이속사졸-5-일메톡시)-벤조퓨란-2-일]-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3이 저급 알콕시이고, 상기 R2가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (4,6-다이메톡시-벤조퓨란-2-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄온인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 R3이 수소이고, 상기 R2가 수소, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 -OCH2C(O)NH-저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I의 화합물:
    벤조퓨란-2-일-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄온,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메 탄온,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(7-에톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
    2-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카본일]-벤조퓨란-7-일옥시}-N-아이소프로필-아세트아마이드,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(6-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온, 또는
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 R3이 저급 알콕시이며, 상기 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-(4-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메 탄온인 화학식 I의 화합물.
  14. 탄산칼륨의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008040448945-PCT00008
    화학식 II
    Figure 112008040448945-PCT00009
    화학식 III
    Figure 112008040448945-PCT00010
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 기재된 바와 같다.
  15. 제 1 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법 또는 그에 상응하는 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 약제가 인지 향상제 또는 인지 장애로부터 선택되는 GABA A α5 아단위에 관련된 질환을 치료하기 위한 것인 약제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 약제가 알츠하이머(Alzheimer's) 병을 치료하기 위한 것인 약제.
  19. 인지 향상제 또는 인지 장애를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 알츠하이머병을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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