ES2341131T3 - Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano. - Google Patents
Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano de la fórmula **(Ver fórmula)** donde R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-7, OCF3, -OCH2-R, R3 es hidrógeno o alcoxi C1-7; o R2 y R3 forman junto con el átomo de carbono al están unidos un anillo con -CH=CH-CH=CH-; R es arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido con halógeno o alquilo C1-7, o C(O)NH-alquilo C1-7, o -C(O)-heteroarilo con el grupo heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C1-7 o fenilo, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano.
La presente invención se refiere a derivados de
3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano
de la fórmula
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-7}, OCF_{3}, -OCH_{2}-R,
- R^{3}
- es hidrógeno o alcoxi C_{1-7}; o
R^{2} y R^{3} forman junto con
el átomo de carbono al están unidos un anillo con
-CH=CH-CH=CH-;
- R
- es arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido con halógeno o alquilo C_{1-7}, o C(O)NH-alquilo C_{1-7}, o -C(O)-heteroarilo con el grupo heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C_{1-7} o fenilo,
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que esta clase de compuestos
tiene una gran afinidad y selectividad por los sitios de fijación
del receptor GABA A \alpha5 y que podría servir de potenciador
cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos como la
enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente US 2004/ 006226
revela isoxazoles con un sustituyente tricíclico para el
tratamiento del Alzheimer.
Los receptores del principal neurotransmisor
inhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se
dividen en dos grandes clases: (1) receptores GABA A, que son
miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por
ligandos y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de
receptores acoplados a proteínas G. El complejo receptor GABA A,
que es un polímero proteico heteropentámero unido a membrana, se
compone principalmente de subunidades \alpha, \beta y
\gamma.
Hasta la fecha se ha clonado y secuenciado en
total 21 subunidades del receptor de GABA A. Para construir
receptores GABA A recombinantes que mimeticen lo más parecidamente
las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de
los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de
mamíferos se requieren tres tipos de subunidades (\alpha, \beta
y \gamma). Hay sólidas pruebas de que el sitio de fijación de la
benzodiazepina se halla entre las subunidades \alpha y \gamma.
Entre los receptores GABA A recombinantes el
\alpha1\beta2\gamma2 mimetiza muchos efectos de los subtipos
BzR del clásico tipo-I, mientras que los canales
iónicos \alpha2\beta2\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2 y
\alpha5\beta2\gamma2 son designados BzR del
tipo-II.
McNamara y Skelton, en Psychobiology,
21:101-108, han demostrado que el agonista inverso
\beta-CCM de los receptores de benzodiazepina
potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris.
Sin embargo la \beta-CCM y otros agonistas
inversos convencionales de los receptores de benzodiazepina son
proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su uso como
potenciadores cognitivos en humanos. Además estos compuestos no son
selectivos en las subunidades del receptor GABA A, mientras que un
agonista inverso parcial o completo del receptor GABA A \alpha5,
que sea relativamente inactivo en los sitios de fijación de los
receptores GABA A \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3, se puede
usar para proporcionar un medicamento útil para la potenciación
cognitiva, con menor o nula actividad proconvulsiva. También es
posible usar agonistas inversos de GABA A \alpha5 que no estén
exentos de actividad en los sitios de fijación de los receptores
GABA A \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3, pero que sean
funcionalmente selectivos para las subunidades que contienen
\alpha5. No obstante se prefieren los agonistas inversos
selectivos para las subunidades GABA A \alpha5 y relativamente
inactivos en los sitios de fijación de los receptores GABA A
\alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
la preparación de dichos compuestos, medicamentos que los contengan
y su elaboración, así como el empleo de los compuestos arriba
citados para controlar o prevenir enfermedades, especialmente
enfermedades y trastornos del tipo antes indicado, o para preparar
medicamentos correspondientes.
La indicación más preferida de acuerdo con la
presente invención es la enfermedad de Alzheimer.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente invención se aplican
independientemente de que aparezcan solos o combinados.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1-7}" designa un grupo alquilo de cadena
recta o ramificada que lleva 1-7, preferiblemente
1-4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y análogos.
El término "arilo" representa un anillo de
hidrocarburo insaturado, por ejemplo un grupo fenilo, bencilo o
naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.
El término "halógeno" representa cloro,
yodo, fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" designa un anillo
alquílico constituido por 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heteroarilo" representa un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno hasta tres
heteroátomos como N, O o S. Como ejemplos de tales grupos
heteroarilo aromáticos cabe citar piridinilo, triazolilo,
isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o
pirazinilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos tales como el clorhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético,
succínico, tartárico, metanosulfónico,
p-toluensulfónico y análogos.
Se prefieren los compuestos que tienen una
actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM y que son selectivos
para subunidades \alpha5 de GABA A y relativamente exentos de
actividad en los sitios de fijación de los receptores \alpha1,
\alpha2 y \alpha3 de GABA A. Se prefieren sobre todo los
compuestos que tienen una actividad de fijación (hKi) menor de 35
nM.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en que R^{1} es hidrógeno. Compuestos especialmente
preferidos de este grupo son aquellos en que R^{3} es hidrógeno y
R^{2} es halógeno, hidroxilo, OCF_{3} o alcoxi
C_{1-7}, por ejemplo los compuestos siguientes:
(7-bromo-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(7-hidroxi-2-benzofuranil)-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metanona,
(7-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(7-etoxi-benzo-furan-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(6-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona
o
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-(5-trifluorometoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
También son compuestos preferidos de fórmula I
aquellos en que R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es
-OCH_{2}-C(O)NH-alquilo
C_{1-7} o -OCH_{2}-heteroarilo
opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo
C_{1-7}, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-iso-propil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-benzofuran-7-iloxi]-acetamida,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-4-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
o
[7-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.
También son compuestos preferidos de fórmula I
aquellos en que R^{1} es hidrógeno, R^{3} es alcoxi
C_{1-7} y R^{2} es alcoxi
C_{1-7}, por ejemplo el compuesto siguiente:
(4,6-dimetoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
También son compuestos preferidos de fórmula I
aquellos en que R^{1} es halógeno. Se prefieren especialmente los
compuestos en que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno,
hidroxilo, alcoxi C_{1-7} o
-OCH_{2}C(O)NH-alquilo
C_{1-7}, por ejemplo los compuestos siguientes:
benzofuran-2-il-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-etoxi-benzofuran-2-il)-metanona,
2-{2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-benzofuran-7-iloxi}-N-isopropil-
acetamida, [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona, [3-(4-bromo-fenil)-5-metilisoxazol-4-il]-(6-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona, [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona o [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
acetamida, [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona, [3-(4-bromo-fenil)-5-metilisoxazol-4-il]-(6-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona, [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona o [3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
También son compuestos preferidos de fórmula I
aquellos en que R^{1} es halógeno, R^{3} es alcoxi
C_{1-7} y R^{2} es hidrógeno, por ejemplo el
compuesto siguiente:
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(4-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos del estado técnico, por ejemplo mediante procesos
descritos más adelante, que consisten en
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en presencia de carbonato potásico,
para dar un compuesto de la
fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha descrito
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los materiales de partida de las fórmulas II y
III son compuestos conocidos o pueden prepararse siguiendo métodos
conocidos del estado técnico.
Según la etapa de reacción anterior los
compuestos de la fórmula I se pueden preparar como sigue:
A una solución de la bromocetona II
(comercialmente disponible para R^{1} = H) en DMF a la temperatura
ambiente se le agrega el salicilaldehído de fórmula III
adecuadamente sustituido y la mezcla se agita vigorosamente durante
unas 2 h. Cuando R^{2} = OH los productos se pueden seguir
transformando tal como se indica en el esquema 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2'} es alquilo
C_{1-7}, CF_{3}, -CH_{2}-R,
siendo R arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno
o alquilo C_{1-7}, o
-C(O)-heteroarilo con el grupo heteroarilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-7} o
fenilo.
A una solución de un compuesto de la fórmula
I-1 en THF y el alcohol adecuado de fórmula
HO-R^{2'} se le añade trifenilfosfina y la mezcla
obtenida se enfría a 0ºC. Luego se añade azodicarboxilato de dietilo
y la mezcla reaccionante se deja calentar hasta temperatura
ambiente durante la noche. Como alternativa el compuesto de la
fórmula I-1 se disuelve en THF o DMF y se agrega
carbonato potásico, seguido de la adición del halogenuro apropiado
a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante la
noche.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables
poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha visto que los
compuestos de la presente invención son ligandos para los
receptores de GABA A que contienen la subunidad \alpha5 y por
tanto son terapéuticamente útiles allí donde se requiere
potenciación cognitiva.
Los compuestos se investigaron conforme al
ensayo indicado más adelante.
La afinidad de los compuestos a subtipos del
receptor GABA A se midió mediante la competición para fijar
[3H]-flumazenil (85 Ci/mmol; Roche) a células
HEK293 que expresan receptores de rata (transfectados establemente)
o humanos (transfectados transitoriamente) cuya composición es
\alpha1\beta3\gamma2, \alpha2\beta3\gamma2,
\alpha3\beta3\gamma2, y \alpha5\beta3\gamma2.
Se suspendieron precipitados celulares en tampón
Krebs-tris (KCl 4,8 mM, CaCl_{2} 1,2 mM,
MgCl_{2} 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 nM; pH 7,5; tampón de
ensayos de fijación), se homogenizaron durante unos 20 seg. sobre
hielo mediante un homogenizador Polytron y se centrifugaron durante
60 min. a 4ºC (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Los
precipitados celulares se resuspendieron en tampón
Krebs-tris y se homogenizaron durante unos 15 seg.
sobre hielo con un homogenizador Polytron. Se midió la proteína
(método Bradford, Bio-Rad), se prepararon alícuotas
de 1 ml y se conservaron a -80ºC.
Se llevaron a cabo ensayos de fijación de
radioligandos en un volumen de 200 ml (placas de 96 pocillos) que
contenía 100 ml de membranas celulares, [3H]flumazenil a una
concentración de 1 nM para las subunidades \alpha1, \alpha2,
\alpha3 y de 0,5 nM para las subunidades \alpha5 y el compuesto
ensayado en el margen de 10-10^{-3} x 10^{-6}
M. La fijación inespecífica fue definida por diazepam 10^{-5} M y
representó normalmente menos del 5% de la fijación total. Los
ensayos se incubaron 1 hora a 4ºC hasta el equilibrio y se
recogieron por filtración en placas GF/C unifiltro (Packard),
utilizando un recolector Packard, y se lavaron con tampón de lavado
(Tris 50 mM; pH 7,5) helado. Después del secado la radiactividad
retenida en el filtro se detectó por recuento de centelleo en medio
líquido. Se calcularon los valores Ki con el programa
Excel-Fit (Microsoft) y son las medias de dos
determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se
probaron en el ensayo arriba descrito y se vio que los compuestos
preferidos tenían un valor Ki de 100 nM o menos para el
desplazamiento del [3H]flumazenil de las subunidades
\alpha5 del receptor GABA A de rata. En una forma de ejecución
preferida los compuestos de la presente invención se fijan
selectivamente a la subunidad \alpha5 en comparación con la
subunidad \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables se pueden usar como
medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos se pueden administrar oralmente, p.ej. en
forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No
obstante la administración también se puede efectuar por vía rectal,
p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables se pueden procesar
con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos,
para producir tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Como excipientes, p.ej. para las tabletas, grageas y
cápsulas de gelatina dura, se puede usar lactosa, almidón de maíz o
sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Excipientes
adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes aptos para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para las soluciones
inyectables son p.ej. agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son
p.ej. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos, etc.
Además los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascaramiento o antioxidantes. También pueden llevar otras
sustancias de valor terapéutico.
La posología puede variar dentro de amplios
límites y naturalmente se ajustará a los requerimientos individuales
de cada caso particular. Generalmente, en caso de administración
oral debería ser adecuada una dosis diaria de aproximadamente 10 a
100 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, aunque el
límite superior también puede excederse, si hace falta.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se expresan en
grados centígrados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se elaboran del modo usual tabletas de la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
B
Se elaboran cápsulas de la siguiente
composición:
Primero se mezcla la sustancia activa, la
lactosa y el almidón de maíz en un mezclador y después en una
máquina de conminutación. La mezcla se devuelve al mezclador, se le
agrega el talco y se mezcla a fondo. La mezcla se introduce a
máquina en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se elaboran supositorios de la siguiente
composición:
La masa del supositorio se derrite en un
recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a
45ºC. A continuación se añade la sustancia activa finamente
pulverizada y se agita hasta quedar totalmente dispersada. La
mezcla se vierte en moldes de supositorio de tamaño apropiado, se
deja enfriar y después se saca de los moldes y se envuelve
individualmente en papel de cera o en hoja metálica.
Los siguientes ejemplos 1-44 se
ofrecen para ilustrar la presente invención. No deberían
considerarse como limitativos del alcance de la presente invención,
sino meramente como representativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en DMF (0,5 ml) se
le añadió salicilaldehído (61 mg, 53 \mul, 0,5 mmoles), seguido de
carbonato potásico (138 mg, 1,0 mmoles) y la mezcla resultante se
agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 2 h. Luego la
mezcla se vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La
purificación cromatográfica (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo: =
100:0 hasta 1:1) dio el compuesto del epígrafe (131 mg, 86%) en
forma de sólido blanco. MS m/e: 304,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1, empleando
3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
en vez de salicilaldehído, se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (125
mg, 78%). MS m/e: 322,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1, empleando
3-bromo-2-hidroxibenzaldehído
en vez de salicilaldehído, se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (1,4 g,
51%). MS m/e: 382,0/384,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1, usando
2,3-dihidroxi-benzaldehído en lugar
de salicilaldehído, se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (2,5 g, 359 mmoles) en el compuesto del
epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (3,2 g,
55%). MS m/e: 318,0 [M-H]^{-}. Journal of
Natural Products, 1986, 49, 522-552.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1, empleando
o-vanilina en vez de salicilaldehído, se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de sólido blanco (90 mg,
54%). MS m/e: 334,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(7-hidroxi-2-benzofuranil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en THF (3,1 ml) se le añadió
etanol (19 mg, 24 \mul, 0,42 mmoles) y trifenilfosfina (109 mg,
0,42 mmoles) a temperatura ambiente. Luego la mezcla resultante se
enfrió a 0ºC y se le agregó azodicarboxilato de dietilo (73 mg, 65
\mul, 0,42 mmoles). La mezcla resultante se mantuvo a 0ºC durante
30 minutos y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente
por la noche. La mezcla se adsorbió luego en SiO_{2} y por
purificación cromatográfica (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo =
100:0 hasta 75:25) dio el compuesto del epígrafe (90 mg, 83%) en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 348,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 (utilizando
alcohol bencílico en vez de etanol) se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de sólido blanco (108 mg, 84%). MS m/e:
410,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 [empleando
2-(hidroxi-metil)piridina en vez de etanol]
se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (85 mg, 66%). MS m/e:
411,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 [empleando
3-(hidroxi-metil)piridina en vez de etanol]
se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (77 mg, 60%). MS m/e:
411,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 [empleando
4-(hidroxi-metil)piridina en vez de etanol]
se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (54 mg, 42%). MS m/e:
411,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 (empleando
3-fluoro-bencil alcohol en vez de
etanol) se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (94 mg, 70%). MS m/e:
428,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 (empleando
4-fluoro-bencil alcohol en vez de
etanol) se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (77 mg, 57%). MS m/e:
428,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió
N-(cloroacetil)isopropilamina (47 mg, 0,34 mmoles) y
carbonato potásico (173 mg, 1,25 mmoles) y la mezcla reaccionante
se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego la mezcla se
vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La purificación
cromatográfica (SiO_{2}, heptano: acetato de etilo: = 100:0 hasta
1:1) dio el compuesto del epígrafe (37 mg, 28%) en forma de sólido
blanco. MS m/e: 419,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 13 [empleando
5-cloro-metil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol
hidrocloruro en lugar de N-(cloroacetil)isopropilamina] se
convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (43 mg, 33%). MS m/e:
415,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 (empleando
5-(cloro-metil)-3-metilisoxazol
en lugar de etanol) se convirtió
(7-hidroxi-2-benzo-furanil)-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-metanona
(ejemplo 4) (100 mg, 0,31 mmoles) en el compuesto del epígrafe, el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (99 mg, 76%). MS m/e:
415,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
2,4-di-hidroxibenzaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (11 mg,
7%). MS m/e: 320,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
en vez de salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (95 mg,
57%). MS m/e: 334,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 16 (empleando
2,4-di-hidroxibenzaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (46 mg,
18%). MS m/e: 519,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
5-cloro-salicilaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (114
mg, 68%). MS m/e: 338,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
5-bromo-salicilaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (145
mg, 76%). MS m/e: 384,1/382,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
2,5-di-hidroxibenzaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (63 mg,
40%). MS m/e: 320,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído
en vez de salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (73 mg,
44%). MS m/e: 334,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 [usando
5-(trifluoro-metoxi)salicilaldehído en vez de
salicilaldehído] se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (159
mg, 82%). MS m/e: 388,4 [M+H]^{+}.
\newpage
Del modo descrito en el ejemplo 21 (empleando
2,5-di-hidroxibenzaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (27 mg,
10%). MS m/e: 519,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (usando
2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído
en vez de salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (93 mg,
56%). MS m/e: 334,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (usando
4,6-dimetoxi-salicilaldehído en
lugar de salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (129
mg, 71%). MS m/e: 364,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 (empleando
2-hidroxi-1-naftaldehído
en lugar de salicilaldehído) se convirtió
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol
(comercialmente disponible) (140 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto
del epígrafe, el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco (136
mg, 77%). MS m/e: 354,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-bromobenzaldehído (20,0 g, 108 mmoles) e
hidrocloruro de hidroxilamina (8,2 g, 119 mmoles) en EtOH (8 ml) y
agua (24 ml) se añadió hielo (46 g). Después se agregó gota a gota
una solución de NaOH (10,81 g, 270 mmoles) en agua (11 ml) en un
periodo de 10 min. (la temperatura sube de -8ºC hasta +7ºC), tras lo
cual se disuelve la mayor parte del sólido. Tras agitar 30 min. a
temperatura ambiente precipitó un sólido blanco y la mezcla
resultante se diluyó con agua y se acidificó con HCl 4 N. El
precipitado blanco se separó por filtración, se lavó con agua y se
secó con vacío elevado, para dar el compuesto del epígrafe (20,7 g,
96%). MS m/e: 198,0/200,1
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (E)- y/o
(Z)-4-bromo-benzaldehído-oxima
(7,15 g, 36 mmoles) en DMF (36 ml) se añadió
N-cloro-succinimida (4,77 g, 45
mmoles) en porciones durante 1 h, manteniendo la temperatura por
debajo de 35ºC. La mezcla de reacción se agitó por debajo de la
temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua
helada y se extrajo con acetato de etilo. Después las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para dar el compuesto del
epígrafe (7,6 g, 91%) en forma de un sólido ligeramente amarillo
tras la trituración con heptano. MS m/e (EI): 233,0/234,9
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetilacetona (1,25 ml, 12 mmoles) a
una solución de etóxido sódico 3,09 N (3,95 ml, 12 mmoles) en EtOH
(22 ml) a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se
enfrió en baño de hielo y se agregó gota a gota una solución turbia
de cloruro de (E)- y/o
(Z)-4-bromo-N-hidroxi-bencenocarboximidoílo
(2,35 g, 10 mmoles) en EtOH (8 ml) a lo largo de 10 min.,
manteniendo la temperatura inferior a 5ºC. La suspensión
ligeramente amarilla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h,
después se acidificó con HCl 6 N y se evaporó. La mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron. La purificación cromatográfica (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo: = 100:0 hasta 7:3) dio el compuesto del
epígrafe (2,35 g, 84%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
MS m/e: 280,1/282,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(2,49 g, 8,89 mmoles) en tetracloruro de carbono (5,8 ml) y AcOH
(0,3 ml) a 48ºC se le añadió una solución de bromo (0,48 ml, 8,89
mmoles) en tetracloruro de carbono (4,7 ml) durante 10 min.,
manteniendo la temperatura inferior a 50ºC. Después de la adición la
mezcla reaccionante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y
se vertió en agua helada (20 ml). Se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano. Luego las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La purificación cromatográfica
(SiO_{2}, heptano: acetato de etilo: = 8:2) dio el compuesto del
epígrafe (1,49 g, 47%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
MS m/e: 355,9/358,1/360,0
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 1 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (122 mg, 63%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 384,1/382,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (162 mg, 81%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 402,2/400,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 4 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (37 mg, 19%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 400,1/398,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 5 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (142 mg, 69%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 414,2/412,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 28 (empleando
3-etoxi-salicilaldehído en vez de
salicilaldehído) se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) en el compuesto del epígrafe (126 mg, 59%), el
cual se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS m/e: 428,2/426,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,30 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (empleando 2-propanol
en lugar de etanol), el cual se obtuvo en forma de un sólido blanco
(88 mg, 66%). MS m/e: 440,2/442,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 8 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (114 mg, 78%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 491,2/489,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 9 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (93 mg, 63%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 491,2/489,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 10 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (81 mg, 55%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 491,2/489,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 13 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (82 mg, 55%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 499,2/497,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 14 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (82 mg, 55%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 495,3/493,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[7-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
Del modo descrito en el ejemplo 15 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(120 mg, 0,3 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (90 mg, 61%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 495,3/493,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 16 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (8 mg, 4%), el cual se obtuvo en forma
de un sólido blanco. MS m/e: 400,0/398,1 [M+H]^{+}.
\newpage
Del modo descrito en el ejemplo 17 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (144 mg, 70%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 414,2/412,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 21 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (101 mg, 51%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 400,3/398,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 22 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (159 mg, 77%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 414,2/412,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 25 se convirtió
2-bromo-1-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-etanona
(180 mg, 0,5 mmoles) [en lugar del
4-(bromoacetil)-5-metil-3-fenil-isoxazol]
en el compuesto del epígrafe (109 mg, 53%), el cual se obtuvo en
forma de un sólido blanco. MS m/e: 414,2/412,1
[M+H]^{+}.
Claims (20)
1. Derivados de
3-aril-isoxazol-4-carbonil-benzofurano
de la fórmula
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-7}, OCF_{3}, -OCH_{2}-R,
- R^{3}
- es hidrógeno o alcoxi C_{1-7}; o
R^{2} y R^{3} forman junto con
el átomo de carbono al están unidos un anillo con
-CH=CH-CH=CH-;
- R
- es arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido con halógeno o alquilo C_{1-7}, o C(O)NH-alquilo C_{1-7}, o -C(O)-heteroarilo con el grupo heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C_{1-7} o fenilo,
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 1, en que R^{1} es hidrógeno.
3. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 2, en que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es halógeno,
hidroxilo, OCF_{3} o alcoxi C_{1-7}.
4. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 3, que son
(7-bromo-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(7-hidroxi-2-benzofuranil)(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)metanona,
(7-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(7-etoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(6-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona,
(5-metoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona
o
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-(5-trifluorometoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 2, en que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es
-OCH_{2}C(O)NH-alquilo
C_{1-7} o -OCH_{2}-heteroarilo,
opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo
C_{1-7}.
6. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 5, que son
N-isopropil-2-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-benzofuran-7-iloxi]-acetamida,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-2-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-3-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona,
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[7-(piridin-4-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-metanona
o
[7-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-benzofuran-2-il]-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 2, en que R^{3} es alcoxi C_{1-7}
y R^{2} es alcoxi C_{1-7}.
8. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 7, en que el compuesto es
(4,6-dimetoxi-benzofuran-2-il)-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanona.
9. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 1, en que R^{1} es halógeno.
10. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 9, en que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es
hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-7} o
-OCH_{2}C(O)NH-alquilo
C_{1-7}.
11. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 10, que son
benzofuran-2-il-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(7-etoxi-benzofuran-2-il)-metanona,
2-[2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-benzofuran-7-iloxi]-N-isopropil-acetamida,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(6-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona,
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-hidroxi-benzofuran-2-il)-metanona
o
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 9, en que R^{3} es alcoxi C_{1-7}
y R^{2} es hidrógeno.
13. Compuestos de la formula I según la
reivindicación 12, en que el compuesto es
[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-(4-metoxi-benzofuran-2-il)-metanona.
14. Proceso para preparar compuestos de la
fórmula I, como los definidos en la reivindicación 1, que consisten
en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en presencia de carbonato potásico,
para dar un compuesto de la
fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha descrito
arriba,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
15. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, siempre que esté preparado mediante un proceso
como el reivindicado en la reivindicación 1 o mediante un proceso
equivalente.
16. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
17. Un medicamento según la reivindicación 16
para el tratamiento de trastornos cognitivos y de la enfermedad de
Alzheimer o para la potenciación cognitiva.
18. Un medicamento según la reivindicación 17
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
19. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado a la
potenciación cognitiva o al tratamiento de trastornos
cognitivos.
20. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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