JP5478716B2 - 認識障害の処置において使用するためのgabaa受容体逆アゴニストとしてのイソオキサゾール−チアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、式(I)の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、上記化合物の調製、これらを含有する医薬及びこれらの製造、更にはGABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはGABA A α5の逆アゴニストである。
食塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液
BuLi ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP フタル酸ジメチル
HCl 塩酸
KCl、CaCl2、MgCl2
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiOH、NaOH 水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
Me3Al トリメチルアルミニウム
MeOH、EtOH メタノール、エタノール
MS 質量スペクトル
on 一晩
rt 室温
Seignette塩 酒石酸カリウムナトリウム
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
THF テトラヒドロフラン
表1: 略語
[式中、
R1は、i)〜vi):
i)低級アルキル、
ii)1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
iii)アリール、
iv)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、COO−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているアリール、
v)ヘテロアリール、及び
vi)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され;
R2は、H、低級アルキル又は1〜5個の置換基(ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されている低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル又は1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4は、i)〜x):
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)1〜5個の置換基(アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−から個々に選択される)により置換されている低級アルキル、
iv)アリール、
v)ヘテロアリール、
vi)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロアリール、
vii)シクロアルキル、
viii)1〜4個の置換基(ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されているシクロアルキル、
ix)ヘテロシクリル、
x)−NR6R7
よりなる群から選択され;
R5は、H、低級アルキル又は1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか;あるいは
R4及びR5は、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル又は1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロシクリルを形成し;
R6は、H又は低級アルキルであり;
R7は、H又は低級アルキルであり;
Lは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH2−NH−又は−CH=CH−である]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)1〜2個の置換基(シクロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択される)により置換されている低級アルキル、
iv)1〜2個の低級アルキルにより置換されているヘテロアリール、
v)シクロアルキル、
vi)1〜2個のヒドロキシにより置換されているシクロアルキル、
vii)ヘテロシクリル、及び
viii)−NR6R7(R6及びR7は、低級アルキルから個々に選択される)
よりなる群から選択される化合物である。
i)低級アルキル、
ii)1〜2個の置換基(シクロアルキル及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されている低級アルキル、
iii)シクロアルキル、及び
iv)ヘテロシクリル
よりなる群から選択される化合物である。
(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−メタノン、
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
(2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン、
{4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
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2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
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2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド,
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロブチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(Z)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(S−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、及び
アゼチジン−1−イル−{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−メタノン、
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロブチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、及び
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
[式中、
R1、R2、R3は、本明細書中と同義であり、そして
R8は、i)〜iii):
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)1〜5個の置換基(アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−から個々に選択される)により置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され;そして
Lは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH2−NH−、又は−CH=CH−である]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル、及び
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
よりなる群から選択される化合物である。
式(I)の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。前に定義された任意の残基及び可変基は、特に断りない限り、前記と同義であり続けよう。
A) 式(1)の化合物を、エタノール及び水のような適切な溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式(2)の化合物を得て、次にこの式(2)の化合物をN−クロロスクシンイミドのような塩素化剤とDMFのような適切な溶媒中で反応させることにより、式(3)の化合物を得ること。
i)式(4)の化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で、又は
ii)式(5)の化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で
反応させることにより、式(6)の化合物へと更に反応させる。
i)水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と、THFのような適切な溶媒中で反応させることにより、式(8)の化合物を得るか、あるいは
ii−1)NaOH又はLiOHのような加水分解剤と、THF、MeOH又はEtOH、水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式(7)の化合物を得て、
ii−2)続いて式(7)の化合物を、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルのような還元剤と、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、THF又は水のような適切な溶媒中で反応させることにより、
式(8)の化合物にする。
式(I)の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、α5サブユニットを含有するGABA A受容体に対するリガンドであり、そのため認識増強が必要とされる治療において有用であることが見い出された。
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成:α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定にトランスフェクトした)又はヒト(一過性にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)結合の競合により測定した。
式(I)又は(II)の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、治療活性物質として、例えば、医薬組成物の形で使用することができる。本発明の医薬組成物は、経口、舌下、バッカル、非経口(皮下、筋肉内、静脈内)、直腸内、局所、鼻内及び吸入又は吹送によるなどの、任意の投与経路用に処方することができ、そして少なくとも1種の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルを、任意の薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、補助剤又溶剤と共に含む。経口用医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤である。直腸内用医薬組成物は、例えば、坐剤の剤形とする。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
製造手順
1. 項目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成の坐剤を製造する:
製造手順
項目2をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、微粉砕した項目1を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例1〜136は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(16mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(250mg、1.59mmol)の撹拌した溶液に、LDA(THF中2M溶液1.6mL、3.2mmol)を滴下した。1.5時間後、THF(4mL)中の4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(330mg、1.59mmol)の溶液を滴下した。1時間後、反応混合物をHCl(1N、10mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(315mg、60%)を明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=329.1[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(4mL)中のイソプロピルアミン(216mg、3.65mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液1.83mL、3.7mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(4mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(300mg、0.91mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。4時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(182mg、54%)を明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
(S)−4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
アルゴン下、室温で、トルエン(2mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンHCl(127mg、1.0mmol)の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液1mL、2.0mmol)を加えた。2時間後、トルエン(4mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(130mg、0.39mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。2時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(71mg、45%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=398.1[M+H]+。
rac−4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
DMF(3mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.31mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(108mg、0.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(197μL、1.67mmol)及びrac−2−アミノ−1−プロパノール(30mg、0.40mmol)を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜2.5%メタノール)により濃縮し、精製して、標記化合物(59mg、50%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=386.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
実施例3で記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.31mmol)を標記化合物(44mg、36%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜1.5%メタノール)による精製後、無色の油状物として得た。MS:m/e=400.3[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
アルゴン下、室温で、ジオキサン(5mL)中の4−アミノテトラヒドロピラン(123mg、1.2mmol)の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.6mL、1.2mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(5mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。3時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(40mg、32%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=412.4[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(82mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(65mg、0.2mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(39mg、0.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(300μL、2.0mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=99:1〜95:5)により精製して、標記化合物(57mg、87%)を白色の固体として得た。MS:m/e=328.2[M+H]+。
アルゴン下、還流下で、ベンゼン(50mL)中のエチル2−クロロ−2−ホルミルアセタート(5.0g、33mmol)の撹拌した溶液に、チオアミド(2.5g、33mmol)を加えた。4時間後、反応混合物を冷却し、水(50mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7に中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.68g、47%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=172.0[M+H]+。
室温で、ジオキサン(12mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.3g、8.0mmol)の撹拌した溶液に、NaOH(2N、12mL)を加えた。1時間後、反応混合物をHCl(1N、12mL)で中和し、次に濾過し、回収した固体を真空下で乾燥させて、標記化合物(758mg、70%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=142.0[M−H]−。
−72℃で、そしてアルゴン下で、THF(5mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.7mmol)の撹拌した溶液に、LDA(THF中2M溶液0.7mL、1.40mmol)を滴下した。1.5時間後、THF(5mL)中の4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(145mg、0.7mmol)の溶液を滴下した。1時間後、反応混合物をHCl(1N、10mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過及び濃縮し、次にジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物(135mg、61%)を明褐色の固体として得、これを次の反応においてそのまま使用した。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(5mL)中のイソプロピルアミン(75mg、1.27mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.6mL、1.2ml)を加えた。1時間後、ジオキサン(5mL)中の2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.32mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。3時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(78mg、69%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=356.1[M+H]+。
エタノール(36mL)及び水(69mL)中の2−ピリジンカルボキシアルデヒド(53.6g、500mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(38.2g、544mmol)の懸濁液に、氷(205g)を加えた。次に、水酸化ナトリウム水溶液(32%、115mL、1.24mol)を10分以内で滴下する(温度が−8℃から+7℃に上昇)と、大部分の固体が溶解した。室温で1時間撹拌した後、次に、得られた混合物をHCl(5N)で酸性化した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出して、標記化合物(47.7g、78%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=123.3[M+H]+。
クロロホルム(20mL)中のN−クロロスクシンイミド(6.0g、33mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.26mL、3.3mmol)及びクロロホルム(103mL)中の(E)−及び/又は(Z)−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(4.0g、33mmol)の溶液を周囲温度で15分間加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4mL)中のエチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノアート(6.0g、33mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(10mL)中のトリエチルアミン(12mL、86mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。撹拌を50℃で0.5時間、そして室温で30時間続けた。暗褐色の溶液を水(100mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(4.43g、58%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=233.3[M+H]+。
0℃で、THF(229mL)中の5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.1g、18mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(367mg、10mmol)を加えた。そして、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水(1.9mL)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.9mL)及び水(0.54mL)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。濃縮及びヘプタンでの粉砕により、標記化合物(2.88g、86%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=191.3[M+H]+。
0℃で、DCM(30mL)中の(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.0g、16mmol)の溶液に塩化チオニル(3.75g、32mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌し、次に蒸発させた。1時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液(1N、15mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(3.2g、96%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=209.1[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(61mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.13g、7.0mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、8.99mL、14.0mmol)を滴下した。2時間後、THF(26mL)中の2−(4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(1.5g、7.0mmol)の溶液を滴下した。3時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、10mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物(2.5g)を明褐色の固体として得た。MeOH(54mL)及びジエチルエーテル(30mL)中の中間体の酸(2.5g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、21.6mL、4.3mmol)を氷冷下で2回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(1N)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(1.69g、68%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=344.1[M+H]+。
THF(16mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.62g、5.0mmol)の懸濁液に、水(16mL)中の水酸化リチウム一水和物(396mg、9.0mmol)の溶液、続いてメタノール(6mL)を加え、そして得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH4に酸性化し、そして30分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(1.45g、93%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=328.3[M−H]−。
DMF(2mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(86mg、0.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(210μL、1.21mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(27mg、0.27mmol)を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(97mg、97%)を白色の固体として得た。MS:m/e=413.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(85mg、95%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=371.1[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(88mg、98%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=369.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(81mg、87%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=383.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(98mg、98%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=411.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(71mg、79%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=373.1[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(85mg、98%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(74mg、89%)に変換し、黄色のガム状物として得た。MS:m/e=343.1[M+H]+。
{4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例9で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.24mmol)を標記化合物(100mg、99%)に変換し、明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=415.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(3mL)中の4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.3mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(60mg、0.36mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(455μL、3.0mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(79mg、79%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=329.1[M+H]+。
DMF(1L)中のN−クロロスクシンイミド(54.7g、409mmol)の溶液に、ピリジン−2−カルボアルドキシム(50g、409mmol)を少量ずつ加え、次に、得られた混合物を室温で64時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム(10mL)中のエチル 3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリラート(58.6g、409mmol)及びトリエチルアミン(82.9mL、819mmol)を加え、得られた混合物を室温で14時間撹拌し、氷水とHCl(4N、100mL)の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物(58.9g、66%)を明褐色の液体として得た。沸点0.4mbarで125〜127℃。MS:m/e=219.2[M+H]+。
THF(530mL)中の3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.52g、44mmol)の懸濁液に、水(265mL)中の水酸化リチウム一水和物(11.0g、263mmol)、続いてメタノール(265mL)の溶液を0℃で加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH4に酸性化し、そして30分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(6.55g、79%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=189.3[M−H]−。
−10℃で、THF(480mL)中の3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(39.0g、200mmol)の溶液にトリエチルアミン(30.7mL、220mmol)を加え、次にTHF(120mL)中のクロロギ酸エチル(20.0mL、210mmol)の溶液を、−5℃未満の温度を保持しながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、そして水(200mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(18.9g、500mmol)の懸濁液を、−5℃未満の温度を保持しながら15分間かけて加えた。次に、混合物を2時間かけて室温に温め、水酸化ナトリウム水溶液(2N、100mL)で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜1:2)により精製して、標記生成物(26.8g、76%)を白色の固体として得た。MS:m/e=177.2[M]+。
0℃で、DCM(30mL)中の(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.0g、16mmol)の溶液に、塩化チオニル(3.75g、32mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌し、次に蒸発させた。1時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液(1N、15mL)でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(3.2g、96%)を灰色の固体として得た。MS:m/e=195.1[M+H]+。
−75℃で、そしてアルゴン下で、THF(66mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.21g、8.0mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、9.63mL、15.0mmol)を滴下した。2時間後、THF(28mL)中の2−(4−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(1.5g、8.0mmol)の溶液を滴下した。3時間後、−75℃で、反応混合物をクエン酸溶液(5%、45mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物(2.78g)を明褐色の固体として得た。MeOH(58mL)及びジエチルエーテル(32mL)中の中間体の酸(2.78g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、23.1mL、4.6mmol)を氷冷下で2回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(1N)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(685mg、27%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=330.0[M+H]+。
THF(6.5mL)中の4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(647mg、2.0mmol)の懸濁液に、水(6.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(165mg、3.9mmol)の溶液、続いてメタノール(4mL)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH4に酸性化し、そして30分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(578mg、93%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=314.1[M−H]−。
DMF(2mL)中の4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(70mg、0.22mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(79mg、0.24mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(190μL、1.11mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(25mg、0.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(84mg、95%)を白色の固体として得た。S: m/e=399.2[M+H]+。
4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例19で記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(70mg、0.22mmol)を標記化合物(82mg、93%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=397.1[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(61mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.03g、7.0mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、8.99mL、14.0mmol)を滴下した。2時間後、THF(26mL)中の2−(4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジン(1.5g、7.0mmol)の溶液を滴下した。3時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、10mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物(2.43g)を明褐色の固体として得た。MeOH(54mL)及びジエチルエーテル(30mL)中の中間体の酸(2.43g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、21.6mL、4.3mmol)を氷冷下で2回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(1N)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜2:3)により精製して、標記化合物(915mg、39%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=330.0[M+H]+。
THF(8mL)中の2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(835mg、2.54mmol)の懸濁液に、水(8mL)中の水酸化リチウム一水和物(165mg、3.9mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH1に酸性化し、そして15分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(769mg、96%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=314.1[M−H]−。
DMF(3mL)中の2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(77mg、0.24mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(86mg、0.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(208μL、1.21mmol)及びイソプロピルアミン(16mg、0.27mmol)を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 1:1〜0:1)により精製して、標記化合物(81mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=357.2[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロ−プロピルアミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)を標記化合物(66mg、80%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=355.2[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラ−ヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(77mg、0.24mmol)を標記化合物(45mg、46%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(3mL)中の2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(45mg、0.28mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(357μL、2.3mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(51mg、70%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=315.0[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロ−プロピルメチル−アミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−シクロプロピルエチルアミンを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)を標記化合物(70mg、82%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=369.1[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミンを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)を標記化合物(37mg、37%)に変換し、褐色の固体として得た。MS:m/e=433.3[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)を標記化合物(72mg、79%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=397.2[M+H]+。
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例22bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(73mg、0.23mmol)を標記化合物(29mg、35%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=359.1[M+H]+。
エタノール(3.2mL)及び水(9.6mL)中の5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に、水(4.6mL)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、−5℃〜5℃の温度に保持しながら10分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、HCl(4N)を混合物に加え、酸性化し得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
クロロホルム(21mL)中のN−クロロスクシンイミド(4.63g、35mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.28mL、3.5mmol)及びクロロホルム(110mL)中の5−フルオロ−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(4.86g、35mmol)の溶液を室温で15分間加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4.4mL)中のエチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノアート(6.36g、35mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(4.4mL)中のトリエチルアミン(4.83mL、35mmol)の溶液を30分間かけて滴下し、撹拌を50℃で1.5時間続け、次に周囲温度に冷却した。次に、溶液を氷水(200mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜20:80)により精製して、標記化合物(5.83g、67%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=251.1[M+H]+。
乾燥THF(34mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)の0℃に冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(209mg、2.3mmol)を少量ずつ加えた。1時間かけて室温に温めた後、混合物を0℃に冷却し、そして水(0.2mL)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.2mL)及び水(0.6mL)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、標記化合物(1.47g、71%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=209.1[M+H]+。
0℃で、DCM(9.6mL)中の[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(1.0g、4.8mmol)の溶液に、塩化チオニル(697μL、9.6mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌し、次に蒸発させた。1時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物(1.07g、98%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=227.2[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(38mL)中の2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(710mg、4.52mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、5.65mL、9.04mmol)を滴下した。2時間後、−75℃で、THF(14mL)中の2−(4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン(1.02g、4.52mmol)の溶液を滴下した。3時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、30mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物(1.76g)を黄色の固体として得た。MeOH(34mL)及びジエチルエーテル(19mL)中の中間体の酸(1.76g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、3×4.5mL、27.12mmol)を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(1N)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(1.09g、67%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=362.2[M+H]+。
THF(7mL)、水(7mL)及びMeOH(1.4mL)中の2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.02g、2.82mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(237mg、5.65mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させて、HCl(1N)でpH1に酸性化し、そして15分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(867mg、88%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=346.2[M−H]−。
DMF(1.2mL)中の2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.00mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(22mg、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 4:1〜0:1)により精製して、標記化合物(81mg、94%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=431.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(71mg、91%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=389.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(63mg、82%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=387.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(68mg、85%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=401.1[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(77mg、90%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=429.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(62mg、79%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=391.2[M+H]+。
(2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(32mg、37%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 1:0〜0:1、次にジクロロメタン:メタノール 1:0〜95:5)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=433.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(48mg、64%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=375.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
実施例31bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.20mmol)を標記化合物(34mg、47%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=361.2[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(80mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.37g、9.58mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、12mL、19.15mmol)を滴下した。2時間後、−75℃で、THF(30mL)中の2−(4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−5−フルオロ−ピリジン(2.17g、9.58mmol)の溶液を滴下した。4時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、60mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物(4.12g)を黄色の固体として得た。MeOH(72mL)及びジエチルエーテル(40mL)中の中間体の酸(4.12g)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、3×9.6mL、57.48mmol)を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(1N、100mL)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(1.37g、41%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=348.1[M+H]+。
THF(9mL)中の2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.27g、3.66mmol)の溶液に、水(9mL)中の水酸化リチウム一水和物(307mg、7.31mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH1に酸性化し、そして15分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、酢酸エチルからの再結晶化後、標記化合物(707mg、58%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=332.3[M−H]−。
DMF(1.2mL)中の2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.00mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(22mg、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 4:1〜0:1)により精製して、酢酸エチル:ヘプタンからの再結晶化後、標記化合物(64mg、77%)を白色の固体として得た。MS:m/e=417.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(42mg、51%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=375.3[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(42mg、55%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=373.1[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(39mg、50%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=387.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(56mg、68%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=415.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(65mg、41%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=377.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(42mg、58%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=361.2[M+H]+。
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
実施例40cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(67mg、0.20mmol)を標記化合物(33mg、48%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=347.0[M+H]+。
室温で、クロロホルム(250mL)中のN−クロロスクシンイミド(16.1g、121mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.95g、12.0mmol)を加え、次にクロロホルム(250mL)中のペンタナールオキシム(12.2g、121mmol)の溶液を20分間かけて滴下した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に室温に冷まし、そしてクロロホルム(120mL)中のエチル(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテノアート(22.1g、121mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を50℃に温め、クロロホルム(120mL)中のトリエチルアミン(12.2g、121mmol)の溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸(10%w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(10.9g、43%)を淡黄色の液体として得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
アルゴン下、そして0℃で、THF(100mL)中の3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.8g、46.3mmol)の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.03g、53.4mmol)を5回に分けて加えた。1時間後、反応混合物をSeignettes塩溶液でクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:6)により精製して、標記化合物(7.5g、95%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=170.3[M+H]+。
0℃で、DCM(10mL)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、6mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.46g、12mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌し、次に蒸発させた。1時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物(1.04g、94%)を明褐色の液体として得た。MS:m/e=188.2[M+H]+。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(3mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(157mg、1.0mmol)の撹拌した溶液に、LDA(THF中2M溶液1.0mL、2.0mmol)を滴下した。1.5時間後、THF(2mL)中の3−ブチル−4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール(188mg、1.0mmol)の溶液を滴下した。1時間後、反応混合物をHCl(1N、10mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(210mg、68%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=307.3[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(3mL)中のイソプロピルアミン(77mg、1.3mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.65mL、1.3mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(4mL)中の2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.32mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、標記化合物(50mg、44%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=350.5[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
DMF(4mL)中の2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.26mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(92mg、0.29mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(168mg、1.3mmol)及び1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(25mg、0.29mmol)を加えた。得られた反応混合物を15時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(55mg、56%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=380.4[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例49で記載したように、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールの代わりにrac−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(80mg、0.26mmol)を標記化合物(55mg、58%)に変換し、明褐色の油状物として得た。MS:m/e=366.1[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラ−ヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例48eで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(55mg、60%)に変換し、明褐色の油状物として得た。MS:m/e=392.1[M+H]+。
rac−2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例48eで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(35mg、40%)に変換し、明褐色の油状物として得た。MS:m/e=378.3[M+H]+。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(60mL)中の2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(1.26g、8.0mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、10mL、16.0mmol)を滴下した。2時間後、−75℃で、THF(10mL)中の3−ブチル−4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール(1.5g、8.0mmol)の溶液を滴下した。3.5時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、30mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物を黄色の油状物として得た。MeOH(30mL)及びジエチルエーテル(14mL)中の中間体の酸の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、12mL、24mmol)を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸(濃縮、0.7mL)の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をNaOH(2N)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜4%メタノール)により精製して、標記化合物(1.51g、63%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=323.4[M+H]+。
トルエン(1.0mL)中の2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.31mmol)の撹拌した溶液に、2−アミノ−1,3−プロパンジオール(57mg、0.62mmol)及びTBD(13mg、0.09mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜7.5%メタノール)により精製して、標記化合物(65mg、55%)をオフホワイトの油状物として得た。MS:m/e=382.3[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例53で記載したように、2−アミノ−1,3−プロパンジオールの代わりにL−アラニノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.31mmol)を標記化合物(80mg、71%)に変換し、オフホワイトの油状物として得た。MS:m/e=366.3[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例53で記載したように、2−アミノ−1,3−プロパンジオールの代わりにD−アラニノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.31mmol)を標記化合物(85mg、75%)に変換し、オフホワイトの油状物として得た。MS:m/e=366.0[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例53で記載したように、2−アミノ−1,3−プロパンジオールの代わりにrac−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.31mmol)を標記化合物(65mg、49%)に変換し、オフホワイトの油状物として得た。MS:m/e=366.1[M+H]+。
−72℃で、そしてアルゴン下で、THF(14mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(286mg、2.0mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液2.50mL、4.0mmol)を滴下した。2時間後、THF(6mL)中の3−ブチル−4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール(375mg、2.0mmol)の溶液を滴下した。2.5時間後、反応混合物を10%クエン酸水溶液(10mL)でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール(15mL)及びエーテル(7mL)に溶解し、次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液3mL、6.0mmol)を滴下した。30分後、さらに(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液3mL、6.0mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を酢酸(3滴)でクエンチし、次に濃縮して、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜75%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(360mg、58%)を明褐色の油状物として得た。MS:m/e=309.2[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(3mL)中のイソプロピルアミン(130mg、2.2mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.65mL、1.3mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(3mL)中の2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(170mg、0.55mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜6%メタノール、次にヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:4)により精製して、標記化合物(30mg、16%)を白色の固体として得た。MS:m/e=336.5[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
トルエン(0.5mL)中の2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(170mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に、rac−2−アミノ−1−プロパノール(83mg、1.1mmol)及びTBD(23mg、0.017mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜7%メタノール)により精製して、標記化合物(85mg、44%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=352.4[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例57bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(90mg、0.29mmol)を標記化合物(50mg、76%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=378.4[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例57bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(90mg、0.29mmol)を標記化合物(45mg、71%)に変換し、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=364.3[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例58で記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにL−アラニノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(90mg、0.29mmol)を標記化合物(50mg、81%)に変換し、無色の油状物として得た。MS:m/e=352.4[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例58で記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにrac−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(90mg、0.29mmol)を標記化合物(50mg、69%)に変換し、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=352.4[M+H]+。
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(547mg、2.92mmol)を、無水酢酸(0.15mL、15.5mmol)及び酢酸(0.04mL、2.54mmol)に溶解し、次に5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾールカルボアルデヒド(500mg、2.92mmol)を加え、そして反応混合物を120℃に温めた。6日後、反応混合物を室温に冷まし、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製し、イソプロピルエーテルでの粉砕後、標記化合物(191mg、19%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=341.3[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(3mL)中の4−アミノテトラヒドロピラン(123mg、1.22mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.6mL、1.2mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(3mL)中の2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.15mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜2.5%メタノール)により精製して、標記化合物(34mg、59%)を白色の固体として得た。MS:m/e=396.3[M+H]+。
(S)−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラ−ヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例63bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンHClを使用して、2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.15mmol)を標記化合物(50mg、89%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=382.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例63bで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.15mmol)を標記化合物(37mg、71%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=354.4[M+H]+。
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
トルエン(0.5mL)中の2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(30mg、0.09mmol)の撹拌した溶液に、rac−2−アミノ−1−プロパノール(9mg、0.12mmol)及びTBD(4mg、0.03mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(26mg、80%)を白色の固体として得た。MS:m/e=370.0[M+H]+。
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例66で記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(55mg、0.17mmol)を標記化合物(34mg、63%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=356.2[M+H]+。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(50mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(0.84g、5.34mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.40M溶液7.63mL、10.7mmol)を滴下した。1時間後、THF(50mL)中の5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(1.0g、5.34mmol)の溶液を滴下した。3時間後、反応混合物を10%クエン酸水溶液(50mL)でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール(40mL)及びエーテル(20mL)に溶解し、次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液4.0mL、8.0mmol)を滴下した。30分後、さらに(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液4.0mL、8.0mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を酢酸(3滴)でクエンチし、次に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、そしてNaOH(2N)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(500mg、26%)を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=359.0[M]+。
濃硫酸(5mL)を2−[2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)に加え、次に混合物を90℃で10分間加熱した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注意深く滴下し、次にエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(160mg、84%)を黄色の油状物として得、これを放置して凝固させて黄色の固体を得た。この物質を、更に精製することなくそのまま使用した。MS:m/e=341.1[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(2mL)中のイソプロピルアミン(56mg、0.95mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.47mL、0.94mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(2mL)中の4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.24mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。24時間後、反応混合物を冷却し、氷及びSeignettes塩溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜80%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(40mg、46%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=368.1[M+H]+。
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例68cで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに3−アミノ−テトラヒドロフランを使用して、4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.24mmol)を標記化合物(40mg、43%)に変換し、明黄色の固体として得た。MS:m/e=396.3[M+H]+。
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
トルエン(0.5mL)中の4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(70mg、0.21mmol)の撹拌した溶液に、エタノールアミン(15mg、0.25mmol)及びTBD(18mg、0.13mmol)を加えた。24時間後、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(48mg、60%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
DCM(38mL)中の[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(1.9g、9.13mmol)の溶液に、DCM(30mL)中のDMP(4.65g、10.96mmol)の懸濁液をアルゴン下、室温で少量ずつ加え、次に混合物を0℃に冷却し、そして得られた混合物を室温に一晩温めた。次に、混合物を撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、水層をDCMで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.7g、90%)を白色の固体として得た。MS:m/e=207.0[M+H]+。
aii) 3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド
DCM(240mL)中の[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(2.10g、10.1mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(活性化85%、20.63g、201mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間激しく撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、次に新たな酸化マンガン(IV)(活性化85%、20.63g、201mmol)を加え、そして反応混合物を室温でさらに4日間激しく撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、蒸発させた。次に、合わせたDCM抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(845mg、40%)を白色の固体として得た。MS:m/e=207.0[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(33mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(650mg、7.0mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、4.94mL、7.9mmol)を滴下した。2時間後、THF(12mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(814mg、3.95mmol)の溶液を滴下した。2時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、25mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。再結晶化(酢酸エチル)により精製して、標記化合物(729mg、51%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=362.2[M+H]+。
濃硫酸(9.3mL)を、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(574mg、1.58mmol)に加え、次に混合物を90℃で10分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷(100g)に注ぎ、そして沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記生成物(471mg、86%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=344.1[M−H]−。
DMF(0.5mL)中の2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(28mg、0.085mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(30mg、0.085mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(72μL、0.423mmol)及びイソプロピルアミン(8μL、0.40mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、水からの粉砕後、標記化合物(24mg、74%)を白色の固体として得た。MS:m/e=387.2[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例71dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.2mmol)を標記化合物(60mg、70%)に変換し、メタノール/水からの粉砕後、白色の固体として得た。MS:m/e=429.2[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例71dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.2mmol)を標記化合物(40mg、52%)に変換し、メタノール/水からの粉砕後、白色の固体として得た。MS:m/e=385.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例71dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.2mmol)を標記化合物(25mg、30%)に変換し、メタノール/水からの粉砕後、白色の固体として得た。MS:m/e=417.2[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例71dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.2mmol)を標記化合物(53mg、67%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(2mL)中の2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(69mg、0.2mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(39mg、0.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(308L、2.0mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)により精製して、ジクロロメタンからの粉砕後、標記化合物(33mg、48%)を白色の固体として得た。MS:m/e=345.2[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(67mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.15g、8.05mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、10.06mL、16.1mmol)を滴下した。2時間後、THF(24mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(1.66g、8.05mmol)の溶液を滴下した。3時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、50mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粉砕(酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.85g、66%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=348.2[M−H]−。
濃硫酸(29mL)を、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(1.71g、4.9mmol)に加え、次に混合物を90℃で10分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷(200g)に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記生成物(1.44g、89%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=330.0[M−H]−。
DMF(1.5mL)中の2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(88mg、0.28mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(214μL、1.25mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(28mg、0.28mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(68mg、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=415.3[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(55mg、59%)に変換し、ヘプタン/酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=373.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(40mg、43%)に変換し、ヘプタン/酢酸エチルからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=371.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(46mg、46%)に変換し、ヘプタン/酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=403.3[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(2.5mL)中の2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(49mg、0.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(25%、385μL、2.5mmol)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。水/メタノールからの粉砕により精製して、標記化合物(64mg、77%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=331.0[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(56mg、58%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=385.2[M+H]+。
(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−メタノン
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシドを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(94mg、84%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=449.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンに使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(87mg、84%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、黄色の固体として得た。MS:m/e=413.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(43mg、46%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製及びメタノールからの粉砕後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=375.2[M+H]+。
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(83mg、83%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、黄色の固体として得た。MS:m/e=401.2[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(70mg、78%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、黄色の固体として得た。MS:m/e=359.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(66mg、77%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、黄色の固体として得た。MS:m/e=345.0[M+H]+。
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例77cで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(83mg、0.25mmol)を標記化合物(61mg、59%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製及びジエチルエーテルからの粉砕後、黄色の固体として得た。MS:m/e=417.2[M+H]+。
エタノール(3.2mL)及び水(9.6mL)中の5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に、水(4.6mL)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、−5℃〜5℃の温度を保持しながら10分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、HCl(4N)を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
DMF(128mL)中のN−クロロスクシンイミド(17.34g、130mmol)の溶液に、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(18.2g、130mmol)を室温で2時間かけて少量ずつ加え、反応物を60℃に温め、混合物を氷水浴で室温に戻し、次に得られた混合物を室温で64時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム(64mL)中のエチル 3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリラート(18.6g、130mmol)及びトリエチルアミン(36.2mL、260mmol)を加え、次に得られた混合物を室温で1時間撹拌し、氷水とHCl(4N、1L)の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記生成物(21.96g、72%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=237.1[M+H]+。
THF(52mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、4.23mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(89mg、2.33mmol)を0℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、水(88μL)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、88μL)、次に再び水(264μL)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(249mg、30%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=195.1[M+H]+。
DCM(45mL)中の[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(2.1g、10.8mmol)の溶液に、DCM(35mL)中のDMP(5.5g、13.0mmol)の懸濁液をアルゴン下、室温で少量ずつ加え、次に混合物を0℃に冷却し、得られた混合物を室温に一晩温めた。次に、混合物を撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、水層をDCMで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.85g、89%)を白色の固体として得た。MS:m/e=193.1[M+H]+。
−70℃で、そしてアルゴン下で、THF(72mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.36g、8.63mmol)の撹拌した溶液に、BuLi(ヘキサン類中1.6M、10.8mL、17.27mmol)を滴下した。2時間後、THF(26mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(1.78g、8.63mmol)の溶液を滴下した。1時間後、反応混合物をクエン酸溶液(5%、55mL)でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。再結晶化(酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.67g、55%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=348.2[M−H]−。
濃硫酸(27mL)を、2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1.6g、4.6mmol)に加え、次に混合物を90℃で20分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷(200g)に注ぎ、沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、酢酸エチルからの粉砕後、標記生成物(930mg、61%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=330.3[M−H]−。
DMF(1.5mL)中の2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(99mg、0.3mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(106mg、0.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(257μL、1.5mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(33mg、0.33mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、メタノール/水からの粉砕により精製して、標記化合物(103mg、83%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=415.2[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例90gで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(99mg、0.3mmol)を標記化合物(53mg、48%)に変換し、黄色の固体として得た。MS:m/e=371.1[M+H]+。
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例90gで記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(99mg、0.3mmol)を標記化合物(51mg、44%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製及びヘプタン/酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=385.1[M+H]+。
DCM(60mL)中のPCC(4.96g、23mmol)及び無水硫酸マグネシウム(7.40g、61mmol)の撹拌した溶液に、DCM(60mL)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(2.6g、15mmol)の溶液を室温で、そしてアルゴン下で加えた。3時間後、反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、シリカベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.15g、84%)を無色の液体として得た。MS:m/e=168.0[M+H]+。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(400mL)中の2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(7.52g、47.8mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M溶液59.8mL、95.7mmol)を滴下した。1.5時間後、THF(200mL)中の3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(8.0g、47.8mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。3時間後、反応混合物をHCl(1N、80mL)及び水(100mL)でクエンチし、室温に温め、次に反応混合物を10%クエン酸水溶液でpH6に調整した。反応混合物を濃縮して大部分のTHFを除去し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール(400mL)及びエーテル(200mL)に再溶解し、次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液71.8mL、144mmol)を滴下した。30分後、さらに(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液71.8mL、144mmol)を加えた。30分後、反応混合物を酢酸でクエンチし、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液を約200mLに濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(12.8g、79%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=321.2[M+H−H2O]+。
濃硫酸(85mL)を、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(9.0g、26.6mmol)に加え、次に混合物を90℃で2時間加熱した。溶液を、2N水酸化ナトリウム(1580mL)及び酢酸エチル(100mL)に注意深く滴下し、pH10に達するまで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(8.02g、94%)を黄色の油状物として得、それを更に精製することなくそのまま使用した。MS:m/e=321.2[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(2mL)中のイソプロピルアミン(59mg、1.0mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.50mL、1.0mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(2mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.25mmol)の溶液を加え、そして反応混合物を90℃に温めた。48時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液(2mL)及び水(2mL)でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜80%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(59mg、68%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=348.0[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例93dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに3−アミノ−テトラヒドロフランを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(80mg、0.25mmol)を標記化合物(43mg、46%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=376.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
トルエン(0.5mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(70mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に、エタノールアミン(16mg、0.26mmol)及びTBD(18mg、0.12mmol)を加えた。20時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(14mg、18%)を白色の固体として得た。MS:m/e=350.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例93dで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.19mmol)を標記化合物(55mg、75%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=390.3[M+H]+。
rac−2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例95で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.19mmol)を標記化合物(45mg、79%)に変換し、無色の油状物として得た。MS:m/e=364.1[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
実施例95で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.19mmol)を標記化合物(61mg、86%)に変換し、無色の油状物として得た。MS:m/e=380.4[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸
THF(1.5mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(150mg、0.47mmol)の懸濁液に、水(1.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(39mg、0.93mmol)の溶液、続いてメタノール(1mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、HCl(1N)でpH4に酸性化し、そして30分間0℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(130mg、91%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=305.2[M−H]−。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(3mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.33mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(64mg、0.39mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液(490μL、3.3mmol)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(84mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=306.1[M+H]+。
2−[(Z)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
トルエン(7mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(実施例93c、1.0g、3.12mmol)の撹拌した溶液に、エタノールアミン(229mg、3.75mmol)及びTBD(261mg、1.88mmol)を加えた。22時間後、反応混合物をSeignettes塩で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により、次にイソプロパノール:ヘプタン(2:8)の移動相を使用し、220nMのUV検出により室温で5×50cm Chiralpak ADカラムで精製して、極性がより低い成分2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(884mg、81%)を淡黄色の固体として、次に極性が最も高い成分2−[(Z)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(80mg、7%)を淡黄色の固体として得た。MS:m/e=350.4[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド
DMF(5mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(90mg、0.29mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(104mg、0.32mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(250μL、1.47mmol)及び1,1−ジメチルヒドラジン(0.03mL、0.39mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させて、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製して、標記化合物(45mg、44%)を白色の固体として得た。MS:m/e=349.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例102で記載したように、1,1−ジメチルヒドラジンの代わりに4−アミノモルホリンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(90mg、0.29mmol)を標記化合物(43mg、37%)に変換し、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=391.3[M+H]+。
rac−2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
実施例102で記載したように、1,1−ジメチルヒドラジンの代わりにrac−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(98mg、52%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製後、白色の固体として得た。MS:m/e=378.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに(R)−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(151mg、80%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=378.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
実施例105で記載したように、(R)−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに(S)−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(150mg、79%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=378.4[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにL−2,2,2,−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(92mg、46%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。MS:m/e=402.3[M+H]+。
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン
DMF(1mL)中の2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(200mg、0.65mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(93mg、0.72mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(86mg、0.74mmol)の撹拌した溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(ethylcarboiimide)(144mg、0.75mmol)及びDMF(1mL)、続いてトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)及びDMF(2mL)を加えた。得られた混合物をアルゴン下で20時間撹拌し、次に水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(73mg、29%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=382.1[M+H]+。
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−メタノン
実施例108で記載したように、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに3−メトキシ−アゼチジン塩酸塩を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(200mg、0.65mmol)を標記化合物(58mg、24%)に変換し、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=376.3[M+H]+。
アゼチジン−1−イル−{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−メタノン
実施例108で記載したように、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりにトリメチレンイミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(200mg、0.65mmol)を標記化合物(16mg、7%)に変換し、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=346.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにtrans−(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(127mg、65%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=390.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−イルアミン二塩酸塩を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(306mg、1.0mmol)を標記化合物(166mg、43%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=386.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(76mg、44%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=346.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにtrans−(−)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(146mg、75%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=390.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロブチルアミド
実施例108で記載したように、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりにシクロブチルアミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(400mg、1.3mmol)を標記化合物(68mg、15%)に変換し、白色の固体として得た。MS:m/e=360.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(93mg、52%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。MS:m/e=360.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(87mg、46%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=378.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(174mg、82%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。MS:m/e=424.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(131mg、68%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。MS:m/e=388.2[M+H]+。
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにモルホリンを使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(98mg、52%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=376.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにエチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(91mg、55%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=334.2[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
実施例104で記載したように、rac−2−アミノ−1−ブタノールの代わりにメチルアミン(THF中2M溶液)を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(153mg、0.5mmol)を標記化合物(89mg、56%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)による精製及び酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。MS:m/e=320.1[M+H]+。
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
実施例108で記載したように、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに2−オキサ−6−アゾニア−スピロ[3.3]ヘプタンオキサラート塩を使用して、2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(50mg、0.16mmol)を標記化合物(32mg、51%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中3〜5%メタノール)による精製後、白色の固体として得た。MS:m/e=388.2[M+H]+。
−78℃で、そしてアルゴン下で、THF(10mL)中の2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(215mg、1.50mmol)の撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M溶液1.88mL、3.0mmol)を滴下した。1時間後、THF(10mL)中の3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボアルデヒド(251mg、1.50mmol)の溶液を滴下した。2時間後、反応混合物を10%クエン酸水溶液(10mL)でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール(15mL)及びエーテル(7mL)に再溶解し、次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液2.25mL、4.5mmol)を滴下した。30分後、さらに(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M溶液2.25mL、4.5mmol)を加えた。30分後、反応混合物を酢酸(3滴)でクエンチし、次に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、そしてNaOH(2N)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜4%メタノール)により精製して、標記化合物(49mg、10%)を褐色の油状物として得た。MS:m/e=307.3[M+H]+。
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(30mg、0.092mmol)を、濃硫酸(0.1mL)と共に30分間撹拌し、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にトルエン(0.5mL)に溶解し、イソプロピルアミン(22mg、0.37mmol)及びTBD(13mg、0.092mmol)を加えた。次に、反応混合物を90℃で15時間加熱し、反応混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(10mg、34%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=334.3[M+H]+。
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例124bで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用し、2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(90mg、0.29mmol)を標記化合物(35mg、35%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製後、明黄色の固体として得た。MS:m/e=336.3[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、0℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の水素化ナトリウム(304mg、6.98mmol、鉱油中60%分散液)の撹拌した懸濁液に、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、5.28mmol)を加えた。混合物を室温に温め、1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、次にTHF(15mL)中の2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.01g、5.28mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、15時間後、水(20mL)を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(940mg、収率52%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=345.0[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(5mL)中のイソプロピルアミン(66mg、1.12mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液0.60mL、1.20mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(5mL)中の2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.28mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。3時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液及び水でクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(68mg、69%)を白色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例127で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.28mmol)を標記化合物(65mg、56%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)による精製後、白色の固体として得た。MS:m/e=398.0[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例127で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(200mg、0.56mmol)を標記化合物(94mg、43%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=374.0[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例127で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.28mmol)を標記化合物(62mg、59%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=360.3[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例127で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(95mg、0.28mmol)を標記化合物(25mg、23%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)による精製後、無色のガム状物として得た。MS:m/e=388.3[M+H]+。
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン(5mL)中のイソプロピルアミン(123mg、2.08mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液1.04mL、2.08mmol)を加えた。1時間後、ジオキサン(5mL)中の2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.522mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。6時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液及び水でクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(100mg、94%)を白色の固体として得た。MS:m/e=203.4[M+H]+。
0℃で、THF(3mL)中のNaH(55%、58mg、2.4mmol)の懸濁液に、THF(3mL)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(169mg、1.0mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌し、0℃に冷却し、次にTHF(3mL)中の2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド(205mg、1.0mmol)の溶液を滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜30%メタノール、次にヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(145mg、43%)を白色の固体として得た。MS:m/e=338.4[M+H]+。
0℃で、THF(25mL)中のNaH(55%、340mg、7.8mmol)の懸濁液に、THF(5mL)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、5.9mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌し、次に0℃に冷却し、THF(15mL)中の2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸エステル(1.13g、5.9mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(980mg、51%)を明黄色の油状物として得、そして次の反応工程においてそのまま使用した。.
トルエン(0.3mL)中の2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エステル(150mg、0.46mmol)の撹拌した溶液に、rac−2−アミノ−1−プロパノール(42mg、0.56mmol)及びTBD(19mg、0.13mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜25%メタノール)により精製して、標記化合物(120mg、73%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=354.1[M+H]+。
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例134bで記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸エステル(150mg、0.46mmol)を標記化合物(90mg、57%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜25%メタノール)による精製後、無色の油状物として得た。MS:m/e=340.3[M+H]+。
2−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
DMF(5mL)中の(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)メチルアミン(100mg、0.53mmol)と2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド(100mg、0.49mmol)の撹拌した溶液を100℃で7日間加熱し、次にマイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(23mg、12%)を白色の固体として得た。MS:m/e=357.3[M+H]+。
実施例135aで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.6mmol)を標記化合物(471mg、73%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)による精製後、白色の固体として得た。MS:m/e=247.3[M+H]+。
DMF(3mL)中の(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)メチルアミン(100mg、0.53mmol)と2−クロロ−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(131mg、0.53mmol)の撹拌した溶液を、マイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製して、標記化合物(12mg、6%)を白色の固体として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
Claims (29)
- 式(I):
[式中、
R1は、i)〜vi):
i)低級アルキル、
ii)1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
iii)アリール、
iv)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、COO−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているアリール、
v)ヘテロアリール、及び
vi)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され;
R2は、H、低級アルキル、又は1〜5個の置換基(ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されている低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル、又は1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4は、i)〜x):
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)1〜5個の置換基(アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−から個々に選択される)により置換されている低級アルキル、
iv)アリール、
v)ヘテロアリール、
vi)1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロアリール、
vii)シクロアルキル、
viii)1〜4個の置換基(ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されているシクロアルキル、
ix)ヘテロシクリル、
x)−NR6R7
よりなる群から選択され;
R5は、H、低級アルキル、又は1〜5個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか;あるいは
R4及びR5は、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル、又は1〜4個の置換基(アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、N(低級アルキル,H)−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−S(O)2−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−COO−低級アルキル、低級アルキル−COO−、CO−N(低級アルキル,H)−低級アルキル、CO−N(低級アルキル,低級アルキル)−低級アルキル、CO−NH2−低級アルキル及び低級アルキル−CO−から個々に選択される)により置換されているヘテロシクリルを形成し;
R6は、H又は低級アルキルであり;
R7は、H又は低級アルキルであり;
Lは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH2−NH−又は−CH=CH−である]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。 - Lが−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−CH2−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−CH2−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、H又は低級アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が低級アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H又は低級アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H又はメチルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、i)〜viii):
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)1〜2個の置換基(シクロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されている低級アルキル、
iv)1〜2個の低級アルキルにより置換されているヘテロアリール、
v)シクロアルキル、
vi)1〜2個のヒドロキシにより置換されているシクロアルキル、
vii)ヘテロシクリル、及び
viii)−NR6R7(R6及びR7は、低級アルキルから個々に選択される)
よりなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - R4が、i)〜iv):
i)低級アルキル、
ii)1〜2個の置換基(シクロアルキル及びヒドロキシから個々に選択される)により置換されている低級アルキル、
iii)シクロアルキル、及び
iv)ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - R4が、イソプロピル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル又は1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R4及びR5が、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル、又は1〜4個の置換基(ハロゲン及び低級アルコキシから個々に選択される)により置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- (1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−メタノン、
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
(2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
(2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−イル)−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン、
{4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド,
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−ピラゾール−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((1SR,2SR)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロブチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸((R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸((S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(Z)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(S−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
2−{2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−エチル}−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
4−メチル−2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(R)−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3(S)−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸エチルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸メチルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸アミド、及び
アゼチジン−1−イル−{2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。 - 2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロブチルアミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−アミド、
2−[(E)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2−[2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−{(E)−2−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−ビニル}−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド、及び
4−メチル−2−[2−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−エチル]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
よりなる群から選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。 - 2−[(E)−2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−ビニル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
- 請求項1〜18のいずれか1項と同義の式(I)の化合物の製造方法であって、式:R4R5NH(III)の化合物を請求項19と同義の式(II)の化合物[ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は、請求項1と同義であり、R8は、請求項19と同義であり、そしてLは、−CH2−CH2−、−CH2−O−又は−CH=CH−である]と反応させることを含む方法。
- 請求項20と同義の方法により製造される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる助剤を含む、医薬組成物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、I型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、あるいは認識増強剤の調製のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置のための、請求項24に記載の医薬組成物。
- 急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、I型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び/又は予防的処置のための、あるいは認識増強のための、請求項24に記載の医薬組成物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置のための、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、I型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び/又は予防的処置のための、あるいは認識増強のための、請求項24に記載の医薬組成物。
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