EA005934B1 - Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн - Google Patents

Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн Download PDF

Info

Publication number
EA005934B1
EA005934B1 EA200400146A EA200400146A EA005934B1 EA 005934 B1 EA005934 B1 EA 005934B1 EA 200400146 A EA200400146 A EA 200400146A EA 200400146 A EA200400146 A EA 200400146A EA 005934 B1 EA005934 B1 EA 005934B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
branched
phenyl
straight
alkyl
Prior art date
Application number
EA200400146A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400146A1 (ru
Inventor
Мохаммад Р. Марзабади
Джон Уэтзел
Джон Э. Делеон
Ю Дзианг
Чиен-Ан Чен
Каи Лу
Бхарат Лагу
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400146A1 publication Critical patent/EA200400146A1/ru
Publication of EA005934B1 publication Critical patent/EA005934B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются селективными антагонистами рецепторов 1 меланин-концентрирующего гормона (МСН1). Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которую получают объединением терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей смесь терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Description

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки США № 10/042582, поданной 9 января 2002, и заявки США № 09/899794, поданной 5 июля 2001, содержание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылок.
В данной заявке приведены в качестве ссылок различные публикации, в скобках указан автор и год. Полное цитирование этих ссылок можно найти в конце подробного описания непосредственно перед списком последовательностей и формулой изобретения. Описание этих публикаций в их полном объеме приведено в данной заявке в качестве ссылок для более подробного описания современного уровня техники, к которому относится данное изобретение. Меланинконцентрирующий гормон (МСН) является циклическим пептидом, который первоначально был выделен из слизистой лосося (гольца) (Ка^аисЫ е! а1., 1983). Пептид, состоящий из 17 аминокислот, вызывал у рыбы агрегацию меланина в меланофорах и ингибировал высвобождение АКТГ, действуя как функциональный антагонист а-М8Н.
У крыс, мышей и человека МСН млекопитающих (19 аминокислот) высоко консервативен, обладает 100% аминокислотной идентичностью, но его физиологическая роль четко не определена. Сообщалось, что МСН участвует в различных процессах, включая питание, водный баланс, энергетический метаболизм, состояние общего возбуждения ЦНС и внимания, память и когнитивные функции и психические расстройства (в качестве обзора см. Вакег, 1991; Вакег, 1994; Ναΐιοη. 1994; Кшдде е! а1., 1996). Его роль в питании или регуляции массы тела была подтверждена в последней публикации в журнале №1Ц.1ге (Он е! а1., 1996), в которой было показано, что МСН сверхэкспрессируется в гипоталамусе мышей оЬ/оЬ по сравнению с мышами оЬ/+ и что голодание способствовало повышению мРНК МСН как у нормальных мышей, так и у мышей, страдающих ожирением, в процессе голодовки. При введении в боковые желудочки МСН также стимулирует прием пищи у нормальных крыс (Еозз1 е! а1., 1997). Также сообщалось, что МСН вызывает функциональный антагонизм поведенческих эффектов α-Μ8Η (МШет е! а1., 1993; Сопха1ех е! а1., 1996; 8апс11ех е! а1., 1997); кроме того, было показано, что стресс увеличивает уровни мРНК ПОМК наряду с уменьшением уровней мРНК препроМСН предшественника МСН (ррМСН) (Ртеззе е! а1., 1992). Таким образом, МСН может служить интегративным нейропептидом, который вовлечен в стрессовые реакции, а также в регуляцию питания и сексуальную активность (Вакег, 1991; Кшдде е! а1., 1996).
Хотя биологические эффекты МСН вероятно вызываются посредством специфических рецепторов, связывающие сайты МСН не были достаточно описаны. Сообщалось, что лиганд, меченный тритием ([3Н]-МСН), обладает специфическим связыванием в отношении мембран мозга, но является неподходящим для подробного анализа, поэтому ни аффинность, ни Втах не были определены (Эгохбх апб ЕЬег1е, 1995). Введение радиоактивного йода в 13 положение тирозина приводит к существенному снижению биологической активности лиганда (см. Эгохбх и ЕЬег1е, 1995). Напротив, введение радиоактивного йода в аналог МСН [Рйе13, Туг19]-МСН дало положительный результат (Эгохбх е! а1., 1995); лиганд остался биологически активным и обладал свойством специфического связывания к разнообразным клеточным линиям, включая меланому мыши (В16-Е1, О4Е и О4Е-7), клетки РС12 и СО8. Для клеток О4Е-7 Кс=0,118 нМ и Втах ~1100 сайтов/клетка. Важно, что связывание не ингибировалось а-М8Н, но слабо ингибировалось ΆΝΕ крысы (К1 = 116 нМ по сравнению с 12 нМ природного МСН) (Эгохбх е! а1., 1995). Недавно было описано специфическое связывание МСН у трансформированных кератиноцитов (Витдаиб е! а1., 1997) и у клеток меланомы (Эгохбх е! а1., 1998), в результате исследования фотосшиванием было сделано предположение о том, что рецептором является мембранный белок со средней молекулярной массой 45-50 кДа, сходный с диапазоном молекулярной массы суперсемейства рецепторов ОРСЕ.
До настоящего времени не проводились радиоавтографические исследования локализации рецептора МСН с помощью этого лиганда.
Локализация и биологическая активность пептида МСН навели на мысль, что модуляция активности рецептора МСН может быть эффективна для большого диапазона терапевтического использования. Для возможного клинического использования самой описанной является роль МСН в питании. МСН экспрессируется в боковой части гипоталамуса, области мозга, вовлеченной в регуляцию жажды и голода (ОтШоп е! а1., 1997); в последнее время было показано, что орексины А и В, которые являются орексигенными агентами, располагаются рядом с МСН в боковой части гипоталамуса (8акита1 е! а1., 1998). Уровни мРНК МСН в этой области мозга увеличиваются у крыс через 24 ч в отсутствии питания (Нетуе и Ее11тап, 1997); после инъекции инсулина наблюдалось значительное увеличение относительного количества и интенсивности окрашивания иммуннореактивного МСН перикариона и волокон наряду со значительным увеличение уровня мРНК МСН (ВаД)аош-Воийабб1 е! а1., 1994). Со способностью МСН стимулировать у крыс потребность в пище (Еозз1 е! а1., 1997) согласуется наблюдение, что уровни мРНК МСН в гипоталамусе мыши оЬ/оЬ, страдающей ожирением, являются регулируемыми (Он е! а1., 1996) и понижаются в гипоталамусе крыс, получающих лептин, положительное влияние которого на прием пищи и массу тела также было описано (8айи, 1998). МСН, возможно, действует как функциональный антагонист меланокортиновой системы в случае его эффекта на прием пищи и на гормональную секрецию НРА (гипоталамо-гипофизано-адреналовая система) (ЬибЩд е! а1., 1998). Все эти данные позволяют
- 1 005934 предположить роль эндогенного МСН в регуляции энергетического баланса и ответа на стресс и дают основание для разработки конкретных соединений, действующих на рецепторы МСН для использования при лечении ожирения и с ним связанных расстройств.
Во всех видах исследований, проводимых до настоящего времени, главная часть нейронов группы клеток МСН имеет в значительной степени постоянную локализацию в областях боковой части гипоталамуса и субталамуса, где они располагаются, и может быть частью некоторых, так называемых «экстрапирамидальных» двигательных областей. К ним относятся основные стриато- и паллидофугальные пути, включающие таламус и кору головного мозга, гипоталамические области, и реципрокные связи с субталамическим ядром, черной субстанцией и центрами срединного мозга (ВШепеош! с1 а1., 1992). По своей локализации группы клеток МСН, вероятно, могут быть мостом или механизмом для установления связи гипоталамической висцеральной активности с соответствующей и согласованной двигательной активностью. Клинически это может иметь некоторое значение при рассмотрении возможности вовлечения этой системы МСН в двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и хорея Гантинктона, в которые, как известно, вовлечены экстрапирамидальные области.
Исследования сцепления генов у человека показали, что аутентичный локус МСН расположен на 12 хромосоме (12с.|23-24) и вариантный локус МСН расположен на 5 хромосоме (5с|12-13) (РебенЮнг е1 а1., 1994). Локус 12с.|23-24 совпадает с локусом, на котором на генетической карте находится аутосомнодоминантная церебеллярная атаксия II типа (8СА2) (АиЬигдег е1 а1., 1992; Τ\\ό118 е1 а1., 1992). Это заболевание заключается в нейродегенеративных расстройствах, включая оливопонтоцеребеллярную атрофию. Более того, ген болезни Дарье на генетической карте расположен в локусе 12с.|23-24 (Сгаббоск е1 а1., 1993). Болезнь Дарье характеризуется патологической адгезией кератиноцитов I и в некоторых семьях психическими заболеваниями. В связи с функциональными и нейроанатомическими особенностями МСН нервной системы головного мозга крысы и человека ген МСН может быть прекрасным решением в случае заболеваний 8СА2 или Дарье. Интересно, что в данном локусе на генетической карте расположены заболевания высокого социального значения. В самом деле, используя исследования сцепления генов, ген, ответственный за хроническую или острую формы спинальных мышечных атрофий, был соотнесен с хромосомой 5с.| 12-13 (Ме1к1 е1 а1., 1990; ШезФтоок е1 а1., 1992). Кроме того, независимый ряд свидетельств подтвердил нахождение главного локуса шизофрении на хромосоме 5с.|11,2-13,3 (811егппд1оп е1 а1., 1988; Ваззеб е1 а1., 1988; С1Шаш е1 а1., 1989). На основе вышеуказанных свидетельств было предположено, что МСН может играть роль в нейродегенеративных заболеваниях и эмоциональных расстройствах.
Предполагают, что дополнительным терапевтическим применением соединений, связанных с МСН, являются эффекты МСН, наблюдаемые в других биологических системах. Например, МСН может регулировать репродуктивные функции у самцов и самок крыс. Транскрипты МСН и пептиды МСН были обнаружены в зародышевых клетках яичек взрослых крыс, что дало предположение о том, что МСН может принимать участие в обновлении стволовых клеток и/или дифференцировки ранних сперматоцитов (Негу1еи е1 а1., 1996). Инъекция МСН непосредственно в срединное предзрительное поле (МРОА) или вентромедиальное ядро (УМЫ) стимулировала сексуальную активность самок крыс (Сопха1ех е1 а1., 1996). У крыс с удаленными яичниками, которым вводили эстрадиол, МСН стимулировал высвобождение лютеинизируещего гормона (ЬН), тогда как анти-МСН антисыворотка ингибировала высвобождение ЬН (Сопха1ех е1 а1., 1997). Зона инцерта, которая содержит большую популяцию тел клеток МСН, сначала была идентифицирована как регуляторный сайт предовуляционного увеличения ЬН (МаеКепх1е е1 а1., 1984). Сообщалось, что МСН влияет на высвобождение питуитарных гормонов, включая АСТН и окситоцин. Аналоги МСН также могут использоваться при лечении эпилепсии. На модели эпилептических припадков, вызванных ΡΤΖ, инъекция МСН до начала припадка предотвращала активность судорожного припадка, как у крыс, так и у морских свинок, что означало, что нейроны, содержащие МСН, могут участвовать в нейрональной цепи, лежащей в основе припадка, вызванного ΡΤΖ (Кшдде апб Шадпег, 1997). Также были сделаны наблюдения о том, что МСН влияет на поведенческие связи когнитивных функций. Введение МСН ускоряет угасание реакции пассивного избегания у крыс (МеВпбе е1 а1., 1994), что увеличивает возможность того, что антагонисты рецептора могут оказывать благотворный эффект на устройство памяти и/или сохранение в памяти. Возможной ролью МСН в модуляции или восприятии боли является поддержание плотной иннервации периакведуктального серого вещества (РАС) положительными волокнами МСН. Наконец, МСН может участвовать в регуляции захвата жидкости. 1СУ инфузия МСН бодрствующей овце давала диуретические, натрийуретические и калийуретические изменения в ответ на увеличение объема плазмы (Рагкез, 1996) . Вместе с анатомическими данными о присутствии МСН в областях мозга, регулирующих гомеостаз жидкости, результаты показали, что МСН может быть важным пептидом, вовлеченным в центральный контроль гомеостаза жидкости у млекопитающих.
Недавно была опубликована информация об идентификации рецептора МСН, связанного с Сбелком (СйашЬегз е1 а1., 1999; 8айо е1 а1., 1999). Эти группы идентифицировали МСН как эндогенный лиганд в отношении человеческого рецептора-сироты 8ЬС-1, связанного с С-белком (Ьакауе е1 а1., 1998). Сообщалось, что гомологичный ему рецептор у крысы (в настоящее время называемый МСН-1) локализован в областях головного мозга крысы, связанных пищевым поведением (например, дорсомедиальный
- 2 005934 и вентромедиальный гипоталамус). Связь между МСН-1 и эффектами МСН на пищевое поведение была упрочена последними данными, полученными на мышах с подавленным МСН-1. Двумя группами независимо было показано (Магзй е! а1., 2002; С11еп е! а1., 2002), что заданное разрушение гена рецептора МСН-1 (нокаут МСН-1) у мышей, приводило к тому, что животные страдали гиперфагией, но были худыми и обладали пониженной массой тела, по сравнению с диким типом того же помета. Снижение массы тела связывали с повышением метаболизма. В каждой группе было показано, что мыши с нокаутом МСН-1 устойчивы к ожирению, вызванному режимом питания, и что они имеют ту же массу, что и у мышей того же помета, находящихся на обычном режиме питания.
Наконец, в настоящее время в литературе описаны синтетические антагонисты рецептора МСН-1. Вейпагек е! а1. (2002) описали синтез высокоаффинных пептидных антагонистов МСН-1. Более того, низкомолекулярные антагонисты МСН-1 были описаны Такека^а е! а1. (Такека^а е! а1., 2002). Это соединение Т-226296 обладает высокой аффинностью в отношении рецептора МСН-1 (~ 5-9 нМ для МСН-1 крысы и человека) и, как было показано, ингибирует прием пищи, вызванный интрацеребровентрикулярным введением МСН. Эти данные подтверждают стратегию использования антагониста рецептора МСН-1 для лечения ожирения.
Кроме того, в собственных исследованиях заявителей были протестированы антагонисты МСН1 на нескольких моделях животных, хорошо известных как модели, прогнозирующие эффективность соединений у человека (Вого^зку, е! а1., в печати; неопубликованные данные). Эти эксперименты показывают, что антагонисты МСН1 эффективны для лечения ожирения, депрессии, тревожного состояния, а также расстройств мочеиспускания.
Как используется в данном изобретении, термин «антагонист» относится к соединению, которые связывается с рецептором и уменьшает его активность в присутствии агониста. В случае рецептора, связанного с С-белком, активация может быть измерена с помощью любой подходящей системы вторичных мессенджеров, которая связывается с рецептором клетки или ткани, экспрессирующей этот рецептор. Некоторыми конкретными, но не предназначенными для ограничения, примерами хорошо известных систем мессенджеров являются аденилатциклаза, внутриклеточная мобилизация кальция, активация ионных каналов, гуанилатциклаза и гидролиз фосфолипидов, содержащих инозитол. Напротив, термин «агонист» относится к соединению, которое связывается с рецептором и повышает его активацию по сравнению с активностью рецептора в присутствии агониста.
В одном из воплощений этого изобретения описан синтез новых соединений, которые селективно связываются с клональным рецептором меланинконцентрирующего гормона-1 (МСН1) по сравнению с другими клональным рецепторами, связанными с С-белком, и ингибируют активацию клональных рецепторов, как было измерено методами ΐπ νΐ!ΐΌ. Методы связывания рецептора ΐπ νΐ!ΐΌ, описанные далее, проводили с помощью различных культивируемых клеточных линий, каждая была трасфецирована, и экспрессировала только один клональный рецептор.
Далее, соединения по настоящему изобретению также могут использоваться при лечении патологических состояний, таких как связанных с приемом пищи (ожирение, булимия и нейрогенная булимия), сексуальные/половые расстройства, депрессия, тревожное состояние, депрессия и тревожное состояние, эпилептические припадки, повышенное кровяное давление, геморрагический инсульт, застойная сердечная недостаточность, нарушения сна или любые состояния, при которых может быть эффективен антагонизм к рецептору МСН1. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными для снижения массы тела субъекта. Более того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении расстройств мочеиспускания.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединению, имеющему структуру
где К! представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -СН3, -СГ3, -СОК2, -СО2К2, фенилом, фенокси или прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СК, -ΝΟ2, -СОК3, -СО2К3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О или ΝΗ; и
- 3 005934 где η равно целому числу от 0 до 5 включительно.
В одном из воплощений Κχ представляет собой арил, необязательно замещенные одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОК2, -СО2К2, прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом;
К3 представляет собой фенил;
А представляет собой Н и
Х равно О.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений Κχ представляет собой водород, прямой или разветвленный Сх-С7 алкил и К3 представляет собой арил.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение также относится к соединению структуры
где Κχ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -СИ -ΝΟ2, -ОСН3, фенокси, конденсированным циклопентанилом, прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом, монофторалкилом или полифторалкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный Сх-С4 алкил или циклопропил;
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СИ -N02, прямой или разветвленный Сх-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил и η равно целому числу от 1 до 5 включительно.
В одном из воплощений Κ1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими -Г, -С1 -Вг, -I или прямым или разветвленным Сх-С4 алкилом; и А представляет собой Н.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и η равно 2,
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 4 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений Κι представляет собой тиенил и А представляет собой Н.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
0=<
В2 где представляет собой
или где каждый Κι независимо представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Н, -В, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, каждый А независимо представляет собой -Н, -В, -С1, -Вг, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОК3, -СО2К3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О, ΝΚ3, СО или может отсутствовать и
Υ представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -В, -С1, -Вг, -I, -СН -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом.
В одном из воплощений представляет собой
где Х представляет собой О или может отсутствовать.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил. В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 5 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
где Κ1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, -ОСН3, -СО2СН3, -СР3, фенилом, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, -СОК1, -СО2К1, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил, или полифторалкил, или фенил, каждый В независимо представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОК1, -СО2К1, -ОСН3, -ОСР3, -СР3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил или арил, фенокси или бензилокси, где арил, фенокси или бензилокси необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΌ2, -СОК1, -СО2К1, -ОСН3, -ОСР3, -СР3 или прямым или разветвленным С1-С3 алкилом.
В одном из воплощений представляет собой
*1 .
В одном из воплощений Κ1 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ЫО2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 6 005934
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
где К4 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Е, -С1, -Вг, -СЭД, -ΝΟ2, -СЕ3, -ОСН3, прямым или разветвленным С1-С3 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой -Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СН -ΝΟ2, -СЕ3, -ОСН3 или прямой или разветвленный С1С3 алкил, монофторалкил или полифторалкил, или фенильное кольцо, конденсированное с С6 и С7 индольной группой;
К4 представляет собой водород или арил, необязательно замещенные одним или несколькими -Е, -С1, -Вг, -I, -СН, -ΝΟ2, -СЕ3, прямым или разветвленным С1-С3 алкилом;
А представляет собой -Н, -Е, -С1, -Вг, -СН, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил и п равно целому числу от 2 до 4 включительно.
В одном из воплощений К3 представляет собой -Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СН, -ΝΟ2, -ОСЕ3 или -ОСН3 и К4 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Е, -С1 или -СЕ3.
В одном из воплощений К1 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Е, -С1, -Вг, ^Ν, -ΝΟ2, -СЕ3, -ОСН3 или прямым или разветвленным С1-С3 алкилом.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В
В
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
- 7 005934
где каждый Κχ независимо представляет собой водород или СН3;
К_2 представляет собой прямой или разветвленный Сх-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой бензил или фенил, где бензил или фенил необязательно замещены метилендиокси группой или одним или несколькими -Р или -С1;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, прямой или разветвленный Сх-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой (СН2)2, СОСН2 или (ΌΝΙI.
В одном из воплощений К3 представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, и А представляет собой водород.
В одном из воплощений Х представляет собой ίΌΝΗ.
В одном из воплощений К2 представляет собой метил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Р. В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений К3 представляет собой бензил, необязательно замещенный группой метилендиокси или одним или несколькими -Р или -С1.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 8 005934
где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Р. В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение является энантиомерно чистым.
В одном из воплощений соединение является диастереомерно чистым.
В одном из воплощений соединение является энантиомерно и диастереомерно чистым.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 0,01 до около 500 мг.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 0,1 до около 60 мг.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 1 до около 20 мг.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является жидкостью, и композиция представляет собой раствор.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является твердым веществом, и композиция представляет собой таблетку.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является гелем, и композиция представляет собой суппозиторий.
Данное изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей смесь терапевтически эффективного количества любого соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством, выбранным из группы, включающей в себя депрессию, тревожное состояние, недержание мочи или ожирение, который заключается во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество составляет от около 0,03 до около 1000 мг в день.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество составляет от около 0,30 до около 300 мг в день.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество находится в интервале от около 1,0 до около 100 мг в день.
В одном из воплощений расстройством является депрессия.
В одном из воплощений расстройством является тревожное состояние.
В одном из воплощений расстройством является ожирение.
В одном из воплощений расстройством является недержание мочи.
Данное изобретение относится к способу снижения массы тела субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по настоящему изобретению, эффективного для снижения массы тела субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который заключается во введении субъекту количества соединения по любому из пунктов формулы изобретения, эффективного для лечения депрессии у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего тревожным состоянием, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения тревожного состояния у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения недержания мочи у субъекта со сверхактивным мочевым пузырем, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения недержания мочи у субъекта.
- 9 005934
Данное изобретение относится к способу контроля за избыточной массой тела у субъекта, нуждающегося в снижении массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения массы тела у субъекта.
Данное изобретение относится к способу контроля за избыточной массой тела у субъекта, имевшего опыт снижения массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для поддержания снижения массы тела у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта, который заключается во введении субъекту количества любого соединения по настоящему изобретению, эффективного для лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения расстройства у субъекта, симптомы которого уменьшаются при лечении антагонистами МСН1, где анатогнистом МСН1 является соединение по настоящему изобретению.
Данное изобретение относится к способу уменьшения симптомов расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества антагониста МСН1, эффективного для уменьшения симптомов, где антагонистом МСН1 является соединение по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к соединению, имеющему структуру
где каждый V независимо представляет собой фталимид, арил, фенокси или гетероарил, где арил, фенокси или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими Г; С1; Вг; I; СОК5; СО2К5; -ОСОК5; ΟΘΝ(Κ5)2; -МКА·!·)!!.; СИ ^О2; -Ν(Κ5)2; -ОК5; -8К5; (СН2)чОК5; (СН2)чК5; (СН2)ч8К5; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом, полифторалкилом, аминоалкилом или карбоксамидоалкилом; прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, С2-С7 алкинилом; арилом; фенокси; С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или циклоалкенилом;
- 10 005934 каждый V независимо представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими В; С1; Вг; I; СОК3; -ОСОК3; СО2К3; -СОуК3)2; -Л(К3)СОК3; СЛ; -ΝΟ2; -Л(К3)2; -ОК3; -8К3; (СН2)ЧОК3; (СН2)Ч8К3; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом, полифторалкилом, аминоалкилом или карбоксамидоалкилом; прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, С2-С7 алкинилом; арилом; фенокси; С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или циклоалкенилом;
Х представляет собой водород или -ОК3, при условии, что когда Х представляет собой -ОК3, то V геминальный по отношению к Х не может быть фталимидом;
Υ представляет собой водород, =О (карбонильный кислород), ОК3, Ον, ί'Όν. =ΝΝΗν, =NNΚ5, ΝΖΗ5. ΝΖν, ΝΌΟΝν (мочевина), NСΟNΚ5, ЛК3, карбазол, индол или фталимид;
каждый К независимо представляет собой -Н; -В; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; -Л(К3)2; -ΝΟ2; -ΌΝ; -СО2К3; -ОСОК3; -ОК3; или -Л(К3)СОК3; -СОуК3)2;
каждый К3 независимо представляет собой -Н; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или циклоалкенил;
каждый К5 представляет собой -Н; -ΝΟ2; -Ν3; -СУ прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или циклоалкенил; -Л(К3)2; -ОК3; -(СН2)РОК3; -СОК3; -СО2К3; -ОСОК3; -СОуК3)2; -Л(К3)СОК3; арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими В; С1; Вг; I; СОК6; СО2К3; -ОСОК3; -СОуК3)2; -Л(К3)СОК3; СУ -ΝΟ2; -Ы(К3)2; -ОК6; -8К6; (СН2)ЧОК6; (СН2)Ч8К6; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом, полифторалкилом, аминоалкилом или карбоксамидоалкилом; прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, С2 -С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или циклоалкенилом;
К6 представляет собой -Н; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2 -С7 алкенил или алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или циклоалкенил; -Л(К3)2; -ОК3; -(СН2)РОК3; -СОК3; -СО2К3; -ОСОК3; СОуК3)2; -Л(К3)СОК3; арил, бензил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими В; С1; Вг; I; СОК3; СО2К3; -ОСОК3; -СОуКзЕ; -Н(Кз)СОКз, СУ -ΝΟ2; -Ν^Ε -ОК3; -8К3; (СН;)О1С; (СН2)ч8К3; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом, полифторалкилом, аминоалкилом или карбоксамидоалкилом; арилом; бензилом; прямым или разветвленным С2 -С7 алкенилом, С2 С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или циклоалкенилом;
Ζ представляет собой СО, 8О2 или ЗО^К^ каждый т независимо представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
каждый η независимо равен целому числу от 0 до 5 включительно;
каждый р независимо равен целому числу от 1 до 7 включительно и
с.| равен целому числу от 1 до 3 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в настоящем изобретении, термин «циклоалкил» включает в себя С3-С7 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими следующими группами: В; СУ -ΝΟ2; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, прямым или разветвленным С1-С7 монофторалкилом, прямым или разветвленным С1-С7 полифторалкилом, прямым или разветвленным С2 -С7 алкенилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, С3-С7 монофторциклоалкилом, С3-С7 полифторциклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом, -Л(К3)2; -ОК3; -ЛСОК3; -СОК3; -СО2К3; -СОуК3)2 или (СН2)р-О-(СН3)т-СН3.
В настоящем изобретении, термин «циклоалкенил» включает в себя С5-С7 циклоалкенильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими следующими группами: -В; -С1; -Вг, -I; СУ -ΝΟ2; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, прямым или разветвленным С1-С7 монофторалкилом, прямым или разветвленным С1-С7 полифторалкилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, С3-С7 монофторциклоалкилом, С3-С7 полифторциклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом, -Л(К3)2; -ОК3; -ЛСОК3; -СОК3; -СО2К3; -СОуК3)2 или (СН2)Р-О-(СН3)т-СН3.
Как используется в настоящем изобретении, термин «гетероарил» включает в себя пяти и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или несколько атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают в себя, но ими не ограничиваются, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает в себя конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера и азот.
- 11 005934
Примеры таких гетероарильных групп включают в себя, но ими не ограничиваются, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ъ]фуранил, бензо[Ъ]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, безоксазолил, бензизоксазолил, бензо[Ъ]тиазолил, имидазо[2,1-Ъ] тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает в себя те перечисленные выше химические группы, которые могут быть замещены одним или несколькими следующими группами: -Г; -С1; -Вг, -I; СЖ -ΝΟ2; прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом, прямым или разветвленным Сх-С7 монофторалкилом, прямым или разветвленным С1-С7 полифторалкилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, прямым или разветвленным С2 -С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, С3-С7 монофторциклоалкилом, С3-С7 полифторциклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом, -Ν(Κ3)2; -ΟΚ3; -ЖТЖ3; -СОК3; -СО2К3; -СОЖК3)2 или (СН2)Р-О(СНз)т-СНз.
В еще одном воплощении выше представленного изобретения, соединение имеет структуру
В другом воплощении настоящего изобретения, К6 представляет собой прямой или разветвленный Сх-С7 алкил; С3-С7 циклоалкил; -Ν(Κ3)2; -ОК3; -(СН2)РОК3; арил, бензил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими Г; С1; Вг; I; -ОК3; -(СН2)дОК3 или прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом.
В воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
В другом воплощении настоящего изобретения по крайней мере один V представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или несколькими Г; С1; Вг; -ОК3; (СН2)дОК3; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; С1-С7 полифторалкилом; или фенокси.
В одном из воплощений настоящего изобретения, соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение представляет собой
- 12 005934
В одном из воплощений соединение представляет собой
В другом воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
В дополнительном воплощении настоящего изобретения по крайней мере один V представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или несколькими Р; С1; Вг; -ОК3; (СН2)дОК3; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; С1-С7 полифторалкилом; или фенокси.
В другом воплощении настоящего изобретения, соединение представляет собой
В дополнительном воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
В другом воплощении настоящего изобретения по крайней мере один V представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или несколькими Р; С1; Вг; -ОК3; -СОК3; (СН2)дОК3; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, С1-С7 полифторалкилом; арилом или фенокси.
В еще одном воплощении настоящего изобретения, соединение представляет собой
- 13 005934
В одном из воплощений соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение представляет собой
В воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
по крайней мере один V представляет соВ дополнительном воплощении настоящего изобретения бой фенил, необязательно замещенные одним или несколькими Р; С1; Вг; -ОК3; (СН2)ЧОК3; прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом; Сх-С7 полифторалкилом; или фенокси.
В еще одном воплощении настоящего изобретения, соединение представляет собой
- 14 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 15 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В дополнительном воплощении настоящего изобретения Υ представляет собой водород и V представляет собой фталимид.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения К5 представляет собой прямой или разветвленный С1-С7 алкил; С3-С7 циклоалкил; -Ν(Κ3)2; -ОК3; -(СН2)РОК3; арил; бензил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими Г; С1; Вг; I; -ОК3; -(СН2)дОК3; или прямым или разветвленным С1-С7 алкилом.
В другом воплощении настоящего изобретения, соединение представляет собой
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединения по крайней мере один V представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими Г; С1; Вг; I; К5; -ОК5; -(СН2)дОК5; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; С1-С7 монофторалкилом или полифторалкилом; или фенокси.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
одном из воплощений соединения, V представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или несколькими Г; С1; Вг; -ОК5; -(СН2)дОК5; -(СН2)дК5; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; С1-С7 монофторалкилом или полифторалкилом; или фенокси.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 16 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединения, К5 представляет собой прямой или разветвленный С1-С7 алкил; С3-С7 циклоалкил; -Ν(Κ6)2; -ΟΚ^; -(ΌΗ2-)ςΟΚ(5; -СН(Кб)2, -(СН2)чКб; или арил, бензил или гетероарил, где арил, бензил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими Е; С1; I; Κ6; -Ν(Κ5)2; -ΟΚ6; -(С1 Εχ,ΟΙΚ,,; -(СН2)чКб; или прямым или разветвленным С1-С7 алкилом.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединения Х представляет собой водород и Υ представляет собой карбазол, необязательно замещенные одним или несколькими Е; С1; Вг; Κ5; -ΟΚ5; -^Η2)ςΟΚ5; -(СН2)ЧК5; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; или С1-С7 монофторалкилом или полифторалкилом; или фенок си.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединения Υ представляет собой водород и V представляет собой индол, который может быть необязательно замещен одним или несколькими Е; С1; Вг; Κ5; -ССМЮ; -ΟΚ5;
- 17 005934
-(СН2)ЧОК5; -(СН2)ЧК5; прямым или разветвленным С1-С7 алкилом; С1 торалкилом; или фенокси в 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 положениях.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
-С7 монофторалкилом или полиф-
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 18 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
где каждый Х независимо представляет собой О или 8; д равно 1 или 2;
- 19 005934 каждый К2 независимо представляет собой Н; -(СН2)1ХК3; -(ΟΗ2)ιϋ(Χ)Ν(Κ3)2; -(СН2)3СО2К3; -СО2К3; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, необязательно замещенный -Ν(Κ3)2; -СОНК3)2 или
-НК3)С(О)К3; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; или С3-С7 циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил;
где каждый ΐ независимо равен целому числу от 1 до 4 включительно;
каждый К3 независимо представляет собой Н; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; или С3-С7 циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил;
Кд представляет собой арил, гетероарил, С1-С7 алкил, замещенные одним или двумя арилами, или С1-С7 алкил, замещенные одним или двумя гетероарилами; где арил или гетероарил могут быть замещены одним или несколькими Г, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ν(Κ3)2, -СОК3, -(СН2)ПХК3, -(СН2)ПС(Х^К3, -(СН2)^(К3)С(Х)К3, -(СН2)ПСО2К3, -(СН2)ПОСОК3, прямым или развегвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом или полифторалкилом, или прямым или разветвленным С2-С7 аминоалкилом, алкенилом или алкинилом, или С3-С7 циклоалкилом, или С5-С7 циклоалкенилом;
каждый η независимо равен целому числу от 0 до 1 включительно;
К5 представляет собой Н; арил, С1-С7 алкил, замещенный арилом, гетероарилом, или С1-С7 алкил, замещенный гетероарилом; где арил или гетероарил могут быть замещены одним или несколькими Г, С1, Вг, I, -СН -ΝΟ2, -Ν(Κ3)2, -СОК3, -(СН2)пХК3, -(СН2)пС(Х^К3, -(СН2)пСО2К3, прямым или разветвленный С1-С7 алкилом, монофторалкилом, полифторалкилом или карбоксамидоалкилом или прямым или разветвленным С2 -С7 аминоалкилом, алкенилом или алкинилом, или С3-С7 циклоалкилом, или С5-С7 циклоалкенилом;
К5 и один К2 на соседних атомах углерода могут вместе образовывать арил, гетероарил, индан или тетрагидронафтил, С3-С7 циклоалкил или гетероциклоалкил, где один или два гетероатома могут быть О, Ν или 3;
К1 представляет собой
где каждый V независимо представляет собой арил, фенокси или гетероарил, где арил, фенокси или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими Г; С1; Вг; I; СОК5; СО2К5; -ОСОК5; -СОНК5)2; -НК5)СОК5; СН -ЛО2; -Ν(Κ5)2; -ОК5; -3К5; (СН2)ЧОК5; -(СН2)Ч3К5, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, необязательно замещенным -СОНК/Е -\(К5')С(О')К3 или Ν(Κ3)2, прямым или разветвленным монофторалкилом или полифторалкилом, прямым или разветвленным С2 -С7 алкенилом, С2С7 алкинилом; фенокси; или С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или циклоалкенилом;
каждый Кб независимо представляет собой Н; (СН2)4ХК3; (СН2ХС(Х)МКз; (СНД^КДС^К^ (СН2)4СО2К3; (СН2)4ОСОК3; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, необязательно замещенный -СОНК3)2 или -\С(О)К3; прямой или разветвленный С2-С7 алкил, замещенный -Ν(Κ3)2; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; или С3-С7 циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил;
каждый К7 независимо представляет собой Н; Г; С1; Вг; I; -СОК3, -СО2К3; -(СН2)ПХК3; -(СН2)ПНК3)С(О)К3; (СН2)ПС(Х)НК3)2; -(СН2)ПСО2К3; -СЛ; -ЛО2; -Ν(Κ3)2; прямой или разветвленный С1С7 алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксамидоалкил, алкилоксиалкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или С5-С7 циклоалкенил, где алкил, аминоалкил, карбоксамидоалкил, гидроксиалкил, алкилоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкенил могут быть замещены одним или несколькими арилом или гетероарилом, где арил или гетероарил могут быть замещены одним или несколькими Г, С1, Вг, I, -(СН2)ПХК3, -СОК3, -(СН2)ПС(Х)НК3)2, -(СН2)ПСО2К3, -6Ν, -Ш2, -(СН2)ПНК3)С(О)К3; -Ν(Κ3)2, -3О2К3, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом или полифторалкилом, прямым или разветвленным С2 -С7 алкенилом или алкинилом, или С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или С5-С7 циклоалкенилом; арилом или гетероарилом, где арил или гетероарил могут быть замещены одним или несколькими Г, С1, Вг, I, -(СН2)ПХК3, -СОК3, -(СН2)пС(Х)НК3)2, -(СН2ДСО2К3, -(СН2)пНК3)С(О)К3; -Ш, ^О* -Ν(Κ3)2, -ЗО2К3, прямым или
- 20 005934 разветвленным С1-С7 алкилом, прямым или разветвленным С1-С7 монофторалкилом или полифторалкилом, прямым или разветвленным С2 -С7 алкенилом или алкинилом или С3-С7 циклоалкилом, монофторциклоалкилом, полифторциклоалкилом или С5-С7 циклоалкенилом;
В представляет собой СО, §О2 или §О2ЫК6;
где К8 представляет собой -Н, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или циклоалкенил; -Ν(Κ3)2; -ЫК3С(О)К3; -ОК3; -(СН2)рОК3, -СОК3,- -СО2К3; -ОСОК3; -СО^Кз^; арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими Р; С1; Вг; I; СОКз; СО2К3; -ОСОК3; -Ν^^^; -СОВДКЬ; С^ -Ю* -Ν^; -ОКз; -8*з; (СН2ХОК3; (СН2Х8К3; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, необязательно замещенный -СО^КзД, -ХК_3С(О)К3 или -Ν(Κ3)2; прямой или разветвленный монофторалкил, полифторалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил, С2 -С7 алкинил; С3-С7 циклоалкил, монофторциклоалкил, полифторциклоалкил или циклоалкенил;
где каждый т независимо равен целому числу от 0 до 3, включительно;
или С2-С7 алкенил, где С2-С7 алкенил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими К9 группами; где каждый К9 независимо представляет собой Н; Г; С1; Вг; I; -(СН2)тХК3; (СН2)тС(Х)NΚ3; (СН2)тСО2К3; прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил, полифторалкил, аминоалкил или карбоксамидоалкил; прямой или разветвленный С2-С7 алкенил или алкинил; или С3-С7 циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил;
где К10 представляет собой Н; (СН2)ХК3; (ΟΒ2)^(Χ)ΝΚ3; (СН2)1СО2К3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, карбоксамидоалкил, прямой или разветвленный С2-С7 аминоалкил, алкенил или алкинил; или С3-С7 циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил;
Υ представляет собой 8, О или ΝΚ10;
каждый р независимо равен целому числу от 1 до 7 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом воплощении настоящего изобретения, соединение имеет следующую структуру
В дополнительном воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
В дополнительном воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру
В одном из воплощений настоящего изобретения Ζ представляет собой
- 22 005934
В одном из воплощений настоящего изобретения Ζ представляет собой
Р
В дополнительном воплощении настоящего изобретения, соединение имеет структуру К2 иэ
^6 к9
В одном из воплощений настоящего изобретения соединение имеет структуру
Данное изобретение относится к соединению структуры
где Κ1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -ΌΝ, -ΝΟ2, -СН3, -СР3, -СОСН3, -СО2К2, фенилом, фенокси или прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
Κ3 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -С№, -ΝΟ2, -СОК3, -СО2К3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О или ΝΗ;
η равно целому числу от 0 до 5 включительно.
В одном из воплощений Κ1 представляет собой арил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -СН -ΝΟ2, -СОСН3, -СО2К2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
Κ3 представляет собой фенил;
А представляет собой Н и
Х представляет собой О.
В одном из воплощений Κ2 представляет собой изопропил.
В предпочтительном воплощении Х представляет собой ΝΗ, Κ1 представляет собой алкил и η равно 1 или 2.
В наиболее предпочтительном воплощении Х представляет собой О, Κ1 представляет собой 3ацетилфенил, К2 представляет собой изопропил, К3 представляет собой фенил и η равно 1.
- 23 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений К1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил и К3 представляет собой арил.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение также относится к соединению структуры
где К1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -ОСН3, фенокси, конденсированным циклопентанилом, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, монофторалкилом или полифторалкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С1-С4 алкил или циклопропил;
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СК, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил и п равно целому числу от 1 до 5 включительно.
В одном из воплощений К1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I или прямым или разветвленным С1-С4 алкилом; и
А представляет собой Н.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и п равно 2.
В предпочтительном воплощении п равно 2 и К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 24 005934
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений К1 представляет собой тиенил; и где А представляет собой Н.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил. В одном из воплощений соединение имеет структуру
Настоящее изобретение относится к соединению структуры
Ν-Η
Н2 где представляет собой
где каждый К1 независимо представляет собой водород, метил или этил;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или где К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΌ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
каждый А независимо представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СК, -КО2, -СОК3, -СО2К3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О, КК3, СО или может отсутствовать и
Υ представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -СК, -КО2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом.
В одном из воплощений представляет собой
и Х представляет собой О или может отсутствовать.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 25 005934
В одном из воплощений А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Данное изобретение относится к соединению структуры где представляет собой
где Κχ представляет собой водород, прямой или разветвленный Сх-С7 алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -СН -ΝΟ2, -ОСН3, -СО2СН3, -СГ3, фенилом, прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СН -ΝΟ2, ^ΟΠ, -(''(ΥΙΙι, прямой или разветвленный Сх-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил или фенил;
каждый В независимо представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СИ -ΝΟ2, ^ΟΕμ -(''(ΥΙΟ, -ОСН3, -ОСГ3, -СГ3, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил или арил, фенокси или бензилокси, где арил, фенокси или бензилокси необязательно замещены одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -СИ -ΝΟ2, -СΟΚ1, ^Ο^, -ОСН3, -ОСГ3, -СГ3, или прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом.
В одном из воплощений представляет собой
В одном из воплощений Κχ представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -СИ -ΝΟ2, прямым или разветвленным Сх-С7 алкилом.
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 26 005934
Данное изобретение относится к соединению структуры
где Κ1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СК, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3, прямым или разветвленным С1-С3 алкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3 или прямой или разветвленный С1С3 алкил, монофторалкил или полифторалкил или фенильное кольцо, конденсированное к С6 и С7 индольного фрагмента,
К4 представляет собой водород или арил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -СР3, прямым или разветвленным С1-С3 алкилом;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -СК, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил и п равен целому числу от 2 до 4 включительно.
В одном из воплощений К3 представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -ОСР3 или -ОСН3 и К4 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1 или -СР3.
В одном из воплощений Κ1 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СК, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3 или прямым или разветвленным С1-С3 алкилом;
В одном из воплощений К2 представляет собой изопропил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
Данное изобретение относится к соединению структуры
- 27 005934 где каждый Κι независимо представляет собой водород или СН3;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С1-С4 алкил или циклопропил;
К3 представляет собой бензил или фенил, где бензил или фенил необязательно замещен метилендиокси группой или одним или несколькими -Г или -С1;
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -СК -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой (СН2)2, СОСН2 или (ΌΝΙI.
В одном из воплощений К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Г; и А представляет собой водород.
В одном из воплощений Х представляет собой СОКН.
В одном из воплощений К2 представляет собой метил.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений соединение имеет структуру
где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Г. В одном из воплощений соединение имеет структуру
Р
В одном из воплощений соединение имеет структуру
В одном из воплощений К3 представляет собой бензил, необязательно замещенный метилендиокси группой или одним или несколькими -Г или -С1.
В одном из воплощений соединение имеет структуру
где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Г. В одном из воплощений соединение имеет структуру
- 28 005934
В одном из воплощений соединение является энантиомерно чистым.
В одном из воплощений соединение является диастереомерно чистым.
В одном из воплощений соединение является энантиомерно и диастереомерно чистым.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 0,01 до около 500 мг.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 0,1 до около 60 мг.
В одном из воплощений количество соединения составляет от около 1 до около 20 мг.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является жидкостью, и композиция представляет собой раствор.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является твердым веществом, и композиция представляет собой таблетку.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит носитель, который является гелем, и композиция представляет собой суппозиторий.
Данное изобретение также относится к процессу получения фармацевтической композиции, содержащей смесь терапевтически эффективного количества любого соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством, выбранным из группы, включающей в себя депрессию, тревожное состояние, недержание мочи или ожирение, который заключается во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество составляет от около 0,03 до около 1000 мг в день.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество составляет от около 0,30 до около 300 мг в день.
В одном из воплощений терапевтически эффективное количество находится в области между около 1,0 и около 100 мг в день.
В одном из воплощений расстройством является депрессия.
В одном из воплощений расстройством является тревожное состояние.
В одном из воплощений расстройством является ожирение.
В одном из воплощений расстройством является недержание мочи.
Данное изобретение относится к способу снижения массы тела субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по настоящему изобретению, эффективного для снижения массы тела субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который заключается во введении субъекту количества соединения по любому из пунктов формулы изобретения, эффективного для лечения депрессии у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего тревожным состоянием, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения тревожного состояния у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения недержания мочи у субъекта со сверхактивным мочевым пузырем, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения недержания мочи у субъекта.
Данное изобретение относится к способу контроля за избыточной массой тела у субъекта, нуждающегося в снижении массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения массы тела у субъекта.
Данное изобретение относится к способу контроля за избыточной массой тела субъекта, имевшего опыт потери массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для поддержания такой потери массы тела у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта, который заключается во введении субъекту количества любого соединения по настоящему изобретению, эффективного для лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта.
Данное изобретение относится к способу лечения расстройства у субъекта, симптомы которого уменьшаются при лечении антагонистами МСН1, где антагонистом МСН1 является соединение по настоящему изобретению.
- 29 005934
Данное изобретение относится к способу уменьшения симптомов расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества антагониста МСН1, эффективного для уменьшения симптомов, где антагонистом МСН1 является соединение по настоящему изобретению.
Как используется в настоящем изобретении, термин «гетероарил» включает в себя пяти- или шестичленные незамещенные кольца, которые могут содержать один или несколько атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают в себя, но ими не ограничиваются, карбазол, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Кроме того, термин «гетероарил» включает в себя конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, серу и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают в себя, но ими не ограничиваются, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пиринил, безоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает в себя те перечисленные выше химические группы, которые могут быть замещены одним или несколькими из следующих: -Р, -С1, -Вг, -I, СЫ, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7 алкилом, прямым или разветвленным С1-С7 монофторалкилом, прямым или разветвленным С1-С7 полифторалкилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкенилом, прямым или разветвленным С2-С7 алкинилом; С3-С7 циклоалкилом, С3-С7 монофторциклоалкилом, С3-С7 полифторциклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом.
Термин «гетероарил» дополнительно включает в себя Ν-оксиды тех перечисленных выше химических групп, которые включают в себя по крайней мере один атом азота.
В настоящем изобретении термин «арил» представляет собой фенил или нафтил.
Данное изобретение относится к каждому чистому стереоизомеру любого соединения, описанного здесь. Такие стереоизомеры могут включать в себя энантиомеры, диастереомеры или Е или Ζ алкеновые или иминовые изомеры. Изобретение также относится к стереоизомерным смесям, включая рацемические смеси, диастереоизомерные смеси или Е/Ζ изомерные смеси. Стереоизомеры могут быть синтезированы в чистом виде (Ы6дгаб1, М.; З1егеозе1ес1|уе Зу п111ез1з, (1987) УСН Ебйог ЕЬе1, Н. апб АзуттеЕтс Зуп!йез1з, Уо1итез 3 В 5, (1983) Асабешк Ргезз, ЕбЕог Мотзоп, I.) или они могут быть выделены любым способом, таким как кристаллизация и методы хроматографии (Лас|иез, I. ; Со11е1, А.; ШЕеп, З.; ЕпапЕотег, Касета!ез, апб Кезо1иЕопз, 1981, 1оНп Ш11еу апб Зопз апб АзуттеЕтс Зуп1Нез1з, Уо1. 2, 1983, Асабет1с Ргезз, ЕбЕог Мотзоп, I).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде энантиомеров, диастереомеров, изомеров, или два или несколько соединений могут присутствовать в виде рацемической или диастереомерной смеси.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно имеют степень чистоты 80%, более предпочтительно 90% и наиболее предпочтительно 95%. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли и комплексы всех соединений, описанных здесь. Кислоты и основания, из которых получают эти соли, включают в себя, но ими не ограничиваются, перечисленные здесь кислоты и основания. Кислоты включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие неорганические кислоты: хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту и борную кислоту. Кислоты включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие органические кислоты: уксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и миндальную кислоту. Основания включают в себя, но ими не ограничиваются, аммоний, метиламин, этиламин, пропиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, гидроксиэтиламин, морфолин, пиперазин и гуанидин. Данное изобретение также относится к гидратам и полиморфам всех описанных здесь соединений.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства по данному изобретению. Обычно такими пролекарствами являются функциональные производные соединений по данному изобретению, которые легко преобразуются ш у1уо в требуемое соединение. Таким образом, в настоящем изобретении термин «введение» включает в себя лечение различных описанных состояний конкретно описанным соединением или соединением, которое может быть конкретно не описано, но которое преобразуется в конкретное соединение ш у1уо после введения пациенту. Способы преобразования для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Оез1дп о£ Ргобгидз, еб. Н. Випбдаагб, Е1зеу1ег, 1985.
Настоящее изобретение, далее, относится к метаболитам соединений по настоящему изобретению. Метаболиты включают в себя активные группы, получаемые при введении соединений по данному изобретению в биологическую среду.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из воплощений количество соединения составляет от около 0,01 до около 800 мг. В
- 30 005934 другом воплощении количество соединения составляет от около 0,01 до около 500 мг. В еще одном воплощении количество соединения составляет от около 0,1 до около 250 мг. В другом воплощении количество соединения составляет от около 0,1 до около 60 мг. В еще одном воплощении количество соединения составляет от около 1 до около 20 мг. В дополнительном воплощении носитель является жидкостью и композиция является раствором. В другом воплощении носителем является твердое вещество и композиция является таблеткой. В другом воплощении носитель является гелем и композиция является капсулой, суппозиторием или кремом. В дополнительном воплощении соединение может входить в состав фармацевтически приемлемого чрескожного пластыря. В еще одном дополнительном воплощении соединение может быть доставлено субъекту с помощью спрея или ингаляции.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, полученной объединением терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает в себя объединение фармацевтически приемлемого количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Твердый носитель может включать в себя одно или несколько веществ, которые могут действовать как эндогенные носители (например, питательные вещества или питательные микроэлементы), ароматизаторы, смазочные агенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, смачивающие агенты, компрессионные добавки, связующие агенты или разрыхляющие таблетку агенты; им также может быть инкапсулирующее вещество. В порошках носитель является мелкодиспергированным твердым веществом, который находится в смеси с мелкодиспергированным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые свойства сжатия, в подходящих пропорциях и сжат до нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают в себя, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавящиеся воска и ионно-обменные полимеры.
Жидкие носители используются для получения растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и прессованных композиций. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают в себя воду (отчасти содержащие добавки, представленные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрий карбоксиметил целлюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может быть сложным эфиром жирной кислоты, таким как этилолеат или изопропил миристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкий носитель для прессованных композиций может быть галогенированным углеводором или другим фармацевтически приемлемыми пропеллентом.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут использоваться, например, с помощью внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы могут также вводиться внутривенно. Соединения могут быть получены в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворять или суспендировать во время введения, используя стерильную воду, насыщенный солевой раствор или другую подходящую стерильную инъекционную среду. Подразумевается, что носители включают в себя необходимые и инертные связующие агенты, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и агенты покрытия. Соединених могут вводиться перорально в виде стерильного раствора или суспензии, содержащей другие растворенные вещества или суспендирующие агенты (например, достаточное количество солей или глюкозы для придания раствору изотоничности), соли желчных кислот, аравийская камедь, желатин, сорбит монолеат, полисорбат 80 (олеатные эфиры сорбита и их ангидриды, сополимеризованные с этиленоксидом) и тому подобное.
Соединение также может вводиться перорально либо в виде жидкой, либо в виде твердой композиции. Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые формы, такие как пилюли, капсулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Формы, эффективные для парентерального введения, включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Оптимальная доза введения может быть определена специалистом в данной области и может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, концентрации лекарственного средства, пути введения и от тяжести заболевания. Дополнительные факторы, зависящие от конкретного больного,
- 31 005934 подвергающегося лечению, могут быть следствием необходимости дополнительных доз, включая возраст больного, массу, пол, режим питания и время введения.
В данной заявке «терапевтически эффективным количеством» является любое количество соединения, которое при введении больному, страдающему заболеванием, в отношении которого эффективны данные соединения, вызывает снижение, ремиссию или регрессию заболевания. В данной заявке «субъектом» является позвоночное, млекопитающее или человек.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта с патологией, которая уменьшается при снижении активности рецептора МСН1, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, являющегося антагонистом рецептора МСН1, эффективного для лечения патологии субъекта.
В конкретных воплощениях, патологией является нарушение регуляции стероидного или питуитарного гормона, нарушение высвобождения эпинефрина, желудочно-кишечное расстройство, сердечнососудистое заболевание, нарушение электролитного баланса, повышенное давление, диабет, нарушение дыхания, астма, нарушение половой функции, нарушение иммунной системы, нарушение эндокринной системы, скелетно-мышечное нарушение, нейроэндокринное нарушение, когнитивное расстройство, расстройство памяти, такое как болезнь Альцгеймера, нарушение сенсорной модуляции и передачи, нарушение координации движения, нарушение сенсорной интеграции, нарушение моторной интеграции, нарушение допаминергической функции, такое как болезнь Паркинсона, нарушение сенсорной передачи, нарушение обоняния, нарушение симпатической инервации, эмоциональное расстройство, такие как депрессия и тревожное состояние, расстройство, связанное со стрессом, нарушение водного баланса, судорожные припадки, боль, психотическое поведение, такое как шизофрения, пристрастие к морфину и опиатам, мигрень или расстройство мочеиспускания, такое как недержание мочи.
Следующее описание депрессивных и тревожных расстройств приводится с целью иллюстрации использования соединений по данному изобретению. Определения депрессивных и тревожных расстройств, приведенное ниже, даны в Οίαβηοδίίο апб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 ой Меп1а1 ОбогбсгБ. 4'1' еб. (О8М-1У; Ассоциация американских психиаторов, 1994а) или П1адпо8бс апб 81а11811са1 Мапиа1 ой Меп1а1 П15огбег5. 3гб еб. Кеу15еб (08М-Ш-К; Ассоциация американских психиаторов, 1987).
Дополнительная информация об этих расстройствах может быть найдена в приведенных ссылках, а также в других цитатах, приведенных ниже, которые даны здесь в качестве ссылок.
Депрессивные расстройства включают в себя большое депрессивное расстройство и дистимическое расстройство (Атепсап Р5усЫа1пс ЛББоааРоп. 1994а; Атепсап Р5усЫа1пс ЛББоааРоп. 1994Ь). Больше депрессивное расстройство характеризуется наличием одного или нескольких больших депрессивных эпизодов с элементами мании и гипомании. Большой депрессивный эпизод определяется как выраженное и относительно постоянное депрессивное или дисфорическое настроение, которое обычно влияет на повседневную деятельность (почти каждый день в течение по крайней мере 2 недель); он должен включать в себя по крайней мере 4 симптома из следующих 8: изменение аппетита, нарушение сна, психомоторная заторможенность или ажитация, потеря интереса к обычной деятельности или снижение либидо, повышенная усталость, ощущение вины или ненужности, сниженная мыслительная активность или ухудшение концентрации и суицидальные попытки или мысли о суициде (Мебюа1 Есопошюб Сотрапу, 2002). К дистимическому расстройству относится тип депрессии, которая не является достаточно тяжелой, чтобы относится к большому депрессивному эпизоду, но длится гораздо дольше, чем большое депрессивное расстройство, без интенсивных фаз.
Полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении депрессии у пациентов с депрессией, диагностированной путем проведения любого нижеследующего теста: оценка депрессии по шкале Гамильтона (ΗΌΚ.8), показатели депрессии по шкале Гамильтона, шкала глобальной клинической оценки (СС1) тяжести заболевания. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут стимулировать улучшение определенных факторов, измеренных в этих тестах, таких как подфактора ΗΌΚ.8, включая пункт депрессивного настроения, фактор нарушения сна и фактор тревоги и тяжесть заболевания по СС1. Также предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для профилактики рецидива больших депрессивных эпизодов.
Тревожные расстройства включают в себя паническое расстройство, агорафобию самостоятельно или наряду с паническим расстройством, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивнокомпульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении любого из этих расстройств у пациентов, у которых были диагностированы эти заболевания.
Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется повторяющимися и постоянными идеями, мыслями, импульсами или видениями (обсессивные мысли), которые разрушают личность, и/или повторяющимися, намеренными и умышленными поступками (компульсивные действия), которые воспринимаются субъектом как агрессивные или бессмысленные (Ассоциация американских психиаторов, 1994а). Обсессивные мысли и компульсивные действия, вызывающие выраженный дистресс, занимают много времени или значительно влияют на социальную или профессиональную деятельность.
- 32 005934
Полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении обсессивных мыслей и компульсивных действий у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, диагностированным путем проведения соответствующих тестов, которые могут включать в себя, но ими не ограничиваться, любой из нижеследующих: шкала обсессивно-компульсивных симптомов Уа1с-Вго\уп (УВОС8) (Соойшап. 1989) (для взрослых), обсессивно-компульсивная шкала Национального института психического здоровья ОСП (ΝΙΜΗ СОС8), СС1-шкала тяжести заболевания. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут стимулировать улучшения определенных факторов, измеренных в этих тестах, таких как снижение нескольких пунктов в итоговом показателе УВОС8. Также предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для профилактики рецидива обсессивно-компульсивного расстройства.
Панические расстройства характеризуются повторяющимися внезапными приступами паники и связанным с ними беспокойством о последующих приступах, тревогой о результате или следствии приступов и/или значительным изменением в поведении, связанным с приступами (Атепсап РкусЫаГпс ΛδкоааГюп, 1994а). Паническая атака определяется как дискретный период интенсивного жара или дискомфорта, во время которого внезапно появляются и достигают максимума в течение 10 мин четыре или более следующих симптома: (1) сильное сердцебиение или увеличение сердечного ритма; (2) повышенное потоотделение; (3) дрожь; (4) ощущения затруднения дыхания или удушья; (5) приступ удушья; (6) боль и дискомфорт в груди; (7) тошнота или дискомфорт в животе; (8) ощущение головокружения, потери равновесия, приближения обморока или помрачение сознания; (9) дереализация (ощущение нереальности происходящего) или деперсонализация (ощущения того, что это происходит не с ним); страх потерять контроль над собой; (11) страх смерти; (12) парастезия (ощущение онемения); (13) озноб или ощущение жара. Паническое расстройство может быть связано, а может и не связано, с агорафобией или беспричинным и часто ограничивающим дееспособность страхом при выходе на публику.
Предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении панического расстройства у пациентов с диагнозом паническое расстройство, вынесенным на основании частых повторений панических атак или посредством ССБшкалы тяжести заболевания. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для стимуляции улучшений определенных факторов, измеренных в этих оценочных тестах, таких как снижение частоты или прекращение панических атак, улучшение по СС1-шкале тяжести заболевания. Также предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для стимуляции улучшений определенных факторов, измеренных в этих оценочных тестах, таких как снижение частоты или прекращение панических атак, улучшение по СС1-шкале тяжести заболевания или по СС1-глобальной шкале улучшений 1 (сильное улучшение), 2 (достаточное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Также полагают, что соединение по данному изобретению может быть эффективно для профилактики рецидива панического расстройства.
Социальное тревожное расстройство, также известное как социальная фобия, характеризуется явным и постоянным страхом перед одной или несколькими социальными ситуациями или перед выступлением перед публикой, в которых субъект незащищен от незнакомых людей или возможностью нахождения в центре внимания (Атепсап РкусЫаГпс АккоыаГюп, 1994а). Ситуация, вызывающая страх, почти всегда приводит к беспокойству, которое может увеличить интенсивность панической атаки. Ситуаций, вызывающих страх, избегают или преодолевают с огромный тревогой или дистрессом. Избегание, беспокойное ожидание или дистресс в ситуации(ях), вызывающей(их) страх, значительно влияет на обычную жизнь субъекта, профессиональную или учебную деятельность, или социальную активность, или отношения, или отмечается тяжелое недомогание, приближающееся к фобии. Небольшая степень тревоги при публичном выступлении или застенчивость обычно не нуждается в психофармакологическом лечении.
Предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении социальной фобии у пациентов с социальной фобией, диагностированной на основании любого из следующих тестов: шкала оценки социальной фобии по Лебовицу (Ъе|Ьо\\'Цх) (Ъ8А8), СС1 -шкала тяжести заболевания, оценка тревоги по шкале Гамильтона (НАМ-А), оценка депрессии по шкале Гамильтона (НАМ-Ό), оценочная шкала V для определения социальной и профессиональной деятельности по Ό8ΜIV, шкала II (1СИ-10) оценки нетрудоспособности всемирной организации здравоохранения, список 2 (ИА8-2), шкала нетрудоспособности по Шихану (8йеейап), шкала нетрудоспособности по Шнееру (8сйпе1ег), оценка качества жизни всемирной организации здравоохранения 100 (АНОООЬ-100) или другие тесты, описанные ВоЬед 1998, в приведенном здесь в качестве ссылки. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для стимуляции улучшений определенных факторов, измеренных в этих оценочных тестах, таких как сдвиг от основной линии в шкале оценки социальной фобии по Лебовицу (Ъе|Ьо\\'Цх) (Ь8А8) или по СШ-глобальной шкале улучшений 1 (сильное улучшение), 2 (достаточное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Также полагают, что соединение по данному изобретению может быть эффективно для профилактики рецидива социальной фобии.
Генерализованное тревожное расстройство характеризуется чрезвычайной тревогой и беспокойством (ожидание тревоги), которое повторяется по крайней мере в течение 6 месяцев и над которым, по
- 33 005934 мнению субъекта, трудно удерживать контроль (Лтепсап РзусЫайтс ΛδδοοίαΙίοη. 1994а). Оно должно быть связано по крайней мере с 3 симптомами из 6 нижеследующих: беспокойство или ощущение взвинченности и нервозности, быстрое утомление, сложность концентрироваться или чувство «пустоты в голове», раздражительность, напряжение мышц, нарушение сна. Диагностические критерии этого расстройства подробно описаны в Ό8Μ-Ιν, которое приводится здесь в качестве ссылки (Атепсан РзусЫа!пс Аззошайощ 1994а).
Предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении генерализованного тревожного расстройства у пациентов с этим расстройством, диагностированным в соответствии с диагностическими критериями, описанными в Ό8Μ-ΐν. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут эффективно снижать симптомы этого расстройства, такие как: чрезмерное волнение и тревога, трудно контролируемое беспокойство, раздражительность или взвинченность или нервозность, быстрое утомление, сложность сконцентрироваться или чувство «пустоты в голове», раздражительность, напряжение мышц, нарушение сна. Также полагают, что соединение по данному изобретению может быть эффективно для профилактики рецидива генерализованного тревожного расстройства.
При посттравматическом стрессовом расстройстве (ΡΤ8Ό), как определено в ΌδΜ-ΙΙΙ-Κ/ΐν (Ассоциация американских психиаторов, 1987, Ассоциация американских психиаторов, 1994а), требуется воздействие травматического фактора, который включает в себя фактическую или предполагаемую смерть или серьезное повреждение, или угрозу телесной неприкосновенности самого субъекта или других людей, и ответная реакция, которая включает в себя сильный страх, беспомощность или ужас. Симптомы, которые появляются в результате действия травматического фактора, включают в себя переживание этого случая в виде навязчивых мыслей, воспоминаний или снов, и сильный психологический дистресс и физиологическую реактивность при намеке на этот случай; избегание ситуаций, напоминающих о травматическом случае, неспособность воспроизвести детали этого случая и/или уменьшение общей активности, выражающееся в пониженном интересе к значимой активности, отчужденности, ограничении круга предпочтений или потере смысла дальнейшего существования; и симптомы автономной агрипнии, включая гипервигильность, чрезмерную старт-реакцию, нарушение сна, пониженную способность к концентрированию, и раздражительность или вспышки раздражения. При диагнозе ΡΤ8Ό симптомы должны присутствовать в течение, по крайней мере, месяца и вызывать клинически значимый дистресс или ухудшение социальной, профессиональной или других важных областей деятельности.
Полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны при лечении ΡΤ8Ό у пациентов с ΡΤ8Ό, диагностированным путем проведения любого следующего теста: шкала клинической оценки ΡΤ8Ό часть 2 (САР8), шкала оценки влияния травматического события для подсчета пациентом (ΙΕ8) (Меб1са1 Есопоиисз Сотращ, 2002, р. 2752). Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут увеличивать баллы С ΑΡΕ, ΙΕ8, тяжесть заболевания по СС1 или теста глобальной клинической оценки СОЕ Также полагают, что соединение по данному изобретению может быть эффективно для профилактики рецидива ΡΤ8Ό.
В предпочтительном воплощении, объектом настоящего изобретения является способ лечения или терапии следующих симптомов: депрессивные расстройства, тревожные расстройства, нарушения питания/массы тела и мочеиспускания. Примерами депрессивных расстройств являются большое депрессивное расстройство или дистимическое расстройство. Примерами тревожных расстройства являются паническое расстройство, агорафобия самостоятельно или наряду с паническим расстройством, специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Примерами нарушений питания/массы тела являются ожирение, увеличение массы тела, булемия, нейрогенная булемия или нейрогенная анорексия. Примеры расстройств мочеиспускания включают в себя, но ими не ограничиваются, недержание мочи при гиперактивном мочевом пузыре, недержание мочи, частые мочеиспускания, частые позывы к мочеиспусканию, никтурию или энурез. Гиперактивный мочевой пузырь и частые позывы к мочеиспусканию могут быть как связаны, так и нет, с начинающейся простатической гиперплазией.
Данное изобретение относится к способу контроля за режимом питания субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения приема пищи субъектом. Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства питания у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения снижения расстройства питания у субъекта. В одном из воплощений настоящего изобретения, расстройством питания является ожирение, булемия, нейрогенная булемия или нейрогенная анорексия.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения массы тела субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения массы тела субъекта. Данное изобретение также относится к способу контроля за избыточной массой тела субъекта, нуждающегося в снижении массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения массы тела субъекта. Данное
- 34 005934 изобретение также относится к способу контроля за избыточной массой тела субъекта, имевшего опыт потери массы тела, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для поддержания такой потери массы тела у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения депрессии у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения депрессии у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения тревожного состояния у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения тревожного состояния у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения большого депрессивного расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения большого депрессивного расстройства у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения дистимического расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения дистимического расстройства у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения обсессивных мыслей и компульсивных действий у субъекта с обсессивно-компульсивным расстройством, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения обсессивных мыслей и компульсивных действий у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения панического расстройства, как такового или наряду с агорафобией, у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения панического расстройства у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения социально-тревожного расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения социальнотревожного расстройства у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения генерализованного тревожного расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения генерализованного тревожного расстройства у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения посттравматического стрессового расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения посттравматического стрессового расстройства у субъекта.
Полагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для лечения ожирения, включая потерю веса и поддержание потери веса у пациентов с ожирением, диагностированным одним или несколькими следующими системами оценок: индекс повешения массы тела, увеличение окружности талии (индикатор внутрибрюшного жира), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ΌΕΧΆ) и трукальная (андроид) жировая масса. Кроме того, предполагают, что соединения по данному изобретению могут стимулировать улучшение конкретных факторов, измеренных в этих тестах.
Предполагают, что соединения по данному изобретению могут быть эффективны для лечения расстройств мочеиспускания у пациентов с недержанием или смешанным (с преобладанием неотложного недержания) недержанием мочи с несколькими нежелательными эпизодами в неделю, с несколькими эпизодами нежелательного мочеиспускания и небольшими объемами опорожнения при мочеиспускании. Более того, полагают, что соединения по данному изобретению могут эффективно улучшать определенные факторы, измеренные в этих тестах.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с биполярным расстройством I или II, шизоаффективным расстройством, когнитивным расстройством с депрессивным настроением, личностным расстройством, инсомнией, гиперсомнией, нарколепсией, нарушением околосуточного ритма, страдающего ночными кошмарами, приступами интенсивного страха во время сна или сомнамбулизмом.
Настоящее изобретение относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря с неотложным недержанием мочи, с настойчивыми и/или частыми позывами к мочеиспусканию у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу снижения неотложного недержания мочи у субъекта, страдающего гиперактивным мочевым пузырем, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения неотложного недержания мочи. Настоящее изобретение также относится к способу снижения неотложного позыва к мочеиспусканию у субъекта с гиперактивным мочевым пузырем, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения неотложного позыва к мочеиспусканию у субъекта. Кроме того, данное изобретение относится к способу снижения частоты мочеиспускания у субъекта с гиперактивным мочевым пузырем, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения частоты мочеиспускания у субъекта.
- 35 005934
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством мочеиспускания, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения расстройства мочеиспускания у субъекта. В некоторых воплощениях расстройством мочеиспускания является недержание мочи при напряжении, гиперактивный мочевой пузырь, неотложное недержание мочи, частые мочеиспускания, неотложный позыв к мочеиспусканию, никтурия или энурез.
Настоящее изобретение относится к способу уменьшения симптомов расстройства у субъекта, который заключается во введении субъекту количества антагониста МСН1, эффективного для снижения симптомов, где антагонистом МСН1 являются соединения по данному изобретению.
В одном из воплощений данного изобретения субъектом является позвоночное, млекопитающее, человек или собака. В другом воплощении соединение вводится перорально. В еще одном воплощении соединение вводится с пищей.
Данное изобретение будет более понятно из экспериментального описания. В предпочтительном воплощении данное изобретение относится к способу лечения следующих симптомов: депрессии, тревожного состояния, нарушения питания/массы тела и расстройств мочеиспускания. Примерами нарушения питания/массы тела является ожирение, булемия или нейрогенная булемия. Примеры расстройств мочеиспускания включают в себя, но ими не ограничиваются, недержание мочи при напряжении, гиперактивный мочевой пузырь, неотложное недержание мочи, частые мочеиспускания, неотложный позыв к мочеиспусканию, никтурию или энурез. Гиперактивный мочевой пузырь и неотложный позыв к мочеиспусканию могут быть как связаны, так и нет с начинающейся простатической гиперплазией.
Данное изобретение относится к способу контроля за приемом пищи у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения, для уменьшения потребления пищи субъектом.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пищевых нарушений у субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для уменьшения потребления пищи субъектом. В одном из воплощений настоящего изобретения пищевым нарушением является булемия, ожирение или нейрогенная булемия. В одном из воплощений данного изобретения субъектом является позвоночное, млекопитающее, человек или собака. В другом воплощении соединение вводится перорально. В еще одном воплощении соединение вводится с пищей.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения массы тела субъекта, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для снижения массы тела субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения депрессии у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с тревожным состоянием, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения тревожного состояния у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с тревожным состоянием и депрессией, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего большим депрессивным расстройством, дистимическим расстройством, биполярными расстройствами I и II, шизоаффективным расстройством, когнитивным расстройством с депрессивным настроением, личностным расстройством, инсомнией, гиперсомнией, нарколепсией, нарушением околосуточного ритма, страдающего ночными кошмарами, приступами интенсивного страха во время сна или сомнамбулизмом, обсессивно-компульсативным расстройством, паническим расстройством, самостоятельно или наряду с агорафобией, посттравматическим стрессовым расстройством, социальным тревожным расстройством, социальной фобией и генерализованным тревожным расстройством.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством мочеиспускания, который заключается во введении субъекту количества соединения по данному изобретению, эффективного для лечения расстройства мочеиспускания у субъекта. В некоторых воплощениях, расстройством мочеиспускания является недержание мочи при напряжении, гиперактивный мочевой пузырь, неотложное недержание мочи, частые мочеиспускания, неотложный позыв к мочеиспусканию, никтурию или энурез.
Данное изобретение будет лучше понятно из экспериментального описания, приведенного далее. Однако специалисту в данной области без труда будет понятно, что рассмотренные конкретные способы и результаты являются исключительно иллюстративными для данного изобретения, что более полно изложено в формуле изобретения, следующей далее.
Экспериментальная часть
I. Способы синтеза в примерах
Общие способы. Все реакции (за исключением ряда проведенных параллельно реакций синтеза) проводили в атмосфере аргона, и реактивы, чистые или в соответствующих растворителях, помещали в
- 36 005934 реакционный сосуд с помощью шприца и канюли. Исследования параллельных реакций синтеза проводили в ампулах (без инертной атмосферы), используя нагревающиеся шейкеры 1-КЕМ (§αίη( Ьош8, МО). Безводные растворители были приобретены у фирмы А1бпс11 СДетка1 Сотраиу и использовались общепринятыми способами. Названия в примерах, описанных в данном патенте, были даны, используя программу АСЭ/№1те (версия 2,51, Абтаисеб СБетИДу Оеуе1ортен1 Шс., ТогонЮ. ΟηΙαπο. М5Н2Б3, Сапаба). Если не указано иного, спектр Ή записывали при 300 и 400 МГц (фЕ Р1и8 и Вгикег, соответственно) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, 8 = синглет; б = дуплет; ΐ = триплет; с.| = квартет; р = пентет; секст; септ; ушир. = уширенный; т = мультиплет. Элементный анализ проводили в лаборатории Ко^гйоп М1сго1б ЬаЬога!ог1е8, Пчс. Если не указано иного, масс-спектр получали, используя электрораспыление с низким разрешением (Е8М8) и указывали МН+. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на стеклянных пластинах, покрытых силикагелем 60 Г254 (0,25 мм, ЕМ Зерагабощ ТесБ.). Препаративную тонкослойную хроматографию проводили на стеклянных пластинах, покрытых силикагелем СЕ (2 мм, А1'1а11ес11). Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле Мегск 60 (230 400 меш). Точки плавления (т.пл.) определяли в открытых капиллярах на аппарате Ме1-Тетр и их не корректировали.
Промежуточные пиперединовые боковые цепи
ТРЕТ-БУТИЛ 4-{[(ТРИФТОРМЕТИЛ)СУЛЬФОНИЛ]ОКСИ}-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
К раствору диизопропиламина в 40 мл обезвоженного ТГФ (96,2 мл, 44,2 ммоль) добавляли нбутиллитий при 0°С (17,6 мл, 44,2 ммоль, 2,5 М в гексане) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и к реакционной смеси по каплям добавляли трет-бутил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилат в ТГФ (40 мл) (А1бпсД СДетка1 Сотрат·, 40,0 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли ΤΓ2ΝΡ11 (42,0 ммоль, 15,0 г) в ТГФ (40 мл) и перемешивали при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в гексане:ЕЮАс (9:1), пропускали через плаг из оксида алюминия и плаг из оксида алюминия промывали гексаном:ЕЮАс (9:1). Объединенные экстракты концентрировали с получением 16,5 г желаемого продукта, который содержал в себе некоторое количество примеси исходного ΤΕΝΡ11.
Ή ЯМР (400 МГц, 400 МГц, СЭС1;) δ 5,77 (с, 1Н), 4,05 (дм, 2Н, 1=3,0 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,45 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3 -(АМИНО)ФЕНИЛ]-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Смесь 2М водного раствора №3СО3 (4,2 мл), трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (0,500 г, 1,51 ммоль), гемисульфата 3-аминофенилборной кислоты (0,393 г, 2,11 ммоль), хлорида лития (0,191 г, 4,50 ммоль) и тетракис-трифенилфосфина палладия (0) (0,080 г, 0,075 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере инертного газа (предварительная дегазация смеси рекомендована для предотвращения образования трифенилфосфиноксида). Органический слой охлажденной реакционной смеси отделяли, и водный слой промывали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали (силикагель, гексан:ЕЮАс:дихлорметан (6:1:1) с добавлением 1% изопропиламина для защиты группы ВОС от гидролиза) с получением 0,330 г желаемого продукта с 81% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7,12 (т, 1Н, 1=7,60 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,69 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,2, 8,0 Гц), 6,01 (м, 1Н), 4,10-4,01 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 3,61 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,52-2,46 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н); Е8М8 т/е: 275,2 (М + Н)+. Для С^Н^Юу
Вычислено: С 70,04; Н 8,08; Ν 10,21.
Найдено: С 69,78; Н 7,80; Ν 9,92.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Смесь 3,10 г трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (11,3 ммоль) и 1,0 г 10% Рб/С в 200 мл этанола гидрировали при комнатной температуре, используя баллоны с водородом, в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом. Объединенные этанольные экстракты концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан:метанол 95:5 с добавлением 1% изопропиламина для защиты группы ВОС от гидролиза) с получением 2,63 г желаемого продукта (84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7,10 (т, 1Н, 1=7,60 Гц), 6,62 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,60-6,59 (м, 2Н), 4,27-4,18 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 1,89-1,52 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н); Е8М8 т/е: 277,2 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ Смесь насыщенного водного раствора №ьСО3, (25 мл), трет-бутил 4-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (20 ммоль), 3-ацетамидофенилборной кислоты (30 ммоль) и тетракис-трифенилфосфина палладия (0) (1,15 г) и диметоксиэтана (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Органический слой охлажденной реакционной смеси отделяли
- 37 005934 и водной слой промывали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта: 'Н ЯМР (СОС13) δ 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,41 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,25 (видимый т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,08 (ушир.д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,99 (ушир.с, 1Н), 4,03 (ушир.м, 2Н, 1=2,7 Гц), 3,59 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,46 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).
М-[3-(1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] АЦЕТАМИД
К трет-бутил 4-[3-(ацетиламино)фенил]-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилату (8,25 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли раствор 4М НС1 в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме, с получением желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли (2,1 г): 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,41-7,00 (м, 4Н), 6,10 (ушир., 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,16 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,44 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
ТРЕТ-БУТИЛ №(3-БРОМПРОПИЛ)КАРБАМАТ
Получали из гидробромида 3-бромпропиламина и ВОС2О в присутствии основания в дихлорметане, 9,89 ммоль: 1Н ЯМР (СИС13) δ 5,07 (ушир., 1Н), 3,31 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,12 (видимый ушир. кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 1,92 (р, 2Н, 1=6, 6 Гц), 1,30 (с, 9Н).
ТРЕТ-БУТИЛ N-(3 -{4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ] - 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДИНИЛ }
ПРОПИЛ)КАРБАМАТ
Раствор №-[3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил}фенил]ацетамида-НС1 (8,24 ммоль), трет-бутил Ν(3-бромпропил)карбамата и карбоната калия (33 ммоль) в обезвоженном диоксане (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Твердые продукты удаляли фильтрацией, раствор концентрировали в вакууме, и продукт хроматографировали с получением желаемого продукта (110 мг). 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,65 (с, 1Н), 6,98 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (видимый т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,02 (с, 1Н), 5,23 (Ь, 1Н), 3,40 (Ь, 2Н), 3,30-1,80 (м, 10Н), 2,18(с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
М-{3-[1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИРИДИНИЛ]ФЕНИЛ} АЦЕТАМИД
К трет-бутил №(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинил}пропил)карбамату в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор ТФУ: СН2С12 1:1 (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3 дней, добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3 до рН > 6, органический слой отделяли и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (45 мг): 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,68 (ушир., 1Н), 7,35 (дм, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,25 (видимый т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,15 (дм, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,12 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,03 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,78 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,70-2,50 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,87 (п, 2Н, 1=7,3 Гц).
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Смесь трет-бутил 4-[3-(ацетиламино)фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (710 мг) и 5% Рй/С (100 мг) в Е1ОН (10 мл) гидрировали (баллоны с водородом) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через пад из целита 545 и пад из целита промывали этанолом. Объединенные этанольные экстракты концентрировали и хроматографировали с получением желаемого продукта (660 мг): !Н ЯМР (СОС13) δ 7,80 (с, 1Н), 7,41-7,20 (м, 3Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 4,21 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,16 (с,3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Ш-[3-(4-ПИПЕРИДИЛ)ФЕНИЛ] АЦЕТАМИД
К трет-бутил 4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилату (660 мг) в обезвоженном дихлорметане (15 мл) добавляли раствор НС1 в диоксане (4н, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (550 мг) : точка плавления 102-104°С; !Н ЯМР (СОС13) δ 2,02 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 2,11-2,45 (м, 5Н), 2,672,77 (м, 1Н), 3,00-3, 10 (м, 2Н), 3,51 (д, 1=10,5 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,46 (м, 3Н), 7,60 (с, 1Н). Для С13Н19^ОС1+0,86 СН2С12
Вычислено: С 50,78; Н 6,37; N 8,55.
Найдено: С 50,80; Н 7,55; N 7,01.
ТРЕТ-БУТИЛ №(3-{4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]ПИПЕРИДИНО}ПРОПИЛ) КАРБАМАТ
Раствор Ш-[3-(4-пиперидил)фенил]ацетамида (550 мг, 0,210 ммоль), трет-бутил N-(3бромпропил)карбамата (550 мг, 0,230 ммоль), К2СО3 (1,10 г, 0,890 ммоль), диизопропилэтиламина (1,50 мл) и нескольких кристаллов К1 в диоксане (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Выпавшие соли удаляли фильтрацией, концентрировали в вакууме и сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта (340 мг): 1Н ЯМР (СОС13) δ 8,15 (с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,53 (ушир., 1Н), 3,23 (ушир., 6Н), 2,80-1,60 (м, 9Н), 2,20 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
М-{3-[1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИЛ]ФЕНИЛ } АЦЕТАМИД
К раствору трет-бутил №(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]пиперидино}пропил)карбамата (340 мг) в обезвоженном дихлорметане (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор КОН до рН > 6 и дихлорметан затем удаляли в вакууме. Водный слой замораживали и лиофилизировали с получением твердого продукта, который экстрагировали метанолом. Удаление растворителя давало желаемый продукт (120 мг) в
- 38 005934 виде масла: 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,23-7,16 (видимый т, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,95-6, 92 (м, 1Н), 3,03-2,99 (м, 2Н), 2,77-2,73 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,50-1,60 (м, 10Н), 2,13 (с,3Н).
ТРЕТ-БУТИЛ 4-(3-НИТРОФЕНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В соответствии со способом, используемым для синтеза трет-бутил 4-[3-(амино)фенил]-1,2,3,6тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата, из смеси 2М водного раствора Να3ί.Ό3 (2,2 мл), трет-бутил 4{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (0,500 г, 1,51 ммоль), 3нитрофенилборной кислоты (0,353 г, 2,11 ммоль), хлорида лития (0,191 г, 4,50 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладия (0) (0,080 г, 0,075 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) получали 0,380 г желаемого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,23 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,69 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,51(т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,20 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,67 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,61-2,52 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н); Е8М8 т/е: 249,1 (М + Н-С4Н8)+.
1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-(3 -НИТРОФЕНИЛ)ПИРИДИН
В перемешиваемый раствор 5,00 г (16,0 ммоль) трет-бутил 1,2,3,6-тетрагидро-4-(3-нитрофенил)пиридин-1-карбоксилата в 100 мл 1,4-диоксана при 0°С барботировали газообразный НС1 в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и барботирование газообразным НС1 продолжали еще 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл воды и нейтрализовали добавлением таблеток КОН. Водный раствор экстрагировали 3 х 80 мл дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9:1, дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 2,85 г (87,5% выход) желаемого продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,24 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,49 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,35-6,25 (м, 1Н), 3,58 (видимый кв., 2Н, 1=3,0 Гц), 3,14 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,54-2,46 (м, 2Н).
ТРЕТ-БУТИЛ 3-(4-(3-НИТРОФЕНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛКАРБАМАТ
Смесь 2,80 г (14,0 ммоль) 1,2,3,6-тетрагидро-4-(3-нитрофенил)пиридина, 3,60 г (15,0 ммоль) третбутил К-(3-бромпропил)карбамата, 11,6 г (84,0 ммоль) К2СО3, 14,6 мл (84,0 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,78 г (2,00 ммоль) йодида тетрабутиламмония в 250 мл 1,4-диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат сушили (Мд§Ο4), концентрировали в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9:1, дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин), с получением 4,35 г (85,7% выход) желаемого продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,24 (т, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,09 (дд, 1Н, 1=1,9, 8,0 Гц), 7,70 (видимый д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,49 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,23 (м, 1Н), 3,29-3,18 (м, 4Н), 2,75 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,64-2,54 (м, 4Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н); Е8М8 т/е: 362,2 (М + Н)+.
3-(4-(3 -НИТРОФЕНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНИЛ)-1-ПРОПАНАМИН
В перемешиваемый раствор 4,35 г 5(12,0 ммоль) трет-бутил 3-(4-(3-нитрофенил)-3,6-дигидро1(2Н)пиридинил)пропилкарбамата в 100 мл 1,4-диоксана при 0°С барботировали газообразный НС1 в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и барботирование продолжали еще 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл воды и нейтрализовали добавлением таблеток КОН. Водный раствор экстрагировали 3 х 80 мл дихлорметана, объединенные органические экстракты сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9:1 дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 3,05 г (97,0% выход) желаемого продукта: Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,24 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,09 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,2 Гц), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,2 Гц), 7,48 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,24 (м, 1Н), 3,21 (д, 2Н, 1=3, 6 Гц), 2,84 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,64-2,54 (м, 4Н), 1,76 (м, 2Н); Е8М8 т/е: 262,2 (М + Н)+.
Для С14Н19КЮ2 (0,06 СНС13)
Вычислено: С, 62,90; Н, 7,16; К, 15,65.
Найдено: С, 63,20; Н, 7,16; К, 15,65.
МЕТИЛ (48)-3-[({3-[4-(3-АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]ПРОПИЛ}АМИНО)КАРБОНИЛ]4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-6-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-2-ОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5-ПИРИМИДИНКАРБОКСИЛАТ
Смесь 3,02 г (6,33 ммоль) 5-метил 1-(4-нитрофенил) (68)-6-(3,4-дифторфенил)-4-(метоксиметил)-2оксо-3,6-дигидро-1,5(2Н)-пиримидиндикарбоксилата, 1,50 г (5,80 ммоль) 3-(4-(3-нитрофенил)-3,6дигидро-1(2Н)-пиридинил)-1-пропанамина, 7,94 г (75,5 ммоль) К2СО3 и 1,00 мл метанола в 200 мл дихлорметана (в атмосфере аргона) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в 100 мл этилацетата и промывали 3 х 50 мл 5% водным раствором №ЮН. органический слой сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в 100 мл безводного этанола, содержащего 0,50 г 10% Рб/С, и реакционную смесь перемешивали в камере с водородом в течение 24 ч. Реакционную смесь пропускали через колонку фильтрующего агента из целита 545, промывали этанолом, фильтрат сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9,5:0,5, дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 1,65 г (52,0% выход) желаемого продукта: Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,80 (с, 1Н), 7,22-7,02 (м, 2Н), 6,95 (т, 1=8,70 Гц, 1Н), 6,63-6,44 (м, 4Н), 4,56 (АЬд, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,33
- 39 005934 (с, 3Н), 3,32-3,20 (м, 4Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 2,33 (т, 1=7, 50 Гц, 2Н), 2,11-1,94 (м, 3Н), 1,81-1,64 (м, 4Н); Е8М8 т/е: 572,3 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ] -3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В раствор 4,00 г (16,0 ммоль) трет-бутил 4-(3-аминофенил)-3,6-дигидро-1-(2Н)-пиридинкарбоксилата и 5,60 мл (32,0 ммоль) диизопропилэтиламина в 100 мл дихлорметана медленно добавляли 1,90 мл (19,0 ммоль) изобутирилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, промывали водой, сушили ^^δΟ^ и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50:46:3:1, гексан:дихлорметан:метанол:изопропиламин) с получением 2,90 г (52,0% выход) желаемого продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,69 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,04 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,62 (видимый т, 2Н, 1=4,9 Гц), 2,51 (м, 3Н), 1,49 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,4 Гц); Е8М8 т/е: 345,5 (М + Н)+.
Для С2οΗ28N2Ο3+0,175 СНС13
Вычислено: С 66,33; Н, 7,77; Ν, 7,67.
Найдено: С, 66,20; Н, 7,41; Ν, 7,88.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Смесь 2,90 г (8,40 ммоль) трет-бутил 4-[3-(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата и 0,80 г 10%-ного Рй/С в 100 мл этанола перемешивали в камере с водородом в течение 24 ч. Реакционную смесь пропускали через колонку с фильтрующим агентом из целита 545, фильтрат сушили (Мд§С4) и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9,5:0,5, дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 2,40 г (84,0% выход) желаемого продукта: Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=7,6Гц), 4,20-4,10 (м, 2Н), 2,86-2,45 (м, 4Н), 1,86-1,75 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6, 8 Гц); Е8М8 т/е: 345,2 (М+ Н)+.
Для С^Щ^^ + 0,3НЮ
Вычислено: С 68,27; Н 8,77; Ν 7,96.
Найдено: С 68,25; Н 8,54; Ν 7,84.
2- МЕТИЛ-Ы-[3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
В перемешиваемый раствор 2,20 (6,50 ммоль) трет-бутил 4-[3-(изобутириламино)фенил]-1пиперидинкарбоксилата в 100 мл 1,4-диоксана при 0°С барботировали газообразный НС1 в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и барботирование газообразным НС1 продолжали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл воды и нейтрализовали добавлением таблеток КОН. Водный раствор экстрагировали 3 х 80 мл дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушили (Мд§С4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9:1 дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 0,700 г (46,0% выход) желаемого продукта: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) 8 7,47 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,24 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,23-3,14 (м, 5Н), 2,82-2,57 (м, 4Н), 1,20 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 247,2 (М + Н)+. Гидрохлорид использовали для анализа методом сжигания.
Для С^Н^Ю + НС1 +0,15 СНС13
Вычислено: С 60,51; Н 7,76; Ν 9,32.
Найдено: С 60,57; Н 7,83; Ν 8,88.
3- (4-ПИПЕРИДИНИЛ)АНИЛИН
К трет-бутил 4-[3-(амино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилату (2,60 г, 9,00 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли раствор 4М НС1 в диоксане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в воде (50 мл). Смесь нейтрализовали, используя таблетки КОН, и экстрагировали метиленхлоридом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§Ο4), концентрировали и хроматографировали с получением желаемого продукта (1,03 г). Ή ЯМР (400 МГц,СИС13) δ 7,01 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,62-6,54 (м, 3Н), 3,16 (ушир.д, 2Н, й=10,3Гц), 2,75 (дт, 2Н, 1=2,7, 12,3 Гц), 2,56 (тт, 1Н, 1=3,6, 12,3 Гц), 1,81 (ушир.д, 2Н, 1=12,3 Гц), 1,65 (дкв., 2Н, 1=4,0, 12,3 Гц); Е8М8 т/е: 177,2 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-(4-НИТРОФЕНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В 25 мл-овую колбу КВ, снабженную холодильником, добавляли трет-бутил 4-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (1,0 г), 4-нитрофенилборную кислоту (0,71 г), карбонат натрия (0,430 мл 2М раствора), хлорид лития (0,382 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,173 г) и диметиловый эфир этиленгликоля (10 мл). Реакционную смесь три раза промывали аргоном, затем реакционную смесь нагревали до 100° С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл) и водой (30 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным ИН4С1 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд§Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали хроматографией (6:1 = гексан:этилацетат с 1% ИН3) с получением продукта (0,55 г, 59,9%) в виде желтого масла. Соединение не стабильно при комнатной температуре и должно быть использовано немедленно: 1Н ЯМР (400 МГц,
- 40 005934
СБС13) δ 8,20 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,51 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,24 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,67 (видимый т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,55 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).
4-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН
4-(4-Нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин получали тем же способом, который использовался для получения 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, используя газообразный НС1 и третбутил 4-(4-нитрофенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (130 мг) в диоксане (5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого продукта (69,8 мг), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Промежуточные соединения оксазолидинона
АМИНО-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ) АЦЕТОНИТРИЛ
В раствор 3,4-дифторбензальдегида (25,0 г, 0,176 моль) в МеОН (500 мл) в круглодонной колбе барботировали газообразный аммиак в течение 2 ч при комнатной температуре. Колбу затем охлаждали до 0°С и медленно добавляли цианид триметилсилила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, за это время по данным ТСХ реакция завершалась (К£ = 0,35, 3:2 гексан/ЕЮАс). Растворитель удаляли в вакууме, и осадок подвергали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР АМИНО-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
В тщательно перемешиваемый раствор амино-(3,4-дифторфенил)ацетонитрила (22,0 г, 0,130 моль) добавляли раствор НС1 в МеОН (200 мл) при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения растворитель удаляли в вакууме, и полученный желтый твердый продукт растворяли в воде (200 мл). Водный раствор затем осторожно подщелачивали 20% раствором №1ОН до рН 9. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 100 мл). Органический слой отделяли и сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-АМИНО-2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)ЭТАНОЛ
К тщательно перемешиваемой суспензии Ь1А1Н4 (4,7 г, 0,125 моль) в ТГФ (120 мл) в 3-горлой колбе с круглым дном, снабженную холодильником и капельной воронкой, по каплям добавляли раствор метилового эфира амино-(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты (10,0 г, 0,05 моль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Полученную зелено-коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем тщательно гасили последовательно 5 мл воды, 5 мл 3н №1ОН. затем 15 мл воды. Полученную суспензию фильтровали через воронку из фритованного стекла. К осадку, полученному после фильтрации, добавляли 100 мл Е12О и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Суспензию фильтровали, и объединенные фильтраты сушили над Мд§О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Получали 2-амино-2-(3,4-дифторфенил)этанол в виде желтого прозрачного сиропа, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТРЕТ-БУТИЛОВЫЙ ЭФИР [1-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ГИДРОКСИЭТИЛ]-КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ
К раствору 2-амино-2-(3,4дифторфенил)-этанола (8,6 г, 49,7 ммоль) в СНС13 (150 мл) при 0°С добавляли одной порцией раствор ди-трет-бутилдикарбоната (11,4 г, 52,0 ммоль) в СНС13 (50 мл), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и осадок хроматографировали на колонке с силикагелем (2:1 гексан-ЕЮАс, затем ЕЮАс) с получением трет-бутилового эфира [1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта (10,0 г, 74% выход).
(+)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
К тщательно перемешиваемой суспензии ΝαΗ (1,1 г, 45,8 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли раствор трет-бутилового эфира [1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (5,0 г, 18,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) через капельную воронку при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч и затем аккуратно гасили 10 мл воды. Двухфазную смесь экстрагировали 100 мл Е12О, промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученный таким образом вязкий осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Εί = 0,15, 3:2 гексан ЕЮАс), с получением 4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-она в виде белого хлопьевидного твердого продукта (2,8 г, 77% выход). Точка плавления 81-83°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,23-7,03 (м, 3Н), 6,08, (ушир.с, 1Н), 4,94 (дд, 1=6, 6 Гц, 1=8, 7 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1=8, 7 Гц, 1Н), 4,13 (дд, 1=6, 6 Гц, 1=8,7 Гц, 1Н). Энантиомеры разделяли с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1се1 ОБ (20 х 250 мм), используя в качестве элюирующий системы 80% гексан/20% изопропиловый спирт при 12,0 мл/мин (УФ 254 нм). Время удержания двух изомеров составляло 16,19 мин и 20,08 мин соответственно.
4-НИТРОФЕНИЛ(48)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСИЛАТ
К суспензии ΝαΗ (0,14 г, 5,30 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор (+)-4-(3,4-дифторфенил)оксазолидин-2-она (0,88 г, 4,42 ммоль) в ТГФ (капельная воронка).
- 41 005934
Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем эту суспензию по каплям добавляли через канюлю в другую круглодонную колбу, содержащую раствор 4нитрофенилхлорформиата (1,11 г, 5,30 ммоль) в 25 мл ТГФ, и охлаждали при -78° С в течение 15 мин. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 1:1 гексаном/СН2С12, затем СН2С12 (КТ = 0,4, СН2С12) с получением желаемого продукта в виде белого твердого продукта (1,55 г, 86% выход).
Аналогично, в соответствии с вышеуказанным способом, получали 4-нитрофениловый эфир 4-(3,5дифторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-карбоновой кислоты и 4-нитрофениловый эфир 4-(3,4,5-трифторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-карбоновой кислоты, заменяя 3,4-дифторбензальдегид на первой стадии на 3,5-дифторбензальдегид или 3,4,5-трифторбензальдегид соответственно. Энантиомеры оксазолидинона анализировали с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1се1 ΟΌ (как в предыдущем примере) и получали 4нитрофенилкарбаматы, используя 4-нитрофенил хлорформиат.
4-НИТРОФЕНИЛ(43)-4-(3,5-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСИЛАТ
В соответствии со способом синтеза 4-нитрофенилового эфира 4-(3,4-дифторфенил)-2оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты, из 3,5-дифторбензальдегида получали желаемый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,26 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 7,33-6,81 (м, 5Н), 5,41 (дд, 1Н, 1=4,1, 8,7 Гц), 4,81 (т, 1Н, 1=9,3 Гц), 4,33 (дд, 1Н, 1=4,1, 9,3 Гц).
Для С16Н10В2уО6 +0,2 ЕЮАс
Вычислено: С 52,84; Н 3,06; Ν 7,34.
Найдено: С 53,26; Н 2,83; Ν 7,73.
4-НИТРОФЕНИЛ (43)-2-ОКСО-4-(3,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСИЛАТ
В соответствии со способом синтеза 4-нитрофенилового эфира 4-(3,4-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-3-карбоновой кислоты, из 3,4,5-трифторбензальдегида получали желаемый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,27 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,31 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,11-7,02 (м, 2Н), 5,37 (дд, 1Н, 1=4,1, 9,0 Гц), 4,81 (видимый т, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,33 (дд, 1Н, 1=4,1, 9,0 Гц).
Для С16Н9В3УО6
Вычислено: С 50,27; Н 2,37; Ν 7,33.
Найдено: С 50,56; Н 2,50; Ν 7,49.
1-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-2-ГИДРОКСИПРОПИЛАМИН
К тщательно перемешиваемому раствору метил 2-амино-2-(3,4 дифторфенил)ацетата (10,5 г, 52,19 ммоль) в безводном эфире (200 мл) при 0°С добавляли раствор бромида метилмагния (3 М, 87 мл, 261 ммоль) в эфире в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь осторожно выливали на смесь льда (300 г) и насыщенного водного хлорида аммония (50 г). Эфирный слой отделяли, и водный слой еще раз экстрагировали эфиром (4 х 200 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ/метанол/2М аммиак в метаноле (1000:20:10, 1000:40:20, 1000:80:40) с получением продукта в виде масла, (6,5 г, 62% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5,5-ДИМЕТИЛ-2-ОКСО-ОКСАЗОЛИДИН
Смесь 1-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2-гидроксипропиламина (3,00 г, 14,9 ммоль) и карбонилдиимидазола (2,418 г, 14,9 ммоль) в дихлорметане (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч и растворитель упаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ/этилацетат (9:1) с получением продукта в виде вязкого масла, которое при стоянии затвердевало (1,80 г, 50% выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-НИТРОФЕНИЛ 4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5,5-ДИМЕТИЛ-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСИЛАТ
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% суспензия в парафине 203 мг, 1,4 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли раствор 4-(3,4-дифторфенил)-5,5-диметил-2-оксооксазолидина (870 мг, 3,622 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Эту суспензию добавляли к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (950 мг, 4,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и через 4 ч растворитель упаривали. Осадок перемешивали с дихлорметаном (150 мл), промывали 0,05 н гидроксидом натрия (3 х 10 мл) и сушили (сульфат натрия). Растворитель упаривали, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ/этилацетат 9:1, с получением продукта в виде белого порошка (860 мг, 59% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,24 (д, 2Н, 1=9 Гц), 7,29-6,97 (м, 5Н), 5,04 (с, 1Н), 1,09 (с, 6Н)
Для С18Н14В2УО6 + 0,2% Н2О
Вычислено: С 54,61; Н 3,67; Ν 7,08.
Найдено: С 54,89; Н 3,59; Ν 7,41.
- 42 005934 (3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-К-(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)МЕТАНАМИН
К раствору 3,4-дифторбензиламина (9,8 г, 69 ммоль) и бензофенона (13,0 г, 71,0 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли каталитическое количество ВГ3-ОЕ!2, и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением масла (21 г, >95%), которое описывали анализом ЯМР и подвергали следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. Ή ЯМР (СИС13) δ 4,57 (с, 2Н), 7,80-6,80 (м, 13Н).
1-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1-[(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)АМИНО]ПРОПАН-2-ОЛ
К раствору бензгидрилиден(3,4-дифторбензил)амина (21 г, 69 ммоль) в 250 мл безводного ТГФ по каплям добавляли трет-бутиллития(1,7 М, 60 мл) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. К раствору добавляли ацетальдегид (10 мл, 180 ммоль) в 100 мл ТГФ, и раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного солевого раствора. Реакционную смесь разбавляли 500 мл Е!2О и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ка28О4 и концентрировали в вакууме с получением масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,04 (д, 3Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 7, 80-6,80 (м, 13Н).
1-АМИНО-1 -(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)ПРОПАН-2-ОЛ
Раствор сырого продукта предыдущего способа и МеОКН2 · НС1 (10 г, 120 ммоль) разбавляли в 200 мл МеОН и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого осадка, который вновь растворяли в 200 мл Е!ОАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали в вакууме с получением маслянистой смеси, которую подвергали колоночной хроматографии [5% ΝΉ3 (2,0 М в МеОН) в СНС13] с получением желаемого продукта (8,8 г, 68% выход из 3,4 дифторбензиламина) в виде смеси диастереомеров.
Ή ЯМР (СИС13) (~ 4:1 смесь диастереомеров) δ 1,02 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 2,10 (ушир., 6Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 7,02-7,17 (м, 6Н).
ТРЕТ-БУТИЛОВЫЙ ЭФИР [1-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ГИДРОКСИПРОПИЛ]КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ
К раствору 1-амино-1-(3,4-дифторфенил)пропан-2-ола (13,1 г, 70,1 ммоль) в СНС13 (150 мл) при 0°С одной порцией добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (19,3 г, 87,6 ммоль) в СНС13 (50 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 гексан-Е!ОАс, затем Е!ОАс) с получением трет-бутилового эфира [1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты в виде вязкого масла (18,4 г, 91% выход). 1Н ЯМР (СИС13) (~4:1 смесь диастереомеров) δ 1,05 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,41 (ушир., 20Н), 3,92-4,19 (ушир., 2Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 5,41-5,49 (ушир., 2Н), 7,02-7,17 (м, 6Н).
4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
К тщательно перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [1-(3,4-дифторфенил)гидроксипропил]карбаминовой кислоты (0,43 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 95% КаН (0,09 г, 3,8 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакцию проводили в большом масштабе (> 5 г), в качестве основания использовали 1,0 эквивалент КН и 1,5 экв. №1Н. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при около 35°С (теплая водяная баня) и затем осторожно гасили льдом. Двухфазную смесь экстрагировали 100 мл Е!ОАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Два диастереомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (первый изомер: 0,16 г, Κί = 0,6, 3:1 гексан-Е!ОАс; второй изомер: 0,18 г, Κί = 0,5, 3:1 гексан-Е!ОАс). Эксперименты КОЕ показали, что первый диастереомер содержал группу метила и арила в трансконфигурации, тогда как второй диастереомер имел цис-конфигурацию относительно двух этих групп. Спектр 1Н ЯМР для транс-диастереомера является следующим: 1Н ЯМР (СИС13) δ 1,49 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 4,37 (дкв., 1=6,0 Гц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н) 7,08-7,28 (м, 3Н).
Спектр 1Н ЯМР для цис-диастереомера является следующим: 1Н ЯМР (СИС13) δ 0,96 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 4,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4, 99 (дкв., 1=6,6 Гц, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,28 (м, 3Н).
4-НИТРОФЕНИЛОВЫЙ ЭФИР 4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-2-ОКСО-ОКСАЗОЛИДИН-3КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
В раствор одного из двух диастереомеров 4-(3,4-дифторфенил)-6-метилоксазолидин-2-она (0,97 г, 4,55 ммоль) в 60 мл ТГФ по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (3,06 ммоль, 4,9 ммоль) с помощью шприца в атмосфере аргона при -78°С. Полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем этот раствор по каплям добавляли посредством канюли в другую круглодонную колбу, содержащую раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,03 г, 5,1 ммоль) в 60 мл ТГФ, охлаждали при -78°С в течение 15 мин. Через 5 мин колбу снимали с охлаждающей бани и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением льда и экстрагировали Е!ОАс. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над №ь8О4. Растворитель удаляли после фильтрации, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 1:1 гексаном/СН2С12, затем СН2С12 с получением желаемого продукта.
- 43 005934
Относительные конфигурации цис- и транс-изомеров определяли на основе анализа 1Н ЯМР соответствующих производных п-нитрофенилоксикарбонила. Для транс-изомера, КОЕ отмечали между протонами С-5 метильной группы и протоном при С-4. Ко КОЕ наблюдали между протонами при С-4 и С-5 положениями данного изомера, для которого, таким образом, была определена транс-стереохимия. Для цис-изомера по КОЕ наблюдали между протонами С-5 метильной группы и протоном при С-4. Однако КОЕ наблюдали между протонами при С-4 и С-5 положениями, приводя к заключению, что данный изомер имеет цис-стереохимию. Вицинальные константы взаимодействия С-4 протонов цис(1=7,8 Гц) и транс(1=5,1 Гц) также совпадают со значениями известных аналогичных оксазолидинонов и, таким образом, могут быть использованы при определении стереохимических состояний (Όοηάοηί, А.; Реггопе, Ό.; 8ето1а, Т. 8уп1йе515 1995, 181).
Энантиомеры диастереомеров разделяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку СЫга1се1 ОЭ (20 х 250 мм) с 80% гексан/20% изопропиловый спирт/0,1% диэтиламин в качестве элюирующей системы (12 мл/мин) в изократических условиях (УФ 254 нм).
Для придания абсолютных конфигураций в стереогенных центрах оксазолидиноновых колец был разработан новый синтетический подход, использующий энантиомерно чистый субстрат, производное хирального пула. Коммерчески доступный (8)-(+)-метильный лактат преобразовывали в его пирролидиновый амид в соответствии со способом Майш е! а1. (Майш, К.; Разсиа1, О.; Котеа, Р.; Ко\'йа. К.; Игр1, Г.; Даггаза, 1. Тейайебгоп Ьей. 1997, 38, 1633). После защиты гидроксигруппы (28)-1-оксо-1-(1-пирролидинил)-2-пропанола с помощью ТВЭМ8 группы, обработка трет-бутил(диметил)силил (18)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил) этилового эфира 3,4-дифторфениллитием давала (28)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-(3,4-дифторфенил)1-пропанон в виде твердого продукта, который затем преобразовывали в оксим (28)-2-{ [трет-бутил (диметил)силил]окси}-1-(3,4-дифторфенил)-1-пропанона. Восстановление оксима (28)-2-{ [третбутил(диметил) силил]окси}-1-(3,4-дифторфенил)-1-пропанон с помощью ЫА1Н4, К-ацилирование и индуцируемая основанием циклизация давали оксазолидинон диастереомеры, которые разделяли колоночной флэш-хроматографией. Энантиомерная чистота этих изомеров подтверждалась хиральным ВЭЖХ анализом, а близкие им конфигурации определяли сравнением их спектра ЯМР со спектром рацемических изомеров.
Так как абсолютная конфигурация при С-5 молочной кислоты, производной оксазолидинона, описанного выше, представляет собой (3), С-4 центр в транс соединениях также имеет (3) конфигурацию. Соответственно, абсолютные конфигурации для стереогенных центров в цис-соединениях определяли соответственно (4К, 58).
4-НИТРОФЕНИЛ (48,5К)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3КАРБОКСИЛАТ 1Н ЯМР (400 МГц, СИСГ) δ 8,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,30-6,99 (м, 5Н), 5,35 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,07 (видимый квинтет, 1Н), 1,17 (д, 3Н, 1=6,5 Гц).
Для С17Н12Г2К2О6 + 0,5 Н2О
Вычислено: С 52,72; Н 3,38; К 7,23.
Найдено: С 53,09; Н 3,19; К 7,50.
(+)-2-АМИНО-3-(3,4-ДИФТОР)ФЕНИЛПРОПАН-1-ОЛ
К перемешиваемой суспензии Ь1А1Н4 (0,480 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) небольшими порциями добавляли (+)-3,4-дифторфенилаланин (1,0 г, 5,0 ммоль) при 0°С. Затем полученную серую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем аккуратно гасили последовательно водой (0,5 мл), 3 н КаОН (0,5 мл) и водой (1,50 мл). Полученную суспензию фильтровали через воронку из фриттованного стекла. К фильтрованному остатку добавляли эфир (50 мл) и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Суспензию фильтровали и объединяли с полученным ранее фильтратом. Объединенные органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. 2-Амино-3-(3,4-дифтор)фенилпропан-1-ол получали в виде белого твердого продукта (0,500 г, 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ТРЕТ-БУТИЛОВЫЙ ЭФИР (+)-[1-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)-2-ГИДРОКСИЭТИЛ]КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ
К раствору (+)-2-амино-3-(3,4-дифтор)фенилфенил-1-ола (0,500 г, 2,62 ммоль) в СНС13 (20 мл) одной порцией добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,640 г, 2,90 ммоль) в СНС13 (10 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и осадок хроматографировали (2:1 гексан-Е!ОАс, затем Е!ОАс) с получением трет-бутилового эфира (+)-[1-(3,4-дифторбензил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого продукта (0,640 г, 99%).
(+)-4-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
К перемешиваемой суспензии 95% КаН (0,12 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) через капельную воронку добавляли раствор трет-бутилового эфира (+)-[1-(3,4-дифторбензил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (1,00 г, 4,00 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч и затем аккуратно гасили водой (10 мл). Двухфазную смесь экстрагировали Е!20 (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
- 44 005934
Полученный вязкий осадок очищали колоночной хроматографией (Κί = 0,25, 3:2 гексан-ЕЮАс) с получением желаемого продукта в виде белого твердого продукта (0,320 г, 76%).
4-НИТРОФЕНИЛОВЫЙ ЭФИР (+)-4-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
К перемешиваемой суспензии ИаН (30,0 мг, 1,30 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) по каплям через капельную воронку добавляли раствор (+)-4-(3,4-дифторбензил)оксазолидин-2-она (0,210 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем эту суспензию по каплям добавляли через канюлю к раствору 4нитрофенилхлорформиата (0,300 г, 1,50 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78 °С в течение 15 мин. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (1:1 гексан/СН2С12, затем СН2С12; Κί = 0,4, СН2С12) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого продукта (0,350 г, 82%).
Аналогично, в соответствии с вышеуказанным способом, получали 4-нитрофенил 4-(4-фторбензил)2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат, заменяя (+)-3,4-дифторфенилаланин на п-фторфенилаланин
4-НИТРОФЕНИЛ 4-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСИЛАТ ' Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,32 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,24-6,99 (м, 4Н), 4,69-4,59 (м, 1Н), 4,35 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,23 (дд, 1Н, 1=2,7, 9,3 Гц), 3,37 (дд, 1Н, 1=3,8, 13,6 Гц), 2,94 (дд, 1Н, 1=9,3, 13,6 Гц).
Для ¢47^3^^°
Вычислено: С 56,67; Н 3,64; Ν 7,77.
Найдено: С 56,94; Н 3,76; Ν 7,71.
2-[6-(4-ФЕНИЛ-1 -ПИПЕРИДИНИЛ)ГЕКСИЛ]-1Н-ИЗОИНДОЛ-1,3(2Н)-ДИОН
В 500 мл-овую круглодонную колбу добавляли гидрохлорид 4-фенилпиперидина (5 г, 25 ммоль), Ν(6-бромгексил)фталимид (15,5 г, 50 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (21,8 мл, 125 ммоль), йодид тетрабутиламмония (0,2 г) и диоксан (250 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (98:2 = хлороформ:2н аммиак в метаноле) с получением 7,67 г желаемого продукта (77% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,78-7,79 (м, 2Н), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,32-7,14 (м, 5Н), 3,69 (т, 2Н, 1=7,35 Гц), 3,06 (д, 2Н, 1=11,0 Гц), 2,49 (квинтет, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,36 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,02 (т, 2Н, 1=12,5 Гц), 1,82 (ушир.с, 4Н), 1,69 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,54 (ушир.с, 2Н), 1,37 (ушир.с, 4Н); Е8М8 т/е: 391,3 (М + Н)+.
Для С25Н3аМ2О2 + 0,2 Н2О
Вычислено: С 76,19; Н 7,77; Ν 7,11.
Найдено: С 76,14; Н 7,38; Ν 7,13.
СПОСОБ Ι. Общий способ получения замещенных 4-[4-(3-аминофенил)-1-пиперидинил]-1-(фенил)1-бутанонов.
Смесь 4-(3-аминофенил)пиперидина (2,0 ммоль), 2,4 ммоль соответствующего замещенного фенилбутирилхлорида (например, 4-хлор-4'-феноксибутирофенон, 4-хлор-3',4'-диметилбутирофенон, 4-хлор-4'хлорбутирофенон, γ-хлорбутирофенон, 4-хлор-3',4’-диметоксибутирофенон), 3,0 ммоль К2СО3 и 10 мг 18-краун-6 в 5 мл толуола нагревали при 110°С в течение 2,5 дней. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (5% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения:
4-[4-(3 -АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИ ДИНИЛ] - 1-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-1-БУТАНОН
Используя способ Ι, получали желаемый продукт. 305 мг; Е8М8 т/е: 415,4 (М + Н)+.
4-[4-(3 -АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-1-БУТАНОН
Используя способ Ι, получали желаемый продукт. 320 мг; Е8М8 т/е: 351,3 (М + Н)+.
4-[4-(3 -АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1-БУТАНОН
Используя способ Ι, получали желаемый продукт. 500 мг.
Для С21Н25СШ2О + 0,3 НО
Вычислено: С 69,62; Н 7,12; Ν 7,73.
Найдено: С 69,63; Н 7,34; Ν 7,60.
Е8М8 т/е: 357,3 (М + Н)+.
4-[4-(3 - АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-ФЕНИЛ-1-БУТАНОН
Используя способ Ι, получали желаемый продукт. 250 мг.
Для С2XΗ26N2Ο+0,2Η2Ο
Вычислено: С 77,36; Н 8,16; Ν 8,59.
Найдено: С 77,55; Н 8,12; Ν 8,75.
Е8М8 т/е: 323,3 (М + Н)+.
4-[4-(3 -АМИНОФЕНИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-1-БУТАНОН
Используя способ Ι, получали желаемый продукт. 330 мг.
Для С23Н30М2О3+ 0,5Н2О
Вычислено: С 70,56; Н 7,98; Ν 7,16.
- 45 005934
Найдено: С 70,69; Н 7,87; N 6,99.
ЕЗМЗ т/е: 383,3 (М + Н)+.
СПОСОБ II. Общий способ ацилирования или сульфонилирования замещенных 4-[4-(3-аминофенил)-1-пиперидинил]-1-(4-фенил)-1-бутанонов.
Смесь 1 эквивалента замещенного 4-[4-(3-аминофенил)-1-пиперидинил]-1-(4-фенил)-1-бутанона,
1,5 эквивалента хлорангидрида или сульфонилхлорида и 5 эквивалентов диизопропилэтиламина в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь наносили на пластину препаративной ТСХ и элюировали дихлорметаном:метанолом (15:1, содержащим 1% изопропиламин) с получением желаемого продукта.
СПОСОБ III. Общий способ получения замещенных 4-Ы-(3-{1-[4-(фенил)-4-оксобутил]-4пиперидинил}фенил)ацетамидов.
Смесь Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]ацетамида (1,0 экв) и арилзамещенного хлорбутирофенона (2,0 экв.), К2СО3 (5,0 экв.) диизопропилэтиламина (3,0 экв.) и йодида тетрабутиламмония (кат. 5-10%) в диоксане (0,5-1,0 М) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали, используя препаративную ТСХ на силикагеле (хлороформ:метанол, содержащий 0,5% изопропиламин) с получением желаемого продукта.
Пример 1. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-ФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (СЭСЕ) δ 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,35 (с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,24-3,21 (м, 2Н), 3,04 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,67-2,63 (м, 2Н), 2,59-2,48 (м, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,30-2,27 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,14-2,06 (м, 2Н), 2,00-1,80 (м, 4Н); ЕЗМЗ т/е: 393,3 (М + Н)+.
Пример 2. Ы-(3-{1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]- 4-ПИПЕРИДИНИЛ}-ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 0,0500 г (0,200 ммоль) 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, 0,100 г (0,480 ммоль) 4-хлор-3’,4’-диметилбутирофенона, 0,080 г (0,600 ммоль) К2СО3 и 0,090 г (0,600 ммоль) NаI в 5 мл ДМФ кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выливали в 5 мл воды и промывали этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенные органические экстракты сушили (МдЗО4), концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель; 9,5:0,5, дихлорметан:метанол + 1% изопропиламин) с получением 0,067 г (80,0% выход) желаемого продукта: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,72 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,23-7,20 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,13-3,11 (м, 2Н), 3,02 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,56-2,40 (м, 4Н), 2,32 (с, 6Н), 2,17-2,15 (м, 2Н), 2,04-1,78 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 421,3 (М + Н)+.
Пример 3. Ы-(3-{1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-ФЕНИЛ)
ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСАМИД.
Используя способ II, получали желаемое соединение. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,80-6,81 (м, 7Н), 3,41-3,00 (м, 4Н), 2,95-2,41 (м, 4Н), 2,32 (с, 6Н), 2,22-1,05 (м, 18Н); ЕЗМЗ т/е: 461,4 (М + Н)+.
Пример 4. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2ФЕНИЛАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,85-7,65 (м, 2Н), 7,45-6,92 (м, 10Н), 3,76 (с, 2Н), 3,10-2,90 (м, 4Н), 2,50-2,35 (м, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,801,60 (м, 4Н); ЕЗМЗ т/е: 469,4 (М+Н)+.
Пример 5. Ы-(3-{1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-(3МЕТОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,38-7,12 (м, 6Н), 6,95-6,80 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,10-2,90 (м, 4Н), 2,50-2,38 (м, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,80 -1,60 (м, 4Н); ЕЗМЗ т/е: 499,4 (М + Н)+.
Пример 6. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТОКСИАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,34-6,90 (м, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 3,30-2,95 (м, 4Н), 2,70-2,50 (м, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,15 -1,80 (м, 8Н); ЕЗМЗ т/е: 423,3 (М + Н)+.
Пример 7. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)МЕТАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,82-7,10 (м, 7Н), 3,41 (с, 3Н), 3,40-2,85 (м, 4Н), 2,82-2,35 (м, 5Н), 2,32 (с, 6Н), 2,22-1,80 (м, 6Н); ЕЗМЗ т/е: 429,3 (М + Н)+.
Пример 8. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЭТАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,30-7,09 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,36-3,05 (м, 6Н), 2,77-2,52 (м, 3Н), 2,32 (с, 6Н), 2,15-1,82 (м, 8Н), 1,37 (т, 3Н, 1=7,4 Гц); ЕЗМЗ т/е: 443,3 (М + Н)+.
- 46 005934
Пример 9. К-(3-{1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) § 7,92 (д, 2Н, 1=8.8 Гц), 7,55-7,40 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 7,22 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,09 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,76-2,39 (м, 5Н), 2,20 (с, 3Н), 2,17-1,85 (м, 6Н); Е8М8 т/е: 399,3 (М + Н)+.
Пример 10. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,93 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,32 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,21-3,18 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,64-2,51 (м, 4Н), 2,28-1,86 (м, 8Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 427,3 (М + Н)+.
Пример 11. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУГИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,93 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,55-7,19 (м, 5Н), 6,93 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,25-3,00 (м, 4Н), 2,65-2,45 (м, 4Н), 2,30-1,50 (м, 18Н); Е8М8 т/е: 467,3 (М + Н)*.
Пример 12. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-ФЕНИЛАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,92 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,46-7,26 (м, 9Н), 7,20 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,15-3,13 (м, 2Н), 3,03 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,64-2,46 (м, 3Н), 2,22-1,60 (м, 8Н); Е8М8 т/е: 475,3 (М + Н)+.
Пример 13. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,92 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, 1=8,4 Гц) 7,38 (с, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3Н), 7,19 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94-6,86 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 3,02 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,57-2,44 (м, 3Н), 2,20-1,60 (м, 8Н); Е8М8 т/е:
505,3 (М + Н)+.
Пример 14. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТОКСИАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,93 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,50-7,25 (м, 5Н), 6,98 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,01 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,70-2,50 (м, 3Н), 2,35-1,80 (м, 8Н); Е8М8 т/е: 429,3 (М + Н)+.
Пример 15. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)МЕТАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,95-6,96 (м, 8Н), 3,48 (с, 3Н), 3,28-2,90 (м, 6Н), 2,80-2,57 (м, 3Н), 2,38-1,86 (м, 6Н); Е8М8 т/е: 435,2 (М + Н)+.
Пример 16. N-(3-{1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЭТАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,93 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,30-7,08 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,26-3,02 (м, 6Н), 2,69-2,45 (м, 3Н), 2,32-1,75 (м, 8Н), 1,36 (т, 3Н, 1=7,4 Гц); Е8М8 т/е: 449,3 (М + Н)+.
Пример 17. N-{3-[1-(4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,10-6,80 (м, 9Н), 3,40-2,95 (м, 4Н), 2,85-2,20 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,15-1,70 (м, 8Н); Е8М8 т/е: 365,3 (М + Н)+.
Пример 18. 2-МЕТИЛ-М-{3-[1-(4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,99 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,57 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,48 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,45-7,20 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, 8,0 Гц), 3,24-3,21 (м, 2Н), 3,09 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,57-2,25 (м, 4Н), 2,31-1,84 (м, 8Н), 1,26 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 393,3 (М + Н)+.
Пример 19. N-{3-[1-(4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-ФЕНИЛАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,98 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,65-7,15 (м, 11Н), 6,92 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,74 (с, 2Н), 3,20-2,95 (м, 4Н), 2,65-2,40 (м, 3Н), 2,25-1,70 (м, 8Н); Е8М8 т/е: 441,3 (М + Н)+.
Пример 20. 2-(3 -МЕТОКСИФЕНИЛ)-Ы-{3-[1-(4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}АЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,98 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,56 (т, 1Н, 1=7,62 Гц), 7,46 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,40 (с, 1Н), 7,37-7,26 (м, 2Н), 7,19 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94-6,86 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,12-3,03 (м, 4Н), 2,57-2,44 (м, 3Н), 2,16-1,77 (м, 8Н); Е8М8 т/е: 471,3 (М + Н)+.
- 47 005934
Пример 21. Ν-(3-{ 1-[4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,82 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,53 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,46 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,48-3,27 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,90-2,68 (м, 2Н), 2,65-2,38 (м, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18-1,80 (м, 6Н); ЕЗМЗ т/е: 425,3 (М + Н)+.
Пример 22. N-(3-{1-[4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,98 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,54 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,46 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,13-1,79 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 453,3 (М + Н)+.
Пример 23. Ν-(3-{ 1-[4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-ФЕНИЛАЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,85 (м, 12Н), 3,89 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,22-2,90 (м, 4Н), 2,64-2,40 (м, 3Н), 2,25-1,70 (м, 8Н); ЕЗМЗ т/е: 501,3 (М + Н)+.
Пример 24. N-(3-{1-[4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,82 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,48-7,15 (м, 5Н), 6,95-6,80 (м, 3Н), 6,58-6,45 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,86 (с,3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 3,25-2,95 (м, 4Н), 2,65-2,40 (м, 3Н), 2,30-1,95 (м, 4Н), 1,93-1,72 (м, 4Н); ЕЗМЗ т/е: 531,3 (М + Н)+.
Пример 25. Ν-(3-{ 1-[4-ОКСО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,15-6,75 (м, 13Н),
3.30- 2,80 (м, 4Н), 2,75-2,10 (м, 5Н), 2,03 (в, 3Н), 2,00-1,60 (т, 6Н); ЕЗМЗ т/е: 457,3 (М + Н)+.
Пример 26. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-ΟКСΟ-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,96 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,43-7,15 (м, 6Н), 7,10-6,93 (м, 5Н), 3,42-2,95 (м, 4Н), 2,80-2,45 (м, 4Н), 2,20-1,80 (м, 8Н), 1,14 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 485,4 (М + Н)+.
Пример 27. 2-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-N-(3-{1-[4-ΟКСΟ-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) АЦЕТАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,97 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,41-7,18 (м, 7Н), 7,08-6,99 (м, 5Н), 6,94-6,87 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,10-2,95 (м, 4Н), 2,552,40, (м, 3Н), 2,15-1,95 (м, 4Н), 1,81- 1,70 (м, 4Н); ЕЗМЗ т/е 563,4 (М + Н)+.
Пример 28. Ν’-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИД,ИНИЛ}ФЕНИЛ)-N,N- ДИМЕТИЛСУЛЬФАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,93 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,44 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,27 (с, 1Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,30-3,10 (м, 2Н), 3,04 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,83 (с, 6Н), 2,68-2,45 (м, 3Н), 2,30-1,75 (м, 8Н); ЕЗМЗ т/е: 464,3 (М + Н)+.
Пример 29. N-(3-{1-[4-ΟКСΟ-4-(2-ТИЕНИЛ)БУТИЛ]-4- ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,90-6,78 (м, 7Н), 3,22-2,88 (м, 4Н), 2,69-2,25 (м, 5Н), 2,02 (с, 3Н), 2,00-1,64 (м, 6Н); ЕЗМЗ т/е: 371,2 (М + Н)+.
Пример 30. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,00-6,78 (м, 8Н), 3,15-2,98 (м, 4Н), 2,77-2,15 (м, 4Н), 2,03 (с, 3Н), 2,00-1,62 (м, 8Н), 0,927 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); ЕЗМЗ т/е: 407,3 (М + Н)+.
Пример 31. N-(3-{1-[4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,90-6,80 (м, 8Н), 3,10-2,45 (м, 7Н), 2,32 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,01-1,68 (м, 8Н); ЕЗМЗ т/е: 379,3 (М +Н)+.
Пример 32.(3-{1-[4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) АЦЕТАМИД.
Используя способ III, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,90-6,80 (м, 8Н),
3.30- 3,05 (м, 4Н), 2,70-2,45 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,98-1,65 (м, 8Н); ЕЗМЗ т/е: 444,0 (М + Н)+.
Пример 33. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2ПРОПАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,27-7,00 (м, 5Н), 3,32-3,24 (м, 3Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,78-2,50 (м, 3Н); 2,32 (с, 6Н), 2,191,84 (м, 8Н), 1,39 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 457,4 (М + Н)+.
- 48 005934
Пример 34. Ν-(3-{ 1-[4-ОКСО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2ПРОПАНСУЛЬФОНАМИД.
Используя способ II, получали желаемый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,97 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,44 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,27-7,00 (м, 9Н), 3,35-2,96 (м, 5Н), 2,69-2,45 (м, 3Н), 2,14-1,79 (м, 8Н), 1,39 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 521,4 (М +Н)+.
Пример 35. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-МЕТОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь метокси-3-(р-хлорфенил)-1-хлорпропана (27,4 мг, 0,125 ммоль), 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали до небольшого объема и хроматографировали, используя пластинки препаративной ТСХ [2,5% NН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], с получением №(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3метоксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (39,5 мг, 73,8% выход) в виде густого масла. 1Н ЯМР δ 7,48 (с, 1 Н), 7,34-7,3 (м, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 4,20 (видимый дд, 1Н, 1=5,9, 7,6 Гц), 3,2 (с, 3Н), 3,04 (д, 1Н, 1=10,1 Гц), 2,99 (д, 1Н, 1=10,1 Гц), 2,49 (1, 4Н, 1=6,6 Гц), 2,20-2,10 (м, 4Н), 1,82 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 429,4 (М + Н)+.
Пример 36. Ν-(3-{ 1-[6-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ синтеза является аналогичным описанному для 2-[6-(4-фенил-1-пиперидинил)гексил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. N-(3-{1-[6-(1,3-ДИОКСО-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида: 506 мг (56% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,86-7,80 (м, 2Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,22 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 3,69 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,01 (видимый д), 2Н, 1=11,3 Гц), 2,58-2,40 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н) 1,98 (дт, 2Н, 1=3,2, 11,3 Гц), 1,84-1,64 (м, 4Н), 1,51 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 1,43-1,30 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 476,4 (М + Н)+.
Пример 37. N-{3-[1-(3-МЕТОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 3-метокси-3-фенил-1-хлорпропана (23,1 мг, 0,126 ммоль), 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил) фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,126 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 72 ч. Хроматография, используя пластины с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% №Н3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала N-{3-[1-(3-метокси-3-фенилпропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (45,4 мг, 91,2% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 5Н), 7,25 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 4,20 (видимый дд, 1Н, 1=5,9, 7,6 Гц), 3,2 (с, 3Н), 3,04 (д, 1Н, 1=10,1 Гц), 2,99 (д, 1Н, 1=10,1 Гц), 2,49 (видимый септет, частично видимый, 4Н, 1=6, 6 Гц), 2,3-2,1(м, 4Н), 1,82 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 395,4 (М + Н)+.
Пример 38. Ν-(3-{ 1-[4-{ 1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ синтеза является аналогичным описанному для 2-[6-(4-фенил-1-пиперидинил)гексил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. N-(3-{1-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид: 664 мг (74% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,21 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,37-3,22 (м, 2Н), 3,0 (видимый д, 2Н, 1=10,7 Гц), 2,75 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 2,64-2,33 (м, 4Н), 1,99 (дт, 2Н, 1=2,6, 11,7 Гц), 1,86-1,65 (м, 2Н), 1,63-1,50 (м, 2Н), 1,23 и 1,21 (два д, 6Н, 1=5,5 Гц); Е8М8 т/е: 448,4 (М + Н)+·
Для С27Н34№,С1О3+0,4Н2О
Вычислено: С, 66,02; Н, 7,14; Ν, 8,55.
Найдено: С, 66,07; Н, 6,78; Ν, 8,65.
Пример 39. Ν-(3-{ 1-[4-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ синтеза является аналогичным описанному для 2-[6-(4-фенил-1-пиперидинил)гексил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. N-(3-{1-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пентил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид: 614 мг (64% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,87-7,8 (м, 2Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,21 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,69 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,39-3,28 (м, 2Н), 3,02 (видимый д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,78 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 2,64-2,52 (м, 1Н), 2,52-2,40 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,01 (дт, 2Н, 1=3,7, 11,1 Гц), 1,85-1,64 (м, 2Н), 1,58 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), 1,45-1,32 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 462,4 (М + Н)+.
Для
Вычислено: С, 67,52; Н, 7,29; Ν, 8,44.
Найдено: С, 67,04; Н, 7,06; Ν, 8,38.
- 49 005934
Пример 40. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-(4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Смесь 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,100 ммоль), 4-фенил-1хлорбутана (21,1 мг, 0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл), каталитического количества тетрабутиламмония йодида и диоксана (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали, используя пластины препаративной ТСХ [2,5% Ν^ (2,0 М в метаноле) в СНС13 с получением продукта, 2-метил-Ы-{3-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида (9,50 мг, 25,1% выход), в виде вязкого масла: 1Н ЯМР δ 7,37 (с, 1Н), 7,29 (видимый д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,18 (м, 3Н), 7,11 (м, 3Н), 6,90 (видимый д, 1Н, 1=7,9 Гц), 3,02 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,41 (м, 4Н, частично видимый), 2,01 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н), 1,57 (м, 4Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,7 Гц); Е8М8 т/е:
379,4 (М + Н)+.
Пример 41. Ν-(3-{ 1-[3-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ синтеза является аналогичным описанному для 2-[6-(4-фенил-1-пиперидинил)гексил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. N-(3-{1-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид: 810 мг (93% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,87-7,82 (м, 2Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,18 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,78 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,06 (квинтет, 2Н, 1=6 Гц), 2,95 (видимый д, 2Н, 1=12,2 Гц), 2,58-2,31 (м, 4Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,70 (видимый д, 2Н, 1=12,1 Гц), 1,52 (дт, 2Н, 1=3,5, 12,5 Гц), 1,03 (д, 6Н, 1=6,5 Гц); Е8М8 т/е: 434,4 (М + Н)+.
Пример 42. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь (8)-(-)-3-хлор-1-фенил-1-пропанола (0,426 г, 2,50 ммоль, 99%эи), 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (0,565 г, 2,00 ммоль), диизопропилэтиламина (1,29 г, 10,0 ммоль), диоксана (5,0 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида перемешивали при 90 °С в течение 72 ч. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (306 мг, 39,3% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,46 (с, 1Н), 7,42 (д, 4Н, 1=8,1 Гц), 7,35 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,23 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,12 (с, 1Н), 6,96 (видимый дд, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,0 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,3 Гц), 3,18 (видимый дд, 2Н, 1=2,5,
12,5 Гц), 2,74 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 6Н), 1,8 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 389,2 (М + Н)+.
Пример 43. N-(3-{1-[3-МЕТОКСИ-3-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 3-метокси-3-(р-толил)-1-хлорпропана (24,9 мг, 0,126 ммоль), 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,126 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 72 ч. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (10,9 мг, 21,2% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,44 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,3-7,1 (м, 5 Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 4,18 (видимый дд, 1Н, 1=5,6, 7,9 Гц), 3,24 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 3,2 (с, 3Н), 3,11 (м, 2Н, 1=10, Гц), 2,49 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,3-2,1 (м, 3Н), 1,92 (д, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 409,4 (М + Н)+.
Пример 44. N-{3-[1-(3-ИЗОПРОПОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 3-изопропил-3'-фенил-1-хлорпропана (26,6 мг, 0,126 ммоль), 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамида (28,3 мг, 0,126 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 72 ч. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (14,1 мг, 26,5% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,46 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,33 (м, 3Н), 7,23 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,46 (видимый дд, 1Н, 1=5,0, 8,3 Гц), 3,49 (видимый септет, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,10 (с, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,52 (видимый септет, частично видимый, 4Н, 1=6,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,80 (д, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц), 1,15 (д, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,08 (д, 3Н, 1=6,4 Гц); Е8М8 т/е: 423,4 (М + Н)+.
Пример 45. Ν-(3-{ 1-[4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 4,4-бис(4-фторфенил)-1-хлорбутана (39,0 мг, 0,126 ммоль), 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамида (28,3 мг, 0,126 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл) и каталитического количества тетрабутиламмоний йодида в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90 °С в течение 72 ч. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (15,9 мг, 25,2% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,02 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,3-7,15 (м, 4Н), 7,10 (м, 3Н), 6,89 (видимый т, 5Н), 3,81 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,30 (с, 1Н), 2,91 (д, 1Н, 1=12,5 Гц), 2,80 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,31 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,93 (видимый кв., 3Н, 1=8,0 Гц), 1,72 (м, 3Н), 1,40 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 1,15 (д, 6Н, 1=8,1 Гц); Е8М8 т/е: 491,4 (М + Н)+.
- 50 005934
Пример 46. N-{3-[1-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 2-метил-Л-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,100 ммоль), 3-метоксибензилхлорида (19,6 мг, 0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл), каталитического количества тетрабутиламмоний йодида и диоксана (2,0 мл). Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (10,2 мг, 27,9% выход) в виде желтого твердого продукт: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5 7,46 (с, 1Н), 7,35 (видимый д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,27-7,21 (м, 2Н), 6,95 (видимый т, 3Н, 1=6, 9 Гц), 6,82 (видимый дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 3,84 (м, 3Н), 3,56 (с, 2Н), 3,05 (д, 2Н, 1=10,5 Гц), 2,51 (видимый септет, частично видимый, 4Н, 1=7,2 Гц), 2,13 (видимый т, 2Н, 1=9,7 Гц), 1,88 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); ЕЗМЗ т/е: 367,3 (М + Н)+.
Пример 47. Ν-(3-{ 1-[3,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 2-метил-Л-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (28,3 мг, 0,100 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида (38,4 мг, 0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,50 мл), каталитического количества тетрабутиламмоний йодида и диоксана (2,0 мл). Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (12,2 мг, 25,8% выход) в виде вязкого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,83 (с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,98 (видимый д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,62 (с, 2Н), 2,94 (д, 2Н, 1=9,4 Гц), 2,51 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,14 (м, 2Н), 1,82 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,6 Гц); ЕЗМЗ т/е: 473,2 (М + Н)+.
Пример 48. Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕ-ТИЛПРОПАНАМИД.
Способ А. 4-{[(1К)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}-1,2-диметоксибензол.
Смесь 3,4-диметоксифенола (4,07 г, 26,4 ммоль), (3)-(-)-3-хлорфенил-1-пропанола (4,50 г, 26,4 ммоль, 99%эи, А1бпс11 СНет1са1 Со.), трифенилфосфина (6,92 г, 26,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (4,59 г, 26,4 ммоль) в ТГФ (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. На этом этапе остаток может также быть промыт пентаном (х3), и объединенные экстракты пентана концентрировали и хроматографировали (силикагель с гексан-Е1ОАс 8:1 в качестве элюента) с получением желаемого продукта (как описано в общем способе получения: ЗгеЬшк, М.; Катасйапбгап, Ρ.ν.; Вго\уп, Н.С. 1. Огд. СНет. 1988, 53, 2916-2920). Этот способ выполняли в меньшем реакционном масштабе, и достигался только 40% выход продукта.
Альтернативно, в большем масштабе (26,4 ммоль), сырой продукт обрабатывали меньшим количеством дихлорметана, и фильтровали выпавший в осадок оксид трифенилфосфина. Фильтрат концентрировали, и сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта в виде вязкого желтого масла (7,30 г, 88,9% выход): '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 6,30 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 5,27 (видимый дд, 1Н, 1=4,5, 8,7 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 2,45 (м, 1 Н), 2,20 (м, 1Н), 1,80 (с, 1Н); ЕЗМЗ т/е: 307,11 (М+Н)+.
^(344(3^)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3 -ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь карбоната калия (321 мг, 2,32 ммоль), йодида натрия (522 мг, 3,48 ммоль), 2-метил-Л-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (570 мг, 2,32 ммоль) и 4-{[(1К)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}-1,2диметоксибензола (712 мг, 2,32 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, во время чего ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ на пластинах [2,5% ЛН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением продукта (970 мг, 90,1%) в виде вязкого масла.
Способ В. В 25-мл-овую круглодонную колбу добавляли трифенилфосфин (9,80 мг, 0,0375 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (5,22 мг, 0,0300 ммоль), Ν- (3-{1-[(33)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 3,4-диметоксифенол (7,70 мг, 0,050 ммоль) и ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Растворитель удаляли при пониженном давлении и, осадок очищали с помощью пластинок для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением желаемого продукта (4,4 мг, 34,1% выход) в виде вязкого масла: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,46 (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,25 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,29 (д, 1Н, 1=2,6, 9,1 Гц), 5,20 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,5 Гц), 3,80 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,3-2,1(м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); ЕЗМЗ т/е: 517,4 (М + Н)+.
Пример 49. 2-МЕТИЛ-Л-(3-{1-[(3З)-3-ФЕНОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), фенола (4,70 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазо- 51 005934 дикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,7 мг, 23,6% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР δ 7,46 (с, 2Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,25 (м, 3 Н), 7,20 (м, 2Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,89 (видимый тт, 1Н, 1=0,8, 7,6 Гц), 6,84 (видимый дт, 1Н, 1=0,8, 8,0 Гц), 5,20 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,5 Гц), 3,35 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е:
457,4 (М + Н)+.
Пример 50. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{1-[(3Е)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 4-метоксифенола (6,20 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,2 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (4,6 мг, 37,9% выход) в виде вязкого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,38-7,14 (м, 8Н), 6,90 (видимый д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,72-6,46 (м, 4Н), 5,09 (видимый дд, 1Н, 1=4,8, 8,1 Гц), 3,64 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,37-1,72 (м, 8Н),
1,25 (д, 6Н, 1=7,4 ГЦ); Е8М8 т/е: 487,4 (М + Н)+.
Пример 51. Ν-(3 -{1 -[(3 8)-3 -(3 -ХЛОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3Е)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 3-хлорфенола (6,40 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (4,9 мг, 40,0% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,39 (с, 1Н), 7,35-7,10 (м, 7Н), 7,02 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,84-6,75 (м, 2Н), 6,65 (м, 1Н), 5,09 (видимый дд, 1Н, 1=4,99, 8,1 Гц), 3,10 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,30-1,70 (м, 8Н), 1,18 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 491,4 (М + Н)+.
Пример 52. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{1-[(3Е)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 4-хлорфенола (6,40 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,3 мг, 26,9% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР δ 7,36 (с, 1Н), 7,35-7,22 (м, 7Н), 7,12 (м, 2Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,77 (м, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,40-1,80 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 491,4 (М + Н)+.
Пример 53. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1 -{(38)-3-ФЕНИЛ-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПРОПИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3Е)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 4-трифторметилфенола (8,100 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,8 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (5,10 мг, 38,9% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР δ 8,06 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (видимый д, 2Н, 1=6 Гц), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 6,96 (видимый д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,91 (видимый д, 2Н, 1=8,6 Гц), 5,34 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40-1,80 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 525,4 (М + Н)+.
Пример 54. Ν-(3-{ 1-[(3Е)-3-(2,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{1-[(3Е)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 2,5-дифторфенола (6,50 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3, (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,60 мг, 29,3% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР δ 7,46 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 4Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01-6,92 (м, 2Н), 6,65-6,42 (м, 2Н), 5,27 (м, 1Н), 3,13 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,28-1,80 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 493,4 (М + Н)+.
Пример 55. Ν-(3-{ 1-[(3Е)-3-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{-1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 3,4-дихлорфенола (8,20 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375
- 52 005934 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (5,20 мг, 39,7% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (СПС13) δ 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,47-7,43 (м, 3Н), 7,40-7,19 (м, 3Н), 7,006,50 (м, 2Н), 6,69 (дд, 1Н, 1=2,2, 8,8 Гц), 5,25 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40-2,20 (м, 4Н), 2,10-1,80 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 525,4 (М +Н)+.
Пример 56. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(3Κ)-3-ФЕНОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), фенола (4,70 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (4,1 мг, 36,0% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,45 (с, 1Н), 7,40-7,15 (м, 10Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,88-6,82 (м, 2Н), 5,26 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40-2,10 (м, 4Н), 2,10-1,80 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 457,4 (М + Н)+.
Пример 57. Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ А. В 25-мл-овую круглодонную колбу добавляли К-(+)-3-хлор-1-фенил-1-пропанол (0,545 г, 3,19 ммоль, 99%эи, А1бпс11 СБет1са1 Со.), 2-меτил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (0,748 г, 3,04 ммоль), карбонат калия (0,420 г, 3,04 ммоль) и йодид натрия (0,684 г, 4,56 ммоль) и ДМФ (6,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 100°С в течение 3 ч ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Νη28Ο.1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (1:1 = гексан:этилацетат с 1% изопропиламина) с получением желаемого продукта (1,09 г, 94,3% выход) в виде светло-желтого твердого продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,10 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,27 (м, 2Н), 6,98 (видимый д, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,02 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,1 Гц), 3,18 (видимый дд, 2Н, 1=2,5,
12,5 Гц), 2,74 (м, 2 Н), 2,50 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 381,2 (М + Н)+.
Гидрохлорид получали добавлением небольшого избытка 1 н НС1 в эфире (1,2 экв.) к раствору свободного основания в дихлорметане. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали эфиром и сушили при пониженном давлении.
Для С24Н32N2Ο2+НС1+0,8Н2Ο.
Вычислено: С, 66,82; Н, 8,08; Ν, 6,49; С1, 8,22.
Найдено: С, 66,90; Н, 7,78; Ν, 6,63; С1, 8,52.
Способ В. В 25-мл-овую круглодонную колбу добавляли К-(+)-3-хлор-1-фенил-1-пропанол (0,426 г, 2,50 ммоль), 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (0,565 г, 2,00 ммоль), диизопропилэтиламин (1,29 г, 10,0 ммоль), диоксан (5,0 мл) и каталитическое количество йодида тетрабутиламмония при комнатной температуре. После перемешивания при 90°С в течение 72 ч реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над №ι28Ο.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластинок для препаративной ТСХ (1:5:100 = изопропиламин:метанол:этилацетат) с получением желаемого продукта (0,260 г, 34,2% выход) в виде светло-желтого твердого продукта.
Пример 58. N-(3-{1-[(38)-3-(4-ЦИАНОФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 4-цианофенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (4,70 мг, 71,3% выход) в виде вязкого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,54 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,92 (видимый д, 2Н, 1=8,4 Гц), 5,36 (видимый дд, 1Н, 1=3,9, 7,6 Гц), 3,12 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н),
1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 59. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь N-(3-{1-[(3Κ)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 4-фторфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3
- 53 005934 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% N43 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (4,20 мг, 64,7% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,40 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,87 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,26 (видимый дд, 1Н, 1=4,0, 8,1 Гц), 3,09 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, перекрытый); Е8М8 т/е; 475,2 (М + Н)+.
Пример 60. N-(341-[(38)-3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 4-бромфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% N4-, (2,0 М в метаноле) в СНС13], желаемый продукт (0,70 мг, 9,6% выход) в виде вязкого масла: ЯМР (400 МГц,
СОС13) δ 8,06 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,73 (видимый д, 2Н, 1=8,5 Гц), 5,22 (видимый дд, 1Н, 1=4,9, 7,8 Гц), 3,15 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,51 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 535,1 (М + Н)+.
Пример 61. N-(341-[(38)-3-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-8-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №(3-{1-[(3Я)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 3-метоксифенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИНз (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,1 мг, 46,6% выход) в виде вязкого масла: ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,47 (д, 1Н, 1=6,7 Гц), 7,42 (с, 1Н), 7,3-7,20 (м, 3Н), 7,20 (м, 3Н), 7,07 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=6,7 Гц), 6,40 (м, 3Н), 5,27 (видимый дд, 1Н, 1=5,3, 8,0 Гц), 3,74 (с, 3Н), 3,38 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=6,5 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6, 9 Гц); Е8М8 т/е: 487,3 (М + Н)+.
Пример 62. N-(341-[(38)-3-(4-ЦИАНО-2-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИ,ДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь N-(3-{1-[(3Κ)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-метокси-4-цианофенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% N43 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (5,50 мг, 76,5% выход) в виде вязкого масла: ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,20 (м, 4Н), 7,10 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,08 (с, 1Н), 6,99 (видимый д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,76 (видимый д, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,43 (видимый дд, 1Н, 1=5,1, 8,0 Гц), 3,91 (с, 3Н), 3,34 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,63 (с, 1Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=7,7 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6, 8 Гц); Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 63. N-(341-[(38)-3-(5-АЦЕТИЛ-2-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИ,ДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь N-(3-{1-[(3Κ)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-метокси-5-ацетилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% N43 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (1,60 мг, 22,2% выход) в виде вязкого масла: ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,3-7,2 (м, 5Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=6,7 Гц), 6,69 (видимый д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,47 (видимый дд, 1Н, 1=4,3, 7,8 Гц), 3,95 (с, 3Н), 3,38 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,50 (с, 3Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 529,6 (М + Н)+.
Пример 64. N-(341-[(3К)-3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИД4НИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь N (3-{1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,2 мг, 0,0137 ммоль), 2-ацетилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% N43 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (1,70 мг, 24,9% выход) в виде вязкого масла. ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,65 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (м, 2Н), 6,76 (видимый д, 1Н), 5,49 (видимый дд, 1Н, 1=4,3, 8,0 Гц), 3,38 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,60 (с, 1Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 498,8 (М+).
- 54 005934
Пример 65. К-[3-(1-{(3К)-3-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-3-ФЕНИЛПРОПИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-фтор-5-трифторметилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,50 мг, 33,7% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,07 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,30-7,10 (м, 6Н), 7,14 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=1,1 Гц), 5,37 (видимый дд, 1Н, 1=5,0, 8,5 Гц), 3,4 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,6 (с, 1Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=7,4 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц, перекрытый); Е8М8 т/е: 542,6 (М+), 543,54 (М + Н)+.
Пример 66. К-[3-(1-{(38)-3-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-3-ФЕНИЛПРОПИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-фтор-5-трифторметилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,00 мг, 40,4% выход) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,06 (с, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,50-7,40 (м, 3Н), 7,30-7,10 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,07 (видимый д, 1Н, 1=6,7 Гц), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,37 (видимый дд, 1Н, 1=4,2, 8,1 Гц), 3,37 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,63 (с, 1Н), 2,50 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=7,9 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6, 9 Гц); Е8М8 т/е: 542,7 (М + Н)+.
Пример 67. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(2,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2,5-дифторфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,70 мг, 40,1% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,46, (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 5,27 (видимый дд, 1Н, 1==5,1, 8,2 Гц), 3,13 (видимый д, 1=9,7 Гц, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,34 (видимый септет, частично видимый, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,17 (м, 3Н), 1,90-1,80 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 493,1 (М + Н)+.
Пример 68. Ν-(3-{ 1-[{3К)-3-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-|(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил|-4-пиперидинил]фенил)-2-мстилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 3-хлорфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,4 мг, 35,8% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,30 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,20 (м, 3Н), 6,90 (видимый д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,71 (видимый д, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,69 (видимый т, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,67 (видимый т, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,65 (видимый д, 1Н, 1=2,9 Гц), 5,09 (видимый дд, 1Н, 1=4,8, 8,1 Гц), 3,18 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,50 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 6=7,1 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,89 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, перекрытый); Е8М8 т/е: 491,1 (М +Н)+.
Пример 69. (18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНОФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛПРОПИЛ-1-НАФТОАТ.
В 25 мл круглодонную колбу добавляли Ν-(3-{ 1-|(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил|-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 1-нафталинкарбонил хлорид (100 мг), диизопропилэтиламин (0,30 мл) в ТГФ (0,50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали, используя пластинки для препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], с получением желаемого продукта (4,70 мг, 71,3% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,90 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 8,28 (видимый дд, 1Н, 1=1,5, 7,2 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,88 (дм, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,60-7,48 (м, 7Н), 7,40-7,32 (м, 3Н), 7,25 (м, 1Н), 6,90 (видимый д, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,18 (видимый дд, 1Н, 1=5,7, 7,8 Гц), 3,42 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,44 (видимый септет, частично видимый, 4Н, 1=7,5 Гц), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 535,6 (М + Н)+.
Пример 70. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-ацетилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3
- 55 005934 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (1,50 мг, 22,0% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,65 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,20 (м, 3Н), 6,97 (м, 2Н), 6,76 (видимый д, 1Н), 5,49 (видимый дд, 1Н, 1=4,3, 8,0 Гц), 3,38 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 498,81 (М+), 499,6 (М + Н)+.
Пример 71. К-(3-{ 1-[(38)-3-(2-ФТОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-фторфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,5 мг, 53,9% выход) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,07 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,40-7,10 (м, 5Н), 7,05 (м, 2Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (м, 2Н), 6,79 (видимый дт, 1Н, 1=2,4, 7,9 Гц), 5,31 (видимый дд, 1Н, 1=4,5, 8,0 Гц), 3,39 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,3-2,1 (м, 6Н), 1,92 (м, 2Н),
1,25 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); Е8М8 т/е: 475,7 (М + Н)+.
Пример 72. (48)-К-(3-{4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-4-(3,5-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
Способ. В 20 мл пробирку добавляли К1-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидил]фенил}ацетамид (15 мг, 0,054 ммоль), 4-нитрофениловый эфир (48)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (39,3 мг, 1,08 ммоль, 2 экв.) и дихлорметан с 0,6% метанола (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (19:1 = хлороформ:метанол) с получением желаемого продукта (18,3 мг, 68% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,86-6,82 (м, 2Н), 5,41 (дд, 1Н, 1=4,1, 9,0 Гц), 4,72 (т, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,22 (дд, 1Н, 1=3,9, 9,1 Гц), 3,42-3,29 (м, 2Н); 3,02 (д, 2Н 1=11,1 Гц), 2,522,38 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,86-1,70 (м, 6Н); Е8М8 т/е: 501,2 (М + Н)+.
Для С26Н30Р2К4Ο4+0,5Н2Ο.
Вычислено: С, 60,64; Н, 6,18; К, 10,88.
Найдено: С, 60,67; Н, 5,79; К, 10,86.
Пример 73. Способ синтеза является аналогичным описанному для синтеза (48)-К-(3-{4-[3(ацетиламино)фенил] -1 -пиперидинил }пропил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксо- 1,3-оксазолидин-3 -карбоксамида.
(48)-К-(3-{4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2-ОКСО-4-(3,4,5ТРИФТОРФЕНИЛ)-1,3 -ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
18,8 мг (67% выход); Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,20 (м, 3Н), 7,02-6,91 (м, 3Н), 5,37 (дд, 1Н, 1=3,8, 8,9 Гц), 4,71 (т, 1Н, 1=9 Гц), 4,21 (дд, 1Н, 1=4, 9,3 Гц), 3,43-3,27 (м, 2Н), 3,02 (д, 2Н, 1=11,0 Гц), 2,53-2,37 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,85-1,69 (м, 6Н); Е8М8 т/е: 519,2 (М + Н)+.
Для С26Н29р3К4Ο4+0,5Н2Ο.
Вычислено: С, 59,20; Н, 5,73; К, 10,62.
Найдено: С, 59,40; Н, 5,35; К, 10,6.
Пример 74. Способ синтеза является аналогичным описанному для синтеза (48)-К-(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксамида.
К-(3-{4-[3 -(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)5,5-ДИМЕТИЛ-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
19,6 мг (68% выход); Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,18 (т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,33 (с, 1Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 7,02-6,88 (м, 3Н), 5,04 (с, 1Н), 3,34 (кв.м, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,02 (дм, 2Н, 1=10,9 Гц), 2,53-2,38 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,69 (м, 6Н), 1,62 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н); Е8М8 т/е: 529,3 (М + Н)+.
Для С28Нз4р2К4Ο4.
Вычислено: С, 63,62; Н, 6,48; К, 10,60.
Найдено: С, 63,15; Н, 6,27; К, 10,48.
Пример 75. Способ синтеза является аналогичным описанному для синтеза (48)-К-(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксамид.
(48,5Κ)-Ν-(3-{4-[3 -(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
20,5 мг (74% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,14 (т, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,376,89 (м, 6Н), 5,35 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,02-4,93 (м, 1Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 3,02 (д, 2Н, 1=10,8 Гц), 2,53-2,37 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,89-1,68 (м, 6Н), 1,04 (д, 3Н, 1=6,4 Гц); Е8М8 т/е: 515,3 (М + Н)+.
Для С27Н32Р2Ν4Ο4+0,5Н2Ο.
- 56 005934
Вычислено: С, 61,94; Н, 6,35; К, 10,70.
Найдено: С, 61,90; Н, 6,13; К, 10,64.
Пример 76. Способ синтеза является аналогичным описанному для синтеза (48)-К-(3-{4-[3(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксамида.
К-(3-{4-[3 -(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-4-(4-ФТОРБЕНЗИЛ)-2ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
17,4 мг (65% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,08 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,4 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,34 (с,
1Н), 7,28-7,14 (м,3Н), 7,05-6,95 (м, 3Н), 4,69-4,60 (м, 1Н), 4,26 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,15 (дд, 1Н, 1=3,2, 9 Гц), 3,43 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 3,3 (дм, 1Н, 1=13,6 Гц), 3,04 (дм, 2Н, 1=11 Гц), 2,87 (дд, 1Н, 1=9,3, 14,4 Гц), 2,532,42 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,87-1,65 (м, 6Н); Е8М8 т/е: 497,3 (М + Н)+.
Для С27Н33ЕК4О4+0,5Н2О.
Вычислено: С, 64,14; Н, 6,78; К, 11,08.
Найдено: С, 64,26; Н, 6,39; К, 11,12.
Пример 77. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[(3К)-3-(2-НИТРОФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{ 1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-нитрофенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,37 мг, 34,5% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,84 (д, 1Н), 7,90 (т; 1Н), 7,45 (т 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,20 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,89 (видимый д, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,62 (видимый дд, 1Н, 1=4,1, 8,9 Гц), 3,10 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, перекрытый); Е8М8 т/е: 502,3 (М + Н)+.
Пример 78. К-(3 -{1-[(3 8)-3 -([1,1’ -БИФЕНИЛ]-4-ИЛОКСИ)-3 -ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 4-фенилфенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (3,00 мг, 41,2% выход) в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,06 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 8Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,91 (видимый д, 2Н, 1=8,7 Гц), 5,34 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,0 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,44 (м, 1Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,93 (д, 2Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 533,4 (М+Н)+.
Пример 79. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[(3К)-3-(3-НИТРОФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{ 1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 3-нитрофенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (2,80 мг, 40,8% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,76 (дм, 1Н), 7,71 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,25 (м, 7Н), 7,17 (видимый дд,
1Н, 1=2,4, 8,2), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,45 (видимый дд, 1Н, 1=5,0, 8,1 Гц), 3,45 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=8,3 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 502,3 (М + Н)+.
Пример 80. К-(3-{ 1-[(38)-3-(2-ЭТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{ 1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 2-этоксифенола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (1,16 мг, 15,5% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, δ 8,06 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40-7,33 (м, 4Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,7
Гц), 6,88 (м, 2Н), 6,68 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 4,11 (кв., 2Н, 1=7,3 Гц), 3,37 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,89 (м, 2Н), 1,49 (т, 3Н, 1=7,3 Гц), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8, Гц); Е8М8 т/е: 501,4 (М + Н)+.
Пример 81. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[(38)-3-(1-НАФТИЛОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь К-(3-{1-[(3К)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (5,20 мг, 0,0137 ммоль), 1-нафтола (100 мг), трифенилфосфина (30,0 мг, 0,115 ммоль) и диэтилазодикарбокси
- 57 005934 лата (7,42 мг, 0,0426 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография, используя пластинки с силикагелем для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13], давала желаемый продукт (4,30 мг, 66,2% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,06 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,5 (м, 2Н), 7,45-7,30 (м, 6Н), 7,25 (м, 3Н), 7,17 (видимый дд, 1Н, 1=2,6, 9,0 Гц), 7,01 (видимый д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,46 (видимый дд, 1Н, 1=4,5, 8,1 Гц), 3,12 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,3 Гц, перекрытый); Е8М8 т/е: 507,2 (М + Н)+.
Пример 82. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]- 4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Стадия 1. 2-[(18)-3-ХЛОР-1-ФЕНИЛПРОПИЛ]-1Н-ИЗОИНДОЛ-1,3(2Н)-ДИОН.
В соответствии с общим способом, описанным 8геЬшк, М.; Яатасйапбтаи, Р.У.; Вготеи, Н.С. 1. Отд. Сйет. 1988, 53, 2916-2920, смесь фталимида (0,147 г, 1,0 ммоль), Я-(+)-3-хлор-фенил-1-пропанола (0,171 г, 1,0 ммоль), трифенилфосфина (0,262 г, 1,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0,174 г, 1,0 ммоль) в 5,0 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промывали пентаном (х3), и объединенные экстракты пентана концентрировали и хроматографировали (силикагель с гексан-ЕЮАс 8:1 в качестве элюента) с получением желаемого продукта (0,121 г, 50,2%) в виде желтого твердого продукта: Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,82 (видимый дд, 2Н, 1=2,9 Гц), 7,70 (видимый дд, 2Н, 1=2,9 Гц), 7,56 (м, 2Н), 7,39-7,27 (м, 3Н), 5,64 (видимый дд, 1Н, 1=7,0, 9,2 Гц), 3,57 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,82 (видимый септет, 1Н, 1=7,0 Гц); Е8М8 т/е: 300,13 (М+Н)+.
Стадия 2. ^(3-{1-[(3§)-3-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь карбонат калия (29,2 мг, 0,211 ммоль), йодида натрия (47,5 мг, 0,317 ммоль), 2-метил-Л-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (51,8 мг, 0,211 ммоль), 2-[(18)-3-хлор-1-фенилпропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона (63,1 мг, 0,211 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, после чего ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на пластинках для препаративной ТСХ [2,5% Ν^ (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением желаемого продукта (74,1 мг, 77,1%) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,83 (видимый дд, 2Н, 1=2,9 Гц), 7,69 (видимый дд, 2Н, 1=2.9 Гц), 7,56 (видимый дт, 3Н, 1=2.9. 7,3 Гц), 7,33 (м, 4Н), 7,21 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,09 (с, 1Н), 6,81 (видимый д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,49 (видимый дд, 1Н, 1=5,5, 9,5 Гц), 2,98 (д, 1Н, 1=9,5 Гц), 2,87 (м, 2Н), 2,50 (видимый септет, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,40-2,35 (м, 4Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е: 510,37 (М+Н)+.
Пример 83. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(38)-3-(4-ФЕНОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Стадия 1. 4-{[(18)-3-ХЛОР-1-ФЕНИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-(4-ФЕНОКСИ)БЕНЗОЛ.
Смесь 4-феноксифенола (1,86 г, 10,0 ммоль), Я-(-)-3-хлорфенил-1-пропанола (1,70 г, 10,0 ммоль), трифенилфосфина (2,62 г, 10,0 ммоль), диэтилазодикарбоксилата (1,57 мл, 10,0 ммоль) в 5,0 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промывали пентаном (х3), и объединенные экстракты пентана концентрировали и хроматографировали (силикагель с гексан-ЕЮАс 97:3 в качестве элюента) с получением желаемого продукта в виде вязкого масла, которое затвердевает при стоянии (2,51 г, 75,7%): 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,4-7,23 (м, 7Н), 7,03 (видимый т, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,91 (видимый дм, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,93 (видимый кв., 4Н, 1=7,8 Гц), 5,31 (видимый дд, 1Н, 1=4,5, 8,6 Гц), 3,82 (м, 1Н), 3,62 (видимый квинтет, 1Н, 1=5,6 Гц), 2,47 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н).
Стадия 2. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(38)-3-(4-ФЕНОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь 2-метил-Л-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (65,5 мг, 0,266 ммоль), 4-{[(18)-3-хлор-1фенилпропил]окси}-(4-фенокси)бензола (0,100 мг, 0,296 ммоль), карбоната калия (40,9 мг, 0,296 ммоль) и йодида натрия (67,0 мг, 0,444 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на пластинах для препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением желаемого продукта (0,109 г, 74,6%) в виде вязкого масла: Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,48 (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,20-7,10 (м, 6Н), 7,09 (с, 1Н), 6,99 (видимый д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,98 (видимый т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,93 (видимый д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,84 (м, 2Н), 5,20 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,5 Гц), 3,03 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 2,24 (видимый септет, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,20-2,10 (м, 3Н), 1,90 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е: 549,41 (М+Н)+.
ДЛЯ С36Н40N2О3
Вычислено: С 78,80; Н 7,35; N 5,11.
Найдено: С 78,58; Н 7,48; N 5,09.
- 58 005934
Пример 84. Ν-(4-{ X-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Стадия 1. X-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-(4-НИТРОФЕНИЛ)-X,2, 3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН.
Смесь карбоната калия (24,0 мг, 0,174 ммоль), йодида натрия (39,0 мг, 0,260 ммоль), 4-(4нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (35,4 мг, 0,174 ммоль) и 4-{[(1Я)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}1,2-диметоксибензола (53,4 мг, 0,174 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, за это время по данным ТСХ реакция завершалась. Реакционную смесь выливали в воду (5,0 мл), и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на пластинах для препаративной ТСХ [1:1=гексан: этилацетат с 1% Ν43| с получением продукта (63,1 мг, 76,6%) в виде желтого масла. Продукт использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 2. 4-{ 1-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
АНИЛИН.
В 25 мл круглодонную колбу, заполненную водородом из баллона, помещали 1-[(3Κ)-3-(3,4диметоксифенокси)-3-фенилпропил]-4-(4-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (63,0 мг, 0,133 ммоль), палладий на угле (5,0 мол экв%, 0,00665 ммоль, 7,04 мг) и этанол (2,0 мл) при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь фильтровали через плаг из целита 545 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт (54,1 мг, 89,4%) использовали на следующей реакции без долнительной очистки.
Стадия 3. N-(4-{1-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 4-{1-[(3,Κ)-3-(3,4-диметоксифенокси)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}анилина (5,31 мг, 0,0119 ммоль), изобутирилхлорида (2,08 мг, 0,019 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (8,40 мг, 0,0650 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали, используя пластину для препаративной ТСХ [2,5% Ν43 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением продукта (3,5 мг, 56,5%) в виде вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,38 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,30-7,20 (м, 4Н), 7,20(м, 1Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 -(с, 1Н), 6,57 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,44 (д, 1Н, >2,6 Гц), 6,22 (дд, 1Н, >2,6, 8,3 Гц), 5,09 (видимый дд, 1Н, >4,4, 8,1 Гц), 3,72 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,08 (м, 2Н), 2,57 (м, 2 Н), 2,43 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е: 517,3 (М+Н)+.
Пример 85. Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В 25 мл-овую круглодонную колбу добавляли трифенилфосфин (9,80 мг, 0,0375 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (5,22 мг, 0,0300 ммоль), N-(3-{1-[(3Κ)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 3-гидроксиацетофенон (100 мг) и ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 часов). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали на пластинах для препаративной ТСХ [2,5% Ν43 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением желаемого продукта (2,73 мг, 39,9%) в виде вязкогомасла: 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 6Н), 7,25 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,96 (видимый д, 1Н, 3=1,1 Гц), 5,34 (видимый дд, 1Н, 1=4,8, 8,2 Гц), 3,15 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (видимый септет, частично видимый, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,89 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 499,4 (М + Н)+.
Схема А. Синтез трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилата
а) н-ВиЕ1, диизопропиламин, ТГФ, ΡΕΝ(Τί)2, -78°С до комнатной температуры, 81%;
- 59 005934
b) гемисульфат 3-аминофенилборной кислоты, Й1С1, тетракис-трифенилфосфин-палладий (0), №2СО3, ПМЕ-Н2О, кипячение с обратным холодильником, 81%;
c) 10% Рб/С, этанол, Н2, комнатная температура, водородный баллон, 84%.
Схема В1. Общая схема синтеза антагонистов МСН (РЬзР)«Рб(0). Ыа2СО3, 1401,
Н2О, диметоксиэтан, кипячение с обратным холодильником
ΟΤΐ έθθ
ВОС
В(ОН 2
3. НС1 в диоксане
4. галогенид, кат.ВщИ I, диоксан, кипячение с обр. холод, или Кг-галогенид, кат. 18- краун -6, толуол, кипячение с обр. холод или Кг-галогенид, кэт.№1, №2ΟΟ3, ДМФ, 100 °С , Рб/С, ЕЮН
2. НС1 в диоксане
3. Кг-галогенид, кат.ВщМ1, диоксан, кипячение с обр. холод, или Кг-галогенид, кат. Ι8- краун -6, толуол, кипячение с обр. холод илиКг-галогенид, кат.Ыа1, №2ΟΟ3, ОМЕ, 100 °С
4. ΚιΧ(=0)Ο
Схема В2. Общая схема синтеза антагонистов МСН
1. НС1 в диоксане
ВОС >-νο2
2. Кг-галогенид, каг.Ви4М, диоксан, кипячение с обр. холод, или Кг-галогенид, кат. 18- краун -6, толуол, кипячение или Кг-галогенид, κηγ.ΝθΙ, №2СО3, ДМФ,100 °С
3. н2, ра/с, еюн
4. Н7Х(=О)С1
1. Нг, Ρά/С. ЕЮН
2. ΗΟΙ в диоксане
3. Кг-галогенид, κηγ.Βι^ΝΙ, диоксан, кипячение с обр. холод итм Кг-галогенид, кат. 18- краун -6, толуол, кипячение с обр. холод или Кг-галогенид, кат.Ыа!, №2СО3, ДМФ, 100 0
4. Кретою
X = 0,8(=0) галогенид = ΟΙ, Вг
Схема С1. Конкретные примеры синтеза антагонистов МСН
1. Иэобутарилхпорид, дихлорметан
2. Нг. 10% Рй/с, ЕЮН
3. НС! в диоксане__
4. Кг-С! (или Вт), кат.ВщМ I, диоксан, кипячение с обр. холод
- 60 005934
Схема С2. Конкретные примеры синтеза антагонистов МСН
стереохимии
1. диэтмлазодикарбоксилат
ТГФ, 4-фенилфенол,РРЬ3 коммерчески доступный
диэтмлазодикарбоксилат
ТГФ, фталимцд, ррп3
2. ДМФ, чистый, К2СО31К1
инверсия стереохимии
Схема Ό1. Конкретные примеры синтеза антагонистов МСН
1. н2,10% РФС, ЕЮН
2. НС! в диоксане вое
3. кат. 18- краун -6, толуол, кипячение О С Обр. ХОЛОД
4. изобутирилхлорид, дихлорметан
ВОС
1. изобутирилхлорид, дихлорметан
2. Н2, Ρά/С, ЕЮН
3. НС! в диоксане
4. κ3Γ.Βυ4ΝΙ, диоксан, с обр. холод
Схема Ό2. Конкретные примеры синтеза антагонистов МСН
1. НС! в диоксане 'θΟ0
2. кат. На!, Ыа2СО3, ДМФ, 100 °С, СГ^С|
3. Н2,10% Рб/С, ЕЮН
4. изобутирилхлорид, дихлорметан
ВОС
- 61 005934
Схема Е. Общая схема синтеза антагонистов МСН
a) диоксан, диизопропилэтиламин, ВщЖ кипячение с обратным холодильником или ДМФ, К1, Nа2СΟз, 90-100°С или толуол, 110°С, 18-краун-6;
b) диизопропилэтиламин, дихлорметан
Х = 8(=Ο), С
Κι = ароматический, замещенный ароматический или гетероциклический
К2 = алифатический или ароматический. Схема Г. Общий способ синтеза антагонистов МСН
К- галогенид;
диизопропилэтиламин или Ыа2СО3;
Βυ4ΝΙ, или К(;
диоксан, толуол, или ДМФ, нагревание
хлорангидрид основание Хунига сохранение абсолютной стереохимии
ΟΕΑϋ, РПЭР,
ТГФ, К-РПОН_______ инверсия абсолютной стереохимии
или другой энантиомер
Схема С. Общая схема синтеза антагонистов МСН
- 62 005934
Схема Н. Синтез оксазолидинонов
a) ИН3, затем ТМЗ-СЫ;
b) НС1 в МеОН (с комнатной температуры до кипячения с обратным холодильником);
c) БАН, ТГФ, кипячение с обратным холодильником;
б) (ВОС)2О, хлороформ; е. ЫаН, ТГФ;
ί) Хиральная колонка ОБ;
д) ЫаН, п-нитрофенил хлорформиат, ТГФ;
И) амин, такой как Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид дифторфенил, 3,5-дифторфенил или 3,4,5-трифторфенил.
Схема I. Синтез оксазолидинонов, замещенных гем-диалкилом
Аг
3,4-
a) бромид метилмагния, ТГФ;
b) Ν,Ν-карбонилдиимидазол, БСМ;
c) ЫаН, ТГ Ф, п-нитрофенилхлорформиат;
б) амин, такой как Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид Схема б. Синтез и хиральное разделение оксазолидинонов
а(а) 1-ВиЫ, ТГФ, НСНО^СНОЯН, НС1, МеОН, 50-68% в 2 стадии; (с) ВОС2О, СНСЬ, > 90%; (б) ЫаН, ТГФ, 76-92%; (е) разделение диастереомеров колоночной хроматографией и разделение энантиомеров ВЭЖХ с хиральными фазами, 10-16% (ί) н-ВиЬ1, ТГФ, 4-нитрофенилхлорформиат, ~75%;
(д) ТГФ, > 80%, амин, такой как Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид.
- 63 005934
Схема К. Синтез оксазолидинонов из аминокислот
a) ЬЛН, ТГФ;
b) (ВОС^, СНС13;
c) \аН. ТГФ;
й) п-нитрофенилхлорформиат, \аН, ТГФ;
Ь) амин, такой как N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид
Аг = ароматический, такой как 4-фторфенил или 3,4-дифторфенил.
Схема С Определение абсолютной стереохимии дизамещенных оксазолидинонов, используя производные молочной кислоты
a) пирролидин, метанол, чистый;
b) трет-бутилдиметилсилил хлорид;
c) ЬАН, эфир, кипячение с обратным холодильником;
й) (ВОС)^, хлороформ;
е) \аН. ТГФ;
Ь) Хроматография на силикагеле
Более подробную информацию см.: кади, В.; \¥е)хе1, I. М.; Еоггау, С.; Ра1апе, М. А.; Воск, М. С. «1)е1егт1па11оп ок 1Ье Ке1а11уе апй АЬзоЫе 81егеос11еиш1гу ок а Ро1еп1 а1А 8е1ес11уе АйгепосерЮг Ап1ацоηΪ8ΐ «Вюогд. Мей. СЬет. 1.е11.» 2000, 10, 2705.
- 64 005934
Пример
п=2, Р1=Н, Н2=РЬ, РЗ=Н п=5, Н1=Н, К2=Н, НЗ=5-ОМе П=1, Н1=Н, Κ2=Ρίι, КЗ=Н
П=4, К1=Н, К2=Н. НЗ=5-ОМе
Схема N
н
Пример
К1=6-С|, П2*Н Н1=Н, Р2=4'· толил
- 65 005934
2. ВгСН,(СНг).СН2С1
!.№Н,РМГ
Схема О
ба; Ι-Ο-ο' бЬ: Ι-θ-Ρ бс: ι-Ο-00^8 “· 1-0К2СО}, СиВг, б, ΝΜΡ, 150 “С, 12 час.
К] 7а:К1 = р-0Ме
7Ь : К.1 “р-Р 7с: К1 = р-СО2Ме 7<1: К1=р-Ме
- 66 005934
Схема Я
К1СНО
НОАс, комн, температура, в течение ночи
ЫаВН(ОАс)3
1,2-дихлорэтан №ВН(ОАс)3
1,2-дихлорэтан НОАс, комн, температура, в течение ночи
Пример
Р1СНО
Экспериментальная часть
Были использованы следующие дополнительные аббревиатуры: НОАс, уксусная кислота; ДМФ, Ν,Ν-диметилформамид; ЕЮАс, этилацетат; МеОН, метанол; ХМР, 1-метил-2-пирролидинон; ТЕА, триэтиламин; ТГФ, тетрагидрофуран; все пропорции растворителей были выражены об./об., если не указано иного.
1- (4-МЕТИЛФЕНИЛ)1 Н-ИНДОЛ
Смесь 1-Н-индола (58,5 мг, 0,500 ммоль), 1-(йод)-4-метилбензола (0,218 г, 1,00 ммоль), порошка меди (32,0 мг, 0,500 ммоль) и К2СО3 (0,138 г, 1,00 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) нагревали при 150°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляли Н2О (6 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыпанным солевым раствором (10 мл), сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя ЕЮАс/гексан (1:4), с получением желаемого продукта (82 мг, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,67 (д, 1Н, 6=7,7 Гц), 7,52 (д, 1Н, >7,4 Гц), 7,38 (д, 2Н, >8,4 Гц), 7,34-7,29 (м, 3Н), 7,21 (т, 1Н, >7,0 Гц), 7,15 (т, 1Н, 6 7,0 Гц), 6,66 (д, 1Н, 3,3Гц), 2,43 (с, 3Н); ЕЗМЗ т/е: 208,0 (М + Н)+.
Пример 86. N-(3-{1-[(6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
К 6-хлор-1-Н-индолу (0,152 г, 1,00 ммоль) добавляли раствор 2-ме'тил-\-|3-(4-пипе'ридинил) фенил]пропанамида (0,369 г, 1,50 ммоль) и 37 мас.% водного формальдегида (30,0 мг, 1,50 ммоль) в 1 мл НОАс: диоксана (1:4) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли Н2О (10 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над МдЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, используя 5% ΝΙ13 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (79 мг, 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,14 (с, 1Н), 8, 04 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н, 1=8, 1Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=13, 3 Гц), 7,18 (т, 1Н, >7,9 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=1,9, 8,5 Гц), 6,85 (д, 1Н, >7,4 Гц), 5,18 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,55 (септет, 1Н, >6,8 Гц), 2,48-2,34 (м, 3Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,78 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 1,22 (д, 6Н, >6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 410,1 (М + Н)+.
Пример 87. 2-^1^-^341-^1 -(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза \-(3-{1-[(6-хлор-1Η-индол-3-ил)метил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид, 1- (4-метилфенил)-1Н-индол (0,207 г, 1,00 ммоль) давали 2-метил-\-[3-(1-{[1(4-метилфенил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид (0,441 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,90 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, >7,2 Гц), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 3Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,26-7,15 (м, 3Н), 6,89 (д, 1Н, >7,7 Гц), 4,07 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,59-2,39 (м, 6Н), 2,55 (септет, 1Н, >6,7 Гц), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н, 1=12,9 Гц), 1,23 (д, 6Н, >6,9 Гц); ЕЗМЗ т/е: 466,2 (М + Н)+.
2- [(1З)-3-ХЛОР-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ]-1 Н-ИЗОИНДОЛ-1,3(2Н)-ДИОН
К раствору (1К)-3-хлор-1-фенил-1-пропанола (3,42 г, 20,0 ммоль) и фталимида (2,94 г, 20,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли трифенилфосфин (5,25 г, 20,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (3,58 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали в пентане (3 х 50мл). Объединенные фракции пентана концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя ЕЮАс/гексан (3: 97), с получением желаемого продукта (4,40 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,82 (д, 1Н, 6=5,7 Гц), 7,81 (д, 1Н, >5,5Гц), 7,70 (д, 1Н, >5,4 Гц), 7,69 (д, 1Н, 6=5,8 Гц), 7,55 (д, 2Н, >7,2 Гц), 7,38-7,28 (м, 3Н), 5,64 (дд, 1Н, 1=6,8, 9,2 Гц), 3,56 (т, 2Н, >6,4 Гц), 3,11-3,02, (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 1н); ЕЗМЗ т/е: 300,1 (М + Н)+.
\-(3-{1-[(33)-3-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Смесь 2-[(1З)-3-хлор-1-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (4,50 г, 15,0 ммоль), 2-метил-\-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (4,26 г, 15,0 ммоль), К2СО3 (4,16 г, 30,0 ммоль) и Μι! (3,40 г, 20,0 ммоль) в
- 67 005934
ДМФ (40 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали СН2С12 (3 х 50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над МдЮ/! и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 5% Г1Н3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (5,10 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,83 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,82 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,56 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,35-7,27 (м, 5Н), 7,22 (т, 1Н, 1=7,5Гц), 7,09 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,49 (дд, 1Н, 1=5,5, 9,6 Гц), 2,97 (д, 1Н, 1=10,1 Гц), 2,92-2,82 (м, 2Н), 2,44 (септет, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,40-2,29 (м, 3Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,79-1,39 (м, 5Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8т/е: 510,4 (М + Н)+.
\-(3-;1-|(3^)-3-АМИНО-3-ФННИЛНРОНИЛ|-4-НИННРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь Ν-(3-{ 1-[(3 8)-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамида.
(4,60 г, 9,06 ммоль) и гидразина (3,62 г, 72,4 ммоль) в этаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильников в течение 12 ч. Полученный белый осадок отфильтровали и, фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток промывали СН2С12/ЕЮАс (1:1, 3 х 50 мл), и объединенные органические фракции концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (2,90 г, 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 6Н), 7,29-7,19 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, 1=7,2), 4,01 (т, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,04 (т, 2Н, 1=10,6Гц), 2,62-2,30 (м, 6Н), 2,05-1,70 (м, 8Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 380,4 (М + Н)+.
Пример 88. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(38)-3-ФЕНИЛ-3-(ПРОПИОНИЛАМИНО)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза N-(3-{1-[(38)-3-(ацетиламино)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида, Ν-(3 -{1 -[(3 8)-3 -амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2метилпропанамид (11,0 мг, 0,0280 ммоль) и пропионилхлорид (3,80 мг, 0,0420 ммоль) давали 2-метил-№ (3-{1-[(38)-3-фенил-3-(пропиониламино)пропил]-4-пиперидинил}фенил)пропанамид (12 мг, 97% выход). Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,05 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40-7,20 (м, 7Н), 6,96 (с, 1Н), 5,19-5,12 (м, 1Н), 3,18 (д, 1Н, 1=12,0 Гц), 2,99 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,61-2,40 (м, 3Н), 2,38-2,23 (м, 3Н), 2,19-1,75 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6, 9 Гц), 1,22-1,08 (м, 3Н); Е8М8 т/е: 436,4 (М + Н)+.
Пример 89. N-{3-[1-((38)-3-{[(4-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь N-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (11,0 мг, 0,0280 ммоль) и (4-фторфенил)ацетилхлорида (7,20 мг, 0,0420 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя гексан:ЕЮАс (2:1), с получением желаемого продукта (13 мг, 90% выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,89 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (с, 1Н), 7,31-6,93 (м, 13Н), 5,13 (кв., 1Н, 1=6,0 Гц), 3,56 (с, 2Н), 3,07 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,91 (д, 1Н, 1=11,0 Гц), 2,62-2,42 (м, 2Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,12-1,54 (м, 9Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); Е8М8 т/е: 515,3 (М + Н)+.
Пример 90. Ν-(3-{ 1-[3-(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь гидрохлорида 1,1-дифенилгидразина (10,3 мг, 0,0470 ммоль), 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид (14,7 мг, 0,0362 ммоль), ΖπΟ2 (14,85 мг, 0,109 ммоль) и НОАс (0,5 мл) нагревали в течение 4 ч при 80°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (10 мл), водный слой нейтрализовали насыщенным К2СО3 и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 5% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (4,1 мг, 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,71-7,65 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,39 (с, 1Н), 7,36-7,15 (м, 15Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,12 (д, 2Н, 1=11,2 Гц), 2,90 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,59-2,45 (м, 3Н), 2,19-1,91 (м, 7Н), 1,82 (д, 2Н, 1=13,5 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 555,3 (М + Н)+.
Пример 91. Ν-(3-{ 1-[3-(5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил} пропанамид (15,6 мг, 38,2 ммоль) и гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)гидразина (8,00 мг, 0,0458 ммоль) давали Ν-(3 -{1 -[3 -(5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (3,9 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8,06 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,43-7,39 (м, 3Н), 7,387,35 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=4,0, 6,6 Гц), 3,88 (с, 3Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 2,99 (д, 2Н, 1=11,7 Гц), 2,89 (т, 2Н, 1=7,3), 2,55-2,39 (м, 4Н), 2,02-1,88 (м, 3Н), 1,82-1,68 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 510,3 (М + Н)+.
- 68 005934
Пример 92. Ν-(3-{ 1-[4-(5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида 2-метил-М-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил] фенил}пропанамид (14,3 мг, 0,0339 ммоль) и гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)гидразина (7,10 мг, 0,0407 ммоль) давали N-(3-{1-[4-(5-метокси-2-фенил-1Н-индол-3-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропана-мид (5,8 мг, 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,95 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,61-7,15 (м, 11Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,0 Гц),
3,88 (с, 3Н), 3,09 (д, 2Н, 1=11,3 Гц), 2,99 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,55-2,35 (м, 4Н), 2,12-1,70 (м, 6Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 1,48-1,34 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); Е8М8 т/е: 524,3 (М + Н)+.
Пример 93. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[(1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида N-{3-[1-{3,3-диметоксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2метилпропанамид (15,2 мг, 0,0436 ммоль) и гидрохлорид 1,1-дифенилгидразина (11,6 мг, 0,0524 ммоль) давали 2-метил-М-(3-{1-[(1-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]-4-пиперидинил}фенил)пропанамид (11 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц,СИС13) δ 7,79 (д, Ш, 1=7,8 Гц), 7,57 (д, Ш, 1=7,7 Гц), 7,54-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,32 (м, 4Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 6,95 (д, Ш, 1=7,8 Гц), 3,87 (с, 2Н), 2,53-2,47 (м, 2Н), 2,21 (дт, 2Н, 1=3,0, 10,5 Гц), 2,12-1,77 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6, 9 Гц); Е8М8 т/е: 451,3 (М + Н)+.
Пример 94. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[(4Е)-4-ФЕНИЛ-4-(2-ПИРИДИНИЛГИДРАЗОНО)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза №(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида, 2-метил-М-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил} пропанамид (8,70 мг, 0,0223 ммоль) и 2-гидразинопиридин (2,92 мг, 0,0268 ммоль) давали 2-метил-Л-(3{1-[(4Е)-4-фенил-4-(2-пиридинилгидразоно)бутил]-4-пиперидинил}фенил)пропанамид (2,5 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,97 (д, Ш, 1=8,6 Гц), 7,85 (д, Ш, 1=7,3 Гц), 7,64-7,27 (м, 9Н), 7,09 (д, Ш, 1=8,0
Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,73 (кв., Ш, 1=6,6 Гц), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,85-1,75 (м, 13Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 484,4 (М + Н)+.
Пример 95. N-(3-{1-[3-(5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида, №(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (23,5 мг, 0,0628 ммоль) и гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)гидразина (13,2 мг, 0,0774 ммоль) давали N-(3-{1-[3-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (11 мг, 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,86 (с, Ш), 7,45 (с, Ш), 7,32(д, Ш, 1=8,4 Гц), 7,287,21 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н),7,05 (д, Ш, 1=2,3 Гц), 7,00-6,91 (м, 2Н), 6,85 (дд, Ш, 1=2,7, 9,0 Гц), 3,87 (с, 3Н), 3,06 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,55-2,42 (м, 4Н), 2,08-1,90 (м, 4Н), 1,88-1,74 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 434,2 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(ПРОПИОНИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
К раствору трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилата (15,0 г, 0,0543 моль) и ΙΈΑ (16,5 г, 0,163 моль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавляли пропионилхлорид (5,53 г, 0,0597 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Nа28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя гексан/ЕЮАс (10:1), с получением продукта (18,8 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,48 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н, 1=7,4 Гц),
2,77 (т, 2Н, 1=11,5 Гц), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,38 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), 1,87-1,67 (м, 4Н), 1,67-1,54 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,25 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); Е8М8 т/е: 333,4 (М + Н)+.
N-[3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
В перемешиваемый раствор трет-бутил 4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата (18,8 г, 0,0543 ммоль) в диоксане (100 мл) при 5°С барботировали газообразный НС1 в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в воде (100 мл) и нейтрализовали добавлением 10%ного водного раствора КОН. Водный слой экстрагировали (3 х 200 мл) смесью СНС13/изопропилового спирта (3:1), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 5% ЛН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (12,6 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, δ 7,44 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,09 (с,
1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,18 (д, 2Н, 1=12,6 Гц), 2,73 (дт, 2Н, 1=2,2, 11,2 Гц), 2,65-2,57 (м, 1Н), 2,38 (кв., 2Н, 1=7,4 Гц), 1,83 (д, 2Н, 1=12,1 Гц), 1,70-1,61 (м, 3Н), 1,25 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); Е8М8 т/е: 233,1 (М + Н)+.
- 69 005934
ТРЕТ-БУТИЛ 4-{ 3 - [(ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛ) АМИНО] ФЕНИЛ }-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В соответствии со способом синтеза трет-бутил 4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата, трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилат (16,47 г 0,0596 моль) и хлорид циклопропанкарбонила (6,27 г, 0,0597 моль) давали трет-бутил 4-{3-[(циклопропилкарбонил)амино]фенил}-1пиперидинкарбоксилат (18,1 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 2,79 (т, 2Н, 1=12,1 Гц), 2,68-2,58(м, 1Н), 1,84 (д, 2Н, 1=12,6 Гц), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,19-1,12 (м, 1Н), 1,09-1,05 (м, 2Н), 0,89-0,75 (м, 2Н); Е8М8 т/е: 345,5 (М + Н)+.
К-[3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД
В соответствии со способом синтеза К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, трет-бутил 4-{3[(циклопропилкарбонил)амино]фенил}-1-пиперидинкарбоксилат (18,9 г, 0,0543 моль) давал К-[3-(4пиперидинил) фенил]циклопропанкарбоксамид (13,2 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,46 (с, 1Н), 7,36-7,22 (м, 3Н), 7,23 (д, 1Н, 1=6,9 Гц), 3,17 (д, 2Н, 1=11,9 Гц), 2,72 (дт, 2Н, 1=2,6, 12,2 Гц), 2,65-2,55 (м, 1Н), 1,82 (д, 2Н, 1=13,9 Гц), 1,63 (дт, 3Н, 1=4,1, 12,5 Гц), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,11-1,06 (м, 2Н), 0,87-0,81 (м, 2Н); Е8М8 т/е: 245,03 (М + Н)+.
1-(6-ХЛОРГЕКСИЛ)-1Н-ИНДОЛ
К смеси КаН (0,249 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°С добавляли раствор 1-Н-индола (0,585 г, 5,00 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Затем по каплям с помощью шприца добавляли 1-бром-6-хлоргексан (0,998 г, 5,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (30 мл), промывали водой (3 х 10 мл), сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией, используя гексан/Е!ОАс (97,5:2,5), с получением желаемого продукта (0,900 г, 76%). 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ 7,76-7,54 (м, 1Н), 7,47-6,96 (м, 4Н), 6,60-6,34 (м, 1Н), 4,13 (т, 2Н, 1=6,8Гц), 3,50 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 1,98-1,79 (м, 2Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,54-1,17 (м, 4Н).
1-(5-ХЛОРПЕНТИЛ)-1Н-ИНДОЛ
В соответствии со способом синтеза 1-(6-хлоргексил)-1Н-индола, 1-Н-индол (0,585 г, 5,00 ммоль) и 1-бром-5-хлорпентан (0,928 г, 5,00 ммоль) давали желаемый продукт (0,890 г, 80%).Ή ЯМР (СЭСЕ) δ 7,76-7,51 (м, 1Н), 7,44-6,96 (м, 4Н), 6,60-6,38 (м, 1Н), 4,11 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,47 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,971,79 (м, 2Н), 1,79-1,61 (м, 2Н), 1,58-1,32 (м, 2Н).
Пример 96. К-(3-{ 1-[6-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
1-(6-Хлоргексил)-1Н-индол (23,6 мг, 0,100 ммоль), 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (24,6 мг, 0,100 ммоль), К2СО3 (27,6 мг, 0,200 ммоль), КаI (22,5 мг, 0,150 ммоль) и ДМФ (1,00 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого продукта (40 мг, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,08-6,52 (м, 11Н), 4,17 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,26 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,74-2,52 (м, 4Н), 2,44-2,28 (м, 2Н), 2,20-2,02 (м, 2Н), 1,98-1,82 (м,4Н), 1,78-1,62 (м, 2Н), 1,43-1,28 (м, 4Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 446,5 (М + Н)+.
Пример 97. К-(3-{ 1-[5-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии с описанным выше получением, используя 1-(5-хлорпентил)-1Н-индол (22,2 мг, 0,100 ммоль), 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (24,6 мг, 0,100 ммоль), К2СО3 (27,6 мг, 0,200 ммоль), Ка! (23,0 мг, 0,150 ммоль) и ДМФ (1,00 мл), получали желаемый продукт в виде желтого масла (36 мг, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, (ΌΡΕ) δ 8,08-6,52 (м, 11Н), 4,19 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,26-3,10 (м, 2Н), 2,71-2,55 (м, 2Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,35-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,80 (м, 6Н), 1,80-1,57 (м, 2Н), 1,51-1,34 (м, 2Н), 1,31 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 432,2 (М + Н)+.
Пример 98. К-(4-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза К-(3-{1-[4-(4-хлорфенокси)бензил]-4-пиперидинил}фенил)-2метилпропанамида (пример 108), К-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид, 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид (22,3 мг, 0,100 ммоль) и 2-метил-К-[4-(4пиперидинил)фенил]пропанамид (24,6 мг, 0,100 ммоль) давали К-(4-{1-[(9-этил-9Н-карбазол-3ил)метил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид. Продукт получали в виде белого кристаллического продукта (20 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,21-7,09 (м, 12Н), 4,38 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 3,81 (с, 2Н), 3,25-3,03 (м, 2Н), 2,60-2,38 (м, 2Н), 2,31-2,09 (м, 2Н), 1,98-1,69 (м, 4Н), 1,44 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,23 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 454,3 (М + Н)+.
Пример 99. К-(3-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза К-(3-{1-[4-(4-хлорфенокси)бензил]-4-пиперидинил}фенил)-2метилпропанамида (пример 108), К-(4-{1-[(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)метил]-4-пиперидинил}фенил)-2- 70 005934 метилпропанамид, 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид давали Ν-(3-{ 1-[(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)метил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (37 мг, 95%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,24-6,29 (м, 12Н), 4,37 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 3,82 (с, 2Н), 3,233,06 (м, 2Н), 2,65-2,38 (м, 2Н), 2,31-2,11 (м, 2Н), 2,01-1,73 (м, 4Н), 1,43 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,25 (д, 6Н, 1=4,0 Гц); Е8М8 т/е: 454,3 (М + Н)+.
Пример 100. Ν-[3-(1-{ [1-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза 1-(4-метилфенил)1Н-индола, №{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4пиперидинил] фенил }-2- метилпропанамид (37,5 мг, 0,100 ммоль) и 1-йод-4-метоксибензол (46,8 мг, 0,200 ммоль) давали желаемый продукт (27 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,70-6,58 (м, 14Н), 3,88 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,14-3,01 (м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,25-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,69 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 101. №[3-(1-{[1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза 1-(4-метилфенил)1Н-индола, №{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (37,5 мг, 0,100 ммоль) и 1-фтор-4-йодбензол (44,4 мг, 0,200 ммоль) давали желаемый продукт (21 мг, 45%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,71-6,60 (м, 14Н), 3,69 (с, 2Н), 3,19-2,99 (м, 2Н), 2,62-2,41 (м, 2Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 1,94-1,70 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 470,2 (М + Н)+.
Пример 102. МЕТИЛ-4-[5-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ]БЕНЗОАТ.
В соответствии со способом синтеза 1-(4-метилфенил)1Н-индола, №{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (37,5 мг, 0,100 ммоль) и метил 4-йодбензоат (52,4 мг, 0,200 ммоль) давали желаемый продукт (11 мг, 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,31-6,64 (м, 14Н), 3,96 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,16-2,96 (м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 1,91-1,73 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 510,2 (М + Н)+.
Пример 103. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{[1-(3-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
В соответствии со способом синтеза 1-(4-метилфенил)1Н-индола, №{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (37,5 мг, 0,100 ммоль) и 1-йод-3-метилбензол (43,6 мг, 0,200 ммоль) давали желаемый продукт (28 мг, 60%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,68-6,60 (м, 14Н), 3,66 (с, 2Н), 3,16-2,96 (м, 2Н), 2,59-2,44 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,91-1,68 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 104. Ν-{3-[1-(3-{ [(4-ХЛОР-3-НИТРОФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №{3-[1-(2-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида (10,0 мг, 0,0350 ммоль), 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорида (9,90 мг, 0,0380 ммоль) и ТЕА (7,00 мг, 0,0700 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН/изопропиламин = 19:1:0,2) с получением желаемого продукта (16 мг, 86%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,45-8,38 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,48-7,40 (м, 3Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 3,17-3,09 (м, 4Н), 2,63-2,48 (м, 4Н), 2,15 (т, 2Н, 1=11,8 Гц), 1,96-1,72 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 523,2 (М + Н)+.
Пример 105. №[3-(1-{5-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-ИЛ]ПЕНТИЛ)4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 3-(5-бромпентил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-оксазолидин-2-она (38,0 мг, 0,110 ммоль), 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (26,0 мг, 0,100 ммоль), ΝαΙ (23,0 мг, 0,150 ммоль) и К2СО3 (14,0 мг, 0,100 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали в течение 1 ч при 50°С. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, используя СН2С12/МеОН/изопропиламин (19:1:0,2), с получением желаемого продукта (21 мг, 41%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,49 (с, 1Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,187,11 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,80-4,73 (м, 1Н), 4,62 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,03 (д, 2Н, 1=11,7 Гц), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 2Н), 2,32 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,11 (с, 1Н), 2,03-1,97 (м, 2Н), 1,85-1,70 (м, 4Н), 1,49 (м, 4Н), 1,31-1,27 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 514,4 (М+Н)+.
Пример 106. 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-Ы-(5-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПЕНТИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Смесь хлорида 3-(2,6-дихлорфенил)-4-формил-5-изоксазолкарбонила (69,0 мг, 0,250 ммоль), Ν-{3[1-(5-аминопентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-этилпропанамида (44,0 мг, 0,150 ммоль), ТЕА (30,0 мг, 0,300 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, используя СН2С12/МеОН/изопропиламин (19:1:0,2), с получением желаемого продукта (52 мг, 67%). Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,52-7,49 (м, 2Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,25-3,11 (м, 5Н), 2,81-2,74 (м, 4Н), 2,58-2,44 (м,
- 71 005934
4Н), 2,30-2,19 (м, 2Н), 1,93- 1,78 (м, 4Н), 1,56-1,44 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,6 Гц); Е8М8 т/е: 585,2 (М + Н)+.
Пример 107. №[3-(1-{2-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]ЭТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)-ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь №{3-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида (20,0 мг, 0,0700 ммоль), дифенилацетилхлорида (23,0 мг, 0,110 ммоль) и ТЕА (20,0 мг, 0,140 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали в течение ночи при 23 °С. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, используя СН2С12/МеОН/изопропиламин (19:1:0,2), с получением желаемого продукта (8,0 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,37-7,20 (м, 13Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 3,43 (кв., 2Н, 1=5,9 Гц), 2,90 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,57-2,42 (м, 4Н), 2,11 (т, 2Н, 1=10,4 Гц), 1,75 (д, 2Н, 1=12,4 Гц), 1,701,58 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); Е8М8 т/е: 484,2 (М + Н)+.
Пример 108. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
4-(4-Хлорфенокси)бензальдегид (0,119 г, 0,510 ммоль) и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил) фенил]пропанамид (0,126 г, 0,510 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,424 г, 2,00 ммоль) и НОАс (0,03 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором №1НСО31. и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (53 мг, 23%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 7Н), 6,98-6,87 (м, 5Н), 3,50 (с, 2Н), 2,98 (д, 2Н, 1=11,8 Гц), 2,58-2,44 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 463,2 (М + Н)+.
Пример 109. №{3-[1-({2,5-ДИМЕТИЛ-1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ПИРРОЛ-3-ИЛ} МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 2,5диметил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбальдегид (0,136 г, 0,510 ммоль,). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,69-7,56 (м, 2Н), 7,53-7,32 (м, 4Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 2,57-2,42 (м, 2Н), 2,07-1,95 (м, 8Н), 1,89-1,76 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 498,2 (М + Н)+.
Пример 110. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 4-(3,4дифторфенокси)бензальдегид (0,119 г, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,52 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 3Н), 6,86-6,79 (м, 1Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,99 (д, 2Н, 1=11,7 Гц), 2,55-2,44 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 2Н), 1,86-1,74 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,0 Гц); Е8М8 т/е: 465,2 (М + Н)+.
Пример 111. N-(3 -{1 -[(5-ХЛОР-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 5-хлор3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,113 г, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,627,19 (м, 9Н), 6,97 (с, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 2,39-2,32 (м, 3Н), 2,18-1,71 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 451,2 (М + К)+.
Пример 112. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 4-(3,4дихлорфенокси)бензальдегид (0,136 г, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,36-7,18 (м, 6Н), 7,08 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,96 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=2,8, 8,9 Гц), 3,51 (с, 2Н), 2,99 (д, 2Н, 1=11,5 Гц), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 2Н), 1,84-1,73 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=7,0 Гц); Е8М8 т/е: 497,1 (М + Н)+.
Пример 113. 2-МЕТИЛ-№(3-{1-[(2-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 2фенил-1Н-имидазол-4-карбальдегид (88,0 мг, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,92 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,65-7,31 (м, 6Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,88 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,17-3,05 (м, 2Н), 2,62-2,45 (м, 2Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 1,88-1,70 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 403,2 (М + Н)+.
Пример 114. №(3-{1-[4-(ДИФЕНИЛАМИНО)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 4(дифениламино)бензальдегид (0,139 г, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,49 (с, 1Н), 7,39-6,92
- 72 005934 (м, 18Н), 3,49 (с, 2Н), 3,02-2,99 (м, 2Н), 2,59-2,43 (м, 2Н), 2,15-2,03 (м, 2Н), 1,92-1,76 (м, 4Н), 1,23 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 504,2 (М + Н)+.
Пример 115. N-[3-(1-{[4-БРОМ-1-(4-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом, описанным в примере 108, заменяя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид на 4-бром1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-5-карбальдегид (0,153 г, 0,510 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,41 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,34-7,30 (м, 3Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,24 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,09 (д, 2Н, 1=11,9 Гц), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,19 (дт, 2Н, 1=4,4, 11,4 Гц), 1,89-1,76 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); ЕЗМЗ т/е: 529,1 (М + Н)+.
1-(3-[{(1К)-3 -ХЛОРФЕНИЛПРОПИЛ] ОКСИ} ФЕНИЛ)ЭТАНОН
К раствору трифенилфосфина (8,09 г, 0,0308 моль), 1З-3-хлор-1-фенил-1-пропанола (4,20 г, 0,031 моль) и 1-(3-гидроксифенил)этанона в ТГФ (150 мл) добавляли азодикарбоксилат (5,37 г, 0,0310 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней при 23°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в смеси эфиром/гексаном (1:2, (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали хроматографией, используя ЕЮАс/гексан (1:14), с получением желаемого продукта (6,55 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,487,31 (м, 6Н), 7,26 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 5,44 (дд, 1Н, 1=4,4, 8,1 Гц), 3,83-3,74 (м, 1Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 1Н); ЕЗМЗ т/е: 289,0 (М + Н)+.
Пример 116. N-(3-{1-[(3Κ)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 1-(3-{[(1К)-3-хлор-1-фенилпропил]окси]фенил)этанона (58,5 мг, 0,200 ммоль), 2-метил-Л-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (56,8 мг, 0,200 ммоль), Ла! (34,0 мг, 0,200 ммоль) и К2СО3 (55,5 мг, 0,400 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 5% Ν43 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (98 мг, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,01 (с, 1Н), 7,497,21 (м, 11Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,32 (дд, 1Н, 1=5,0, 7,9 Гц), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,572,43 (м, 6Н), 2,11-1,72 (м, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 499,4 (М + Н)+.
Методы
Метод А (также см. пример 48). N-(3-{1-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ А. 4-{[(1К)-3-ХЛОР-1-ФЕНИЛПРОПИЛ] ОКСИ}-1,2-ДИМЕТОКСИБЕНЗОЛ.
Смесь 3,4-диметоксифенола (4,07 г, 26,4 ммоль), (З)-(-)-3-хлорфенил-1-пропанола (4,50 г, 26,4 ммоль, 99% эи, А1с1пс11 С11еписа1 Со.), трифенилфосфина (6,92 г, 26,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (4,59 г, 26,4 ммоль) в ТГФ (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. На этой стадии остаток может быть либо промыт пентаном, либо объединенные экстракты пентана концентрируют и хроматографируют, элюируя гексаном:Е1ОАс (8:1) с получением желаемого продукта (как описано в общем способе: ЗгеЬтк, М.; Катасйапйгап, Ρ.ν.; Вго^п, Н.С. I. Огд. С'Нет. 1988, 53, 2916-2920). Этот способ проводили в небольших масштабах и выход продукта был только 40%.
Альтернативно, в большом масштабе (26,4 ммоль), сырой продукт растирали в небольшом количестве дихлорметана, и выпавший трифенилфосфиноксид фильтровали. Фильтрат концентрировали, и сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта в виде вязкого желтого масла (7,30 г, 88,9% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 6,30 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 5,27 (видимый дд, 1Н, 1=4,5, 8,7 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,80 (с, 1Н); ЕЗМЗ т/е: 307,1 (М + Н)+.
N-(3-{1-[(3Κ)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь карбоната калия (321 мг, 2,32 ммоль), йодида натрия (522 мг, 3,48 ммоль), 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (570 мг, 2,32 ммоль) и 4-{[(1К)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}-1,2диметоксибензола (712 мг, 2,32 ммоль) в ДМФ (5,00 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, во время чего ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении.
- 73 005934
Сырой продукт очищали препаративной ТСХ [2,5% ИН3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением продукта (970 мг, 90,1%) в виде вязкого масла.
Способ В. В 25 мл-овую круглодонную колбу добавляли трифенилфосфин (9,80 мг, 0,0375 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (5,22 мг, 0,0300 ммоль), N-(3-{1-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид (9,53 мг, 0,0250 ммоль), 3,4-диметоксифенол (7,70 мг, 0,0500 ммоль) и ТГФ (1,00 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью пластинок препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] с получением желаемого продукта (4,40 мг, 34,1% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,46 (с, 1 Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,25 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, >7,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,29 (д, 1Н, 1=2,6, 9,1 Гц), 5,20 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,5 Гц), 3,80 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е: 517,4 (М + н)+.
Способ В (см. также пример 49). 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(38)-3-ФЕНОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Смесь N-(3-{1-[(3Κ)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (9,53 мг, 0,0250 ммоль), фенола (4,70 мг, 0,050 ммоль), трифенилфосфина (9,80 мг, 0,0375 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,22 мг, 0,0300 ммоль) в ТГФ (1,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография на силикагелевых пластинках для препаративной ТСХ [2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СНС13] давала желаемый продукт (2,70 мг, 23,6% выход) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР δ 7,46 (с, 2Н), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,25 (м, 3Н), 7,20 (м, 2Н), 6,97 (видимый д, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,89 (видимый тт, 1Н, 1=0,8, 7,6 Гц), 6,84 (видимый дт, 1Н, 1=0,8, 8,0 Гц), 5,20 (видимый дд, 1Н, 1=4,4, 8,5 Гц), 3,35 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,90 (м, 2н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,9 Гц); Е8М8 т/е: 457,4 (М + Н)+.
Способ С.
1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)1 Н-ИНДОЛ
Смесь 1Н-индола (58,5 мг, 0,500 ммоль), 1-йод-4-метилбензола (0,218 г, 1,00 ммоль), медного порошка (32,0 мг, 0,500 ммоль) и К2СО3 (0,138 г, 1,00 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1,00 мл) нагревали при 150°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляли Н2О (6 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Мβ8Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пластинок для препаративной ТСХ, используя Е1ОАс:гексан (1:4), с получением желаемого продукта (82,0 мг, 79,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,67 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,52 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,38 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,34-7,29 (м, 3Н), 7,21 (т, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,15 (т, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,66 (д, 1Н, 1=3,3 Гц), 2,43 (с, 3Н); Е8М8 т/е: 208,0 (М + Н)+.
Способ Ό (также см. пример 86).
Схема N
Пример
14=6-01, Н2=Н Щ=Н, Н2=4'-толил
- 74 005934
N-(3-{1-[(6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
К 6-хлор-1Н-индолу (0,152 г, 1,00 ммоль) добавляли раствор 2-метил-№[3-(4-пиперидинил) фенил]пропанамида (0,369 г, 1,50 ммоль) и 37 мас.% водного формальдегида (30,0 мг, 1,50 ммоль) в 1,00 мл НОАс:диоксана (1:4), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли Н2О (10 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пластинок для препаративной ТСХ, используя 5% NН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (79,0 мг, 42,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,14 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,35 (д, 2Н, 1=13,3 Гц), 7,18 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=1,9, 8,5 Гц), 6,85 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 5,18 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,55 (сертет, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,48-2,34 (м, 3Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,78 (д, 2Н, 1=12,8 Гц), 1,22 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 410,1 (М + Н)+.
Способ Е (см. также пример 90).
Схема М
Пример
п=2, Κ<=Η, К2=РН, Н3=Н п=5, Р-|=Н, К2=Н. К3=5-ОМ ΠΒΐ,ΗτΗ,Η^ΡΚ,Κ^Η п=4, К!=Н, К2=Н. Н3=5-ОМ
N-(3-{1-[3-(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД
Смесь гидрохлорида 1,1-дифенилгидразина (10,3 мг, 0,0470 ммоль), 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида (14,7 мг, 0,0362 ммоль), ΖηΟ2 (14,8 мг, 0,109 ммоль) и НОАс (0,500 мл) нагревали в течение 4 ч при 80°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (10 мл), водный слой нейтрализовывали насыщенным К2СО3 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью пластинок препаративной ТСХ, используя 5% NН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта N-(3-{1-[3-(1,2-дифенил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (4,10 мг, 37,0%). !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,71-7,65 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,39 (с, 1Н), 7,36-7,15 (м, 15Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,12 (д, 2Н, 1=11,2 Гц), 2,90 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,59-2,45 (м, 3Н), 2,19-1,91 (м, 7Н), 1,82 (д, 2Н, 1=13,5 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1=6,9 Гц); Е8М8 т/е: 555,3 (М + Н)+.
Способ Р (также см. пример 108).
- 75 005934
Ν-(3-{1- [4-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Раствор 4-(4-хлорфенокси)бензальдегида (0,119 г, 0,510 ммоль) и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамида (0,126 г, 0,510 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,424 г, 2,00 ммоль) и НОАс (0,0300 мл, 0,500 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором КаНСΟ3 (10 мл), и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν/1^8Ο.|_ концентрировали в вакууме и очищали с помощью пластин препаративной ТСХ, используя 5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (53,0 мг, 23,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 7Н), 6,98-6,87 (м, 5Н), 3,50 (с, 2Н), 2,98 (д, 2Н, 1=11,8 Гц), 2,58-2,44 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 463,2 (М + Н)+.
Способ О (см. также пример 116).
Схема Е
К-галогенид;
диизопропилэтиламин или ЫагСО3;
Ви4К1( или ΚΙ; диоксан, толуол, или ДМФ, повышенная температура
К-(3-{1-[(3К)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Смесь 1-(3-{[(1К)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}фенил)этанона (58,5 мг, 0,200 ммоль), 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (56,8 мг, 0,200 ммоль), Ка1 (34,0 мг, 0,200 ммоль) и К2СО3 (55,5 мг, 0, 400 ммоль) в ДМФ (1,00 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (98,0 мг, 98,0 %). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,01 (с, 1Н), 7,49-7,21 (м, 11Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,32 (дд, 1Н, 1=5,0, 7,9 Гц), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,57-2,43 (м, 6Н), 2,11-1,72 (м, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 499,4 (М + Н)+.
Схема 8
2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[3-(1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД
Смесь Ν- (3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида (100 мг, 0,270 ммоль), 1-метил-1-фенилгидразина (106 мг, 0,870 ммоль), Ζη/'Ρ (119 мг, 0,870 ммоль) и НОАс (1,00 мл) нагревали в течение 12 ч при 80°С. Полученный сырую смесь разбавляли водой (20 мл), водный слой нейтрализовывали насыщенным раствором К2СО3 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объеди
- 76 005934 ненные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 3% ΝΙ13 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта 2-метил-N-(3{1-[3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропил)-4-пиперидинил}фенил)пропанамида (20,7 мг, 18,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВОД δ 7,60 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,26-7,24 (тс, 4Н), 7,09 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,86 (с, 1Н), 3,75 (с,3Н), 3,11 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,79 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,51-2,50 (м, 4Н), 2,12-1,81 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц).
Для С27Нз5NзΟ + 0,225 СНСД
Вычислено: С 73,57; Н 7,99; Ν 9,45.
Найдено: С 73,93; Н 7,90; Ν 9,23.
Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
Способ I.
Схема Т
7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Смесь 2-фторфенилборной кислоты (83,4 мг, 0,600 ммоль), 7-бром-1Н-индола (98,0 мг, 0,500 ммоль), Ь1С1 (42,0 мг, 1,00 ммоль), МьСО3 (2,0 М, 0,100 мл), Рй(РРЬ3)4 (115 мг, 0, 100 ммоль) и ОМЕ (2,00 мл) нагревали при 75°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. Полученную сырую смесь разбавляли водой (40 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 20мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя гексан:ЕЮАс (8:1), с получением желаемого продукта 7-(2-фторфенил)-1Н-индола (108 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,71 (дм, 1Н, >7,3), 7,55 (дт, 1Н, 1=7,3, 1,6 Гц), 7,39 (м, 1 Н), 7,30-7,19 (м, 5Н), 6,62 (дд, 1Н, 1=2,1-3,3 Гц); Е8М8 т/е: 211,9 (М + Н)+.
Способ Е
5-(4-МЕТИЛФЕНОКСИ)-1Н-ИНДОЛ
Смесь 5-бром-1Н-индола (98,0 мг, 0,500 ммоль), п-крезола (108 мг, 1,00 ммоль), Си (32,0 мг, 0,500 ммоль), К2СО3 (138 мг, 1,00 мл) и ДМФ (1,00 мл) нагревали при 160°С в течение 12 ч. Полученную сырую смесь разбавляли водой (40 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя гексан:ЕЮАс (4:1), с получением желаемого продукта 5-(4-метилфенокси)-1Н-индола (57,5 мг, 51,5%). Е8М8 т/е: 224,0 (М + Н)+.
- 77 005934
Способ К.
Схема ΑΝ
№ВН4, МеОН
N-(3-{1-[7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-7-ОКСОГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
В 50 мл-овую круглодонную колбу помещали раствор 7-хлор-1-оксо-1-(2-фторфенил)гептана (2,42 г, 10,0 ммоль), 2-метил-N-[3-(4-пиперидил)фенил]пропанамида (2,46 г, 10,0 ммоль), К2СО3 (2,76 г, 20,0 ммоль) и ХЛ (2,25 г, 15, 0 ммоль) в ДМФ (25,0 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°С и затем нагревали при 100°С в течение 12 ч, охлаждали до 25°С и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Реакционную смесь промывали водой (4 х 50 мл), и водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над М§8О4, концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали хроматографией (ЕЮАс:МеОН, 97:3) с получением желаемого продукта (3,70 г, 82,0 %).
Способ Е.
он
Схема ΑΝ
ЫаВН4, МеОН ,Аг
N-(3-{1-[7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-7-ГИДРОКСИГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД
К N-(3-1-[7-(2-фторфенил)-7-оксогептил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамиду (5,0 ммоль) и метанолу (20 мл) в 50 мл-овой круглодонной колбе добавляли \аВН| (7,5 ммоль) при 0°С на ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию контролировали ТСХ (ЕЮАс:МеОН, 95:5). При необходимости, к реакционной смеси добавляли еще 5,0 ммоль №ВН4, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (5,0 мл) и разбавляли ЕЮАс (10 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором №НСО3 (10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией (ЕЮАс:МеОН, 97:3) с получением желаемого продукта (90%).
- 78 005934
Способ М.
Стадия 1. Если подвергали взаимодействию отдельно, раствор амина или анилина (1,00 экв.), диизопропилэтиламина или ТЕА (2,00 экв.) и электрофила (1,50 экв.) в СН2С12 перемешивали в течение 24 ч при 23° С. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт хроматографировали (силикагель) с получением окончательного продукта.
4-{3-[(4-ХЛОРБУТАНОЛ)АМИНО]ФЕНИЛ}-1-ПИПЕРИДИН (3,32 г, 87,4%) синтезировали в соответствии со схемой А и способом М. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,55 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,89 (т, 1Н, 1=6,4 Гц), 3,74 (м, 2Н), 2,79- 2,75 (м, 4Н), 2,64 (м, 2Н), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,60-1,59 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия В. ТРЕТ-БУТИЛ-4-[3-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ.
В раствор трет-бутил-4-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,429 г, 16,9 ммоль) в диоксане (100 мл) барботировали газообразный НС1 в течение 1 ч при 25°С. Полученную сырую смесь подщелачивали 10% раствором КОН (100 мл), водный слой экстрагировали 3:1 СНС13: изопропиловый спирт (3 х 150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 20% Ν43 (2,0 М в МеОН) в растворе СН2С12, с получением желаемого продукта трет-бутил 4-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата (245 мг, 78,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,52 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,41 (ддд, 1Н, 1=8,1, 2,3, 0,9 Гц), 7,30 (т, 1Н, 6=7,9 Гц), 7,02 (д, 1Н, 6=7,9 Гц), 3,86 (т, 2Н, 6=7,3 Гц), 3,21 (дт, 2Н, 6=11,9, 2,9 Гц), 2,76 (дт, 2Н, 6=12,1, 2,4 Гц), 2,65 (тт, 1Н, 6=11,9, 3,5 Гц), 2,61 (т, 2Н, 6=8,3 Гц), 2,22 (ушир.с, 1Н), 2,16 (кв.т, 2Н, 6=7,5 Гц), 1,85 (д, 2Н, 6=12,4 Гц), 1,67 (дкв., 2Н, 6=12,5, 4,0 Гц).
ТРЕТ-БУТИЛ 4-(4-АМИНОФЕНИЛ)-1 -ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Доступен от АгсЬ С11еш1са1 Сотрапу, ΝΓ 2-МЕТИЛ-К-[4-(4-ПИПЕРИДИНИл)фЕНИЛ]ПРО-ПАНАМИД.
К раствору трет-бутил 4-(4-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилата (8,20 г, 29,7 ммоль) и триэтиламина (8,4 мл, 60 ммоль) в обезвоженном ТГФ (100 мл) при 0°С медленно добавляли раствор 2метилпропаноилхлорида (3,84 г, 36,0 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь затем нагревали до ком
- 79 005934 натной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя в вакууме сырой продукт очищали перекристаллизацией (гексан/ТГФ) с получением желаемого амида, трет-бутил 4-[4(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата, в виде белого твердого продукта (8,60 г, 84%). трет-Бутил 4-[4-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат растворяли в СН2С12 (50 мл) при комнатной температуре, с помощью шприца добавляли ТФУ (13,68 г, 120 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 или 4 ч, добавляли еще 5 эквивалентов ТФУ и смесь перемешивали еще в течение 2 или 3 ч. Реакционный раствор затем подщелачивали до рН > 14 с помощью КОН (вод., 2 М). Раствор экстрагировали СН2С12 (8 х 200 мл). Объединенный органический слой сушили над К2СО3. Удаление растворителя при пониженном давлении давало свободный амин, 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид, в виде коричневатого твердого продукта (5,99 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,55-7,35 (м, 2Н), 7,35-6,9 (м, 3Н), 3,26-2,98 (м, 2Н), 2,84-2,64 (м, 2Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 2,53-2,32 (м, 1Н), 1,90-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,36 (м, 3Н), 1,22 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); Е8М8 т/е: 247,1 (М + Н)+.
№[4-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способом получения 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, используя третбутил 4-(4-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилат и пропаноилхлорид: Е8М8 т/е: 233,1 (М + Н)+.
№[4-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]БУТАНАМИД
Получали способом получения 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, используя третбутил 4-(4-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилат и бутаноилхлорид: Е8М8 т/е: 247,2 (М + Н)+.
№[3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД
Получали способом получения 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, используя третбутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилат и циклопропанкарбонилхлорид.
Для С15НЛО + 0,15 СН2С12
Вычислено: С 70,8; Н 7,87; N 10,9.
Найдено: С 70,9; Н 7,68; N 11,1.
Е8М8 т/е: 245,0 (М + Н)+.
№[3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способом получения 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида, используя третбутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперидинкарбоксилат и пропаноилхлорид/
Для С14Н2О^О:
Вычислено: С 72,2; Н 8,63; N 12,1. Найдено: С 72,4; Н 8,68; N 12,1.
Е8М8 т/е: 233,1.
Способ N
Схема Αν
Ηι
бензилбромид или бензилйодит
Р5-ТВО полимер
СН3СЫ
Кт., 16 ч
Библиотеку конструировали в полипропиленовых 46-луночных плашках КеасГог В1оск§, КоЬЬшз. В начальный инкубационный период, в каждую в лунку помещали Ρ8-ΤΒΏ полимер (от Агдоиаи! Тесйпо1од1е§, 0,280 ммоль, 2,50 экв, 200 мг) и пиперидин (0,120 ммоль, 1,10 экв.) в ацетонитриле (0,500 мл) и перемешивали в течение 1 ч. К каждой лунке добавляли раствор бензилйодида или бромида (0,110 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (0,500 мл), затем дополнительное количество ацетонитрила (1,00 мл) для получения общего объема 2,00 мл, и смесь вращали во вращающемся духовом шкафу КоЬЬшз при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в каждую лунку добавляли АР-изоцианатный полимер (Агдоиаи! ТесЬпо1од1ез, 250 мг, 0,430 ммоль, 4,00 экв.), и взаимодействие продолжали при комнатной температуре еще в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, который описывали с помощью РС-М8.
Способ О. Алкилирование пиперидинов, используя спирты и Р8-Т8С1 полимер в 48-луночных плашках «Кеас1ог В1оскз».
Схема νν
Библиотеку конструировали в полипропиленовых 46-луночных плашках «КеасГог В1оскз», КоЬЬшз.
В каждую лунку 46-луночной плашки «КеасГог В1оскз» помещали Р8-Т8С1 полимер (100 мг, 1,00 экв.,
- 80 005934 приобретенный у Агдопаи! Тесйпо1од1ез). В каждую лунку добавляли спирт (1,50 ммоль) в 3,00 мл СН2С12 и пиперидин (1:1). Смесь перемешивали в течение 5 ч и полимер промывали СН2С12 (3 х 4 мл), ДМФ (5 х 4,0 мл), ДМФ/Н2О (3:1,5 х 4,0 мл), ТГФ (3 х 4,0 мл), СН2С12 (3 х 4,0 мл), ацетонитрилом (2 х 4,0 мл) и сушили при пониженном давлении. Раствор амина (0,0750 ммоль, 0,500 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (19,0 мг, 0,150 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (3,00 мл) добавляли в лунку, содержащую дериватизированный полимер, и взаимодействие в смеси протекало при 70°С в течение 16 ч. В заключении, в реакционный сосуд добавляли АР-изоцианатный полимер (120 мг, 0,150ммоль, 1,00 экв.) и ТГФ (2,00 мл) и реакцию проводили при комнатной температуре еще 3 ч. Раствор фильтровали в плашки-сборники ЕоЬЫпз и концентрировали в вакууме с получением желаемого третичного амина, который анализировали с помощью ЙС-МЗ.
Способ Р
Ν-{3-[1-(3-{ [(4-ФТОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ ] АМИНО } ПРОПИЛ)-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ }-2МЕТИЛПРОПАНАМИД
Раствор N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида (26,4 мг, 0,0870 моль), 1-фтор-4-изоцианатобензола (11,9 мг, 0, 0870 ммоль) в ТГФ (1,00 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25 С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (10 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 2,5% Ν13 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта Ν-{3-[1-(3-{ [(4-фторанилино)карбонил] амино } пропил)-4-пиперидинил]фенил }-2-метилпропанамида (4,18 мг, 10,9%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 7,45 (кв., 2Н, 1=4,7 Гц), 7,23-7,21 (м, 4Н), 7,05 (т, 4Н, 1=7,8 Гц), 6,75 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,26-2,21 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,4 Гц); ЕЗМЗ т/е: 439,4 (М + Н)+.
Способ Ρι.
Если подвергают взаимодействию отдельно, раствор амина (1,0 экв.), электрофила (1,5 экв.), диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в СН2С12 перемешивали в течение 1 дня. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт хроматографировали с получением конечного продукта.
2-МЕТИЛ-N- {3-[1-(3-{[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ ] АМИНО } ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД
Раствор 4-метилбензолсульфонилхлорида (16,6 мг, 0,0870 ммоль), N-{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида (26,4 мг, 0,0870 ммоль), ТЕА (10,0 мг, 0,174 ммоль) в ТГФ (1,00 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (20 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (2 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 2,5% Ν113 (2,0 М в метаноле) в
- 81 005934
СН2С12, с получением желаемого продукта 2-метил-N-{3-[1-(3-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}пропил)-4-пиперидинил] фенил} пропанамида (17,3 мг, 43,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,19 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32-7,21 (м, 4Н), 7,16 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 3,44 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,15 (д, 2Н, 1=9,8 Гц), 2,62-2,45 (м, 4Н), 2,15 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,95-1,71 (м, 5Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,6 Гц); Е8М8 т/е: 458,2 (М + Н)+.
Способ 02.
Метод сбора и высвобождения для синтеза и очистки библиотеки пиперидиновых соединений Коммерчески полученный обменный полимер АшЬег1у§1 15 (А1бпск) активировали, используя следующий способ.
1. Полимер встряхивали в метаноле в течение 24 ч.
2. Полимер фильтровали и промывали метанолом на на пористом стеклянном фильтре.
3. Полимер нейтрализовали 2н ΝΙ13 в МеОН (с фиксированным рН) встряхивали в течение 1 ч.
4. Нейтрализованный полимер подкисляли 3н НС1 в МеОН (с проверенным рН) встряхивали в течение 1 ч.
5. Полимер собирали на пористом стеклянном фильтре и промывали МеОН.
6. Полимер высушивали в вакууме и хранили.
Синтез (ацетилирование аминов).
Библиотеку соединений создавали на полипропиленовых 46-луночных плашках «Кеасйог В1оскз», КоЬЬшз. В каждой лунке состав из 5 аминов (0,10 ммоль) и 8 электрофилов (хлорангидрид, сульфонилхлориды, 1,5 экв.) в присутствии триэтиламина (2,0 экв.) в ТГФ/ОСМ 3:1 (2,0 мл) подвергали взаимодействию в течение ночи с получением 40 соединений/плашка. С помощью ТСХ строго контролировали расход исходного амина в реакциях, поскольку затем использовался метод очистки посредством кислотной смолы АтЬег1\Ы 15. После расходования исходного амина, желаемые продукты собирали и затем высвобождали, используя метод, описанный далее.
Очищение пиперидиновых продуктов: активированный ионно-обменный полимер АтЬегЕз! 15 (0,90 г, Ак1пе11) добавляли к каждой лунке, и плашки вращали во вращающемся духовом шкафу КоЬЬшз в течение 2 ч для захвата желаемого окончательного продукта из реакционной смеси. Растворитель фильтровали, и полимер промывали СН3ОН и СН2С12 (х 3) альтернативно каждым растворителем (в течение 10 минут каждый раз). После последней фильтрации, к полимеру (2 мл в каждой лунке) добавляли 2 н аммиак в метаноле, и реакционные плашки вращали в течение 2 ч для высвобождения желаемых соединений из полимера. Окончательные соединения фильтровали в «принимаемых плашках» КоЬЬшз®, растворитель удаляли и соединения анализировали с помощью ЬС-М8.
Способ К.
[(3-ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Смесь бензолтиола (0,550 г, 5,00 ммоль), 1-бром-3-хлорпропана (106 мг, 5,50 ммоль), ТЕА (1,01 г, 10,0 ммоль) и ТГФ (10,0 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (40 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя гексан: ЕЮ Ас (10:1), с получением желаемого продукта 100%).
[(3-хлорпропил)сульфанил]бензола (1,05 г,
X = Е, С1, Вг, I
Способ 8. 3-ХЛОРПРОПИЛ-4-ФТОРФЕНИЛСУЛЬФОКСИД.
Раствор 3-хлорпропил-4-фторфенилсульфоксида (77,5 мг, 0,380 ммоль) в СН2С12 (2,00 мл) охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли ш-СРВА (78,7 мг, 0,460 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при 23°С в течение 4 ч. Полученную сырую смесь разбавляли 10%
- 82 005934 водным раствором №28О3 (10 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (2 х 15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 2,5% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта 3-хлорпропил-4-фторфенилсульфоксида (47,8 мг, 57,0%).
Способ Т.
Ν-(3-{1 - [4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-Н2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД
Смесь Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-диметилфенил)-4-оксобутил]-4-пиперидинил} фенил )-2-метилпропанамида (15,0 мг, 0,0357 ммоль), МеI (5,07 мг, 0,0357 ммоль), №О1Ви (6,86 мг, 0,0714 ммоль) и ТГФ (1,00 мл) перемешивали в течение 5 ч при 25°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (10 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 4,0% ΝΗ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта №(3-{1-[4-(3,4-диметилфенил)-4-оксобутил]-4-диметилфенил)-4-оксобутил]-4-пиперидинил}фенил)-Н2-диметилпропанамида (13,8 мг, 89,1%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) 7,76 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н, 1=1,8, 7,7, Гц), 7,33(т, 1Н, >8,8Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,18(д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,01 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,10 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,49-2,44 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н), 2,11-2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,79-1,77 (м, 4н), 1,26 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,02 (д, 6Н, 1=7,6 Гц); Е8М8 т/е: 435,2 (М + Н)+.
Способ и.
1-[3-(3-ХЛОРПРОПОКСИ)ФЕНИЛ]ЭТАНОН
К суспензии NаΗ (50,5 мг, 2,00 ммоль) в ДМФ (1,00 мл) добавляли 1-(3-гидроксифенил)этанон (136 мг, 1,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли раствор 1-бром-3-хлорпропана (188 мг, 1,20 ммоль) в ДМФ (0,500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную сырую смесь разбавляли водой (20 мл), водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя гексан:ЕЮАс (4:1), с получением желаемого продукта 1-[3-(3-хлорпропокси)фенил]этанона (235 мг, 55,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,7 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,52(с, 1Н), 7,25 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,01 (м, 1Н), 4,11 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 3,69 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,95-1,92 (м, 2Н).
- 83 005934
Способ V.
1-[(2,2-ДИМЕТИЛПРОПАНОИЛ)ОКСИ]-4-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКСАБОРОЛАН-2ИЛ)- 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН
В 50 мл круглодонную колбу с бис(пиноколято)дибор (422 мг; 1,66 ммоль), КОАс (444 мг, 4,53 ммоль) и РйС12йрр£ (37,0 мг, 3,00 моль%), йрр£ (25,0 мг, 3,00 моль%) добавляли раствор 1-[(2,2диметилпропаноил)окси]-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинила трифторметансульфоната (500 мг, 1,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее фильтровали через целит и целит промывали ЕЮАс (3 х 20 мл). Фильтраты концентрировали в вакууме. Полученный осадок растворяли в ЕЮАс, промывали Η2Ο и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (1:9 ЕЮАс:гексан) с получением 1-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (355 мг, 76,0%).
Способ ^.
Схема АР
ВОС
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[5-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-2-МЕТИЛФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В 50 мл круглодонную колбу, содержащую 1-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (500 мг, 1,62 ммоль), К2СО3 (670 мг, 4,86 ммоль) и РйС12йрр£ (155 мг), добавляли раствор N-(3-бром-4-метилфенил)-2-метилпропанамида (415 мг, 1,62 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, ее фильтровали через целит, и целит промывали ЕЮАс (3 х 20 мл). Фильтраты промывали Н2О (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (20% ЕЮАс/гексан), с получением трет-бутил 4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (360 мг, 62,0%).
Схема АО
I I
ВОС ВОС
Способ X. ТРЕТ-БУТИЛ 4-[5-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-2-МЕТИЛФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНКАРБОКСИЛАТ.
Раствор трет-бутил 4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (335 мг, 0,93 ммоль) и 10% Рй/С (35,0 мг) в ЕЮН (20,0 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи, используя водород из баллона. Реакционную смесь фильтровали через целит и
- 84 005934 промывали этанолом (3 х 10 мл). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинкарбоксилата (335 мг, 100%).
Способ Υ/
2-МЕТИЛ-Ы-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
В раствор трет-бутил 4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинкарбоксилата (335 мг, 0,930 ммоль) в СН2С12 (10,0 мл) добавляли ТФУ (10,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл СНС13/1РгОН (3:1) и подщелачивали 5% раствором КОН (10 мл). Водный слой экстрагировали СНС13/1-РгОН (3:1, 3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗОд, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-метил-Ы-[4-метил-3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (190 мг, 78,0%).
Способ Ζ.
Ν-(3-{1 - [4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Раствор 2-метил-Ы-[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (49,0 мг, 0,190 ммоль), 1-[4хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензола (58,0 мг, 0,210 ммоль), NаI (42,0 мг, 0,280 ммоль) и К2СО3 (52,0 мг, 0,380 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой (20 мл), и водный слой экстрагировали Е!ОАс (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии [5% ΝΙ 13 (2,0 М в МеОН) в СН2С12] с получением Ν-(3-{1-[4,4бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил}-4-метилфенил)-2-метилпропанамид (37,0 мг, 38,0%).
Способ АА.
- 85 005934
К-(3-{1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
К раствору 4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегида (41,0 мг, 0,170 ммоль) и 2-метил-К-[4-метил-3-(4пиперидинил)фенил]пропанамида (45,0 мг, 0,170 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (110 мг, 0,520 ммоль) и АсОН (10,0 мкл, 0,170 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором КаНСΟ3 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μд8Ο4, концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 5% КН3 (2,0 М в МеОН) в СН2С12, с получением желаемого продукта К-(3-{1-[4-(3,4-дифторфенокси)бензил]-4-пиперидинил}-4-метилфенил)-2-метилпропанамида (44,0 мг, 54, 0%).
Способ АС.
Схема АТ: синтез амидов, используя РЗ-карбодиимидный полимер
Р8-карбодиимид
ЦСМ/ДМФ 1071
Смесь карбоновой кислоты (0,0800 ммоль) и Р8-карбодиимидного полимера (2,00 экв., 80,0 мг, 1,34 ммоль/г) в ОСМ:ДМФ (10: 1, 3,00 мл) встряхивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли амин (0,0540 ммоль), и полученную смесь встряхивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и полимер промывали СН2С12. Объединенные органические экстракты концентрировали до малого объема, наносили на пластину препаративной ТСХ и элюировали 6% КН3 (2,0 М в МеОН) в СН2С12 с получением желаемого продукта.
Способ ΑΏ.
ТРЕТ-БУТИЛ К-(3-БРОМПРОПИЛ)КАРБАМАТ
Получали из гидробромида 3-бромпропиламина и ВОС^ в присутствии основания в СН2С12. 2Н ЯМР (300 МГц) δ 5,07 (ушир., 1 Н), 3,31 (т, 2 Н, 1=6,6 Гц), 3,12 (видимый ушир.кв., 2 Н, 1=6,0 Гц), 1,92 (р, 2 Н, 1=6,6 Гц), 1,30 (с, 3Н).
Стадия 1. К раствору пиперидина (19,3 ммоль) в диоксане (20,0 мл) добавляли К-(третбутоксикарбонил)-3-бромпропиламин (21,2 ммоль) и карбонат калия (38,7 ммоль) при комнатной температуре, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и разделяли между СНС13 (40 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат:метанол, 9:1), с получением требуемого продукта трет-бутил 3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1пиперидинил}пропилкарбамата в виде бесцветного масла: Е8М8 т/е: 376,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Газообразный НС1 барботировали в раствор Ьос-защищенного амина (12,1 ммоль) в диоксане (5,00 мл) в течение 10-20 мин при 0-5°С. Полученный раствор перемешивали при 0-5°С в течение 1
- 86 005934 часа, концентрировали, нейтрализовали 10% раствором КОН (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (25 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта N {3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида: Е8М8 т/е: 276,1 [М+Н]+.
Способ АЕ.
Стадия 1. Смесь пиперидина (1,00 экв., 0,0226 ммоль), N-(бромалкил)фталимида (1,50 экв., 0,0338 ммоль), Ви4М (200 мг) и диизопропилэтиламина (5,00 экв., 0,113 ммоль) в диоксане (200 мл) нагревали при 99°С в течение 24 ч. Реакцию затем анализировали с помощью ТСХ (95:5, СН2С12:метанол). Если необходимо, к каждой реакционной смеси добавляли дополнительные 0,0113 ммоль соответствующих бромалкилфталимидов и нагревание продолжали в течение дополнительных 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соли аммония отфильтровывали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографировали с получением желаемого продукта.
Стадия 2. Удаление защиты с полученных фталимидов проводили нагреванием раствора фталиамид-защищенных аминов с избытком гидразин гидрата (10 экв.) в этаноле (0,5-1,0 М) при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь контролировали ТСХ до завершения. После завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимые субпродукты отфильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт хроматографировали (дихлорметанметанол/изопропиламин) с получением желаемого продукта.
- 87 005934
(4К)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД синтезировали в соответствии со схемой Н и способом АГ. К раствору (4К)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-оксазолидин-2-она (это соединение и аналоги получали в соответствии с I. Меб. СКет. 2000, 43, 2775) (0,300 моль, 60,0 мг) в ТГФ (5,00 мл) добавляли ЕЭА (2,0 М в ТГФ, 0,390 ммоль, 0,200 мл) при 78°С в атмосфере аргона. Через 30 мин при -78°С к смеси добавляли раствор 4-нитрофенил хлорформиата (0,330 ммоль, 51,2 мг) в ТГФ (0,500 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором Ка2СО3 (5,0 мл) и водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пластин препаративной ТСХ (10:1 гексан :этилацетат) с получением 4нитрофенил (4К)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (51,5 мг, 54,0%).
4-Нитрофенил (4К)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (169 мг, 0,465 ммоль), К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (141 мг, 0,465 ммоль), К2СО3 (0,193 г, 1,39 ммоль), СН2С12 (10 мл) и метанол (0,1 мл) объединяли в колбе. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хрома
- 88 005934 тографией [2,5% ΝΠ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (26,1 мг, 10,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,08 (т, 1Н, 6=5,5 Гц), 7,45 (с, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,24-7,12 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,40 (дд, 1Н, 1=3,9-8,8 Гц), 4,71 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,23 (дд, 1Н, 1=4,4, 9,1 Гц), 3,32 (кв.т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,99 (д, 2Н, 1=11,0 Гц), 2,49 (кв.т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,41(т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,991,97 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 6н), 1,23 (д, 6Н, 1=7,3 Гц).
Для С^Н^Гг^Од + НС1 + 0,185 СНС13.
Вычислено: С 57,6; Н 6,04; Ν 9,54.
Найдено: С 58,5; Н 6,08; Ν 9,47.
ЕЗМЗ т/е: 529,1 (М + Н)+.
Способ АО.
Стадия 1. Раствор кетоэфира (10 ммоль), кислоты Мелдрума (10 ммоль), альдегида (10 ммоль) и ацетата аммония (11 ммоль) в НОАс (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. (МОКАЕЕЗ, А.; ОСНОА, Е.; ЗИАКЕ2, М.; VЕК^ЕСIА, Υ.; 07..2.17., Ь.; МАКТШ, Ν.; ОиШТЕЖО, М.; 3ЕΟА\Е, С.; ЗОТО, 1. Б.; 1. Не!егосус1. СИет. [ШТСАИ] 1996, 33(1), 103-107). Охлажденную реакционную смесь выливали на лед (100 г). Выпавшие в осадок масла собирали и сушили при пониженном давлении. Защищенные аналоги сложных бензиловых эфиров затвердевали при растирании в смеси эфир/гексан.
1.05 г, 29.0 %
523 мг, 15.0%
Стадия 2. Смесь бензилового эфира и 10% Рб/С в метаноле гидрировали, используя водород из баллона при комнатной температуре. Реакционную смесь контролировали (ТСХ) до завершения, фильтровали через целит 545 и целитный фильтр промывали метанолом (3 х 10 мл). Объединенные метанольные экстракты концентрировали в вакууме с получением желаемой карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Р
4-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ синтезировали в соответствии со способом АО и схемой АК. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,82 (с, 1Н), 7,00-,6,72 (м, 3Н), 4,51 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,90 (дд, 1Н, 1=8,4, 16,3 Гц), 2,68 (д, 1Н, 1=16,3 Гц), 2,46 (с, 3Н).
Р
4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ синтезировали в соответствии со способом АО и схемой АК. 1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ
- 89 005934
7,40-6,80 (м, 4Н), 4,23 (д, 1Н, 1=7,5 средн., Гц), 2,93 (дд, 1Н, 1=16,8, 7,5 средн., Гц), 2,68 (д, 1Н, 1=16,5 средн., Гц), 2,45 (с, 3 Н).
Способ АН
К2СО3, N31
1-(6-ХЛОРГЕКСИЛ)-1Н-ИНДОЛ.
К смеси ΑιΙΙ (0,249 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (5,00 мл) добавляли раствор 1-Н-индола (0,585 г, 5,00 ммоль) в ДМФ (2,00 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси по каплям с помощью шприца добавляли 1-бром6-хлоргексан (0,998 г, 5,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (30 мл), промывали водой (3 х 10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над М§8О4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией, используя гексан:Е1ОАс (97,5:2,5), с получением желаемого продукта (0,900 г, 76,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,76-7,54 (м, 1Н), 7,47-6,96 (м, 4Н), 6,60-6,34 (м, 1Н), 4,13 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,50 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 1,98-1,79 (м, 2Н), 1,79-1,64 (м, 2Н), 1,54-1,17 (м, 4Н).
N-(3-{1-[6-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Смесь 1-(6-хлоргексил)-1Н-индола (23,6 мг, 0,100 ммоль), 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамида (24,6 мг, 0,100 ммоль), К2СО3 (27,6 мг, 0,200 ммоль), №1 (22,5 мг, 0,150 ммоль) и ДМФ (1,00 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сырой продукт очищали препаративной ТСХ, используя 5% NН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12 с получением желаемого продукта в виде желтого твердого продукта (40 мг, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,08-6,52 (м, 11Н), 4,17 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,26 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,74-2,52 (м, 4Н), 2,44-2,28 (м, 2Н), 2,202,02 (м, 2Н), 1,98-1,82 (м, 4Н), 1,78-1,62 (м, 2Н), 1,43-1,28 (м, 4Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 446,5 (М + Н)+.
Способ А1.
Схема АИ: получение трет-пиперидинов, используя полимер Р8-8О2С1.
@-2О2С1 К-°н г (р}~ ЗО3К Ην7ψ~'Ν'\2 _
Библиотеку конструировали в полипропиленовых 48-луночных плашках «Кеас1ог В1оскз», КоЬЬтз. В каждую лунку 48-луночной плашки «Кеас1ог В1оскз» помещали Р8-Т8С1 полимер (100 мг, 1,00 экв., приобретенный у Агдопаи! ТесЬпо1од1ез). В каждую лунку добавляли 2-3 экв. спирта в дихлорметан:пиридине (1:1, 3,00 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч, и полимер промывали дихлорметаном (3 х 4,00 мл), ДМФ (5 х 4,00 мл), ДМФ/Н2О (3:1,5 х 4,00 мл), ТГФ (3 х 4,00 мл), дихлорметаном (3 х 4,00 мл), ацетонитрилом (2 х 4,0 мл) и сушили при пониженном давлении. Раствор амина (0,0750 ммоль, 0,500 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (19,0 мг, 0,150 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (3,00 мл) добавляли в лунку, содержащую дериватизованный полимер, и взаимодействие в смеси протекало при 70°С в течение 16 ч. В реакционный сосуд добавляли АР-изоцианатный полимер (120 мг, 0,150 ммоль, 1,00 экв.) и ТГФ (2,00 мл) и реакцию проводили при комнатной температуре еще 3 ч. Раствор фильтровали в плашкахсборниках КоЬЬтз® и концентрировали в вакууме с получением желаемого третичного амина, который анализировали с помощью ЬС-М8.
Способ АТ
Схема АУ. получение трет-пиперидинов, используя пиперидины.
Ρδ-ΤΒϋ полимер + бензилбромид -------------*
К2 или бензилйодид СНзСЫ
Кт, 16 ч
Κι
- 90 005934
Библиотеку конструировали в полипропиленовых 48-луночных плашках «Кеас!ог В1оскз», КоЬЬтз®. В начальный инкубационный период в каждую лунку помещали РЗ-ТЗ1) полимер (1,5,7триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен полистирол) (200 мг, 0,280 ммоль, 2,50 экв., Агдопаи! ТесНпо1од1ез) и пиперидин (0,12 ммоль, 1,10 экв.) в ацетонитриле (0,500 мл) и перемешивали в течение 1 ч. В каждую лунку добавляли бензилйодид или бромид (0,110 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (0,500 мл), затем еще раз добавляли ацетонитрил (1,00 мл) с получением общего объема 2 мл и смесь вращали во вращающемся духовом шкафу КоЬЬтз при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в каждую лунку добавляли АР-изоцианатный полимер (АгдоРоге - аргопор, макропористый изоцианатный полимер) (Агдопаи! ТесНпо1од1ез, 250 мг, 0,430 ммоль, 4,00 экв.) и взаимодействие продолжали при комнатной температуре еще в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, который описывали с помощью ЙС-МЗ.
Пример 117. N-(3-{1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ К (ΚΣ) и схема Е (К2СО3), используя 1-(4-бромфенил)-3-хлор-1-пропанон и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 457,1 (М + Н)+.
Пример 118. N-(3-{1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ К (КТ) и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-(4-хлорфенил)-1-пропанон и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 413,1 (М + Н)+.
Пример 119. N-(3-{1-[3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ К (КЦ и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-(4-метоксифенил)-1-пропанон и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 409,2 (М + Н)+.
Пример 120. N-(3-{1-[3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ К (КЦ и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1-пропанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 419,2 (М + Н)+.
Пример 121. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]-ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Способ К (КЦ и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-фенил-1-пропанон и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 379,2 (М + Н)+.
Пример 122. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Способ К (КЦ и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-(4-метилфенил)-1-пропанон и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]-пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 393,2 (М +Н)+.
Пример 123. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Способ К (КЦ и схема Е (К2СО3), используя 3-хлор-1-(фторфенил)-1-пропанон и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]-пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 397,2 (М + Н)+.
Пример 124. N-(3-{1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΆΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 415,1 (М + Н)+.
Пример 125. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,4-дифторфенол: ЕЗМЗ т/е: 526,8 (М + Н)+.
Пример 126. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АН используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и о-крезол: ЕЗМЗ т/е: 505,4 (М + Н)+.
Пример 127. N-(3-{1-[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 91 005934
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 399,2 (М + Н)+.
Пример 128. Ν-(3-{ 1-[3-ГИДРОКСИ-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 411,2 (М + Н)+.
Пример 129. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 459,1 (М + Н)+.
Пример 130. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенол: Е8М8 т/е: 520,8 (М + Н)+.
Пример 131. Ν-(3 -{1 -[3 -(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлорфенол: Е8М8 т/е: 509,1 (М + Н)+.
Пример 132. N-(3-{1-[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-(2,3,4,5,6-ПЕНТАФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2,3,4,5,6-пентафторфенол: Е8М8 т/е: 564,7 (М + Н)+.
Пример 133. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(2-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-метилфенол: Е8М8 т/е: 548,8 (М + Н)+.
Пример 134. Ν-(3-{ 1-[3-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,4-дифторфенол: Е8М8 т/е: 511,1 (М + Н)+.
Пример 135. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-(1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-бромфенол: Е8М8 т/е: 553,0 (М + Н)+.
Пример 136. Ν-(3-{ 1-[3-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,4-дихлорфенол: Е8М8 т/е: 542,7 (М + Н)+.
Пример 137. N-[3-(1-{3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметил)фенол: Е8М8 т/е: 543,1 (М +Н)+.
Пример 138. Ν-(3-{ 1-[3-(3-БРОМФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-бромфенол: Е8М8 т/е: 552,7 (М + Н)+.
Пример 139. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фторфенол: Е8М8 т/е: 493,2 (М + Н)+.
Пример 140. Ν-(3-{ 1-[3-(3-ФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-фторфенол: Е8М8 т/е: 492,9 (М + Н)+.
Пример 141. Ν-(3 -{1 -[3 -(2,6-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2,6-дихлорфенол: Е8М8 т/е: 543,0 (М + Н)+.
Пример 142. Ν-(3-{ 1-[3-(2,5-ДИФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2,5-дифторфенол: Е8М8 т/е: 511,5 (М + Н)+.
- 92 005934
Пример 143. К-(3 -{1 -[3 -(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-хлорфенол: Е8М8 т/е: 509,1 (М + Н)+.
Пример 144. К-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(3-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-метилфенол: Е8М8 т/е: 549,1 (М + Н)+.
Пример 145. К-(3-{1-[3-([1,1’-БИФЕНИЛ]-4-ИЛОКСИ)-3-(4-БРОМФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фенилфенол: Е8М8 т/е: 611,2 (М + Н)+.
Пример 146. К-(3-{ 1-[3-(2,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2,4-дифторфенол: Е8М8 т/е: 511,1 (М + Н)+.
Пример 147. К-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-метоксифенол: Е8М8 т/е: 564,6 (М + Н)+.
Пример 148. МЕТИЛ 4-(1-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПОКСИ)БЕНЗОАТ.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и метил 4-гидроксибензоат: Е8М8 т/е: 593,0 (М +Н)+.
Пример 149. К-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(4-ФЕНОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-феноксифенол: Е8М8 т/е: 626,6 (М + Н)+.
Пример 150. К-(3-{1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(2-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-хлор-4-метилфенол: Е8М8 т/е: 583,0 (М + Н)+.
Пример 151. К-(3-{ 1-[3 -(4-БРОМФЕНИЛ)-3 -ФЕНОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенол: Е8М8 т/е: 535,0 (М + Н)+.
Пример 152. К-[3-(1-{3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметил)фенол: Е8М8 т/е: 603,1 (М + Н)+.
Пример 153. К-(3-{ 1-[3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-БРОМФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 576,6 (М + Н)+.
Пример 154. К-(3-{ 1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-БРОМФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 576,9 (М + Н)+.
Пример 155. К-(3-{ 1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)ПРОПИЛ]-4ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 539,2 (М + Н)+.
Пример 156. К-(3-{ 1-[3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-ФЕНОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенол: Е8М8 т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 157. К-(3-{ 1-[3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)ПРОПИЛ]-4ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя К-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 539,1 (М +
Н)+.
- 93 005934
Пример 158. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-(4-БРОМФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме Ау используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-бромфенол: ЕЗМЗ т/е: 612,7 (М + Н)+.
Пример 159. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлорфенол: ЕЗМЗ т/е: 568,7 (М + Н)+.
Пример 160. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АМ, используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фторфенол: ЕЗМЗ т/е: 552,8 (М + Н)+.
Пример 161. Ν-(3 -{1 - [3 -(2,3 -ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенол: ЕЗМЗ т/е: 527,3 (М + Н)+.
Пример 162. Ν-(3-{ 1-[3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фторфенол: ЕЗМЗ т/е: 515,2 (М + Н)+.
Пример 163. N-(3-{1-[3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-ГИДРОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-оксопропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 421,2 (М + Н)+.
Пример 164. N-[3-(1-{3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]
ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-трифторметилфенол: ЕЗМЗ т/е: 565,0 (М + Н)+.
Пример 165. Ν-(3-{ 1-[3 -(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-бромфенол: ЕЗМЗ т/е: 577,4 (М + Н)+.
Пример 166. Ν-(3-{ 1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-ацетилфенол: ЗМЗ т/е: 533,1 (М + Н)+.
Пример 167. Ν-(3-{ 1-[3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП, используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенол: ЕЗМЗ т/е: 517,4 (М + Н)+.
Пример 168. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлорфенол: ЕЗМЗ т/е: 531,1 (М + Н)+.
Пример 169. N-(3-{1-[3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-ацетилфенол: ЕЗМЗ т/е: 533,4 (М + Н)+.
Пример 170. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(4-бромфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенол: ЕЗМЗ т/е: 565,0 (М + Н)+.
Пример 171. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-бромфенол: ЕЗМЗ т/е: 568,8 (М + Н)+.
Пример 172. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлорфенол: ЕЗМЗ т/е: 525,0 (М + Н)+.
- 94 005934
Пример 173. N-(3-{1-[3-(4-МЕТОКСИФЕΗИЛ)-3-ФЕΗОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АИ используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенол: Е8М8 т/е: 487,4 (М + Н)+.
Пример 174. N-(3-{1-[3-(4-ФТОРФЕΗИЛ)-3-ФЕΗОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенол: Е8М8 т/е: 475,6 (М + Н)+.
Пример 175. Ν-(3-{ 1-[3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 517,1 (М + Н)+.
Пример 176. Ν-(3-{ 1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 516,9 (М + Н)+.
Пример 177. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3-{4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя N-(3-{1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенол: Е8М8 т/е: 505,2 (М + Н)+.
Пример 178. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлорфенол: Е8М8 т/е: 521,5 (М + Н)+.
Пример 179. Ν-(3-{ 1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 529,0 (М + Н)+.
Пример 180. N-(3-{1-[3-(4-ХЛОРФЕΗИЛ)-3-ФЕΗОКСИПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенол. Е8М8 т/е: 490,9 (М + Н)+.
Пример 181. Ν-(3-{1 -[3 -(4-БРОМФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-бромфенол: Е8М8 т/е: 564,9 (М + Н)+.
Пример 182. N-[3-(1-{3-(4-МЕТОКСИФЕΗИЛ)-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕΗОКСИ] ПРОПИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-трифторметилфенол: Е8М8 т/е: 555,1 (М + Н)+.
Пример 183. Ν-(3-{1 -[3 -(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ } ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фторфенол: Е8М8 т/е: 509,1 (М + Н)+.
Пример 184. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-фторфенол: Е8М8 т/е: 505,5 (М + Н)+.
Пример 185. Ν-(3-{ 1-[3-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя N-(3-{1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-ацетилфенол: Е8М8 т/е: 529,2 (М + Н)+.
Пример 186. N-[3-(1-{3-(4-ХЛОРФЕΗИЛ)-3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕΗОКСИ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя N-(3-{1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-трифторметилфенол: Е8М8 т/е: 559,1 (М + Н)+.
Пример 187. N-(3-{1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕΗОКСИ)-3-ФЕΗИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}-4МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме А1, используя 1-(3-{[(18)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}фенил) этанон и 2-метил-N-[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 513,0 (М + Н)+.
- 95 005934
2-(ИЗОПЕНТИЛОКСИ)-1-НАФТАЛЬДЕГИД
2-Гидрокси-1-нафтальдегид (1,72 г, 10,0 ммоль) и ТГФ (50 мл) объединяли в колбе. Добавляли NаΗ (312 мг, 13 ммоль), затем 1-бром-3-метилбутан (1,20 мл, 10,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией (5-10% этилацетат/гексан): 1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 10,9 (с, 1Н), 9,28 (дд, 1Н, 1=0,7 Гц, 8,6 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 7,75 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 4,25 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 1,98-1,84 (м, 1Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 0,99 (д, 6Н, 1=6, 6 Гц); Е8М8 т/е: 242,8 (М + Н)+.
Пример 188. N-[3-(1-{[2-(ИЗОПЕНТИЛОКСИ)-1-НАФТИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегид и 2-метил-Л-|3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,3 (М + Н)+.
2-ПРОПОКСИ-1-НАФТАЛЬДЕГИД
Получали в соответствии со способом для 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегида, используя 2гидрокси-1-нафтальдегид и 1-бромпропан.
Пример 189. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[(2-ПРОПОКСИ-1-НАФТИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и схеме Κ, используя 2-пропокси-1-нафтальдегид и 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 445,2 (М + Н)+.
4-{[(1 -ФОРМИЛ-2-НАФТИЛ)ОКСИ]МЕТИЛ }БЕНЗОНИТРИЛ
Получали в соответствии со способом для 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегида, используя 2-гидрокси-1-нафтальдегид и 4-(бромметил)бензонитрил.
Пример 190. N-{3-[1-({2-[(4-ЦИАНОБЕНЗИЛ)ОКСИ]-1-НАФТИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-{[(1-формил-2-нафтил)окси]метил}бензонитрил и 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 518,2 (М + Н)+.
[(1-ФОРМИЛ-2-НАФТИЛ)ОКСИ] АЦЕТОНИТРИЛ
Получали в соответствии со способом получения 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегида, используя 2гидрокси-1-нафтальдегид и бромацетонитрил.
Пример 191. N-[3-(1-{[2-(ЦИАНОМЕТОКСИ)-1-НАФТИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя [(1-формил-2-нафтил)окси]ацетонитрил и 2-метил-Л[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 442,2 (М + Н)+.
2-[(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)ОКСИ]-1 -НАФТАЛЬДЕГИД
Получали в соответствии со способом для 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегид, используя 2-гидрокси-1-нафтальдегид и 1-(бромметил)-3-хлорбензол.
Пример 192. N-{3-[1-({2-[(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)ОКСИ]-1-НАФТИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 2-[(3-хлорбензил)окси]-1-нафтальдегид и 2-метил-Л[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 527,2 (М + Н)+.
Пример 193. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(4-хлорфенокси)бензальдегид и 2-метил-М-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 7Н), 6,98-6,87 (м, 5Н), 3,50 (с, 2Н), 2,98 (д, 2Н, 1=11,8 Гц), 2,58-2,44 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 463,2 (М + Н)+.
Пример 194. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид и 2-метил-М-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 465,2 (М + Н)+.
4-(ИЗОПЕНТИЛОКСИ)-1 -НАФТАЛЬДЕГИД
Получали в соответствии со способом для 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегида, используя 4гидрокси-1-нафтальдегид и 1-бром-3-метилбутан.
Пример 195. Ν-[3-(1-{[4-(ИЗОПЕНТИЛОКСИ)-1-НАФТИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(изопентилокси)-1-нафтальдегид и 2-метил-М-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,3 (М + Н)+.
Пример 196. Ν-(3-{ 1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(4-метоксифенокси)бензальдегид и 2-метил-М-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 459,2 (М + Н)+.
- 96 005934
4-ПРОПОКСИ-1 -НАФТАЛЬДЕГИД
Получали в соответствии со способом для 2-(изопентилокси)-1-нафтальдегида, используя 4гидрокси-1-нафтальдегид и 1-бромпропан.
Пример 197. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(4-ПРОПОКСИ-1-НАФТИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 4-пропокси-1-нафтальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 445,2 (М + Н)+.
Пример 198. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 4-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 497,1 (М + Н)+.
Пример 199. N-(3-{1-[4-(ДИФЕНИЛАМИНО)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 4-(дифениламино)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 504,2 (М + Н)+.
Пример 200. N-{3-[1-({2,5-ДИМЕТИЛ-1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ПИРРОЛ-3-ИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 2,5-диметил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол3-карбальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 498,2 (М + Н)+.
Пример 201. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[1-(2-ФЕНИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 1-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)этанон и 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 434,2 (М + Н)+.
Пример 202. Ν-(3-{ 1-[(5-ХЛОР-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 451,2 (М + Н)+.
Пример 203. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(2-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 2-фенил-1Н-имидазол-4-карбальдегид и 2-метил-Ы[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 403,2 (М + Н)+.
Пример 204. Ν-[3-(1-{ [4-БРОМ-1-(4-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 4-бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-5-карбальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 529,1 (М + Н)+.
Пример 205. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-(3-ФЕНОКСИБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 3-феноксибензальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,2 (М + Н)+.
Пример 206. Ν-(3-{ 1-[3-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 3-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 497,15 (М + Н)+.
Пример 207. Ν-(3-{ 1-[3-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 3-(3,5-дихлорфенокси)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 208. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[3-(4-МЕТИЛФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 3-(4-метилфенокси)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 443,2 (М + Н)+.
Пример 209. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]БЕНЗИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя-3-[3-(трифторметил)фенокси]бензальдегид и 2метил-Ы-[3-(4-пиперидинил}фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 210. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме Κ, используя 3-(4-хлорфенокси)бензальдегид и 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 463,2 (М + Н)+.
- 97 005934
Пример 211. К-(3 -{1 -[3 -(ДИМЕТИЛАМИНО)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3-(диметиламино)бензальдегид и 2-метил-К-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 380,2 (М + Н)+.
Пример 212. К-(3-{ 1-[3-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3-(4-метоксифенокси)бензальдегид и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 459,2 (М + Н)+.
Пример 213. К-(3-{1-[3-(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3-(4-трет-бутилфенокси)бензальдегид и 2-метил-К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 485,3 (М + Н)+.
Пример 214. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[3-НИТРО-4-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3-нитро-4-(1-пиперидинил)бензальдегид и 2-метилК-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 465,2 (М + Н)+.
Пример 215. К-(3-{1-[(3,4-ДИМЕТИЛТИЕНО[2,3-В]ТИЕН-2-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3,4-диметилтиено[2,3-Ь]тиофен-2-карбальдегид и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 427,1 (М + Н)+.
Пример 216. 2-МЕТИЛ-К-{3-[1-({3-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ил}МЕТИЛ)4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4карбальдегид и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 471,1 (М + Н)+.
Пример 217. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[4-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид и 2-метил-К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 404,1 (М + Н)+.
Пример 218. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[(5-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 417,1 (М +Н)+.
Пример 219. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[4-(4-МОРФОЛИНИЛ)-3-НИТРОБЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 4-(4-морфолинил)-3-нитробензальдегид и 2-метил-К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 467,1 (М + Н)+.
Пример 220. К-{3-[1-({5-[2-ХЛОР-4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-2-ФУРИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-фурфурол и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 505,0 (М + Н)+.
Пример 221. ЭТИЛ 4-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-2,5ДИМЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя этил 4-формил-2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3карбоксилат и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 502,2 (М + Н)+.
Пример 222. ЭТИЛ 5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-3-ФУРОАТ.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя этил 5-(4-хлорфенил)-2-формил-3-фуроат и 2-метилК-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 509,0 (М + Н)+.
Пример 223. К-{3-[1-(2,3-ДИГИДРО-1,4-БЕНЗОДИОКСИН-6-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]
ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 395,1 (М + Н)+.
Пример 224. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[(6-ФЕНОКСИ-3-ПИРИДИНИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 6-феноксиникотинальдегид и 2-метил-К-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 430,1 (М + Н)+.
Пример 225. 2-МЕТИЛ-К-(3-(1-{[5-(2-ПИРИДИНИЛ)-2-ТИЕНИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)
ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Κ, используя 5-(2-пиридинил)-2-тиофенкарбальдегид и 2-метил-К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 420,1 (М + Н)+,
- 98 005934
Пример 226. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({5-[1-МЕТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ]-2-ТИЕНИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 5-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2тиофенкарбальдегид и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 491,0 (М + Н)+.
Пример 227. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-3-карбальдегид и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 516,1 (М + Н)+.
Пример 228. Ν-(3-{ 1-[(1,5-ДИМЕТИЛ-3-ОКСО-2-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбальдегид и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 447,2 (М + Н)+.
Пример 229. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ТРЕТБУТИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-(4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-ил)бензальдегид и 2метил-N-[3-(4 -пиперидинил) фенил] пропанамид.
Пример 230. N-{3-[1-(2,3-ДИГИДРО-1-БЕНЗОФУРАН-5-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегид и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 379,1 (М + Н)+.
Пример 231. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(4-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-5-ПИРИМИДИНИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-метил-2-фенил-5-пиримидинкарбальдегид и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,2 (М + Н)+.
Пример 232. N-{3-[1-(2,1,3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛ-5-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 2,1,3-бензотиадиазол-5-карбальдегид и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 395,1 (М + Н)+.
Пример 233. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(5-ФЕНИЛ-2-ТИЕНИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 5-фенил-2-тиофенкарбальдегид и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 419,1 (М + Н)+.
Пример 234. N-{3-[1-(3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-БЕНЗОДИОКСЕПИН-7-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-карбальдегид и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 409,2 (М +Н)+.
Пример 235. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{ [3-(2-ТИЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 3-(2-тиенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 409,1 (М + Н)+.
Пример 236. N-{3-[1-([1,1’-БИТИЕНИЛ]-4-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 2,2’-битиофен-5-карбоксальдегид и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,0 (М + Н)+.
Пример 237. N-(3-{1-[(2,2-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРО-2Н-ХРОМАН-6-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 2,2-диметил-6-хроманкарбальдегид и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 421,2 (М + Н)+.
Пример 238. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({5-[1-МЕТИЛ-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ]-2-ТИЕНИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 5-[1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2тиофенкарбальдегид и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 491,1 (М + Н)+.
Пример 239. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(2-ФЕНИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 2-фенил-1,3-тиазол-4-карбальдегид и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 420,0 (М + Н)+.
Пример 240. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(3-ФЕНОКСИ-2-ТИЕНИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 3-фенокси-2-тиофенкарбальдегид и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 435,0 (М + Н)+.
- 99 005934
Пример 241. Ν-{3 -[ 1 -({2-[(4-ХЛОРФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-3 -ТИЕНИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 2-[(4-хлорфенил)сульфанил]-3-тиофенкарбальдегид и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 485,0 (М + Н)+.
Пример 242. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛ-2-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2-карбальдегид и 2метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 436,0 (М + Н)+.
Пример 243. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1 -({5-[2-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФУРИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 5-[2-(трифторметокси)фенил]-2-фурфурол и 2-метил№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 487,1 (М + Н)+.
Пример 244. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[2-(4-МОРФОЛИНИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 2-(4-морфолинил)бензальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 422, 2 (М + Н)+.
Пример 245. Ν-[3-(1-{ [3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид и 2метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 433,1 (М + Н)+.
Пример 246. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[4-(1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 402,8 (М + Н)+.
Пример 247. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-(4-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-хинолинкарбальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 388,1 (М + Н)+.
Пример 248. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[4-(4-МОРФОЛИНИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-(4-морфолинил)бензальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 422,5 (М + Н)+.
Пример 249. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[4-(2-ТИЕНИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 4-(2-тиенил)бензальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 419,1 (М + Н)+.
Пример 250. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(2-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-3-ФУРИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 2-метил-5-фенил-3-фурфурол и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 417,2 (М + Н)+.
Пример 251. №(3-{1-[3-(ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ)-4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 3-(циклопентилокси)-4-метоксибензальдегид и 2метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 451,1 (М + Н)+.
Пример 252. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1 -({5-[4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФУРИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-фурфурол и 2-метил№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 487,1 (М + Н)+.
Пример 253. Щ3-[1-(1-БЕНЗОТИЕН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 1-бензотиофен-2-карбальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 393,2 (М + Н)+.
Пример 254. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1 -({5-[3-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФУРИЛ}МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 5-[3-(трифторметокси)фенил]-2-фурфурол и 2-метил№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 487,2 (М + Н)+.
Пример 255. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Г и по схеме К, используя 2-хинолинкарбальдегид и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 388,1 (М + Н)+.
- 100 005934
Пример 256. Ν-(3-{ 1-[4-(1Н-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензальдегид и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 403,2 (М + Н)+.
Пример 257. N-{3-[1-(9Н-ФЛУОРЕН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 9Н-флуорен-2-карбальдегид и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,1 (М + Н)+.
Пример 258. МЕТИЛ 3-[5-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)2-ФУРИЛ]-2-ТИОФЕНКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Р и по схеме К, используя метил 3-(5-формил-2-фурил)-2-тиофенкарбоксилат и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 467,1 (М + Н)+.
Пример 259. 2-МЕТИЛ-Щ3-[1-(4-ФЕНОКСИБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 4-феноксибензальдегид и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,2 (М + Н)+.
Пример 260. N-{3-[1-([1,1’-БИФЕНИЛ]-4-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя [1,1'-бифенил]-4-карбальдегид и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,2 (М + Н)+.
Пример 261. N-(3-{1-[4-(ДИБУТИЛАМИНО)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 4-(дибутиламино)бензальдегид и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 464,6 (М + Н)+.
Пример 262. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{4-[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-3-НИТРОБЕНЗИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 4-[(4-метилфенил)сульфанил]-3-нитробензальдегид и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 504,2 (М + Н)+.
Пример 263. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-(1,2,3-ТИАДИАЗОЛ-4-ИЛ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К, используя 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензальдегид и 2-метил-№ [3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 421,1 (М + Н)+.
1-(3-{[(18)-3 -ХЛОР-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ]ОКСИ}ФЕНИЛ)ЭТАНОН (1К)-3-Хлор-1-фенил-1-пропанол (1,000 г, 5,86 ммоль), 1-(3-гидроксифенил)этанон (0,797 г, 5,86 ммоль), трифенилфосфин (1,54 г, 5,86 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,53 г, 8,79 ммоль) объединяли в колбе, которую сразу промывали аргоном. Добавляли ТГФ (20 мл), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. ТГФ удаляли в вакууме, сырой продукт растворяли в 50 мл СН2С12/Н2О (1:1), и органический слой отделяли и сушили над Мд8О4. После удаления растворителя в вакууме, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 10% этилацетат/гексан, с получением желаемого продукта (900 мг, 76,0%): 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,40-7,26 (м, 6Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 5,46-5,43 (дд, 1Н, 1=4,4 Гц, 8,8 Гц), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н).
4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗАЛЬДЕГИД
4-Фторбензальдегид (5,32 мл, 49,6 ммоль), 3,4-дифторфенол (7,10 г, 54,6 ммоль) и К2СО3 (8,31 г,
60,1 ммоль) объединяли в колбе, которую сразу промывали аргоном. Добавляли ДМФ (50,0 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 часов. При охлаждении до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс (100 мл) и Н2О (100 мл); слой этилацетата отделяли и промывали Н2О (2 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, и растворитель удаляли в вакууме. Получали желаемый продукт (11,4 г, 98,0%): 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,95 (с, 1Н), 7,88 (дд, 2Н, 1=0,8 Гц, 8,8 Гц), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,97-6,92 (м, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н); Е8М8 т/е: 235,0 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-(4,4,5,5-ТЕТРАМЕТИЛ-1,3,2-ДИОКСАБОРОЛАН-2-ИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
В колбу добавляли бис(пинаколято)дибор (422 мг, 1,66 ммоль), КОАс (444 мг, 4,53 ммоль), РйСРйррГ (37,0 мг, 3,00 мол.%), бррГ (25,0 мг, 3,00 мол.%) и колбу промывали аргоном. Добавляли раствор трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (500 мг, 1,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный осадок растворяли в ЕЮАс и промывали Н2О, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали с помощью флэш-хроматографии (10% ЕЮАС/гексан), с получением трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридин
- 101 005934 карбоксилата (355 мг, 76,0%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,44 (ушир.с, 1Н), 3,93 (ушир.с, 2Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,21 (ушир.с, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,25 (с, 12Н); ЕЗМЗ т/е: 310,4 (М + Н)+.
N-(6-БРОМ-2-ПИРИДИНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом р1, используя 2-метилпропаноилхлорид и 6-бром-2-пиридинамин: ЕЗМЗ т/е:
242.8 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[6-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-2-ПИРИДИНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Получали способом и по схеме АГ, используя N-(6-бром-2-пиридинил)-2-метилпропанамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат:
ЕЗМЗ т/е: 245,8 (М + Н)+.
2-МЕТИЛ-N-[6-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способами Хи Υ, по схемам АО и АН, соответственно, используя трет-бутил 4-[6(изобутириламино)-2-пиридинил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: ЕЗМЗ т/е: 248,1 (М + Н)+.
Пример 264. Ν-(6-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2-ПИРИДИНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме А[, используя 4-хлор-1-(3,4-диметилфенил)-1-бутанон и 2-метилN-[6-(4-пиперидинил)-2-пиридинил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 422,1 (М + Н)+.
Пример 265. Ν-(6-{ 1-[4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2-ПИРИДИНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме А^ используя 1-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензол и 2метил-N-[6-(4-пиперидинил)-2-пиридинил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 492,2(М + Н)+.
Пример 266. N-(6-{1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2-ПИРИДИНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АА и по схеме А1, используя 4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид и 2-метил-N[6-(4-пиперидинил)-2-пиридинил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 466,0 (М + Н)+.
N-(3-БРОМ-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом р1, используя 2-метилпропаноилхлорид и 3-бром-4-метиланилин: ЕЗМЗ т/е:
255.9 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[5-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-2-МЕТИЛФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом и по схеме АГ, используя N-(3-бром-4-метилфенил)-2-метилпропанамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат:
ЕЗМЗ т/е: 259,1 (М - 100)+.
2-МЕТИЛ-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способами Х и Υ, по схемам АО и АН соответственно используя трет-бутил 4-[5(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: ЕЗМЗ т/е: 261,0 (М + Н)+.
Пример 267. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АА и по схеме А1, используя 4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид и, используя 2-метил-N-[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 479,1 (М + Н)+.
N-(5-БРОМ-2-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом р1, используя 2-метилпропаноилхлорид и 5-бром-2-метиланилин: ЕЗМЗ т/е:
255,9 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-4-МЕТИЛФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Получали способом и по схеме АГ, используя N-(5-бром-2-метилфенил)-2-метилпропанамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат:
ЕЗМЗ т/е: 259,1 (М - 100)+.
2-МЕТИЛ-N-[2-МЕТИЛ-5-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД получали способами Х и Υ, по схемам АО и АН соответственно, используя трет-бутил 4-[3-(изобутириламино)-4-метилфенил]3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: ЕЗМЗ т/е: 261,0 (М + Н)+.
Пример 268. N-(5-{1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АА и по схеме А1, используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 2-метил-N[2-метил-5-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 468,1 (М + Н)+.
Пример 269. Ν-(5-{ 1-[4-(3,4-ДИФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АА и по схеме А1, используя 4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид и 2-метил-N[2-метил-5-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 479,2 (М + Н)+.
Пример 270. Ν-(3-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 102 005934
Получали способом АА и по схеме АР используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 2-метил-И[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 468,1 (М + Н)+.
Пример 271. 2-МЕТИЛ-Ы-[2-МЕТИЛ-5-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом 6 и по схеме А1, используя 1-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензол и 2метил-И-[2-метил-5-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 505,1 (М + Н)+.
Пример 272. №(3-{1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 6 и по схеме А1, используя 1-(3-{[(18)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}фенил)этанон и 2-метил-И-[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 513,0 (М + Н)+.
Пример 273. №(5-{1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-2МЕТИЛФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 6 и по схеме А1, используя 1-(3-{[(18)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}фенил)этанон и 2-метил-И-[2-метил-5-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 512,9 (М + Н)+.
№(2-ЙОДФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом р1, используя 2-метилпропаноил хлорид и 2-йоданилин: Е8М8 т/е: 289,9 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[2-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Получали способом V и по схеме АР, используя №(2-йодфенил)-2-метилпропанамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е:
245,1 (М - 100)+.
2-МЕТИЛ-Ы-[2-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способами Хи Υ, по схемам АС и АН, соответственно, используя трет-бутил 4-[2(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 247,1 (М + Н)+.
Пример 274. №(2-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АА и по схеме АР используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 2-метил-И[2-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 454,1 (М + Н)+.
Пример 275. №(3-{ 1-[4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4-МЕТИЛФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме А1, используя 1-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензол и 2метил-И-[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 505,0 (М + Н)+.
Пример 276. №(2-{ 1-[4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме А1, используя 1-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензол и 2метил-И-[2-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 490,9 (М + Н)+.
№(2-БРОМ-4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом р1, используя 2-метилпропаноил хлорид и 2-бром-4-(трифторметокси)анилин: Е8М8 т/е: 325,9 (М + Н)+.
ТРЕТ-БУТИЛ 4-[2-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО1(2Н)-ПИРИДИНКАРБОКСИЛАТ
Получали способом V и по схеме АР, используя №[2-бром-4-(трифторметокси)фенил]-2метилпропанамид и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 329,0 (М - 100)+.
2-МЕТИЛ-Ы-[2-(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способами Х и Υ, по схемам АС и АН, соответственно, используя трет-бутил 4-[2(изобутириламино)-5-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 330,9 (М + Н)+.
Пример 277. №[2-{ 1-[4,4-БИС(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}-4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме А1, используя 1-[4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил]-4-фторбензол и 2метил-Н-[2-(4-пиперидинил)-4-(трифторметокси)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 574,8 (М + Н)+.
№{3-[1-(4-ГИДРОКСИБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 4-хлор-1-бутанол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 319,3 (М + Н)+.
Щ3-[1-(5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя 5-хлор-1-пентанол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 333,3 (М + Н)+.
Щ3-[1-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя 6-хлор-1-гексанол и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 347,3 (М + Н)+.
- 103 005934 №{3-[1-(3-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя 3-хлор-1-пропанол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 305,3 (М + Н)+.
№(3-{1-[(28)-2-ГИДРОКСИ-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя (18)-2-хлор-1-фенилэтанол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 367,2 (М + Н)+.
№(3-{1-[(2В)-2-ГИДРОКСИ-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя (1В)-2-хлор-1-фенилэтанол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 367,2 (М + Н)+.
Ν-(3-{1-[(28)-3 -ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя (2В)-3-хлор-2-метил-1-пропанол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 319,2 (М + Н)+.
Ν-(3-{1-[(2 Д)-3-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя (28)-3-хлор-2-метил-1-пропанол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 319,2 (М + Н)+.
Пример 278. №(3-{1-[(3В)-3-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД,
Получали способом С и по схеме В1, используя (1В)-3-хлор-1-фенил-1-пропанол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 379.2 (М + Н)+.
Пример 279. №{3-[1-(4-ГИДРОКСИ-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, стадия 1, используя 2-метил-№{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)4-пиперидинил] фенил}пропанамид.
Для С25Н3^2О2+0,08СНС1з
Вычислено: С, 74,5; Н, 8,50; Ν, 6,93.
Найдено: С, 74,5; Н, 8,63; Ν, 6,81.
Е8М8 т/е: 395,2 (М + Н)+.
Пример 280. №{3-[1-(5-ГИДРОКСИ-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, стадия 1, используя 2-метил-№{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид.
Для С26Н36^О2+0,25СНС13
Вычислено: С, 71,9; Н, 8,33; Ν, 6,39.
Найдено: С, 71,3; Н, 8,96; Ν, 6,86.
Е8М8 т/е: 409,2 (М + Н)+.
Пример 281. №{3-[1-(6-ГИДРОКСИ-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, стадия 1, используя 2-метил-№{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)4-пиперидинил] фенил}пропанамид.
Для С22Нз8^О2+0,1СНС1з
Вычислено: С, 75,5; Н, 8,93; Ν, 6,50.
Найдено: С, 75,3; Н, 8,52; Ν, 6,00.
Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 282. №{3-[1-(7-ГИДРОКСИ-7-ФЕНИЛГЕПТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, стадия 1, используя 2-метил-№{3-[1-(7-оксо-7-фенилгептил)4-пиперидинил] фенил}пропанамид.
Для С28Н40^О2+0,1СНС1з
Вычислено: С, 75,8; Н, 9,10; Ν, 6,29.
Найдено: С, 75,1; Н, 9,24; Ν, 6,51.
Е8М8 т/е: 437,1 (М + Н)+.
Пример 283. №(3-{1-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-ГИДРОКСИБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме ΑΝ, стадия 1, используя №(3-{1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 413,1 (М + Н)+.
- 104 005934
Пример 284. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛБУТИЛ 3(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидрокси-4-фенилбутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,56 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 5,75 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,03 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,93 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,48 (м, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 1,48 (м, 3Н), 1,77 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,3 Гц); Е8М8 т/е: 647,7 (М + Н)+.
Пример 285. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛБУТИЛ (4ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидрокси-4-фенилбутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и (4-фторфенил)ацетилхлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 8Н), 7,11 (м, 1Н), 6,98 (м, 3Н), 5,75 (т, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,61 (с, 2Н), 2,92 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 2,48 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,99-1,84 (м, 4Н), 1,84-1,67 (м, 5Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,9 Гц): Е8М8 т/е: 531,1 (М + Н)+.
Пример 286. 3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ (4-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и (4-фторфенил) ацетилхлорид: Е8М8 т/е: 441,3 (М + Н)+.
Пример 287. 3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ 3-(2-ХЛОР6-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 542,2 (М + Н)+.
Пример 288. 3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 558,2 (М + Н)+.
Пример 289. 3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ 3-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е:
524.2 (М + Н)+.
Пример 290. (18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛПРОПИЛ 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-(3-{1-[(3§)-3-гидрокси-3-фенилпропил]4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 633,6 (М + Н)+.
Пример 291. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ 3-(2-ХЛОР-6ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидроксибутил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид.
Для СзοНз5С1ΓNзО4+СН2С12
Вычислено: С, 63,3; Н, 6,23; N 7,33.
Найдено: С, 63,0; Н, 6,39; N 7,03.
Е8М8 т/е: 556,2 (М + Н)+.
Пример 292. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ 3-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидроксибутил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 538,2 (М + Н)+.
Пример 293. 3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ 5-МЕТИЛ-3ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 490,3 (М + Н)+.
Пример 294. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидроксибутил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е:
572.2 (М+ Н)+.
- 105 005934
Пример 295. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛБУТИЛ 3(2-ХЛОР-6-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидрокси-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид.
Для С36Н39С1Р№О4 + 0,54СНС13
Вычислено: С, 63,0; Н, 5,72; Ν, 6,03.
Найдено: С, 63,0; Н, 5,54; Ν, 6,05.
ЕЗМЗ т/е: 632,2 (М + Н)+.
Пример 296. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ 5-МЕТИЛ-3ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидроксибутил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонил хлорид: ЕЗМЗ т/е: 504,3 (М + Н)+.
Пример 297. 6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(6-гидроксигексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонил хлорид: ЕЗМЗ т/е: 600,0 (М + Н)+.
Пример 298. 6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ 5-МЕТИЛ-3ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(6-гидроксигексил)-4пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонил хлорид: ЕЗМЗ т/е: 532,1 (М +Н)+.
Пример 299. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ (4-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидроксибутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и (4-фторфенил)ацетилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 455,3 (М + Н)+.
Пример 300. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛБУТИЛ 3(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидрокси-4-фенилбутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонил хлорид: ЕЗМЗ т/е: 614,2 (М + Н)+.
Пример 301. 4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛБУТИЛ 5МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-{3-[1-(4-гидрокси-4-фенилбутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 580,0 (М + Н)+.
Пример 302. (1З)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛПРОПИЛ(4-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТАТ.
Получали способом 01 и по схеме С2 (ТЕА), используя N-(3-{1-[(3З)-3-гидрокси-3-фенилпропил]4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и (4-фторфенил)ацетилхлорид.
Для С32Н37РN2Ο3+0,07СНС13
Вычислено: С, 73,4; Н, 7,12; Ν, 5,34.
Найдено: С, 73,4; Н, 6,96; Ν, 5,14.
ЕЗМЗ т/е: 517,1 (М + Н)+.
Пример 303. Ν-(( 1 З)-3 -{ 4- [3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(3З)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и бензоилхлорид.
Для С^Н^^О + 0,55СНС13
Вычислено: С, 69,0; Н, 6,89; Ν, 7,65.
Найдено: С, 69,7; Н, 6,73; Ν, 6,03.
ЕЗМЗ т/е: 484,4 (М + Н)+.
Пример 304. N-[3-(1-{(3З)-3-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]-3-ФЕНИЛПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(3З)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и дифенилацетилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 574,3 (М + Н)+.
Пример 305. 3 -ХЛОР^^ОЗИ-Н-^ -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя N-(3-{1-[(3З)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-хлорбензоилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 518,3 (М + Н)+.
Пример 306. 3,5-ДИХЛОР-N-((1З)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-
1-ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
- 106 005934
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,5-дихлорбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 552,3 (М + Н)+.
Пример 307. 2-(ЭТИЛСУЛЬФАНИЛ)-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)НИКОТИНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-(этилсульфанил)никотиноилхлорид: Е8М8 т/е: 545,3 (М + Н)+.
Пример 308. N-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИΗО)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРИДИΗИЛ}-1-ФЕΗИЛПРОПИЛ)[1,1’ -БИФЕНИЛ]-4-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и [1,1’-бифенил]-4-карбонил хлорид: Е8М8 т/е: 560,3 (М + Н)+.
Пример 309. Ν-(( 18)-3 -{4-[3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-пиридинкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 484,6 (М + Н)+.
Пример 310. N-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИΗО)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРИДИΗИЛ}-1-ФЕΗИЛПРОПИЛ)-2-МЕТОКСИБЕНЗАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-метоксибензоилхлорид: Е8М8 т/е: 514,1 (М + Н)+.
Пример 311. Ν-(( 18)-3 -{4-[3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-1 -НАФТАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтоилхлорид: Е8М8 т/е: 533,7 (М + Н)+.
Пример 312. 2,4-ДИФТОР-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-
1-ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2,4-дифторбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 313. 3 -(2-ХЛОР-6-ФТОРФЕНИЛ)-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}-1-ФЕНИЛПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 617,2 (М + Н)+.
Пример 314. 3-ХЛОР-N-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИΗО)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРИДИΗИЛ}-1ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3-хлор-2-тиофенкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 524,2 (М + Н)+.
Пример 315. Ν-(( 18)-3 -{ 4- [3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ФЕНОКСИНИКОТИНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-феноксиникотиноилхлорид: Е8М8 т/е: 577,3 (М + Н)+.
Пример 316. 1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ }-1-ФЕНИЛПРОПИЛ)-3 -ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(4-хлорфенил)-3-пропил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 626,3 (М + Н)+.
Пример 317. 4-XЛΟР-N-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИΗО)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРИДИΗИЛ}-1ФЕНИЛПРОПИЛ)-1,3-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-В]ПИРИДИН-5-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 587,3 (М + Н)+.
Пример 318. 5-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ }-1-ФЕНИЛПРОПИЛ)-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 5-(3,5-дихлорфенокси)-1Н-пиррол-2-карбонилхлорид: Е8М8 т/е:
634,2 (М + Н)+.
Пример 319. N-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИΗО)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРИДИΗИЛ}-1-ФЕΗИЛПРОПИЛ)НИКОТИНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и никотиноилхлорид: Е8М8 т/е: 485,3 (М + Н)+.
Пример 320. 3,4-ДИФТОР-Ы-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}1-ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
- 107 005934
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,4-дифторбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 520,3 (М + Н)+.
Пример 321. К-(( 18)-3 -{ 4- [3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-1 -ФЕНИЛ-3 -ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-фенил-3-пропил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 592,2 (М + Н)+.
Пример 322. 4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-К-((18)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}- 1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(диметиламино)бензоилхлорид: Е8М8 т/е: 527,3 (М + Н)+.
Пример 323. К-(( 18)-3 -{4-[3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 2-тиофенкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 490,2 (М + Н)+.
Пример 324. К-(( 18)-3 -{ 4- [3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-5-НИТРО-2-ФУРАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 5-нитро-2-фуроилхлорид: Е8М8 т/е: 519,2 (М + Н)+.
Пример 325. К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 489,1 (М + Н)+.
Пример 326. К-(( 18)-3 -{4-[3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ФУРАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и 2-фуроилхлорид: Е8М8 т/е: 474,2 (М + Н)+.
Пример 327. К-(( 18)-3 -{4-[3 -(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }-1 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-1 -(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-пиразол-4-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(4-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 663,2 (М + Н)+.
Пример 328. 3 -(2-ХЛОР-6-ФТОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 541,2 (М + Н)+.
Пример 329. К-[3-(1-{3-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-
2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и дифенилацетилхлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 13Н), 6,94 (м, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 3,39 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1=11,3 Гц), 2,52-2,36 (м, 4Н), 1,97 (т, 2Н, 1=11,3 Гц), 1,83-1,58 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1=7,6 Гц).
Для С32Н39К3Ο2+НС1+0,19СНС13
Вычислено: С, 69,44; Н, 7,27; К, 7,55.
Найдено: С, 69,44; Н, 7,43; К, 7,43.
Е8М8 т/е: 498,4 (М + Н)+.
Пример 330. К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-1-БЕНЗОТИОФЕН-3-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и 1-бензотиофен-3-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 464,2 (М + Н)+.
Пример 331. 3-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 523,1 (М + Н)+.
Пример 332. 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1ПИПЕРИДИ-НИЛ}ПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-
2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,50 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,48 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н, 1=.7,2 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,06 (с, 1Н), 3,31 (кв., 2Н, 1=6,4 Гц), 2,94 (д, 2Н, 1=10,8 Гц), 2,79 (с, 3Н), 2,53 (кв.,
- 108 005934
1Н, 1=6,1), 2,47 (тт, 1Н, 1=4,2, 11,4 Гц), 2,29 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,99 (т, 2Н, 1=11,4 Гц), 1,81 (м, 2Н), 1,69 (дт, 2Н, 1=2,4, 11,6), 1,59 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1=6,5 Гц): Е8М8 т/е: 557,0 (М + Н)+.
1-[3-(3-ХЛОРПРОПОКСИ)ФЕНИЛ]ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-3хлорпропан.
1-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)-2-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-фторфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-ХЛОР-3 -(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-хлорфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-ХЛОР-4-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-хлорфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)-3-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-фторфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)-4-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-фторфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-ХЛОР-2-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-хлорфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
4-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)-1,2-ДИМЕТИЛБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3,4-диметилфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-БРОМ-2-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-бромфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-БРОМ-3 -(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-бромфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-БРОМ-4-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-бромфенол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-(3 -ХЛОРПРОПОКСИ)-4-МЕТИЛБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя р-крезол и 1-бром-3-хлорпропан.
4-БРОМФЕНИЛ (2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-бромфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-2,4,5-ТРИФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2,4,5-трифторфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2метилпропан.
1-ХЛОР-3-{ [(2Κ)- 3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-хлорфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-4-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-фторфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-3-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-фторфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-ХЛОР-2-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-хлорфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-2-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-фторфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
1- ХЛОР-4-{[(2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-хлорфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
3- БРОМФЕНИЛ (2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-бромфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
2- БРОМФЕНИЛ (2Н)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-бромфенол и (28)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(28)-3 -ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-3-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-фторфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(28)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-4-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-фторфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-{[(28)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-2-ФТОРБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-фторфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-ХЛОР-2-{ [(28)- 3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-хлорфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-ХЛОР-4-{[(28)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-хлорфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
4- БРОМФЕНИЛ (28)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-бромфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
3- БРОМФЕНИЛ (28)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-бромфенол и (2Н)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан.
- 109 005934
2-БРОМФЕНИЛ (2З)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом и и по схеме АК, используя-2-бромфенол и (2К)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-ХЛОР-3-{[(2З)-3-ХЛОР-2-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-хлорфенол и (2К)-1-бром-3-хлор-2-метилпропан. 1-[3-(4-ХЛОРБУТОКСИ)ФЕНИЛ] ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-4-хлорбутан. 1-[3-(4-ХЛОРБУТОКСИ)ФЕНИЛ] ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-4-хлорбутан. 1-(4-ХЛОРБУТОКСИ)-3-МЕТОКСИБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3-метоксифенол и 1-бром-4-хлорбутан.
1-(4-ХЛОРБУТОКСИ)-4-МЕТОКСИБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 4-метоксифенол и 1-бром-4-хлорбутан.
1-(4-ХЛОРБУТОКСИ)-2-МЕТОКСИБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 2-метоксифенол и 1-бром-4-хлорбутан.
4-(4-ХЛОРБУТОКСИ)-1,2-ДИМЕТИЛБЕНЗОЛ
Получали способом и и по схеме АК, используя 3,4-диметилфенол и 1-бром-4-хлорбутан.
1-{3-[(5-ХЛОРПЕНТИЛ)ОКСИ]ФЕНИЛ}ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил) этанон и 1-бром-5хлорпентан.
1-{3-[(5-ХЛОРПЕНТИЛ)ОКСИ]ФЕНИЛ}ЭТАНОН
Получали способом и и схема АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-5-хлорпентан.
1-{3-[(6-ХЛОРГЕКСИЛ)ОКСИ]ФЕНИЛ } ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-6-хлоргексан. 1-{3-[(6-ХЛОРГЕКСИЛ}ОКСИ]ФЕНИЛ}ЭТАНОН
Получали способом и и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и 1-бром-6-хлоргексан.
Пример 333. N-(3-{1-[(23)-2-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и N-(3-{1-[(2Κ)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 485,0 (М + Н)+.
Пример 334. Ν-(3-{ 1-[(2З)-2-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 1-(2-гидроксифенил)этанон и ^(344(24-2гидрокси-2-фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 485,2 (М + Н)+.
Пример 335. Ν-(3-{ 1-[(2З)-2-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 3-хлорфенол и N-(3-{1-[(2Κ)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 477,1 (М + Н)+.
Пример 336. Ν-(3-{ 1-[(2З)-2-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 3,4-диметоксифенол и N-(3-{1-[(2Κ)-2-гидрокси-2фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 503,2 (М + Н)+.
Пример 337. Ν-(3-{ 1-[(2К)-2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 4-фторфенол и N-(3-{1-[(23)-2-гидрокси-2фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 461,2 (М + Н)+.
Пример 338. Ν-(3-{ 1-[(2К)-2-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 3-метоксифенол и N-(3-{1-[(23)-2-гидрокси-2фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 472,9 (М + Н)+.
Пример 339. Ν-(3-{ 1-[(2К)-2-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-ФЕНИЛЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 3-хлорфенол и N-(3-{1-[(23)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 478,5 (М + Н)+.
Ν-{3-[1-(3,3-ДИМЕТОКСИПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом С и по схеме В1, используя 3-бром-1,1-диметоксипропан и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 349,2 (М + Н)+.
Пример 340. N-(3-{1-[(33)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом В и по схеме В1, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[(34-3гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 497,1 (М + Н)+.
Пример 341. N-(3-{1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 110 005934
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-[3-(3-хлорпропокси)фенил]этанон и 2-метил-№ [3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 342. N-(3-{1-[3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-[3-(3-хлорпропокси)фенил]этанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 421,2 (М + Н)+.
Пример 343. Ν-(3-{ 1-[3-(2-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(3-хлорпропокси)-2-фторбензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 399,2 (М + Н)+.
Пример 344. N-(3-{1-[3-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-3-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 415,2 (М + Н)+.
Пример 345. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-4-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,71 (дд, 1Н, 1=3,2, 5,7 Гц), 7,53 (дд, 1Н, 1=3,2, 5,7 Гц), 7,50 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,85-6,82 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,07 (д, 2Н, 1=10,9 Гц), 2,55 (м, 3Н), 2,50 (септет, 1Н, 1=6,2 Гц), 2,08 (дт, 2Н, 1=3,1, 10,9 Гц), 2,00 (м, 2Н), 1,83 (м, 3Н), 1,69 (кв.т, 1Н, 1=6,2 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С24Н31СШ2О2+НС1
Вычислено: С, 63,8; Н, 7,09; Ν, 6,21. Найдено: С, 63,3; Н, 7,04; Ν, 6,27.
Е8М8 т/е: 415,2 (М + Н)+.
Пример 346. Ν-(3-{ 1-[3-(3-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(3-хлорпропокси)-3-фторбензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 399,2 (М + Н)+.
Пример 347. Ν-(3-{ 1-[3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(3-хлорпропокси)-4-фторбензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 399,2 (М + Н)+.
Пример 348. N-(3-{1-[3-(2-ХЛОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-2-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 415,2 (М + Н)+.
Пример 349. N-(3-{1-[3-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 4-(3-хлорпропокси)-1,2-диметилбензол и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 409,2 (М + Н)+.
Пример 350. Ν-(3-{ 1-[3-(2-БРОМФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-бром-2-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,53 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,9 Гц), 7,48 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,93 (дд, 1Н, 1=1,4, 8,4 Гц), 6,82 (дт, 1Н, 1=7,6, 1,4 Гц), 4,11 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,07 (д, 2Н, 1=11,3 Гц), 2,61 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,50 (м, 3Н), 2,07, 3,29 (м, 1Н), 1,8-1,75 (м, 5Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
Для С24Η31В^N2Ο2·ΗС1+0,2СΗС13
Вычислено: С, 55,9; Н, 6,24; Ν, 5,39.
Найдено: С, 55,8; Н, 6,23; Ν, 5,47.
Е8М8 т/е: 459,1 (М + Н)+.
Пример 351. Ν-(3 -{1 -[3 -(3-БРОМФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-бром-3-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 459,1 (М + Н)+.
Пример 352. Ν-(3-{ 1-[3-(4-БРОМФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-бром-4-(3-хлорпропокси)бензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,26 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,79 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 4,01 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,08 (д, 2Н, 1=9,4 Гц), 2,53 (м, 4Н), 2,05 (м, 4Н), 1,84 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1=5,9 Гц).
- 111 005934
Для С24Н31В1Ы2О2-НС1+0,34СНС13
Вычислено: С, 54,5; Н, 6,08; Ν, 5,22.
Найдено: С, 54,5; Н, 6,22; Ν, 5,22.
Е8М8 т/е: 459,1 (М + Н)+.
Пример 353. Ν-(3-{1 -[(2Κ)-3 -(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-3 -ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-Ы,2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Т и по схеме АО, используя N-(3-{1-[(3Κ)-3-(3,4-димеΊΌксифенокси)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и метил йодид: Е8М8 т/е: 531,2 (М + Н)+.
Пример 354. Ν-(3-{ 1-[(3К)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}
ФЕНИЛ)-Ы,2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Т и по схеме АО, используя N-(3-{1-[(3Κ)-3-(3-ацетилфенокси)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и метил йодид: Е8М8 т/е: 513,2 (М + Н)+.
Пример 355. N-(3-{1-[(38)-3-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-Ы,2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Т и по схеме АО, используя Ν-(3-{ 1-[(38)-3-(3-ацетилфенокси)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и метил йодид: Е8М8 т/е: 513,2 (М + Н)+.
Пример 356. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 4-бромфенил (2К)-3-хлор-2-метилпропилэфир и 2метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,0 (М + Н)+.
Пример 357. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(28)-2-МЕТИЛ-3-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНОКСИ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-2,4,5-трифторбензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 449,2 (М + Н)+.
Пример 358. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-3-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,2 (М + Н)+.
Пример 359. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-4-фторбензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,2 (М + Н)+.
Пример 360. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(3-ФТОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-3-фторбензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,2 (М + Н)+.
Пример 361. Ν-(3-{1 -((28)-3-(2-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-2-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,1 (М + Н)+.
Пример 362. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(2-ФТОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-2-фторбензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,2 (М + Н)+.
Пример 363. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-4-{[(2К)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,2 (М + Н)+.
Пример 364. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(3-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 3-бромфенил (2Н)-3-хлор-2-метилпропиловый эфир и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 474,0 (М + Н)+.
Пример 365. Ν-(3-{ 1-[(28)-3-(2-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 2-бромфенил (2К)-3-хлор-2-метилпропиловый эфир и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,0 (М + Н)+.
Пример 366. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(3-ФТОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(28)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-3-фторбензол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил}фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,2 (М + Н)+.
Пример 367. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 112 005934
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{[(28)-3-хлор-2-метилпропил]окси}-4-фторбензол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,8 (М + Н)+.
Пример 368. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(2-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-2-{[(28)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,1 (М + Н)+.
Пример 369. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-4-{[(28)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,1 (М + Н)+.
Пример 370. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(4-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 4-бромфенил (28)-3-хлор-2-метилпропиловый эфир и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,0 (М + Н)+.
Пример 371. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(3-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 3-бромфенил (28)-3-хлор-2-метилпропиловый эфир и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 473,0 (М + Н)+.
Пример 372. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(2-БРОМФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 2-бромфенил (28)-3-хлор-2-метилпропиловый эфир и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 473,0 (М + Н)+.
Пример 373. Ν-(3-{ 1-[(2К)-3-(3-ХЛОРФЕНОКСИ)-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-хлор-3-{[(28)-3-хлор-2-метилпропил]окси}бензол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 429,1 (М + Н)+.
Пример 374. Ν-(3-{ 1-[3-(5,5-ДИМЕТИЛ-1,3-ДИОКСАН-2-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 2-(3-бромпропил)-5,5-диметил-1,3-диоксан и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 403,2 (М+Н)+.
Пример 375. N-(3-{1-[4-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-[3-(4-хлорбутокси)фенил]этанон и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 437,2 (М + Н)+.
Пример 376. Ν-(3-{ 1-[4-(3-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(4-хлорбутокси)-3-метоксибензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 377. Ν-(3-{ 1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(4-хлорбутокси)-4-метоксибензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 378. Ν-(3-{ 1-[4-(2-МЕТОКСИФЕНОКСИ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-(4-хлорбутокси)-2-метоксибензол и 2-метил-№[3(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
ПРИМЕР 379. N-(3-{1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 4-(4-хлорбутокси)-1,2-диметилбензол и 2-метил-№ [3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 380. Ν-(3-{ 1-[4-(1,3-ДИОКСОЛАН-2-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 2-(4-хлорбутил)-1,3-диоксолан и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 375,2 (М + Н)+.
Пример 381. N-(3-{1-[5-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{3-[(5-хлорпентил)окси]фенил}этанон и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 451,3 (М + Н)+.
Пример 382. N-(3-{1-[5-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{3-[(5-хлорпентил)окси]фенил}этанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 449,2 (М + Н)+.
- 113 005934
Пример 383. N-(3-{1-[6-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{3-[(6-хлоргексил)окси]фенил}этанон и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 465,3 (М + Н)+.
Пример 384. N-(3-{1-[6-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя 1-{3-[(6-хлоргексил)окси]фенил}этанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 463,3 (М + Н)+.
Пример 385. N-(3-{1-[4-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом В и по схеме А^ используя 4-хлорфенол и N-(3-{1-[4-(4-хлорфенил)-4гидроксибутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 562,9 (М + Н)+.
Пример 386. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 480,3 (М + Н)+.
Пример 387. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(2-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(1-нафтил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 516,4 (М + Н)+.
Пример 388. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(2-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(1-нафтил) гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 530,2 (М + Н)+.
Пример 389. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{3-[2-ФЕНИЛ-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-[4-(трифторметокси)фенил]гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 564,2 (М + Н)+.
Пример 390. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{4-[2-ФЕНИЛ-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]БУТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-[4-(трифторметокси)фенил]гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 578,2 (М + Н)+.
Пример 391. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 495,3 (М + Н)+.
Пример 392. Ν-(3-{ 1-[4-(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 570,3 (М + Н)+.
Пример 393. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{5-[2-ФЕНИЛ-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(7-оксо-7-фенилгептил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-[4-(трифторметокси)фенил]гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 592,3 (М + Н)+.
Пример 394. Ν-(3-{ 1-[5-(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(7-оксо-7-фенилгептил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 584,3 (М + Н)+.
Пример 395. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[5-(1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(7-оксо-7-фенилгептил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 522,3 (М + Н)+.
Пример 396. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-(2-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(1-нафтил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 544,3 (М+ Н)+.
Пример 397. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-(1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
- 114 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 508,3 (М + Н)+.
Пример 398. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[5-(2-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(7-оксо-7-фенилгептил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(1-нафтил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 558,2 (М + Н)+.
Пример 399. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(4-метилфенил) гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 480,2 (М + Н)+.
Пример 400. Ν-(3-{ 1-[2-(7-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(2-метоксифенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 496,2 (М + Н)+.
Пример 401. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(7-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 480,2 (М + Н)+.
Пример 402. Ν-(3-{ 1-[3-(7-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид, 1-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(2-метоксифенил) гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 510,2 (М + Н)+.
Пример 403. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-(7-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 508,3 (М + Н)+.
Пример 404. Ν-(3-{ 1-[2-(5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(4-оксо-4-фенилбутил)-4пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(4-метоксифенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 496,2 (М + Н)+.
Пример 405. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(5-оксо-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(4-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 494,3 (М + Н)+.
Пример 406. Ν-(3-{ 1-[4-(7-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(2-метоксифенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 524,3 (М + Н)+.
Пример 407. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме З, используя N-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 480,2 (М + Н)+.
Пример 408. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме З, используя N-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 409. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме З, используя N-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 404,2 (М + Н)+.
Пример 410. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме З, используя N-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 404,2 (М +Н)+.
Пример 411. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме З, используя N-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(4-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 404,2 (М + Н)+.
Пример 412. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{2-[5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ЭТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
- 115 005934
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-[4-(трифторметокси)фенил]гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е:
474.2 (М + Н)+.
Пример 413. К-(3-{ 1-[3-(1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(1-нафтил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 454,2 (М + Н)+.
Пример 414. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[3-(1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8. Смесь К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамида (100 мг, 0,270 ммоль), 1-метил-1-фенилгидразина (106 мг, 0,870 ммоль), Ζηί,’Ε (119 мг, 0,870 ммоль) и НОАс (1,00 мл) нагревали в течение 12 ч при 80°С. Полученную сырую смесь разбавляли водой (20 мл), водный слой нейтрализовали насыщенным раствором К2СО3 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 3% КН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12 с получением желаемого продукта 2-метил-К-(3-{1-[3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропил]-4-пиперидинил} фенил)пропанамида (20,7 мг, 18,7%): 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,60 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,25 (м, 4Н), 7,09 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,86 (с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,79 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,51 (м, 4Н), 2,12-1,81 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,1 Гц).
Для С27Н35К3О+0,225 СНС13
Вычислено: С, 73,57; Н, 7,99; К, 9,45.
Найдено: С, 73,93; Н, 7,90; К, 9,23.
Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
Пример 415. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[3-(5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ }ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(4-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
Пример 416. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{3-[5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-[4-(трифторметокси)фенил]гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е:
488.2 (М + Н)+.
Пример 417. 2-МЕТИЛ-К-(3-{1-[3-(7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
Пример 418. К-(3-{ 1-[3-(7-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метоксифенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 434,0 (М + Н)+.
Пример 419. К-(3-{ 1-[2-(7-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метоксифенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 420,2 (М + Н)+.
Пример 420. К-(3-{ 1-[2-(5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Н и по схеме 8, используя К-(3-{1-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(4-метоксифенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 420,2 (М + Н)+.
Пример 421. 2-МЕТИЛ-Н-(3-{1-[4-(5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-К-{3-[1-(6-оксо-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид и 1-(4-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 508,3 (М + Н)+.
Пример 422. 2-МЕТИЛ-К-[4-(1-{[1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 2-метил-К-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(4-метилфенил)-1Н-индол: Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 423. К-[4-( 1-{ [ 1 -(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]БУТАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя К-[4-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид и 1-(4-метилфенил)-1Н-индол: Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
- 116 005934
Пример 424. ^[3-(1-{[2-(2-АМИНОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 2-(1Н-индол-2-ил)анилин: Е8М8 т/е: 467,2 (М + Н)+.
Пример 425. ЭТИЛ 3-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-1НИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и этил 1Н-индол-2-карбоксилат: Е8М8 т/е: 448,2 (М + Н)+.
Пример 426. 2-МЕТИЛ-^(3-{1-[(1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-метил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 390,2 (М + Н)+.
Пример 427. Щ3-{1-[(5-МЕТОКСИ-2-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5-метокси-2-метил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 420,2 (М + Н)+.
Пример 428. 2-МЕТИЛ-^(3-{1-[(1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и
1- метил-2-фенил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 429. 2-МЕТИЛ-^(3-{1-[(5-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5-нитро-1Н-индол: Е8М8 т/е: 421,1 (М + Н)+.
Пример 430. 2-МЕТИЛ-^(3-{1-[(2-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и
2- метил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 390,2 (М + Н)+.
Пример 431. N-(3 -{1 -[(4-БРОМ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и
4- бром-1Н-индол: Е8М8 т/е: 455,0 (М + Н)+.
Пример 432. N-[3-(1 -{ [2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 2-(4-фторфенил)-1Н-индол: Е8М8 т/е: 470,0 (М + Н)+.
Пример 433. N-(341-[(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1,2-дифенил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 434. N-[3414 [2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1-ЭТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 2-(4-хлорфенил)-1-этил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 514,1 (М + Н)+.
Пример 435. Щ3-{1-[(5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и
5- хлор-2-метил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 424,1{М + Н)+.
Пример 436. N-(341-[(5-ЦИАНО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1Н-индол-5-карбонитрил: Е8М8 т/е: 401,1 (М + Н)+.
Пример 437. 2-МЕТИЛ-^(3-{1-[(5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5-метил-2-фенил-1Н-индол: Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 438. 2-МЕТИЛ-^[3-(1-{[1-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и
1-(4-нитрофенил)-1Н-индол: Е8М8 т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 439. N-[3414 [1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 117 005934
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(2-фторфенил)-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 470,1 (М + Н)+.
Пример 440. Ν-(3-{ 1-[(5,6-ДИМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5,6-диметокси-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 436,2 (М + Н)+.
Пример 441. 2-^1^-^-(3-(1-((1-(3 -МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ ] МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(3-метилфенил)-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 442. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 443. Ν-[3 -(1 -{[ 1 -(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ] МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5-метокси-2-фенил-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 445. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 5-метил-1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 390,2 (М + Н)+.
Пример 446. Ν-[3-(1-{ [1-(2-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-нитрофенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 447. Ν-[3-(1-{ [1-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-метоксифенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 448. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-индол и 2-метил-N[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 449. Ν-(3-{ 1-[(5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1Н-индол-5-ил метиловый эфир и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 406,2 (М + Н)+.
Пример 450. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(4-фторфенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 470,2 (М + Н)+.
Пример 451. Ν-[3 -(1 -{[ 1 -(3 -МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(3-метоксифенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 452. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 453. ЭТИЛ 3-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-5МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя этил 5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилат и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 478,2 (М+Н)+.
Пример 454. Ν-(3-{ 1-[(5-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 5-фтор-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 394,2 (М + Н)+.
1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 193,9 (М + Н)+.
1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
- 118 005934
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-хлор-4-йодбензол: Е8М8 т/е: 227,9 (М + Н)+.
1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-хлор-3-йодбензол: Е8М8 т/е: 227,9 (М + Н)+.
1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-хлор-2-йодбензол: Е8М8 т/е: 227,9 (М + Н)+.
1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-2-(трифторметил)бензол: Е8М8 т/е: 262,0 (М + Н)+.
4-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 4-йодбензонитрил: Е8М8 т/е: 219,0 (М + Н)+.
1-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-4-нитробензол: Е8М8 т/е: 238,2 (М + Н)+.
1-(2-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-2-нитробензол: Е8М8 т/е: 238,2 (М + Н)+.
Пример 455. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 472,1 (М + Н)+.
Пример 456. Ν-[3-(1-{ [1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме Ν, используя 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 472,1 (М + Н)+.
Пример 457. Ν-[3-(1-{ [1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме Ν, используя 1-(2-хлорфенил)-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 484,1 (М + Н)+.
Пример 458. Ν-[3-(1-{ [1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 486,1 (М + Н)+.
Пример 459. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме Ν, используя 1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 460. Ν-[3-(1-{ [1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 461. Ν-[3-(1 -{[ 1 -(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-хлорфенил)-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 472,1 (М + Н)+.
Пример 462. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 484,1 (М + Н)+.
Пример 463. Ν-[3-(1 -{[ 1 -(3 -ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил) фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 484,1 (М +Н)+.
Пример 464. Ν-(3-{ 1-[(1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-фенил-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил) фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 438,2 (М + Н)+.
Пример 465. №(3-{1-[(1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
- 119 005934
Получали способом Ό и по схеме К, используя 1-фенил-1Н-индол и К-[3-(4-пиперидинил)фенил] циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 450,2 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-4-нитробензол: Е8М8 т/е: 272,6 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1,2-дихлор-3-йодбензол: Е8М8 т/е: 296,5 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(3 -МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-3-метилбензол: Е8М8 т/е:
241,9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-2-метилбензол: Е8М8 т/е:
241.9 (М + Н)+.
2- (6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-2-метоксибензол: Е8М8 т/е: 257,9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1-[3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-3-(трифторметил)бензол: Е8М8 т/е: 295,6 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-фтор-2-йодбензол: Е8М8 т/е:
245.9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(3 -ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-хлор-3-йодбензол: Е8М8 т/е:
261.9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-хлор-4-йодбензол: Е8М8 т/е:
262.9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-хлор-2-йодбензол: Е8М8 т/е:
262.9 (М + Н)+.
3- (6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ФЕНИЛ МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-3-метоксибензол: Е8М8 т/е: 251,9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-4-(трифторметил)бензол: Е8М8 т/е: 295,6 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-йод-4-метилбензол: Е8М8 т/е:
241.9 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1 -(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и 1-фтор-4-йодбензол: Е8М8 т/е:
245.9 (М + Н)+.
Пример 466. К-[3-(1-{ [6-ХЛОР-1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол и К-[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 502,1 (М + Н)+.
Пример 467. К-[3-(1-{ [6-ХЛОР-1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол и К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 490,1 (М + Н)+.
Пример 468. К-(3-{1-[(6-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме К, используя 6-фтор-1Н-индол и К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 380,1 (М + Н)+.
Пример 469. К-(3-{1-[(6-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме К, используя 6-фтор-1Н-индол и К-[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 392,1 (М + Н)+.
Пример 470. К-(3-{ 1-[(6-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 120 005934
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-фтор-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 394,1 (М + Н)+.
Пример 471. Ν-[3 -(1 -{[6-ХЛОР-1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол и 2-метил-№|3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 504,1 (М + Н)+.
Пример 472. Ν-[3-(1 -{[6-ХЛОР-1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(2-фторфенил)-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 490,1 (М + Н)+.
Пример 473. Ν-[3 -(1 -{[6-ХЛОР-1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]-МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(2-фторфенил)-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 502,1 (М + Н)+.
Пример 474. Ν-[3-(1 -{[6-ХЛОР-1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(2-фторфенил)-1Н-индол и 2-метил-№|3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 504,1 (М + Н)+.
Пример 475. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 506,1 (М + Н)+.
Пример 476. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 518,1 (М + Н)+.
Пример 477. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(4-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-№|3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 520,1 (М + Н)+.
Пример 478. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 506,1 (М + Н)+.
Пример 479. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и Ν-|3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,72 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,68 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,49-7,25 (м, 4Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 3,79 (с, 2Н), 3,13 (д, 2Н, 1=9,4 Гц), 2,48 (септет, 1Н, 1=7,5 Гц), 2,16 (м, 2Н), 1,80 (м, 4Н), 1,51 (с, 1Н), 1,06 (м, 2Н), 0,806 (м, 2Н).
Для С30Н29С12ЩО+НС1+1,4Н2О
Вычислено: С, 62,11; Н, 5,70; Ν, 7,24.
Найдено: С, 62,19; Н, 6,21; Ν, 7,06.
Е8М8 т/е: 519,2 (М + Н)+.
Пример 480. Ν-|3-(1-{ |6-ХЛОР-1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(3-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-№|3-(4пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 520,1 (М + Н)+.
Пример 481. Ν-(3-{ Н^-ФТОР-Ш-ИНДОЛ-З-ИЛ^ТИЛН-ПИПЕРИДИНИЛ^ЕНИЛЩИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 5-фтор-1Н-индол и №|3-(4-пиперидинил)фенил| циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 392,1 (М + Н)+.
Пример 482. Ν-|3-(1 -{|6-ХЛОР-1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-(2-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-№|3-(4пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 483. Ν-|3 -(1 -{|6-ХЛОР-1-(3 -МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя метиловый эфир 3-(6-хлор-1Н-индол-1-ил)фенила и 2-метил-№|3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 516,2 (М + Н)+.
- 121 005934
Пример 484. ^[3-(1-{[6-ХЛОР-1-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя метиловый эфир 2-(6-хлор-1Н-индол-1-ил)фенила и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 516,2 (М + Н)+.
Пример 485. №[3-(1-{[6-ХЛОР-1-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-(2,3-дихлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-И[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 555,1 (М + Н)+.
Пример 486. N-[3 -(1 -{[6-ХЛОР-1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-(4-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 500,2 (М + Н)+.
Пример 487. Щ3-[1-({6-ХЛОР-1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол и 2метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 554,2 (М + Н)+.
Пример 488. Щ3-[1-({6-ХЛОР-1-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол и 2метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е; 554,2 (М + Н)+.
Пример 489. ^[3-(1-{[6-ХЛОР-1-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-(2-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 500,2 (М + Н)+.
Пример 490. ^[3-(1-{[6-ХЛОР-1-(3-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-хлор-1-(3-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-И-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 500,2 (М + Н)+.
Пример 491. №(3-{1-[(7-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме N используя 7-хлор-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил) фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 408,1 (М + Н)+.
Пример 492. №(3-{ 1-[(7-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 7-хлор-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 410,1 (М + Н)+.
Пример 493. №(3-{ 1-[(4-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме N используя 4-фтор-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 380,2 (М + Н)+.
Пример 494. №(3-{1-[(7-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 7-хлор-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 396,1 (М + Н)+.
Пример 495. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(6-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-метил-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 390,2 (М + Н)+.
Пример 496. Щ3-(1-{ [6-(БЕНЗИЛОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя 6-(бензилокси)-1Н-индол и 2-метил-И-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 497. №(3-{ 1-[(6-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме N используя метиловый эфир 1Н-индол-6-ила и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 406,2 (М + Н)+.
Пример 498. МЕТИЛ 3-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-1НИНДОЛ-6-КАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Ό и по схеме N используя метил 1Н-индол-6-карбоксилат и 2-метил-И-[3-(4пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 434,2 (М + Н)+.
Пример 499. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{[6-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
- 122 005934
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-(трифторметил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,11 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 7,44 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,39 (с, 2Н), 7,32 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,16 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,06 (с, 2Н), 3,27 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,56 (септет, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,37 (м, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С25Н28В3у!О+2НС1+0,5Е1ОАс
Вычислено: С, 57,8; Н, 6,11; Ν, 7,50.
Найдено: С, 56,5; Н, 6,46; Ν, 7,77.
ЕЗМЗ т/е: 444,2 (М + Н)+.
1-(2-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 2-йодпиридин и 1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 195,0 (М + Н)+.
1-(3-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 3-йодпиридин и 1Н-индол: ЕЗМЗ т/е: 195,0 (М + Н)+.
Пример 500. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(3-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(3-пиридинил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 501. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{[1 -(2-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-(2-пиридинил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 502. Ν-(3-{ 1-[(6-ФТОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-фтор-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 470,2 (М + Н)+.
Пример 503. Ν-(3 -{1 -[(6-ХЛОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-хлор-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 486,2 (М + Н)+.
7-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 7-метил-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 208,1 (М + Н)+.
МЕТИЛ 1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-6-КАРБОКСИЛАТ
Получали способом С и по схеме О, используя метил 1Н-индол-6-карбоксилат и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 252,0 (М + Н)+.
6- МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-метил-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 208,0 (М + Н)+.
7- ХЛОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 7-хлор-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 228,0 (М + Н)+. 6-НИТРО-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-нитро-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 238,2 (М + Н)+.
6- МЕТОКСИ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя метиловый эфир 1Н-индол-6-ила и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 224,0 (М + Н)+.
БЕНЗИЛ 1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-6-ИЛОВЫЙ ЭФИР
Получали способом С и по схеме О, используя 6-(бензилокси)-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 300,0 (М + Н)+.
ТРИФТОРМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-6-ИЛА
Получали способом С и по схеме О, используя 6-(трифторметокси)-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 278,0 (М + Н)+.
7- МЕТОКСИ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя метиловый эфир 1Н-индол-7-ила и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 224,0 (М + Н)+.
1-ФЕНИЛ-6-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-(трифторметил)-1Н-индол и йодбензол: ЕЗМЗ т/е: 262,0 (М + Н)+.
1-(4-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 4-йодпиридин: ЕЗМЗ т/е: 195 (М + Н)+.
Пример 504. Ν-[3-(1-{ [6-(БЕНЗИЛОКСИ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 123 005934
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя бензил 1-фенил-1Н-индол-6-иловый эфир и 2-метил№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 558,0 (М + Н)+.
Пример 505. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(6-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя-6-метил-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,66 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,51 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,50 (м, 3Н), 7,4 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,19 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,94 (с, 2Н), 3,25 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 2,52 (септет, 1Н, 1=6,4 Гц), 2,46 (с, 3Н), 2,28 (дт, 2Н, 1=11,8, 2,6 Гц), 1,89 (дкв., 2Н, 1=2,9 Гц), 1,80 (м, 3Н), 1,22 (д, 6Н, 1=6,9 Гц).
Для С31Н35№,О+НС1+0,6Е1ОАс
Вычислено: С, 72,2; Н, 7,41; Ν, 7,57.
Найдено: С, 71,0; Н, 7,40; Ν, 7,66.
Е8М8 т/е: 466 (М + Н)+.
Пример 506. МЕТИЛ 3-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)-1ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-6-КАРБОКСИЛАТ.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя метил 1-фенил-1Н-индол-6-карбоксилат и 2-метил№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид. Е8М8 т/е: 510,0 (М + Н)+.
Пример 507. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[{6-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-нитро-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 421,0 (М + Н)+.
Пример 508. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-ФЕНИЛ-6-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 1-фенил-6-(трифторметил)-1Н-индол и 2-метил-№ [3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 520,0 (М + Н)+.
Пример 509. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(7-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-метил-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 466,0 (М + Н)+.
Пример 510. Ν-(3-{ 1-[(7-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя метиловый эфир 1Н-индол-7-ила и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 406,0 (М + Н)+.
Пример 511. Ν-(3-{ 1-[(7-МЕТОКСИ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-метокси-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 482,0 (М + Н)+.
Пример 512. Ν-(3-{ 1-[(7-ХЛОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-хлор-1-фенил-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 488,6 (М + Н)+.
Пример 513. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[(7-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-нитро-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 421,1 (М + Н)+.
Пример 514. N-(3-{1-[(7-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-нитро-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил) фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 419,5 (М + Н)+.
Пример 515. Ν-(3-{ 1-[(7-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-нитро-1Н-индол и №[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 407,3 (М + Н)+.
7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 2-фторфенилборная кислота: Е8М8 т/е: 211,9 (М + Н)+.
Пример 516. Ν-[3-(1-{ [7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по, схеме Ν. Раствор 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (23,3 мг, 0,0948 ммоль) и 37% по массе водного формальдегида (11,4 мг, 0,142 ммоль) в 1,00 мл НОАс:диоксана (1:4) добавляли к 7-(2-фторфенил)-1Н-индолу (20,0 мг, 0,0948 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли Н2О (10 мл).
- 124 005934
Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, используя 4% ΝΉ3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта (56,1 мг, 100%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,58 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1Н, 1=2,8, 6,3 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,53 (дт, 1Н, 1=1,8, 7,6 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,27-7,21 (м, 4Н), 7,17 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,88 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,92 (с, 2Н); 3,20 (д, 1Н, 1=11,6 Гц), 2,51 (кв.т, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,42 (м, 1Н), 2,25 (дт, 2Н, 1=2,2, 11,6 Гц), 1,89-1,72 (м, 5Н), 1,22 (д, 6Н, 1=7,3 Гц); Е8М8 т/е: 470,1 (М + Н)+.
7-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 4-этилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 222,0 (М + Н)+.
7-(2-НАФТИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 2-нафтилборную кислоту: Е8М8 т/е: 244,0 (М + Н)+.
7-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 3-хлорфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 227,9 (М + Н)+.
6- (2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 2-фторфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 211,9 (М + Н)+.
7- (3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 3-нитрофенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 238,9 (М + Н)+.
1-[4-(1Н-ИНДОЛ-7-ИЛ)ФЕНИЛ]ЭТАНОН
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 4-ацетилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 235,2 (М + Н)+.
6-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 2-метилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 207,9 (М + Н)+.
6- (3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 3-хлорфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 227,9 (М + Н)+.
1-[4-(1Н-ИНДОЛ-6-ИЛ)ФЕНИЛ]ЭТАНОН
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 4-ацетилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 235,8 (М + Н)+.
7- (2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 7-бром-1Н-индол и 2-метилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 208 (М + Н)+.
6-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 4-этилфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 221,9 (М + Н)+.
Пример 517. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[7-(2-НАФТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-(2-нафтил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 502,2 (М + Н)+.
Пример 518. Ν-[3-(1 -{[7-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 7-(4-этилфенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 480,2 (М + Н)+.
Пример 519. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{ [6-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме Ν, используя 6-(2-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,2 (с, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,34 (м, 2Н), 7,27-7,12 (м, 5Н), 6,81 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,09 (с, 2Н), 3,32 (д, 2Н, 1=11,4 Гц), 2,57 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), 2,43 (м, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
Для С31Н35№!О+СНС13+ДМФ
Вычислено: С, 57,0; Н, 6,09; Ν, 8,06.
Найдено: С, 56,5; Н, 5,94; Ν, 7,76.
Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 520. Ν-[3-(1-{ [7-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 125 005934
Получали способом ϋ и по схеме К, используя 7-(3-хлорфенил)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 486,1 (М + Н)+.
Пример 521. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{ [7-(3 -НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 7-(3-нитрофенил)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 497,0 (М + Н)+.
Пример 522. К-[3-(1-{ [7-(4-АЦЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 1-[4-(1Н-индол-7-ил)фенил]этанон и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 493,6 (М + Н)+.
Пример 523. К-[3 -(1 -{[6-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 6-(4-этилфенил)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 480,1 (М + Н)+.
Пример 524. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{ [7-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 7-(2-метилфенил)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 466,1 (М + Н)+.
Пример 525. К-[3-(1-{ [6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 6-(2-фторфенил)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 470,2 (М + Н)+.
5- (4-МЕТИЛФЕНОКСИ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом 1 и по схеме и, используя 5-бром-1Н-индол и п-крезол: Е8М8 т/е: 224,0 (М + Н)+.
Пример 526. К-(3-{ 1-[(5-БРОМ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом ϋ и по схеме К, используя 5-бром-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 454,0 (М + Н)+.
1-(4-ПИРИДИНИЛ)-6-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-(трифторметил)-1Н-индол и 4-йодпиридин: Е8М8 т/е: 262,9 (М +Н)+.
Пример 527. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{ [5-(4-МЕТИЛФЕНОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Ό и по схеме К, используя 5-(4-метилфенокси)-1Н-индол и 2-метил-К-[3-(4пиперидинил) фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 481,9 (М + Н)+.
1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-4-метилбензол: Е8М8 т/е: 208,0 (М + Н)+.
1-(3 -МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИН ДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-3-метилбензол: Е8М8 т/е 208,0 (М + Н)+
1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-3-(трифторметил) бензол: Е8М8 т/е: 262,0 (М + Н)+.
1-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-4-метоксибензол: Е8М8 т/е: 224,0 (М + Н)+.
1-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-2-метоксибензол: Е8М8 т/е: 224,0 (М + Н)+.
-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-3-метоксибензол: Е8М8 т/е: 224,0 (М + Н)+.
1-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 1Н-индол и 1-йод-2-метилбензол: Е8М8 т/е: 208,0 (М + Н)+.
6- ФТОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 6-фтор-1Н-индол и йодбензол: Е8М8 т/е: 212,0 (М + Н)+.
6-ХЛОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
- 126 005934
Получали способом С и по схеме О, используя 6-хлор-1Н-индол и йодбензол: Е8М8 т/е: 228,0 (М + Н)+.
7-ХЛОР-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ
Получали способом С и по схеме О, используя 7-хлор-1Н-индол и йодбензол: Е8М8 т/е: 228,0 (М + Н)+.
6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом I и по схеме Т, используя 6-бром-1Н-индол и 2-фторфенилборную кислоту: Е8М8 т/е: 211,9 (М + Н)+.
Пример 528. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(7-ОКСО-7-ФЕНИЛГЕПТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 7-хлор-1-фенил-1-гептанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 435,1 (М + Н)+.
Пример 529. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(6-ОКСО-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 6-хлор-1-фенил-1-гексанон и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид.
Для С27Η36N2Ο2+0,1СΗС13
Вычислено: С, 75,3; Н, 8,39; Ν, 6,46.
Найдено: С, 75,4; Н, 7,89; Ν, 6,18.
Е8М8 т/е: 421,1 (М + Н)+.
Пример 530. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(5-ОКСО-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-фенил-1-пентанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 407,1 (М + Н)+.
Пример 531. N-(3-{1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-метоксифенил)-1-бутанон и ^[3-(4^перидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 409,2 (М + Н)+.
Пример 532. N-(3-{1-[4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-хлорфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 413,1 (М + Н)+.
Пример 533. Ν-(3-{ 1-[4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 1-(4-бромфенил)-4-хлор-1-бутанон и N-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 457,1 (М + Н)+.
Пример 534. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 1-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 435,2 (М + Н)+.
Пример 535. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-фторфенил)-1-бутанон и N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 397,2 (М + Н)+.
Пример 536. Ν-(3-{ 1-[4-ОКСО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-феноксифенил)-1-бутанон и ^[3-(4^перидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 471,2 (М + Н)+.
Пример 537. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-изопропилфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 433,2 (М + Н)+.
Пример 538. Ν-(3-{ 1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-метоксифенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 421,2 (М + Н)+.
Пример 539. Ν-(3-{ 1-[4-ОКСО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-феноксифенил)-1-бутанон и ^[3-(4^^ перидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 483,2 (М +Н)+.
Пример 540. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
- 127 005934
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-изопропилфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 421,3 (М + Н)+.
Пример 541. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 1-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 447,2 (М + Н)+.
Пример 542. N-(3-{1-[4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-метилфенил)-1-бутанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 393,2 (М + Н)+.
Пример 543. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(3,4-диметилфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 407,2 (М + Н)+.
Пример 544. Ν-(3-{ 1-[4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 1-(4-бромфенил)-4-хлор-1-бутанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 469,1 (М + Н)+.
Пример 545. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-фторфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 411,2 (М + Н)+.
Пример 546. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(3,4-диметилфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 419,2 (М + Н)+.
Пример 547. N-(3-{1-[4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-метилфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил] циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 405,2 (М + Н)+.
Пример 548. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-(4-фторфенил)-1-бутанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 409,2 (М + Н)+.
Пример 549. Ν-(3-{ 1-[5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-фторфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 550. N-[3-(1-{5-ОКСО-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и Ν[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 461,2 (М + Н)+.
Пример 551. Ν-(3-{ 1-15-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-фторфенил)-1-пентанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил] циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 552. N-(3-{1-[5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-нитрофенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 438,2 (М + Н)+.
Пример 553. N-(3-{1-[5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-нитрофенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 450,2 (М + Н)+.
Пример 554. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(2-фторфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 411,2 (М + Н)+.
Пример 555. Ν-(3-{ 1-[5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-фторфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 411,2 (М + Н)+.
- 128 005934
Пример 556. N-(3-{1-[5-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-нитрофенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 438,1 (М + Н)+.
Пример 557. Ν-(3-{ 1-[5-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-нитрофенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 450,1 (М + Н)+.
Пример 558. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1-пентанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 439,1 (М + Н)+.
Пример 559. N-[3-(1-{5-ОКСО-5-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[2-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и Ν[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 461,2 (М + Н)+.
Пример 560. N-[3-(1-{5-ΟКСΟ-5-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[2-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и Ν[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 473,2 (М + Н)+.
Пример 561. N-(3-{1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,1 (М + Н)+.
Пример 562. Ν-(3-{ 1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-хлорфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,1 (М + Н)+.
Пример 563. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(2-фторфенил)-1-пентанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 423,1 (М + Н)+.
Пример 564. Ν-(3-{ 1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(3-хлорфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 439,1 (М + Н)+.
Пример 565. N-[3-(1-{5-ОКСО-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и Ν[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 473,2 (М + Н)+.
Пример 566. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(2-хлорфенил)-1-пентанон и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,1 (М + Н)+.
Пример 567. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-(2-хлорфенил)-1-пентанон и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 439,1 (М +Н)+.
Пример 568. N-[3-(1-{5-ОКСО-5-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и Ν[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: ЕЗМЗ т/е: 473,2 (М + Н)+.
Пример 569. Ν-(3-{ 1-[4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)Н2-ДИМЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Т и по схеме АО, используя N-(3-{1-[4-(3,4-диметилфенил)-4-оксобутил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и метил йодид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,76 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н, 1=1,8, 7,7 Гц), 7,33 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,01 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,10 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 3,00 (т, 1Н, 1=7, 6 Гц), 2,49 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н), 2,11 (м, 3Н), 1,99 (м, 1Н), 1,79 (м, 4Н), 1,26 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,02 (д, 6Н, 1=7,6 Гц); ЕЗМЗ т/е: 435,2 (М + Н)+.
Пример 570. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(1-МЕТИЛ-4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
- 129 005934
Получали способом К и по схеме В1, используя 4-хлор-1-фенил-1-пентанон и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 407,2 (М + Н)+.
Пример 571. К-[3-(1-{5-ΟКСΟ-5-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1, используя 5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 461,2 (М + Н)+.
3-(5-ХЛОРПЕНТАНОИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
Получали способом АР и по схеме Н, используя 4-(3,4-дифторфенил)-1,3-оксазолидин-2-он и 5хлорпентаноилхлорид.
3-(5-ХЛОРПЕНТИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
Получали способом О и по схеме С1, используя 4-(3,4-дифторфенил)-1,3-оксазолидин-2-он и 1бром-5-хлорпентан.
Пример 572. Н-[3-(1-{5-[(4Я)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-ИЛ]-5ОКСОПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме В1, используя (4Я)-3-(5-хлорпентаноил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3оксазолидин-2-он и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 573. (4Я)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
Получали способом АР и по схеме Н, используя 4-нитрофенил (4Я)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо1,3-оксазолидин-3 -карбоксилат и К-{ 3 -[ 1 -(3 -аминопропил)-4-пиперидинил] фенил)-2-метилпропанамид: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,08 (т, 1Н, 1= 5,5 Гц), 7,45 (с, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,24-7,12 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,40 (дд, 1Н, 1=3,9, 8,8 Гц), 4,71 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,23 (дд, 1Н, 1=4,4, 9,1 Гц), 3,32 (кв.т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,99 (д, 2Н, 1=11,0 Гц), 2,49 (кв.т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,41 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,99 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 6Н), 1,23 (д, 6Н, 1=7,3 Гц); Е8М8 т/е: 529,1 (М + Н)+.
(48)-3-(5-ХЛОРПЕНТИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОН
Получали способом О и по схеме С1, используя (48)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-оксазолидин-2-он и 1бром-5-хлорпентан.
Пример 574. К-[3-(1-{5-[(48)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ΟКСΟ-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-ИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме В1, используя (48)-3-(5-хлорпентил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3оксазолидин-2-он и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,48 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=6,96 Гц), 4,76 (дд, 1Н, 1=6,3, 8,3 Гц), 4,62 (т, 1Н, 1=9,0 Гц), 4,06 (дд, 1Н, 1=6,4, 8,7 Гц), 3,46 (м, 1Н), 3,0 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 2,77 (кв., 1Н, 1=6,8 Гц), 2,50 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 2,31 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,01 (м, 4Н), 1,81 (м, 4Н), 1,48 (м, 4Н), 1,26 (д, 6Н, 1=7,3 Гц).
Для С28Н37Р2КЮ3+НС1+0,25СНС13
Вычислено: С, 60,6; Н, 6,65; К, 7,25.
Найдено: С, 60,7; Н, 6,91; К, 7,05.
Е8М8 т/е: 514,2 (М + Н)+.
Пример 575. К-[3-(1-{5-[(48)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-ИЛ]-5ОКСОПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме В1, используя (48-3-(5-хлорпентаноил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,3оксазолидин-2-он и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 528,1 (М + Н)+.
Пример 576. (48)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
Получали способом АР и по схеме Н, используя 4-нитрофенил (48)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-карбоксилат и К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 529,1 (М + Н)+.
Пример 577. (48)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2ОКСО-4-(3,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
Получали способом АР и по схеме Н, используя 4-нитрофенил (48)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-карбоксилат и К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 547,1 (М + Н)+.
Пример 578. (48)-4-(3,5-ДИФТОРФЕНИЛ)-К-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ }ПРОПИЛ)-2-ОКСО-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-3-КАРБОКСАМИД.
Получали способом АР и по схеме Н, используя 4-нитрофенил (48)-4-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-карбоксилат и К-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 529,2 (М + Н)+.
Пример 579. К-(3-{1-[3-(ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
- 130 005934
Получали способом С и по схеме В1, используя [(3-хлорпропил)сульфанил]бензол и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 382,9 (М + Н)+.
Пример 580. N-(3-{1-[3-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(3-хлорпропил)сульфанил]бензол и Ν-[3-(4пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 395,1 (М + Н)+.
Пример 581. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[3-(ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(3-хлорпропил)сульфанил] бензол и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, 0Ό0Ί3) δ 7,63 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,27 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,20 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,15 (тт, 1Н, 1=7,2, 1,4 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 2,97 (т, 4Н, 1=7,3 Гц), 2,46 (м, 4Н), 1,99 (дт, 2Н, 1=11,4, 3,0 Гц), 1,84 (кв.т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,77 (м, 4Н), 1,21 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 396,8 (М + Н)+.
Пример 582. N-(3-{1-[6-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(6-хлоргексил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е 437,4 (М +Н)+.
Пример 583. N-(3-{1-[4-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(4-хлорбутил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 396,8 (М+Н)+.
Пример 584. N-(3-{1-[4-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [ (4-хлорбутил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 409,5 (М + Н)+.
Пример 585. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[4-(ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(4-хлорбутил)сульфанил]бензол и 2-метил-Ы-[3-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 410,6 (М + Н)+.
Пример 586. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[5-(ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ) ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(5-хлорпентил)сульфанил] бензол и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е 425,1 (М + Н)+.
Пример 587. N-(3-{1-[5-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)ПЕΗТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(5-хлорпентил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 423,1 (М+Н)+.
[(6-ХЛОРГЕКСИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ.
Получали способом К и по схеме Ζ, используя бензолтиол и 1-бром-6-хлоргексан.
[(4-ХЛОРБУТИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя бензолтиол и 1-бром-4-хлорбутан.
Пример 588. N-(3-{1-[6-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ}ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(6-хлоргексил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 425,4 (М + Н)+.
[(5-ХЛОРПЕНТИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя бензолтиол и 1-бром-5-хлорпентан.
[(3-ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя бензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан: 1Н ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,19 (тт, 1Н, 1=1,4, 7,3 Гц), 3,67 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,08 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,06 (кв.т, 2Н, 1=6, 6 Гц).
Пример 589. N-(3-{1-[5-(ФЕΗИЛСУЛЬФАΗИЛ)ПЕΗТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме В1, используя [(5-хлорпентил)сульфанил]бензол и №[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 411,1 (М + Н)+.
3-ХЛОРПРОПИЛ 4-ФТОРФЕНИЛСУЛЬФИД
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 4-фторбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-БРОМ-2-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 2-бромбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
3-ХЛОРПРОПИЛ 4-ФТОРФЕНИЛСУЛЬФОКСИД
- 131 005934
Получали способом З и по схеме АА, используя 3-хлорпропил 4-фторфенил сульфид и 1 экв. тСРВА: Ί1 ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н); ЕЗМЗ т/е: 220,9 (М + Н)+.
3-ХЛОРПРОПИЛ 3-ФТОРФЕНИЛСУЛЬФИД
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 3-фторбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
3-ХЛОРПРОПИЛ 2-ФТОРФЕНИЛСУЛЬФИД
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 2-фторбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан. 1-БРОМ-2-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФИНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом З и по схеме АА, используя 1-бром-2-[(3-хлорпропил)сульфанил]бензол и 1 экв. т-СРВА: ЕЗМЗ т/е: 282,8 (М + Н)+.
1-ХЛОР-2-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 2-хлорбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-ХЛОР-3 -[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 3-хлорбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-ХЛОР-4-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 4-хлорбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
1-БРОМ-3-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 3-бромбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан. 1-БРОМ-4-[(3 -ХЛОРПРОПИЛ)СУЛЬФАНИЛ]БЕНЗОЛ
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 4-бромбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан. 3-ХЛОРПРОПИЛ 3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ СУЛЬФИД
Получали способом К и по схеме Ζ, используя 3,4-диметилбензолтиол и 1-бром-3-хлорпропан.
Пример 590. N-[3-(1-{3-[(4-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФИНИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме В1, используя 3-хлорпропил 4-фторфенил сульфоксид и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил)пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,64 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 6,94 (д, 1Н, 1=7,7 ГЦ), 2,89 (м, 4Н), 2,45 (м, 4Н), 1,99 (м, 3Н), 1,77 (м, 5Н), 1,24 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С24Η31ГN2Ο23+0,6ЕΐΟАс
Вычислено: С, 65,5; Н, 7,45; Ν, 5,79.
Найдено: С, 65,4; Н, 7,30; Ν, 5,73.
ЕЗМЗ т/е: 431,1 (М + Н)+.
Пример 591. N-[3-(1-{3-[(2-БРОМФЕНИЛ)СУЛЬФИНИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-
2- МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме В1, используя 1-бром-2-[(3-хлорпропил)сульфинил]бензол и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид.
Для С24Ηз1В^N2Ο23+0,3СΗС1з
Вычислено: ЕЗМЗ т/е: 491,0 (М + Н)+.
Пример 592. N-{3-[1-((33)-3-{[(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид и Ν-(3-{1[(3З)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 556,2 (М + Н)+.
Пример 593. 3-ХЛОР-N-((13)-3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}-1ФЕНИЛПРОПИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 3-хлор-2-тиофенкарбонил хлорид и Ν^-Ε^^)-
3- амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 524,2 (М + Н)+.
ПРимер 594. Ν-(3-{ 1-[(3З)-3-({ [5-(ДИМЕТИЛАМИНО)-1-НАФТИЛ]СУЛЬФОНИЛ}АМИНО)-3ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонилхлорид и N-(3-{1-[(33)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 613,3 (М + Н)+.
Пример 595. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-((33)-3-{[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 4-метилбензолсульфонилхлорид и N-(3-{1-[(33)3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 534,2 (М + Н)+.
Пример 596. N-{3-[1-((33)-3-{[(3,5-ДИХЛОР-2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 3,5-дихлор-2-гидроксибензолсульфонилхлорид и N-(3-{1-[(33)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 605,4 (М + Н)+.
Пример 597. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{(33)-3-[(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНО]-3-ФЕНИЛПРОПИЛ}-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] ПРОПАНАМИД.
- 132 005934
Получали способом 01 и по схеме АС, используя метансульфонилхлорид и №(3-{1-[(38)-3-амино3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 458,6 (М + Н)+.
Пример 598. Щ3-[1-((38)-3-{[(4-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 4-фторбензолсульфонилхлорид и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 538,1 (М + Н)+.
Пример 599. Щ3-[1-((38)-3-{[(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)- 4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид и Ν-(3-{1[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 576,2 (М + Н)+.
Пример 600. М-{3-[1-((38)-3-{[2,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид и Ν-(3-{1[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 588,0 (М + Н)+.
Пример 601. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{(35)-3-ФЕНИЛ-3-[(ПРОПИЛСУЛЬФОНИЛ) АМИНО]ПРОПИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 1-пропансульфонилхлорид и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 602. Ν-{3-[1-((38)-3-{ [(3,5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя 3,5-диметил-4-изоксазолсульфонилхлорид и Ν-(3{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц,
СБС13) δ 7,53 (с, 2Н), 7,3-7,1 (м, 5Н), 7,05 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,65 (дд, 1Н, 1=6,3, 2,2 Гц), 3,11 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,4 (м, 4Н), 2,2 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 2,0-1,8 (м, 7Н), 1,21 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); Е8М8 т/е: 539,5 (М + Н)+.
Пример 603. МЕТИЛ 3-{[(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)АМИНО]СУЛЬФОНИЛ}-2-ТИОФЕНКАРБОКСИЛАТ.
Получали способом 01 и по схеме АС, используя метил 3-(хлорсульфонил)-2-тиофенкарбоксилат и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид.
Для С24Н33ЩО58-НС1
Вычислено: С, 6,00; Н, 5,30; Ν, 7,72.
Найдено: С, 52,9; Н, 6,04; Ν, 7,59.
Е8М8 т/е: 508,2 (М + Н)+.
Пример 604. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-((38)-3-{[(4-ФЕНОКСИАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изоцианато-4-феноксибензол и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 591,3 (М + Н)+.
Пример 605. №[3-(1-{(38)-3-[(АНИЛИНОКАРБОНИЛ)АМИНО]-3-ФЕНИЛПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя изоцианатобензол и №(3-{1-[(38)-3-амино-3фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 499,2 (М + Н)+.
Пример 606. Щ3-[1-((38)-3-{[(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)КАРБОТИОИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 2-изотиоцианато-2-метилпропан и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 495,1 (М + Н)+.
Пример 607. Ν-{ 3 -[ 1 -((3 8)-3 -{[(2-ФТОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ] АМИНО}-3 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-фтор-2-изоцианатобензол и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 517,0 (М + Н)+.
Пример 608. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{(38)-3-ФЕНИЛ-3-[(2-ТОЛУИДИНОКАРБОТИОИЛ)АМИНО]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изотиоцианато-2-метилбензол и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 529,1 (М + Н)+.
Пример 609. Ν-{ 3 -[ 1 -((3 8)-3 -{[(БЕНЗИЛАМИНО)КАРБОНИЛ] АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя изоцианатобензол и №(3-{1-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,44 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,31-7,13 (м, 13Н), 6,38 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,54 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1Н, 1=14,8, 6,2 Гц), 4,29 (дд, 1Н, 1=14,9, 5,4 Гц), 2,99 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,87 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,67 (кв., 1Н, 1=6,2 Гц), 2,3 (м, 3Н), 2,0-1,5 (м, 7Н), 1,23 (д, 6Н, 1=6,7 Гц); Е8М8 т/е: 513,2 (М + Н)+.
- 133 005934
Пример 610. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-((38)-3-{[(2-НИТРОАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изоцианато-2-нитробензол и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 543,6 (М + Н)+.
Пример 611. Ν-{ 3 - [ 1 -((3 8)-3 -{[(3,4-ДИХЛОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ] АМИНО }-3 -ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1,2-дихлор-4-изоцианатобензол и Ν-(3-{1-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 567,1 (М + Н)+.
Пример 612. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(38)-3-({[2-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)АНИЛИНО]КАРБОНИЛ}
АМИНО)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изоцианато-2-(метилсульфанил)бензол и Ν-(3-{1[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 545,0 (М + Н)+.
Пример 613. N-{3-[1-(3-{[(4-ФТОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя, 1-фтор-4-изоцианатобензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45 (кв., 2Н, 1=4,7 Гц), 7,23 (м, 4Н), 7,05 (т, 4Н, 1=7,8 Гц), 6,75 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,25 (м, 3Н), 1,8 (м, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,4 Гц); Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
Пример 614. N-{3-[1-(3-{[(3,4-ДИХЛОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1,2-дихлор-4-изоцианатобензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 493,2 (М + Н)+.
Пример 615. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[(2-ТОЛУИДИНОКАРБОТИОИЛ)АМИНО]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изотиоцианато-2-метилбензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 616. N-{3-[1-(3-{[(БЕНЗИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя (изоцианатометил)бензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 437,2 (М + Н)+.
Пример 617. N-{3-[1-(3-{[(4-ЭТОКСИАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-этокси-4-изоцианатобензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 467,2 (М + Н)+.
Пример 618. N-[3-(1-{3-[(АНИЛИНОКАРБОНИЛ)АМИНО]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя изоцианатобензол и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 422,9 (М + Н)+.
Пример 619. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[3-({[2-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)АНИЛИНО]КАРБОНИЛ}АМИНО) ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изоцианато-2-(метилсульфанил)бензол и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 469,1 (М + Н)+.
Пример 620. N-{3-[1-(3-{[(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)КАРБОТИОИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 2-изотиоцианато-2-метилпропан и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 419,0 (М + Н)+.
Пример 621. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-(3-{[(4-ФЕНОКСИАНИЛИНО)КАРБОНИЛ] АМИНО }ПРОПИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме АВ, используя 1-изоцианато-4-феноксибензол и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 515,5 (М + Н)+.
Пример 622. N-(3-{4-[3-(АЦ,ЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-4-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД.
Получали способом АС и по схеме АМ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил} ацетамид и 4-(2,4-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновую кислоту: Е8М8 т/е: 525,2 (М + Н)+.
Пример 623. N-(3-{4-[3-(АЦ,ЕТИЛАМИНО}ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД.
Получали способом АС и по схеме АМ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид и 4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновую кислоту: Е8М8 т/е: 525,2 (М + Н)+.
Пример 624. N-(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-1-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД.
- 134 005934
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 1-(4-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 629,2 (М + Н)+.
Пример 625. ^[3-(1-{6-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]ГЕКСИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и дифенилацетил хлорид: Е8М8 т/е: 540,3 (М + Н)+.
Пример 626. 5-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-№(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-2-ФУРАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 5-(3,5-дихлорфенокси)-2-фуроилхлорид: Е8М8 т/е: 600,2 (М + Н)+.
Пример 627. №(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-2-ФЕНОКСИНИКОТИНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 2-феноксиникотиноилхлорид: Е8М8 т/е: 543,3 (М +Н)+.
Пример 628. №(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-2-НАФТАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 2-нафтоилхлорид: Е8М8 т/е: 500,3 (М + Н)+.
Пример 629. 1 -БЕНЗИЛ-3 -ТРЕТ-БУТИЛ-Щ6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 586,3 (М + Н)+.
Пример 630. 3-ХЛОР-^(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)4-(ИЗОПРОПИЛСУЛЬФОНИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-хлор-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбонилхлорид: Е8М8 т/е:
596,2 (М + Н)+.
Пример 631. №[3-(1-{6-[(АНИЛИНОКАРБОНИЛ)АМИНО]ГЕКСИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и фенилизоцианат: Е8М8 т/е: 465,2 (М + Н)+.
Пример 632. Щ3-[1-(6-{[(2,4-ДИХЛОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 2,4-дихлорфенилизоцианат: Е8М8 т/е: 533,2 (М + Н)+.
Пример 633. №(6-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ГЕКСИЛ)-1-ФЕНИЛ-5-ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид: Е8М8 т/е: 558,3 (М + Н)+.
Пример 634. 2-МЕТИЛ-Щ3-[1-(6-{[(1-НАФТИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 1-нафтилизоцианат: Е8М8 т/е: 515,3 (М + Н)+.
Пример 635. Щ3-[1-(6-{[([1,1-БИФЕНИЛ]-4-ИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 4-бифенилизоцианат: Е8М8 т/е: 541,3 (М + Н)+.
Пример 636. 2-МЕТИЛ-Щ3-[1-(6-{[(2-НАФТИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(6-аминогексил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 2-нафтилизоцианат: Е8М8 т/е: 515,3 (М + Н)+.
Пример 637. Щ3-[1-(3-{ [(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ] ФЕНИЛ }-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид: Е8М8 т/е: 504,2 (М + Н)+.
Пример 638. №(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
- 135 005934
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 489,3 (М + Н)+.
Пример 639. Ν-{3-[1-(3-{ [(4-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТИЛ] АМИНО }ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и (4-фторфенил)ацетилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 440,3 (М + Н)+.
Пример 640. Ν-{3-[1-(3-{ [(4-ХЛОР-3-НИТРОФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорид: ЕЗМЗ т/е 523,1 (М + Н)+.
Пример 641. 2-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-Ы-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)НИКОТИНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 2-(4-хлорфенокси) никотиноилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 535,2 (М + Н)+.
Пример 642. 5-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-N-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2-ФУРАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 5-(3,5-дихлорфенокси)-2-фуроилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 558,2 (М + Н)+.
Пример 643. N-{3-[1-(3-{[{2-ФТОРФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ) - 4 -ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 2-фторбензолсульфонилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 462,2 (М + Н)+.
Пример 644. Ν-{3-[1-(3-{[ (3,5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ)СУЛЬФОНИЛ] АМИНО }ПРОПИЛ)4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3,5-диметил-4-изоксазолсульфонилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 463,2 (М + Н)+.
Пример 645. Ν-{3-[1-(3-{ [(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]АМИНО}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 500,3 (М + Н)+.
Пример 646. N-{3-[1-(6-АМИНОГЕКСИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АЕ и по схеме Υ, используя N-(3-{1-[6-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)гексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и гидразин гидрат: ЕЗМЗ т/е: 346,2 (М + Н)+.
Пример 647. Ν-{3-[1-(2-{ [([1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}ЭТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 4-бифенилизоцианат: ЕЗМЗ т/е: 485,2 (М + Н)+.
Пример 648. 5-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-N-(2-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ЭТИЛ)-3-ФУРАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 5-(3,5-дихлорфенокси)-3-фуроилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 544,1 (М + Н)+.
Пример 649. N-[3-(1-{2-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]ЭТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и дифенилацетилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 484,2 (М + Н)+.
Пример 650. N-(2-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ЭТИЛ)-2-НАФТАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 2-нафтоилхлорид: ЕЗМЗ т/е: 444,2 (М + Н)+.
Пример 651. 3 -(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-N-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: ЕЗМЗ т/е:
571.2 (М + Н)+.
Пример 652. 3-(2,6-ДИХЛОРФЕНИЛ)-N-(5-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПЕНТИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 01 (ТГФ) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(5-аминопентил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид. ЕЗМЗ т/е:
585.2 (М + Н)+.
- 136 005934
Пример 653. N-[3-(1-{4-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]БУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3)) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и дифенилацетилхлорид: .Е8М8 т/е: 512,0 (М + Н)+.
Пример 654. N-[3-(1-{5-[(ДИФЕНИЛАЦЕТИЛ)АМИНО]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3)) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(5-аминопентил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и дифенилацетилхлорид: Е8М8 т/е: 526,0 (М + Н)+.
Пример 655. 3,5-ДИХЛОР-N-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3,5-дихлорбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 490,0 (М +Н)+.
Пример 656. 5-(3,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-N-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)-2-ФУРАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил)-2-метилпропанамид и 5-(3,5-дихлорфенокси)-2-фуроилхлорид: Е8М8т/е: 572,0 (М + Н)+.
Пример 657. 3-ХЛОР-N-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ) БЕНЗАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-хлорбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 456,0 (М +Н)+.
Пример 658. 3,4-ДИФТОР-N-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)БЕНЗАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3,4-дифторбензоилхлорид: Е8М8 т/е: 458,0 (М +Н)+.
Пример 659. Ν-{3-[1-(4-{ [(3,5-ДИХЛОРАНИЛИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}БУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-(3-{1-[4-(формиламино) бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 3,5-дихлорфенилизоцианат: Е8М8 т/е: 505,0 (М + Н)+.
Пример 660. Ν-{3-[1-(4-{[([1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]АМИНО}БУТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя N-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 4-бифенилизоцианат: Е8М8 т/е: 513,0 (М + Н)+.
Пример 661. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[5-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 5-хлор-1-(4-нитрофенил)-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 452,2 (М + Н)+.
Пример 662. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 5-хлор-1-(4-фторфенил)-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 663. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{5-ОКСО-5-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 5-хлор-1-[2-(трифторметил)фенил]-1пентанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 475,2 (М +Н)+.
Пример 664. Ν-(3-{ 1-[5-(3-БРОМФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(3-бромфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 485,1 (М + Н)+.
Пример 665. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 5-хлор-1-(3-нитрофенил)-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 452,2 (М + Н)+.
Пример 666. Ν-(3-{ 1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(3-хлорфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
Пример 667. Ν-(3-{ 1-[5-(4-БРОМФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(4-бромфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 485,1 (М + Н)+.
- 137 005934
Пример 668. К-(3-{ 1-[5-(2-ЙОДФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(2-йодфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 533,0 (М + Н)+.
Пример 669. К-(3-{ 1-[5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(3-фторфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 670. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{5-ОКСО-5-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-[3-(трифторметил)фенил]-5-хлор-1-пентанон и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 475,2 (М + Н)+.
Пример 671. К-(3-{ 1-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(2-фторфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 672. К-(3-{ 1-[5-(3-ЙОДФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(3-йодфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 533,0 (М + Н)+.
Пример 673. К-(3-{ 1-[5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(2-хлорфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
Пример 674. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{5-ОКСО-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-[4-(трифторметил)фенил]-5-хлор-1-пентанон и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 475,2 (М + Н)+.
Пример 675. К-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(4-хлорфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
Пример 676. К-(3-{ 1-[5-(4-ЙОДФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(4-йодфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 533 (М + Н)+.
Пример 677. К-(3-{ 1-[5-(2-БРОМФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме В1 (К2СО3), используя 1-(2-бромфенил)-5-хлор-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: Е8М8 т/е: 485,1 (М + Н)+.
Пример 678. 2-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-К-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)НИКОТИНАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя К-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 2-(4-хлорфенокси)никотиноилхлорид: Е8М8 т/е: 549,0 (М + Н)+.
Пример 679. К-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)-3,4-ДИМЕТОКСИБЕНЗАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя К-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3,4-диметоксибензоилхлорид: Е8М8 т/е: 482,0 (М + Н)+.
Пример 680. 3 -(2-ХЛОРФЕНИЛ)-К-(4-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}БУТИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя К-{3-[1-(4-аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 537,0 (М + Н)+.
Пример 681. 3 -(2-ХЛОРФЕНИЛ)-К-(5-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ПЕНТИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛКАРБОКСАМИД.
Получали способом 02 (ТГФ/ОСМ, 1:3) и по схеме АТ, используя К-{3-[1-(5-аминопентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбонилхлорид: Е8М8 т/е: 551,0 (М + Н)+.
Пример 682. 2-МЕТИЛ-К-{3-[1-(3-{1-МЕТИЛ-2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-К-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 562,2 (М + Н)+.
- 138 005934
Пример 683. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{1-МЕТИЛ-2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил] пентил }-4-пиперидинил) фенил] пропанамид и 4 -(трифторметокси) фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 632,2 (М + Н)+.
Пример 684. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 548,2 (М + Н)+.
Пример 685. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{1-ФЕНИЛ-2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 624,2 (М + Н)+.
Пример 686. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ} ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 598,2 (М + Н)+.
Пример 687. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{7-МЕТИЛ-2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 562, 2 (М+ Н)+.
Пример 688. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-{5-МЕТИЛ-2-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ}ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил] пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 562,2 (М + Н)+.
Пример 689. ЩЗ-Ц-О-^-МЕТОКСИ^-Ц-СГРИФТОРМЕТИЛ^ЕНИЛИН-ИНДОЛ-З-ИЛ^ОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е:
578,2 (М + Н)+.
Пример 690. N-[3-(1-{3-[2-(3-ФГОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 691. N-[3-(1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 692. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФГОРФЕНИЛ)-5-МЕГОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 693. Ν-|3-( 1-{3-|2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 498,2 (М + Н)+.
Пример 694. Ν-|3 -(1 -{3 -|2-(3 -ФТОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 582,2 (М + Н)+.
Пример 695. Ν-|3 -(1 -{3 -[2-(2-ФГОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФГОРМЕГОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-|5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е 582,2 (М + Н)+.
Пример 696. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФГОРФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 139 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 548,2 (М + Н)+.
Пример 697. N-[3-(1-{3-[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя Ν-(3-{ 1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 547,7 (М + Н)+.
Пример 698. N-[3-(1-{3-[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 699. N-[3-(1-{3-[2-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 548,2 (М + Н)+.
Пример 700. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 701. Ν-[3 -(1 -{ 3 -[2-(3 -ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 702. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(3 -ФТОРФЕНИЛ)-1 -ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 574,2 (М + Н)+.
Пример 703. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е 598,2 (М + Н)+.
Пример 704. N-[3-(1-{3-[2-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е 498,2 (М + Н)+.
Пример 705. N-[3-(1-{3-[2-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 706. N-[3-(1-{3-[2-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 707. N-[3-(1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 564,2 (М + Н)+.
Пример 708. Ν-[3-{ 1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)
ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 514,2 (М + Н)+.
Пример 709. Ν-[3 -(1 -{ 3 -[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1 -МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 710. N-[3-(1-{3-[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 711. N-[3-(1-{3-[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 140 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 574,2 (М + Н)+.
Пример 712. N-[3-(1-{3-[2-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е 528,2 (М + Н)+.
Пример 713. N-[3-(1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 544,2 (М + Н)+.
Пример 714. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 548,2 (М + Н)+.
Пример 715. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 582,9 (М + Н)+.
Пример 716. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 717. Ν-[3 -(1 -{ 3 -[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)
ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 498,2 (М + Н)+.
Пример 718. N-[3-(1-{3-[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 512,2 (М + Н)+.
Пример 719. N-[3-(1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 720. N-[3-(1-{3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 721. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1 -ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ] ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 590,2 (М + Н)+.
Пример 722. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 528,1 (М +Н)+.
Пример 723. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(3 -ХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 598,2 (М + Н)+.
Пример 724. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 725. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(3 -ХЛОРФЕНИЛ)-1 -ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е 590,3 (М + Н)+.
Пример 726. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 141 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 544,3 (М + Н)+.
Пример 727. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 728. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 564,2 (М + Н)+.
Пример 729. N-[3-(1-{3-[2-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 514,2 (М + Н)+.
Пример 730. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 514,2 (М + Н)+.
Пример 731. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 598,2 (М + Н)+.
Пример 732. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 564,2 (М + Н)+.
Пример 733. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 734. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 590,2 (М + Н)+.
Пример 735. N-[3-(1-{3-[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е 528,2 (М + Н)+.
Пример 736. Ν-[3 -(1 -{ 3 -[2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 528,2 (М + Н)+.
Пример 737. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 606,2 (М + Н)+.
Пример 738. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 620,2 (М + Н)+.
Пример 739. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид; ЕЗМЗ т/е 682,2 (М + Н)+.
Пример 740. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 656,2 (М + Н)+.
Пример 741. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(3 -ЙОДФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 142 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 690,2 (М + Н)+.
Пример 742. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕΗИЛ)-5-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 620,2 (М + Н)+.
Пример 743. N-[3-(1-{3-[2-(3-ЙОДФЕΗИЛ)-7-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 620,2 (М + Н)+.
Пример 744. Ν-[3-(1 -{3 -[2-(4-ЙОДФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил}-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 690,1 (М + Н)+.
Пример 745. N-[3-(1-{3-[2-(4-ЙОДФЕΗИЛ)-5-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 620,1 (М + Н)+.
Пример 746. N-[3-(1-{3-[2-(4-ЙОДФЕΗИЛ)-7-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 620,1 (М + Н)+.
Пример 747. Ν-[3-(1 -{3 -[2-(4-ЙОДФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 682,1 (М + Н)+.
Пример 748. N-[3-(1-{3-[2-(4-ЙОДФЕΗИЛ)-1-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 620,1 (М + Н)+.
Пример 749. N-[3-(1-{3-[2-(4-ЙОДФЕΗИЛ)-1Η-БЕΗЗО[С]ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 656,1 (М + Н)+.
Пример 750. N-[3-(1-{3-[2-(4-ЙОДФЕΗИЛ)-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИΗИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 606,1 (М + Н)+.
Пример 751. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕΗИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 642,0 (М + Н)+.
Пример 752. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕΗИЛ)-1Η-БЕΗЗО[С]ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 608,0 (М + Н)+.
Пример 753. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕΗИЛ)-7-МЕТИЛ-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 572 (М + Н)+.
Пример 754. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕΗИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Η-ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 642 (М + Н)+.
Пример 755. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕΗИЛ)-1Η-БЕΗЗО[С]ИΗДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-(1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 608,0 (М + Н)+.
- 143 005934
Пример 756. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е 558,1 (М + Н)+.
Пример 757. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 634,0 (М + Н)+.
Пример 758. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 572,0 (М + Н)+.
Пример 759. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 572,0 (М + Н)+.
Пример 760. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 634,0 (М + Н)+.
Пример 761. N-[3-(1-{3-[2-(4-БРОМФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 588,1 (М + Н)+.
Пример 762. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил) гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 572 (М + Н)+.
Пример 763. Ν-[3 -(1 -{3 -[2-(3 -БРОМФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 572 (М + Н)+.
Пример 764. N-[3-(1-{3-[2-{4-БРОМФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(4-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 572,0 (М + Н)+.
Пример 765. N-[3-(1-{3-[2-(3-БРОМФЕНИЛ)-5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(3-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 588,0 (М + Н)+.
Пример 766. 2-МЕТИЛ-М-[3-(1-{3-[2-(3 -НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ] ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-М-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 525,2 (М + Н)+.
Пример 767. 2-МЕТИЛ-М-[3-(1-{3-[2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[6]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-М-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 575,1 (М + Н)+.
Пример 768. 2-МЕТИЛ-М-[3-(1-{3-[2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-М-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 609,1 (М +Н)+.
Пример 769. 2-МЕТИЛ-М-[3-(1-{3-[5-МЕТИЛ-2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-М-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 539,2 (М + Н)+.
Пример 770. N-[3-(1-{3-[5-МЕТОКСИ-2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-М-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 555,2 (М + Н)+.
- 144 005934
Пример 771. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ)4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 601,1 (М + Н)+.
Пример 772. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[1 -МЕТИЛ-2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: Е8М8 т/е: 539,2 (М + Н)+.
Пример 773. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[7-МЕТИЛ-2-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(3-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-(2-метилфенил) гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 539,2 (М + Н)+.
Пример 774. №[3-(1-{3-[5-МЕТОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-метоксифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 555,6 (М + Н)+.
Пример 775. №[3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{ 1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 557,9 (М + Н)+.
Пример 776. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[5-МЕТИЛ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 539,1 (М + Н)+.
Пример 777. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ] ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 574,7 (М + Н)+.
Пример 778. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(5Е)-5-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-(ФЕНИЛГИДРАЗОНО)ПЕНТИЛ]-4ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме АХ, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]4-пиперидинил}фенил)пропанамид и фенилгидразин: Е8М8 т/е: 542,4 (М + Н)+.
Пример 779. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{3-[7-МЕТИЛ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 538,8 (М + Н)+.
Пример 780. 2-МЕТИЛ-Ы-{3-[1-((5Е)-5-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-{[4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ] ГИДРАЗОНО}ПЕНТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-И-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 626,2 (М +Н)+.
Пример 781. №[3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[С]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 608,0 (М + Н)+.
Пример 782. №[3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 641,9 (М + Н)+.
Пример 783. N-[3 -(1 -{3 -[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил) гидразингидрохлорид: Е8М8 т/е 572,0 (М + Н)+.
Пример 784. №[3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя №(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: Е8М8 т/е: 634 (М + Н)+.
Пример 785. Щ3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 145 005934
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 572,0 (М + Н)+.
Пример 786. Ν-[3 -(1-{3-[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-(трифторметокси)фенилгидразингидрохлорид; ЕЗМЗ т/е: 690,0 (М + Н)+.
Пример 787. N-[3-(1-{3-[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 4-метилфенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 620,2 (М + Н)+.
Пример 788. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{3-[1-МЕТИЛ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е 539,6 (М + Н)+.
Пример 789. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{3-[2-{4-НИТРОФЕНИЛ)-1 -ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ }4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] ПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя 2-метил-N-(3-{1-[5-(4-нитрофенил)-5-оксопентил]-4пиперидинил}фенил)пропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 601,6 (М + Н)+.
Пример 790. N-[3-(1-{3-[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 606,1 (М + Н)+.
Пример 791. Ν-[3 -(1 -{ 3 -[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-1Н-БЕНЗО[О]ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-нафтилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е 656,1 (М + Н)+.
Пример 792. N-[3-(1-{3-[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1,1-дифенилгидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е 682,1 (М + Н)+.
Пример 793. N-[3-(1-{3-[2-(2-ЙОДФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-йодфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-(2-метилфенил)гидразингидрохлорид: ЕЗМЗ т/е: 619,6 (М +Н)+.
Пример 794. N-[3-(1-{3-[2-(2-БРОМФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Е и по схеме М, используя N-(3-{1-[5-(2-бромфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид и 1-метил-1-фенилгидразин: ЕЗМЗ т/е: 572 (М + Н)+.
Пример 795. 4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-N-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД.
Получали способом АС и по схеме АМ, используя 4-(3,4-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,4,5,6тетрагидро-3-пиридинкарбоновая кислота и N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 553,0 (М + Н)+.
Пример 796. 4-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-N-(3-{4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1 -ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)-2-МЕТИЛ-6-ОКСО-1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИД.
Получали способом АС и по схеме АМ, используя 4-(2, 4-дифторфенил)-2-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновую кислоту и N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 553,0 (М + Н)+.
Пример 797. Ν-(3-{ 1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме ^, используя 4-(4-метоксифенил)-1-бутанол и 2-метил-N-[3-(4пиперидинил) фенил] пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 409 (М + Н)+.
Пример 798. Ν-(4-{ 1-[3-(1,2-ДИФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме ^, используя 3-(1,2-дифенил-3-Н-индол-3-ил)-1-пропанол и Ν-[4(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 542,0 (М + Н)+.
Пример 799. N-{4-[1-(3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме ^, используя 3,3-дифенил-1-пропанол и N-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,0 (М + Н)+.
- 146 005934
Пример 800. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[4-(4-НИТРОФЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ).
Получали способом О и по схеме V, используя 4-(4-нитрофенил)-1-бутанол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 424,2 (М + Н)+.
Пример 801. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[2-(1-НАФТИЛ)ЭТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме V, используя 2-(1-нафтил)этанол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 401,2 (М + Н)+.
Пример 802. N-{3-[1-(3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме V, используя 3,3-дифенил-1-пропанол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 441,2 (М + Н)+.
Пример 803. N-[3-{1-[3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме V, используя 3-(3,4-диметоксифенил)-1-пропанол и 2-метил-N-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 804. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-(3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме V, используя 3-фенил-1-пропанол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 365,2 (М + Н)+.
Пример 805. 2-МЕТИЛ-N-(3-{1-[3-(4-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом О и по схеме V, используя 3-(4-пиридинил)-1-пропанол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 366,2 (М + Н)+.
Пример 806. N-{3-[1-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А1 и по схеме АУ, используя 1-(бромметил)-4-трет-бутилбензол и 2-метил-Ы[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 393,0 (М + Н)+.
Пример 807. N-{3-[1-(4-БЕНЗОИЛБЕНЗИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А1 и по схеме АУ, используя [4-(бромметил)фенил](фенил)метанон и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 441,0 (М + Н)+.
1,2-ДИХЛОР-4-{[(1 З)-3-ХЛОР-1-ФЕНИЛПРОПИЛ]ОКСИ}БЕНЗОЛ.
Получали способом А, используя 3,4-дихлорфенол и (1К)-3-хлор-1-фенил-1-пропанол.
Пример 808. Ν-(3-{ 1-[(3З)-3-(3,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А, используя 1,2-дихлор-4-{[(1З)-3-хлор-1-фенилпропил]окси}бензол и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 525,3 (М + Н)+.
Пример 809. N-(3-{1-[6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме Ау используя N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6-оксогексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 441,3 (М + Н)+.
Пример 810. N-[3-(1-{5-ГИДРОКСИ-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя 2-метил-N-[3-(1-{5-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид: ЕЗМЗ т/е: 477,2 (М+Н)+.
Пример 811. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,2 (М + Н)+.
Пример 812. N-(3-{1-[7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-7-ГИДРОКСИГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[7-(2-фторфенил)-7-оксогептил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 455,2 (М + Н)+.
Пример 813. N-(3-{1-[6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[6-(3-фторфенил)-6-оксогексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 441,2 (М + Н)+.
Пример 814. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[5-(2-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,2 (М + Н)+.
Пример 815. N-(3-{1-[5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АN, используя N-(3-{1-[5-(3-фторфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 427,2 (М + Н)+.
- 147 005934
Пример 816. К-(3-{1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АК, используя К-(3-{1-[5-(3-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 443,1 (М + Н)+.
Пример 817. К-(3-{1-[6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АК, используя К-(3-{1-[6-(4-фторфенил)-6-оксогексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 441,2 (М + Н)+.
Пример 818. К-(3-{1-[6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АК, используя К-(3-(1-[6-(4-хлорфенил)-6-оксогексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 456,9 (М + Н)+.
Пример 819. К-(3-{1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ГИДРОКСИПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Ь и по схеме АК, используя К-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5-оксопентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 443,0 (М + Н)+.
Пример 820. К-(4-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)БУТАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Я, без НОАс, используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и К[4-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 454,2 (М + Н)+.
Пример 821. К-(3-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Я, без НОАс, используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и К[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 440,5 (М + Н)+.
Пример 822. К-(3-{1-[(1,9-ДИМЕТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Я, без НОАс, используя 1,9-диметил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,05-6,77 (м, 10Н), 5,205,12 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,93 (с, 2Н), 3,34-3,24 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,56-2,38 (м, 2Н), 2,38-2,26 (м, 2Н), 2,08-1,88 (м, 2Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,16 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 454,2 (М + Н)+.
Пример 823. К-(3 -{1 -[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИД.
Получали способом Р и по схеме Я, без НОАс, используя 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и К[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 452,6 (М +Н)+.
Пример 824. 1-(3-{ 1-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2ПИРРОЛИДИНОН.
Получали по схеме Я и способом Р. Раствор 1-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)этанона (22,3 мг, 0,100 ммоль) и 1-[3-(4-пиперидинил)фенил]-2-пирролидинона (27,2 мг, 0,100 ммоль} в 1,2-дихлорэтане (1,00 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (63,6 мг, 0,300 ммоль) и НОАс (5,70 мкл, 0,100 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝαΉ6Ο3 (10 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3 х 10 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Μд8Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 5% КН3 (2,0 М в метаноле) в СН2С12, с получением желаемого продукта 1-(3-{1-[(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)метил]-4-пиперидинил}фенил)-2пирролидинона (4,60 мг, 9,43%): 1Н ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ 8,04 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,99 (с, 1Н), 7,43-7,28 (м, 5Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 4,31 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 3,77 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,70 (с, 2Н), 3,06 (д, 2Н, 1=10,6 Гц), 2,56-2,42 (м, 3Н), 2,07 (м, 4Н), 1,77 (м, 4Н), 1,36 (м,3Н); Е8М8 т/е: 452,5 (М + Н)+.
К-{3-[1-(1Н-ИНДОЛ-5-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом Р и по схеме Я, без НОАс, используя 1Н-индол-5-карбальдегид и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 376,2 (М + Н)+.
1-(4-ХЛОРБУТИЛ)-1Н-ИНДОЛ
Получали способом АН, и по схеме Р, используя 1Н-индол и 1-бром-4-хлорбутан: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,72-7,02 (м, 5Н), 6,49 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,48 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,061,92 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н).
1-(3 -ХЛОРПРОПИЛ)-1Н-ИН ДОЛ
Получали способом АН, и по схеме Р, используя 1Н-индол и 1-бром-3-хлорпропан: 1Н ЯМР (400 МГц, СВС1;) δ 7,70-7,04 (м, 5Н), 6,50 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 4,31 (т, 2Н, 1=6, 8 Гц), 3,42 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,282,20 (м, 2Н).
Пример 825. К-(4-{ 1-[5-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 148 005934
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(5-хлорпентил)-1Н-индол и 2-метил-Ы-[4-(4пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 432,3 (М + Н)+.
Пример 826. N-(4-{1-[5-(1Η-ИΗДОЛ-1-ИЛ)ПЕΗТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)БУТАΗАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(5-хлорпентил)-1Н-индол и №[4-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 432,3 (М + Н)+.
Пример 827. N-(4-{1-[5-(1Η-ИΗДОЛ-1-ИЛ)ПЕΗТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ПРОПАΗАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(5-хлорпентил)-1Н-индол и №|4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
Пример 828. N-(4-{1-[6-(1Η-ИΗДОЛ-1-ИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(6-хлоргексил)-1Н-индол и №[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 432,3 (М + Н)+.
Пример 829. 2-МЕТИЛ-Ы-(3-{1-[(1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и схема К без НОАс, используя 1-метил-1Н-индол-2-карбальдегид и 2-метилN-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 390,3 (М + Н)+.
Пример 830. N-{3-[1-(1Η-ИΗДОЛ-4-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИΗИЛ]ФЕΗИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К без НОАс, используя 1Н-индол-4-карбальдегид и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 376,2 (М + Н)+.
Пример 831. Ν-(4-{ 1-[6-( 1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ }ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(6-хлоргексил)-1Н-индол и 2-метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 446,3 (М + Н)+.
Пример 832. N-{3-[1-(1Η-ИΗДОЛ-7-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИΗИЛ]ФЕΗИЛ}-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме К без НОАс, используя 1Н-индол-7-карбальдегид и 2-метил-Ы-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 376,2 (М + Н)+.
Пример 833. N-[3-(1-{[1-(4-МЕТОКСИФЕΗИЛ)-1Η-ИΗДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИΗИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-4-метоксибензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 482,0 (М + Н)+.
Пример 834. МЕТИЛ 4-[4-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ]БЕНЗОАТ.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя метил 4-йодбензоат и Ν-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 510,3 (М + Н)+.
Пример 835. 2-МЕТИЛ-Ы-[3-(1-{[1-(3 -МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-3-метилбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 466,3 (М + Н)+.
Пример 836. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-фтор-4-йодбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,666,92 (м, 12Н), 6,65 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,15-3,02 (м, 2Н), 2,58-2,40 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 2Н), 1,94-1,76 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 470,6 (М + Н)+.
Пример 837. Ν-(3-{ 1-[4-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(4-хлорбутил)-1Н-индол и 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 418,3 (М + Н)+.
Пример 838. Ν-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-4-йодбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 839. Ν-[3-(1-{[1-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-3-метоксибензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 482,2 (М + Н)+.
Пример 840. N-(4-{1-[4-(1Η-ИΗДОЛ-1-ИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИΗИЛ}ФЕΗИЛ)БУТАΗАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(4-хлорбутил)-1Н-индол и №[4-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 418,2 (М + Н)+.
- 149 005934
Пример 841. N-[3-(1-{[1-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2-метоксибензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 482,2 (М+Н)+.
Пример 842. Ν-[3-(1-{ [1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-3-йодбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 843. МЕТИЛ 2-[5-({4-[3-(ИЗОБУТИРИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}МЕТИЛ)1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ]БЕНЗОАТ.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя метил 2-йодбензоат и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 510,2 (М + Н)+.
Пример 844. N-(3-{1-[3-(1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом АН и по схеме Р, используя 1-(3-хлорпропил)-1Н-индол и 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 404,2 (М + Н)+.
Пример 845. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({1-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-4-(трифторметил)бензол и N-{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 846. N-(3-{1-[(1-[1,1'-БИФЕНИЛ]-2-ИЛ-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)МЕТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 2-йод-1,1'-бифенил и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 528,3 (М + Н)+.
Пример 847. 2-МЕТИЛ-Щ3-(1-{[1-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2-метилбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 466,2 (М + Н)+.
Пример 848. 2-МЕТИЛ-Щ3-(1-{ [1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-4-метилбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 466,3 (М + Н)+.
Пример 849. Ν-[3-(1-{ [1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01, с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-2-йодбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 850. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({1-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-3-(трифторметил)бензол и N-{3-[1-(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,80-6,94 (м, 12Н), 6,69 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 3,36 (с, 2Н), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,58-2,42 (м, 2Н), 2,16-2,02 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 851. 2-МЕТИЛ-Щ3-(1-{[1-(2-НИТРОФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2-нитробензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 497,2 (М + Н)+.
Пример 852. Ν-[3-(1-{ [1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-фтор-2-йодбензол и Ν-{3-[1(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 470,2 (М + Н)+.
Пример 853. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(1-НАФТИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01, с СиВг вместо Си, используя 1-йоднафталин и Ν-{3-[1-(Μиндол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 502,2 (М + Н)+.
Пример 854. Ν-[3-(1-{ [1-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1, 2-дихлор-3-йодбензол и Ν-{3[1-(1Н-индол-5-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,686,94 (м, 12Н), 6,68 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,15-3,02 (м, 2Н), 2,54-2,42 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 1,88-1,76 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 520,1 (М + Н)+.
- 150 005934
Пример 855. Ν-|3-(1 -{[1-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-7-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1,2-дихлор-З-йодбензол и Ν-{3|1-(1Н-индол-7-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 856. Ν-|3-(1-{ [1-(3-МЕГОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-З-метоксибензол и Ν-{3-|1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 482,3 (М + Н)+.
Пример 857. Ν-|3-(1 -{[1-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1,2-дихлор-З-йодбензол и Ν-{3|1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е :520,2 (М + Н)+.
Пример 858. Ν-|3-(1-{ [1-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕГИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-З-йодбензол и Ν-{3-| 1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,2 (М + Н)+.
Пример 859. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(3-МЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-З-метилбензол и Ν-{3-|1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 466,3 (М + Н)+.
Пример 860. Ν-|3-(1-{[1-(3-МЕГОКСИФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-7-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме Р1, с СиВг вместо Си, используя 1-йод-З-метоксибензол и Ν-{3|1-(1Н-индол-7-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 482,3 (М + Н)+.
Пример 861. 2-МЕТИЛ-N-{3-[1-({1-[3-(ТРИФГОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-3-(трифторметил)бензол и N-{3-[1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,2 (М + Н)+.
Пример 862. Ν-|3-(1 -{[1-(3,4-ДИМЕГИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя №{3-|1-(1Н-индол-4-илметил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид и 4-йод-1,2-диметилбензол: Е8М8 т/е: 480,0 (М +Н)+.
Пример 863. Ν-|3 -(1-{ 11 -(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1,3-дихлор-5-йодбензол и Ν-{3|1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,0 (М + Н)+.
Пример 864. Ν-|3-(1-{ [1-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1,2-дихлор-4-йодбензол и Ν-{ 3|1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,0 (М + Н)+.
Пример 865. Ν-|3-(1 -{[1-(2-ХЛОР-4-ФГОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 2-хлор-4-фтор-1-йодбензол и Ν(3-|1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 504,0 (М + Н)+.
Пример 866. Ν-|3-(1 -{[1-(2,4-ДИФГОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 2,4-дифтор-1-йодбензол и Ν-(3|1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 488,0 (М + Н)+.
Пример 867. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(3-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-7-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 3-йодпиридин и Ν-{3-|1-(1 Н-индол-7-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 453,1 (М + Н)+.
Пример 868. N-{3-[1-(1Н-ИНДОЛ-6-ИЛМЕТИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом Р и по схеме Я, используя 1Н-индол-6-карбальдегид и 2-метил-№|3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 376,2 (М + Н)+.
Пример 869. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(4-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 4-йодпиридин и Ν-{3-| 1 -(1Ниндол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 870. 2-МЕТИЛ-N-[3-(1-{[1-(2-ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
- 151 005934
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 2-йодпиридин и К-{3-[1-(1Ниндол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 871. К-[3 -(1 -{[ 1 -(2-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-фтор-2-йодбензол и К-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е 470,1 (М + Н)+.
Пример 872. К-[3-(1-{ [1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-4-йодбензол и К-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 486,1 (М + Н)+.
Пример 873. 2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{[1-(3 -ПИРИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ }-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 3-йодпиридин и К-{3-[1-(1Ниндол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 874. К-[3-(1-{ [1-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2,3-диметилбензол и К-{3[1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 480,1 (М + Н)+.
Пример 875. К-[3-(1-{ [1-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-фтор-3-йодбензол и К-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 470,1 (М + Н)+.
Пример 876. 2-МЕТИЛ-К-{3-[1-({1-[2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ}МЕТИЛ)-4ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2-(трифторметил)бензол и К-{3-[1-(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 520,1 (М + Н)+.
Пример 877. К-[3-(1-{[1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕ НИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-хлор-2-йодбензол и К-{3-[1(1Н-индол-4-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е 486,1 (М + Н)+.
Пример 878. К-[3-(1-{ [1-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-7-ИЛ]МЕТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ) ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом С и по схеме 01 с СиВг вместо Си, используя 1-йод-2,3-диметилбензол и К-{3[1-(1Н-индол-7-илметил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 480,0 (М + Н)+.
2-МЕТИЛ-К-[3-(1-{5-ОКСО-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ]ПРОПАНАМИД
Получали способом К и по схеме Е, используя 5-хлор-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон и 2метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е; 475,1 (М + Н)+.
К-(3-{1-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом К и по схеме Е, используя 5-хлор-1-(4-фторфенил)-1-пентанон и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
К-(3-{1-[5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом К и по схеме Е, используя 5-хлор-1-(3-фторфенил)-1-пентанон и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
К-(3-{1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом К и по схеме Е, используя 5-хлор-1-(3-хлорфенил)-1-пентанон и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
К-(3-{1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД
Получали способом К и по схеме Е, используя 5-хлор-1-(4-хлорфенил)-1-пентанон и 2-метил-К-[3(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 441,1 (М + Н)+.
Пример 879. 2-МЕТИЛ-К-{3-[1-(3-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-4-ПИПЕРИДИНИЛ]ФЕНИЛ}ПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо Ка2СО3 и КаI вместо К! и 3-хлор-1фенил-1-пропанон и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 379,3 (М + Н)+.
Пример 880. К-(3-{ 1-[7-(2-ФТОРФЕНИЛ}-7-ОКСОГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо Ка2СО3 и КаI вместо К! и 7-хлор-1-(2фторфенил)-1-гептанон и 2-метил-К-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц,СОС13), δ
- 152 005934
8,17 (с, ушир., 1Н), 8,06-6,88 (м, 8Н), 3,08-2,94 (м, 4Н), 2,62-2,48 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,38-2,15 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,84-1,77 (м, 4Н), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,62-1,46 (м, 2Н), 1,46-1,29 (м, 4Н), 1,21 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 881. N-(3-{1-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-ОКСОПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К! и 5-хлор-1-(2фторфенил)-1-пентанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 425,2 (М + Н)+.
Пример 882. Ν-[3-{ 1-[6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-6-ОКСОГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №ьСО3, и вместо К и 6-хлор-1-(3фторфенил)-1-гексанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е 439,2 (М + Н)+.
Пример 883. Ν-(3-{ 1-[6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-ОКСОГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К и 6-хлор-1-(2фторфенил)-1-гексанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 439,2 (М + Н)+.
Пример 884. Ν-(3-{ 1-[7-(4-ФТОРФЕНИЛ)-7-ОКСОГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К и 7-хлор-1-(4фторфенил)-1-гептанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 453,2 (М + Н)+.
Пример 885. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-6-ОКСОГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К! и 6-хлор-1-(4хлорфенил)-1-гексанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 455,1 (М + Н)+.
Пример 886. Ν-(3-{ 1-[7-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-7-ОКСОГЕПТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К! и 7-хлор-1-(4хлорфенил)-1-гептанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 469,1 (М + Н)+.
Пример 887. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-6-ОКСОГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К и по схеме Е, используя К2СО3 вместо №13СО3 и NаI вместо К! и 6-хлор-1-(4фторфенил)-1-гексанон и 2-метил-N-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 439,1 (М + Н)+.
Пример 888. Ν-(3-{ 1-[6-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АИ используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[6-(2фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 559,5 (М + Н)+.
Пример 889. Ν-(3-{ 1-[6-(2-ФТОРФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя 2-фторфенол и N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 535,1 (М + Н)+.
Пример 890. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ используя 4-фторфенол и N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 7,72-6,72 (м, 12Н), 5,42-5,34 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,92 (м, 2Н), 2,80-2,46 (м, 6Н), 2,051,78 (м, 6Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,56-1,38 (м, 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6, 8 Гц); Е8М8 т/е: 535,1 (М + Н)+.
Пример 891. Ν-(3 -{1-[6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-(2-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП используя 2-метоксифенол и N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил] -4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 547,0 (М + Н)+.
Пример 892. Ν-(3-{ 1-[6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП используя 4-метоксифенол и N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 547,1 (М + Н)+.
Пример 893. Ν-(3-{ 1-[6-(4-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП используя 1-(4-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-(1-[6-(2фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 559,2 (М + Н)+.
Пример 894. Ν-(3-{ 1-[6-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АП используя 3,4-диметоксифенол и Ν-(3-{ 1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 577,6 (М + Н)+.
- 153 005934
Пример 895. Ν-(3-{ 1-[6-(2-ЭТОКСИФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме Ай используя 2-этоксифенол и N-(3-{1-[6-(2-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 561,1 (М + Н)+.
Пример 896. Ν-(3-{ 1-[6-(4-БРОМФЕНОКСИ)-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме Ай используя 4-бромфенол и N-{3-[1-(6-гидрокси-6фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 577,0 (М + Н)+.
Пример 897. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя 4-фторфенол и N-(3-{1-[6-(4-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,22 (с, ушир., 1Н), 7,74-6,70 (м, 12Н), 5,05-4,94 (м, 1Н), 3,66-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,83 (м, ушир., 2Н), 2,81-2,58 (м, ушир., 4Н), 2,58-2,36 (м, ушир., 2Н), 2,02-1,66 (м, ушир., 6Н), 1,66-1,46 (м, ушир., 1Н), 1,461,35 (м, ушир.,3Н), 1,26 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); Е8М8 т/е: 535,1 (М + Н)+.
Пример 898. Ν-(3-{ 1-[6-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме Ай используя 4-метоксифенол и N-{3-[1-(6-гидрокси-6фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 529,6 (М + Н)+.
Пример 899. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-хлорфенол и N-(3-{1-[6-(4-хлорфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 566,9 (М + Н)+.
Пример 900. Ν-(3-{ 1-[6-(4-БРОМФЕНОКСИ)-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-бромфенол и N-(3-{1-[6-(4-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е; 595,0 (М + Н)+.
Пример 901. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-хлорфенол и N-(3-{1-[6-(4-фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 7,93 (с, 1Н), 7,72-6,68 (м, 12Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 3,66-3,50 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (м, ушир., 2Н), 2,80-2,57 (м, ушир., 4Н), 2,57-2,38 (м, ушир., 2Н), 2,02-1,76 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,48 (м, ушир., 1Н), 1,48-1,36 (м, ушир., 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С33Н41С12ГйО2-0,5ЕЮАс
Вычислено: С, 66,55; Н, 7,18; Ν, 4,43.
Найдено: С, 66,35; Н, 6,86; Ν, 4,46.
Е8М8 т/е: 550,8 (М + Н)+.
Пример 902. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-6-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-фторфенол и N-(3-{1-[6-(4-хлорфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,22 (с, ушир., 1Н), 7,74-6,68 (м, 12Н), 5,04-4,92 (м, 1Н), 3,66-3,50 (м, ушир., 2Н), 3,00-2,82 (ушир., 2Н), 2,80-2,58 (м, ушир., 4Н), 2,58-2,40 (м, ушир., 2Н), 2,00-1,68 (м, ушир., 6Н), 1,66-1,46 (м, ушир., 1Н), 1,46-1,36 (ушир., 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 551,1 (М + Н)+.
Пример 903. N-(3-{1-[6-(3-АЦ,ЕТИЛФЕНОКСИ)-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и N-{3-[1-(6-гидрокси6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 541,2 (М + Н)+.
Пример 904. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-хлорфенол и N-{3-[1-(6-гидрокси-6фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,28 (с, 1Н), 7,78-6,70 (м, 13Н), 5,08-4,98 (м, 1Н), 3,64-3,46 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (ушир., 2Н), 2,82-2,56 (м, ушир., 4Н), 2,56-2,34 (м, ушир., 2Н), 2,05-1,75 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,48 (м, ушир., 1Н), 1,48-1,34 (ушир., 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 533,1 (М + Н)+.
Пример 905. Ν-(3-{ 1-[6-(4-БРОМФЕНОКСИ)-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АN, используя 4-бромфенол и N-(3-{1-[6-(4-хлорфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 611,0 (М + Н)+.
- 154 005934
Пример 906. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-6-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-метоксифенол и №(3-{1-[6-(4-хлорфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 563,1 (М + Н)+.
Пример 907. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-6-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-метоксифенол и Ν- (3-{1-[5-(4-фторфенил)-6гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,11 (с, 1Н), 7,65-6,84 (м, 12Н), 5,21-5,10 (м, 1Н), 3,66-3,56 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (ушир., 2Н), 2,82-2,56 (м, ушир., 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,53-2,32 (м, ушир., 2Н), 2,02-1,70 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,48 (м, ушир., 1Н), 1,481,34 (ушир.,3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 547,1 (М + Н)+.
Пример 908. Ν-(3-{ 1-[6-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)- 2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 1-(3-гидроксифенил) этанон и Ν-(3-{1-[6-(4фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 559,1 (М + Н)+.
Пример 909. Ν-(3-{ 1-[6-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-фторфенол и N-{3-[1-(6-гидрокси-6фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,05 (с, ушир., 1Н), 7,72-6,70 (м, 13Н), 5,06-4,96 (м, 1Н), 3,66-3,51 (м, 2Н), 3,01-2,82 (м, ушир., 2Н), 2,82-2,57 (м, ушир., 4Н), 2,57-2,34 (м, ушир., 2Н), 2,05-1,78 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,52 (м, ушир., 1Н), 1,52-1,16 (м, ушир., 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); ЕЗМЗ т/е: 517,0 (М + Н)+.
Пример 910. Ν-(3-{ 1-[6-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя -1-(2-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[6-(2фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 559,0 (М + Н)+.
Пример 911. N-[3-(1-{6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-6-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ГЕКСИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[6-(4фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,23 (с, ушир., 1Н), 7,74-6,88 (м, 11Н), 5,20-5,12 (м, 1Н), 3,68-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (м, ушир., 2Н), 2,82-2,60 (м, 4Н), 2,58-2,38 (м, ушир., 2Н), 2,12-2,02 (м, ушир., 1Н), 2,02-1,80 (м, ушир., 5Н), 1,68-1,52 (м, ушир., 1Н), 1,52-1,36 (ушир., 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); ЕЗМЗ т/е: 603,3 (М + Н)+.
Пример 912. Ν-(3-{ 1-[6-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ГЕКСИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[6-(4хлорфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ), НС1 соль δ 8,41 (с, 1Н), 7,72-6,84 (м, 12Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 3,62-3,50 (м, ушир., 2Н), 3,00-2,92 (м, 2Н), 2,90-2,58 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,50-2,12 (м, 2Н), 2,02-1,70 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,50 (м, ушир., 1Н), 1,501,14 (м, ушир.,3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); ЕЗМЗ т/е: 575,3 (М + Н)+.
Пример 913. N-[3-(1-{6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-6-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ГЕКСИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[6-(2фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ), НС1 соль δ 8,35 (с, 1Н), 7,68-6,82 (м, 11Н), 5,58-5,48 (м, 1Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,01-2,94 (м, ушир., 2Н), 2,92-2,54 (м, 4Н), 2,48-2,32 (м, ушир., 2Н), 2,20-2,04 (м, 1Н), 2,01-1,80 (м, 5Н), 1,70-1,54 (м, 1Н), 1,54-1,36 (м, 3Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц).
Для С34Н40С1Γ5N2Ο2·0,6МеОН: С, 63,12; Н, 6,49; Ν, 4,25
Найдено: С, 63,38; Н, 6,61; Ν, 3,95.
ЕЗМЗ т/е: 603,3 (М + Н)+.
Пример 914. N-[3-(1-{6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-6-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ГЕКСИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[6-(4хлорфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: ЕЗМЗ т/е: 619,2 (М + Н)+.
Пример 915. N-[3-(1-{6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-6-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ГЕКСИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил}фенол и Ν-(3-{1-[6-(3фторфенил)-6-гидроксигексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид; ЕЗМЗ т/е: 603,3 (М + Н)+.
Пример 916. N-[3-(1-{6-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-6-ФЕНИЛГЕКСИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
- 155 005934
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-{3-[1-(6гидрокси-6-фенилгексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 585,3 (М + Н)+.
Пример 917. N-[3-(1-{7-(2-ФТОРФЕНИЛ)-7-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ГЕПТИЛ)4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[7-(2фторфенил)-7-гидроксигептил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 617,3 (М + Н)+.
Пример 918. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-метоксифенол и N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 533,1 (М + Н)+.
Пример 919. N-(3-{1-[5-(4-БРОМФЕНОКСИ)-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-бромфенол и N-(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ), НС1 соль δ 7,94 (с, ушир., 1Н), 7,68-6,64 (м, 12Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 3,68-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,01-2,82 (ушир., 2Н), 2,782,58 (м, ушир., 4Н), 2,57-2,38 (м, ушир., 2Н), 2,05-1,80 (м, ушир., ,6Н), 1,64-1,38 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 581,0 (М + Н)+.
Пример 920. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-хлорфенол и N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 7,86 (с, ушир., 1Н), 7,62-6,72 (м, 12Н), 5,12-5,02 (м, 1Н), 3,68-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (ушир., 2Н), 2,822,56 (м, ушир., 4Н), 2,56-2,40 (м, ушир., 2Н), 2,06-1,80 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,40 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С32Η39С13N2Ο2 1,3МеОН: С, 63,25; Н, 7,07; Ν, 4,42.
Найдено: С, 63,41; Н, 6,99; Ν, 4,17.
Е8М8 т/е: 553,0 (М + Н)+.
Пример 921. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-хлорфенол и N-{3-[1-(5-гидрокси-5фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, ί.ΌΟ3), НС1 соль δ 7,726,72 (м, 13Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 3,66-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,01-2,83 (ушир., 2Н), 2,68-2,62 (м, ушир., 2Н), 2,62-2,48 (м, ушир., 4Н), 2,04-1,82 (м, ушир., 6Н), 1,62-1,40 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 519,1 (М + Н)+.
Пример 922. Ν-(3-{ 1-[5-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[5-(4фторфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 545,1 (М + Н)+.
Пример 923. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-(4-ФТОРФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-фторфенол и N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ), НС1 соль δ 8,05 (с, ушир., 1Н), 7,74-6,68 (м, 12Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 3,67-3,56 (м, ушир., 2Н), 3,02-2,82 (ушир., 2Н), 2,802,57 (м, ушир., 4Н), 2,57-2,38 (м, ушир., 2Н), 2,05-1,80 (м, ушир., 6Н), 1,64-1,40 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц).
Для φ^α^Ν^ 1,3Е1ОАс
Вычислено: С, 64,93; Н, 7,24; Ν, 4,07.
Найдено: С, 65,01; Н, 6,97; Ν, 3,85.
Е8М8 т/е: 537,1 (М + Н)+.
Пример 924. N-(3-{1-[5-(4-БРОМФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме используя 4-бромфенол и N-{3-[1-(5-гидрокси-5-фенил-пентил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 7,74-6,66 (м, 13Н), 5,13-5,02 (м, 1Н), 3,73-3,51 (м, ушир., 2Н), 3,05-2,83 (ушир., 2Н), 2,83-2,62 (ушир., 4Н), 2,62-2,42 (м, ушир., 2Н), 2,101,80 (м, ушир., 6Н), 1,65-1,37 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц); Е8М8 т/е: 562,9 (М + Н)+.
Пример 925. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 4-метоксифенол и N-(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), НС1 соль δ 8,13 (с, ушир., 1Н), 7,72-6,70 (м, 12Н), 5,08-4,97 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,66-3,50 (м, ушир., 2Н), 3,03-2,82 (ушир.,
- 156 005934
2Н), 2,80-2,54 (м, ушир., 4Н), 2,53-2,17 (м, ушир., 2Н), 2,08-1,78 (м, ушир., 6Н), 1,65-1,38 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для С33Н42С12№Оз 0,54СН2С12
Вычислено: С, 63,80; Н, 6,88; Ν, 4,44.
Найдено: С, 63,84; Н, 7,18; Ν, 4,00.
Е8М8 т/е: 549,1 (М + Н)+.
Пример 926. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΛΝ, используя 4-фторфенол и №(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), НС1 соль δ 7,62-6,70 (м, 12Н), 5,10-5,00 (м, 1Н), 3,71-3,56 (м, ушир., 2Н), 3,04-2,82 (ушир., 2Н), 2,78-2,64 (м, ушир., 3Н), 2,64-2,48 (м, ушир., 3Н), 2,05-1,82 (м, ушир., 6Н), 1,62-1,42 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); Е8М8 т/е: 521,2 (М +Н)+.
Пример 927. ^(3-{1-[5-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АК, используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и №{3-[1-(5-гидрокси5-фенилпентил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 526,9 (М + Н)+.
Пример 928. Ν-(3-{ 1-[5-(4-МЕТОКСИФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АН, используя 4-метоксифенол и N-{3-[1-(5-гидрокси-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 515,6 (М + Н)+.
Пример 929. N-[3-(1-{5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПЕНТИЛ}-4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-[3-(1-{5гидрокси-5-[4-(трифторметил)фенил]пентил}-4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 639,2 (М + Н)+.
Пример 930. N-[3-(1-{5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПЕНТИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[5-(3хлорфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), НС1 соль δ 8,17 (с, ушир., 1Н), 7,75-6,88 (м, 11Н), 5,26-5,14 (м, 1Н), 3,68-3,56 (м, ушир., 2Н), 3,05-2,90 (ушир., 2Н), 2,90-2,60 (м, ушир., 4Н), 2,56-2,36 (м, ушир., 2Н), 2,18-1,84 (м, ушир., 6Н), 1,70-1,44 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц).
Для С ;;11 ;8С13ГЛ О3 0,9ЕЮАс
Вычислено: С, 60,98; Н, 6,32; Ν, 3,89.
Найдено: С, 60,99; Н, 6,17; Ν, 3,81.
Е8М8 т/е: 605,2 (М + Н)+.
Пример 931. N-[3-(1-{5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПЕНТИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[5-(2фторфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), НС1 соль δ 7,89 (с, ушир., 1Н), 7,72-6,88 (м, 11Н), 5,59-5,48 (м, 1Н), 3,70-3,48 (ушир., 2Н), 3,05-2,84 (ушир., 2Н), 2,82-2,58 (м, ушир., 4Н), 2,58-2,40 (м, ушир., 2Н), 2,22-1,82 (м, ушир., 6Н), 1,71-1,42 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,4 Гц); Е8М8 т/е: 589,3 (М + Н)+.
Пример 932. N-[3-(1-{5-(3-ФТОРФЕНИЛ)-5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПЕНТИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме АЛ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[5-(3фторфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил} фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), НС1 соль δ 7,79 (с, ушир., 1Н), 7,63-6,82 (м, 11Н), 5,24-5,15 (м, 1Н), 3,70-3,56 (ушир., 2Н), 3,04-2,84 (ушир., 2Н), 2,82-2,60 (м, ушир., 4Н), 2,60-2,42 (м, ушир., 2Н), 2,20-1,83 (м, ушир., 6Н), 1,70-1,44 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,4 Гц); Е8М8 т/е: 589,3 (М + Н)+.
Пример 933. Ν-(3-{ 1-[5-(3-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме А^ используя 1-(3-гидроксифенил)этанон и Ν-(3-{1-[5-(4хлорфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), НС1 соль δ 8,05 (с, ушир., 1Н), 7,74-6,88 (м, 12Н), 5,27-5,16 (м, 1Н), 3,69-3,52 (м, ушир., 2Н), 3,10-2,81 (ушир., 2Н), 2,81-2,57 (м, ушир., 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,52-2,40 (м, ушир., 2Н), 2,05-1,80 (м, ушир., 6Н), 1,661,42 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Для ^Η^ΕΝ^ 0,5СН2С12 1,0Н2О
Вычислено: С, 63,46; Н, 6,91; Ν, 4,30.
Найдено: С, 63,46; Н, 7,09; Ν, 4,00.
- 157 005934
Е8М8 т/е: 561,1 (М + Н)+.
Пример 934. N-[3-(1-{5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПЕНТИЛ}4-ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол и Ν-(3-{1-[5-(4хлорфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13), НС1 соль δ 7,61-6,92 (м, 11Н), 5,24-5,16 (м, 1Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,02-2,91 (ушир., 2Н), 2,80-2,64 (м, ушир., 3Н), 2,64-2,50 (м, 3Н), 2,18-1,94 (м, ушир., 6Н), 1,62-1,44 (м, ушир., 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 605,3 (М + Н)+.
Пример 935. N-[3-(1-{5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-[2-ФТОР-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНОКСИ]ПЕНТИЛ}-
4- ПИПЕРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 2-фтор-5-(трифторметил)фенол Ν-(3-{1-[5-(4фторфенил)-5-гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 589,3 (М + Н)+.
Пример 936. Ν-(3-{ 1-[5-(4-БРОМФЕНОКСИ)-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 4-бромфенол и №(3-{1-[5-(4-хлорфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 597,2 (М + Н)+.
Пример 937. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ХЛОРФЕНОКСИ)-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ} ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 4-хлорфенол и №(3-{1-[5-(4-фторфенил)-5гидроксипентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 537,3 (М + Н)+.
Пример 938. N-(3-{1-[5-(2-АЦЕТИЛФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 1-(2-гидроксифенил)этанон и №{3-[1-(5-гидрокси-
5- фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 527,0 (М + Н)+.
Пример 939. Ν-(3-{ 1-[5-(2-ЭТОКСИФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 2-этоксифенол и №{3-[1-(5-гидрокси-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 529,2 (М + Н)+.
Пример 940. Ν-(3-{ 1-[5-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛПЕНТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом А и по схеме ΑΝ, используя 4-фторфенол и №{3-[1-(5-гидрокси-5-фенилпентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 503,2 (М + Н)+.
Пример 941. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид и 4-хлор-1-(4-фторфенил)-1-бутанон: Е8М8 т/е: 411,2 (М + Н)+.
Пример 942. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[3-(1Н-ПИРРОЛ-3-ИЛ)ПРОПИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 3-(3-бромпропил)-1Н-пиррол: Е8М8 т/е: 354,2 (М + Н)+.
Пример 943. Ν-(3 -{1 -[4-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил}фенил]пропанамид и 4-хлор-1-(4-изопропилфенил)-1-бутанон: Е8М8 т/е: 435,2 (М + Н)+.
Пример 944. Ν-(3-{ 1-[4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид и 4-хлор-1-(4-метоксифенил)-1-бутанон: Е8М8 т/е: 423,2 (М + Н)+.
Пример 945. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)ПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил] пропанамид и 4-хлор-1-(4-метилфенил)-1-бутанон: Е8М8 т/е: 407,2 (М + Н)+.
Пример 946. Ν-(3-{ 1-[4-(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-1-бутанон: Е8М8 т/е: 449,2 (М +Н)+.
Пример 947. Ν-(3-{ 1-[4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИД.
Получали способом К (К1) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-М-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид и 1-(4-бромфенил)-4-хлор-1-бутанон: Е8М8 т/е: 471,3 (М + Н)+.
Пример 948. 2-МЕТИЛ-М-(3-{1-[4-ОКСО-4-(2-ТИЕНИЛ)БУТИЛ]-4-ПИПЕРИДИНИЛ}ФЕНИЛ)
ПРОПАНАМИД.
- 158 005934
Получали способом К (И) и по схеме Е (К2СО3), используя 2-метил-Ы-[3-(4-пиперидинил) фенил] пропанамид и 4-хлор-1-(2-тиенил)-1-бутанон: ЕЗМЗ т/е: 399,1 (М + Н)+.
II. Способы синтеза общих структур
Примеры, описанные в части I, предназначены только для иллюстрации использования способов синтеза антагонистов МСН1. Дополнительные производные могут быть получены, используя обобщенные способы, основанные на способах синтеза, использованных для синтеза примеров.
Может быть необходимым применение стратегии введения и удаления защиты для заместителей, таких как амино, амидо, карбоновая кислота и гидроксильные группы в обобщенных способах синтеза с получением дополнительных производных. Способы введения и удаления защиты таких групп хорошо известны в данной области и может быть найдены, например, в Сгееп, Т^. апб Vиΐ8, Р.С.М. (1991) Рго1есНоп Сгоирк ш Огдашс ЗупШеык, 2пб ЕбШоп 1оНп \Убеу & Зопк, Νονν Υо^к.
III. Композиции для перорального введения
В качестве конкретного воплощения пероральной композиции соединения по данному изобретению, составляли смесь 100 мг одного из соединения, описанного здесь, и достаточного количества мелко диспергированной лактозы с получением общего количества 580-590 мг для наполнения О-образной капсулы из твердого геля.
IV. Фармакологическая оценка соединений в отношении клонированного рецептора МСН1 крысы
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению оценивали в отношении клонированного рецептора МСН1 крысы, используя протоколы, описанные ниже.
Клетки-хозяева
Для изучения гетерологической экспрессии белков может использоваться широкое разнообразие клеток-хозяев. Эти клетки включают в себя, но ими не ограничиваются, систематизированные клеточные линии млекопитающих, такие как: €.05-7, СНО, ЬМ(1к-), НЕК293, Реак гар1б 293 и тому подобное; клеточные линии насекомых, такие как: ЗГ9, ЗГ21 и тому подобное; клеточные линии амфибий, такие как ооциты лягушки Хепорик 1аеу15; и другие.
Клетки СОЗ 7 выращивали на 150 мм плашках в ЭМЕМ с добавками (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко с 10% бычьей эмбриональной сывороткой, 4 мМ глутамин, 100 единиц/мл пенициллина/100 Вд/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные плашки клеток СОЗ-7 обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:6 каждые 3-4 дня.
Эмбриональные клетки почки человека 293 выращивали на 150 мм плашках в ЭМЕМ с добавками (10% бычья эмбриональная сыворотка, 4 мМ глутамин, 100 единиц/мл пенициллина/100 Вд/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные плашки клеток 293 обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:6 каждые 3-4 дня.
Эмбриональные клетки почки человека Реак гар1б 293 (Реакг293) выращивали на 150 мм плашках в ЭМЕМ с добавками (10% бычья эмбриональная сыворотка, 10% Ь-глутамат, 50 Вд/мл гентамицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные плашки Реак гар1б 293 клеток обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:12 каждые 3-4 дня.
Фибробласты мышей ЬМ(1к-) выращивали на 150 мм плашках в ЭМЕМ с добавками (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко с 10% бычьей эмбриональной сывороткой, 4 мМ глутамин, 100 единиц/мл пенициллина/100 Вд/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные плашки ЬМ(1к-) обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:10 каждые 3-4 дня.
Клетки яичника китайских хомяков (СНО) выращивали на 150 мм плашках в среде НАМ=к В-12 с добавками (10% бычья эмбриональная сыворотка, 4 мМ Ь-глутамин и 100 единиц/мл пенициллина/100 Вд/мл стрептомицина) при 31°С, 5% СО2. Исходные плашки СНО клеток обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:8 каждые 3-4 дня.
Эмбриональные фибробласты мышей NIН-3Т3 выращивали на 150 мм плашках в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ЭМЕМ), с добавками (10% бычья эмбриональная сыворотка, 4 мМ глутамин, 100 единиц/мл пенициллина/100 Вд/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные плашки NIН-3Т3 обрабатывали трипсином и гидролизовали 1:15 каждые 3-4 дня.
Клетки ЗГ9 и ЗГ21 выращивали в монослоях на 150 мм чашках для тканевой культуры в среде ВН с добавками 10% бычьей эмбриональной сыворотки при 27°С без СО2. Клетки насекомых Н1дй В1уе выращивали на 150 мм чашках для тканевой культуры в среде Ех-Се11 400™ с добавками Ь-глутамина, также при 27 °С без СО2.
В некоторых случаях, линии клеток, которые выращивали как прилипшие монослои, могут быть преобразованы в суспензионную культуру для повышения выхода клеток и получения больших партий однородного исследуемого вещества для обычных программ скрининга рецепторов.
Транзиторная экспрессия
ДНК, кодирующая рассматриваемые белки, может быть транзиторно-экспрессирована в различные клеточные линии млекопитающих, насекомых, амфибий и другие клеточные линии, несколькими способами, включая, но не ограничиваясь; введением с помощью фосфата кальция, ПЕАЕ-декстрана, липосом, вируса, электропорацией и микроинъекцией.
- 159 005934
Для каждого из этих способов может быть необходима оптимизация различных экспериментальных параметров, зависящих от ДНК, клеточной линии и типа использующегося далее метода.
Далее описан обычный протокол метода использования фосфата кальция в отношении клеток Реак гар1й 293.
Прилипшие клетки собирали за приблизительно двадцать четыре часа до трансфекции и переносили с плотностью 3,5 х 106 клеток/чашка в 150 мм чашку для тканевой культуры и оставляли инкубироваться в течение ночи при 37 °С в 5% СО2. В 5 мл пластиковую пробирку добавляли 250 Р1 смеси СаС12 и ДНК (15 Рд ^NА в 250 мм СаС12) и, аккуратно помешивая, медленно добавляли 500 Р1 2х НВ8 (280 мм №С1, 10 мм КС1, 1,5 мм №2НРО4, 12 мм декстрозу, 50 мм НЕРЕ8). Смесь оставляли инкубироваться в течение 20 мин при комнатной температуре для формирования осадка ДНК. Смесь с выпавшей в осадок ДНК затем добавляли в культуральную среду каждой плашки и инкубировали в течение 5 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубации в каждую плашку добавляли 5 мл культуральной среды (ЭМЕМ, 10% РВ8, 10% Ьглут. и 50 мкг/мл гентамицина). Затем клетки инкубировали в течение 24-48 ч при 37°С, 5% СО2.
Далее описан обычный протокол метода использования ОЕЛЕ-декстрана в отношении клеток Со§-7.
Клетки, используемые для трансфекции, гидролизовали за 24 ч до трансфекции с получением 7080% конфлюента в колбе на момент проведения трансфекции. Кратко, к 9 мл смеси полной среды ЭМЕМ и ОЕАВ-декстрана (10 мг/мл в РВ8) добавляли 8 Рд ДНК рецептора и 8 Рд любой необходимой дополнительной ДНК (например, вектор, экспрессирующий белок Са, репортерная конструкция, маркер устойчивости к антибиотику, тоск-вектор и тому подобное). Клетки Со§-7, помещенные в колбу Т225 (субконфлюент) промывали один раз РВ8, и к каждой колбе добавляли смесь ДНК. Клетки оставляли инкубироваться в течение 30 минут при 37°С, 5% СО2. После инкубации к каждой колбе добавляли 36 мл полной среды ЭМЕМ и 80 РМ хлорохина и оставляли инкубироваться еще 3 ч. Затем среду отсасывали и 24 мл полной среды, содержащей 10% ЭМ8О инкубировали в течение ровно 2 мин и затем отсасывали. Клетки затем 2 раза промывали РВ8 и к каждой колбе добавляли 30 мл полной среды ЭМЕМ. Клетки затем оставляли инкубироваться в течение ночи. На следующий день клетки собирали трипсинизацией, и рассевали, как требовалось в зависимости от типа проводимого исследования.
Далее описан обычный протокол трансфекции с помощью липосом клеток СНО.
Клетки, используемые для трансфекции, гидролизовали за 24 ч до трансфекции с получением 7080% конфлюента в колбах на момент проведения трансфекции. Для трансфекции каждой 75 см2 колбы с клетками использовали 10 Рд ДНК, которая может содержать различные соотношения рецепторной ДНК и любой необходимой дополнительной ДНК (например, вектор, экспрессирующий белок Са, репортерная конструкция, маркер устойчивости к антибиотику маркер, тоск-вектор и тому подобное). Трансфекцию с помощью липосом проводили в соответствии с рекомендациями производителя (^^роГесιЛМI N8, С1ЬсоВКЬ, ВеШекйа, МО). Трансфецированные клетки собирали через 24 ч после трансфекции и использовали в соответствии с требованиями применяемого исследования.
Далее описан обычный протокол способа электропорации клеток Со§-7.
Клетки, используемые для трансфекции, гидролизовали за 24 до трансфекции с получением субконфлюента в колбах на момент проведения трансфекции. Клетки собирали трипсинизацией, ресуспендировали в той же среде и подсчитывали. 4 х 106 клеток суспендировали в 300 Р1 ЭМЕМ и помещали в кюветы для электропорации. К клеточной суспензии добавляли 8 Рд ДНК рецептора и 8 Рд любой необходимой дополнительной ДНК (например, вектор, экспрессирующий белок Са, репортерная конструкция, маркер устойчивости к антибиотику, тоск-вектор и тому подобное), кювету помещали в импульсный генератор ВюРай Сепе Ри1§ег и подвергали действию электрических имульсов (установки Сепе Рикег: напряжение 0,25 кВ, емкость 950 РР). После этого к каждой кювете добавляли 800 Р1 полной среды ЭМЕМ, и суспензию переносили в стерильную пробирку. В каждую пробирку добавляли полную среду до окончательной концентрации 1 х 105 клеток/100 Р1. Клетки затем помещали, как было необходимо, в зависимости от типа проводимого исследования.
Далее описан обычный протокол экспрессии с помощью вирусов гетерологичных белков бакуловирусной инфекции клеток насекомых 8Г9. Кодирующая область ДНК, кодирующей описанных здесь рецептор, может быть субклонирована в рВ1иеВас111 в существующем или созданном сайте рестрикции последовательности 5’ и 3’ до кодирующей области полипептидов. Для получения бакуловируса, 0,5 Рд вирусной ДНК (Васи1оСо1й) и 3 Рд сконструированной ДНК, кодирующей полипептид, может быть трансфецированы в 2 х 106 клетки 8ройор1ега Ггид1регйа 8Г9 путем осаждения фосфатом кальция, как описано Рйагттдеп (в «Васи1оу1ги8 Ехргеккюп УесЮг 8уЫет: Ргосейигек и Ме11юЙ5 Мапиа1»). Затем клетки инкубировали в течение 5 дней при 27°С. Супернатант трансфецированной плашки может быть собран центрифугированием, и плашку с рекомбинантным вирусом очищали. Способ инфецирования клеток вирусом, для получения исходного вирусного материала и для титрования исходного вирусного материала, описан в Рйагттдеп=8 тапиа1. Те же подходы могут быть в общем виде применены для экспрессии клеток млекопитающих ретровирусами, вирусами лихорадки леса Симлики и вирусами с двухцепочечной ДНК, таких как аденовирусы, вирусы герпеса и вакцинно-вирусы, и тому подобное.
- 160 005934
Постоянная экспрессия
Гетерологичная ДНК может постоянно вводиться в клетку хозяина, используя клетку для постоянной экспрессии белка. Способы введения ДНК в клетку аналогичны описанным выше способам транзиторной экспрессии, но необходимо проведение совместной трансфекции вспомогательного гена для приобретения устойчивости к антибиотику данной клетки хозяина. Полученная устойчивость к антибиотику может использоваться для селекции и поддержании клеток с полученной гетерологичной ДНК. Возможен выбор гена устойчивости, включая, но этим не ограничиваясь, ген устойчивости к неомицину, канамицину и гигромицину. С целью анализа рецептора, проводят постоянную экспрессию гетерологичного рецепторного белка, но этим не ограничиваясь, клеток млекопитающих, включая СНО, НЕК293, ЬМ(1к-) и тому подобное.
Получение клеточной мембраны
Для анализа связывания, осадок трансфецированных клеток суспендировали в ледяном буфере (20 мм Тп8 НС1, 5 мм ЕЭТА, рН 7,4) и гомогенизировали ультразвуком в течение 7 с. Лизаты клеток центрифугировали при 200 х д в течение 5 мин при 4°С. Супернатанты затем центрифугировали при 40000 х д в течение 20 мин при 4°С. Полученные осадки один раз промывали в гомогенизирующем буфере и суспендировали в связывающем буфере (смотри способы радиолигандного связывания). Концентрации белка определяли по способу ВгабГогб (1976), используя в качестве стандарта сывороточный альбумин быка. Анализы связывания обычно проводили сразу, однако возможно получить мембраны в определенном количестве и хранить в жидком азоте для дальнейшего использования.
Анализы радиолигандного связывания
Анализы радиолигандного связывания рецептора МСН1 крысы проводили, используя плазмиду рсОКА3,1-гМСН1-Г (АТСС Ра1еп1 ЭероЩ Оемдпайоп Ко. РТА-3505). Плазмида рсОКА3,1-гМСН1-Г содержит регуляторные элементы для экспрессии ДНК в клетках млекопитающих оперативно связанные с ДНК, кодирующей рецептор МСН1 крыс, чтобы осуществлять в них экспрессию. Плазмиду рсОКА3,1гМСН1-Г депонировали 05 июля 2001, Ашелсап Туре Сибиге СоПесйоп (АТСС), 12301 Рагк1атеп Элуе, Яоскуб1е, Магу1аиб 20852, И.8.А. в соответствии с условием Будапештского договора о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры и в соответствии с АТСС патентным обозначением депозитов Ко. РТА-3505.
Анализы связывания также можно проводить, как описано здесь, используя плазмиду рЕХРНЯТЬ231 (АТСС АссекБоп Ко. 203197). Плазмида рЕХРНЯ-ТЬ231 кодирует рецептор МСН1 человека и была депонирована 17 сентября 1998, Атепсап Туре Сибиге СоПесйоп (АТСС), 12301 Рагк1атеп Элуе, Яоскуб1е, Магу1апб 20852, И.8.А. в соответствии с условием Будапештского договора о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры и в соответствии с АТСС внесением Ко. 203197.
Клетки эмбриональных почек человека Реак гар1б 293 (клетки Реакг293) временно трансфецировали ДНК, кодирующей рецептор МСН1, используя способ с фосфатом кальция, и получали клеточные мембраны, как описано выше. Эксперименты связывания с мембранами клеток Реакг293, трансфецированными рецептором МСН1, проводили с 0,08 нМ [3Н]соединения А (синтеза соединение А описан в деталях ниже), используя буфер для инкубации, содержащий 50 мм Тгб рН 7,4, 10 мм МдС12, 0,16 мм РМ8Р, 1 мм 1,10 фенантролин и 0,2% В8А. Связывание проводили при 25°С в течение90 мин. Инкубацию завершали быстрой вакуумной фильтрацией через ОР/С фильтры из стеклянных волокон, предварительно размоченного в 5% РЕ1, используя 50 нМ Тгб рН 7,4 в виде промывочного буфера. Во всех экспериментах неспецифическое связывание определяли, используя 10 пМ соединения А.
Функциональные методы
Клетки могут быть скринированы в присутствии эндогенного рецептора млекопитающих, используя функциональные методы. Клетки без или с низким уровнем эндогенного рецептора могут быть трансфецированы экзогенным рецептором для использования в функциональных методах.
Для скринирования активации рецептора может использоваться большое разнообразие методов. К ним относятся как обычное изменение фосфатидил инозитола, цАМР, Са2+ и К+, например, так и системы измерения этих вторичных мессенджеров, но которые модифицированы или приспособлены к большей пропускной способности, более общие и более чувствительные; так и платформы основанные на клетках, дающие информацию о более общих клеточных событиях, полученных при активации рецептора, таких как изменения метаболизма, дифференцировка и клеточное деление/пролиферация, например; так и исследования на высших организмах, которые отражают комплекс физиологических и поведенческих изменений в которых, предположительно, связаны с активацией рецептора, включая, например, эффекты на сердечно-сосудистую систему, анальгетические, анксиолитические, седативные эффекты и эффекты возбуждения аппетита.
Результаты анализа радиолигандного связывания
Соединения, описанные выше, анализировали, используя клонированный МСН1 крысы. Аффинность связывания соединений представлена на табл. I.
- 161 005934
162 005934
- 163 005934
- 164 005934
- 165 005934
- 166 005934
- 167 005934
97 . θ Ή 27.3
98 37.9
99 1.7
100 ν -V /0 0 27.5
101 (47 - ' ' /ί Ρ 7.8
102 Η 0 : 38.4
103 й д? 0 21.3
104 г-' о гН °—Ν* \— 11.2
105 у? о ·θΑ0 Ογ^Ν^Ε О 4.6
106 οι-ΖΛ N=/^01 о Ко о 7.1
107 1.7
108 V 0 С1 5.2
- 168 005934
114 гШ}. р ™5σρ 3.6
115 Ъ “Ύ С1 N0 '
116 О °Ч_ 3.8
117 О 19.0
сн3
- 169 005934
- 170 005934
- 171 005934
- 172 005934
- 173 005934
- 174 005934
- 175 005934
- 176 005934
- 177 005934
- 178 005934
- 179 005934
- 180 005934
- 181 005934
- 182 005934
183 005934
- 184 005934
- 185 005934
- 186 005934
- 187 005934
- 188 005934
- 189 005934
- 190 005934
- 191
- 192 005934
- 193 005934
- 194 005934
- 195 005934
- 196 005934
- 197 005934
- 198 005934
- 199 005934
- 200 005934
- 201 005934
- 202 005934
- 203 005934
- 204 005934
- 205 005934
- 206 005934
- 207 005934
- 208 005934
- 209 005934
- 210 005934
- 211 005934
- 212 005934
- 213 005934
- 214 005934
- 215 005934
- 216 005934
- 217 005934
- 218 005934
- 219 005934
I. о
- 220 005934
- 221 005934
- 222 005934
- 223 005934
- 224 005934
- 225 005934
- 226 005934
574
575
192.6
87.1
576
74.3
- 227 005934
- 228 005934
- 229 005934
- 230 005934
- 231 005934
- 232 005934
- 233 005934
- 234 005934
- 235 005934
- 236 005934
- 237 005934
- 238 005934
- 239 005934
- 240 005934
- 241 005934
- 242 005934
- 243 005934
- 244 005934
- 245 005934
- 246
- 247 005934
- 248 005934
- 249 005934
- 250 005934
- 251 005934
- 252 005934
- 253 005934
- 254 005934
- 255 005934
- 256 005934
- 257 005934
- 258 005934
- 259 005934
- 260 005934
- 261 005934
- 262 005934
437.6
269.0
292.0
403.4
- 263 005934
- 264 005934
- 265 005934
- 266 005934
- 267 005934
- 268 005934
- 269 005934
- 270 005934
- 271 005934
- 272 005934
Таблица 2. Аффинность связывания (Κι) рецепторов МСН1 крысы, допаминовых рецепторов 1)2 человека, гистаминовых рецепторов Н1 человека и альфа-1а адренергических рецепторов человека
Соединение ГМСН1 / ГЮ2 ’ ΚΗ1 НАльфаЧа ΊοΙηΜ)
Κϊ(ηΜ) а(нм) ' Κί (нМ)
1 90 : 6092 ; 823 49
2 3.9 ‘ 2839 ! 700 32.1
3 768 ί Νϋ : Νϋ Νϋ
4 357 | Νϋ 1 ΝΟ Νϋ
5 . 14.2 ί 1139 : 1618 9.1
6 274 ! Νϋ : Νϋ Νϋ
7 1000 I —ί ΝΟ ! Νϋ Νϋ
8 627 Νϋ ' Νϋ Νϋ
9 69 I Ί 1430 1 1733 26.4
10 2.8 862 : 461 19.4 ΝΟ ”
11 197 ' Νϋ ’ Νϋ
12 84 ι Τ ; 771 ' 571 57
13 11.9 ’ 551 ; Νϋ 61
14 167 * Νϋ ‘ Νϋ Νϋ ΝΟ
15 720 '1 Νϋ ' Νϋ
16 272 ΝΟ Νϋ Νϋ
17 342 ' Νϋ Νϋ Νϋ 115
18 29.5 ’ 782 Νϋ
19 506 Νϋ ! Νϋ ΝΟ
20 21 470 Νϋ 41.3
21. 630 Νϋ Νϋ Νϋ
22 52 1036 , I 5181 : Νϋ : 2277 Νϋ 284 ~νο
23
24 67 I 1252 : Νϋ 127
25 463 Νϋ Νϋ Νϋ
26 192 1977 ' Νϋ 516
27 91 503 ‘ Νσ 130
28 511 Νσ '· Νϋ Νσ
29 654 ΝΟ ' Νϋ Νϋ
30 382 Νϋ ! Νϋ Νσ
31 362 ί I Νϋ ' Νϋ Νσ
32 160 'Ί ΝΟ : Νϋ Νσ
33 615 Ί I Νϋ ’ Νσ Νϋ ~
34 651 I I | Νσ ’ Νϋ Νσ
35 11.5 9654 ‘ 2000 533
36 62 12,026 1 2454 1489
37 29.1 34,993 : 16,734 1087
38 18.2 >50000 ‘ 6595 1592
39 11.8 >50000 Ί 6401 2937
40 50 Τ 7451 273 12.3
41 946 Νϋ Νϋ ΝΟ
42 118 Νϋ Νϋ Νϋ
43 12 10,428 ' 2560 434
44 11.5 8673 1 11,092 704
- 273 005934
45 1.6 42.2 ' 3.4 18
46 187 , • ΝΩ ' ΝΟ N0
47 52 >50000 36,907 >50000
48 6.7 1 735 1 6390 |_ 452
49 7.1 Ί.· 471 Г 39.1 140
50 3.9 ' 1077 ' 304 161
51 3.1 1 152 ! 130 33.5
52 3.8 ‘ 244 : 264 13.2
53 7.1 1191 П 1320 221
54 4.9 ! 83 ! 283 187
55 5 ! 162 ; 1100 125
56 22.3 ! 435 I 32.5 55
57 16.6 41,994 ; 48,658 3206
58 20.1 Г390 ! 590 233
59 12.9 262 1 46.9 49.1
60 0.923 ! 52 1 546 22.3
61 13.6 1 281 ! 969 310
62 12.8 Т 319 : 25,320 719
63 22.4 : 766 25,307 1058
64 14.8 I 313 6994 1142
65 17 | 331 9390 1720
66 3.3 I 132 3473 944
67 5.9 133 2146 511
68 9.3 : 66 329 204
69 32.5 ! 46.6 ' >50000 232
70 50 , 1050 ' 7998 1521
71 6.6 ! 119 1710 226
72 31.4 41,454 33,096 645
73 22.3 '41,454 6522 381
74 48.6 Ί 39,511 ; 1862 333
75 11.8 19,041 ' 2844 2469
76 44.6 41,454 39,710 10,965
77 25.7 ΐ 447 4178 167
78 22.2 ‘ 37.6 ' >50000 1313
79 19.4 ’ 244 507 . 722
80 14.3 1 833 ' 9789 620
81 377 Νϋ ' Νΰ Νϋ
82 11.2 ' Νΰ ΝΟ Νϋ
83 48.1 ' Νϋ ΝΟ Νϋ
84 121 ‘ Νϋ Νϋ ΝΌ
85 3.2 | 2449 ' 3816 3021
V. Синтез соединения А
Далее описан синтез соединения А. Соединение А представляет собой радиомеченное соединение, которое используется в методах радиолигандного связывания, описанных выше.
Щ3-(1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИРИДИНИЛ)ФЕНИЛ] АЦЕТАМИД
Взаимодействие насыщенного водного раствора \<ьСС)3 (25 мл), трет-бутил 4-{[(трифторметил) сульфонил]окси}-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (20 ммоль), 3-ацетамидофенилборной кислоты (30 ммоль) и тетракис-трифенилфосфин палладия (0) (1,15 г) в диметоксиэтане (40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи давало трет-бутил 4-[3-(ацетиламино)фенил]3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. Удаление защитной группы ВОС, используя НС1 в диоксане с последующим подщелачиваем (рН 11-12), давало желаемый продукт.
ТРЕТ-БУТИЛ Х-(3-БРОМПРОПИЛ)КАРБАМАТ получали из гидробромида 3-бромпропиламина и ВОС2О в присутствии основания в дихлорметане.
Ν-{3-[1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИРИДИНИЛ]ФЕНИЛ } АЦЕТАМИД
Взаимодействие трет-бутил №(3-бромпропил)карбамата и №[3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил) фенил] ацетамида при кипячении с обратным холодильником в диоксане с каталитическим Βυ4ΝΙ и основании, как показано на схеме А, давало трет-бутил 3-(4-[3-(ацетиламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил)пропилкарбамат. Удаление защитной группы ВОС, используя НС1 в диоксане с последующим подщелачиванием (рН 11-12), давало желаемый продукт.
МЕТИЛ (48)-3-({[3-(4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-3,6-ДИГИДРО-1(2Н)-ПИРИДИНИЛ)ПРОПИЛ]АМИНО}КАРБОНИЛ)-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-6-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-2-ОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5-ПИРИМИДИНКАРБОКСИЛАТ получали из реакции 5-метил 1-(4-нитрофенил) (68)-6-(3,4-ди
- 274 005934 фторфенил)-4-(метоксиметил)-2-оксо-3,6-дигидро-1,5(2Н)-пиримидиндикарбоксилата (описанного в РСТ публикации Ν АО 00/37026, опубликованной 29 июня 2000) и N-{3-[1-(3-аминопропил)-1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил]фенил}ацетамида. 1Н ЯМР δ 8,90 (т, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,75 (с, 1Н), 7,50-7,00 (м, 8Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (ушир.с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,38 (АВм, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,35-1,90 (ушир., 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,82 (п, 2Н, 1=7,2 Гц); Е8М8 т/е: 612,25 (М + Н)+.
МЕТИЛ (48)-3-{ [(3-{4-[3-(АЦЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ}ПРОПИЛ)АМИНО] КАРБОНИЛ}-4-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-6-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-2-ОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5-ПИРИМИДИНКАРБОКСИЛАТ ([3Н] СОЕДИНЕНИЕ А), МЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ.
Этот радиохимический синтез проводили в соответствии с Атегкйат Рйагтааа Вю1есй, СагкгГГ, Аа1ек. Метанольный раствор метил (48)-3-({[3-(4-[3-(ацетиламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил)пропил]амино}карбонил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинкарбоксилат обрабатывали газообразным тритием при давлении 1 атмосфера в присутствии 5% палладия на угле при перемешивании в течение ночи с получением метил (48)-3-{[(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)амино]карбонил}-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинкарбоксилата, меченного тритием ((+)-изомер). После очищения ВЭЖХ с обращенной фазой (Нурегкй ОБ8, 4,6 х 100 мм, метанол Ή^ΟΈρΝ 10:90:1 - 100:0:1 в течение 15 мин при 1,0 мл/мин, с радиохимической и УФ детекцией). Этот продукт использовали в качестве радиолиганда в анализе связывания МСН1. Эту же процедуру проводили с газообразным Н2 вместо 3Н2 с получением нерадиоактивного аналога соединения А.
VI. Способы ΐη νΐνθ
Следующие способы ίη νίνο проводили для определения эффективности антагонистов МСН1 для лечения ожирения (3-дневный тест массы тела и прием подслащенного сгущенного молока), депрессии (тест принудительного плавания), тревожного состояния (тест социального взаимодействия) и расстройств мочеиспускания (Б1ЙС и С8Т1).
Эффекты антагонистов МСН1 на массу тела (трехдневный)
Самцов крыс Ьопд Емапк (Сйайек КАег) весом 180-200 грамм размещали группами по четыре крысы с 12-часовым циклом света/тьмы со свободным доступом к пище и воде. Тестируемые соединения вводили дважды в день внутривенной инъекцией за 1 ч до темного цикла и через 2 ч после включения света в течение трех дней. Всех крыс взвешивали каждый день после утренней инъекции. Все результаты выражали как увеличение массы тела (грамм) в день (среднее значение ± 8ЕМ) и анализировали двусторонним анализом АNΟVА. Данные для каждого момента времени анализировали односторонним анализом АNΟVА, затем определяли (ροκΐ-йос) критерий Ньюмена-Кеулса. Данные анализировали, СгарйРак Рпкт (ν2,01) (СгарйРак 8оП\уаге, 1пс., 8ап Б1едо, СА). Все данные представляли как среднее ± 8.Е.М.
Эффекты антагонистов МСН1 на прием подслащенного сгущенного молока
Самцы мышей С57ВЙ/6 (Сйаг1ек КАег) весом 17-19 грамм в начале эксперимента размещали группами по четыре или пять мышей с 12-часовым циклом света/тьмы со свободным доступом к пищи и воде. В течение 7 дней мышей взвешивали, помещали в отдельные клетки и давали пить подслащенное сгущенное молоко (№к11е, разведение водой 1:3) в течение 1 ч 2-4 ч в световом цикле. Количество выпитого молока определяли по весу бутылки с молоком до и после каждого раза. В день проведения теста мышам вводили внутривенными инъекциями тестируемое соединение (3, 10 или 30 мг/кг в 0,01% молочной кислоты), носитель (0,01% молочная кислота) д-фенфлурамин (10 мг/кг в 0,01% молочной кислоты) 30 мин до того, как давали молоко. Количество молока, расходуемое в день эксперимента (в мл молока/кг массы тела) сравнивали с основной линией расхода молока для каждой мыши, определенной в предыдущие 2 дня. Данные для каждого момента времени анализировали односторонним анализом АNΟVА.
Тест принудительного плавания (Т8Т) у крыс
Животные
Во всех экспериментах использовали самцов крыс 8ргадне-Баъ1еу (Тасошс Гагтк, ΝΥ). Крыс размещали группами по пять крыс на клетку и поддерживали при 12-часовом цикле света/тьмы. Крыс приучали к рукам в течение 1 мин каждый день в течение 4 дней до проведения поведенческого теста.
Введение препарата
Животных наугад выбирали для введения однократной внутривенной инъекции носителя (2,5% Е1ОН/2,5% Тетееп-80), имипрамина (положительный контроль; 60 мг/кг) или тестируемого соединения за 60 минут до начала 5-и минутного теста. Все инъекции проводили с помощью 1 сс туберкулинового шприца с иголками размером 26 3/8 (Вес1оп-Э1скшкоп, УАК 8аеп1гГ1с, Впкдерой, Ν1). Объем инъекции составлял 1 мл/кг.
Схема эксперимента
Способ, используемый в данном эксперимент, был аналогичен способу, описанному ранее (РогкоЙ, е! а1., 1978), за исключением того, что глубина воды в этом способе составляла 31 см. Большая глубина в этом тесте не дает крысам отдохнуть, дотрагиваясь до дна цилиндра лапами. Сеанс плавания проводили, помещая крыс в отдельные цилиндры из органического стекла (46 см высота х 20 см в диаметре), содержащий 23-25°С вода с глубиной 31 см. Тест плавания проводили всего между 900 и 1700 часами и он
- 275 005934 состоял из начального 15-минутного тренировочного теста, а затем через 24 ч 5-минутного теста. Препарат вводили за 60 мин до проведения 5-минутного теста. После проведения всех сеансов плавания крыс вынимали из цилиндров, сушили бумажными полотенцами и помещали в нагретую клетку в течение 15 мин и возвращали в их привычные клетки. Все сеансы тестирования снимали на видеопленку, используя цветную видеокамеру, и записывали для дальнейшего подсчета.
Оценка поведения
Поведение крыс оценивали с 5-секундными интервалами в течение 5-минутного теста одним и тем же индивидуумом, который не знал о введении препарата. Поведение оценивали следующим образом.
1. Отсутствие мобильности - крыса остается плавать в воде без сопротивления и делает только движения, необходимые для поддержания головы над водой.
2. Карабканье - крыса то и дело активно двигает передними лапами в воде, обычно в направлении к стенам.
3. Плавание - крыса активно совершает плавательные движения, более активно, чем необходимо для поддержания головы над головой, например, двигаясь по кругу в цилиндре.
4. Ныряние - все тело крысы погружалось под воду.
Анализ данных
Данные анализа принудительного плавания (отсутствие мобильности, плавание, карабканье, ныряние) рандомизировали, проводили односторонний анализ ΑΝΟνΑ и (ροδί Нос) анализ, используя критерий Ньюмена - Кеулса. Данные анализировали, используя ОгарНРай Ргкш (ν2,01) (ОгарНРай 8оП\гагс. 1пс., 8ап Ωίοβο, СА). Все данные представляли как среднее ± 8.Е.М.
Тест принудительного плавания (Т8Т) у мышей
Во всех экспериментах использовались мыши ΌΒΑ/2 (Тасошс Еагтк, ΝΥ). Животных размещали группами 5 мышей в клетки с контролируемой окружающей средой с 12-часовым циклом света/тьмы. Животных приучали к рукам каждый день по 1 мин в течение 4 дней до эксперимента. Этот способ включал в себя принудительное кормление с зондом с 1,5 фунтовой трубкой для кормления.
Введение препарата
Животных наугад выбирали для однократного перорального введения носителя (5% ΕίΟΗ/5% Тетееп-80), тестируемого соединения или имипрамина (60 мг/кг) или за 1 час до начала теста плавания.
Схема эксперимента
Процедура теста принудительного плавания была аналогична процедуре, описанной выше для крыс, но с некоторыми модификациями. Используемый для теста цилиндр представлял собой 1 литровую чашу (10,5 см диаметр х 15 см высота), наполненную до 800 мл (глубина 10 см) 23-25°С водой. С каждой мышью проводили только один 5-минутный тест плавания, между 1300 и 1700 ч. Препарат вводили за 30-60 мин до проведения 5-минутного теста. После проведения всех сеансов плавания крыс вынимали из цилиндров, сушили бумажными полотенцами и помещали в нагретую клетку в течение 15 мин. Все сеансы тестирования снимали на видеопленку, используя цветную видеокамеру, и записывали для дальнейшего подсчета.
Оценка поведения
Исследователи проигрывали на мониторе запись поведения в течение 2-5 мин теста и оценивали. Записывали время, в течение которого животное было немобильно (животное плавало, совершая только минимальные движения, чтобы оставаться наплаву) и мобильно (плавание и движения были более активны, чем необходимые для того, чтобы оставаться наплаву).
Анализ данных
Данные анализа принудительного плавания (время отсутствия мобильности; мобильность; секунды) рандомизировали, проводили односторонний анализ ΑΝΟνΑ и (ροδί Нос) анализ, используя критерий Ньюмена-Кеулса. Данные анализировали, используя ОгарНРай РгАш (ν2,01) (ОгарНРай 8ой^аге, 1пс., 8ап Эзедо, СΑ). Все данные представляли как среднее ± 8.Е.М.
Тест социального взаимодействия (81Т)
Крысам давали привыкнуть к условиям ухода в течение 5 дней и расселяли по одной за 5 дней до эксперимента. Животным давали привыкнуть к рукам в течение 5 мин в день. Схема и способ проведения теста социального взаимодействия КеппеЦ е1 а1. (1997). В день проведения эксперимента, крыс, не знающих друг друга и подобранных по парам по весу (± 5%), одинаково обрабатывали и возвращали в их привычные клетки. Животных наугад разделяли на 5 обрабатываемых групп, 5 пар на каждую группу, и однократно внутривенно вводили: тестируемое соединение (10, 30 или 100 мг/кг), носитель (1 мл/кг) или хлордиазепоксид (5 мг/кг). Введение проводили за 1 ч до проведения теста. Затем крыс на 15 мин помещали в ящик или арену (54 х 37 х 26 см) для эксперимента из белого органического стекла, пол которой был разделен на 24 одинаковых квадрата. Для создания фонового шума и поддержании комнатной температуры при приблизительно 74°Е использовали воздушный кондиционер. Все сеансы записывали, используя портативную видеокамеру 1УС (модель ΟΚ.-8Ζ1, Е1ш\гоой Рагк, N1), на 30 минутную видеокассету либо ТЭК (начальный бренд НО), либо 8опу. Все сеансы проводили между 1300-1630 ч. Активное социальное взаимодействие, определенное как ритуал умывания, храпение, кусанье, сопротивление, борьба, слежение, перелезание или подлезание, подсчитывали, используя секундомер (8рой81ше тойе1
- 276 005934 по. 226, разрешающая способность 1/100 с). Число эпизодов поднимания (животное полностью поднимало тело на задних конечностях), ритуала умывания (лизание, покусывание, царапание тела) и умывания лица (то есть, многократное движение лапками по лицу), и подсчитывалось число пересеченных квадратов. Пассивное социальное взаимодействие (животные лежат рядом или друг на друге) не подсчитывалось. Все поведение оценивали позднее исследователем, который не знал чем обрабатывали пары. В конце каждого теста, коробку тщательно вытирали влажным бумажным полотенцем.
Животные
Самцы крыс альбиносов 8ргадие-Оате1еу (Тасошс Рагтк, ΝΥ) размещали по парам с 12 часовым циклом света/тьмы (свет включали в 07.00 часов) со свободным доступом к пище и воде.
Введение препарата
Тестируемое соединение растворяли либо в 100% ΌΜ8Ο или в 5% молочной кислоте, об./об. (81дта Сйетюа1 Со., 81. Ьош8, МО). Хлордиазепоксид (81дта Сйетюа1 Со, 81. ЬоиЦ МО) растворяли в дважды дистиллированной воде. Носитель состоял из 50% ΌΜ8Ο (об/об) или 100% диметилацетамида (ΌΜΆ). Все растворы препарата готовили за 10 мин до инъекции и растворы выбрасывали в конце дня проведения эксперимента. Объем вводимого раствора препарата составлял 1 мл/кг.
Анализ данных
Данные теста социального взаимодействия (время взаимодействия, поднятие на задние лапы и пересечение квадратов) рандомизировали, проводили односторонний анализ ΑΝΟνΑ и (рок! Бос) анализ, используя критерий Стьюдента-Ньюмена-Кеулса. С данными проводили тест нормативности (тест Шапиро-Вилка). Данные анализировали, используя программу ОВ8ТАТ, версия 6,5 (Эупат1С5 М|сго5у51ет5. 1пс., 811уег 8ргшд, ΜΌ, 1997).
Модели рефлекса мочеиспускания ΐη νίνο
Эффект соединения на рефлекс мочеиспускания оценивали на моделях крыс с «ритмическим сокращением, вызванным растяжением» (ЭШС), как описано в предыдущих публикациях (например, Μηββί е! а1., 1987; Μо^^ка\νа е! а1., 1992), и с продолжительной медленной инфузией в мочевой пузырь (С8Т1).
Модель Б1КС
Самок крыс 8ргадие Эа\\'1еу весом приблизительно 300 г анестезировали подкожным введением уретана (1,2 г/кг). В трахею вводили канюлю с трубкой РЕ240 для обеспечения проходимости дыхательных путей в процессе эксперимента. Делали разрез по срединной линии живота и изолировали левый и правый мочеточник.
Мочеточники поперечно лигировали (для предотвращения выхода жидкости из мочевого пузыря) и проксимально вводили канюлю с трубкой РЕ10. Разрез зашивали, используя шелковые нити 4-0, вводя трубку РЕ10 наружу для удаления мочи. В мочевой пузырь трансуретрально вводили канюлю, используя трубку РЕ50, на 2,5 см выше от отверстия уретры. Эту канюлю закрепляли к хвосту, используя ленту и присоединяли к датчику давления. Для предотвращения вытекания мочи из мочевого пузыря канюлю прочно соединяли к внешнему отверстию уретры, используя шелк 4-0. Для стимуляции рефлекса мочеиспускания мочевой пузырь сначала опорожняли, прикладывая давление на нижнюю часть живота, и затем наполняли обычным физиологическим раствором со 100 кратным увеличением (максимум = 2 мл) до спонтанного сокращения мочевого пузыря (обычно 20-40 мм рт.ст. со скоростью одно сокращение каждые 2-3 мин). После установления регулярного ритма внутривенно или внутрибрюшинно вводили носитель (физиологический раствор) или тестируемые соединения для анализа их эффектов на активность мочевого пузыря. В качестве положительного контроля вводили антагонист 5-НТ1А νΑΥ-100635. Данные выражали как интервал сокращения (в секундах) перед введением препарата (основного) или после введения носителя или исследуемого вещества.
Модель продолжительной медленной инфузии (С8ТГ) в мочевой пузырь на крысах
Для этого эксперимента использовали самцов крыс 8ргадие Эа\\'1еу весом приблизительно 300 г. Крыс анастезировали пентобарбитоном натрия (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Через разрез по средней линии живота обнажали мочевой пузырь и в него через маленький разрез на верхушке пузыря вводили полиэтиленовую канюлю (РЕ 50), и канюлю защищали кисетным швом. Другой конец канюли выводили подкожно в дорсальную область шеи. Аналогично, в желудок через парамедиальный разрез живота вводили другую канюлю (РЕ 50), свободный конец которой выводили подкожно в область шеи. Хирургические раны зашивали шелковыми нитями 4-0. Животное восстанавливали с соответствующим постхирургическим уходом. На следующий день животное помещали в фиксаторное устройство для крыс. Открытый конец канюли мочевого пузыря присоединяли к датчику давления, а также к инфузионному насосу с трехходовым запорным краном. Циклы опорожнения мочевого пузыря инициировали непрерывной инфузией обычного физиологического раствора со скоростью 100 мкл/мин. Повторные опорожняющие сокращения записывали на диалоговом программном обеспечении оперативных данных Ро\\сг ЬаЬ. После регистрации основного характера сокращений в течение часа, непосредственно в желудок через внутрижелудочный катетер вводили тестируемое соединение или носитель и циклы сокращения наблюдали в течение 5 ч. Давление при опорожнении и частоту рассчитывали до и после обработки (с интервалом в каждый 30 мин) каждого животного. Объем мочевого пузыря рассчитывали из частоты опорожне
- 277 005934 ния, основываясь на постоянной инфузии 100 мкл/мин. Эффект тестируемого соединения выражали как процент от основного объема мочевого пузыря, полученного до введения препарата. В качестве положительного сравнения для контроля использовали МАУ 100635.
Результаты ίη νίνο
Таблица 3. Эффект антагониста МСН1 (пример Νο.) в следующих моделях ίη νίνο: трехдневный тест массы тела (3Ώ ВШ), прием подслащенного сгущенного молока у мышей (т8^СМ), тест принудительного плавания мышей (тЕ8Т), тест принудительного плавания крыс (гЕ8Т), модель 1)П<С или модель С8Т1.
Пример Νο. 3ϋ ΒΝ тЗиСМ тЕЗТ гЕЗТ ϋΙΒΟ СЗТ1
2 А В С ϋ Е Е
10 не проводили не проводили С не проводили Е Е
39 А в не проводили ϋ не проводили не проводили
43 не проводили в с не проводили не проводили не проводили
44 не проводили не проводили нет эффекта не проводили не проводили не проводили
89 не проводили В нет эффекта не проводили не проводили не проводили
90 не проводили нет эффекта нет эффекта ; не проводили не проводили не проводили
91 не проводили не проводили С не проводили Е Р
93 не проводили не проводили нет эффекта Не проводили: Не проводили Не проводили
95 Не проводили в нет эффекта Не проводили Не проводили Не проводили
99 А Не проводили с Не проводили Е е
105 Не проводили В с Не проводили Не проводили Не проводили
106 Не проводили В с Не проводили Е Е
112 Не проводили Не проводили нет эффекта Не проводили Не проводили Не проводили
116 А Не проводили С Не проводили Е Е
А = значительное снижение массы по сравнению с контрольными введениями носителя
В = значительное снижение потребление молока по сравнению с контрольными введениями носителя
С = значительное уменьшение мобильности по сравнению с контрольными введениями носителя
I) = значительное уменьшение мобильности и плавательной активности по сравнению с животными с контрольными введениями носителя
Е = значительно увеличение интервалов сокращения по сравнению с интервалами до введения препарата
Е = увеличение объема мочевого пузыря у крыс по сравнению с основным объемом
Ссылки
Атепсап РзусЫаЕгс А88ОС1айоп (1994а), ЭхадпозЁс апй 8!а!18Ёса1 Мапиа1 оГ Меп1а1 Э18огйег8. 4111 ей. Ша8Йт§1оп, 1)С: Атепсап РзусЫа1пс Аззоаайоп.
Атепсап РзусЫа1пс АззоааЕоп (1994Ь), Атепсап Э8М-1У 8оигсеЬоок. ШазЫп§1оп, 1)С: Атепсап РзусЫа1пс АззоааЕоп.
АиЬигчег. О., е! а1., (1992) Аззщптеп! о Г !Ке зесопй (сиЬап) 1оси8 о Г аи!озота1 йоттап! сегеЬе11аг а!ах1а !о скготозоте 12ς23-24,1, ЬеПсееп Йапктд тагкегз Ώ12858 и РЙА2, Су1о§епек Се11. Оепе!. 61:252256.
Вай)аош-Воийайй1, М., е! а1., (1994) 1пзи1т 1геа1теп1 8Ити1а1е8 !Ке га! те1атп-сопсеп1гаИпц Когтопергойистд пеигопз. Ж'игорерИйе8 24:251-258.
- 278 005934
Вакег, В.Б (1991) Ме1ашп-сопсеп!га!тд когтопе: а депега1 уег1екга1е пеигореркке. кН. Веу. СуЮ1. 126:1-47.
Вакег, В.Б (1994) Ме1атп-сопсепДа!тд когтопе ирка!е: Гипскопа1 сопыкегакоп. ТЕМ 5: 120-126.
Вакке!!, А.8., е! а1., (1988) Рагка1 Дакоту скготокоте 5 сокедгедакпд \укк кс1№оркгеша. Ьапсе! 1:799801.
Векпагек, М.А., е! а1. «8уп!кек1к апк Ыо1одка1 еуа1иакоп ш укго оГ а ке1ескуе, Ыдк ро!епсу реркке адошк! оГ китап те1атп-сопсепкакпд когтопе аскон а! китап те1ашп-сопсепка!тд когтопе гесер!ог 1» 1 Бю1 Скет 277(16): 13821-13826 (2002).
В1кепсоик, РС., е! а1., (1992) Тке те1апт-сопсепкакпд когтопе кук!ет оГ !ке га! Ыат: Ап 1ттипоапк кукг1к|/а11оп Ык!оскетка1 скагас1епха1юп. 1. Сотр. №иго1. 319:218-245.
Вокек, 1. (1998) 1 Скп РкусЫаку; 59[кирр1 17]: 12-16.
Вогоукку, В., е! а1., №11иге Меккте (в печати).
ВгакГогк, М.М. (1976) А гар1к апк кепкШуе те!кок Гог !ке диап!какоп оГ ткгодгат диапккек оГ рго!ет Ηΐί1ίζίπ8 !ке рппар1е или рго!ет-куе Ыпктд. Апа1. Вюскет. 72: 248-254.
Вигдаик, РБ., е! а1., (1997) Ме1апт-сопсепкакпд когтопе Ыпктд ккек т китап 8УК14 кега!тосу!ек. Вюскет.Вюркук.Век.Соттип. 241 (3):622-629.
Скаткегк, 1., е! а1., «Ме1ашп-сопсеп!га!тд когтопе ίκ 1ке содпа!е кдапк Гог !ке огркап С-рго!етсоир1ек гесер!ог 8ЬС-1» МШте 400(6741): 261-6 (1999).
Скеп, Υ., е! а1, «Тагде!ек Ыкгир!юп оГ !ке те1ашп-сопсепка!тд когтопе гесер!ог-1 гекикк т курегркад1а апк гекШапсе !о кк!-ткисек окекку» Епкосппокду 143(7); 2469-2477(2002).
Сгаккоск, Ν., е! а1., (1993) Тке депе Гог Оалег’к Ыкеаке тарк !о скготокоте 12д23-д24,1. Нит. Мо1. Сепе!. 2: 1941-1943.
Оопкопг А., е! а1., (1995) Т. 8уп!кек1к, 181.
^^оζкζ. В. апк Екег1е, А.№ (1995) Втктд ккек Гог те1ашп-сопсеп!га!тд когтопе (МСН) т кгат купар!окотек апк теткгапек Ггот рекркега1 кккиек 1кеп!Шек \\Дк Ыдк1у !гЫа!ек МСН. 1. Весер!. 81дпа1. Тгапакис!. Век. 15(1-4):487-502.
^^оζкζ. В., е! а1., (1995) Ме1атп-сопсеп!гакпд когтопе Ыпктд !о тоике те1апота се11к ш укго. ЕЕВ8 359:199-202.
Ωιτ^ζ, В., е! а1., (1998) Ска^ас!еήζакоп оГ !ке гесер!ог Гог те1ашп-сопсеп!га!тд когтопе оп те1апота се11к ку рко!осгокккпктд. Апп. ΝΥ Асак. 8сг 839(1):210-213.
Са1е Сгоир (2001) Са1е Епсус1орек1а оГ Ркуско1оду, 2пк ек. Са1е Сгоир.
С1Шат, Т.С., е! а1., (1989) Оеккоп тарртд оГ ^NА тагкегк !о а гедюп оГ скготокоте 5 !ка! сокедгеда!ек у1!к κск^ζорк^еπ^а. Сепоннск 5:940-944.
Сооктап АК, Ргке ЬН, Вактиккеп 8А е! а1. (1989), Тке Υа1е-В^оуп Оккектуе Сотри1к1уе 8са1е. Агск Сеп РкусЫаку 46:1006-1011.
Сог^а^, М.Р, е! а1., (1997) 8кти1а!огу еГГес! оГ те1апт-сопсепкакпд когтопе оп 1и!е^π^ζ^пд когтопе ге1еаке. №игоепкосппо1оду 66(4):254-262.
Сог^а^, М.Р, е! а1., (1996) Векауюга1 еГГес!к оГ а-те1апосу!е-к!1ти1а!тд когтопе (а-М8Н) апк те1атп-сопсепкакпд когтопе (МСН) айег сепка1 актДпккакоп ш Гета1е га!к. Рерккек 17:171-177.
Сп11оп, 8., е! а1., (1997) Ехр1оппд !ке ехргеккюп оГ !ке те1атп-сопсепкакпд когтопе теккепдег ВNА т !ке га! 1а!ега1 куро!ка1атик айег до1к!Ыод1исоке Ы)ескоп. №игорерккек 31 (2):131-136.
Негуе, С. апк Ее11тапп, Ό. (1997) Скапдек т га! те1атп-сопсепкакпд когтопе и купогрЫп теккепдег пкопис1ек ас1кк ткисек ку Гоок керпуакоп. №игорер!1кек 31 (3):237-242.
Негу1еи, С., е! а1., (1996) Эеуе1ортеп1 и к!аде-керепкеп! ехргеккюп оГ те1ашп-сопсеп!га!тд когтопе т таттакап дегт се11к. Вю1оду оГ ВергокисДоп 54:1161-1172.
КаиуасЫ, Н., е! а1., (1983) Ска^ас!еήζа!^оп оГ те1атп-сопсепкаДпд когтопе т скит ка1топ ркикаг1ек. №1иге 305:321-333.
Кшдде, К.М., е! а1., (1996) Ме1апо!горк рерДкек ш 1ке таттакап Ыат: Тке те1ашп-сопсепка!тд когтопе. Рерккек 17:1063-1073.
Кшдде, К.М. апк А ад пег, РЕ. (1997) Ме1апт-сопсепДакпд когтопе (МСН) туокетеп! т реп!у 1епе!е!гаго1е (РТ2)-ткисек ^ίζυη ш га! апк дшпеа р1д. Рерккек 18(7):1095-1097.
Ьакауе, В., е! а1., С1ошпд оГ !ке га! Ыат с^NА епсоктд Гог !ке 8ЬС-1 С рго!ет-соир1ек гесер!ог геуеа1к 1ке ргекепсе оГ ап т!гоп т !ке депе. Вюскет Вюркук Ас!а 1401(2): 216-220 (1998).
ЬикЮд, Ό.8., е! а1., (1998) Ме1ашп-сопсепДакпд когтопе: а Гипс!юпа1 те1апосогкп ап!адошк! т !ке куро!ка1атик. Ат. 1. РкукюБ ЕпкосппоБ Ме!ак. 274(4):Е627-Е633.
МасКе^к, Е.Р, е! а1., (1984) Еу1кепсе !ка! 1ке кораттегдк тсеко-куро!ка1атк !гас! как а ккти1а!огу еГГес! оп оуи1акоп и допако!горт ге1еаке. №игоепкосппо1оду 39:289-295.
Мадд1, С.А., е! а1., 8рта1 апк киргакрта1 сотропеп!к оГ САВАегдк шЫЫДоп оГ !ке ткЫпкоп гейех т га!к. 1 Ркагтасо1 Ехр Ткег 240: 998-1005 (1987).
Магкк, Э.Р, е! а1., Ме1ашп-сопсеп!га!тд когтопе 1 гесер!ог-кейс1еп! тке аге 1еап, курегаскуе, апк курегркадк апк кауе а1!егек те!акоИкт. Ргос №111 Асак 8т И8А 99(5): 3240-3245 (2002).
Магкп, В., е! а1., (1997) 1. ТеДакекгоп Ьекегк, 38, 1633.
- 279 005934
МсВпбе, Я.В., е! а1., (1994) Тке асбопз оГ те1ашп-сопсеп!тайпд когтопе (МСН) оп раззще ауо1бапсе ш га!з: А ргебтшагу з!ибу. Рерббез 15:757-759.
Меб1са1 Есопотюз Сотрапу (2002), РкузМапз’ Эезк ЯеГегепсе, 56!к еб. , МоМуа1е, Ν1: Меб1са1 Есопот1сз Сотрапу, 1пс., стр. 1609-1615, 2751-2756, 3495-3504.
Ме1к1, 1., е! а1., (1990) Оспе Гог скгошс ргох1та1 зрта1 тизси1аг айорЫез тарз !о скготозоте 5ς. КаЩге (Бопбоп) 344:767-768.
М111ег, С.Б., е! а1., (1993) а-М8Н апб МСН аге Гипсбопа1 ап!адот818 т а СК8 аиббогу рагаб1дт. Рерббез 14:1-10.
Мопка^а, К., е! а1., «1пк1Ьбогу еГГес!: оГ тарепзопе кубгоск1опбе (тарепзопе), а пе\\' сеп!га11у асбпд тизс1е ге1ахапр оп 1ке тюШпбоп геГ1ех». Еиг 1 Ркагтасо1 213: 409-415 (1992).
Какоп, 1-Б. (1994) Тке те1апт-сопсеЫгабпд когтопе: Ггот 1ке рерббе !о 1ке депе. Сгй1са1 Яеу. т КеигоЬю1 221:221-262.
Рагкез, Ώ.Ο. (1996) Ошгебс апб пайгигебс асбопз оГ те1апш сопсеп!габпд когтопе т сопзсюиз зкеер. 1. КеигоепбосппоГ 8:57-63.
РебеЫоиг, Р., е!: а1., (1994) АззщптеЫ оГ !ке китап рго-те1апш-сопсеп!:габпд когтопе депе (РМСН) !:о скготозоте 12ς23-24 апб !\\'о уапаЫ депез (РМСНБ1 апб РМСНБ2) !:о скготозоте 5р14 апб 5д12-ц13. Сепотюз 19:31-37.
Рогзоб, Я.О., е! а1., «Векауюига1 безрай т га!з: а пе\у тобе1 зепзШуе !о апббергеззап!: !геа!теп!з» Еиг 1 Ркагтасо1 47(4): 379-391 (1978).
Ргеззе, Р., е! а1. (1992) Яа!: те1апт-сопсеп!габпд когтопе теззепдег пЬописМс ас1б ехргеззюп: тагкеб скапдез биппд беуе1ортеп!: апб айег з!гезз апб д1исосогбсо1б збтиб. Епбосппо1оду 131:1241-1250.
Ои, Ώ., е! а1. (1996) А го1е Гог те1апш-сопсеп!:габпд когтопе т !ке сеп!га1 геди1абоп оГ Геебтд Ьекауюиг. №Шге 380:243-247.
Яозз1, М. , е! а1., (1997) Ме1апт-сопсеЫгабпд когтопе аси!е1у збти1а!:ез Геебтд, Ьи!: скгошс абттй зйабоп каз по еГГес!: оп Ьобу \уе1д11!. Епбосппо1оду 138:351-355.
8аки, А. (1998) Еу1бепсе зиддезбпд !ка! да1апш (САБ), те1апш-сопсеп!габпд когтопе (МСН), пеиго!епзш (КТ), ргоорюте1апосогбп (РОМС) апб пеигорерббе Υ (КРУ) аге !агде!з оГ 1ербп з1дпабпд ш !ке куро!ка1атиз. Епбосппо1оду 139(2);795-798.
8акига1, Т., е! а1., (1998) Огехшз апб огехт гесер!огз: А Гатбу оГ куро!ка1ат1с пеигорерббез апб С рго!ет-соир1еб гесерЮгз !ка! геди1а!е Геебтд Ьекауюг. Се11 92:573-585.
8апске7, М., е! а1., (1997) Ме1апт-сопсеп!габпд когтопе (МСН) ап!адотхез !ке еГГес!з оГ а-М8Н апб пеигорерббе Е-Ι оп дгооттд апб 1осото!ог асбу1без т !ке гак Рерббез 18:393-396.
8або, Υ., е! а1., «Мо1еси1аг скагасбеп/аИоп оГ !ке текпт-сопсепИ’аИпд-когтопе гесер!ог» Ка!иге 400(6741): 265-269 (1999).
8скпе1ег РЯ, Неске1тап БЯ, Сагйпке1 Я, е! а1. (1994) 1 Сбп Рзуск1а!гу 55:322-331.
8кегг1пд!оп, Я., е! а1., (1988) Боса117абоп оГ а зизсербЬ11йу 1осиз Гог зск17оркгеша оп скготозоте 5. №!иге (Бопбоп) 336:164-167.
8геЬшк, М., е! а1., (1988) 1. Огд. Скет., 53, 2916-2920.
Такека^а, 8., е! а1., «Т-226296: а поуе1, ога11у асбуе апб зе1есбуе те1апш-сопсеп!габпд когтопе гесер!ог ап!адотз!» Еиг 1 Ркагтасо1 438(3): 129-35 (2002).
Т^е11з, Я., е! а1., (1992) Скготозота1 азз1дптеп! оГ !ке 1осиз саизтд обуо-роп!о-сегеЬе11аг а!горку (8СА2) т а сиЬап Гоипбег рори1абоп. Су!одепе!. Се11. Степе!. 61:262-265.
\Сез!Ьгоок, С.А., е! а1., (1992) Яерог! оГ !ке зесопб т!егпабопа1 ^огкзкор оп китап скготозоте 5 тарршд. С\'!одепе!. Се11. Оепек 61:225-231.

Claims (52)

1. Соединение, имеющее структуру где Я1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -ΝΟ2, -СН3, -СР3, -СОСН3, -СО2Я2, фенилом, фенокси или прямым или разветвленным С1-С7 алкилом;
Я2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
Я3 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, -КО2, прямым или разветвленным С1-С7алкилом;
- 280 005934
А представляет собой -Н, -Г, -С1, -Вг, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОК3, -СО2К3, прямой или разветвленный С1С7алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О или ΝΗ; и η равно целому числу от 0 до 5 включительно.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОСН3, -СО2К2, прямым или разветвленным С1-С7алкилом;
К3 представляет собой фенил;
А представляет собой Н и
Х равно 0.
3. Соединение по п.2, где К2 представляет собой изопропил.
4. Соединение по п.3, где соединение имеет структуру или
5. Соединение по п.1, где К1 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7алкил и К3 представляет собой арил.
6. Соединение по п.5, где К2 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
7. Соединение по п.6, где соединение имеет структуру или
8. Соединение структуры где К1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими -Г, -С1, -Вг, -I, -ϋΝ, -ΝΟ2, -ОСН3, фенокси, конденсированным циклопентанилом, прямым или разветвленным С1-С7алкилом, монофторалкилом или полифторалкилом;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С1-С4алкил или циклопропил;
- 281 005934
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -ΟΝ, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7 алкил, монофторалкил или полифторалкил, и η равно целому числу от 1 до 5 включительно.
9. Соединение по п.8, где Щ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I или прямым или разветвленным С1-С4алкилом; и
А представляет собой Н.
10. Соединение по п.9, где В2 представляет собой изопропил и η равно 2.
11. Соединение по п.10, где соединение имеет структуру или
12. Соединение по п.8, где й представляет собой тиенил и А представляет собой Н.
13. Соединение по п.12, где В2 представляет собой изопропил.
14. Соединение по п.13, где соединение имеет структуру
15. Соединение структуры где А представляет собой или где каждый Щ независимо представляет собой водород, метил или этил;
В2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4алкил или циклопропил;
Е3 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -Сй -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7алкилом, каждый А независимо представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -Сй, -ΝΟ2, -СОЙ,, -СО2В3, прямой или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой О, ΝΕ3, СО или может отсутствовать и
Υ представляет собой водород, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -6Ν, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С7алкилом.
16. Соединение по п.15, где А представляет собой
- 282 005934 и Х представляет собой О или может отсутствовать.
17. Соединение по п.16, где К2 представляет собой изопропил.
18. Соединение по п.17, где соединение имеет структуру или
19. Соединение по п.15, где V представляет собой
20. Соединение по п.19, где А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг.
21. Соединение по п.20, где 4 представляет собой изопропил и А представляет собой водород.
22. Соединение по п.21, где соединение имеет структуру
23. Соединение структуры где V представляет собой или где 4 представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, -ОСН3, -СО2СН3, -СР3, фенилом, прямым или разветвленным С1-С7алкилом;
4 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, -СОВ|. -СО2В|. прямой или разветвленный С1С7алкил, монофторалкил или полифторалкил, или фенил,
- 283 005934 каждый В независимо представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СОР1. -СО2Р1. -ОСН3, ОСР3, -СР3, прямой или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил или арил, фенокси или бензилокси, где арил, фенокси или бензилокси необязательно замещены одним или несколькими Р, -С1, -Вг, -СН -ΝΟ2, -СОР1, -СО2В1, -ОСН3, -ОСР3, -СР3 или прямым или разветвленным С1-С3алкилом.
24. Соединение по п.23, где представляет собой
25. Соединение по п.24, где Βί представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СН, -ΝΟ2, прямым или разветвленным С1-С-алкилом.
26. Соединение по п.25, где В2 представляет собой изопропил.
27. Соединение по п.26, где соединение имеет структуру или
28. Соединение структуры где Щ представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С7алкил, арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -СН, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3, прямым или разветвленным С1-С3алкилом;
В2 представляет собой прямой или разветвленный С3-С4 алкил или циклопропил;
В3 представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -ίΝ, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3 или прямой или разветвленный С1С3алкил, монофторалкил или полифторалкил, или фенильное кольцо, конденсированное с С6 и С7 индольной группой;
В4 представляет собой водород или арил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, -I, -СН -ΝΟ2, -СР3, прямым или разветвленным С1-С3алкилом;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, ^Ν, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил и п равно целому числу от 2 до 4 включительно.
29. Соединение по п.28, где В3 представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -I, ^Ν, -ΝΟ2, -ОСР3 или -ОСН3 и В4 представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1 или -СР3.
30. Соединение по п.29, где Βί представляет собой водород или фенил, необязательно замещенные одним или несколькими -Р, -С1, -Вг, ^Ν, -ΝΟ2, -СР3, -ОСН3 или прямым или разветвленным С1С3алкилом.
31. Соединение по п.30, где В2 представляет собой изопропил.
32. Соединение по п.31, где соединение имеет структуру
- 284 005934 где каждый К, независимо представляет собой водород или СН3;
К2 представляет собой прямой или разветвленный С1-С4алкил или цикло пропил;
К3 представляет собой бензил или фенил, где бензил или фенил необязательно замещены метилендиоксигруппой или одним или несколькими -Р или -С1;
А представляет собой -Н, -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -ΝΟ2, прямой или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил;
Х представляет собой (СН2)2, СОСН2 или СОЫН.
34. Соединение по п.33, где К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Р, и где А представляет собой водород.
35. Соединение по п.34, где Х представляет собой СОЫН.
36. Соединение по п.35, где К2 представляет собой метил.
37. Соединение по п.36, где соединение имеет структуру или
- 285 005934 где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Р.
38. Соединение по п.37, где соединение имеет структуру или
39. Соединение по п.33, где К3 представляет собой бензил, необязательно замещенный группой метилендиокси или одним или несколькими -Р или -С1.
40. Соединение по п.39, где соединение имеет структуру где каждый Υ независимо представляет собой водород или -Р.
41. Соединение по п.40, где соединение имеет структуру
42. Соединение по пп.1-41, где соединение является энантиомерно чистым.
43. Соединение по пп.1-41, где соединение является диастереомерно чистым.
44. Соединение по пп.42 и 43, где соединение является энантиомерно и диастереомерно чистым.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое количество соединения по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно количество соединения составляет от 0,01 до 500 мг, более предпочтительно от 0,1 до 60 мг и еще более предпочтительно от 1 до 20 мг.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, где носитель является жидкостью и композиция представляет собой раствор.
47. Фармацевтическая композиция по п.45, где носитель является твердым веществом и композиция представляет собой таблетку.
48. Фармацевтическая композиция по п.45, где носитель является гелем и композиция представляет собой суппозиторий.
49. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемого носителя.
50. Применение соединения по пп.1-41 для получения лекарственного средства, используемого в качестве антагониста МСН1.
51. Применение соединения по пп.1-41 для получения лекарственного средства, используемого при лечении расстройств, выбранных из группы, включающей депрессию, тревожное состояние, недержание мочи, сверхактивный мочевой пузырь или ожирение.
- 286 005934
52. Применение соединения по пп.1-41 для получения лекарственного средства для снижения массы тела или контроля за ожирением у субъекта.
53. Применение соединения по пп.1-41 для получения лекарственного средства, используемого для стимулирования снижения массы тела или для поддержания процесса снижения массы тела.
EA200400146A 2001-07-05 2002-07-03 Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн EA005934B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89979401A 2001-07-05 2001-07-05
US4258202A 2002-01-09 2002-01-09
PCT/US2002/021063 WO2003004027A1 (en) 2001-07-05 2002-07-03 Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400146A1 EA200400146A1 (ru) 2004-08-26
EA005934B1 true EA005934B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=26719414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400146A EA005934B1 (ru) 2001-07-05 2002-07-03 Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1411942A4 (ru)
JP (1) JP2004536104A (ru)
KR (1) KR20040027870A (ru)
CN (1) CN1671386A (ru)
CA (1) CA2454613A1 (ru)
CO (1) CO5670352A2 (ru)
EA (1) EA005934B1 (ru)
HU (1) HUP0401880A2 (ru)
IL (1) IL159697A0 (ru)
IS (1) IS7085A (ru)
MX (1) MXPA03011886A (ru)
NO (1) NO20040028L (ru)
NZ (1) NZ530221A (ru)
PL (1) PL366624A1 (ru)
WO (1) WO2003004027A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011847A1 (ru) * 2010-07-23 2012-01-26 Алла Хем, Ллс Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US7199135B2 (en) 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
CA2468015A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
CA2472470A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7160879B2 (en) 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
UA77536C2 (en) 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
MXPA05008099A (es) * 2003-01-28 2005-09-21 Aventis Pharma Sa Productos n-aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
FR2850379B1 (fr) * 2003-01-28 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
US7727998B2 (en) * 2003-02-10 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
CA2526374A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminoquinoline derivatives
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
GB0416728D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
US7329656B2 (en) 2004-10-08 2008-02-12 H. Lundbeck A/S Arylthiobenzylpiperidine derivatives
WO2006112549A1 (ja) * 2005-04-20 2006-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
AU2006277253A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Msd K.K. Pyridone compound
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617306A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
AU2006311092B2 (en) 2005-11-09 2011-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-aryl-isoxazole-4-carbonyl-benzofuran derivatives
RU2428423C2 (ru) 2005-11-10 2011-09-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Азазамещенные спиропроизводные
RU2426731C2 (ru) 2005-12-23 2011-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные арил-изоксазоло-4-ил-оксадиазола
WO2007074078A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives
EP1979350A1 (en) 2006-01-17 2008-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors
EP2465850B1 (en) * 2006-02-28 2016-11-23 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic compounds
EP2029559B1 (en) 2006-05-31 2009-08-05 F. Hoffmann-Roche AG Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
JP5514716B2 (ja) * 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2690975A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-imidazole derivatives
JP5718053B2 (ja) 2007-08-27 2015-05-13 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 治療用イソオキサゾール化合物
US20100324049A1 (en) * 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
AU2008333320B2 (en) 2007-12-04 2012-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyrazine derivatives
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR101320245B1 (ko) 2008-10-30 2013-10-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 이소니코틴아미드 오렉신 수용체 길항제
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
WO2010127974A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders
BRPI1013762A2 (pt) 2009-05-05 2015-08-25 Hoffmann La Roche "derivados isoxazol-piridazina"
AU2010244552A1 (en) 2009-05-05 2011-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
WO2010127976A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
WO2010127978A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
AU2010270464B2 (en) * 2009-07-06 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK2947066T3 (da) 2013-01-21 2019-01-02 Univ Osaka Phenoxyalkylaminforbindelse
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015091939A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Piperidine derivatives having multimodal activity against pain
JP6919092B2 (ja) * 2014-07-29 2021-08-18 ユニベルシテ・ドゥ・リール ２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート及びそれらの使用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN106986882B (zh) * 2017-05-25 2018-12-25 河南省商业科学研究所有限责任公司 一步合成3,4-二甲基噻吩[2,3-b]并噻吩的方法
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU7320701A (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011847A1 (ru) * 2010-07-23 2012-01-26 Алла Хем, Ллс Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
EA021989B1 (ru) * 2010-07-23 2015-10-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Мип-11" Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
PL366624A1 (en) 2005-02-07
EP1411942A4 (en) 2005-01-26
EP1411942A1 (en) 2004-04-28
WO2003004027A1 (en) 2003-01-16
NO20040028L (no) 2004-03-04
CA2454613A1 (en) 2003-01-16
KR20040027870A (ko) 2004-04-01
EA200400146A1 (ru) 2004-08-26
NZ530221A (en) 2006-03-31
MXPA03011886A (es) 2005-03-07
JP2004536104A (ja) 2004-12-02
CN1671386A (zh) 2005-09-21
IL159697A0 (en) 2004-06-20
IS7085A (is) 2003-12-18
HUP0401880A2 (hu) 2005-01-28
CO5670352A2 (es) 2006-08-31
AU2002316531B2 (en) 2007-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005934B1 (ru) Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US6159990A (en) Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US5864039A (en) Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
JP2000502352A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用
JP3523198B2 (ja) ムスカリン受容体拮抗剤として２−アリールエチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体
BG63380B1 (bg) 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа
NO313237B1 (no) Nye substituerte piperidiner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer og farmasöytisk preparat
TW201245151A (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof
US7105544B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
EA007387B1 (ru) Спироциклические пиперидины, используемые в качестве антагонистов мкг1, и их применение
CA2931836C (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP0851865B1 (en) 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocine derivatives
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
AU2002316531B8 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US20050154020A1 (en) 4-Aryl piperidines
AU2002316531A1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
MXPA00008362A (en) 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JPS62263181A (ja) インド−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU