CN104487438A - 神经发生的苯并异噁唑调节剂 - Google Patents
神经发生的苯并异噁唑调节剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104487438A CN104487438A CN201380039051.9A CN201380039051A CN104487438A CN 104487438 A CN104487438 A CN 104487438A CN 201380039051 A CN201380039051 A CN 201380039051A CN 104487438 A CN104487438 A CN 104487438A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrazole
- benzo
- fluoro
- different azoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[Al]c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3[Al]*)c2n[o]1 Chemical compound *[Al]c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3[Al]*)c2n[o]1 0.000 description 3
- BJXQBXXRAPLYQE-UHFFFAOYSA-N COc(c(F)c1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(cc3)ccc3F)c2n[o]1 Chemical compound COc(c(F)c1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(cc3)ccc3F)c2n[o]1 BJXQBXXRAPLYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMPOXLRCZEVQV-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1-[n]1nccc1-c1cc2c(-c(cc3)ccc3F)[o]nc2cc1 Chemical compound COc(cc1)ccc1-[n]1nccc1-c1cc2c(-c(cc3)ccc3F)[o]nc2cc1 VEMPOXLRCZEVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVRVAYQAZUGQB-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(cc3)ccc3F)c2n[o]1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c(cc3)ccc3F)c2n[o]1 GOVRVAYQAZUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJKRBHKUSOQA-UHFFFAOYSA-N Clc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c3ccccc3Cl)c2n[o]1 Chemical compound Clc(cc1)ccc1-c1c(cc(cc2)-c3ccn[n]3-c3ccccc3Cl)c2n[o]1 IYTJKRBHKUSOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDKAXXOZPGQCP-UHFFFAOYSA-O N=CC=C(c1cc2c(-c3ccccc3)[o]nc2cc1)[NH2+]c1ccccc1 Chemical compound N=CC=C(c1cc2c(-c3ccccc3)[o]nc2cc1)[NH2+]c1ccccc1 PEDKAXXOZPGQCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物,其中Ar1/Ar2是苯基或5或6-元杂芳基;R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;n,m是1或2;或涉及其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2,1-苯并异唑除外。所述化合物可以用于治疗精神分裂症,强迫型人格障碍,重度抑郁症,双相型障碍,焦虑症,正常衰老,癫痫,视网膜变性,外伤性脑损伤,脊髓损伤,创伤后精神紧张性障碍,惊恐性障碍,帕金森病,痴呆,阿尔茨海默病,轻度认知损害,化疗引起的认知功能障碍,唐氏综合征,白闭症谱系障碍,听力损失,耳鸣,脊髓小脑性共济失调,肌萎缩侧索硬化,多发性硬化,亨廷顿病,中风,放射治疗,长期性应激,神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
Description
本发明涉及通式I的化合物
其中
Ar1/Ar2是苯基或5-或6-元杂芳基;
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;
n,m是1或2;
或涉及其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2,1-苯并异唑除外。
被排除的化合物已在公共库中发现。
现在已经显示,本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSCs)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上,该神经发生过程可以分为四个步骤:(i)NSCs的增殖;(ii)NSC的神经元命运决定;(iii)新的神经元的存活和成熟;和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。
成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程,借此,新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域,1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ),在那里产生新的齿状颗粒细胞,2)侧脑室的亚脑室区(SVZ),在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球,从而成为中间神经元。
广泛的证据提示,海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用,尽管精确的功能仍然难以得到。已经争论,相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能,因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配,其每个抑制数百个成熟颗粒细胞,导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合,所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如,成人海马的神经发生与认知和情感能力(例如体育锻炼)相关,暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态,同时慢性应激(chronic stress),抑郁症,睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知与和/或情绪状态相关(Neuron 70,2011年5月26日,pp 582-588和pp 687-702;WO 2008/046072)。有趣地是,抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信,在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的,但在损伤诸如中风(stroke),和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
因此,人们相信,成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老和尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点,所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia),强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder),重度抑郁症(major depression),双相型障碍(bipolar disorders),焦虑症(anxiety disorders),癫痫(epilepsy),视网膜变性(retinal degeneration),外伤性脑损伤(traumatic brain injury),脊髓损伤(spinal cord injury),创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stressdisorder),惊恐性障碍(panic disorder),帕金森病(Parkinson’s disease),痴呆(dementia),阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease),轻度认知损害(mildcognitive impairment),化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-inducedcognitive dysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″),唐氏综合征(Downsyndrome),自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders),听力损失(hearingloss)(Neuroscience,167(2010)1216-1226;Nature Medicine,第11卷,第3期,(2005),271-276)耳鸣(tinnitus),脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia),肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis),多发性硬化(multiple sclerosis),亨廷顿病(Huntington’s disease),中风(stroke),和由放射治疗(radiation therapy),慢性应激(chronic stress),或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用(US 2012/0022096)导致的失调。
因此,化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会,以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。
因此,本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现,式I的化合物在该领域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia),强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder),重度抑郁症(major depression),双相型障碍(bipolar disorders),焦虑症(anxiety disorders),正常衰老,癫痫(epilepsy),视网膜变性(retinaldegeneration),外伤性脑损伤(traumatic brain injury),脊髓损伤(spinal cordinjury),创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder),惊恐性障碍(panic disorder),帕金森病(Parkinson’s disease),痴呆(dementia),阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease),轻度认知损害(mild cognitive impairment),化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″chemobrain″),唐氏综合征(Down syndrome),自闭症谱系障碍(autismspectrum disorders),听力损失(hearing loss),耳鸣(tinnitus),脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia),肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis),多发性硬化(multiple sclerosis),亨廷顿病(Huntington’s disease),中风(stroke),和由放射治疗(radiation therapy),慢性应激(chronic stress),或神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease),抑郁症(depression),焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
本发明涉及式I的化合物和其药用盐(在这适用于对映异构体或非对映异构体的混合物或其对映异构体或非对映异构体纯的形式的情况下),涉及这些化合物作为药学活性物质,涉及它们的生产方法,以及涉及治疗或预防疾病的用途,所述疾病涉及神经发生,精神分裂症(schizophrenia),强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder),重度抑郁症(major depression),双相型障碍(bipolar disorders),焦虑症(anxietydisorders),正常衰老,癫痫(epilepsy),视网膜变性(retinal degeneration),外伤性脑损伤(traumatic brain injury),脊髓损伤(spinal cord injury),创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder),帕金森病(Parkinson’sdisease),痴呆(dementia),阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease),轻度认知损害(mild cognitive impairment),化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction),唐氏综合征(Down syndrome),自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders),听力损失(hearing loss),耳鸣(tinnitus),脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia),肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis),多发性硬化(multiple sclerosis),亨廷顿病(Huntington’s disease),中风(stroke),放射治疗(radiation therapy),慢性应激(chronic stress),神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用,并且涉及含有式I化合物的药物组合物。
不论讨论的术语单独或组合出现,以下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
如本文中使用的,术语“低级烷基”表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的,即脂族烃基团。“烷基”的实例是甲基,乙基,正丙基,和异丙墓。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’,其中R’是上文定义的低级烷基。
术语“5或6-元杂芳基”表示5或6-元芳环,所述芳环含有至少一个N,O或S-杂原子,例如吡啶基,嘧啶基,吡唑基,哒嗪基,咪唑基,三唑基,噻吩基或吡嗪基。优选的5-或6-元杂芳基是吡啶基或噻吩基。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”包括无机和有机酸盐,诸如盐酸,硝酸,硫酸,磷酸,柠檬酸,加酸,富马酸,马来酸,乙酸,琥珀酸,酒石酸,甲磺酸,对苯甲磺酸盐等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
并且
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;
n,m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2,1-苯并异唑除外。
式IA包括以下实例:
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-溴-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-对-甲苯基-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-苯基-5-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3,4-二氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑,或
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑。
本发明的进一步目的是式IB的化合物
其中
是吡啶环,其中N-原子可以在不同位置,
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;并且
n,m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,例如化合物3-(4-氟-苯基)-5-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑。
本发明的进一步目的是式IC的化合物
其中
R2是氢,卤素,低级烷基,CFs或低级烷氧基;并且
m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,例如以下化合物:5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-噻吩-2-基-苯并[c]异唑。
可以通过本领域已知的方法,例如通过下文描述的方法制备本发明的式I的化合物和其药用盐,所述方法包括
将式3的化合物
与式4的化合物
反应产生式I的化合物
其中
Ar1/Ar2是苯基或5或6-元杂芳基,R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基并且n,m是1或2;
并且,如果需要,将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明,以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
更详细地,可以通过下文给出的方法,通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序,然而,依赖于起始材料和其相应反应性,反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法,通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法,或通过本领域已知的方法制备。
方案1
其中Arl,Ar2,R1,R2以及n和m如上文描述。
式1(E)-3-二甲基氨基-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮的化合物可市购(CAS78089-99-3)。
式3的中间体化合物从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3]1的乙酸溶液制备,并随后添加苯肼2。
向氢氧化钠和MeOH的混合物添加式3的化合物和可市购的化合物4以获得式I的标题化合物。
化合物的分离和纯化
如果需要,本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行,所述方法诸如,例如,过滤,萃取,结晶,柱层析,薄层层析,厚层层析,制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而,当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸等,和有机酸诸如乙酸,丙酸,乙醇酸,丙酮酸,草酸,苹果酸,丙二酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,酒石酸,柠檬酸,苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,甲磺酸,乙磺酸,对甲苯磺酸,水杨酸等处理实现转变。典型地,将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚,乙酸乙酯,氯仿,乙醇或甲醇等中,并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾,碳酸钾,碳酸氢钠,氨水等处理转变为相应的游离碱。
式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地,已经发现本发明的化合物具有作为神经源性剂的活性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
神经发生测定
神经干细胞增殖测定
小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSCs)的增殖而确定(Chambers,S.M.,等人,Highly efficient neural conversion of human ES和iPS cells by dual inhibitionof SMAD signaling,Nature biotechnology,2009.27(3):p.275-80.)
4天的孵育期之后通过基于ATP水平的细胞增加(Promega:)测量化合物响应。
将NSCs解冻并扩充3代。在第14天,将NSCs以38μl培养基体积中21'000个细胞/cm2的细胞密度接种入Polyornithin/Laminin包被的384孔平板中。
细胞接种后4小时,以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水,5%DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点,稀释因子是2),范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质:
阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度:0.25%).
阳性对照是:
1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度:0.1%)
2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度:0.1%)
3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度:0.1%)
在37C,5%CO2孵育4天之后,定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega试剂盒定量ATP。试剂含有细胞溶解缓冲液,热稳定荧光素酶(UltraGloTM重组荧光素酶),镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素,AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
对于各个测定板,通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物,将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。
对于各个测试化合物,确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100%)的150%活性的化合物浓度。
优选的化合物显示在<2.8μM的范围内的EC150(μM),如下表所示。
实施例和EC
150
数据表
式(I)的化合物和其药用盐可以用作药物,例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服施用,例如以片剂,包衣片剂,糖衣丸(dragées),硬和软明胶胶囊,溶液,乳液或悬浮剂的形式施用。然而,施用还可以直肠给药(例如以栓剂),或肠胃外(例如注射液的形式)进行。
式(I)的化合物和其药用盐可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理用于生产药物制剂。例如,可以使用乳糖,玉米淀粉或其衍生物,滑石,硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂,包衣片剂,糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如,植物油,蜡,脂肪,半固体和液体多元醇;然而,根据活性物质的性质,在软明胶胶囊的情形下,通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是,例如,水,多元醇,蔗糖,转化糖,葡萄糖等。辅料诸如醇类,多元醇,甘油,植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的水性注射液,但通常不是必需的。用于栓剂的适当载体是例如,天然或硬化油,蜡,脂肪,半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂可以含有防腐剂、促溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如之前提到的,含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的,生产此种药物的方法也是本发明的目的,所述方法包括将一种或多种式I的化合物或其药用盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂剂型。
如之前还提到的,式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗以上列举疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。通常,用于口服或肠胃外施用的有效剂量介于0.01-20mg/kg/天,其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所述描述的适应症是优选的。对于体重70kg的成人的每日剂量相应介于0.7-1400mg/天,优选介于7和700mg/天之间。
包含本发明化合物的药物组合物:片剂制剂(湿制颗粒)
制造过程
1.混合项目1,2,3和4并用纯化的水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加项目5并混合三分钟;在合适的压力机上压制。
胶囊制剂
制造过程
1.在适当的混合器中混合1,2和3项达30分钟。
2.添加4和5项并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊。
实验部分
中间体
中间体A:5-(4-硝基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑
向搅拌的可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CASNo.78089-99-3](100mg,454μmol)的乙酸(2ml)溶液,添加苯肼(55.7mg,50.7μl,499μmol)并将反应混合物在室温搅拌2h,之后将其在回流条件下加热15h。在蒸发反应混合物后,并进一步通过在硅胶上快速层析[庚烷/EtOAc(20-80%)]纯化,获得标题化合物,为黄色油(115mg,96%),MS(ISP)m/z=266.3[(M+H)+]。
中间体B:1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色油(629mg,98%),MS(ISP)m/z=284.2[(M+H)+],按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](0.5g,2.27mmol)和(2-氟-苯基)-肼制备。
中间体C:1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(1.29g,67%),MS(ISP)m/z=284.3[(M+H)+], mp 135℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5mg,6.81mmol)和(4-氟-苯基)-肼制备。
中间体D:1-(3-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(1.63g,85%),MS(ISP)m/z=284.3[(M+H)+],mp 132℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(3-氟-苯基)-肼制备。
中间体E:5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑
所述标题化合物,橙色固体(1.37g,72%),MS(ISP)m/z=280.1[(M+H)+],mp 121℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(对-甲苯基)-肼制备。
中间体F:5-(4-硝基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(1.72g,76%),MS(ISP)m/z=334.2[(M+H)+],mp 109℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(4-三氟甲基-苯基)-肼制备。
中间体G:1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(1.73g,86%),MS(ISP)m/z=296.3[(M+H)+],mp 137℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(4-甲氧基-苯基)-肼制备。
中间体H:1-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(1.17g,57%),MS(ISP)m/z=300.2[(M+H)+],mp 156℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(4-氯-苯基)-肼制备。
中间体I:1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,灰白色固体(1.63g,79%),MS(ISP)m/z=300.2[(M+H)+],mp 113.5℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](1.5g,6.81mmol)和(2,4-二氟-苯基)-肼制备。
中间体K:2-[5-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶
所述标题化合物,棕色油(514mg,85%),MS(ISP)m/z=267.2[(M+H)+],按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](0.5g,2.27mmol)和2-肼基-吡啶制备。
中间体L:1-(2-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
所述标题化合物,浅棕色固体(0.65g,96%),MS(ISP)m/z=300.2[(M+H)+],mp 130℃,按照中间体1的一般方法从可市购的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-丙烯酮[CAS No.78089-99-3](0.5g,2.27mmol)和(2-氯-苯基)-肼制备。
实施例1
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
将氢氧化钠(282mg,7.06mmol)和MeOH(2.5ml)的混合物在室温搅拌1h,加入1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(200mg,706μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈(143mg,127μl,1.06mmol),并将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水(20ml)并用二乙醚(2x 40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)清洗,干燥(MgSO4)和蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱层析(甲苯/乙酸乙酯95∶5)纯化,接着结晶(乙酸乙酯/庚烷),获得标题化合物,为浅黄色固体(184mg,70%),MS(ISP)m/z=374.1[(M+H)+],mp 171℃。
实施例2
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(73mg,55%),MS(ISP)m/z=374.1[(M+H)+],mp 186℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例3
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(92mg,71%),MS(ISP)m/z=370.1[(M+H)+],mp 173℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例4
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅棕色固体(88mg,59%),MS(ISP)m/z=424.2[(M+H)+],mp 156℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-三氟甲基-苯基)-乙腈制备。
实施例5
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(96mg,70%),MS(ISP)m/z=390.2[(M+H)+],mp 191℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例6
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(27mg,20%),MS(ISP)m/z=386.3[(M+H)+],mp 134℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-甲氧基-苯基)-乙腈制备。
实施例7
3-(4-溴-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(108mg,71%),MS(ISP)m/z=434.2[(M+H)+],mp 202℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-溴-苯基)-乙腈制备。
实施例8
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(41mg,31%),MS(ISP)m/z=374.1[(M+H)+],mp 159℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例9
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅灰色固体(74mg,56%),MS(ISP)m/z=374.1[(M+H)+],mp 175℃,按照实施例1的一般方法从1-(3-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体D)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例10
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(74mg,56%),MS(ISP)m/z=374.1[(M+H)+],mp 176℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例11
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(28mg,22%),MS(ISP)m/z=370.2[(M+H)+],mp 158℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例12
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(81mg,59%),MS(ISP)m/z=390.2[(M+H)+],mp 188℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例13
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(35mg,26%),MS(ISP)m/z=386.3[(M+H)+],mp 153℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-甲氧基-苯基)-乙腈制备。
实施例14
3-(4-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅灰色固体(50mg,38%),MS(ISP)m/z=370.2[(M+H)+],mp 173℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例15
3-(3-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(95mg,72%),MS(ISP)m/z=370.2[(M+H)+],mp 207℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例16
3-对-甲苯基-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(35mg,27%),MS(ISP)m/z=366.2[(M+H)+],mp 190℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例17
5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(41mg,27%),MS(ISP)m/z=420.2[(M+H)+],mp 173℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-三氟甲基-苯基)-乙腈制备。
实施例18
3-(4-氯-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(107mg,78%),MS(ISP)m/z=386.2[(M+H)+],mp 204℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例19
3-(4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅棕色固体(17mg,12%),MS(ISP)m/z=382.4[(M+H)+],mp 165℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-甲氧基-苯基)-乙腈制备。
实施例20
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(51mg,39%),MS(ISP)m/z=386.2[(M+H)+],mp 179℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体G)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例21
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(81mg,62%),MS(ISP)m/z=386.2[(M+H)+],mp 203℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体G)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例22
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(32mg,25%),MS(ISP)m/z=382.3[(M+H)+],mp 159℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体G)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例23
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(85mg,63%),MS(ISP)m/z=402.3[(M+H)+],mp 177℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体G)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例24
3-(4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(7mg,5%),MS(ISP)m/z=398.2[(M+H)+],mp 133℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体G)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-甲氧基-苯基)-乙腈制备。
实施例25
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(28mg,22%),MS(ISP)m/z=390.2[(M+H)+],mp 154℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体H)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例26
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(46mg,35%),MS(ISP)m/z=390.2[(M+H)+],mp 184℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体H)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例27
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(111mg,82%),MS(ISP)m/z=406.2[(M+H)+],mp 222℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体H)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例28
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅灰色固体(22mg,17%),MS(ISP)m/z=392.2[(M+H)+],mp 149℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例29
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(85mg,65%),MS(ISP)m/z=392.2[(M+H)+],mp 165℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例30
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(13mg,10%),MS(ISP)m/z=388.2[(M+H)+],mp 147℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例31
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(18mg,12%),MS(ISP)m/z=442.2[(M+H)+],mp 159℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-三氟甲基-苯基)-乙腈制备。
实施例32
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(71mg,53%),MS(ISP)m/z=408.2[(M+H)+],mp 155℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例33
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(21mg,16%),MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)+],mp 165℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-甲氧基-苯基)-乙腈制备。
实施例34
3-苯基-5-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅灰色固体(37mg,29%),MS(ISP)m/z=338.3[(M+H)+],mp 163℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑(中间体A)(100mg,353μmol)和可市购的2-苯基-乙腈制备。
实施例35
3-(4-氟-苯基)-5-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(65mg,49%),MS(ISP)m/z=357.1[(M+H)+],mp 175℃,按照实施例1的一般方法从2-[5-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶(中间体K)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例36
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(55mg,39%),MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)+],mp 168℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体B)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3,4-二氟-苯基)-乙腈制备(在反应过程中用甲氧基交换一个氟)。
实施例37
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(58mg,41%),MS(ISP)m/z=404.4[(M+H)+],mp 162℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3,4-二氟-苯基)-乙腈制备(在反应过程中用甲氧基交换一个氟)。
实施例38
3-(3,4-二氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅黄色固体(22mg,16%),MS(ISP)m/z=388.3[(M+H)+],mp 198℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3,4-二氟-苯基)-乙腈制备(还参见实施例39)。
实施例39
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(57mg,40%),MS(ISP)m/z=400.3[(M+H)+],mp 197℃,按照实施例1的一般方法从5-(4-硝基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑(中间体E)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3,4-二氟-苯基)-乙腈制备(在反应过程中甲氧基对一个氟的部分交换,还参见实施例38)。
实施例40
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,黄色固体(64mg,46%),MS(ISP)m/z=422.3[(M+H)+],mp 183℃,按照实施例1的一般方法从1-(2,4-二氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体I)(100mg,353μmol)和可市购的2-(3,4-二氟-苯基)-乙腈制备(在反应过程中用甲氧基交换一个氟)。
实施例41
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
所述标题化合物,绿色固体(53mg,41%),MS(ISP)m/z=390.2[(M+H)+],mp 161℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体L)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氟-苯基)-乙腈制备。
实施例42
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
所述标题化合物,灰色固体(110mg,81%),MS(ISP)m/z=406.2[(M+H)+],mp 172℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体L)(100mg,353μmol)和可市购的2-(4-氯-苯基)-乙腈制备。
实施例43
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅绿色固体(39mg,30%),MS(ISP)m/z=386.2[(M+H)+],mp 176℃,按照实施例1的一般方法从1-(2-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体L)(100mg,353μmol)和可市购的2-(对-甲苯基)-乙腈制备。
实施例44
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-噻吩-2-基-苯并[c]异唑
所述标题化合物,浅棕色固体(13mg,10%),MS(ISP)m/z=362.2[(M+H)+],mp 154℃,按照实施例1的一般方法从1-(4-氟-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(中间体C)(100mg,353μmol)和可市购的2-(噻吩-2-基)-乙腈制备。
Claims (15)
1.式I的化合物
其中
Ar1/Ar2是苯基或5或6-元杂芳基;
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;
n,m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2,1-苯并异唑除外。
2.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式IA的化合物
其中
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;
n,m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2,1-苯并异唑除外。
3.根据权利要求1或2任一项所述的式IA的化合物,其中所述化合物是
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-溴-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-对-甲苯基-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
3-苯基-5-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑
3-(3,4-二氟-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[c]异唑
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-苯并[c]异唑
3-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异唑,或
5-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异唑。
4.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式IB的化合物
其中
是吡啶环,其中N原子可以在不同位置,
R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;并且
n,m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
5.根据权利要求1或4任一项所述的式I的化合物,所述化合物是3-(4-氟-苯基)-5-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯并[c]异唑。
6.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式IC的化合物
其中
R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基;并且
m是1或2;
或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
7.根据权利要求1或6任一项所述的式I的化合物,所述化合物是5-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-噻吩-2-基-苯并[c]异唑。
8.一种制造权利要求1-7任一项所限定的式I的化合物的方法,所述方法包括
将式3的化合物
与式4的化合物
反应产生式I的化合物
其中
Ar1/Ar2是苯基或5或6-元杂芳基,R1/R2是氢,卤素,低级烷基,CF3或低级烷氧基并且n,m是1或2;
并且,如果需要,将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
9.由根据权利要求8的方法制造的根据权利要求1-7任一项所述的化合物。
10.药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。
11.药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料,所述药物组合物用于治疗精神分裂症,强迫型人格障碍,重度抑郁症,双相型障碍,焦虑症,正常衰老,癫痫,视网膜变性,外伤性脑损伤,脊髓损伤,创伤后精神紧张性障碍,惊恐性障碍,帕金森病,痴呆,阿尔茨海默病,轻度认知损害,化疗引起的认知功能障碍,唐氏综合征,自闭症谱系障碍,听力损失,耳鸣,脊髓小脑性共济失调,肌萎缩侧索硬化,多发性硬化,亨廷顿病,中风,放射治疗,慢性应激,神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
12.根据权利要求1-7任一项所述的化合物,所述化合物用作治疗活性物质。
13.根据权利要求1-7任一项所述的化合物,所述化合物用作用于治疗以下疾病的治疗活性物质:精神分裂症,强迫型人格障碍,重度抑郁症,双相型障碍,焦虑症,正常衰老,癫痫,视网膜变性,外伤性脑损伤,脊髓损伤,创伤后精神紧张性障碍,惊恐性障碍,帕金森病,痴呆,阿尔茨海默病,轻度认知损害,化疗引起的认知功能障碍,唐氏综合征,自闭症谱系障碍,听力损失,耳鸣,脊髓小脑性共济失调,肌萎缩侧索硬化,多发性硬化,亨廷顿病,中风,放射治疗,慢性应激,神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
14.根据权利要求1-7任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗性和/或预防性治疗精神分裂症,强迫型人格障碍,重度抑郁症,双相型障碍,焦虑症,正常衰老,癫痫,视网膜变性,外伤性脑损伤,脊髓损伤,创伤后精神紧张性障碍,惊恐性障碍,帕金森病,痴呆,阿尔茨海默病,轻度认知损害,化疗引起的认知功能障碍,唐氏综合征,自闭症谱系障碍,听力损失,耳鸣,脊髓小脑性共济失调,肌萎缩侧索硬化,多发性硬化,亨廷顿病,中风,放射治疗,慢性应激,神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
15.如上所述的发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12177968.0 | 2012-07-26 | ||
EP12177968 | 2012-07-26 | ||
PCT/EP2013/065452 WO2014016267A1 (en) | 2012-07-26 | 2013-07-23 | Benzisoxazole modulators of neurogenesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104487438A true CN104487438A (zh) | 2015-04-01 |
CN104487438B CN104487438B (zh) | 2016-10-19 |
Family
ID=48808373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380039051.9A Active CN104487438B (zh) | 2012-07-26 | 2013-07-23 | 神经发生的苯并异噁唑调节剂 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9440962B2 (zh) |
EP (1) | EP2877466B1 (zh) |
JP (1) | JP5917774B2 (zh) |
KR (1) | KR101675240B1 (zh) |
CN (1) | CN104487438B (zh) |
BR (1) | BR112015001218B1 (zh) |
CA (1) | CA2878435C (zh) |
ES (1) | ES2592704T3 (zh) |
HK (1) | HK1206357A1 (zh) |
MX (1) | MX363461B (zh) |
RU (1) | RU2640590C2 (zh) |
WO (1) | WO2014016267A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018013430A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006044509A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating vascular injuries |
CN1770980A (zh) * | 2003-02-12 | 2006-05-10 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 吡唑及其制备和使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007123953A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2008046072A2 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Chemical inducers of neurogenesis |
JP6126528B2 (ja) | 2010-07-07 | 2017-05-10 | ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システムThe Board Of Regents Of The University Of Texas System | 神経新生促進化合物 |
-
2013
- 2013-07-23 CN CN201380039051.9A patent/CN104487438B/zh active Active
- 2013-07-23 WO PCT/EP2013/065452 patent/WO2014016267A1/en active Application Filing
- 2013-07-23 JP JP2015523521A patent/JP5917774B2/ja active Active
- 2013-07-23 KR KR1020157004575A patent/KR101675240B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-23 CA CA2878435A patent/CA2878435C/en active Active
- 2013-07-23 BR BR112015001218-3A patent/BR112015001218B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-23 MX MX2015000629A patent/MX363461B/es unknown
- 2013-07-23 RU RU2015104100A patent/RU2640590C2/ru active
- 2013-07-23 EP EP13739453.2A patent/EP2877466B1/en active Active
- 2013-07-23 ES ES13739453.2T patent/ES2592704T3/es active Active
-
2015
- 2015-01-22 US US14/602,541 patent/US9440962B2/en active Active
- 2015-07-24 HK HK15107080.9A patent/HK1206357A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1770980A (zh) * | 2003-02-12 | 2006-05-10 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 吡唑及其制备和使用方法 |
WO2006044509A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating vascular injuries |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FRANK M. LONGO,等: "Small Molecule Approaches for Promoting Neurogenesis", 《CURRENT ALZHEIMER RESEARCH》, vol. 3, no. 1, 28 February 2006 (2006-02-28), XP 009089399, DOI: doi:10.2174/156720506775697089 * |
张均田: "人参皂苷Rgl的促智作用机制——对神经可塑性和神经发生的影响", 《药学学报》, vol. 40, no. 5, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 385 - 388 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX363461B (es) | 2019-03-25 |
JP5917774B2 (ja) | 2016-05-18 |
EP2877466A1 (en) | 2015-06-03 |
US9440962B2 (en) | 2016-09-13 |
KR101675240B1 (ko) | 2016-11-10 |
RU2015104100A (ru) | 2016-09-20 |
CA2878435A1 (en) | 2014-01-30 |
JP2015522634A (ja) | 2015-08-06 |
WO2014016267A1 (en) | 2014-01-30 |
BR112015001218A2 (pt) | 2017-07-04 |
KR20150038237A (ko) | 2015-04-08 |
RU2640590C2 (ru) | 2018-01-10 |
BR112015001218B1 (pt) | 2022-05-24 |
MX2015000629A (es) | 2015-04-14 |
US20150259334A1 (en) | 2015-09-17 |
CN104487438B (zh) | 2016-10-19 |
ES2592704T3 (es) | 2016-12-01 |
EP2877466B1 (en) | 2016-07-06 |
CA2878435C (en) | 2020-08-25 |
HK1206357A1 (zh) | 2016-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4536517B2 (ja) | γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルホンアミド、スルファメート及びスルファミド | |
CN102863512B (zh) | 抗病毒化合物 | |
CN101304994B (zh) | 3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物 | |
CN101959879B (zh) | 用于治疗和预防1型和2型糖尿病的5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氧杂*-4-甲酸酰胺和2,3-二氢-苯并[b]氧杂*-4-甲酸酰胺 | |
MX2015001892A (es) | Analogos de piridazina 1,4-disustituida y metodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con la deficiencia de smn. | |
CN104703981A (zh) | 作为cns活性药剂的苯并咪唑类化合物 | |
CN101090895A (zh) | 芳基磺酰胺调节剂 | |
TWI529171B (zh) | 1,7-萘啶衍生物 | |
CN103857668A (zh) | 作为mglur5变构调节剂的乙炔基衍生物 | |
CN105163727A (zh) | 刺激神经发生的异喹啉衍生物 | |
CN103333134A (zh) | 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途 | |
CN109111426A (zh) | 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物,及其用途 | |
CN105764901B (zh) | 作为用于治疗神经变性疾病的神经源性药的吡啶并[4,3-b]吡嗪-2-甲酰胺 | |
CN104487438A (zh) | 神经发生的苯并异噁唑调节剂 | |
EP2925756B1 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
CN102180872A (zh) | [1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用 | |
CN101641356A (zh) | 氮杂金刚烷的乙酰胺和甲酰胺衍生物及其使用方法 | |
CN104540829A (zh) | 哌嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮和[1,4]二氮杂*并[1,2-a]吲哚-1-酮 | |
CN106317059B (zh) | 一种大麻素受体2(cb2)激动剂 | |
EP3418270A1 (en) | Novel biphenylsulfoximines as allosteric modulators of the dopamine d1 receptor | |
CN105555763B (zh) | 吲哚‑甲酰胺衍生物 | |
CN101084223A (zh) | 新吡唑衍生物及其作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1206357 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1206357 Country of ref document: HK |