ES2592704T3 - Moduladores bencisoxazol de la neurogénesis - Google Patents

Moduladores bencisoxazol de la neurogénesis Download PDF

Info

Publication number
ES2592704T3
ES2592704T3 ES13739453.2T ES13739453T ES2592704T3 ES 2592704 T3 ES2592704 T3 ES 2592704T3 ES 13739453 T ES13739453 T ES 13739453T ES 2592704 T3 ES2592704 T3 ES 2592704T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
pyrazol
benzo
isoxazole
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13739453.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Simona M. Ceccarelli
Ravi Jagasia
Roland Jakob-Roetne
Juergen Wichmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2592704T3 publication Critical patent/ES2592704T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: Ar1/Ar2 son fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 elementos, R1/R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, n,m son 1 o 2, o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos del mismo, con la excepción del compuesto 2,1-bencisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-ilo).

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Moduladores bencisoxazol de la neurogenesis
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general:
imagen1
en la que:
A11/Ar2 son fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 elementos,
R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior,
n,m son 1 o 2,
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica oasu enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos del mismo, con la excepcion del compuesto 2,1-bencisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1 H-pirazol-5-ilo).
Se ha encontrado el compuesto excluido en una biblioteca publica. Ademas, los documentos n° WO2004/072033 y n° WO2006/044509 muestran compuestos relacionados estructuralmente pero que difieren en por lo menos tres aspectos estructurales, la posicion de tanto el grupo bencisoxazol como el grupo (hetero)arilo en el anillo pirazol, asf como en la posicion del sustituyente arilo en el grupo bencisoxazol.
Ahora se ha demostrado que los presentes compuestos estimulan la neurogenesis a partir de celulas madre neurales (CMN). La neurogenesis se produce en el cerebro en desarrollo y en el cerebro adulto. Conceptualmente, dicho proceso de neurogenesis puede dividirse en cuatro etapas: (i) proliferacion de las CMN, (ii) determinacion del destinado neuronal de las CMN, (iii) supervivencia y maduracion de las nuevas neuronas, y (iv) integracion funcional de las nuevas neuronas en la red neuronal.
La neurogenesis adulta es un proceso del desarrollo que se produce durante toda la vida en el cerebro adulto, en el que se generan nuevas neuronas funcionales a partir de las celulas madre neurales adultas. La neurogenesis adulta constitutiva se produce bajo condiciones fisiologicas principalmente en dos regiones cerebrales "neurogenicas", 1) la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del hipocampo, en la que se generan nuevas celulas granuladas dentadas, 2) la zona subventricular (ZSV) de los ventrfculos laterales, en donde se generan nuevas neuronas y despues migran a traves del flujo migratorio rostral (FMR) hasta el bulbo olfativo para convertirse en interneuronas.
Existen numerosas pruebas que sugieren que la neurogenesis hipocampica adulta desempena un papel importante en estados cognitivos y emocionales a pesar de que la funcion exacta sigue sin conocerse. Se ha sostenido que el numero relativamente pequeno de neuronas granulares recien surgidas puede afectar a la funcion cerebral global debido a que innervan muchas interneuronas dentro del giro dentado, cada una de las cuales inhibe cientos de celulas granulares maduras, conduciendo a una retroalimentacion inhibidora dependiente de la neurogenesis. En combinacion con un umbral bajo de activacion las neuronas recien surgidas inducen respuestas a cambios muy sutiles de contexto. Las perturbaciones de este proceso pueden manifestarse conductualmente en deficits en la separacion de patrones relacionados con enfermedades psiquiatricas. Por ejemplo, la neurogenesis hipocampica adulta se correlaciona con la capacidad cognitiva y emocional, por ejemplo el ejercicio ffsico, la exposicion a un ambiente diverso y los antidepresivos tfpicos fomentan concomitantemente la neurogenesis hipocampica adulta y la cognicion y/o los estados emocionales, mientras que el estres cronica, la depresion, la privacion de sueno y el envejecimiento reducen la neurogenesis adulta y se asocian a estados cognitivos y/o emocionales negativos (Neuron 70:582-588, 26 de mayo de 2011, y paginas 687 a 702, documento n° WO 2008/046072). Resulta interesante que los antidepresivos fomentan la neurogenesis hipocampica adulta y sus efectos sobre determinados comportamientos requieren la estimulacion de la neurogenesis. Se cree generalmente que la neurogenesis en otras regiones del SNC adulto esta muy limitada bajo condiciones fisiologicas normales, pero que podrfa resultar inducida tras lesiones, tales como ictus y danos cerebrales centrales y perifericos.
Por lo tanto, se cree que la estimulacion de la neurogenesis adulta representa una diana terapeutica neuroregenerativa para el envejecimiento normal y en particular para una diversidad de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiatricas, incluyendo la esquizofrenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, la epilepsia, la degeneracion retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, el trastorno de panico, la enfermedad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de Parkinson, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones cognitivas leves, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia ("quimiocerebro"), el smdrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audicion (Neuroscience 167:1216-1226, 2010; Nature Medicine 11(3):271-276, 2005), el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus y las alteraciones debidas a la terapia de radiacion, el estres cronico o el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina y la cocama (documento n° US 2012/0022096).
Por lo tanto, la estimulacion qmmica de la neurogenesis adulta ofrece nuevas avenidas y oportunidades regenerativas para desarrollar nuevos farmacos para el tratamiento de enfermedades neurologicas y trastornos neuropsiquiatricos.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invencion era identificar los compuestos que modulan la neurogenesis. Se ha encontrado que los compuestos de formula I son activos en este area y que, por lo tanto, podnan utilizarse para el tratamiento de la esquizorenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, el envejecimiento normal, la epilepsia, la degeneracion retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, el trastorno de panico, la enfermedad de Parkinson, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones cognitivas leves, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia ("quimiocerebro"), el smdrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audicion, el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus y las alteraciones debidas a la terapia de radiacion, el estres cronico, o el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina y la cocama.
Las indicaciones mas preferentes para los compuestos de formula I son la enfermedad de Alzheimer, la depresion, los trastornos de ansiedad y el ictus.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en casos en que lo anterior se aplica a mezclas de enantiomeros o diastereomeros o las formas enantiomerica o diastereomericamente puras de los mismos, a dichos compuestos como sustancias farmaceuticamente activas, a los procedimientos para su produccion, asf como a la utilizacion en el tratamiento o la prevencion de trastornos, relacionados con la neurogenesis, la esquizofrenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, el envejecimiento normal, la epilepsia, la degeneracion retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, la enfermedad de Parkinson, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones cognitivas leves, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia, el smdrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audicion, el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus y las alteraciones debidas a la terapia de radiacion, el estres cronico, el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina o la cocama, y a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I.
Las definiciones siguientes de los terminos generales utilizados en la presente descripcion se aplican con independencia de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifatico, que incluye una cadena de carbonos lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono. Son ejemplos de "alquilo", metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo -O-R', en el que R' es alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente.
La expresion "heteorarilo de 5 o 6 elementos" se refiere a un anillo aromatico de 5 o 6 elementos que contiene por lo menos un heteroatomo de N, O o S, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tiofenilo o pirazinilo. Un heteroarilo de 5 o 6 elementos preferentes es piridinilo o tiofenilo.
El termino "halogeno" se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" o "sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" comprende sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clorhudrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succmico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen2
R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior,
n,m es 1 o 2,
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente
y/o isomeros opticos del mismo, con la excepcion del compuesto 2,1-bencisoxazol,
3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1H-pirazol-5-ilo).
Los ejemplos siguientes se encuentran comprendidos en la formula IA: 3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol, 5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol, 3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol, 3-(4-bromo-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]benzo[c]isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo"[c]isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol, 3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol, 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol, 3-(4-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol, 3-(3-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
3-p-tolil-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
3-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo"[c]isoxazol,
3-fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol,
5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol o
5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol.
5
10
15
20
25
30
35
imagen3
en la que
imagen4
es un anillo piridina, en el que el atomo de N puede encontrarse en posiciones diferentes,
R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, y
n,m es 1 o 2,
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos del mismo, por ejemplo el compuesto
3-(4-fluorofenil)-5-(2-pirid[n-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol.
Un objetivo adicional de la presente invencion son compuestos de formula
imagen5
en la que
R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, y
m es 1 o 2,
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos del mismo, por ejemplo el compuesto siguiente 5-[2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo[c]isoxazol.
Los presentes compuestos de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante metodos conocidos de la tecnica, mediante procedimientos descritos posteriormente, comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de formula:
imagen6
con un compuesto de formula
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
imagen8
en la que:
Ar /Ar son fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 elementos, R /R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior y n, m son 1 o 2, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
La preparacion de compuestos de formula I de la presente invencion puede llevarse a cabo en rutas sinteticas secuenciales o convergentes. Se muestran sintesis de los compuestos de la invencion en el esquema 1, posteriormente. El experto en la materia posee los conocimientos necesarios para llevar a cabo la reaccion y purification de los productos resultantes. Los sustituyentes e indices utilizados en la description siguiente de los procedimientos presentan el significado proporcionado en la presente memoria anteriormente a menos que se indique lo contrario.
En mayor detalle, los compuestos de formula I pueden prepararse mediante los metodos proporcionados posteriormente, mediante los metodos proporcionados en los ejemplos o mediante metodos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales son conocidas por el experto en la materia. La secuencia de reaccion no se encuentra limitada a la mostrada en el esquema 1; sin embargo, segun las materias primas y su reactividad respectiva, la secuencia de etapas de reaccion puede alterarse libremente. Las materias primas se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante metodos analogos a los metodos proporcionados posteriormente, mediante metodos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o mediante metodos conocidos de la tecnica.
imagen9
1 2 12
en la que Ar , Ar , R , R y n y m son tal como se ha indicado anteriormente.
El compuesto de formula 1, (E)-3-dimetilamino-1-(4-nitrofenil)-propenona se encuentra disponible comercialmente (CAS n° 78089-99-3).
El compuesto intermediario de formula 3 se preparo a partir de una solution de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] 1 en acido acetico, y despues se anadio fenilhidrazina 2.
A una mezcla de hidroxido sodico y MeOH se anadio un compuesto de formula 3 y un compuesto disponible comercialmente 4 con el fin de obtener el compuesto del titulo de formula I.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Aislamiento y purificacion de los compuestos
El aislamiento y purificacion de los compuestos e intermediarios indicados en la presente memoria puede llevarse a cabo, si se desea, mediante cualquier procedimiento adecuado de separacion o purificacion, tal como, por ejemplo, filtracion, extraccion, cristalizacion, cromatograffa de columna, cromatograffa en capa fina, cromatograffa en capa gruesa, cromatograffa lfquida preparativa de baja o alta presion o una combinacion de dichos procedimientos. Se proporcionan ilustraciones especfficas de procedimientos adecuados de separacion y aislamiento en las preparaciones y ejemplos posteriormente en la presente memoria. Sin embargo, evidentemente tambien pueden utilizarse otros procedimientos equivalentes de separacion o aislamiento. Las mezclas racemicas de los compuestos quirales de formula I pueden separarse utilizando HPLC quiral.
Sales de compuestos de formula I
Los compuestos de formula I son basicos y pueden convertirse en una sal de adicion de acido correspondiente. La conversion se lleva a cabo mediante tratamiento con por lo menos una cantidad estequiometrica de un acido apropiado, tal como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicflico y similares. Tfpicamente, la base libre se disuelve en un solvente organico inerte, tal como eter dietflico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el acido se anade en un solvente similar. La temperatura se mantuvo entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipito espontaneamente o puede separarse de la solucion con un solvente menos polar.
Las sales de adicion de acido de los compuestos basicos de formula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes mediante tratamiento con por lo menos un equivalente estequiometrico de una base adecuada, tal como hidroxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato sodico, amonio y similares.
Los compuestos de formula I y las sales de adicion farmaceuticamente utilizables de los mismos presentan valiosas propiedades farmacologicas. Concretamente se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion presentan actividad como agentes neurogenicos.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo proporcionado posteriormente en la presente memoria. Ensayo de neurogenesis
Ensayo de proliferacion de celulas madre neurales
Las propiedades neurogenicas de las moleculas pequenas se determinan basandose en la proliferacion de celulas madre neurales derivadas (CMN) de celulas madre embrionarias humanas, que se derivaron mediante una inhibicion de smad dual tal como se ha descrito anteriormente (Chambers S.M. et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology 27(3):275-80, 2009).
La respuesta de los compuestos se mide por el incremento en las celulas basado en los niveles de ATP (Promega:CellTiterGlo®) tras un periodo de incubacion de 4 dfas. Se descongelaron las CMN y se expandieron en 3 pases. El dfa 14, se sembraron las CMN en placas de 384 pocillos recubiertas con poliornitina/laminina a una densidad celular de 21.000 celulas/cm2 en un volumen de medio de 38 pl.
Se diluyeron soluciones de los compuestos 4 horas despues de la siembra celular, a un volumen de 2 pl de soluciones madre de los compuestos (agua, DMSO al 5%) con el fin de obtener una curva de dosis-respuesta (11 puntos, factor de dilucion: 2) comprendida entre 8 pM y 8 nM. Se analizaron los controles para determinar consistentemente las propiedades neurogenicas de las celulas:
El control negativo (neutro) era medio de cultivo celular (concentracion final de DMSO: 0.25 %).
Los controles positivos eran:
1. medio de cultivo celular + FGF2 100 ng/ml (concentracion final de DMSO: 0.1 %)
2. medio de cultivo celular + EGF2 20 ng/ml (concentracion final de DMSO: 0.1 %)
3. medio de cultivo celular + Wnt3a 100 ng/ml (concentracion final de DMSO: 0.1 %)
Tras 4 dfas de incubacion a 37°C, 5% de CO2, se cuantifico la cantidad de ATP en cada pocillo. La concentracion de ATP era proporcional al numero de celulas. Se cuantifico el ATP mediante la utilizacion del kit CellTiterGlo® de Promega. Los reactivos de CellTiterGlo® contienen un tampon de lisis celular, una luciferasa termoestable (luciferasa recombinante UltraGlo™), magnesio y luciferina. La luciferina reacciona con el ATP, produciendo oxiluciferina, AMP y luz. La senal de luminiscencia era proporcional al contenido de ATP.
Se determino el valor del control negativo (neutro) para cada placa de ensayo mediante el calculo del promedio de los
16 pocillos de control negativo. Se calculo la respuesta del compuesto neurogenico para cada compuesto como (compuesto/control negativo)*100.
Se determinaron los valores de EC150 a partir de la curva de dosis-respuesta para cada compuesto de ensayo. La 5 EC150 es la concentracion de compuesto a la que se alcanza el 150% de la actividad de control (100%). Los
compuestos preferentes mostraban una EC150 (pM) del orden de <2,8 pM, tal como se muestra en la tabla, a continuacion.
Lista de ejemplos y datos de EC150
10
Ej.
Estructura Nombre EC150 (pM)
1
LL 3-(4-Fluoro-fenil)-5[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c] isoxazol 0,12
2
T| 3-(3-Fluoro-fenil)-5[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c] isoxazol 0,29
3
nn 5[2-(2-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 0,12
4
Tl 5- [2-(2-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-benz o [c] isoxazol 0,92
5
Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c] isoxazol 0,033
6
jPN 0 1 5[2-(2-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c] isoxazol 0,073
7
F\ Br 3-(4-Bromo-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]benzo[c] isoxazol 0,054
8
r\ nrx o qT F 3-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3- il]-benzo[c]isoxazol 0,25
9
n jTJjL f 3-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3- il]-benzo[c]isoxazol 2,8
10
fji 6 pT F 3-(3-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3- il]-benzo[c]isoxazol 0,56
11
jPN jfYj? ■6i6 qT 5[2-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 0,23
12
jPN cc6 qT Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3- il]-benzo[c]isoxazol 0,26
13
JPn jTJX cup qT o / 5[2-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo [c] isoxazol 0,39
14
JPn jCTJL F 3-(4-Fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,091
15
F 3-(3-Fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,14
16
JTN 3-p-Tolil-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,055
17
JPn rs?N]i'N cf3 5-(2-p-Tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-benzo [c] isoxazol 1,13
18
nn Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,093
19
rfi o / 3-(4-Metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,045
20
JT~"^N F 3-(4-Fluoro-fenil)-5- [2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 0,36
21
F\ fF! ■%> (J°s F 3-(3-Fluoro-fenil)-5- [2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol 0,51
22
F\ 5[2-(4-Metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 0,18
23
nN {Jl0^ Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c] isoxazol 0,31
24
nn %p KM,0'- 0 / 3-(4-Metoxi-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3- il]-benzo[c]isoxazol 0,26
25
Hn ryji \ 7Cl F 5[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c] isoxazol 0,32
26
nN rfl KP [I /Cl F 5[2-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c] isoxazol 1,3
27
jfTjT w# Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c] isoxazol 0,46
28
IPN 'W qT F 5- [2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c] isoxazol 0,07
29
nn icfr (Ty F 5- [2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c] isoxazol 0,25
30
JT^N 1 J X. /F N'j CT Cr 5[2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo [c] isoxazol 0,04
31
LL CXxJ 5- [2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-be nzo[c]isoxazol 0,96
32
JP'n nuXjf qT Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[ c]isoxazol 0,073
33
nn qT 0 / 5- [2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c ]isoxazol 0,068
34
jpN tf6 3-Fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo [c] isoxazol 0,13
35
nN CxX nKP F 3-(4-Fluoro-fenil)-5-(2-pyridin-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isox azo le 0,04
36
JPn / o F / 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-[2-(2-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-b enzo[c] isoxazol 0,16
37
r\ tx6 qT / o F / 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-[2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-b enzo[c] isoxazol 1,1
38
JPn ifrx F 3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxaz o l 0,48
39
jPN jTjX P o F / 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3- il)-benzo[c]isoxazol 0,25
40
LL 6pj°' 5- [2-(2,4-Difluorofenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)- benzo[c]isoxazol 0,23
41
PN p“ F 5- [2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isox azol 0,22
42
jP ■p” Cl 3-(4-Cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]iso xazol 0,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
43
rn JvJJ 1.CI 5[2-(2-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol 0,15
44
n ub Op 5[2-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo [c] isoxazol 0,17
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administration tambien puede llevarse a cabo por via rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o por via parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones para inyeccion.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con portadores inorganicos u organicos farmaceuticamente inertes para la production de preparaciones farmaceuticas. Puede utilizarse lactosa, almidon de maiz o derivados de los mismos, talco, acido estearico o sales del mismo, y similares, por ejemplo, a modo de dichos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las capsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y liquidos, y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, habitualmente no se requiere ningun portador en el caso de las capsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la produccion de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones acuosas para inyeccion de sales solubles en agua de compuestos de formula (I), aunque a modo de regla general no resultan necesarios. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos, y similares.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presion osmotica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. Tambien pueden contener todavia otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Tal como se ha indicado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapeuticamente inerte tambien son un objetivo de la presente invention, asi como un procedimiento para la produccion de dichos medicamentos que comprenda incluir uno o mas compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, otra u otras sustancias terapeuticamente valiosas en una forma de administracion galenica conjuntamente con uno o mas portadores terapeuticamente inertes.
Tal como se ha indicado en mayor detalle anteriormente, la utilization de los compuestos de formula (I) para la preparation de medicamentos utiles en la prevention y/o tratamiento de las enfermedades anteriormente indicadas tambien es un objetivo de la presente invencion.
La dosis puede variar dentro de amplios limites y evidentemente se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la administracion oral o parenteral es de entre 0,01 y 20 mg/kg/dia, resultando preferente una dosis de entre 0,1 y 10 mg/kg/dia para todas las indicaciones indicadas. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la dosis diaria para un adulto humano de 70 kg de peso se encuentra comprendida entre 0,7 y 1.400 mg al dia, preferentemente entre 7 y 700 mg al dia.
Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion:
Formulation de tableta (granulation humeda)
item
Ingredientes mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de formula I 5 25 100 500
2.
Lactosa anhidra 125 105 30 150
DTG
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
Celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
Estearato de magnesio 1 1 1 1
Total 167 167 167 831
Procedimiento de preparation
1. Mezcla de los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granulado con agua purificada.
5 2. Secado de los granulos a 50°C.
3. Molido de los granulos en un equipo de molido adecuado.
4. Adicion del ingrediente 5 y mezcla durante tres minutos; compresion en una prensa adecuada.
Formulation de capsula_______________________________________________________________________
Item
Ingredientes mg/capsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de formula I 5 25 100 500
2.
Lactosa hidratada 159 123 148 —
3.
Almidon de mafz 25 35 40 70
4.
Talco 10 15 10 25
5.
Estearato de magnesio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
10
Procedimiento de preparation
1. Mezcla de los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Adicion de los items 4 y 5 y mezcla durante 3 minutos.
15 3. Rellenado de una capsula adecuada.
Parte experimental
Intermediarios
20
Intermediario A: 5-(4-nitrofenil)-1-fenil-1H-pirazol
imagen10
25 A una solution bajo agitation de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona [CAS n° 78089-99-3] disponible comercialmente (100 mg, 454 pmoles) en acido acetico (2 ml), se anadio fenilhidrazina (55,7 mg, 50,7 pl, 499 pmoles) y la mezcla de reaction se dejo bajo agitacion durante 2 h a temperatura ambiente antes de calentarla bajo condiciones de reflujo durante 15 h. Posteriormente se evaporo la mezcla de reaccion y se purifico adicionalmente mediante cromatograffa flash en gel de sflice [heptano/EtOAc (20-80%)], rindiendo el compuesto del tftulo en forma de 30 un aceite amarillo (115 mg, 96%), EM (PAI) m/z=266,3 [(M+H)+].
Intermediario B: 1-(2-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del tltulo, un aceite marron palido (629 mg, 98%), EM (PAI) m/z = 284,2 [(M+H)+], se prepare siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmoles) y (2-fluoro-fenil)-hidrazina.
Intermediario C: 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol
imagen12
El compuesto del tltulo, un solido marron palido (1,29 g, 67%), EM (PAI) m/z=284,3 [(M+H)+], p.f.: 135°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 mg, 6,81 mmoles) y (4-fluoro-fenil)-hidrazina.
Intermediario D: 1-(3-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol
imagen13
El compuesto del tltulo, un solido marron palido (1,63 g, 85%), EM (PAI) m/z=284,3 [(M+H)+], p.f.: 132°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (3-fluoro-fenil)-hidrazina.
Intermediario E: 5-(4-nitrofenil)-1-p-tolil-1H-pirazol
imagen14
El compuesto del tltulo, un solido naranja (1,37 g, 72%), EM (PAI) m/z=280,1 [(M+H)+], p.f.: 121°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (p-tolil)-hidrazina.
Intermediario F: 5-(4-nitro-fenil)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol
imagen15
El compuesto del tltulo, un solido marron palido (1,72 g, 76%), EM (PAI) m/z=334,2 [(M+H)+], p.f.: 109°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (4-trifluorometil-fenil)-hidrazina.
5
10
15
20
25
30
Intermediario G: 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol
imagen16
El compuesto del trtulo, un solido marron palido (1,73 g, 86%), EM (PAI) m/z=296,3 [(M+H)+], p.f.: 137°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (4-metoxi-fenil)-hidrazina.
Intermediario H: 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol
imagen17
El compuesto del trtulo, un solido marron palido (1,17 g, 57%), EM (PAI) m/z=300,2 [(M+H)+], p.f.: 156°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (4-cloro-fenil)-hidrazina.
Intermediario I: 1-(2,4-difluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol
imagen18
El compuesto del trtulo, un solido blanquecino (1,63 g, 79%), EM (PAI) m/z=300,2 [(M+H)+], p.f.: 113,5°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (1,5 g, 6,81 mmoles) y (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina.
Intermediario K: 2-[5-(4-nitrofenil)-pirazol-1-il]-piridina
imagen19
El compuesto del trtulo, un aceite marron (514 mg, 85%), EM (PAI) m/z=267,2 [(M+H)+], se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmoles) y 2-hidrazinil-piridina.
5
10
15
20
25
30
35
Intermediario L: 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenN)-1H-pirazol
imagen20
El compuesto del trtulo, un solido marron palido (0,65 g, 96%), EM (PAI) m/z=300,2 [(M+H)+], p.f.: 130°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1 a partir de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)-propenona disponible comercialmente [CAS n° 78089-99-3] (0,5 g, 2,27 mmoles) y (2-cloro-fenil)-hidrazina.
Ejemplo 1
3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c1isoxazol
imagen21
Una mezcla de hidroxido sodico (282 mg, 7,06 mmoles) y MeOH (2,5 ml) se dejo bajo agitacion durante 1 h a temperatura ambiente, se anadio 1-(2-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario B) (200 mg, 706 pmoles) y
2- (4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (143 mg, 127 pl, 1,06 moles), y la mezcla de reaccion se dejo bajo agitacion durante 2 h a 60°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con eter dietflico (2x40 ml). Las capas organicas agrupadas se lavaron con solucion hipersalina (30 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto en bruto se purifico adicionalmente mediante cromatografia de columna en gel de sflice (tolueno/acetato de etilo, 95:5), seguido de cristalizacion (acetato de etilo/heptano), rindiendo el compuesto del trtulo en forma de un solido amarillo palido (184 mg, 70%), EM (PAI) m/z=374,1 [(M+H)+], p.f.: 171°C.
Ejemplo 2
3- (3-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-in-benzo[c]isoxazol
imagen22
El compuesto del trtulo, un solido amarillo palido (73 mg, 55%), EM (PAI) m/z=374,1 [(M+H)+], p.f.: 186°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 3
5
10
15
20
25
30
imagen23
El compuesto del tftulo, un solido verde palido (92 mg, 71%), EM (PAI) m/z=370,1 [(M+H)+], p.f.: 173°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 4
5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen24
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (88 mg, 59%), EM (PAI) m/z=424,2 [(M+H)+], p.f.: 156°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 5
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c1isoxazol
imagen25
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (96 mg, 70%), EM (PAI) m/z=390,2 [(M+H)+], p.f.: 191°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 6
5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen26
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (27 mg, 20%), EM (PAI) m/z=386,3 [(M+H)+], p.f.: 134°C, se preparo
5
10
15
20
25
30
35
siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 7
3-(4-bromo-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
imagen27
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (108 mg, 71%), EM (PAI) m/z=434,2 [(M+H)+1, p.f.: 202°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-bromo-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 8
3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
imagen28
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (41 mg, 31%), EM (PAI) m/z=374,1 [(M+H)+], p.f.: 159°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 9
3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
imagen29
El compuesto del titulo, un solido gris palido (74 mg, 56%), EM (PAI) m/z=374,1 [(M+H)+1, p.f.: 175°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(3-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario D) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 10
5
10
15
20
25
30
imagen30
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (74 mg, 56%), EM (PAI) m/z=374,1 [(M+H)+], p.f.: 176°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 11
5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-p-tolil-benzo[c1isoxazol
imagen31
El compuesto del tftulo, un solido amarillo (28 mg, 22%), EM (PAI) m/z=370,2 [(M+H)+], p.f.: 158°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 12
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c]isoxazol
imagen32
El compuesto del tftulo, un solido amarillo (81 mg, 59%), EM (PAI) m/z=390,2 [(M+H)+], p.f.: 188°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 13
5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c1isoxazol
5
10
15
20
25
30
imagen33
El compuesto del titulo, un solido amarillo (35 mg, 26%), EM (PAI) m/z=386,3 [(M+H)+], p.f.: 153°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 14
3-(4-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
imagen34
El compuesto del titulo, un solido gris palido (50 mg, 38%), EM (PAI) m/z=370,2 [(M+H)+], p.f.: 173°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 15
3-(3-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
imagen35
El compuesto del titulo, un solido verde palido (95 mg, 72%), EM (PAI) m/z=370,2 [(M+H)+], p.f.: 207°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 16
5
10
15
20
25
30
imagen36
El compuesto del tltulo, un solido amarillo (35 mg, 27%), EM (PAI) m/z=366,2 [(M+H)+], p.f.: 190°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 17
5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol
imagen37
El compuesto del tltulo, un solido amarillo (41 mg, 27%), EM (PAI) m/z=420,2 [(M+H)+], p.f.: 173°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 18
3-(4-cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
imagen38
El compuesto del tltulo, un solido verde palido (107 mg, 78%), EM (PAI) m/z=386,2 [(M+H)+], p.f.: 204°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 19
3-(4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
5
10
15
20
25
30
imagen39
El compuesto del titulo, un solido marron palido (17 mg, 12%), EM (PAI) m/z=382,4 [(M+H)+], p.f.: 165°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 20
3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c]isoxazol
imagen40
El compuesto del titulo, un solido verde palido (51 mg, 39%), EM (PAI) m/z=386,2 [(M+H)+], p.f.: 179°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-metoxifenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario G) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 21
3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c]isoxazol
imagen41
El compuesto del titulo, un solido verde palido (81 mg, 62%), EM (PAI) m/z=386,2 [(M+H)+], p.f.: 203°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-metoxifenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario G) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 22
imagen42
El compuesto del tftulo, un solido verde palido (32 mg, 25%), EM (PAI) m/z=382,3 [(M+H)+], p.f.: 159°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-metoxifenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario G) 5 (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 23
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c]isoxazol
10
imagen43
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (85 mg, 63%), EM (PAI) m/z=402,3 [(M+H)+], p.f.: 177°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-metoxifenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario G) 15 (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 24
3-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
20
imagen44
El compuesto del tftulo, un solido amarillo (7 mg, 5%), EM (PAI) m/z=398,2 [(M+H)+], p.f.: 133°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario G) (100 mg, 25 353 pmoles) y 2-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 25
5
10
15
20
25
30
imagen45
El compuesto del tftulo, un solido amarillo (28 mg, 22%), EM (PAI) m/z=390,2 [(M+H)+], p.f.: 154°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario H) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 26
5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen46
El compuesto del tftulo, un solido amarillo palido (46 mg, 35%), EM (PAI) m/z=390,2 [(M+H)+], p.f.: 184°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-clorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario H) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 27
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
imagen47
El compuesto del tftulo, un solido verde palido (111 mg, 82%), EM (PAI) m/z=406,2 [(M+H)+], p.f.: 222°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-clorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario H) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 28
5
10
15
20
25
30
imagen48
El compuesto del titulo, un solido gris palido (22 mg, 17%), EM (PAI) m/z=392,2 [(M+H)+], p.f.: 149°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 29
5-[2-(2.4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen49
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (85 mg, 65%), EM (PAI) m/z=392,2 [(M+H)+], p.f.: 165°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 30
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol
imagen50
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (13 mg, 10%), EM (PAI) m/z=388,2 [(M+H)+], p.f.: 147°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 31
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen51
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (18 mg, 12%), EM (PAI) m/z=442,2 [(M+H)+], p.f.: 159°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 32
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c]isoxazol
10
imagen52
El compuesto del titulo, un solido verde palido (71 mg, 53%), EM (PAI) m/z=408,2 [(M+H)+], p.f.: 155°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
15
Ejemplo 33
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol
20
imagen53
El compuesto del titulo, un solido amarillo (21 mg, 16%), EM (PAI) m/z=404,3 [(M+H)+], p.f.: 165°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
25
Ejemplo 34
3-fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
30
imagen54
El compuesto del titulo, un solido gris palido (37 mg, 29%), EM (PAI) m/z=338,3 [(M+H)+], p.f.: 163°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-fenil-1 H-pirazol (intermediario A) (100 mg, 353 pmoles) y 2-fenil-acetonitrilo disponible comercialmente.
35
Ejemplo 35
3-(4-fluoro-fenil)-5-(2-piridin-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
5
10
15
20
25
30
imagen55
El compuesto del tltulo, un solido verde palido (65 mg, 49%), EM (PAI) m/z=357,1 [(M+H)+], p.f.: 175°C, se prepare siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 2-[5-(4-nitrofenil)-pirazol-1 -il]-piridina (intermediario K) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 36
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-r2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzo[c1isoxazol
imagen56
El compuesto del tltulo, un solido amarillo (55 mg, 39%), EM (PAI) m/z=404,3 [(M+H)+], p.f.: 168°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario B) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (intercambio de un fluor por metoxi durante la reaccion).
Ejemplo 37
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-r2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-benzorc1isoxazol
imagen57
El compuesto del tltulo, un solido amarillo (58 mg, 41%), EM (PAI) m/z=404,4 [(M+H)+], p.f.: 162°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (intercambio de un fluor por metoxi durante la reaccion).
Ejemplo 38
3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzorc1isoxazol
imagen58
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del titulo, un solido amarillo palido (22 mg, 16%), EM (PAI) m/z=388,3 [(M+H)+], p.f.: 198°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (ver el Ejemplo 39).
Ejemplo 39
3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol
imagen59
El compuesto del titulo, un solido amarillo (57 mg, 40%), EM (PAI) m/z=400,3 [(M+H)+], p.f.: 197°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 5-(4-nitro-fenil)-1-p-tolil-1 H-pirazol (intermediario E) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (intercambio parcial de un fluor por metoxi durante la reaccion; ver tambien el Ejemplo 38).
Ejemplo 40
5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen60
El compuesto del titulo, un solido amarillo (64 mg, 46%), EM (PAI) m/z=422,3 [(M+H)+], p.f.: 183°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2,4-difluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario I) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente (intercambio de un fluor por metoxi durante la reaccion).
Ejemplo 41
5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c1isoxazol
imagen61
El compuesto del titulo, un solido verde (53 mg, 41%), EM (PAI) m/z=390,2 [(M+H)+], p.f.: 161°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario i) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-fluoro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 42
3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-in-benzo[c]isoxazol
5
10
15
20
25
imagen62
El compuesto del titulo, un solido gris (110 mg, 81%), EM (PAI) m/z=406,2 [(M+H)+], p.f.: 172°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario L) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 43
5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol
imagen63
El compuesto del titulo, un solido verde palido (39 mg, 30%), EM (PAI) m/z=386,2 [(M+H)+], p.f.: 176°C, se preparo siguiendo el metodo general del intermediario 1, a partir de 1-(2-clorofenil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (intermediario L) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(p-tolil)-acetonitrilo disponible comercialmente.
Ejemplo 44
5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo[c]isoxazol
imagen64
El compuesto del titulo, un solido marron palido (13 mg, 10%), EM (PAI) m/z=362,2 [(M+H)+], p.f.: 154°C, se preparo siguiendo el metodo general del Ejemplo 1, a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-1 H-pirazol (intermediario C) (100 mg, 353 pmoles) y 2-(tiofen-2-il)-acetonitrilo disponible comercialmente.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula:
    imagen1
    en la que:
    Ar/Ar2 son fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 elementos,
    R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, n,m son 1 o 2,
    o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos del mismo, con la exception del compuesto 2,1-bencisoxazol,
    3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1 H-pirazol-5-ilo).
  2. 2. Compuesto de formula IA que comprende los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1
    imagen2
    en la que:
    R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior,
    n,m son 1 o 2,
    o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos del mismo, con la excepcion del compuesto 2,1-bencisoxazol, 3-(4-clorofenil)-5-(1-fenil-1 H-pirazol-5-ilo).
  3. 3. Compuesto de formula IA segun la reivindicacion 1 o 2, en el que los compuestos son:
    3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilj-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-bromo-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]benzo[c]isoxazol,
    3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo"[c]isoxazol,
    3-(4-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-p-tolil-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2Hpirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-fenil-5-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol,
    3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-(2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[c]isoxazol,
    3-(4-cloro-fenil)-5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-benzo[c]isoxazol o
    5-[2-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-p-tolil-benzo[c]isoxazol.
  4. 4. Compuesto de formula IB que comprende los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1
    en la que:
    imagen3
    imagen4
    es un anillo piridina, en el que el atomo de N puede encontrarse en posiciones diferentes,
    R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, y
    n,m son 1 o 2,
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero y/o isomero optico correspondiente del mismo.
  5. 5. Compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o 4, en el que el compuesto es 3-(4-fluoro-fenil)-5-(2-piridfn-2-il-2H-pirazol-3-il)-benzo[c]isoxazol.
  6. 6. Compuesto de formula IC que comprende los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1
    imagen5
    en la que:
    R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior, y m es 1 o 2;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero y/o isomero optico correspondiente del mismo.
  7. 7. Compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o 6, en el que el compuesto es 5-[2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-tiofen-2-il-benzo[c]isoxazol.
  8. 8. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el procedimiento:
    hacer reaccionar un compuesto de formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    imagen6
    con un compuesto de formula:
    imagen7
    produciendo un compuesto de formula:
    imagen8
    en la que:
    Ar1/Ar2 son fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 elementos, R1/R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, CF3 o alcoxi inferior y n, m son 1 o 2,
    y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
  9. 9. Composition farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable para la utilization en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, el envejecimiento normal, la epilepsia, la degeneration retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, el trastorno de panico, la enfermedad de Parkinson, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones cognitivas, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia, el slndrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audition, el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus, la terapia de radiation, el estres cronico, el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina y la cocalna.
  11. 11. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la utilizacion como sustancias terapeuticas activas.
  12. 12. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la utilizacion como sustancias terapeuticas activas en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, el envejecimiento normal, la epilepsia, la degeneracion retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, el trastorno de panico, la enfermedad de Parkinson, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones cognitivas leves, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia, el slndrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audicion, el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus, la terapia de radiacion, el estres cronico, el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina y la cocalna.
  13. 13. Utilizacion de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparation de medicamentos para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de la esquizofrenia, el trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, la depresion mayor, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, el envejecimiento normal, la epilepsia, la degeneracion retiniana, la lesion cerebral traumatica, la lesion de la medula espinal, el trastorno de estres post-traumatico, el trastorno de panico, la enfermedad de Parkinson, la demencia, la enfermedad de
    Alzheimer, las alteraciones cognitivas leves, la disfuncion cognitiva inducida por quimioterapia, el sfndrome de Down, los trastornos del espectro autista, la perdida de audicion, el tinnitus, la ataxia espinocerebelar, la esclerosis lateral amiotrofica, la esclerosis multiple, la enfermedad de Huntington, el ictus, la terapia de radiacion, el estres cronico, el abuso de farmacos neuroactivos, tales como el alcohol, los opiaceos, la metanfetamina, la fenciclidina y la cocafna.
    5
ES13739453.2T 2012-07-26 2013-07-23 Moduladores bencisoxazol de la neurogénesis Active ES2592704T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12177968 2012-07-26
EP12177968 2012-07-26
PCT/EP2013/065452 WO2014016267A1 (en) 2012-07-26 2013-07-23 Benzisoxazole modulators of neurogenesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2592704T3 true ES2592704T3 (es) 2016-12-01

Family

ID=48808373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13739453.2T Active ES2592704T3 (es) 2012-07-26 2013-07-23 Moduladores bencisoxazol de la neurogénesis

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9440962B2 (es)
EP (1) EP2877466B1 (es)
JP (1) JP5917774B2 (es)
KR (1) KR101675240B1 (es)
CN (1) CN104487438B (es)
BR (1) BR112015001218B1 (es)
CA (1) CA2878435C (es)
ES (1) ES2592704T3 (es)
HK (1) HK1206357A1 (es)
MX (1) MX363461B (es)
RU (1) RU2640590C2 (es)
WO (1) WO2014016267A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EP1804801A2 (en) * 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
WO2007123953A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2008046072A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Chemical inducers of neurogenesis
BR112013000414A2 (pt) 2010-07-07 2016-05-17 Univ Texas compostos proneurogênicos

Also Published As

Publication number Publication date
CA2878435A1 (en) 2014-01-30
BR112015001218A2 (pt) 2017-07-04
CN104487438A (zh) 2015-04-01
US20150259334A1 (en) 2015-09-17
US9440962B2 (en) 2016-09-13
EP2877466B1 (en) 2016-07-06
EP2877466A1 (en) 2015-06-03
JP2015522634A (ja) 2015-08-06
JP5917774B2 (ja) 2016-05-18
RU2640590C2 (ru) 2018-01-10
MX363461B (es) 2019-03-25
CN104487438B (zh) 2016-10-19
WO2014016267A1 (en) 2014-01-30
KR20150038237A (ko) 2015-04-08
RU2015104100A (ru) 2016-09-20
KR101675240B1 (ko) 2016-11-10
CA2878435C (en) 2020-08-25
BR112015001218B1 (pt) 2022-05-24
HK1206357A1 (en) 2016-01-08
MX2015000629A (es) 2015-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101772834B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
CA2793311C (en) Modulators of hec1 activity and methods therefor
ES2600743T3 (es) Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N
DE60215139T2 (de) Malonyl coa-decarboxylase inhibitoren als stoffwechselmodulatoren
KR20130126659A (ko) 리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도
CN102652135A (zh) 脂肪酸酰胺水解酶的含氮杂环抑制剂
CA2911156A1 (en) Neurogenesis-stimulating isoquinoline derivatives
CA3090233A1 (en) Compounds for inhibiting tnik and medical uses thereof
ES2592704T3 (es) Moduladores bencisoxazol de la neurogénesis
BR112020026619A2 (pt) Composto, método para tratar e/ou prevenir uma doença que apresenta sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores trópicos, uso de um composto, produto de combinação, kit de partes, e, processo para a preparação de um composto
KR101123071B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8993575B2 (en) [1,3,4] oxadiazole derivative and application thereof
EA030824B1 (ru) ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG
CN110105286B (zh) 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
IE63872B1 (en) The use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
KR101481952B1 (ko) 신경보호제로서의 유레아 유도체
KR102205615B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 벤즈아미드 유도체
JP6908610B2 (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体
CN106349211B (zh) 2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及应用
KR20120097287A (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 피라조일 피페리딘 화합물
WO2016188421A1 (zh) 含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其制法和药物组合物与用途