JP6908610B2 - Trpm8拮抗薬としての4−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イルメタノン誘導体 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、N、O及びSから選択される1、2,3、又は4個のヘテロ原子を含有する、無置換又は置換の、5、6又は7員環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環基であり;
R2は、水素、C1−C2アルキル、F,Cl及びOHから選択される。
R1はオキサゾリジニルであり、R2はF又はOHである。
R1はオキソラニルであり、R2はF又はOHである。
R1はピロリジニルであり、R2はF又はOHである。
R1はオキサジナニルであり、R2はF又はOHである。
R1はモルホリニルであり、R2はF又はOHである。
R1はピペリジニルであり、R2はF又はOHである。
R1はメチルピロリジニルであり、R2はF又はOHである。
R1はピロリルであり、R2はF又はOHである。
R1はメチルピロリルであり、R2はF又はOHである。
R1はフラニルであり、R2はF又はOHである。
R1はチオフェニルであり、R2はF又はOHである。
R1はピリジニルであり、R2はF又はOHである。
R1はイミダゾリルであり、R2はF又はOHである。
R1はピラゾリルであり、R2はF又はOHである。
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(1)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(2)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(3)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(4)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(5)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(6)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン(7)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(8)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(9)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(10)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(11)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(12)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(13)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピペリジン−1−イル)メタノン(14)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−2−イル)メタノン(15)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチルピロリジン−2−イル)メタノン(16)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−2−イル)メタノン(17)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メタノン(18)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](フラン−2−イル)メタノン(19)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](チオフェン−2−イル)メタノン(20)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−1−イル)メタノン(21)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−2−イル)メタノン(22)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−3−イル)メタノン(23)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−4−イル)メタノン(24)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(25)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピラゾール−1−イル)メタノン(26)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゼパン−2−イル)メタノン(27)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メタノン(28)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−メチル−1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(29)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d][1,2]オキサゾール−2−イル)メタノン(30)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メタノン(31)、及び
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノン(32)
から選択される。
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(1)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(2)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(8)、及び
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(9)
から選択される。
表1に列挙した化合物を、以下の実施例に記載する手順に従って合成した。
全ての試薬はSigma−Aldrich、Fluorochem、及びAlfa Aesarから購入し、さらなる精製をせずに使用した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、内部標準としてトリメチルシラン(TMS)を有する指示された溶媒中で、Bruker Avance3 400MHz機器で記録した。化学シフトは、内部標準に対する百万分率(ppm)で報告する。略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重線の二重線、bs=ブロードシグナル、の通りに使用する。結合定数(J値)はヘルツ(Hz)で示す。分析HPLC−MSスペクトルは、Thermo Finnigan LCQ DECA XP−PLUS装置と接続し、C18(10μM、4.6mm×150mm)Phenomenex Gemini逆相カラムを取り付けた、Thermo Finnigan Surveyorで記録した。溶離液混合物は、10mM(pH4.2)ギ酸アンモニウム/ギ酸緩衝液及びアセトニトリルからなり、90:10から10:90の勾配に従って、0.200mL/minの流速で使用した。全ての質量スペクトル(MS)試験は、陽イオンモード及び陰イオンモードにおいて、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて実施した。
中間体の合成
3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(中間体a)の合成
冷却器及び磁気攪拌機を備えた100mL丸底フラスコに3−フルオロベンゾアミド(2.0g、14.4mmol)を投入し、30mLのTHFに溶解させ、次にその溶液にローソン試薬を加えた(3.5g、8.64mmol)。混合物を60℃まで加温し、一晩攪拌した。変換はTLC(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 7:3)によりモニターした。溶液は室温で冷まし、減圧蒸留によって溶媒を除去した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/EtOAc 7:3)により精製し、3−フルオロベンゼンカルボチオアミドを黄色の固体として得た(2.0g、12.9mmol、Y=89%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.80-7.55 (bs, 1H, NH 2), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.30-7.00 (bs, 1H, NH 2).
MS (ES1+) m/z: 156.11 [M+H]+.
磁気攪拌機を備えたマイクロ波バイアルに、乾燥エタノール(8mL)に溶解した3−フルオロベンゼンカルボチオアミド(0.5g、3.22mmol)を投入し、ジエチルブロモマロネート(0.055mL、3.22mmol)を加え、バイアルを密封した。溶液をマイクロ波装置で、100℃で30分間照射した。エタノールからの再結晶後、エチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートを黄色の固体として得た(0.439g、1.64mmol、Y=51%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.94 (bs, 1H, OH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z: 267.81 [M+H]+.
磁気攪拌機を備えた25mL丸底フラスコに、乾燥THF(3mL)及びDMF(2.5mL)に溶解したエチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(0.100g、0.374mmol)を投入し、溶液をNaH(60−65%油分散物、0.022g、1.5当量)及びヨウ化メチル(0.140mL、7当量)で処理し、室温で一晩攪拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出し(20mL、3回)、有機物をまとめて飽和重炭酸塩ナトリウム及び塩水で洗浄し、次に乾燥硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲル(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製した。エチル2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキレートを黄色の固体として得た(0.053g、0.19mmol、Y=50%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.69-7.25 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.25 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 282.08 [M+H]+.
磁気攪拌機を備えた25mLの丸底フラスコに、エタノール(3mL)及び水(0.020mL)に溶解させたエチル2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(0.097g、0.344mmol)を投入した。次に、KOH(0.193g、3.44mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、2NのHClでpH2まで酸性化させ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を集め、水及び塩水で洗浄し、次に乾燥硫酸ナトリウムで脱水した。2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を黄色の固体として得た(0.077g、0.304mmol、Y=88%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 3H).
MS (ES1-) m/z: 252.25 [M-H]-.
磁気攪拌機及び水冷冷却器を備えた25mL丸底フラスコに、2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.049g、0.193mmol)及び5mLの乾燥DCMを、室温で投入した。同じ温度で、溶液を過剰の塩化チオニル(0.028mL、0.387mmol)及び触媒量のDMF(0.002mL)で処理し、次に2.5時間還流させた。溶液を冷却し、次に減圧下で揮発性物質を除去した。残った塩化チオニルをさらに取り除くため、油性残留物はトルエンを用いて数回ストリッピングした。2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリドを薄黄色の油として得て(0.052g、0.0193mmol、Y=95%)、さらなる精製をせずに使用した。
磁気攪拌機を備えた25mL丸底フラスコにおいて、2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.052g、0.193mmol)を乾燥DCM(5mL)に溶解し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.038g、0.386mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)及びDCM(2mL)の混合物でこの溶液を処理し、同じ温度で45分間攪拌した。LC−MSで確認した際に、反応は完了していたため、反応を停止させ、以下のようにワークアップした:混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(10mL×2)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した。2−(3−フルオロフェニル)−N,4−ジメトキシ−N−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシアミド(0.060g、0.20mmol、Y=95%)を油性固体として得て、次の合成ステップに使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 297.32 [M+H]+.
2−メトキシベンゼン−1−カルボチオアミド(0.152g、1.0mmol)から開始して、中間体eの合成について記載した通りに4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリドを調製し、4ステップ通算で27%の収率であった。
磁気攪拌機を備えたマイクロ波バイアルに、乾燥エタノール(3mL)に溶解させた3−フルオロベンゼンカルボチオアミド又は2−メトキシベンゼン−1−カルボチオアミド(1mmol)を投入し、メチルブロモアセテート(1mmol)を加え、バイアルを密封した。溶液をマイクロ波装置で、100℃で15分間照射した。フラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 9:1)による精製後、2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール(又は4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール)を黄色の油として得た。
芳香族試薬(4mmol)及び2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(6mmol)のニトロメタン(5ml)溶液に、Zn(OTf)2・6H2O(0.4mmol)を首尾よく加えた。混合物は室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を、飽和NaHCO3(10ml)水溶液で処理し、クロロホルム(20ml×2)で抽出した。まとめた有機溶液を、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、対応する生成物を得た。
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(1)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及び1,2−オキサゾリジン−2−イウムクロリド(0.055g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノンを調製した。化合物は、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 7:3)により精製して、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノンを淡褐色の固体として得た(0.055g、2ステップ通算でY=47%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.12-4.08 (t, 2H), 3.94-3.89 (t, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.99 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(2)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体g、0.115g、0.40mmol)及び1,2−オキサゾリジン−2−イウムクロリド(0.055g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノンを調製した。化合物は、4当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 1:1)により精製して、淡褐色の固体として[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノンを得た(0.054g、2ステップ通算でY=46%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 12.14 (br, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.91-6.88 (t, 1H), 4.12-4.09 (t, 2H), 3.94-3.92 (t, 2H), 2.48-2.41 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 293.01 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(3)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及び1,3−オキサゾリジン−3−イウムクロリド(0.055g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに、[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノンを調製した。化合物は、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 7:3)により精製して、黄色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノンを得た(0.049g、2ステップ通算でY=42%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 295.09 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(4)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体g、0.115g、0.40mmol)及び1,3−オキサゾリジン−3−イウムクロリド(0.055g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに、[4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノンを調製した。化合物は、4当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 1:1)により精製して、淡褐色の固体として[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノンを得た(0.049g、2ステップ通算でY=42%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 12.11 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.05-7.04 (d, 1H), 6.93-6.89 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 293.26 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(5)の合成
テトラヒドロ−2−フロン酸(0.135mL、1.4mmol)の乾燥ジオキサン(2mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.454g、2.8mmol)を加え、その溶液を室温で3時間攪拌した。同時に、0.209g(1mmol)の2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール(中間体h)の乾燥ジオキサン2mL溶液に、0.296g(4mmol)のCa(OH)2を加え、生じたスラリー溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液に、活性化したテトラヒドロ−2−フロン酸を加え、生じた混合物を100℃で3時間加熱した。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてジクロロメタン:メタノール 98:2)により精製して、[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノンを淡色の油として得た(0.117g、Y=38%)。3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてジクロロメタン:メタノール 95:5)により精製して、淡色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノンを得た(0.088g、Y=79%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.33 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(6)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール(中間体h)から開始し、化合物5について記載した手順に従って、[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノンを合成した。この化合物は、褐色の油として得た(0.054g、2ステップ通算でY=33%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (br, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.65-7.64 (d, 1H), 7.36-7.35 (t, 1H), 7.07-7.04 (d, 1H), 6.91-6.87 (t, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.29 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン(7)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.100g、0.37mmol)及びピロリジン(0.046mL、0.55mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−1−イル)メタノンを調製した。化合物を、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 9:1)により精製して、オレンジ色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−1−イル)メタノンを得た(0.066g、2ステップ通算でY=61%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.99 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(8)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体g、0.105g、0.37mmol)及び1,2−オキサジナン−2−イウムクロリド(0.061g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノンを調製した。化合物を、4当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物はDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 1:1)により精製して、ワックス状の固体として[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノンを得た(0.039g、2ステップ通算でY=34%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 12.33 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.13-4.11 (t, 2H), 3.96-3.93 (t, 2H), 1.97-1.94 (m,2H), 1.87-1.82 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.04 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(9)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及び1,2−オキサジナン−2−イウムクロリド(0.062g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノンを調製した。化合物を、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 7:3)により精製して、オレンジ色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノンを得た(0.060g、2ステップを通してY=49%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.16-4.13 (t, 2H), 3.94-3.91 (t, 2H), 1.96-1.93 (m,2H), 1.85-1.81 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.26 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル(1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(10)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及び1,3−オキサジナン−3−イウムクロリド(0.061g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノンを調製した。化合物を、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物はDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 8:2)により精製して、オレンジ色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル(1,3−オキサジナン−3−イル)メタノンを得た(0.063g、2ステップ通算でY=51%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 1.95-1.91 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(11)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体g、0.105g、0.37mmol)及び1,3−オキサジナン−3−イウムクロリド(0.061g、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノンを調製した。化合物を、4当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 1:1)により精製して、ワックス状の固体として[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノンを得た(0.043g、2ステップ通算でY=38%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.73 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 1.92-1.90 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(12)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及びモルホリン(0.044mL、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノンを調製した。化合物は、1Mの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液を3当量用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物はDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 8:2)により精製して、オレンジ色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノンを得た(0.063g、2ステップを通してY=51%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 309.18 [M+H]+.
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(13)の合成
4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体g、0.105g、0.37mmol)及びモルホリン(0.044mL、0.50mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[4−メトキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノンを調製した。化合物を、4当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 1:1)により精製して、ワックス状の固体として[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノンを得た(0.043g、2ステップを通してY=38%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピペリジン−1−イル)メタノン(14)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.100g、0.37mmol)及びピペリジンヒドロクロリド(0.067g、0.55mmol)から開始し、中間体fについて記載した通りに[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピペリジン−1−イル)メタノンを調製した。化合物を、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 9:1)により精製して、オレンジ色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピペリジン−1−イル)メタノンを得た(0.065g、2ステップ通算でY=58%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.41 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−2−イル)メタノン(15)の合成
DL−プロリンを用いたことを除いて化合物5について記載した通りに、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−2−イル)メタノンを合成した。化合物は淡赤色の油として得られた(0.043g、2ステップ通算でY=31%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.26-1.80 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 293.33 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチルピロリジン−2−イル)メタノン(16)の合成
N−メチルプロリンを用いたことを除いて化合物5について記載した通りに、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチルピロリジン−2−イル)メタノンを合成した。化合物はオレンジ色の油として得られた(0.047g、2ステップ通算でY=41%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 5H), 2.29-2.07 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.36 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−2−イル)メタノン(17)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.145g、0.53mmol)及びピロール(0.055mL、0.79mmol)から開始し、フリーデル−クラフツアシル化の基本手順に従って、化合物17を得た。メトキシ基の脱保護は、化合物1について記載した通りに、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて実施し、褐色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−2−イル)メタノンを得た(0.088g、Y=58%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 289.03 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メタノン(18)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.145g、0.53mmol)及びN−メチルピロール(0.070mL、0.79mmol)から開始し、フリーデル−クラフツアシル化の基本手順に従って、化合物18を得た。メトキシ基の脱保護は、化合物1について記載した通りに、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて実施し、黄色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メタノンを得た(0.109g、Y=68%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.20-6.19 (m, 1H), 3.8 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 303.43 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](フラン−2−イル)メタノン(19)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.145g、0.53mmol)及びフラン(0.058mL、0.79mmol)から開始し、フリーデル−クラフツアシル化の基本手順に従って、化合物19を得た。メトキシ基の脱保護は、化合物1について記載した通りに、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて実施し、淡緑色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](フラン−2−イル)メタノンを得た(0.079g、Y=52%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.62 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](チオフェン−2−イル)メタノン(20)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.145g、0.53mmol)及びチオフェン(0.063mL、0.79mmol)から開始し、フリーデル−クラフツアシル化の基本手順に従って、化合物20を得た。メトキシ基の脱保護は、化合物1について記載した通りに、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて実施し、褐色の固体として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](チオフェン−2−イル)メタノンを得た(0.079g、Y=49%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 306.23 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−1−イル)メタノン(21)の合成
ピロール(0.066mL、0.95mmol)及びNaH(0.025g、1.05mmol)の乾燥DMF4mLの溶液に、3mLの乾燥DMFに溶解させた2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.171g、0.63mmol)を滴下して加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 9:1)により精製して、[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−1−イル)メタノン(0.157g、0.52mmol、Y=82%)を得た。3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてn−ヘキサン:酢酸エチル 8:2)により精製して、淡色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−1−イル)メタノンを得た(0.132g、Y=88%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 289.41 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−2−イル)メタノン(22)の合成
磁気攪拌機を備えた10mLの丸底フラスコに、2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.060g、0.221mmol)及び乾燥THF5mLを投入し、−78℃まで冷却した。その溶液を、同じ温度で、ピリジン−2−イル−マグネシウムブロミドの0.25MのTHF溶液(0.88mL、0.221mmol)を用いて処理し、次いで−60℃で1時間攪拌した。冷却装置を外し、反応を室温で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を用いて停止した。混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機物を集めて、水で2回(10mL×2)、及び塩水で1回(10mL)洗浄した。次いで、有機相を脱水し、溶媒を減圧して除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製して、[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−2−イル)メタノンを54%の収率で得た(0.037g)。3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてジクロロメタン:メタノール 95:5)により精製して、淡緑色の油として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−2−イル)メタノンを得た(0.024g、Y=68%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.80-8.75 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−3−イル)メタノン(23)の合成
ピリジン−3−イル−マグネシウムクロリドから開始し、化合物22について記載した手順に従い、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−3−イル)メタノンを合成した。化合物はオレンジ色の固体として得られた(0.055g、Y=62%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 9.1 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.64-7.39 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.03 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−4−イル)メタノン(24)の合成
ピリジン−4−イル−マグネシウムクロリドから開始し、化合物22について記載した手順に従い、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−4−イル)メタノンを合成した。化合物は淡褐色の固体として得られた(0.046g、Y=68%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 9.05-9.03 (m, 2H), 8.71-8.69 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(25)の合成
1H−イミダゾールから開始し、化合物21について記載した手順に従い、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−イミダゾール−1−イル)メタノンを合成した。化合物は褐色の固体として得られた(0.088g、Y=67%)。
1H-NMR (CD3OD): δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピラゾール−1−イル)メタノン(26)の合成
1H−ピラゾールから開始し、化合物21について記載した手順に従い、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピラゾール−1−イル)メタノンを合成した。化合物は褐色の固体として得られた(0.095g、Y=69%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.35 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゼパン−2−イル)メタノン(27)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.110g、0.40mmol)及び1,2−オキサゼパン−2−イウムクロリド(0.069g、0.50mmol)から開始し、化合物1について記載した手順に従って、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゼパン−2−イル)メタノンを合成した。化合物は黄色の固体として得られた(0.102g、Y=79%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 12.22 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 6).
MS (ES1+) m/z: 323.37 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メタノン(28)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.100g、0.37mmol)及び5−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン(0.039g、0.40mmol)から開始し、化合物1について記載した手順に従って、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メタノンを合成した。化合物は黄色の固体として得られた(0.084g、Y=71%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.92 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 321.35 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−メチル−1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(29)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.100g、0.37mmol)及び5−メチル−1,2−オキサゾリジン(0.035g、0.40mmol)から開始し、化合物1について記載した手順に従って、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−メチル−1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノンを合成した。化合物は黄色の固体として得られた(0.083g、Y=73%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.87 (d, 3H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d][1,2]オキサゾール−2−イル)メタノン(30)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.100g、0.37mmol)及びヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d][1,2]オキサゾール(0.047g、0.42mmol)から開始し、化合物1について記載した手順に従って、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d][1,2]オキサゾール−2−イル)メタノンを合成した。化合物は黄色の固体として得られた(0.094g、Y=67%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.97 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.90-3.81 (m,1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.41(m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 335.35 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メタノン(31)の合成
2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(中間体e、0.120g、0.44mmol)及び1H−1,2,3−トリアゾール(0.035g、0.50mmol)から開始し、化合物1について記載した手順に従って、[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メタノンを合成した。化合物は褐色の固体として得られた(0.088g、Y=69%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 291.27 [M+H]+.
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノン(32)の合成
室温において、0.230gの2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボニルクロリド(0.84mmol)を、0.035g(0.84mmol)のメチルイソシアニドと混合した。次いで、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を5mlのアセトニトリルと混合し、0℃まで冷却した。反応混合物を、0℃において、5mlのアセトニトリル中の0.055gのアジ化ナトリウム(0.84mmol)及び0.105mlの2,6−ジメチルピリジン(0.90mmol)に加えた。次いで、混合物を60℃まで加熱し、この温度で1時間攪拌した。室温において、10mlの水及び10mlの酢酸エチルを混合物に加えた。有機相を分離し、水相を10mlの酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶離液としてジクロロメタン:メタノール 95:5)により精製し、[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノンを褐色の粉末として、82%の収率で得た。[2−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノンを、3当量の三臭化ホウ素1Mジクロロメタン溶液を用いて脱保護し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)と共に10分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸留し、粗生成物をシリカゲル(溶離液としてジクロロメタン:メタノール 90:10)により精製して、黄色の粉末として[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノンを得た(0.122g、2ステップ通算でY=47%)。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.80 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 4.23 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 306.28 [M+H]+.
インビトロTRPM8試験
Ca2+感受性蛍光色素を用いて、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより、26の化合物の全てのTRPM8拮抗活性を測定した。試験は、ヒトTRPM8を安定して発現するHEK−293細胞を用いて実施された。細胞は、ポリ−D−リシンマトリックスで被覆されており、黒/透明底を有する384プレート(Thermo Scientific、Waltham、MA USA)において、完全培地中に10000細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で一晩成長させた。播種の24時間後に、細胞培養培地を取り除き、細胞をタイロード試験緩衝液で洗浄し、次いで、水溶性のプロベネシド(Molecular Probes)を追加した蛍光Ca2+指示薬Fluo−4 NW色素(Molecular Probes,Life Technologies,Paisley,UK)を加えた。色素を加えた細胞プレートを、室温で一時間培養した。化合物又はビヒクルを添加し、蛍光イメージングプレート(FLIPRTETRA;Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)により、5分(300秒)にわたって動態応答をモニターした。5分後に、2つめの注入である、参照作用薬のクーリングエージェント10又はイシリンの注入が、EC80の濃度で実施された。放出された蛍光の信号を、さらなる3分間記録した。データをSpotifire DecisionSite Version9.1.1により分析した。化合物又はビヒクルにより発現した生物活性は百分率阻害として示され、IC50の値が計算された。百分率スケールは、試験の相対蛍光単位(RFUs)が2つめの注入におけるMIN対照(IC100のカプサゼピン、50μM)のそれと一致する100%阻害と、試験のRFUsが2つめの注入におけるMAX対照(EC80のクーリングエージェント10、20−30μM)のそれと一致する0%阻害と、により定義される。試験したそれぞれの化合物と得られた結果を、表1に報告する。
インビトロ冷刺激試験
26化合物の全てのTRPM8拮抗活性を、インビトロ冷刺激試験で測定した。
ラットのミクロソームにおける代謝安定性
第一相試験手順
以下を、二度にわたり実施した。化合物1、2、8及び9をDMSOに溶解させ、1μMの最終濃度で、37℃で10分間、リン酸カリウム緩衝液50mM pH7.4、3mM MgCl2中で、0.5mg/mlの最終濃度のラット肝臓ミクロソーム(Xenotech)と共に、前培養した。
以下を、二度にわたり実施した。ラット肝臓ミクロソーム(0.5mg/mL最終濃度)を氷中で15分間、50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4、3mM MgCl2、及びアラメチシン50μg/mgで活性化したミクロソームタンパク質中でインキュベートした。試料を37℃に移し、DMSOに溶解させた化合物1、2、8及び9を、1μMの最終濃度で添加した。5分後に、25μlのUDPGA(0.2%重炭酸ナトリウム中16.15mg/mL)を添加することにより、反応を開始した。0、10、20、30及び60分の時点で試料を採取し、内部標準(IS)としてのベラパミル0.02μMを有する150μlのアセトニトリルに添加して、反応を停止させた。遠心分離後、上清をLC−MS/MSにより分析した。7−ヒドロキシクマリンを参照標準として添加した。それぞれの化合物について得られた結果を表1に報告する。
Claims (12)
- 式(1):
R1は、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する、無置換又は置換の、5、6又は7員環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環基であり、置換されている場合、前記5、6又は7員環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環が、C 1 −C 3 アルキル又はシクロアルキル、Cl、及びFから独立して選択される1つ又は複数の基で置換されているか、もしくは、一緒になって飽和環状部分を形成するR 3 及びR 4 で置換されており、前記飽和環状部分が、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり;
R2は水素、C1−C2アルキル、F、Cl及びOHから選択される)
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 - R1が、オキサゾリジニル、オキソラニル、ピロリジニル、オキサジナニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピロリジニル、ピロリル、メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1,2−オキサゾリジン−2−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、オキソラン−2−イル、ピロリジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、1,3−オキサジナン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1H−ピロール−2−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、1H−ピロール−1−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、及び1H−ピラゾール−1−イルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記5、6又は7員環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環が無置換である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がF又はOHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が3−F又は2−OHである、請求項5に記載の化合物。
- R1がオキサゾリジニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がオキソラニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がピロリジニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がオキサジナニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がモルホリニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がピペリジニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がメチルピロリジニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がピロリル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がメチルピロリル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がフラニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がチオフェニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がピリジニル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がイミダゾリル及びR2がF若しくはOH、
又は
R1がピラゾリル及びR2がF若しくはOHである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(1)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(2)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(3)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサゾリジン−3−イル)メタノン(4)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(5)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](オキソラン−2−イル)メタノン(6)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン(7)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(8)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(9)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(10)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,3−オキサジナン−3−イル)メタノン(11)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(12)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](モルホリン−4−イル)メタノン(13)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピペリジン−1−イル)メタノン(14)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピロリジン−2−イル)メタノン(15)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチルピロリジン−2−イル)メタノン(16)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−2−イル)メタノン(17)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メタノン(18)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](フラン−2−イル)メタノン(19)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](チオフェン−2−イル)メタノン(20)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピロール−1−イル)メタノン(21)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−2−イル)メタノン(22)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−3−イル)メタノン(23)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ピリジン−4−イル)メタノン(24)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(25)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−ピラゾール−1−イル)メタノン(26)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゼパン−2−イル)メタノン(27)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−オキサ−6−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メタノン(28)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](5−メチル−1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(29)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d][1,2]オキサゾール−2−イル)メタノン(30)
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メタノン(31)及び
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メタノン(32)
から選択される、化合物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物であって、
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(1)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサゾリジン−2−イル)メタノン(2)
[4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(8)及び
[2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル](1,2−オキサジナン−2−イル)メタノン(9)
から選択される、化合物。 - 疼痛、掻痒、過敏性腸疾患、寒冷誘発性及び/又は増悪した呼吸器障害、虚血、神経変性、脳卒中、泌尿器障害、精神障害、及び涙液の産生障害及び/又はまばたきの変化に関連する角膜障害からなる群から選択される疾患の、予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患が、慢性疼痛、がん性疼痛、冷アロディニアを含む神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛、糖尿病性神経障害を含む神経障害、繊維筋痛症、痛覚過敏、神経損傷に関連する疼痛、偏頭痛、頭痛、骨関節炎及び関節リウマチに関連する疼痛、掻痒、過敏性腸疾患、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎、排尿筋過活動、尿失禁、神経性排尿筋過活動、特発性排尿筋過活動、前立腺肥大症、下部尿路障害及び下部尿路症状、不安症、うつ病、及び寒冷誘発性及び/又は増悪した肺高血圧症、COPD、喘息、流涙症及びドライアイ疾患から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物。
- 薬学的に許容可能な添加剤及び/又は希釈剤と組み合わせて、少なくとも1つの請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
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