KR20060135905A - 신규한 피페리딘 치환된 디아미노티아졸 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I) 의 신규한 디아미노티아졸이 기술된다:
Figure 112006075987286-PCT00168
상기 화합물은 Cdk4 의 활성을 선택적으로 저해하고, 따라서 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 암의 치료 또는 제어, 가장 특히 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어의 방법을 제공한다.

Description

신규한 피페리딘 치환된 디아미노티아졸 {NOVEL PIPERIDINE SUBSTITUTED DIAMINOTHIAZOLES}
본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 디아미노티아졸을 제공한다:
Figure 112006075987286-PCT00001
신규한 디아미노티아졸은 Cdk4 의 활성을 선택적으로 저해할 수 있다. 상기 화합물은 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 암의 치료 또는 제어, 가장 특히, 유방, 폐, 결장 및 전립선 종양의 치료 또는 제어 방법을 제공한다.
제어되지 않은 세포 증식이 암의 특징이다. 암 종양 세포는 전형적으로 세포 분열 주기를 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 임의 형태의 손상을 갖는다.
세포 주기의 여러 상 (phase) 을 거치는 세포의 진행은 조절 단백질, 사이클린 및 키나아제로 이루어진 다중효소 복합체의 일련으로 조절된다. 이러한 키나아제는 사이클린-의존성 키나아제 (Cdk) 로 불린다. Cdk 는 세포 주기 전반에 걸쳐 발현되는 한편, 사이클린의 수준은 세포 주기의 단계에 따라 변화한다.
G1 상으로부터 S 상으로의 이행은 사이클린 D 와 Cdk 의 복합체에 의해 조절된다. 상기 복합체는 종양 저해 단백질 레티노블라스토마 (pRb) 를 인산화시켜 전사 인자 E2F 를 유리시키고, S 상에서 요구되는 유전자의 발현을 허용한다 (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429). Cdk4/사이클린 D 복합체의 활성을 차단킴은 G1 상의 세포 주기를 정지시킨다. 예를 들어, Cdk4/사이클린 D 복합체의 키나아제 활성을 차단하는, p16INK4a 를 포함하는, INK4 과 (family) 의 단백질은 G1 정지를 초래한다 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677).
최근의 실험들은 Cdk4 와 사이클린 D3 의 복합체 또한 G2 상으로의 세포 주기 이행에서 역할을 수행함을 나타낸다. p16 또는 우성 음성의 Cdk4 를 사용한, 상기 복합체의 저해는 pRb 를 발현하지 않는 세포에서 G2 상 정지를 초래한다 (Gabrielli B. G. et al. J. Biol . Chem. 1999, 274, 13961-13969).
pRb 경로의 여러 결함이 다양한 암과 연관되는 것으로 나타났다. 예를 들어, Cdk4 의 과발현은 유전성 흑색종의 사례에서 관찰되었고 (Webster, K. R. Exp. Opin . Invest . Drugs 1998, 7, 865-887); 사이클린 D 는 여러 인간의 암에서 과발현되며 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677); p16 는 다수의 종양에 서 돌연변이 또는 삭제되어 있고 (Webster, K. R. Exp . Opin . Invest . Drugs 1998, 7, 865-887); pRb 기능은 다수의 인간의 암에서 돌연변이 또는 삭제를 통해 상실되어 있다 (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330). 상기 경로 내의 결함 또한 예후에 영향을 주는 것으로 나타났다. 예를 들어, p16 의 손실은 비소세포 폐암종 (NSCLC) 및 악성 흑색종에서 나쁜 예후와 관련된다 (Tsihlias, J. et al. Annu. Rev . Med . 1999, 50, 401-423).
G1 로부터 S 까지의 세포 주기의 이행 조절 역할을 통한 인간 암에서의 Cdk4/사이클린 D/pRb 경로의 연류, 및 상기 경로 조절로부터의 잠재적인 치료적 이익때문에, 상기 경로의 요소를 저해 또는 촉진시키는 제제에 대한 상당한 관심이 존재해 왔다. 예를 들어, 암 세포에 대한 효과는 항체, 안티센스 올리고뉴클리오티드 및 상기 경로에 연관된 단백질의 과발현 또는 첨가를 사용하여 보여졌다. 예를 들어, [Lukas, J. et al. Nature 1995, 79, 573-582]; [Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429]; [Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35]; [Tam, S. W. et al. Oncogene 1994,9, 2663- 2674; Driscoll, B. et al. Am . J. Physiol . 1997, 273 (Lung Cell . Mol . Physiol.), L941-L949]; 및 [Sang, J. et al. Chin . Sci . Bull. 1999, 44, 541-544] 참조. 따라서, 항-증식 치료제로서 Cdk4 경로에서 표적을 저해하는 화합물의 용도를 입증하는 다수의 문헌이 있다.
몇몇의 소분자가 Cdk 저해제로 확인되었고 최근의 리뷰의 주제가 되었다 ( Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 7, pp. 865-887 (1988), Stover, et al., Curr. Opin. In Drug Discov. and Devel. , vol. 2,, pp. 274-285 (1999) and Toogood, Med. Res. Rev., vol. 6, pp 487-498(2001)).
따라서, Cdk4 키나아제 활성의 화학적 저해제를 식별하는 것이 요망된다. 하나 이상의 유형의 종양을 치료하기 위해, 쉽게 합성되고 Cdk4 또는 Cdk4/사이클린 복합체를 저해함에 있어서 효과적인 소분자 화합물을 식별하는 것이 특이 바람직하다.
Cdk4 를 포함하는, 사이클린 의존성 키나아제의 소분자 저해제의 몇몇의 예가 있다 (Rosania, G. R. et al. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215-230). 이러한 화합물 중 몇 개가 다중 표적물을 저해한다.
예를 들어, 플라보피리돌 (Aventis)
Figure 112006075987286-PCT00002
은 림프종 및 다발 골수종 및 고형 종양의 치료에 대한 임상 시험 II 단계에 있다. 상기는 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 저해하고 G1 및 G2 상 모두에서의 세포를 저해하는 것으로 알려져 있다. 이는 또한 PKC 및 EGFR 의 약한 제해제이다 (Senderowicz, A..M. et al. J. Natl . Cancer Inst. 2000, 92, 376-387).
WO9716447 (Mitotix) 는 플라보피리돌에 관련된 하기 화합물을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00003
상기 화합물들 중 일부는 Cdk 4 를 저해하는 것으로 제시되어 있다.
W09943675 및 W09943676 (Hoechst) 은 Cdk2 및 Cdk4 를 저해하는 것으로 제시되어 있는 하기 퓨린 유도체를 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00004
W09833798 (Warner-Lambert) 는 하기 피리도피리미딘을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00005
상기 화합물은 사이클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 저해하는 것으로 제시되어 있다. 상기 화합물들 중 일부는 또한 수용체 타이로신 키나아제 PDGFR 및 EGFR, 및 세포 Src 단백질 키나아제인 c-Src 를 저해한다.
W09909030 (Warner-Lambert) 는 PDGFR, FGFR, c-Src 및 사이클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 저해하는 나프티리디논을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00006
W00039101 (AstraZeneca) 는 Cdk4 및 FAK3 를 저해하는 디아미노피리미딘을 개시한다.
Figure 112006075987286-PCT00007
W00012485 (Zeneca) 는 Cdk4 및 FAK3 를 저해하는 디아미노피리미딘을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00008
W09924416 (Bristol-Myers Squibb) 은 하기 화학식의 아미노티아졸 저해제를 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00009
상기 화합물은 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 저해한다.
W09921845 (Agouron) 은 하기 구조를 갖는, Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 의 디아미노티아졸 저해제를 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00010
[식 중, R1 및 R2 는 고리계이다]. 상기 특허 출원은, R2 고리계가 오르소 치환체를 지니지 않는 경우, 상기 화합물은 Cdk4 의 저해제로서 효능 및 선택성이 결핍되는 것을 명시한다.
W00075120 (Agouron) 은 하기 구조를 갖는, VEGF-R, FGF-R, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, 및 FAK 를 포함하는 단백질 키나아제의 디아미노티아졸 저해제를 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00011
W00026202 (Pharmacia & Upjohn S.p.A., Italy) 는 하기 화학식의 2-아미노-티아졸 유도체를 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00012
상기 화합물은 키나아제 의존성 기작에 의해 작용하는 항종양제인 것으로 주장된다.
W001056567 (Novo Nordisk) 은 하기 화학식의 디아미노티아졸을 GSK-3 저해제로 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00013
상기 화합물은 제 2 형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 제시되어 있다.
W00160816 (Amgen) 은 하기 하기 화학식의 피리미딘을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00014
상기 화합물은 키나아제 활성을 조절하는 것으로 주장된다.
W00179198 (Agouron) 은 하기 화학식의 아미노-피라졸을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00015
이러한 화합물은 Cdks, VEGF, 및 CHK1 를 매개/저해하고, 암 치료에 유용한 것으로 주장된다.
WO 02/12250 A2 (Agouron) 은 하기 화학식의 피라졸-티아졸 화합물을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00016
상기 화합물은 Cdk4/Cdk2 저해제인 것으로 주장된다.
WO 2004/014904 (Agouron) 은 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00017
상기 화합물은 단백질 키나아제 저해제, 특히 Cdk2 및 Cdk4 에 대한 저해제인 것으로 언급된다.
WO 03/097048 (F.Hoffmann-LaRoche AG) 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006075987286-PCT00018
상기 화합물은 사이클린-의존성 키나아제 4 (CDk4) 를 저해하고, Cdk2 및 Cdk1 에 대해 선택적인 것으로 언급된다.
따라서, 바람직하게 기타 Cdk 에 대해 선택적인, Cdk4 의 소분자 저해제를 제공하는 것이 요망된다. 즉, 소분자는 바람직하게는 Cdk1 또는 Cdk2 보다 Cdk4 에 선택적으로 더 저해성이며, 가장 바람직하게는 Cdk1 및 Cdk2 보다 Cdk4 에 선택적으로 더 저해성이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Cdk1 또 는 Cdk2 보다 Cdk4 에 5 배 이상 더 저해성이며, 가장 바람직하게는 Cdk1 및 Cdk2 보다 Cdk4 에 5 배 더 저해성이다. 다중 표적물을 저해하는 것으로부터 초래될 수 있는, 수반되는 독성 가능성 및 기타 목적되지 않는 문제 때문에 선택성이 요망된다. 따라서, Cdk1 및 Cdk2 에 대한 선택성을 나타내는 화합물은, Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 간에 선택적이지 않은 화합물보다 양호한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 예상된다. 본 발명은 그러한 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 있어서 그러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 Cdk4 의 활성을 선택적으로 저해할 수 있는 신규한 디아미노티아졸을 제공한다. 상기 화합물은 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 특히, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112006075987286-PCT00019
[식 중,
n 은 0 또는 1 이며;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, CO2R5, SO2R6 및 COR6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, R1 및 R2 는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 OR6 에 의해 임의 치환되며;
R3 은 H, 저급 알킬, O-저급 알킬, 할로겐, OH, CN, NO2 및 COOH 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, NO2, S-저급 알킬, CF3, NR5R6, CONR7R8, CO2R6, OH 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, R3 및 R4 는, 2 개의 탄소 원자와 그 사이의, R3 및 R4 가 부착된 벤젠 고리로부터의 결합과 함께 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원자 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬 및 CO2R6 에 의해 임의 치환되며;
R4' 는 H 또는 할로겐이며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 할로겐 또는 CN, 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, OR5 에 의해 치환된 저급 알킬, NR5R6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, NR7R8 기는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자는 R7 및 R8 이 결합된 질소 이외에, 탄소 고리 원자를 함유하며, 상기 탄소 고리 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬, COR6, CONR5R6 또는 CO2R6 에 의해 임의 치환된다].
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 비경구 투여에 적합한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 그의 염 및/또는 에스테르를, 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 고형 유방 또는 결장 종양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물 을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기 정의를 갖는다.
"아릴" 은 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소, 바람직하게는 6-10 원 방향족계를 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 톨릴을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 원자를 함유하는 비(非)방향족, 부분적으로 또는 완전히 포화된 환형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료 받는 대상의 생존을 연장시키는 데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소이다.
"헤테로원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택된다. 바람직한 헤테로원자는 N 및 O 이다.
"헤테로사이클" 은 총 3-8 개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 비방향족 환형 라디칼을 의미하며, 여기서 1-3 개의 원자는 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자일 수 있으며, 나머지 고리 원자는 C 이다. 바람직한 헤테로사이클의 예는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 인돌린, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴린, 펜타메틸렌 술피드, 및 펜타메틸렌 술폰이다.
"IC50" 은 특정 측정 활성의 50% 를 저해하기에 필요한, 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 은 특히 실시예에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 화학식 (I) 의 화합물의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 의미하여, 여기서 에스테르는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 생체 내 (생물체 내) 에서 상응하는 활성 카르복실산으로 절단된다.
저급 알킬 에스테르의 예는 메틸, 에틸, 및 n-프로필 에스테르 등이다. 저급 알킬 치환 에스테르의 예는 디에틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 에스테르 등이다. 아실옥시알킬 에스테르의 예는 피발옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 및 아세톡시메틸 에스테르이다. 카르보네이트 에스테르의 예는 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 에스테르이다. 아미노카르보닐메틸 에스테르의 예는 N,N-디메틸카르바모일메틸 및 카르바모일메틸 에스테르이다.
약학 화합물의 전달을 위한 에스테르의 용도 및 예에 관한 추가적인 자료는 [Design of Prodrugs, Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)] 에서 찾을 수 있다. 또한, [H. Ansel et. al. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109]; [Krogsgaard-Larsen, et. al. , Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191] 참조.
"약학적으로 허용되는 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 보유하며, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 나타낸다. 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요으드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 암모늄, 포타슘, 소듐, 및 예를 들어 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드를 포함한다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 제약학자에게 잘 알려진 기법이다. 예를 들어, [H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed.1995) at pp. 196 and 1456-1457] 참조.
"약학적으로 허용되는", 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 약리학적으로 허용되며 특정 화합물이 투여되는 대상에게 실질적으로 무독성인 것을 의미한다.
화학적 고리를 기술할 때 "고리" 는 달리 제시되지 않는 한, 포화 또는 불포 화일 수 있다.
"에 의해 치환된 저급 알킬" 에서와 같이, "치환된" 은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있으며, 달리 제시되지 않는 한, 각 치환 부위에서의 치환체는 기술된 옵션으로부터 독립적으로 선택된다.
"치료적 유효량" 은 인간 종양 세포주를 포함하는, 인간 종양 세포의 증식을 현저히 억제하고/하거나 분화를 방지하는, 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 양, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 의미한다.
본 발명에 따라, 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다:
Figure 112006075987286-PCT00020
[식 중,
n 은 0 또는 1 이며;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, CO2R5, SO2R6 및 COR6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, R1 및 R2 는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 OR6 에 의해 임의 치환되며;
R3 은 H, 저급 알킬, O-저급 알킬, 할로겐, OH, CN, NO2 및 COOH 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, NO2, S-저급 알킬, CF3, NR5R6, CONR7R8, CO2R6, OH 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, R3 및 R4 는, 2 개의 탄소 원자와 그 사이의, R3 및 R4 가 부착된 벤젠 고리로부터의 결합과 함께 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원자 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬 및 CO2R6 에 의해 임의 치환되며;
R4' 는 H 또는 할로겐이며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 할로겐 또는 CN, 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선 택되며;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, OR5 에 의해 치환된 저급 알킬, NR5R6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 대안적으로, NR7R8 기는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자는 R7 및 R8 이 결합된 질소 이외에, 탄소 고리 원자를 함유하며, 상기 탄소 고리 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬, COR6, CONR5R6 또는 CO2R6 에 의해 임의 치환된다].
화학식 (I) 에서, n 은 0 또는 1 이며, 바람직하게는 n 은 1 이다.
R1 및 R2 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, CO2R5, SO2R6 및 COR6 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1 및 R2 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 CO2R5 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, R1 및 R2 는 총 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하며, 상기 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 OR6 에 의해 임의 치환된다. 바람직하게는 R1 및 R2 는 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성한다.
R3 은 H, 저급 알킬, O-저급 알킬, 할로겐, OH, CN, NO2 및 COOH 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R3 은 H, 저급 알킬, 및 O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4 는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, NO2, S-저급 알킬, CF3, NR5R6, CONR7R8, CO2R6, OH 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R4 는 H, 저급 알킬, 할로겐 및 O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, R3 및 R4 는, 2 개의 탄소 원자와 그 사이의, R3 및 R4 가 부착된 벤젠 고리로부터의 결합과 함께 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원자 고리를 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬 및 CO2R6 에 의해 임의 치환된다. 바람직하게는, R3 및 R4 는 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성한다.
R4' 는 H 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R4' 는 H 이다.
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아 릴 및 할로겐 또는 CN, 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R5 및 R6 은 독립적으로 H, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, OR5 에 의해 치환된 저급 알킬, NR5R6 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7 및 R8 은 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다.
대안적으로, NR7R8 기는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자는 R7 및 R8 이 결합된 질소 이외에, 탄소 고리 원자를 함유하며, 상기 탄소 고리 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬, COR6, CONR5R6 또는 CO2R6 에 의해 임의 치환된다. 바람직하게는, NR7R8 기는 총 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4H-피롤-3-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 23)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 24)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 25)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 26)
{{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 27)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 28)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 29)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 30)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 31)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 32)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 33)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 34)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸 -5-일}-(3플루오로-페닐)-메타논 (실시예 35)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 36)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 37)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 38)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 39)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4히드록시-페닐)-메타논 (실시예 40)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 41)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 42)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 43)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 44)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 45)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 46)
4-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 47)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 48)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 50)
4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 51)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 52)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 53)
4-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 54)
4-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조니트릴 (실시예 55)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-니 트로-페닐)메타논 (실시예 56)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로페닐)-메타논 (실시예 57)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-클로로페닐)-메타논 (실시예 58)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 59)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 60)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-플루오로-페닐)메타논 (실시예 61)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 62)
4-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]벤조산 (실시예 63)
3-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]벤조니트릴 (실시예 64)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-히드록시페닐)-메타논 (실시예 65)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 66)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 67)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 68)
[{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 69)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 70)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 71 )
3-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 72)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 73)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-l'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 74)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 75)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸 -5-일)-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 76)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 77)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 78)
4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-l'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐)-벤조산 (실시예 79)
3-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 80)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 81)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 82)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 83)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 84)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 85)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 86)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 87)
3-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 88)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-니트로-페닐)메타논 (실시예 89)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 90)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 91)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 92)
5-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-2-히드록시-벤즈아미드 (실시예 93)
5-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 카르보닐}-2-히드록시-벤즈아미드 (실시예 94)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 96)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 97)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 98)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 99)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 100)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 101)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 102)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 103)
3-{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 104)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 105)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 106)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 107)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논(실시예 108)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논 (실시예 109)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논 (실시예 110)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-톨릴-메타논 (실시예 111)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논, 히드로브로미드와의 화합물 (실시예 112)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 113)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 114)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 115)
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 116)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-에 틸-페닐)메타논 (실시예 117)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에톡시-페닐)-메타논 (실시예 118)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 119)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 120)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 121)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 122)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 (실시예 123)
6-(4-아미노-2-{4-[에틸-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미노]-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐)-1-H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 124)
{4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로페닐)-메타논 (실시예 132)
{4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 133)
{4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 134)
{4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 135)
{4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 136)
{4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 137)
화학식 (1) 의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4H-피롤-3-일-}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 23)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 26)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)메타논 (실시예 30)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 33)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 34)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 36)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 43)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 45)
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 50)
{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 90)
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 91)
[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 117)
{4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 132).
본원에 개시되고 상기 화학식 (I) 에 포함되는 화합물은 호변체 또는 구조 이성체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 어떠한 호변체 또는 구조 이성체 형태 또는 이러한 형태의 혼합물도 포함하며, 상기 화학식에 묘사된 호변체 또는 구조 이성체 형태의 어느 하나에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 적합한 합성 방법은 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로 화학식 I 의 화합물은 하기 기술된 합성 경로 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 상기 합성 경로에서, 달리 명백하게 제시되지 않는 한, 모든 치환체는 본원의 상기에 제공된 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않는다면, 기호 "Ar" 은 상기 정의된 바와 같이, R3, R4 및 R4' 기를 지니는 페닐 고리를 의미하며; "X" 는 적합한 이탈기이며, 이는 당업자에게 보통 알려져 있고, 또한 하기 인용된 문헌에 기술되어 있다.
A. 고리 형성
본 발명의 화합물은 공지된 반응을 사용하여 반응식 I 에 나타난 바와 같이, 다수의 티오우레아 유도체의 알킬화 및 고리화에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 티오우레아 유도체에는 니트로아미디노티오우레아 (Binu, R. et al. Org . Prep. Proced . Int. 1998, 30, 93-96); 1-[(아릴티오카르바모일)아미노]-3,5-디메틸피라졸 (Jenardanan, G. C. et al. Synth . Commun. 1997, 27, 3457-3462); 및 N-(아미노이미노메틸)-N'-페닐티오우레아 (Rajasekharan, K. N. et al. Synthesis 1986, 353-355) 가 있다.
Figure 112006075987286-PCT00021
알킬화 및 고리화에 의한 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 다른 티오우레아 유도체는 N-시아노티오우레아 (Gewald, K. et al. J. Prakt . Chem . 1967, 97-104) 이다. 예를 들어, 하기의 반응식 IA 에 따라, 대략 실온 내지 약 65℃ 의 온도에서, 화학식 4A 의 N-시아노티오우레아를 화학식 5 의 브로모메틸케톤과 같은 할로메틸케톤과 반응시켜 화학식 6 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112006075987286-PCT00022
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 II 에 나타난 바와 같이, 화학식 8 의 수지-결합 치환된 (아미노티옥소메틸) 카르밤이미도티오산 메틸 에스테르와 화학식 5 의 브로모메틸 아릴 케톤의 반응에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
Figure 112006075987286-PCT00023
화학식 8 의 수지-결합 티오우레아 유도체는 유기 합성의 당업자에 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기는 화학식 7 의 수지-결합 티오유로늄 염과 화학식 2 의 이소티오시아네이트를, 3 차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 과 같은 염기의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 와 같은 불활성 용매 중 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다. 반응은 대략 실온에서 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 8 의 수지-결합 티오우레아 유도체를, 대략 실온에서 극성 비양자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 와 같은 적절한 불활성 용매 중 할로메틸케톤 (예를 들어, 화학식 5 의 브로모메틸케톤) 으로 처리하여 화학식 6 의 생성물로 전환시킨다.
B. 입체이성체의 혼합물을 광학적으로 순수한 입체이성체로 분리 (화학식 I 의 화합물이 키랄성인 경우)
화학식 I 의 이성체성 구조의 임의의 분리는 예를 들어 분해 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (키랄 HPLC 로도 알려짐) 과 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 분해 방법이 널리 공지되어 있으며, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John Wiley and Sons, NY, 1981) 에 요약되어 있다. 키랄 HPLC 의 방법은 널리 공지되어 있으며, "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J. in "Asymmetric Synthesis", Vol. 1, Morrison, J. D. , Ed. , Academic Press, Inc. , NY 1983, pp. 87-124) 에 요약되어 있다.
C. 염기성 질소를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로의 전환
염기성 질소를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로의 임의의 전환은 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 적절한 유기산으로 처리될 수 있다.
D. 카르복실산 기를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 알칼리 금속염으로의 전환
카르복실산 기를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 알칼리 금속염으로의 임의의 전환은 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들 어, 화합물은 무기 염기 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 등으로 처리될 수 있다.
E. 카르복실산 기를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 에스테르로의 전환
카르복실산 기를 지니는 화학식 I 의 화합물의, 약학적으로 허용되는 에스테르로의 임의의 전환은 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 에스테르의 형성 조건은 반응 조건에 대한 분자 내의 기타 관능기의 안정성에 의존할 것이다. 분자 내의 기타 부분이 산성 조건에 안정적이면, 에스테르는 알코올 중 미네랄산 (예를 들어, 황산) 의 용액 중 가열하여 편리하게 제조될 수 있다. 분자가 산성 조건에 안정적이지 않으면 편리할 수 있는 에스테르의 기타 제조 방법은 커플링제의 존재, 및 반응을 촉진시킬 수 있는 부가 제제의 임의의 존재 하에서 화합물을 알코올로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 커플링제의 다수는 유기 화학의 당업자에게 공지되어 있다. 두개의 예는 디시클로헥실카르보디이미드 및 트리페닐포스파인/디에틸 아조디카르복실레이트이다. 디시클로헥실카르보디이미드가 커플링제로 사용되는 경우, 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 대략 실온에서 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 와 같은 불활성 용매 중, 산을 알코올, 디시클로헥실카르보디이미드, 및 임의로 N,N-디메틸아미노피리딘의 촉매량 (0-10 몰%) 으로 처리하여 편리하게 수행된다. 트리페닐포스파인/디에틸 아조디카르복실레이트가 커플링제로 사용되는 경우, 반응은 약 0℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 0℃ 의 온도에서 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠) 또는 에 테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 과 같은 불활성 용매 중, 산을 알코올, 트리페닐포스파인 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 편리하게 수행된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는. 화학식 2 의 이소티오시아네이트 중간체는 임의의 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이는 하기 반응식 V 에 나타난 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006075987286-PCT00024
화학식 12 의 화합물 중 니트로기는 당업계에 공지된 몇몇의 방법을 사용하여 환원시켜 화학식 13 의 아닐린을 수득할 수 있다. 이러한 방법은 (1) 화합물 12 의 화합물을, 철/아세트산, 주석(II)클로리드/염산, 또는 아연 및 암모늄 클로리드로 처리함; 및 (2) 탄소 상-팔라듐 (palladium-on-carbon) 과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에서 수소화시킴.
화학식 2 의 이소티오시아네이트는, 화학식 13 의 아닐린을 화학식 2 의 이소티오시아네이트로 전환하는데 유용한 것으로 유기 합성의 당업자에게 공지된 다수의 시약 중 어느 하나를 사용하여, 화학식 13 의 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 상기 시약에는 탄소 디술피드, 티오포스젠, 1,1'-티오카르보닐비스(2-피리돈), 및 티오카르보닐 디이미다졸이 있다. 반응은 약 -20℃ 내지 약 0℃, 바람 직하게는 약 -15℃ 의 온도에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 와 같은 적절한 불활성 용매 중, 화학식 13 의 아닐린을 티오카르보닐 디이미다졸로 처리하여 수행될 수 있다.
화학식 12 의 니트로 화합물은 유기 합성의 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이는 하기 반응식 VI 에 따라 니트로기의 양쪽 위치에 이탈기를 지니는 니트로벤젠 유도체의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006075987286-PCT00025
화학식 12 의 치환 생성물을 제공하는, 화학식 15 의 아민과 화학식 14 의 니트로벤젠 (식 중, X 는 이탈기임) 의 친핵성 치환 반응은 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃ 의 온도에서, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매의 임의의 존재 하, 상기 물질을 함께 가열하여 편리하게 수행된다 (반응식 VI). 화학식 X 의 적절한 이탈기는 염소 및 불소를 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 브로모메틸케톤 중간체 5 는 시판되거나 유기 합성의 당업자에게 공지된 다수의 방법 중 하나, 예를 들어 하기를 사 용하여 제조될 수 있다: 브로모아세틸 브로미드 또는 브로모아세틸 클로리드와 아렌의 프리델-크라프트 반응; 2-브로모-1-펜에틸 알코올의 산화; HBr 과 디아조메틸 케톤의 반응; 하기 디브로모메틸 케톤의 환원 (반응식 VIII 참조); 브롬, 구리(II) 브로미드, 테트라부틸암모늄 트리브로미드, 또는 5,5-디브로모바비투르산과 같은 브롬화제와 메틸 케톤의 반응 (반응식 IX).
Diwu 등 (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) 의 방법에 따라, 화학식 19 의 메틸 케톤은 순수 황산 중 브롬으로의 처리에 의해, 상응하는 화학식 20 의 디브로모메틸 케톤으로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 20 의 디브로모메틸 케톤은 디에틸포스파이트로의 환원에 의해 화학식 5 의 목적되는 브로모메틸 케톤으로 전환될 수 있다.
Figure 112006075987286-PCT00026
화학식 5 의 브로모메틸 케톤은 또한 상기 언급된 것과 같이, 유기 합성의 당업자에게 널리 공지된 다양한 시약을 사용하여 화학식 19 의 메틸 케톤으로부터 직접 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응은 브론스테드 또는 루이스 산 촉매 (예를 들어, 알루미늄 클로리드 또는 아세트산) 과 같이, 반응을 촉진시키는 기타 제 제의 임의의 존재하에서, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 탄소 테트라클로리드) 와 같은 적절한 불활성 용매 중, 화학식 19 의 메틸 케톤을 브롬으로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다. 최적의 반응 온도는 촉매 사용 여부에 의존한다. 알루미늄 클로리드가 사용되는 경우, 반응은 편리하게 약 0℃ 에서 수행된다. 아세트산이 첨가되는 경우, 또는 촉매가 사용되지 않는 경우, 반응은 실온 내지 약 80℃ 의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 편리하게 수행된다. 대안적으로, 화학식 19 의 메틸 케톤은 에틸 아세테이트와 같은 적절한 비반응성 용매 중, 바람직하게는 환류 온도에서 구리(II)브로미드와의 처리에 의해 화학식 5 의 브로모메틸케톤으로 전환될 수 있다.
Figure 112006075987286-PCT00027
대안적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 하나 이상, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이는 또한 좌약의 형태로 직장 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 염 또는 에스테르를 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 포괄화 (entrapping), 당의정-제조, 또는 동결건조 방법). 상기 약학 제제는 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 제형화될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기와 같은 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는 식물 오일, 왁스 및 지방을 포함한다. 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 보통 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전화 당 및 글루코스이다. 주사에 적절한 담체는 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약에 적합한 담체는 천연 또는 경질화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 폴리올이다.
약학적 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 상기는 또한 화학식 I 의 것 이외의 추가적인 활성 성분을 포함하는, 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병, 특히 종양학적 질병의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 측정은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 상기 용량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 병 및 치료되는 환자를 포함하는 각 특정 경우의 개별적인 요건에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg 체중의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1 일 용량이 적절하나, 지시되는 경우 상한은 초과될 수 있다. 1 일 용량은 1 회 또는 분할 투여량으로 투여되거나, 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형의 바람직한 합성 방법을 나타낸다.
실시예 1
디메틸-[1-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-일]-아민
Figure 112006075987286-PCT00028
디메틸-피페리딘-4-일-아민 디히드로클로리드 (Aldrich, 2.0 g, 9.95 mmol) 및 4-플루오로-니트로벤젠 (Aldrich, 2.5 g, 17.7 mmol) 을 메탄올 (30 mL) 에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 로 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 1 까지 1 N HCl 로 처리한 후, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL) 로 추출하였다. 수성층을 pH = 10 까지 포화 소듐 카르보네이트로 처리한 후, 메틸렌 클로리드 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조하고 용매를 제거하여 목적되는 생성물을 수득하였다. 1.25 g, 50%. MS (m+H)+: 250.
실시예 2
디메틸-[1-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-일]-아민
Figure 112006075987286-PCT00029
디메틸-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-아민 (실시예 1, 1.25 g, 5.02 mmol) 을 메탄올에 용해하였다. Pd/C (10%, Aldrich, 250 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 30 psi 하에서 2 시간 동안 수소화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 용매의 제거는 갈색 고체를 제공하였다. 1.18 g, 97%. MS (m+H)+: 220.
실시예 3
[1-(4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-디메틸-아민
Figure 112006075987286-PCT00030
디메틸-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-아민 (실시예 2, 1.1 g, 5.0 mmol) 를 DMF (5 mL) 에 용해시켰다. 교반 용액에, 티오카르보닐 디이미다졸 (Aldrich, 1.18 g, 90%, 6 mmol) 을 첨가하고 용액을 실온에서 80 분간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 소듐 술페이트로 건조하고 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 1.12 g, 85%. MS(m+H)+: 262.
실시예 4
4-피페리딘-4-일-모르폴린
Figure 112006075987286-PCT00031
THF (25 mL) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich, 3.0 g, 15 mmol) 의 교반된 용액에, 모르폴린 (Aldrich, 1.56 g, 18 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (Aldrich, 5.58 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 15 mL 의 에탄올을 첨가하고, 그 후 소듐 시아노보로히드리드 (0.63 g, 10.05 mmol) 를 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응을 물 (4 mL) 의 첨가로 켄치시켰다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 백색 고체를 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 물 사이에 분할하고 유기층을 분리하고, 소듐 술페이트로 건조하였다. 용매의 제거는 백색 고체를 제공하였고, 이를 메틸렌 클로리드 중 40 mL 의 50% TFA 로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 백색 고체를 수득하였다. 5.48 g, 98%. MS(m+H)+: 171.
실시예 5
4-[1-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-일]-모르폴린
Figure 112006075987286-PCT00032
실시예 1 에 사용된 절차에 따라 화합물을 4-피페리딘-4-일-모르폴린 (실시예 4) 및 4-플루오로-니트로벤젠 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. MS (m+H)+: 292.
실시예 6
4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아민
Figure 112006075987286-PCT00033
실시예 2 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 4-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]모르폴린 (실시예 5) 으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 262.
실시예 7
4-[1-(4- 이소티오시아나토 - 페닐 )-피페리딘-4-일]-모르폴린
Figure 112006075987286-PCT00034
실시예 3 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아민 (실시예 6) 으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 304.
실시예 8
1'-(4-니트로- 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐
Figure 112006075987286-PCT00035
실시예 1 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 4-피페리딘-4-일-피페리딘 (Aldrich) 및 4-플루오로-니트로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 290.
실시예 9
4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아민
Figure 112006075987286-PCT00036
실시예 2 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 1'-(4-니트로-페닐)-[1,4']비피페리디닐 (실시예 8) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 260.
실시예 10
1'-(4- 이소티오시아나토 - 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐
Figure 112006075987286-PCT00037
실시예 3 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 디메틸-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-아민 (실시예 9) 로부터 제조하였다. MS (m+H)+: 302.
실시예 11
1-(4-니트로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘
Figure 112006075987286-PCT00038
실시예 1 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (Aldrich) 및 4-플루오로-니트로벤젠 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. MS (m+H)+: 276.
실시예 12
4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아민
Figure 112006075987286-PCT00039
실시예 2 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 1-(4-니트로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (실시예11) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 246.
실시예 13
1'-(4- 이소티오시아나토 - 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐
Figure 112006075987286-PCT00040
실시예 3 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아민 (실시예 12) 으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 288.
실시예 14
1'-(4-니트로- 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐 -3-올
Figure 112006075987286-PCT00041
실시예 1 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 [1,4']비피페리디닐-3-올 (ChemBridge) 및 4-플루오로-니트로벤젠 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 306.
실시예 15
1'-(4-아미노- 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐 -3-올
Figure 112006075987286-PCT00042
실시예 2 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 1'-(4-니트로-페닐)-[1,4']비피페리디닐-3-올 (실시예 14) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 276.
실시예 16
1'-(4- 이소티오시아나토 - 페닐 )-[1,4'] 비피페리디닐 -3-올
Figure 112006075987286-PCT00043
실시예 3 에서 사용된 절차에 따라 화합물을 1'-(4-아미노-페닐)-[1,4']비피페리디닐-3-올 (실시예 15) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 318.
실시예 17
수지-결합 티오우레아 : 일반적 절차
Figure 112006075987286-PCT00044
Chu 등 (WO 2003097048) 의 절차에 따라, 수지-결합 티오우레아를 제조하였다.
실시예 17 에 기술된 일반 절차를 사용하여, 하기 수지-결합 티오우레아를 제시된 이소티오시아네이트로부터 제조하였다.
Figure 112006075987286-PCT00045
Figure 112006075987286-PCT00046
실시예 23
{2-아미노-5-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-4H-피롤-3-일}-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00047
실시예 20 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.1 mmol, 1.6 mmol/g) 를 DMF (5 mL) 에 현탁시켰다. 교반중의 현탁액에, 1'-브로모-3-플루오로-4-메톡시 아세토페논 (Chu 등 W02003097048; 49 mg, 0.2 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반기로 교반하였다. 중합체 결합된 트리스아민 (Argonaut Technologies) 을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 20.4 mg, 43%. MS(m+H)+: 496.
실시예 24
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루 오로- 페닐 )- 메타논
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 466.
실시예 25
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-벤 조[1,3]디옥솔 -5-일- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00049
실시예 23 에서 사용된 절차에 따라, 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 492.
실시예 26
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00050
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 506.
실시예 27
{{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00051
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 478.
실시예 28
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00052
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)- 에타논 (ChonTech) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 464.
실시예 29
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00053
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)에타논 (ChonTech) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 478.
실시예 30
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00054
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 480.
실시예 31
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3- 플루오 로-4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00055
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1'-브로모-3-플루오로-4-메톡시 아세토페논 (Chu 등 W02003097048) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 510.
실시예 32
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]- 벤조[ 1,3]디옥솔-5-일- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00056
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 506.
실시예 33
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(2,3- 디히드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00057
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 520.
실시예 34
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00058
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)에 타논 (Maybridge International) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 492.
실시예 35
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00059
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 496.
실시예 36
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-(1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00060
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1'-브로모 3-플루오로-4-메톡시 아세토페논 (Chuet 등 W02003097048) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 526.
실시예 37
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00061
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부 터 제조하였다. MS(m+H)+: 522.
실시예 38
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00062
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 21 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 522.
실시예 39
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00063
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)- 에타논 (Maybridge International) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 508.
실시예 40
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00064
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)에타논 (ChonTech) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 494.
실시예 41
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3-플 루오 로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00065
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 440.
실시예 42
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루오 로-4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00066
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1'-브로모 3-플루오로-4-메톡시 아세토페논 (Chu 등 W02003097048) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 470.
실시예 43
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- 벤조[ 1,3]디옥솔 -5-일- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00067
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모에타논 (Maybridge International) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 466.
실시예 44
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00068
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 480.
실시예 45
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일) 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-메톡시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00069
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)- 에타논 (Maybridge International) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 452.
실시예 46
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (4-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00070
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-히드록시-페닐)에타논 (ChonTech) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 438.
실시예 47
4-{4-아미노-2-[4-( 4-디메틸아미노 -피페리딘-1일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐}- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00071
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴 (Aldrich) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 447.
실시예 48
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00072
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 467.
실시예 49
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-2-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00073
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였 다. MS(m+H)+: 497.
실시예 50
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00074
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(3-히드록시-페닐)- 에타논 (실시예 95, 또한, [Pasaribu, S.J. et al. Australian Journal of Chemistry. 1973, 26(6), 1327-31] 의 절차 참조) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 438.
실시예 51
4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[l,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐)- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00075
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴 (Aldrich) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 503.
실시예 52
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00076
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 523.
실시예 53
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00077
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 493.
실시예 54
4-{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5- 카르보닐)- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00078
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트 릴 (Aldrich) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 473.
실시예 55
4-[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5- 타르보 닐]- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00079
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴 (Aldrich) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 487.
실시예 56
[4-아미노-2-(4-(1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00080
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 507.
실시예 57
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00081
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (Chu, Xin-Jie 등, W02003097048 에 의해 기술된 절차로부터 제조됨) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 498.
실시예 58
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4- 클 로로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00082
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 497.
실시예 59
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3,4- 디플루오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00083
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아 세토페논 (ABCR) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 498.
실시예 60
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3,4- 디클로로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00084
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 529.
실시예 61
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4- 플 루오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00085
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 480.
실시예 62
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4- 클 로로-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00086
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-클로로- 아세토페논 (ABCR) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 541.
실시예 63
4-[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 -티아졸-5-카르보닐]-벤조산
Figure 112006075987286-PCT00087
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-히드록시카르보닐아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 506.
실시예 64
3-[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-카르보닐]- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00088
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 487.
실시예 65
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00089
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-히드록시-아세토페논 (실시예 95) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 478.
실시예 66
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,5-디 플 루오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00090
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (Chu, Xin-Jie 등, W02003097048 에 의해 기술된 절차로 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 484.
실시예 67
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-클로로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00091
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 483.
실시예 68
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,4-디 플 루오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00092
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 484.
실시예 69
[{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00093
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디클로로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 516.
실시예 70
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-플 루 오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00094
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 466.
실시예 71
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00095
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-클로로- 아세토페논 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 527.
실시예 72
3-{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5- 카르보닐)- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00096
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 473.
실시예 73
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00097
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (Chu, Xin-Jie 등, W02003097048 에 의해 기술된 절차로부터 제조됨) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 514.
실시예 74
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4- 클로로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00098
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 512.
실시예 75
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00099
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 514.
실시예 76
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00100
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 546.
실시예 77
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00101
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 496.
실시예 78
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4- 클로로 -3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00102
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-클로로아세토페논 (ABCR) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 557.
실시예 79
4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐}-벤조산
Figure 112006075987286-PCT00103
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-클로로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 522.
실시예 80
3-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐}- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00104
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 503.
실시예 81
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00105
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-히드록시-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 494.
실시예 82
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3,5-디 플루 오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00106
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (Chu, Xin-Jie 등, W02003097048 에 기술된 절차에 따라 제조됨) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 458.
실시예 83
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 )-티아졸-5-일}- (4-클로로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00107
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 456.
실시예 84
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3,4-디 플루 오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00108
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-디플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 458.
실시예 85
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3,4-디클로로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00109
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3',4'-클로로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 490.
실시예 86
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (4-플 루오 로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00110
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-플루오로-아세토페논 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 440.
실시예 87
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (4-클로로-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00111
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-클로로- 아세토페논 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 501.
실시예 88
3-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐)- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00112
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-4'-시아노-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 447.
실시예 89
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00113
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 507.
실시예 90
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00114
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 493.
실시예 91
{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00115
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 21 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 523.
실시예 92
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00116
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 467.
실시예 93
5-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5- 카르보닐)-2-히드록시- 벤즈아미드
Figure 112006075987286-PCT00117
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 5-(2-브로모-아세틸)-2-히드록시-벤즈아미드 (ABCR) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 481.
실시예 94
5-{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-카르보닐}-2-히드록시- 벤즈아미드
Figure 112006075987286-PCT00118
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 5-(2-브로모-아세틸)-2-히드록시벤즈아미드 (ABCR) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 507.
실시예 95
2- 브로모 -1-(3-히드록시- 페닐 )- 에타논
Figure 112006075987286-PCT00119
-10℃ 에서 메틸렌 클로리드 (20 mL) 중 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에타논 (Aldrich, 3.44g, 15 mmol) 의 교반 용액에 붕소 트리브로미드 (Aldrich, 16.5 mmol, CH2Cl2 중 1M 용액, 16.5 mL) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수로 켄치시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층 을 EtOAc 로 추출하고, 추출물을 혼합하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매의 제거는 녹색계열의 고체를 제공하였고, 이를 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 25%) 로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 770 mg, 24%. 상기 화합물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 96
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00120
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-히드록시-아세토페논 (실시예 95) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 464.
실시예 97
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00121
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-아미노-아세토페논 (Zhang, M. Q., Journal of Heterocycle Chemistry, 1991, 28(3), 673-683 로부터의 절차로 제조됨) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 477.
실시예 98
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00122
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 522.
실시예 99
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루 오로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00123
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 482.
실시예 100
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루 오로-4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00124
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1'-브로모 3-플루오로-4-메톡시 아세토페논 (Chu 등. W02003097048) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 512.
실시예 101
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-벤 조[1,3]디옥솔 -5-일- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00125
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (Maybridge International) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 508.
실시예 102
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-메톡시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00126
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (Aldrich) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 494.
실시예 103
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-히드록시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00127
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-히드록시-아세토페논 (실시예 95) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 480.
실시예 104
3-{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5- 카르보닐}- 벤조니트릴
Figure 112006075987286-PCT00128
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-시아노-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 489.
실시예 105
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00129
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-아세토페논 (Oakwood) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 509.
실시예 106
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00130
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-메톡시- 아세토페논 (Nam, Nguyen-Hai 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076 에 따라 제조됨) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 539.
실시예 107
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00131
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-메톡시- 아세토페논 (Nam, Nguyen-Hai 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076 에 따라 제조됨) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 523.
실시예 108
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(4- 메 톡시-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00132
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-메톡시- 아세토페논 (Nam, Nguyen-Hai 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076 에 따라 제조됨) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 537.
실시예 109
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-톨릴- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00133
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-메틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조됨) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 462.
실시예 110
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- 톨릴- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00134
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-메틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조됨) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 436.
실시예 111
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]- 톨릴 - 메타논
Figure 112006075987286-PCT00135
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-메틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조됨) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 476.
실시예 112
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-톨릴- 메타논 , 히드로브로미드와의 화합물
Figure 112006075987286-PCT00136
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-메틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조됨) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 478.
실시예 113
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (4-메톡시-3-니트로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00137
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-니트로-4'-메톡시-아세토페논 (Nam, Nguyen-Hai 등, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(23), 3073-3076 에 따라 제조) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 497.
실시예 114
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일}- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-에틸- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00138
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 476.
실시예 115
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3-에틸- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00139
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 450.
실시예 116
{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-에틸- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00140
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조) 및 실시예 22 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 492.
실시예 117
[4-아미노-2-(4-[1,4'] 비피페리디닐 -1'- 페닐아미노 )-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00141
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에틸-아세토페논 (Chu, Xin-jie 등, W02003097048 에 따라 제조) 및 실시예 19 의 수지-결합 티오우 레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 490.
실시예 118
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일)-(3-에톡시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00142
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에톡시-아세토페논 (Azuma, Hiroshi 등, WO 9902519 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 492.
실시예 119
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-시 클로프 로필- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00143
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-시클로프로필-아세 토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 488.
실시예 120
{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}- (3-시 클로프로 필- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00144
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-시클로프로필-아세토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 18 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 462.
실시예 121
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루 오로-4- 메틸 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00145
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-시클로프로필-아세토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 480.
실시예 122
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-에틸-4- 플루오로 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00146
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-에틸-4'-플루오로-아세토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 494.
실시예 123
{4-아미노-2-[4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-3-프로필- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00147
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-프로필-4'-히드록시-아세토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 506.
실시예 124
6-(4-아미노-2-{4-[에틸-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-아미노]- 페닐아미노 }-티아졸-5-카르보닐)-1-H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00148
실시예 23 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 2-브로모-3'-프로필-4'-히드록시-아세토페논 (Chu, xin-jie 등, WO 2003097048 에 따라 제조) 및 실시예 20 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 559.
실시예 125
에틸-[1-(4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00149
1,4-디옥산 (30 mL) 중 에틸-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-아민 {570 mg, 2.28 mol, 에틸아민 및 1-[4-니트로-페닐]-피페리딘-4-온 (Taylor, E. C. 등; synthesis, 1981, (8), 606-608 에 의해 제조) 과, Lubisch, Wilfried 등. EP 19920422 에 기술된 유사한 절차를 통해 제조} 의 교반된 용액에 Dipea (Aldrich, 327 mg, 2.53 mmol) 및 BOC 무수물 (Aldrich, 503 mg, 2.28 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 600 mL 의 빙냉수에 붓고, 새로운 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 여액을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 고체를 수득하였다. 540 mg, 68%. MS(m+H)+: 350.
실시예 126
[1-(4-아미노- 페닐 )-피페리딘-4-일]-에틸- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00150
실시예 2 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 에틸-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 125) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 320.
실시예 127
에틸-[1-(4- 이소티오시아나토 - 페닐 )-피페리딘-4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00151
실시예 3 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 [1-(4-아미노-페닐)-피페리딘-4-일]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 126) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 362.
실시예 128
에틸-[1-(4-니트로- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-아민
Figure 112006075987286-PCT00152
실시예 1 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-에틸아미노-피롤리딘 (TCI-US) 및 4-플루오로-니트로벤젠 (Aldrich) 으로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 236.
실시예 129
에틸-[1-(4-니트로- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00153
실시예 2 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 에틸-{1-[1-(4-니트로-페닐)-피 페리딘-4-일]-피롤리딘-3-일)-아민 (실시예 128) 으로부터 제조하였다.
MS(m+H)+: 336.
실시예 130
[1-(4-아미노- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에틸- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00154
실시예 2 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 에틸-{1-[1-(4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 129) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 306.
실시예 131
에틸-[1-(4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112006075987286-PCT00155
실시예 3 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 {1-[1-(4-아미노-페닐)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 130) 로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 348.
실시예 132
{4-아미노-2-[4-(3- 에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루오 로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00156
Chu, Xin-jie 등 WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 131 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 426.
실시예 133
{4-아미노-2-[4-(3- 에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루오 로-4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00157
Chu, Xin-jie 등; WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로-4-메톡시-페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 131 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 456.
실시예 134
{4-아미노-2-[4-(3- 에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-메톡시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00158
Chu, Xin-jie 등 WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-메톡시-페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 131 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 438.
실시예 135
{4-아미노-2-[4-(4- 에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-메톡시- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00159
Chu, Xin-jie 등 WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-메톡시-페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 127 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 452.
실시예 136
{4-아미노-2-[4-(4- 에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루오 로-4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00160
Chu, Xin-jie 등 WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오로-4-메톡시-페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 127 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 470.
실시예 137
{4-아미노-2-[4-(4- 에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐아미노 ]-티아졸-5-일}-(3-플 루오 로- 페닐 )- 메타논
Figure 112006075987286-PCT00161
Chu, Xin-jie 등; WO 2003097048 에 사용된 절차에 따라, 화합물을 3-플루오 로-페닐아실 브로미드 (Maybridge International) 및 실시예 127 의 화합물로부터 제조하였다. MS(m+H)+: 440.
실시예 138
항증식성 활성
본 발명의 화합물의 항증식성 활성은 하기에 나타나 있다. 이러한 활성은 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 직장 종양과 같은 고형 종양의 치료에 유용한 것을 제시한다.
키나아제 분석
Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 활성의 저해를 측정하기 위해, FlashPlateTM 분석 (NENTM-Life Science Products) 을 사용하여 키나아제 분석을 수행하였다. 인간 사이클린 B-CDK1, 인간 사이클린 E-CDK2 또는 인간 사이클린 D1-CDK4 복합체를 사용하여 FlashPlate 분석을 수행하였다. 바큘로바이러스 벡터 (baculovirus vector) 내의 GST-사이클린E (GST-cycE), CDK2, GST-사이클린B (GST-cycB), CDK1, GST-CDK4 및 사이클린 D1 (cycD1) cDNA 클론은 Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 제공되었다. 단백질을 High fiveTM 곤충 세포에서 공발현 (co-expressed) 시키고, 상기 기술된 바와 같이 (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816) 복합체를 글루타티온 세파로스 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 정제하였다. 6x-히스티딘 표지 절단 형태의 레티노블 라스토마 (Rb) 단백질 (아미노산 386-928) 을 cycD1-CDK4, cycB-CDK1 및 cycE-CDK2 분석을 위한 기질로 사용하였다 (발현 플라즈미드는 Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 의 Dr. Veronica Sullivan 에 의해 제공됨). Rb 단백질은 CDK4, CDK2 및 CDK1 (Herwig and Strauss Eur . J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601 및 그에 인용된 참조문 참조) 에 의한 인산화의 천연 기질이다.
62 Kd 단백질의 발현은 M15 E.콜라이 균주 내의 IPTG 유도성 프로모터의 제어 하에 있었다. 세포를 초음파로 용해시키고, 1 mM 이미다졸로 사전처리된 Ni-킬레이트된 아가로스 컬럼에 pH 8.0 에서 용해물을 결합시켜 정제를 수행하였다. 이어서, pH 6.0 까지 증분적으로 감소하는 pH 완충액으로 수지를 수회 세척하고, 500 mN 이미다졸로 용리하였다. 용리된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대해 투석하였다. 정제된 Rb 융합 단백질 스톡 (stock) 을 단백질 농도를 위해 정량하고, 분취하고, -70℃ 에서 저장하였다.
본원에 기술된 3개 키나아제 모두를 위해, 10 ㎍/㎕ 의 Rb 단백질로 96-웰 FlashPlate 를, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 코팅하였다. 플레이트를 교반기 상에서 밤새 4℃ 에서, 또는 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 비특이적 인산화에 대한 대조군을 위해, 한 줄의 웰을 100 ㎍/웰 코팅 완충액 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 으로 코팅하였다. 이후, 플레이트를 세척 완충액 (인산염 완충액 중 0.01% Tween 20) 으로 2회 세척하였다. 시험될 화합물 ("시험 화합물") 을 웰에 5x 최종 농도로 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 혼합물 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002% Tween 20, 2 mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) 및 배경의 10 배 이상인 총계를 부여하는 효소의 충분량의 직접 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 플레이트를 교반기 상에서 30 분간 실온 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충제로 4 회 세척하고, 밀폐하고, TopCount 섬광 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] 상에서 세었다. CDK 활성 억제의 척도인 Rb 인산화의 저해 백분율을 하기 식에 따라 측정하였다:
100 x 1 - (시험 화합물 - 비특이)/(총-비특이)
[식 중, "시험 화합물" 은 시험 복제물 (duplicate) 의 분 당 평균 측정치이며, "비특이" 는 사이클린D/Cdk4 등이 첨가되지 않았을 때의 분 당 평균 측정치이며, "총" 은 화합물이 첨가되지 않았을 때의 분 당 평균 측정치를 나타낸다. IC50 값은 기술된 시험 조건 하에서 단백질-키나아제 유도된 방사성식별자의 혼입을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
상기 시험관내 실험의 결과는 하기 표 1 에 나타나 있다. IC50 값은 하기 표 1 에 요약되어 있다.
세포 기재 분석 ( 테트라졸륨 염료 증식 분석)
증식을 Denizot 및 Lang (Denizot, F. and Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277) 의 절차에 따른 테트라졸륨 염료 분석에 의해 평가하였다. 사용된 세포주는 American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) 으로부터 수득된 직장결장 암종 세포주인, HCT116 이었다. 세포를 10% FCS 및 L-글루타민으로 보충한 McCoy's 5A 배지에서 키웠다.
세포는 96-웰 조직 배양 플레이트에서 분석의 기간에 걸쳐 대수적 성장을 부여하는 적절한 접종 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 5% CO2 의 습윤 인큐베이터에서 밤새 37℃ 로 인큐베이션하였다. 다음날, 시험 화합물을 1.2% DMSO 를 함유하는 적절한 배지 중 최종 농도의 4 배로 계단 희석하였다. 각 희석의 1/4 최종 부피를, 세포를 함유하는 플레이트 2 개 반복 세트에 첨가하였다. 배지 중 1.2% DMSO 의 동일 부피를, 각 웰 중 DMSO 의 최종 농도가 0.3% 가 되도록 "대조군 웰" 의 열 (row) 에 첨가하였다. 세포가 첨가되지 않은 웰을 "바탕" (blank) 으로 사용하였다. 저해제가 첨가되지 않은 웰을 "무(無) 저해제 대조군" 으로 사용하였다. 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고, 설정된 시점 (그의 성장 곡선으로 측정됨) 에서 하기 기술된 바와 같이 플레이트를 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로미드 (티아졸릴 블루; MTT; Sigma) 를, 1 mg/ml 의 최종 농도를 수득하도록, 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에 37℃ 에서 2.5-3 시간 동안 다시 넣었다. MTT-함유 배지를 제거하고, 결과적인 포르마잔 대사물질을 실온에서 15 분간 교반하며 100% 에탄올 중 가용화시켰다. 570 nm 의 파장에서 650 nm 표준을 사용하여, 마이크로타이터 플레이트 측정기 (Dynatech 및 Molecular Devices 플레이트 측정기를 교대하며 사용함) 에서 흡광도 측정을 하였다. 모든 웰에서 바탕 웰의 흡광도를 감한 후, 각 시험 복제물의 평균 흡광도 (SAVE)/대조군의 평균치 (CAVE) 의 비를 1.00 에서 감하여, 저해 백분율 (% INH) 을 계산하였다. 이후, 최종 수를 100 으로 곱하였다 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) x 100). 세포 증식의 50% 저해가 수득되는 농도 (IC50) 를, 농도의 대수 대 저해 백분율의 플롯의 선형 회귀로부터 결정한다. IC50 값은 또한 하기 표 1 에 나타나 있다.
표 1
하기 표는 CDK4, CDK2, 및 CDK1 키나아제 분석에서의 본 실시예의 화합물의 IC50 및 세포-기재 분석 ("MTT") 분석에서의 IC50 를 나타낸다.
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 23 0.012 2.89 1.28 1.75
실시예 24 0.032 0.86 0.27 1.22
실시예 25 0.017 2.89 0.216 2.00
실시예 26 0.005 4.25 1.06 2.80
실시예 27 0.017 3.49 1.06 1.85
실시예 28 0.053 4.18 1.17 nd
실시예 29 0.055 3.99 1.23 nd
실시예 30 0.014 0.545 0.176 0.84
실시예 31 0.028 4.16 1.72 3.29
실시예 32 0.029 5.74 1.91 6.64
실시예 33 0.009 4.95 0.95 1.68
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 34 3.64 0.952 1.68 0.008
실시예 35 1.09 0.12 0.74 0.018
실시예 36 3.63 3.00 1.73 0.009
실시예 37 3.52 0.52 1.63 0.10
실시예 38 5.26 1.45 4.05 0.015
실시예 39 4.26 0.97 1.37 0.023
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 40 0.052 5.11 0.64 9.48
실시예 41 0.002 0.888 0.268 1.41
실시예 42 0.086 5.83 5.79 nd
실시예 43 0.007 3.5 0.50 1.61
실시예 44 0.016 5.13 1.25 1.72
실시예 45 0.005 5.16 2.44 2.46
실시예 46 0.055 5.67 3.81 Nd
실시예 47 0.186 10 10 nd
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 48 0.074 10 10 nd
실시예 49 0.008 0.136 0.005 nd
실시예 50 0.007 2.79 0.81 3.12
실시예 51 0.23 10 10 nd
실시예 52 0.071 10 10 nd
실시예 53 0.096 10 10 nd
실시예 54 0.212 10 10 nd
실시예 55 0.37 10 10 nd
실시예 56 0.16 10 4.77 nd
실시예 57 0.086 8.03 3.56 nd
실시예 58 0.045 10 10 nd
실시예 59 0.061 3.09 4.63 nd
실시예 60 0.09 10 5.77 nd
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 61 0.071 10 10 nd
실시예 62 0.278 4.17 4.21 nd
실시예 63 0.32 10 10 nd
실시예 64 0.015 2.70 1.28 nd
실시예 65 0.018 3.39 1.44 nd
실시예 66 0.076 10 4.02 nd
실시예 67 0.17 10 10 nd
실시예 68 0.089 5.95 3.85 nd
실시예 69 0.102 5.62 6.23 nd
실시예 70 0.186 10 10 nd
실시예 71 0.162 4.15 4.06 nd
실시예 72 0.017 2.05 0.702 2.50
실시예 73 0.088 8.05 2.59 nd
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 74 0.062 10 10 nd
실시예 75 0.058 8.68 4.05 nd
실시예 76 0.124 8.76 10 nd
실시예 77 0.111 10 10 nd
실시예 78 0.246 3.71 2.90 nd
실시예 79 0.40 10 10 nd
실시예 80 0.017 2.58 1.37 3.49
실시예 81 0.019 3.45 1.61 6.02
실시예 82 0.084 7.84 4.27 nd
실시예 83 0.132 10 10 nd
실시예 84 0.122 9.51 3.73 nd
실시예 85 0.098 2.26 0.51 nd
실시예 86 0.114 10 10 nd
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 87 0.133 4.44 2.99 nd
실시예 88 0.015 3.91 0.94 nd
실시예 89 0.10 2.26 0.51 nd
실시예 90 0.007 1.67 0.58 2.82
실시예 91 0.009 1.82 0.71 1.64
실시예 92 0.015 1.60 0.87 2.90
실시예 93 0.677 10 10 nd
실시예 94 0.39 10 10 nd
실시예 96 0.037 4.06 1.18 nd
실시예 97 nd nd nd nd
실시예 98 0.039 10 2.70 nd
실시예 99 0.035 0.55 0.45 nd
실시예 100 0.090 10 4.17 nd
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 101 0.025 10 0.58 nd
실시예 102 0.029 4.80 1.99 nd
실시예 103 0.036 3.34 1.52 nd
실시예 104 0.031 2.00 1.28 nd
실시예 105 0.039 1.51 1.28 nd
실시예 106 0.052 4.83 2.27 nd
실시예 107 0.038 2.39 1.00 3.68
실시예 108 0.034 2.61 1.29 0.996
실시예 109 0.014 2.62 0.77 nd
실시예 110 0.025 3.52 1.99 2.70
실시예 111 0.025 2.92 nd 1.61
실시예 112 nd nd nd nd
실시예 113 0.045 7.27 0.94 1.74
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 114 0.012 0.945 2.71 1.37
실시예 115 0.010 1.04 2.80 1.24
실시예 116 0.015 0.75 5.59 2.55
실시예 117 0.009 0.989 3.22 1.31
실시예 118 0.031 3.24 1.53 4.15
실시예 119 0.011 3.24 1.53 3.17
실시예 120 0.023 2.58 1.87 3.91
실시예 121 0.011 1.94 0.70 2.16
실시예 122 0.020 5.31 5.19 4.22
실시예 123 0.014 0.20 0.345 1.05
실시예 124 0.067 4.32 11.43 nd
실시예 132 0.029 0.701 0.253 0.568
실시예 133 0.066 3.27 1.86 1.02
실시예 번호 CDK4 IC 50 (μM) CDK2 IC 50 (μM) CDK1 IC 50 (μM) MTT IC 50 (μM)
실시예 134 0.046 4.50 1.33 1.24
실시예 135 0.028 6.10 1.15 3.37
실시예 136 0.050 9.43 1.56 3.26
실시예 137 0.032 1.01 0.385 1.40
nd 는 "측정되지 않음" 을 의미한다.
실시예 139
정제 제형
품목 성분 Mg/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토오스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카멜로스 소듐 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 1, 2 및 3 품목을 적절한 혼합기에서 15 분간 혼합함.
2. 단계 1 로부터의 분말 혼합물을 20% 포비돈 K30 용액 (품목 4) 과 입자화함.
3. 단계 2 로부터의 입자를 50℃ 에서 건조함.
4. 단계 3 으로부터의 입자를 적절한 분쇄 장치에 통과시킴.
5. 품목 5 를 단계 4 분쇄 입자에 가하고, 3 분간 혼합함.
6. 단계 5 로부터의 입자를 적절한 프레스 상에서 압축함.
실시예 140
캡슐 제형
품목 성분 mg/캡슐
1 화합물 A* 5 25 100 250 500
2 무수 락토오스 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 탈크 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
총 충전 중량 200 200 300 300 600
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 품목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 15 분간 혼합함.
2. 4 & 5 품목을 첨가하고 3 분간 혼합함.
3. 적절한 캡슐로 충전함.
실시예 141
주사 용액/유탁액 제조
품목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두 오일 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적량 1 mL
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 품목 1 을 품목 2 에 용해함.
2. 품목 3, 4 및 5 를 품목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시킴.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 반투명해질 때까지 균질화시킴.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이얼에 충전함.
실시예 142
주사 용액/유탁액 제조
품목 성분 mg/mL
1 화합물 A* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두 오일 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적량 1 mL 적량
화합물 A 는 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 품목 1 을 품목 2 에 용해시킴.
2. 품목 3, 4 및 5 를 품목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시킴.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 반투명해질 때까지 균질화시킴.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고, 바이얼에 충전함.
본 발명이 특정하고 바람직한 구현예에 대해 예증되었으나, 당업자는 본 발 명의 일상적인 실험 및 실행을 통해 변형 및 개질이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 설명에 한정되지 않으며, 부가된 청구항 및 그의 균등물에 의해 정의될 것이다.

Claims (38)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure 112006075987286-PCT00162
    [식 중,
    n 은 0 또는 1 이며;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, CO2R5, SO2R6 및 COR6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또는 대안적으로, R1 및 R2 는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 OR6 에 의해 임의 치환되며;
    R3 은 H, 저급 알킬, O-저급 알킬, 할로겐, OH, CN, NO2 및 COOH 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4 는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, NO2, S-저급 알킬, CF3, NR5R6, CONR7R8, CO2R6, OH 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또는 대안적으로, R3 및 R4 는, 2 개의 탄소 원자와 그 사이의, R3 및 R4 가 부착된 벤젠 고리로부터의 결합과 함께 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5-7 원자 고리는 탄소 원자를 함유하며, 상기 탄소 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬 및 CO2R6 에 의해 임의 치환되며;
    R4' 는 H 또는 할로겐이며;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 할로겐 또는 CN, 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, OR5 에 의해 치환된 저급 알킬, 및 NR5R6 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    또는 대안적으로, NR7R8 기는 총 5-7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 원자는 R7 및 R8 이 결합된 질소 이외에, 탄소 고리 원자를 함유하며, 상기 탄소 고리 원자는 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 임의 대체되며, 상기 고리 원자는 C1-C4 알킬, COR6, CONR5R6 또는 CO2R6 에 의해 임의 치환된다].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 H, 저급 알킬 및 CO2R5 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가 H, 저급 알킬 및 CO2R5 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 총 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이 H, 저급 알킬 및 O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R4 가 H, 저급 알킬, 할로겐 및 O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 가 총 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R5 가 H, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R6 이 H, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R7 이 H 또는 저급 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R8 이 H 또는 저급 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R7 및 R8 이 총 5-6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4H-피롤-3-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 23)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 24)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 25)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 26)
    {{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 27)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 28)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 29)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플 루오로-페닐)-메타논 (실시예 30)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 31)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 32).
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 33)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 34)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 35)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 36)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 37)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 38)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸 -5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 39)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 40)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 41)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 42).
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 43)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 44)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 45)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 46)
    4-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 47)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 48)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 50)
    4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 51)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 52).
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-니트로-페닐)-메타논 (실시예 53)
    4-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 54)
    4-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조니트릴 (실시예 55)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-니트로-페닐)메타논 (실시예 56)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,5-디플루오로페닐)-메타논 (실시예 57)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-클 로로-페닐)-메타논 (실시예 58)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 59)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 60)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 61)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 62).
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]-벤조산 (실시예 63)
    3-[4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-카르보닐]벤조니트릴 (실시예 64)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-히드록시페닐)-메타논 (실시예 65)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 66)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 67)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 68)
    [{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 69)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 70)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 71)
    3-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 72)
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 73)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-l'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 74)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일)-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 75)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸 -5-일}-(3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 76)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 77)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 78)
    4-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-l'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐)-벤조산 (실시예 79)
    3-{4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 80)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 81)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 82).
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 (실시예 83)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3,4-디플루오로-페닐)-메타논 (실시예 84)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}- (3,4-디클로로-페닐)-메타논 (실시예 85)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 86)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-클로로-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 87)
    3-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-벤조니트릴 (실시예 88)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-니트로-페닐)메타논 (실시예 89)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 90)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 91)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 92)
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-{4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐}-2-히드록시-벤즈아미드 (실시예 93)
    5-{4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5- 카르보닐}-2-히드록시-벤즈아미드 (실시예 94)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 96)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 97)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 98)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 99)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 100)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 101)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 102)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 103).
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-{4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5카 르보닐}-벤조니트릴 (실시예 104)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 105)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 106)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 107)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논(실시예 108)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논 (실시예 109)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논 (실시예 110)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-톨릴-메타논 (실시예 111)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-톨릴-메타논, 히드로브로미드와의 화합물 (실시예 112)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 113).
  23. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 114)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 115)
    {4-아미노-2-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 116)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)메타논 (실시예 117)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에톡시-페닐)-메타논 (실시예 118)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 119)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 120)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 121)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 122)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일} -(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 (실시예 123).
  24. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-(4-아미노-2-{4-[에틸-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미노]-페닐아미노}-티아졸-5-카르보닐)-1-H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 124)
    {4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로페닐)-메타논 (실시예 132)
    {4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 133)
    {4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 134)
    {4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 135)
    {4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 136)
    {4-아미노-2-[4-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 137).
  25. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4H-피롤-3- 일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 23)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 26)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)메타논 (실시예 30)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 33)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-메톡시페닐)-메타논 (실시예 34)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 36)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 43)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 45)
    {4-아미노-2-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 50)
    {4-아미노-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 90)
    {4-아미노-2-[4-(3-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-페닐아미노]-티아졸 -5-일}-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 91)
    [4-아미노-2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-페닐아미노)-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)메타논 (실시예 117)
    {4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-티아졸-5-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 132).
  26. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물의 유효량 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서, 암의 치료를 위한 화학식 (I) 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, 유방-, 결장-, 폐- 및 전립선 종양의 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물.
  31. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을, 그를 필요로 하는 대상에 투여하 는 것을 포함하는 고형 유방 또는 직장, 종양을 치료하는 방법.
  32. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약제 제조 용도.
  33. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 암의 치료를 위한 약제 제조 용도.
  34. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의, 고형 종양의 치료를 위한 약제 제조 용도.
  35. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의, 유방-, 결장-, 폐-, 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제 제조 용도.
  36. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 (A) 의 화합물을 화학식 (B) 의 화합물의 존재 하에서 반응시키고;
    Figure 112006075987286-PCT00163
    Figure 112006075987286-PCT00164
    b) 화학식 (I) 의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리함;
    [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R4' 는 제 1 항에 제공된 의미를 갖는다].
  37. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 (C) 의 화합물을 화학식 (B) 의 화합물의 존재 하에서 반응시키고;
    Figure 112006075987286-PCT00165
    Figure 112006075987286-PCT00166
    b) 화학식 (I) 의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리함;
    [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R4' 는 제 1 항에 제공된 의미를 가지며,
    Figure 112006075987286-PCT00167
    는 화학식 (C) 의 화합물이 부착된 수지를 의미한다].
  38. 본원에 상기 기술된 바와 같은 발명.
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