KR100619515B1 - 디아미노티아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 신규한 디아미노티아졸에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112004053441836-pct00283
.
상기 화합물은 시클린 의존성 키나아제 4 (Cdk4) 를 저해하고 Cdk2 및 Cdk1 에 대해 선택성이 있다. 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 가지며 암, 특히 고형암의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 함유하는 약학 조성물 및 암의 치료 및 제어, 가장 특별하게는 유방암, 폐암 및 결장암 및 전립선암의 치료 또는 제어용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

디아미노티아졸{DIAMINOTHIAZOLES}
본 발명은 하기 화학식 I 의 신규한 디아미노티아졸에 관한 것이다:
Figure 112004053441836-pct00001
상기 화합물은 시클린-의존성 키나아제 4 (Cdk4) 를 저해하고 Cdk2 및 Cdk1 에 대해 선택적이다. 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 항증식 활성을 갖고 암, 특히 고형 암 (solid tumors) 의 치료 또는 제어에 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 암의 치료 또는 제어 방법, 가장 특별하게는 유방암, 폐암 및 결장암 및 전립선암의 치료 또는 제어 방법에 관한 것이다.
제어되지 않은 세포 증식은 암의 특징이다. 암 종양 세포는 일반적으로 직접 또는 간접적으로 세포-분할 주기를 조절하는 유전자가 일부 손상된 형태를 가 진다.
세포 주기의 다양한 기를 통한 세포의 진행은 조절 단백질, 시클린, 및 키나아제로 이루어진 일련의 다효소 복합체 (multienzyme complex) 에 의해 조절된다. 이러한 키나아제는 시클린 의존성 키나아제 (Cdks) 라 불린다. Cdks 는 세포 주기 내내 발현되는 반면, 시클린의 수준은 세포 주기의 단계에 따라 변화한다.
G1 기로부터 S 기로의 전이는 시클린 D 와 Cdk4 의 복합체에 의해 조절된다. 이러한 복합체는 종양 억제제 단백질 레티노블라스토마 (protein Retinoblastoma; pRb) 를 포스포릴화하여, 전사 인자 E2F 를 방출하고 S 기에 필요한 유전자를 발현시킨다 (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429). Cdk4/시클린 D 복합체의 활성을 차단하면 G1 기에서의 세포 주기가 정지한다. 예를 들어, Cdk4/시클린 D 복합체의 키나아제 DK/16.04.2003 활성을 차단하는, p16INK4a 를 포함하는 INK4 류의 단백질은 G1 을 정지시킨다 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677).
최근 실험은, 시클린 D3 와 Cdk4 의 복합체가 또한 G2 기를 통해 세포 주기 진행에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. p16 에 의한 또는 우성 음성 (dominant negative) Cdk4 를 사용한 상기 복합체의 저해는, pRb 를 발현하지 않는 세포에서 G2 기를 정지시킨다 (Gabrielli B. G. et al. J. Biol. Chem. 1999,274,13961-13969).
pRb 경로에서의 많은 결함이 다양한 암에 관여하는 것으로 나타났다. 예 를 들어, 유전성 흑색종의 경우 Cdk4 의 과잉발현이 관찰되었다 (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); 시클린 D 는 다수의 인간 암에서 과잉발현되고 (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677); p16 은 다수의 종양에서 변이되거나 결실되고 (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887); 다수의 인간 암에서 변이 또는 결실을 통해 pRb 기능이 상실된다 (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330). 이러한 경로에서의 결함은 또한 예후에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, p16 의 손실은 비-소세포 폐 암종 (non-small-cell lung carcinoma; NSCLC) 및 악성 흑색종에서의 불량한 예후와 상호관련된다 (Tsihlias,J. et al. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423). 상기 경로의 구성요소를 저해하거나 촉진하는 제제는, G1 기에서 S 기까지의 세포 주기의 진행을 조절하는 역할을 함으로써 인간 암에서의 Cdk4/시클린 D/pRb 경로에 관여하고 상기 경로를 조정함으로써 잠재적 치료 이익을 얻기 때문에, 상당한 관심의 대상이다. 예를 들어, 항체, 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드를 사용하거나 상기 경로에 관여된 단백질의 과발현 또는 첨가에 의해 암 세포에 대한 효과를 보여주었다. 예를 들어, 문헌 {Lukas, J. et al. Nature 1995,79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992,258, 424-429; Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998,23, 25-35; Tam, S. W. et al. Oncogene 1994, 9, 2663-2674;Driscoll, B. et al. Am. J. Physio. 1997,273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; 및 Sang, J. et al. Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544)} 을 참조한 다. 따라서, 항-증식성 치료제로서 Cdk4 경로에서 표적을 저해하는 화합물의 용도를 입증하는 광범위한 내용의 문헌이 존재한다.
몇몇 소분자는 Cdk 저해제로 확인되었으며 최근 논의의 주제가 되어 왔다 (Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs 1988, vol.7, pp. 865-887, Stover, et al., Curr. Opin. In Drug Discov. and Devel. 1999, vol. 2, pp. 274-285 and Toogood, Med. Res. Rev. 2001, vol. 6, pp 487-498).
따라서, Cdk4 키나아제 활성의 화학적 저해제를 확인하는 것이 바람직하다. 특히, 하나 이상의 유형의 종양을 치료하기 위해, 용이하게 합성될 수 있고 Cdk4 또는 Cdk4/시클린 복합체의 저해에 효과적인 소분자 화합물을 확인하는 것이 바람직하다.
Cdk4 를 포함하는 시클린 의존성 키나아제의 소분자 저해제의 몇가지 예가 존재한다 (Rosania, G. R. et al. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215-230). 이러한 몇가지 화합물들은 다수의 표적을 저해한다.
예를 들어, 플라보피리돌 (Aventis) 은 림프종 및 다발성 골수종에 대해 및 또한 고형 암의 치료에 대해 II 기 임상 실험 중이다:
Figure 112004053441836-pct00002
.
이는 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 저해하고 G1 및 G2 기 모두에서 세포를 차단한 다. 이는 또한 PKC 및 EGFR 의 보다 약한 저해제이다 (Senderowicz, A. M. etal. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 376-387).
WO 97/16447 (Mitotix) 은 플라보피리돌과 관련하여 하기의 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00003
.
이러한 화합물 중 일부는 Cdk4 를 저해하는 것으로 나타난다.
WO 99/43675 및 WO 99/43676 (Hoechst) 는 하기의 퓨린 유도체를 개시하고 있으며, 이 화합물은 Cdk2 및 Cdk4 를 저해하는 것으로 주장된다:
Figure 112004053441836-pct00004
.
WO 98/33798 (Warner-Lambert) 는 하기의 피리도피리미딘을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00005
.
상기 화합물은 시클린 의존성 키나아제 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 저해하는 것으로 주장된다. 이러한 화합물 중 일부는 또한 수용체 티로신 키나아제 PDGFR 및 EGFR, 및 세포의 Src 단백질 키나아제, c-Src 를 저해한다.
WO 99/09030 (Warner-Lambert) 은 PDGFR, FGFR, c-Src, 및 시클린 의존성 키 나아제 Cdk1, Cdk2, 및 Cdk4 를 저해하는 나프티리돈을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00006
.
WO 00/39101 (AstraZeneca) 은 Cdk4 및 FAK3 을 저해하는 디아미노피리미딘을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00007
.
WO 00/12485 (Zeneca) 는 Cdk4 및 FAK3 을 저해하는 디아미노피리미딘을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00008
.
WO 99/24416 (Bristol-Myers Squibb) 은 하기 화학식의 아미노티아졸 저해제를 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00009
.
상기 화합물은 Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 를 저해한다.
WO99/21845 (Agouron) 는 하기 구조를 갖는, Cdk1, Cdk2 및 Cdk4 의 디아미 노티아졸 저해제를 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00010
(식 중, R1 및 R2 는 고리 시스템이다). 상기 특허 출원은, R2 고리 시스템이 오르토 치환기를 갖지 않을 경우 상기 화합물이 Cdk4 저해제로서의 효능 및 선택성이 결여되어 있음을 나타낸다.
WO 00/75120 (Agouron) 은 하기 구조를 갖는 VEGF-R, FGF-R, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, 및 FAK 를 포함하는 단백질 키나아제의 디아미노티아졸 저해제를 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00011
.
WO 00/26202 (Pharmacia & Upjohn S.p.A., 이탈리아) 는 하기 화학식의 2-아미노-티아졸 유도체를 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00012
.
이 화합물은 키나아제 의존 메카니즘을 작동시키는 항종양제인 것으로 주장된다.
WO 01/056567 (Novo Nordisk) 은 GSK-3 저해제로서 하기 화학식의 디아미노티아졸을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00013
.
이 화합물은 제 2 형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 주장된다.
WO 01/60816 (Amgen) 은 하기 화학식의 피리미딘을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00014
.
이 화합물은 키나아제 활성을 조절하는 것으로 주장된다.
WO 01/79198 (Agouron) 은 하기 화학식의 아미노-피라졸을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00015
.
이 화합물은 Cdks, VEGF, 및 CHK1 을 매개/저해하고, 암 치료에 유용한 것으로 주장된다.
WO 02/12250 A2 (Agouron) 는 하기 화학식의 피라졸-티아졸 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112004053441836-pct00016
.
이 화합물은 Cdk4/Cdk2 저해제인 것으로 주장된다.
다른 Cdk 들에 대해 선택적인 Cdk4 의 소분자 저해제를 제공하는 것이 바람 직하다. 다시 말해, 소분자는 선택적으로 Cdk1 및 Cdk2 보다 Cdk4 에 더 저해성이 있다 (약 5 배 이상). 이러한 특성은, 다수의 표적을 저해함으로써 발생할 수 있는 잠재적인 부수적 독성 및 다른 원치않은 합병증으로 인해 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, Cdk2 및 Cdk1 의 저해를 조정하여 Cdk4 의 저해에 대한 선택성을 결정한다. Cdk2 및 Cdk1 에 대해 선택성을 나타내는 화합물은 Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 간에 선택적이지 않은 화합물보다 우수한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.
하나 이상의 유형의 고형 암의 치료 또는 제어를 위한 Cdk4 의 특이적 저해제인, 용이하게 합성된 소분자 화합물이 지속적으로 요구된다. 본 발명의 목적은 이러한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 제어에서 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 Cdk4 의 활성을 선택적으로 저해할 수 있는 신규한 디아미노티아졸에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 암의 치료 또는 제어에 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112004053441836-pct00017
(식 중,
O-R1 은 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112004053441836-pct00018
,
Figure 112004053441836-pct00019
및
Figure 112004053441836-pct00020
R2 및 R3 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, 0-저급 알킬, 할로겐, -NO2, S-저급 알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이와 달리,
R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, OH 로 치환된 저급 알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
이와 달리,
기 -NR6R7 은 5-7 개의 원자를 갖는 고리일 수 있고, 상기 고리는 하나 또는 두개의 추가적 헤테로원자를 포함하며 임의로 저급 알킬로 치환되고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 은 H, 저급 알킬, OH 로 치환된 저급 알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 은 H, 저급 알킬, OH 로 치환된 저급 알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 저급 알킬이고;
m 은 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
단, m 이 2 이고 R4 가 F 인 경우, R5 는 H 가 아니고, 또한 m 이 2 이고 R4 가 저급 알킬인 경우, R5 는 OH 가 아니다).
본 발명은 또한 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 이의 염 및/또는 에스테르를 고형 암, 특히 유방암 또는 결장암의 치료가 필요한 인간 환자에게 투여함으로써 고형 암, 특히 유방암 또는 결장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 및 제어용, 보다 특별하게는 고형 유방, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 하기 화학식 III 의 N-시아노티오우레아를 수득하고 이 화합물을 하기 화학식 IV 의 할로겐메틸 아릴 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것:
Figure 112004053441836-pct00021
(식 중, R1, R2, 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다),
Figure 112004053441836-pct00022
,
Figure 112004053441836-pct00023
(식 중, X 는 할로겐이고 R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 I]
Figure 112004053441836-pct00024
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다),
또는, 이와 달리,
b) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 V 의 수지-결합 티오우로늄 염과 반응시켜 하기 화학식 VI 의 수지-결합 화합물을 수득하고 이 화합물을 하기 화학식 IV 의 할로겐메틸 아릴 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것:
[화학식 II]
Figure 112004053441836-pct00025
(식 중, R1, R2, 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다),
Figure 112004053441836-pct00026
Figure 112004053441836-pct00027
[화학식 IV]
Figure 112004053441836-pct00028
(식 중, X 는 할로겐이고 R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 I]
Figure 112004053441836-pct00029
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기의 용어들은 하기의 정의를 가질 것이다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하는 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 시클릭 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 유효한 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택된 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 및 O 이다.
"IC50" 은 특정 측정 활성의 50% 를 저해하는 데 필요한 본 발명에 따른 특정 화합물의 농도를 말한다. IC50 은 특히, 하기 실시예 149 에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일반적 저급 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 통상적으로 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 에스테르화 화합물을 말하고, 이 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생체 내에서 (유기체 내에서) 대응하는 활성 카르복실산으로 분해된다. 생체 내에서 대응하는 카르복실산 (R24C(=O)OH) 으로 분해되는 (이 경우는 가수분해됨) 에스테르기의 예로는, NR25R26 (R25 및 R26 은 저급 알킬이거나, NR25R26 은 함께 모노시클릭 지방족 헤테로시클릭, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 형성한다) 로 치환될 수 있는 저급 알킬 에스테르; 화학식 R24C(=O)OCHR27OC(=O)R28 (식 중, R27 은 수소 또는 메틸이고, R28 은 저급 알킬 또는 시클로알킬이다) 의 아실옥시알킬 에스테르; 화학식 R24C(=O)OCHR27OC(=O)R29 (식 중, R27 은 수소 또는 메틸이고, R29 는 저급 알킬 또는 시클로알킬이다) 의 카르보네이트 에스테르; 또는 화학식 R24C(=O)OCH2C(=O)NR25 R26 (식 중, R25 및 R26 은 수소 또는 저급 알킬이거나, NR25R26 은 함께 모노시클릭 지방족 헤테로사이클, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등을 형성한다) 의 아미노카르보닐메틸 에스테르가 있다.
저급 알킬 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, 및 n-프로필 에스테르 등이 있다. NR25R26 으로 치환된 저급 알킬 에스테르의 예로는 디에틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 에스테르 등이 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 예로는 피발록시메틸, 1-아세톡시에틸, 및 아세톡시메틸 에스테르가 있다. 카르보네이트 에스테르의 예로는 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 있다. 아미노카르보닐메틸 에스테르의 예로는 N,N-디메틸카르바모일메틸 및 카르바모일메틸 에스테르가 있다.
에스테르의 예 및 약학적 화합물의 전달을 위한 용도에 관한 추가 정보는 문헌 {Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)} 에서 입수가능하다. 또한, 문헌 {H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191} 을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 생물학적 유효성 및 특성을 보 유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산 부가염 또는 염기 부가염을 말한다. 표본 산 부가염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 표본 염기 부가염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 수산화암모늄, 예컨대 테트라메틸수산화암모늄로부터 유도된 염이 포함된다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 얻기 위한 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 약학 화학자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 {H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457} 을 참조한다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한" 이라는 용어는 특정 화합물이 투여되는 대상에 대해 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
화학적 고리로 상술될 경우의 "고리" 는 별다른 언급이 없는 한, 포화 또는 불포화일 수 있다.
"~로 치환된 저급 알킬" 에서와 같은 "치환된" 이라는 용어는 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미하고, 별다른 언급이 없는 한 각 치환 부위에서의 치환기는 독립적으로 명기된 옵션으로부터 선택된다.
"치료적 유효량" 은, 인간의 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식 을 실질적으로 저해하고/하거나 분화를 예방하는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112004053441836-pct00030
(식 중, O-R1 은 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112004053441836-pct00031
,
Figure 112004053441836-pct00032
및
Figure 112004053441836-pct00033
;
R2 및 R3 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, 0-저급 알킬, 할로겐, -NO2, S-저급 알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 이와 달리,
R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -OH 로 치환된 저급 알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는, 이와 달리,
기 -NR6R7 은 5-7 개의 원자를 갖는 고리일 수 있고, 상기 고리는 하나 또는 두개의 추가적 헤테로원자를 포함하며 임의로 저급 알킬로 치환되고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 은 H, 저급 알킬, -OH 로 치환된 저급 알킬, 및-COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 은 H, 저급 알킬, 및 -OH 로 치환된 저급 알킬, 및-COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 저급 알킬이고;
m 은 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
단, m 이 2 이고 R4 가 F 인 경우, R5 는 H 가 아니고, 또한 m 이 2 이고 R4 가 저급 알킬인 경우, R5 는 OH 가 아니다).
화학식 I 의 바람직한 구현예에서, R2 는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I 의 다른 바람직한 구현예에서, R2 는 할로겐, 바람직하게는 F 이다.
화학식 I 의 다른 바람직한 구현예에서, R3 은 H 이다.
화학식 I 의 다른 바람직한 구현예에서, R4 는 할로겐, 바람직하게는 F 이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R4 는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I 의 다른 바람직한 구현예에서, R5 는 할로겐, 바람직하게는 F 이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R5 는 H 이다. 또다른 바람직한 구현예에 서, R5 는 O-저급 알킬, 가장 바람직하게는 0-메틸이다.
가장 바람직한 구현예에서, R4 는 F 이고 R5 는 O-메틸이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, 기 -NR6R7 은 포화 5-원 또는 6-원 고리이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, 기 -NR6R7 은 포화 5-원 또는 6-원 고리이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9 는 독립적으로 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 H 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R10 은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 H 이다.
화학식 I 의 다른 바람직한 구현예에서, R11 은 저급 알킬, 바람직하게는 에틸, 또는 H 이고, n 은 1 또는 2, 바람직하게는 1 이다.
다른 바람직한 구현예에서, R12 는 메틸이다.
다른 바람직한 구현예에서, m 은 1 이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112004053441836-pct00034
(식 중,
R2 및 R3 은 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, NO2, S-저급 알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 이와 달리,
R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터의 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, -OH 로 치환된 저급 알킬, 및-COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 이와 달리,
기 -NR6R7 은 5-7 개의 원자를 갖는 고리일 수 있고, 상기 고리는 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 포함하고; 임의로 저급 알킬로 치환되고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 은 1 또는 2 이고;
단, m 이 2 이고 R4 가 F 인 경우, R5 는 H 가 아니고, 또한 m 이 2 이고 R4 가 저급 알킬인 경우, R5 는 OH 가 아니다).
화학식 Ia 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R2 는 저급 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ia 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R3 은 H 이다.
화학식 Ia 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R4 는 할로겐 또는 저 급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ia 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R5 는 할로겐 또는 H, 바람직하게는 F 이다.
화학식 Ia 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9 은 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R8 및 R9 은 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
m 이 1 인 화학식 Ia 의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-메타논; 트리플루오로아세트산과의 화합물 (실시예 6);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 36);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 37);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논(실시예 38);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 39);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]- (3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 40);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 41);
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 47);
(4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 48);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 49);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논 (실시예 50);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논 (실시예 51);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸페닐)-메타논 (실시예 52);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 53);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-니트로-페닐)-메타논 (실시예 54);
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3- 디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 55);
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 56);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 57);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 58);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조 [1,3]디옥솔-5-일-메타논 (실시예 59);
3-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐]-벤조니트릴 (실시예 60);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 61);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에톡시-페닐)-메타논 (실시예 62);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸페닐)-메타논 (실시예 63);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-브로모-페닐)-메타논 (실시예 65);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]- (3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 67);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 68);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 69);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 70);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 71);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 72);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 73);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 74);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 75);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 76);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]- (3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 77);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 100);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 101);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 102);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 103);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 104);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 105);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노l-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 106);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 107);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 108);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히 드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 109);
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 110);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 118);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 120);
[R]-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 121);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 123);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 125);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸술파닐-페닐)-메타논 (실시예 126);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 (실시예 128);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시페닐)-메타논 (실시예 130);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오 로-페닐)-메타논 (실시예 131);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-메타논 (실시예 133);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 134);
[4-아미노-2-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논 (실시예 136);
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 (실시예 137);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논 (실시예 139);
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논 (실시예 140);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-메타논 (실시예 142);
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-메타논 (실시예 143);
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 144);
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 145); 및
[4-아미노-2-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시페닐)-메타논 (실시예 146).
m 이 2 인 화학식 Ia 의 화합물의 예로는 하기의 것들이 있다:
4-아미노-2-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 147); 및
[4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐) 메타논 (실시예 148).
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 하기 Ib 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112004053441836-pct00035
(식 중,
R2 및 R3 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, -NO2, S-저급 알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, 0-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 이와 달리,
R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 와 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터의 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
R10 은 H, 저급 알킬, -OH 로 치환된 저급 알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 저급 알킬이다).
화학식 Ib 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R2 는 저급 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ib 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R3 은 H 이다.
화학식 Ib 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R4 는 할로겐 또는 저 급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ib 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R5 는 할로겐 또는 H, 바람직하게는 F 이다.
화학식 Ib 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R10 은 저급 알킬 또는 H 이다. 바람직하게는, R10 은 메틸이다.
이러한 화합물의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 3);
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 44);
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논 (실시예 111);
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 112);
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 113);
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 114); 및
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5- 일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 아세테이트 (실시예 115).
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112004053441836-pct00036
(식 중,
R2 및 R3 는 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 저급 알킬, 저급 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, O-저급 알킬, 할로겐, -N02, S-저급 알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 는 H, O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 이와 달리,
R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
R11 은 H, 저급 알킬, 및 OH 로 치환된 저급 알킬; 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 저급 알킬이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다).
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R2 는 저급 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ic 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3 은 H 이다.
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R4 는 할로겐 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 F 이다.
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R5 는 할로겐 또는 H, 바람직하게는 F 이다.
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R11 은 저급 알킬 또는 H 이다. 바람직하게는, R11 은 에틸이다.
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, R12 는 메틸이다.
화학식 Ic 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, n 은 1 또는 2 이다. 보다 바람직하게는, n 은 1 이다.
이러한 화합물의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 42);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 43);
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 45);
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 46);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논 (실시예 78);
4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 79);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 80);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 81);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논 (실시예 82);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논 (실시예 83);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸페닐)-메타논 (실시예 84);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논 (실시예 85);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 86);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논 (실시예 87);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 88);
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 89);
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 90);
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 91);
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 92).
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 93);
4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물 (실시예 94);
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 96);
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 97);
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논 (실시예 98);
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 (실시예 99);
3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 116); 및
[4-아미노-2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논 (실시예 117).
본 명세서에 개시되고 상기 화학식 I 에 포함되는 화합물들은 호변이성 또는 구조 이성질체현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변체 또는 구조 이성질체 형태, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되지만, 상기 화학식으로 나타낸 어느 하나의 호변체 또는 구조 이성질체 형태에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 수단으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하는 데 적합한 방법은 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기의 합성 경로 중 하나에 따라 제조될 수 있다.
A. 고리 형성
본 발명의 화합물은 반응식 I 에 나타난 바와 같이 공지의 반응을 사용하여, 수많은 티오우레아 유도체의 알킬화 및 고리화에 의해 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 티오우레아 유도체 중에서, 니트로아미디노티오우레아 (Binu, R. et al. Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 93-96); 1-[(아릴티오카르바모일)아미노]-3,5-디메틸피라졸 (Jenardanan, G. C. et al. Synth. Commun. 1997,27, 3457-3462); 및 N-(아미노이미노메틸)-N'-페닐티오우레아 (Rajasekharan, K. N. et al. Synthesis 1986, 353-355) 가 있다.
Figure 112004053441836-pct00037
알킬화 및 고리화에 의한 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 다른 티오우레아 유도체는 N-시아노티오우레아 (Gewald, K. etal. J. Prakt. Chem. 1967,97-104) 이다. 예를 들어, 하기의 반응식 IA에 따라, 약 실온 내지 약 65℃ 의 온도에서 화학식 4A 의 N-시아노티오우레아를 할로메틸케톤, 예컨대 화학식 5 의 브로모메틸케톤과 반응시켜, 화학식 6 의 화합물을 수득하였다.
Figure 112004053441836-pct00038
이와 달리, 본 발명의 화합물은 편리하게 하기의 반응식 II 에 나타난 바와 같이 화학식 8 의 수지-결합된 치환된 (아미노티옥소메틸) 카르밤이미도티오산 메틸 에스테르를 화학식 5 의 브로모메틸 아릴 케톤과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112004053441836-pct00039
화학식 8 의 수지-결합 티오우레아 유도체는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 임의의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이는 편리하게 염기, 예컨대 3 차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 화학식 7 의 수지-결합 티오우로늄 염을 화학식 2 의 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 편리하게 약 실온에서 수행된다. 이어서, 화학식 8 의 수지-결합 티오우레아 유도체를 약 실온에서, 적합한 불활성 용매, 예컨대 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중에 할로메틸 케톤 (예를 들어, 화학식 5 의 브로모메틸케톤) 으로 처리하여 화학식 6 의 생성물로 전환시킨다.
B. 입체이성질체의 혼합물을 광학적으로 순수한 입체 이성질체로 분리함 (화학식 I 의 화합물이 키랄인 경우)
예를 들어, 분해 (resolution) 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (키랄 HPLC 로도 알려져 있음) 와 같은 공지의 방법에 따라 화학식 I 의 이성질체 구조의 선택적 분리를 수행할 수 있다. 분해 방법은 잘 알려져 있으며, 문헌 {"Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John Wiley and Sons, NY, 1981)} 에 요약되어 있다. 키랄 HPLC 에 대한 방법은 잘 알려져 있으며, 문헌 {"Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J. in "Asymmetric Synthesis", Vol.1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124)} 에 요약되어 있다.
C. 염기성 질소를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴
염기성 질소를 갖는 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로의 임의 전환은 통상의 수단에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기 산으로, 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 적절한 유기 산으로 처리할 수 있다.
D. 카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속염으로 전환시킴
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속염으로의 임의 전환은 통상의 수단에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기로 처리할 수 있다.
E. 카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전환시킴
카르복실산기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르로의 임의 전환은 통상적 수단에 의해 실시될 수 있다. 에스테르의 형성을 위한 조건은, 반응 조건에 대한 분자 내의 다른 관능기의 안정성에 의존할 것이다. 분자 내 다른 잔기가 산성 조건에 대해 안정할 경우, 편리하게 알콜 중의 무기 산 (예를 들어, 황산) 용액 내에서 가열하여 에스테르를 제조할 수 있다. 분자가 산성 조건에 대해 안정하지 않을 경우 편리할 수 있는 에스테르의 다른 제조 방법에는, 커플링제의 존재 하에 및 반응을 가속화할 수 있는 추가 제제의 임의 존재 하에 상기 화합물을 알콜로 처리하는 것이 포함된다. 다수의 이러한 커플링제는 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 두가지 예는 디시클로헥실카르보디이미드 및 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트이다. 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링제로 사용할 경우, 편리하게 임의로 촉매량 (0-10 몰%) 의 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 와 같은 불활성 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 산을 알콜, 디시클로헥실카르보디이미드로 처리하여 반응을 수행한다. 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카르복실레이트를 커플링제로 사용할 경우, 반응은 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠) 와 같은 불활성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 0℃ 에서 산을 알콜, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리함으로써 편리하게 수행한다.
중간체로 변환시, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 2 의 이소티오시아네이트 중간체를 임의의 통상적 수단으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이는 하기 반응식 III 에 나타난 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004053441836-pct00040
당업자에게 익숙한 수많은 방법을 사용하여 화학식 12 의 화합물의 니트로기 를 환원시켜 화학식 13 의 아닐린을 수득할 수 있다. 이러한 방법에는 (1) 화학식 12 의 니트로 화합물을 철/아세트산으로, 염화주석(II)/염산으로, 또는 염화아연 및 염화암모늄으로 처리하는 것; 및 (2) 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 수소화하는 것이 포함된다.
화학식 13 의 아닐린을 화학식 2 의 이소티오시아네이트로 변형시키는 데 유용한 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 수많은 시약 중 어느 하나를 사용하여 화학식 13 의 아닐린으로부터 화학식 2 의 이소티오시아네이트를 제조할 수 있다. 이러한 시약 중에서, 이황화탄소, 티오포스젠, 1,1'-티오카르보닐비스(2-피리돈), 및 티오카르보닐 디이미다졸이 있다. 화학식 13 의 아닐린을 약 -20℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -15℃ 의 온도에서 극성 비프로톤성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 와 같은 적합한 불활성 용매 중에 티오카르보닐 디이미다졸로 처리하여 반응을 수행할 수 있다.
유기 합성 분야에 공지된 다양한 방법으로 화학식 12 의 니트로 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이는 하기 반응식 IV 에 따라, 니트로기에 대해 파라 (para) 위치에 이탈기를 갖는 니트로벤젠 유도체의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004053441836-pct00041
화학식 12 의 치환된 생성물을 수득하기 위한 화학식 15 의 알콜 및 화학식 14 (식 중, X 는 이탈기이다) 의 니트로벤젠 간의 친핵성 치환 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃ 의 온도에서 임의로 아세토니트릴과 같은 불활성 용매의 존재 하에 적절한 염기와 함께 이러한 물질을 가열함으로써 편리하게 수행된다 (반응식 IV). 화학식 X 의 적합한 이탈기로는 클로라이드 및 플루오라이드가 포함된다. 비제한적인 예로서, 하기의 화학식 14 의 화합물이 명기된 판매자로부터 시판중이다.
Figure 112004053441836-pct00042
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 브로모메틸케톤 중간체 5 는 시판중이거나, 예를 들어: 브로모아세틸 브로마이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 아렌의 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응; 2-브로모-1-펜에틸 알콜의 산화; HBr 과 디아조메틸 케톤의 반응; 하기의 디브로모메틸 케톤의 환원 (반응식 V 참조); 또는 브롬, 브롬화구리 (II), 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 또는 5,5-디브로모바르비투르산과 같은 브롬화제와 메틸 케톤의 반응 (반응식 VI 참조) 과 같은, 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 수많은 방법 중 하나를 사용하여 제조될 수 있다.
문헌 {Diwu et al. (Terahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990)} 의 방법에 따라, 화학식 19 의 메틸 케톤을 순수한 황산 중의 브롬으로 처리하여 대응하는 화학식 20 의 디브로모메틸 케톤으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 20 의 디브로모메틸 케톤을 디에틸포스파이트로 환원시켜 목적한 화학식 5 의 브로모메틸 케톤으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004053441836-pct00043
상기한 바와 같이, 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다양한 시약을 사용하여 화학식 19 의 메틸 케톤을 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 통상적으로 브뢴스테드 또는 루이스 산 촉매 (예를 들어, 염화알루미늄 또는 아세트산) 과 같이 반응을 촉진시키는 다른 제제의 임의 존재 하에, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 사염화탄소) 와 같은 적합한 불활성 용매 중에서 화학식 19 의 메틸 케톤을 브롬으로 처리함으로써 반응을 편리하게 수행할 수 있다. 최적의 반응 온도는 촉매의 사용 여부에 의존한다. 염화알루미늄을 사용할 경우, 반응은 편리하게 약 0℃ 에서 수행된다. 아세트산을 첨가하거나 촉매를 사용하지 않을 경우, 반응은 편리하게 약 실온 내지 약 80℃ 의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행된다. 이와 달리, 화학식 19 의 메틸 케톤을 에틸 아세테이트와 같은 적합한 비반응성 용매 중에서, 바람직하게는 환류 온도에서 브롬화구리 (II) 로 처리하여 화학식 5 의 브로모메틸케톤으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112004053441836-pct00044
대체 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이러한 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 제피정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 에멀젼 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이는 또한 예를 들어, 좌제의 형태로 직장내 투여될 수 있거나, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 및/또는 이의 염 또는에스테를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 통상의 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 포획 (entrapping), 당의정-제조, 또는 동결건조 방법에 의해, 당 기술분야에 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 약학적 제제는 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈 크, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는 식물성 오일, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 물질의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요 없다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 물, 폴리올, 자당, 전화당 및 포도당이다. 주사제에 적합한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌제에 적합한 담체는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
약학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 화학식 I 의 성분이 아닌 추가 활성 성분을 포함하는 다른 치료적으로 유용한 성분을 함유할 수도 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형은 특히 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암과 같은 고형암의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 병의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자에게 달려 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 광범위한 한계 내에서 변화할 수 있으며 당 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 용량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 또한 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우의 개별적 요건에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에 경구 또는 비경구 투여할 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 1,000 mg 의 1 일 용량이 적절할 것이지만, 지시가 있을 경우 상한은 초과할 수 있다. 1 일 용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 대해서는 연속 주사로 투여될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하는 데 바람직한 방법을 예시한다.
실시예 1
(S)-2-(4-이소티오시아네이토-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. (S)-2-(4-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00045
-78℃ 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 (S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich, 2.01g, 10 mmol) 의 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 11 mmol, 4.4 mL) 을 적가하였다. 첨가 후, 4-플루오로 니트로벤젠 (1.41 g, 10 mmol) 을 첨가하고 용액을 실온으로 점점 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 조생성물을 생성하고 크로마토그래피하여 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 담황색 오일 1.34 g 을 수득하였다.
B. (S)-2-(4-아미노-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00046
상기 수득된 (S)-2-(4-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.34g, 4.16 mmol) 를 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10%, 250 mg) 을 첨가하고 50 psi 하에서 2 시간 동안 혼합물을 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 고체로서 아민을 수득하였다. 1.20 g, 98%. MS (ES) MH+=293.
C. (S)-2-(4-이소티오시아네이토-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00047
아민 (1.28 g, 4.38 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 에 용해시키고 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (TCDI, Aldrich, 904 mg, 90%, 4.57 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 생성물을 수득하였다. 1.20 g, 82%. MS (ES) MH+=335.
실시예 2
(S)-2-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00048
시안아미드 (46.2 mg, 1.1 mmol) 를 아세토니트릴 (5 mL) 에 현탁시켰다. 교반된 현탁액에, tert-부탄올 2 mL 중의 칼륨 tert-부톡시드 (123 mg, 1.1 mmol) 를 첨가한 후, 이소티오시아네이트 (실시예 1, 334 mg, 1 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (TCI, 261 mg, 1 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 새로운 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 목적 생성물을 담황색 고체 510 mg, 99% 로 수득하였다. MS (ES) MH+=513.
실시예 3
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00049
(S)-2-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2, 200 mg, 0.39 mmol) 을 디에틸 에테르 중의 1N HCl 에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세토니트릴 중의 수성 암모니아로 용출시킨 C18 컬럼을 통과시켰다. 혼합물을 농축시키고 고체를 여과하고 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 120 mg, 75%. MS (ES) MH+=413.
실시예 4
[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
A. 디메틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112004053441836-pct00050
수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.04 g, 26 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 헥산으로 세척한 후 테트라히드로푸란에 현탁시키고 0℃ 로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 2-디메틸아미노-에탄올 (Aldrich, 1.78g, 20 mmol) 의 용액을 첨가하고 현탁액을 0℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 -20℃ 로 냉각시키고 테트라히드로푸란 중의 4-플루오로니트로벤젠 (Aldrich, 3.95g, 28 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 온도를 약 5℃ 까지 점점 증가시키면서 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 에테르로 세척하고 1N NaOH 로 염기화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 2.8g, 66%. MS (ES) MH+=211.
B. 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00051
니트로 화합물 (2.80 g) 을 에탄올 (40 mL) 에 용해시키고 탄소상 팔라듐 (10%, 100 mg) 을 첨가하고 혼합물을 20 psi 하에 1 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 2.36g, 98%.
C. [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
Figure 112004053441836-pct00052
-15℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 갈색 오일을 N, N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 TCDI (2.72g, 90%, 13.74 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 고체 침전을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 담갈색 오일을 수득하였다. 2.8 g, 96%. MS (ES) MH+=223.
실시예 5
1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘
A. 1-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00053
B. 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00054
C. 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00055
실시예 4 에 기재된 방법에 따라 2-피롤리딘-1-일-에탄올 (Aldrich) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=249.
실시예 6
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-에 틸-3-플루오로-페닐)-메타논; 트리플루오로아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00056
실시예 2 에 기재된 방법에 따라 실시예 5 의 화합물 및 2-브로모-1-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-에타논 (실시예 17) 으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC 로 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. MS (ES) MH+=455.
실시예 7
4-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-모르폴린
A. 4-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-모르폴린
Figure 112004053441836-pct00057
B. 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00058
C. 4-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-모르폴린
Figure 112004053441836-pct00059
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 2-모르폴린-4-일-에탄올 (Aldrich) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 265.
실시예 8
[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1,1-디메틸-에틸]-디메틸-아민
A. [1,1-디메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
Figure 112004053441836-pct00060
B. 4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00061
C. [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1,1-디메틸-에틸]-디메틸-아민
Figure 112004053441836-pct00062
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 2-디메틸아미노-2-메틸-프로판-1-올 (TCI) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=251.
실시예 9
[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-디메틸-아민
A. 디메틸-[1-메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112004053441836-pct00063
B. 4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00064
C. [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-디메틸-아민
Figure 112004053441836-pct00065
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 2-디메틸아미노-프로판-1-올 {문헌 (Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25 (14), 2061, 1995) 의 방법에 의해 제조됨} 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=237.
실시예 10
(R)-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-디메틸-아민
A. (R)-디메틸-[1-메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112004053441836-pct00066
B. (R)-4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00067
C. (R)-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-디메틸-아민
Figure 112004053441836-pct00068
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 (R)-2-디메틸아미노-프로판-1-올 {문헌 (Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25 (14), 2061, 1995) 의 방법에 의해 제조됨) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=237.
실시예 11
(R)-1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-피롤리딘
A. (R)-1-[1-메틸-2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00069
B. (R)-4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00070
C. (R)-1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸]-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00071
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 (R)-2-피롤리딘-1-일-프로판-1-올 {문헌 (Bhattacharyya, Synthetic Commun. 25 (14), 2061, 1995) 의 방법에 의해 제조됨} 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=263.
실시예 12
(S)-2-(4-이소티오시아네이토-페녹시메틸)-1-메틸-피롤리딘
A. (S)-1-메틸-2-(4-니트로-페녹시메틸)-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00072
B. (S)-4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00073
C. (S)-2-(4-이소티오시아네이토-페녹시메틸)-1-메틸-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00074
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 (S)-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-메탄올 (Aldrich) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=249.
실시예 13
1-에틸-3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피페리딘
A. 1-에틸-3-(4-니트로-페녹시)-피페리딘
Figure 112004053441836-pct00075
B. 4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00076
C. 1-에틸-3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피페리딘
Figure 112004053441836-pct00077
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 1-에틸-피페리딘-3-올 (Aldrich) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 263.
실시예 14
1-에틸-3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피롤리딘
A. 1-에틸-3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00078
B. 4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아민
Figure 112004053441836-pct00079
C. 1-에틸-3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피롤리딘
Figure 112004053441836-pct00080
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 1-에틸-피롤리딘-3-올 (Aldrich) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 249.
실시예 15
3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. 3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00081
B. 3-(4-아미노-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00082
C. 3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00083
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 321.
실시예 16
3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. 3-(4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00084
B. 3-(4-아미노-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00085
C. 3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00086
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert부틸 에스테르 (Aldrich) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 335.
실시예 17
2-브로모-1-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-에타논
A. 4-브로모-2-플루오로-1-비닐-벤젠
Figure 112004053441836-pct00087
에테르 (50 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (Aldrich, 2.30 g, 11.3 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (Aldrich, 4.93 g, 13.6 mmol) 의 교반된 현탁액에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.52 g, 13.6 mmol) 를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔사를 30% 에틸 아세테이트/헥산 (3 mL) 으로 처리하고 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 황색 오일을 수득하였다. 1.54 g, 68%.
B. 4-브로모-1-에틸-2-플루오로-벤젠
Figure 112004053441836-pct00088
4-브로모-2-플루오-1-비닐-벤젠 (1.80 g, 8.96 mmol) 을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고 탄소상 팔라듐 (10%, 70 mg) 을 첨가하고 혼합물을 1 기압 하에 하룻밤 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜, 다음 단계에 바로 사용되는 조 생성물 1.80 g 을 수득하였다.
C. (4-에틸-3-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란
Figure 112004053441836-pct00089
질소 대기 하에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4-브로모-1-에틸-2-플루오로-벤젠 (1.80 g, 8.86 mmol) 의 교반된 용액에 PdCl2(PPh3)2, CuI, 및 LiCl 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에테르 로 추출하였다 (3 x 20 mL). 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 헥산으로 용출시킨 실리카 겔의 패드를 통해 잔사를 여과시켰다. 용매를 제거하여, 다음 단계에 사용되는 조 생성물 1.67 g 을 수득하였다.
D. 1-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00090
수성 테트라히드로푸란 (테트라히드로푸란, 10 mL, H2O, 3 mL) 중의 (4-에틸-3-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란 (1.43 g, 6.5 mmol), HgCl2 (250 mg, 0.92 mmol) 의 교반된 용액에 진한 황산 (98%, 0.70 mL) 을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고 에테르로 추출하였다 (3 x 20 mL). 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피하여 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 목적 생성물을 수득하였다. 560 mg, 52%.
E. 2-브로모-1-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00091
실온에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 1-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-에타논 (166 mg, 1 mmol) 의 교반된 용액에 브롬을 적가하였다. 첨가 후, 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/헥산) 고체를 수득하였다. 77 mg, 31%. 1H NMR(CDC13, 300MHz), σ 1.22 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.735 (t, 1H), 7.56-7. 75 (dd, 2H).
실시예 18
3-히드록시-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00092
1-벤즈히드릴-아제티딘-3-올 (2.0 g, 7.53 mmol) (Maybridge Chemical) 을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 (20 mL) 으로 처리하고 혼합물을 완전히 진탕하고 층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 수소화 병으로 옮기고 탄소상 팔라듐 (10%, 320 mg) 및 (Boc)20 (7.91 mmol) 로 처리하였다. 이 혼합물을 50 psi 하에 9 시간 동안 수소화하고 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 크로마토그래피하여 (먼저 헥산으로, 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로) 무색 고체를 수득하였다. 1.13 g. 1H NMR(d6-DMSO,400MHz), σ 1.32 (s, 9H), 3.55 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, OH).
실시예 19
3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. 3-(4-니트로-페녹시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00093
B. 3-(4-아미노-페녹시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00094
C. 3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00095
실시예 4 에 기재된 방법에 의해 3-히드록시-시클로부탄카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 18 로부터의) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 307.
실시예 20
2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논
A. 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란
Figure 112004053441836-pct00096
3-브로모-아세토페논 (Aldrich, 8.0 g, 40 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.72 g, 60 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 (10 mg) 의 혼합물을, 톨루엔 (130 mL) 중에서 24 시간 동안 물을 공비제거하면서 가열하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 감압 하에 증류시켜 담황색 액체를 수득하였다. 7.58 g, 93%.
B. 3-시클로프로필-아세틸페논
Figure 112004053441836-pct00097
수조를 사용하여 용매가 살짝 끓도록 유지되도록 반응을 제어하면서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 브로모시클로프로판 (Aldrich, 4.2 g, 35 mmol) 의 교반된 용액에 마그네슘 조각 (Aldrich, 0.795 g, 33.1 mmol) 을 세 개의 동일한 분량 으로 실온에서 첨가하였다. 마그네슘이 용해될 때, Pd(PPh3)4 (640 mg) 을 첨가한 후, 테트라히드로푸란 80 mL 중의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란 (5.05g, 20.87 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하고 다른 분량의 시클로프로필 마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 15 mL 중의 브로모시클로프로판 2 g 및 마그네슘 조각 0.4 g 으로부터 제조) 를 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 재환류하였다. 용액을 1N HCl (150 mL) 에 넣고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 3-시클로프로필-아세틸페논을 오일로서 4.05 g, 72 % 를 수득하였다.
C. 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00098
3-시클로프로필-아세틸페논 (2.04 g, 12.75 mmol) 을 1,4-디옥산 (15 mL) 에 용해시키고 브롬 (2.08 g, 13 mmol) 을 적가하였다. 첨가 후, 실온에서 30 분 동안 용액을 교반하고, 회전 증발기에서 용매를 제거시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 담황색 고체를 수득하였다. 2.0 g, 66%. 1H NMR(CDCl3, 300MHz), σ 0.65-0.70 (s, 2H), 0.95-1.10 (m, 2H), 1.87- 2.05 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.24-7.43 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H).
실시예 21
2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논
A. 3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드
Figure 112004053441836-pct00099
디에틸 에테르 (30 mL) 중의 3-플루오로-4-메틸-벤조산 (Aldrich, 3.08 g, 20 mmol) 의 교반된 용액에 옥살일 클로라이드 (2.85 mL, 30 mmol) 를 천천히 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드를 점적하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 용매를 감압 하에 제거하여, 다음 단계에 바로 사용되는 3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드를 수득하였다.
B. 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00100
3-플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드 (1.72 g, 10 mmol) 를 디에틸 에테르 (10 mL) 에 용해시키고 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 디에틸 에테르 중의 CH2N2 (10 당량, Organic Synth., Coll. II, 165) 를 첨가하고 혼합물을 20 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 1 N HCl 로 처리하였다. 거품이 가라앉은 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 고체를 수득하였다. 1.78 g, 96%. 1H NMR (CDCl3, 300MHz), σ 2.37 (d, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.23-7.40 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H).
실시예 22
2-브로모-1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논
A. 4-브로모-1-플루오로-2-비닐-벤젠
Figure 112004053441836-pct00101
3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (Aldrich, 3.3 g, 16.26 mmol) 를 디에틸 에테르에 용해시키고 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 교반된 용액에 Ph3PCH2Br (6.97 g, 19.51 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.19 g, 19.51 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피하여 (메틸렌 클로라이드 및 헥산의 혼합물로 장전되고, 헥산으로 용출됨) 황색 오일을 수득하였다. 2.8 g. 86%.
B. 4-브로모-2-에틸-1-플루오로-벤젠
Figure 112004053441836-pct00102
단계 A 로부터의 황색 오일 (2.8 g, 10 mmol) 을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10%, 250 mg) 을 첨가하고 TLC 가 완전한 반응을 나타낼 때까지 혼합물을 1 기압 하에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 2.4 g, 87%.
C. (3-에틸-4-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란
Figure 112004053441836-pct00103
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 4-브로모-2-에틸-1-플루오로-벤젠 (2.4 g, 11.82 mmol) 의 교반된 용액에, 트리메틸실릴 아세틸렌 (2.0 mL, 14.19 mmol), PdCl2(PPh3)2 (500 mg, 0.72 mmol), LiCl (1 g, 23.64 mmol), CuI (25 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산) 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일을 수득하였다. 1.58 g, 61 %.
D. 1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00104
H20 (3 mL) 중의 H2SO4 (0.25 mL) 의 교반된 용액에 HgO (154 mg, 0.712 mmol) 를 첨가하였다. 다른 분량의 H2SO4 (0.5 mL) 를 첨가하여 모든 산화수은이 용해되게 하였다. 이어서, 혼합물을 60℃ 로 가온시키고 (3-에틸-4-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란 (1.57 g, 7.12 mmol) 을 테트라히드로푸란 (2 mL) 과 함께 20 분 동안 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가로 30 분간 교반한 후 냉각시키고 에테르로 추출하였다. 추출물을 셀라이트 패트를 통과시키고, 포화 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 회전 증발기에서 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피하여 (25%, 디클로로메탄/헥산) 황색 오일을 수득하였다. 404 mg, 34 %.
E. 2-브로모-1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00105
1,4-디옥산 중의 1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논 (400 mg, 2.41 mmol) (단계 D 로부터의) 의 교반된 용액에 브롬 (124 ㎕, 2.41 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 (5% 디클로로메탄/헥산) 오일을 수득하였다. 317 mg, 54%. 1H NMR (CDCl3, 300MHz), σ 1.2-1.35 (t, 3H), 2.67-2.80 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.03-7.0 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.75-7.92 (m, 2H).
실시예 23
2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논
Figure 112004053441836-pct00106
1-(3-알릴-4-히드록시-페닐)-에타논 (Crescent Chemical Co., Inc. Islandia, NY 11749. 2.0 g, 11.35 mmol) 을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시키고 촉매로서 탄소상 팔라듐 (10%, 200 mg) 을 사용하여 수소 1 기압 하에 1.5 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 백색 고체 2.0 g, 99% 을 수득하였다.
고체 (2.0 g, 11.35 mmol) 를 1,4-디옥산 (100 mL) 에 용해시켰다. 교반된 용액에 브롬 (583 ㎕, 11.35 mmol) 을 첨가하고 용액을 30 분간 교반하였다. TLC 는 불완전한 반응을 나타냈다. 추가적 분량의 브롬 (100 ㎕) 을 첨가하고 혼합물을 다시 30 분간 교반하였다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고 잔사를 Foxy machine 에서 크로마토그래피하여 (에틸 아세테이트/디클로로메탄, 6 분간 0% 에틸 아세테이트; 이어서 6-20 분간 2%) 증발시킨 후 밝은 분홍색 고체를 수득하였다. 1.574 g, 54 %. σ 0.9-1.1.50-1.80 (m, 2H), 2.55-2.70 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.80-6.90 (d,1H), 7.70-7.82 (m, 2H).
실시예 24
A. 수지-결합 티오우로늄 염
Figure 112004053441836-pct00107
문헌 {Obrecht et al. (Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 65-72)} 의 방법에 따라, 디옥산/에탄올 (4/1) (750 mL) 중의 Merrifield 수지 (77 g, 331 mmol: Cl 하중 4.3 mmol/g) (Fluka) 및 티오우레아 (126 g, 1650 mmol) 의 혼합물을 85℃ 에서 5 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 연속적으로 뜨거운 에탄올 (2 x 500 mL), 에탄올 (500 mL), 디옥산 (2 x 500 mL), 헥산 (2 x 500 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 500 mL) 로 세척하였다. 담황색 수지를 진공에서 건조시켜 표제 수지 115 g 을 수득하였다. 질소 및 황 분석에 의해 수지의 하중을 결정하였다: N (7.78), S (9.77).
B.
Figure 112004053441836-pct00108
N,N-디메틸-포름아미드 (10 mL) 중의 수지-결합 티오우레아 염 (상기 단계 A 로부터의) 1.0 g, 3.26 mmol, 하중: 1.60 mmol/g), 이소티오시아네이트 (실시예 5, 950 mg, 3.60 mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 (3.40 mL, 20 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 가볍게 진탕하였다. 수지를 여과하고 N,N-디메틸포름아미드, 에틸 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 다음 단계에 사용되는 1.65 g (하중, 1.6 mmol/g).
하기의 실시예는 실시예 24 에 기재된 일반 방법을 사용하여 표시된 이소티오시아네이트로부터 이루어졌다.
실시예 25
Figure 112004053441836-pct00109
실시예 4 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 26
Figure 112004053441836-pct00110
실시예 9 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 27
Figure 112004053441836-pct00111
실시예 8 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 28
Figure 112004053441836-pct00112
실시예 10 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 29
Figure 112004053441836-pct00113
실시예 11 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 30
Figure 112004053441836-pct00114
실시예 14 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 31
Figure 112004053441836-pct00115
실시예 13 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 32
Figure 112004053441836-pct00116
실시예 12 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 33
Figure 112004053441836-pct00117
실시예 129D 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 34
Figure 112004053441836-pct00118
실시예 16 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조 함.
실시예 35
Figure 112004053441836-pct00119
실시예 7 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 와 같이 제조함.
실시예 36
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00120
수지 (60 mg, 0.10 mmol, 하중 1.6 mmol/g) (실시예 24로부터) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) (41 mg, 0.19 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에서 3 일간 가볍게 진탕하였다. 중합체 지지 트리스아민 (Argonaut Technologies, 3.45 mmol/g, 80 mg) 을 첨가하고 혼합물을 2 시 간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질 (48 mg) 을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 염을 4N NaOH 로 처리하고 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 24 mg, 56%. MS (ES) MH+=427.
실시예 37
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00121
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=401.
실시예 38
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플 루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00122
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 26 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 415.
실시예 39
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00123
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 27 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 429.
실시예 40
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00124
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 415.
실시예 41
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00125
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 29 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+=441.
실시예 42
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00126
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 427.
실시예 43
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00127
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00128
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 427.
실시예 45
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00129
조 tert-부틸 에스테르 (실시예 95 의 수지-결합 티오우레아로부터 제조됨, 120 mg, 하중 1.6 mmol/g, 0.19 mmol) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (실시예 36 에서 사용된 방법에 의함, 62.5 mg, 0.29 mmol) 을 트리플루오로아세트산/디클로로-메탄 (30%, 3 mL) 에 용해시키고 1 시간 동안 진탕하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 트리플루오로아세트산 염, 52 mg 을 수득하고, 이를 진한 수성 암모니아 및 아세토니트릴로 용출시킨 역상 컬럼 상에서 정제하였다. 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 27 mg, 35%. MS (ES) MH+= 399.
실시예 46
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00130
실시예 45 에 사용된 방법에 의해 실시예 34 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 413.
실시예 47
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플 루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00131
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 35 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 443.
실시예 48
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00132
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 484. 실시예 20C 에서와 같이 4-메톡시-3-니트로-아세토페논 (Lancaster) 을 브롬으로 처리하여 2-브로모-1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 49
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00133
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 458. 실시예 48 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 50
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논
Figure 112004053441836-pct00134
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2- 브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 397. 실시예 20C 에서와 같이 3'-메틸아세토페논 (Aldrich) 을 브롬으로 처리하여 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 51
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논
Figure 112004053441836-pct00135
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 423. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 52
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
A. 2-브로모-1-(3-에틸페닐)에타논
Figure 112004053441836-pct00136
건식 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 3-에틸아세토페논 (Maybridge Chemical; 1.103 g, 7.44 mmol) 의 교반된 용액에 브롬 (383 ㎕, 7.44 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. Foxy 200 machine (Isco, Inc., P.O. Box 82531, Lincoln, Nebraska 68501, USA.; 용리액 5% CH2Cl2/헥산, 0-2 분. 이어서 20-30% CH2Cl2/헥산, 2-20 분) 에서 잔사를 크로마토그래피하여 2-브로모-1-(3-에틸페닐)에타논 (1.15g, 68%) 을 투명한 오일로 수득하였다.
B. [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00137
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 단계 A 의 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 411.
실시예 53
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00138
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 437.
실시예 54
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-니트로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00139
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-니트로-페닐)-에타논 (Aldrich) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 428.
실시예 55
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00140
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 35 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 483.
실시예 56
[4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112004053441836-pct00141
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 35 의 수지-결합 티오우레아 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (실시예 132 로부터) 으로부터 상기 화합 물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 469.
실시예 57
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112004053441836-pct00142
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (실시예 132 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 453.
실시예 58
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00143
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 441.
실시예 59
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112004053441836-pct00144
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (실시예 132 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 427.
실시예 60
3-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐]-벤조니트릴
Figure 112004053441836-pct00145
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-(3-시아노페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 408.
실시예 61
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00146
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 27 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-(3-에틸페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 439.
실시예 62
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에 톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00147
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-(3-에톡시페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 453. 실시예 20C 에서와 같이 1-(3-에톡시페닐)-에타논 {문헌 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2: 1996,755-760) 의 방법에 따라 제조됨} 을 브롬으로 처리하여 2-브로모-(3-에톡시페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 63
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00148
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-(3-에틸페닐)-에타논 (실시예 52A 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조 하였다. MS (ES) MH+ = 425.
실시예 64
[3-(4-이소티오시아네이토페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
A. [3-(4-니트로페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00149
-10℃ 에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 수소화나트륨 (2.48 g, 98.1 mmol) (Aldrich, 95%) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 3-(Boc-아미노)-1-프로판올 (8.1 g, 46.8 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 추가로 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에 1-플루오로-4-니트로-벤젠 (6.92 g, 49.07 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 차가운 염화암모늄 수용액 (100 mL) 에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트 로 추출하고 (3 x 40 mL) 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (3 x 30 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 85:15 헥산/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상에서 정제하여 [3-(4-니트로페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.6 g, 73% 수율) 를 담황색 고체로 수득하였다. MS (ES) MH+= 297.
B. [3-(4-아미노페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00150
에탄올 (150 mL) 중의 [3-(4-니트로-페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.8 g, 상기 단계 A 로부터의) 의 용액을 10% Pd/C (250 mg) 로 처리하고 수소 40 psi 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에탄올로 세척하고 조합된 용액을 진공 하에 증발시켜 [3-(4-아미노페녹시)프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 에스테르 (5.1 g, 97%) 를 수득하였다. MS (ES) MH+=268.
C. [3-(4-이소티오시아네이토페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00151
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중의 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (756 mg, 4.115 mmol) (Aldrich) 의 냉각된 (-15℃) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중의 [3-(4-아미노페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.02 g, 3.84 mmol) (상기 단계 B 로부터의) 의 용액을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -15℃ 에서 20 분간 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 85:15 헥산/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상에서 정제하여 [3-(4-이소티오시아네이토페녹시)프로필]-카르밤산tert-부틸 에스테르 (1.07 g, 91% 수율) 를 수득하였다. HRMS, 관측치: 308.1197; M+ 에 대한 계산치: 308.1195.
실시예 65
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-브로모-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00152
실시예 36 에 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-브로모-페닐)-에타논 (Lancaster) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 461.
실시예 66
에틸-[3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
A. 에틸-[3-(4-니트로페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00153
0℃ 에서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 수소화나트륨 (477 mg, 18.88 mmol) (Aldrich, 95%) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 [3-(4-니트로페녹시)프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 10.13 mmol) (실시예 64, 단계 A 로부터의) 의 용액을 첨가하였다. 첨가 시, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 요오도에탄 (3.76 g, 24.25 mmol) (Aldrich) 으로 처리하고, 수성 염화암모늄 (20 mL) 으로 퀀칭하기 전에 55℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x100 mL) 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 75:25 헥산/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸-[3-(4-니트로페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.15 g, 96%) 를 수득하였다. MS (ES) MH+=325.
B. [3-(4-아미노페녹시)프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00154
에탄올 (70 mL) 중의 에틸-[3-(4-니트로페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g) (상기 단계 A) 의 용액을 10% Pd/C (442 mg) 로 처리하고 수소 40 psi 하에 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에탄올로 세척하고 조합된 용액을 진공에서 증발시켜 [3-(4-아미노페녹시)프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.63g, 88%) 를 수득하였다. HRMS, 관측치: 317.1839; M+Na 에 대한 계산치: 317.1835
C. 에틸-[3-(4-이소티오시아네이토페녹시)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00155
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중의 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (811 mg, 4.415 mmol) (Aldrich) 의 냉각된 (-20℃) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중의 [3-(4-아미노페녹시)프로필]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.175 g, 3.99 mmol) (상기 단계 B 로부터의) 의 용액을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -20℃ 에서 20 분간 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 85:15 헥산/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸-[3-(4-이소티오시아네이토페녹시)프로필]-카르밤산tert-부틸 에스테르 (1.24 g, 92% 수율) 를 수득하였다. HRMS, 관측치: 336.1496; M+ 에 대한 계산치: 336.1508.
실시예 67
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00156
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 29 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52A 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 451.
실시예 68
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00157
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 29 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 463.
실시예 69
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00158
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 423.
실시예 70
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00159
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 437.
실시예 71
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00160
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 27 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 451.
실시예 72
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시 클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00161
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 449.
실시예 73
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00162
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 415.
실시예 74
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00163
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 429.
실시예 75
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00164
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 27 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 443.
실시예 76
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00165
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논 (실시예 22 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 455.
실시예 77
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00166
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논 (실시예 22 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 443.
실시예 78
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논
Figure 112004053441836-pct00167
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 437. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 79
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3- 에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00168
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 451.
실시예 80
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00169
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 463.
실시예 81
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00170
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-에타논 (실시예 22 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 469.
실시예 82
[4-아미노-2-[4-( 1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00171
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-에타논 (실시예 119 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 457.
실시예 83
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논
Figure 112004053441836-pct00172
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 423. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 84
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00173
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 437.
실시예 85
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00174
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 449.
실시예 86
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00175
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 441.
실시예 87
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00176
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 455.
실시예 88
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4- 히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00177
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 31 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) (40.2 mg, 0.156 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조생성물을 수득한 후, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 아세트산 염으로 수득하였다. 38.2 mg, 68%. MS (ES) MH+=481.
실시예 89
[4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00178
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 30 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필- 페닐)-에타논 (40.2 mg, 0.156 mmol) (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조생성물을 수득한 후, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 아세트산 염으로 수득하였다. 36 mg, 68% MS (ES) MH+=467.
실시예 90
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00179
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (40.2 mg, 0.156 mmol) (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 40 mg, 77% MS (ES) MH+=439.
실시예 91
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타 논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00180
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논 (31.2 mg, 0.156 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 33 mg, 70% MS (ES) MH+=395. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 92
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00181
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (35 mg, 0.156 mmol) (실시예 52 단계 A 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 35 mg, 75% MS (ES) MH+ = 409.
실시예 93
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00182
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 의) (37 mg, 0.156 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 37.3 mg, 80% MS (ES) MH+ = 421.
실시예 94
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로 -4-메틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00183
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-클로로-1-(3-플루오로-메틸-페닐)-에타논 (29 mg, 0.156 mmol) (실시예 21 로부터) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 29 mg, 80% MS (ES) MH+ = 413.
실시예 95
Figure 112004053441836-pct00184
실시예 15 에서 제조된 이소티오시아네이트로부터 실시예 24 에서와 같이 제조함.
실시예 96
[4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로 -4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00185
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 95 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 429.
실시예 97
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00186
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 34 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시- 페닐)-에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 443.
실시예 98
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)메타논
Figure 112004053441836-pct00187
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 34 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 423.
실시예 99
[4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시 -3-프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00188
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 34 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 453.
실시예 100
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00189
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으 로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+ = 397. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 101
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00190
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 411.
실시예 102
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로 프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00191
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 423.
실시예 103
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00192
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 415.
실시예 104
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00193
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(3-에틸-페닐)-에타논 (실시예 22 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 429.
실시예 105
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록 시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00194
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 33 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 441.
실시예 106
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00195
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 25 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필- 페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 441.
실시예 107
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00196
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 28 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 455.
실시예 108
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5- 일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00197
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 27 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 469.
실시예 109
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00198
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 24 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필- 페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 467.
실시예 110
(R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00199
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 29 의 수지-결합 티오우레아 (65 mg, 0.104 mmol, 수지의 하중, 1.6 mmol/g) 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논 (실시예 23 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 수성 아세트산으로 처리하고 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다. MS (ES) MH+= 481.
실시예 111
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5- 일]-m-톨릴-메타논
Figure 112004053441836-pct00200
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 423. 실시예 50 에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논을 제조하였다.
실시예 112
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00201
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-메틸-페닐)-에타논 (실시예 52 단계 A) 으로부터 상기 화합물을 제 조하였다. MS (ES) MH+= 437.
실시예 113
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00202
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(3-시클로프로필-페닐)-에타논 (실시예 20C 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 449.
실시예 114
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00203
실시예 36 에서 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-클로로-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (실시예 21 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 441.
실시예 115
(S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 아세테이트
Figure 112004053441836-pct00204
실시예 45 에서 사용된 방법에 의해 실시예 32 의 수지-결합 티오우레아 및 2-브로모-1-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) MH+= 467.
실시예 116
3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00205
시안아미드 (46.2 mg, 1.1 mmol) 를 아세토니트릴 (5 mL) 에 현탁시켰다. 교반된 현탁액에, tert-부탄올 2 mL 중의 칼륨 tert-부톡시드 (123 mg, 1.1 mmol) 를 첨가한 후 이소티오시아네이트 (실시예 19, 306 mg, 1 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (TCI, 216 mg, 1 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 새로운 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체, 480 mg, 99% 로 수득하였다. MS (ES) MH+ = 485.
실시예 117
[4-아미노-2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00206
3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 116 으로부터, 160 mg, 0.33 mmol) 를 디에틸 에테르 중의 1N HCl 에 현탁시키고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세토니트릴 중의 수성 암모니아로 용출시킨 C18 컬럼을 통과시켰다. 혼합물을 농축시키고 고체를 여과하고 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 110 mg, 87%. MS (ES) MH+=385.
실시예 118
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00207
아세토니트릴 (2 mL) 중의 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (50 mg, 0.2 mmol) (실시예 5 로부터) 및 시안아미드 (9.2 mg, 0.22 mmol). 칼륨 t-부톡시드 용액 (2 mL, tert-부탄올 중 0. 1M, 0.2 mmol) 을 첨가하고 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(3-플루오로-페닐)에타논 (44 mg, 2 mmol) (Maybridge Chemical.) 을 첨가하고 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 고체를 수득하였다. 하기의 구배를 갖는 Waters Symmetry C-18 2x10 cm 컬럼을 사용하여 조 생성물을 HPLC 로 정제하였다: A (물 중의 0.1% 아세트산), B (아세토니트릴), A 대 B 구배 (10 분간 10 내지 75%), 유속: 20 mL/분. 질량 스펙트럼 (ES) MH+= 427.
실시예 119
2-브로모-1-(4-히드록시-3-플루오로-페닐)에타논
Figure 112004053441836-pct00208
1-(4-히드록시-3-플루오로-페닐)에타논 (Apin Chemicals Ltd.) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 120
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00209
실시예 118 에 사용된 방법에 따라 시안아미드 및 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (실시예 5 로부터의) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-에타논 (실시예 119 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+= 453.
실시예 121
[R]-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물
Figure 112004053441836-pct00210
실시예 118 에서 사용된 방법에 따라, 시안아미드, [R]-1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-1-메틸-에틸)-피롤리딘 (실시예 11 의) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에타논 (Aldrich) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=453.
실시예 122
디에틸-[2-(4-이소시아네이토-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112004053441836-pct00211
A. 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 2-디에틸-아미노-에탄올 (11.7 g, 100 mmol) (Aldrich) 의 용액에 수소화나트륨 (4.8 g, 오일 중 50%, 100 mmol) 을 첨가 하고 15 분간 교반한 후 40℃ 에서 추가로 15 분간 가열하였다. 상기 혼합물을 -10℃ 로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (10 g, 70 mmol) 의 용액을 적가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 4:1 물/염수 혼합물로 두번 세척하였다. 진공에서 디클로로메탄을 증발시키고 잔사를 1: 1 헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이어서 디클로로메탄 중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축시키고 에테르에 용해시키고, 활성화된 챠콜로 처리하고, CeliteTM 을 통해 여과시키고 농축시켜 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 9 g, (54%) 을 수득하였다.
B. 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
에탄올 (150 mL) 중의 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 (6.8 g, 28.3 mmol) (상기 단계 A 로부터의) 및 10% 탄소상 팔라듐 200 mg 의 용액을 Parr 진탕기 내에서 20 psi 에서 1 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 CeliteTM 을 통해 여과시키고 용매를 증발시켜 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민 5.36 g, (90%) 을 수득하였다.
C. 디에틸-[2-(4-이소시아네이토-페녹시)-에틸]-아민
티오카르보닐디이미다졸 (4.56 g, 25.6 mmol) (Aldrich) 을 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 에 용해시키고 용액을 -15℃ 로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중의 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 (5 g, 25.7 mmol) (상 기 단계 B 로부터의) 의 용액을 적가한 후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고 얼음/물 (1000 mL) 에 붓고, 30 분간 교반하고, 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고 고 진공 하에 건조시켜 디에틸-[2-(4-이소시아네이토-페녹시)-에틸]-아민 4.95 g, (83%) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=251.
실시예 123
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00212
실시예 118 과 유사한 방법으로 시안아미드, 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시-에틸]-아민 (실시예 122 의) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-에타논 (실시예 119 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 반응물을 물에 붓고 교반하면서, 형성된 침전을 여과 제거하고 물로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=445.
실시예 124
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논
Figure 112004053441836-pct00213
디옥산 (10 mL) 중의 3'-플루오로-4'-메톡시아세토페논 (1 g, 5.9 mmol) (Aldrich) 의 용액에 디옥산 (30 mL) 중의 브롬 (1.13 g, 7.1 mmol) 의 용액을 적가하였다. 10 분간 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 용리액으로 10:4 헥산/디클로로메탄을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에타논을 백색 분말로 수득하였다 (910 mg, 수율 63%).
실시예 125
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00214
실시예 123 의 방법에 따라, 시안아미드, 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시-에틸]-아민 (실시예 122 의) 및 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-에타논 (실시예 124 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 459.
실시예 126
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸술파닐-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00215
실시예 118 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 122 의 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시-에틸]-아민, 및 2-브로모-1-(3-메틸술파닐-페닐)에타논 {문헌 (Rogers, N. H., et. al., EP87953) 의 방법에 따라 제조될 수 있음} 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 고체로 농축시켜 생성물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 457.
실시예 127
2-브로모-1-(3-트리플루오로메틸)-에타논
Figure 112004053441836-pct00216
디옥산 (20 mL) 중의 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 (6.15 g, 32.8 mmol) (Aldrich) 의 교반된 용액에 디옥산 (60 mL) 중의 브롬 (5.27 g, 32.9 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10 분간 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 (4:1 헥산/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-1-(3-트리플루오로메틸)-에타논을 수득하였다.
실시예 128
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00217
실시예 123 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 118 의 1-[2-(이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 및 2-브로모-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=477.
실시예 129
에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00218
A. 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
2-(에틸아미노)-에탄올 (2.5 g, 24.2 mmol) (Aldrich) 을 디메틸-포름아미드(1OO mL) 중의 수소화나트륨 (50 %, 580 mg, 24.2 mmol) 의 냉각된 (-5℃) 혼합물에 첨가하고 0℃ 에서 10 분간, 실온에서 30 분간, 이어서 45℃ 에서 30 분간 교반하였다. -10℃ 로 냉각시킨 후, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (4.1 g, 29 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고 혼합물을 -10℃ 에서 20 분간 및 실온에서 90 분간 교반하였다. 6N 염산을 사용하여 생성된 혼합물의 pH 를 2 로 조절하고 혼합물을 에테르로 추출하였다 (4 x 50 mL). 3N 수산화나트륨을 사용하여 수성 층의 pH 를 9 로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하고 (5 x 50 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 고진공 하에 40℃ 에서 건조시켜 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 2.2 g (41%) 을 수득하였다.
B. 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산 중의 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 (상기 단계 A 로부터의) (570 mg, 2.28 mmol) 의 용액에 디이소프로필에틸아민 (327 mg, 2.53 mmol) 및 디- tert-부틸 디카르보네이트 (503 mg, 2.28 mmol) (Fluka) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 얼음 물 600 mL 에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 540 mg (68%) 을 수득하였다.
C. [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (25 mL) 중의 에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (825 mg, 2.36 mmol) (상기 단계 B 로부터의) 및 10% 탄소상 팔라듐 150 mg 의 용액을 Parr 진탕기 내에서 20 psi 에서 1 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 CeliteTM 을 통해 여과하고 용매를 증발시켜 [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 750 mg (100%) 을 수득하였다.
D. 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르
티오카르보닐디이미다졸 (438 mg, 2.46 mmol) (Aldrich) 을 디메틸포름아미드 (1O mL) 에 용해시키고 이 용액을 -15℃ 로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (750 mg, 2.35 mmol) (상기 단계 C 로부터의) 의 용액을 적가하고, 실온에서 90 분간 교반하고 얼음/물에 부었다. 30 분간 교반한 후, 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 453 mg (53%) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=323.
실시예 130
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00219
실시예 123 의 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 129D 의 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (Aldrich) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 디클로로메탄 중의 50% 트리플루오로아세트산을 사용하여 보호기를 제거하고, 증발시켜 검을 생성하고, 에틸 아세테이트로 녹이고, 0.01N 수성 수산화나트륨으로 15 분간 처리한 후 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조시키고 (Na2SO4) 반고체로 농축시키고 에테르로 분해하여 고체 [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+= 413.
실시예 131
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오 로-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00220
실시예 123 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 129D 의 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+=401.
실시예 132
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논
Figure 112004053441836-pct00221
알루미늄 호일로 빛으로부터 보호된 플라스크 내에서 벤젠 (10 mL) 중의 브롬 (1.95 g, 12.2 mmol) 의 용액 8 방울을 벤젠 (40 mL) 중의 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에타논 (2.00 g, 12.2 mmol) (Acros Organics) 의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 가열하여 ~ 30 초 동안 환류하였으나, 탈색되지 않았다. 나머지 브롬 용액을 ~ 1 mL 분량 (aliquots) 으로 첨가한 후 용액을 2 시간 동안 방치하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 를 첨가하고, 용액을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액 (각 각 100 mL) 으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과시키고 증발시켜 방치시 고화되는 검정색 액체를 수득하였다. NMR 은, 이것이 1-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-2,2-디브로모에타논과 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에타논 의 ~ 1:3 혼합물임을 나타냈다. 이 물질은 후속 단계에서 정제하지 않고 바로 사용되었다.
실시예 133
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조 [1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112004053441836-pct00222
실시예 130 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 129D 의 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-벤조 [1,3]디옥솔-5-일-2-브로모에타논 (실시예 132) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조생성물을 하기의 구배를 갖는 Waters Symmetry C-18 21.2x75 mm 컬럼을 사용하여 HPLC 로 정제하였다: A (물 중 0.05% 트리플루오로아세트산), B (아세토니트릴 중 0.035% 트리플루오로아세트산, A 대 B 구배 (7 분간 0 내지 50%) 유속: 20 mL/분. 회수된 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.05N 수성 수산화나트륨 및 이어서 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 생성된 잔사를 에테르로 분해시켜 생성물을 수득하였다. 질량 스 펙트럼(ES) MH+ = 427.
실시예 134
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00223
실시예 133 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 129D 의 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+= 441
실시예 135
이소프로필-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00224
A. 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
2-이소프로필아미노-에탄올 (5 g, 48 mmol) (Fluka) 을 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 수소화나트륨 (5 g, 48 mmol) 의 냉각된 (-5℃) 혼합물에 첨가하고 0℃ 에서 10 분간, 실온에서 30 분간, 및 이어서 45℃ 에서 30 분간 교반하였다. -10℃ 로 냉각시킨 후, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (8.21 g, 57.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고 -10℃ 에서 20 분간 및 실온에서 90 분간 교반하였다. 6N 염산을 사용하여 반응물의 pH 를 2 로 조절하고 혼합물을 에테르로 추출하였다 (4 x 100 mL). 4N 수산화나트륨을 사용하여 수성 층의 pH 를 9 로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하고 (4 x 100 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용액을 진공 하에 농축시키고 잔사를 고진공 하에 건조시켜 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 6.14 g (57%) 을 수득하였다.
B. 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (50 mL) 중의 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 (상기 단계 A 로부터의) (6.1 g, 27.4 mmol) 의 용액에 디이소프로필-에틸아민 (3.89g, 30.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.98 g, 27.4 mmol) (Fluka) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물/얼음 1L 에 붓고, 90 분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.3 g (94%) 을 수득하였다.
C. [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (100 mL) 중의 이소프로필-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.3 g, 25.58 mmol) (상기 단계 B 로부터의) 및 10% 탄소상 팔라듐 600 mg 의 용액을 Parr 진탕기에서 20 psi 에서 1 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 CelieteTM 을 통해 여과하고 용매를 증발시켜 [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.46 g (99%) 을 수득하였다.
D. 이소프로필-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
티오카르보닐디이미다졸 (3.64 g, 20.44 mmol) (Aldrich) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 에 용해시키고 그 용액을 -15℃ 로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 [2-(4-아미노-페녹시)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (상기 단계 C 로부터) 의 용액을 적가하고 실온에서 90 분간 교반하였다. 이 혼합물을 얼음/물 (1500 mL) 에 붓고 에테르로 추출하였다 (4 x 250 mL). 에테르를 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축시켜 이소프로필-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 6.5 g (95%) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 367.
실시예 136
[4-아미노-2-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]- (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00225
실시예 130 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 135 의 이소프로필-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)에타논 (Maybridge Chemical) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 455.
실시예 137
[4-아미노-2-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논
Figure 112004053441836-pct00226
실시예 130 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 135 의 이소프로필-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논 (실시예 132 의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 441.
실시예 138
2-브로모-1-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에타논 (33905-44)
Figure 112004053441836-pct00227
디옥산 (10 mL) 중의 1-[3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일]에타논 (1.4 g, 7.94 mmol) (Maybridge Chemical) 의 용액에 디옥산 (30 mL) 중의 브롬 (1.52 g, 9.5 mmol) 의 용액을 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 이 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 (2:1 헥산-디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-1-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조-푸란-5-일)에타논 375 mg (19%) 을 수득하였다.
실시예 139
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00228
실시예 130 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 122 의 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-아민 및 실시예 138 의 2-브로모-1-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)에타논으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 467.
실시예 140
[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00229
실시예 130 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (실시예 5 로부터의) 및 2-브로모-1-(3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에타논 (실시예 138 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 465.
실시예 141
2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에타논
Figure 112004053441836-pct00230
디옥산 (20 mL) 중의 1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에타논 (2.5 g, 15.4 mmol) (Lancaster) 의 교반된 용액에 디옥산 (60 mL) 중의 브롬 (2.96 g, 18.5 mmol) 의 용액을 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 (2:1 헥산-디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에타논 1.41 g (38%) 을 수득하였다.
실시예 142
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00231
실시예 126 과 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 122 의 디에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시-에틸]-아민 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)에타논 (실시예 141 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 455.
실시예 143
[4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논
Figure 112004053441836-pct00232
실시예 132 와 유사한 방법에 따라, 시안아미드, 실시예 129 의 에틸-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-브로모-1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)에타논 (실시예 141 로부터의) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 425.
실시예 144
[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00233
A. [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸아민
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (Can. J. Chem., 62,2015, (1984)) (4.5 g, 25 mmol) 의 용액을 약 20 분에 걸쳐 디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 티오카르보닐디이미디졸 (4.9 g, 27.5 mmol) 의 차가운 (-15℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분간 차갑게 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 용액을 물 및 염수로 교대로 세척하였다. 건조된 (Na2SO4) 용액을 증발시 키고 잔사를 따뜻한 헥산에 용해시키고, 활성화된 챠콜로 처리하고, 여과시키고 증발시켜 무색 오일로서 [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸아민 4.7 g (85 %) 을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 223
B. [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
아세토니트릴 (10 mL) 및 tert-부탄올 (10 mL) 중의 [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디메틸아민 (0.6 g, 2.7 mmol) (단계 A 로부터의) 및 시안아미드 (0.123 g, 2.95 mmol) 의 교반된 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (2.7 mL, tert-BuOH 중의 1.0 M) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 1 시간 동안 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 과량의 무수 염산/에테르 용액을 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 에테르로 세척한 후 디클로로메탄/수성 중탄산나트륨에 용해시켰다. 건조된 (Na2SO4) 유기 용액을 톨루엔 (25 mL) 으로 희석시키고, 농축시키고, 환류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 냉각된 혼합물을 헥산으로 희석시키고 여과하여 [4-아미노-2-[4-(2-디메틸-아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 0.47 g (42 %) 을 황색 고체, mp.130℃ (분해) 로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 413.
실시예 145
[4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00234
실시예 143 과 유사한 방식으로, 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민 (Chem. Ber., 72,1333, (1939)) 을 [2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-디에틸아민으로 전환시켰다 (질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 251). 생성된 이소티오시아네이트를 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 (Aldrich) 으로 처리하여 [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논을 제조하였다. 시약을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 15 분간 환류한 후, 냉각된 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메탄올/트리에틸-아민/디클로로-메탄 (2:2:96) 으로 용출시켜 생성물을 수득하고 디클로로메탄/-에테르/헥산으로부터 결정화하여, 60% 수율의 [4-아미노-2-[4-(2-디에틸-아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논을 황색 고체, mp. 118-123℃ 로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 441.
실시예 146
[4-아미노-2-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00235
A. 1-[2-(4-니트로-페녹시) 에틸]-1H-이미다졸
디메틸포름아미드 (75 mL) 중의 2-이미다졸-1-일-에탄올 (J. Med. Chem., 39 (10), 1991, (1996)) (3.9 g, 35 mmol) 의 교반된 용액을 15℃ 에서 60% 수소화나트륨 (0.84 g, 35 mmol) 으로 분량씩 처리하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물을 재냉각시키고 4-플루오로-1-니트로벤젠 (4.93 g, 35 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 30 분간 차갑게 교반하고 35-40℃ 에서 30 분간 가열하였다. 소량의 물을 첨가하고 펌프에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 메탄올/트리에틸-아민/디클로로메탄 (2:2:96) 으로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 정제된 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 1-[2-(4-니트로-페녹시)에틸]-1H-이미다졸 3.4 g (42%) 을 무색 고체, mp. 55-57℃ 로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (LR-APCI) MH+ = 234
B. 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아민
에탄올 중의 니트로 화합물 (상기 단계 A) 을 2 기압 하에 10% 탄소상 팔라듐으로 수소화하고, 여과 후, 증발시키고 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여, 수율 75% 의 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아민을 밝은 오렌지색 고체, mp. 93-94℃ 로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (LR-APCI) MH+ = 203.
C. 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-1H-이미다졸
실시예 144, 단계 A 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아민 (상기 단계 B 로부터의) 을 81 % 수율의 무색 고체로서의 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-1H-이미다졸, mp.81-83℃ (질량 스펙트럼 (LR-APCI) MH+ = 245) 로 전환시켰다.
D. [4-아미노-2-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아미노] 티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
실시예 144, 단계 B 에 기재된 바와 유사한 방식으로, 1-[2-(4-이소티오시아네이토-페녹시)-에틸]-1H-이미다졸 (상기 단계 C 로부터의) 및 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논을 사용하여, 크로마토그래피하고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 61% 수율로 [4-아미노-2-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아미노] 티 아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논, mp.185-190℃ 을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 436.
실시예 147
[4-아미노-2-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-메타논
A. (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00236
아세토니트릴 (2.5 mL) 및 tert-부탄올 (2.5 mL) 중의 시안아미드 (23.2 mg, 0.546 mmol) (Aldrich) 의 용액에 [3-(4-이소티오시아네이토페녹시)-프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (from 실시예 64; 156.9 mg, 0.508 mmol) 를 첨가한 후 칼륨 tert-부톡시드 (0.56 mL, tert-BuOH 중의 1 M) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)에탄-1-온 (125.8 mg, 0.509 mmol) (Maybridge Chemical) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 75℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL) 에 부었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (260.1 mg, 99% 수율) 을 수득하였다. HRMS, 관측치: 517.1921; M+H+ 에 대한 계산치: 517.1916.
B. [4-아미노-2-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00237
0℃ 에서 디클로로메탄 (6 mL) 중의 (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (254 mg) (상기 단계 A 로부터의) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 HPLC 로 정제하여 [4-아미노-2-[4-(3-아미노프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논 (180.9 mg, 88% 수율) 을 밝은 황색 고체로 수득하였다. HRMS, 관측치: 417.1394; M+H+ 에 대한 계산치: 417.1391.
실시예 148
[4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)메타논
A. (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페 녹시]-프로필)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004053441836-pct00238
아세토니트릴 (2.5 mL) 및 tert-부탄올 (2.5 mL) 중의 시안아미드 (21.2 mg, 0.499 mmol) (Aldrich) 의 용액에 에틸-[3-(4-이소티오시아네이토-페녹시)프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 66, step C 로부터의, 153.8 mg, 0.4571 mmol) 를 첨가한 후 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (0.50 mL, tert-부탄올 중 1 M) (Aldrich) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄-1-온 (112.5 mg, 0.4553 mmol) (Maybridge Chemical) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 75℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL) 에 부었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 추출하고 진공 하에 건조시켜 (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-프로필)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (245.1. 6 mg, 99% 수율) 을 수득하였다. HRMS, 관측치: 545.2230; M+H 에 대한 계산치: 545.2229.
B. [4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3- 플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112004053441836-pct00239
0℃ 에서 디클로로메탄 (6 mL) 중의 (3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시]-프로필)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (220.5 mg) (상기 단계 A 로부터의) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 HPLC 상에서 정제하여 [4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-메타논 (159.8 mg, 89% 수율) 을 밝은 황색 고체로 수득하였다. HRMS, 관측치: 445.1707; M+H 에 대한 계산치: 445.1704.
실시예 149
항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성을 하기에 설명한다. 이러한 활성은 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방암 및 결장암과 같은 고형암의 치료에 유용함을 나타낸다.
키나아제 분석
Cdk4, Cdk2 및 Cdk1 활성의 저해를 결정하기 위해, FlashPlateTM 분석 (NENTTM - Life Science Products) 을 사용하여 키나아제 분석을 수행하였다. 재조합 인간 시클린 B-CDK1, 인간 시클린 E-CDK2 또는 인간 시클린 D1-CDK4 복합체를 사용하여 FlashPlate 분석을 수행하였다. Baylor College of Medicine, Houston, TX 의 Dr. W. Harper 에 의해 바큘로바이러스(baculovirus) 벡터 내의 GST-시클린E (GST-cycE), CDK2, GST-시클린B (GST-cycB), CDK1, GST-CDK4 및 시클린 D1 (cycDl) cDNA 클론이 제공되었다. High FiveTM 곤충 세포에서 단백질을 공동발현시키고 복합체를 이미 문헌 (Harper, J. W. et al.Cell 1993, 75,805-816) 에 기재된 글루타티온 세파로오스 (Sepharose) 수지 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 상에서 정제하였다. 레티노블라스토마 (Rb) 단백질의 6x-Histidine 표지화된 절단 형태 (아미노산 386-928) 를 cycD1-CDK4, cycB-CDK1 및 cycE-CDK2 분석용 기질로 사용하였다 (발현 플라스미드는 Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdom 에 의해 제공되었다). Rb 단백질은 CDK4, CDK2 및 CDK1 에 의한 포스포릴화를 위한 천연 기질이다 {문헌 (Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601) 을 참조하고 이는 본원에 참조로서 인용된다}.
62Kd 단백질의 발현은 M15 E.coli 균주 내의 IPTG 유도성 프로모터의 제어 하에 있다. 초음파분해에 의해 세포를 용해시키고 pH 8.0 에서 1 mM 이미다졸로 전처리된 Ni-킬레이트화 아가로스 컬럼에 용해제를 결합시켜 정제를 수행하였다. 이어서, 수지를 점진적 pH 감량 완충제로 여러번 세척하여 pH 를 6.0 으로 하고, 500 mM 이미다졸로 용출하였다. 용출된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5, 30% 글리세롤, 200 mM NaCl, 및 1 mM DTT 에 대해 투석시켰다. 정제된 Rb 융합 단백질 군체 (stock) 를 단백질 농도에 대해 정량하고, 분취하고, -70℃ 에서 저장하였다.
본원에 보고된 모든 세가지 키나아제 분석에 있어서, 웰 당 100 ㎕ 를 사용하여 96-웰 FlashPlates 를 Rb 단백질로 10 ㎍/ml 로 코팅하였다. 플레이트를 진탕기에서 4℃ 에서 하룻밤 동안 또는 실온에서 3 시간 동안 항온배양하였다. 비특이적 포스포릴화를 제어하기 위해, 일렬의 웰을 100 ㎕/웰 코팅 완충제 (20 mM HEPES, 0.2 M NaCl) 로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충제 (포스페이트-완충된 염수 중의 0.01% Tween 20) 로 두 번 세척하였다. 시험되는 화합물 ("시험 화합물") 을 최종 농도의 5 배로 웰에 첨가하였다. 40 ㎕ 반응 혼합액 (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0.002% Tween 20, 2mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) 및 충분한 양의 효소를 즉시 첨가하여 반응을 개시하여 상기 백그라운드의 10 배 이상의 개수를 수득하였다. 실온에서 진탕기에서 30 분간 플레이트를 항온배양하였다. 플레이트를 세척 완충제로 4 회 세척하고, 밀봉하고, TopCount 신틸레이션 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] 에서 계수하였다. 하기 식에 따라 CDK 활성의 저해의 측정치인 Rb 포스포릴화의 %저해를 결정하였다:
Figure 112004053441836-pct00240
(식 중, "시험 화합물" 이란 시험 복제본의 분 당 평균 개수를 말하고, "비 특이적" 이란 시클린D/Cdk4 등이 첨가되지 않았을 경우의 분 당 평균 개수를 말하고, "총" 이란 화합물이 첨가되지 않았을 경우의 평균 개수를 말한다). IC50 값은, 기재된 시험 조건 하에서 방사성표지의 단백질-키나아제 유도 삽입이 50% 감소하는 시험 화합물의 농도이다.
상기의 시험관 내 실험의 결과 (IC50 값) 는 하기의 표 I 에 요약되어 있다.
세포 기재 분석 (테트라졸륨 다이 (dye) 증식 분석) ("MTT 분석")
Denizot 및 Lang (Denizot, F. and Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271-277) 의 방법에 따른 테트라졸륨 다이 분석에 의해 증식을 평가하였다. 사용된 세포주는 HCT116, American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) 으로부터 입수한 결장직장 암종 세포주였다. 10% FCS 및 L-글루타민으로 보충된 McCoy 의 5A 배지에서 세포를 성장시켰다.
적절한 시딩 (seeding) 밀도로 세포를 평판배양하여 96-웰 조직 배양 플레이트에서의 분석 과정 동안 대수적 성장을 야기하였다. 5% CO2 를 갖는 가습된 인큐베이터 내에서 37℃ 에서 하룻밤 동안 플레이트를 항온배양하였다. 다음날, 1.2% DMSO 를 함유하는 적절한 배지 내에서 시험 화합물을 연속적으로 최종 농도의 4 배로 희석시켰다. 각 희석액의 최종 부피의 4 분의 1 을 세포를 포함하는 플레이트에 중복 첨가하였다. 각 웰 내의 DMSO 의 최종 농도가 0.3% 가 되도록 일렬의 "대조구 웰" 에 배지 내의 동일한 부피의 1.2% DMSO 를 첨가하였다. 세포를 첨가하지 않은 웰을 "블랭크" 로 사용하였다. 저해제를 첨가하지 않은 웰 을 "비 저해제 대조구" 로 사용하였다. 플레이트를 인큐베이터로 반송하고, 설정 시점 (이들의 성장 곡선에 의해 결정됨) 에 플레이트를 하기와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드 (티아졸릴 블루; MTT; Sigma) 을 각 웰에 첨가하여 1 mg/ml 의 최종 농도를 얻었다. 37℃ 에서 2.5-3 시간 동안 플레이트를 인큐베이터로 반송하였다. MTT-함유 배지를 제거하고 생성된 포르마잔 대사물을 실온에서 15 분간 진탕하면서 100% 에탄올 중에서 가용화하였다. 650 nm 참조값을 갖는 570 nm 의 파장에서 마이크로적정기 플레이트 판독기로 흡광도 판독을 수행하였다 (교대로 Dynatech and Molecular Devices 플레이트 판독기를 사용하였다). 모든 웰의 흡광도에서 블랭크 웰의 흡광도를 뺀 후, 1.00 에서 각 시험 복제물의 평균 흡광도 (SAVE) 를 대조구의 평균 (CAVE) 으로 나눈 값을 빼서 %저해 (% INH) 를 계산하였다. 이어서 최종 수에 100 을 곱하였다 (% INH = (1.00 - SAVE/CAVE) ×100). 농도 대 % 저해의 대수 그래프의 선형회귀로부터 세포 증식의 50% 저해가 얻어지는 농도 (IC50) 를 결정하였다. IC50 값은 또한 하기의 표 I 에 나타나 있다.
표 I
이 표는 CDK4, CDK2, 및 CDK1 키나아제 분석에서의 본 발명에 따른 화합물의 IC50S, 및 또한 세포-기재 ("MTT") 분석에서의 IC50S 을 요약하고 있다.
[표 Ia]
Figure 112004053441836-pct00241
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00242
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00243
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00244
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00245
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00246
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00247
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00248
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00249
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00250
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00251
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00252
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00253
[표 1a]
Figure 112004053441836-pct00254
[표 1b]
Figure 112004053441836-pct00255
[표 1b]
Figure 112004053441836-pct00256
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00257
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00258
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00259
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00260
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00261
[표 1c]
Figure 112004053441836-pct00262
실시예 150
Figure 112004053441836-pct00263
제조 방법:
1. 적합한 믹서기 내에서 항목 1, 2 및 3 을 15 분간 혼합함.
2. 20% 포비돈 K30 용액 (항목 4) 를 사용하여 단계 1 로부터의 분말 혼합물을 과립화함.
3. 50℃ 에서 단계 2 로부터의 과립을 건조시킴.
4. 단계 3 으로부터의 과립을 적합한 분쇄기에 통과시킴.
5. 단계 4 의 분쇄된 과립에 항목 5 를 첨가하고 3 분간 혼합함.
6. 적합한 압착기에서 단계 5 로부터의 과립을 압축시킴.
실시예 151
Figure 112004053441836-pct00264
제조 방법:
1. 적합한 믹서기 내에서 항목 1, 2 및 3 을 15 분간 혼합함.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분간 혼합함.
3. 적합한 캡슐 내로 충전시킴.
실시예 152
Figure 112004053441836-pct00265
제조 방법:
1. 항목 2 에 항목 1 을 용해시킴.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때가지 혼합한 후, 균질화함.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고 분산액이 투명해질 때까지 균질화함.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과시키고 바이알 내로 충전시킴.
실시예 153
Figure 112004053441836-pct00266
제조 방법:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시킴.
2. 항목 6 에 항목 3, 4 및 5 를 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화함.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고 분산액이 투명해질 때까지 균질화함.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고 바이알 내로 충전시킴.
본 발명은 구체적이고 바람직한 구현예를 참조하여 예시되지만, 당업자는 통상의 실험 및 본 발명의 실시를 통해 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재 내용에 의해 제한되는 것은 아니지만, 첨부된 특허청구범위 및 이의 동등물에 의해 한정된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006037943017-pct00267
    (식 중,
    O-R1 은 하기로부터 선택된 기를 나타내고:
    Figure 112006037943017-pct00268
    ,
    Figure 112006037943017-pct00269
    및
    Figure 112006037943017-pct00270
    ,
    R2 및 R3 은 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 C1-6알킬, C1-6알킬-C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬, -0-C1-6알킬, 할로겐, NO2, -S-C1-6알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 H, -O-C1-6알킬, C1-6알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -OH 로 치환된 C1-6알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    기 -NR6R7 은 5-7 개의 원자를 갖는 고리일 수 있고, 상기 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 포함하며 임의로 C1-6알킬로 치환되고;
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 은 H, C1-6알킬, -OH 로 치환된 C1-6알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 은 H, C1-6알킬, -OH 로 치환된 C1-6알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 는 C1-6알킬이고;
    m 은 1 또는 2 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    단, m 이 2 이고 R4 가 F 인 경우, R5 는 H 가 아니며, 또한 m 이 2 이고 R4 가 C1-6알킬인 경우, R5 는 OH 가 아니다).
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가 할로겐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 가 F 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이 H 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R4 가 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R4 가 F 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4 가 C1-6알킬인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R5 가 할로겐 또는 H 인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R5 가 F 인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R4 가 F 이고 R5 가 O-메틸인 화합물.
  14. 하기 화학식 Ia 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure 112006037943017-pct00271
    (식 중,
    R2 및 R3 은 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 C1-6알킬, C1-6알킬-C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬, -O-C1-6알킬, 할로겐, -NO2, -S-C1-6알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 H, O-C1-6알킬, C1-6알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터의 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -OH 로 치환된 C1-6알킬, 및-COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    기 -NR6R7 은 5-7 개의 원자를 갖는 고리일 수 있고, 상기 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 포함하고; 임의로 C1-6알킬로 치환되고;
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m 은 1 또는 2 이고;
    단, m 이 2 이고 R4 가 F 인 경우, R5 는 H 가 아니며, 또한 m 이 2 이고 R4 가 C1-6알킬인 경우, R5 는 OH 가 아니다).
  15. 제 14 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-에 틸-3-플루오로-페닐)-메타논; 트리플루오로아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴- 메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-니트로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;
    3-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-카르보닐] -벤조니트릴;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에톡시-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-브로모-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시 클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸- 4-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    (R)-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [R]-[4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루 오로-4-히드록시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸술파닐-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸 -2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논; 및
    [4-아미노-2-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논.
  17. 제 14 항에 있어서, m 이 2 인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-아미노-2-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논; 및
    [4-아미노-2-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루 오로-4-메톡시-페닐)메타논.
  19. 하기 화학식 Ib 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure 112006037943017-pct00272
    (식 중,
    R2 및 R3 는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 C1-6알킬, C1-6알킬-C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬, -O-C1-6알킬, 할로겐, -NO2, -S-C1-6알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 H, -0-C1-6알킬, C1-6알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 와 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터의 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
    R10 은 H, C1-6알킬, -OH 로 치환된 C1-6알킬, 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 는 C1-6알킬이다).
  20. 제 19 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    (S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    (S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논;
    (S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    (S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5- 일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    (S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논; 및
    S)-[4-아미노-2-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논 아세테이트.
  21. 하기 화학식 Ic 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure 112006037943017-pct00273
    (식 중,
    R2 및 R3 는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 C1-6알킬, C1-6알킬-C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬, -O-C1-6알킬, 할로겐, -N02, S-C1-6알킬, -CF3, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 는 H, -O-C1-6알킬, C1-6알킬, 할로겐, 및 -OH 로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 이와 달리,
    R4 및 R5 는, 두 개의 탄소 원자 및 R4 및 R5 가 부착된 벤젠 고리 (C) 로부터 그들 간의 결합과 함께 5-7 개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 상기 5-7 개 원자의 고리는 임의로 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 C1-C4-알킬로 치환되고;
    R11 은 H, C1-6알킬, OH 로 치환된 C1-6알킬; 및 -COOR12 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 는 C1-6알킬이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다).
  22. 제 21 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-4-플루오로-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-m-톨릴-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-시클로프로필-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-메타논; 아세트산과의 화합물;
    [4-아미노-2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-에틸-페닐)-메타논;
    [4-아미노-2-[4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(4-히드록시-3-프로필-페닐)-메타논;
    3-[4-[4-아미노-5-(3-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일아미노]-페녹시}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 및
    [4-아미노-2-[4-(아제티딘-3-일옥시)-페닐아미노]-티아졸-5-일]-(3-플루오로-페닐)-메타논.
  23. 활성 성분으로서 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암의 치료 및 제어용 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  25. 삭제
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 및 제어용 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 고형 유방암, 폐암, 결장암 또는 전립선암의 치료 및 제어에 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 II 의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 하기 화학식 III 의 N-시아노티오우레아를 수득하고 이 화합물을 하기 화학식 IV 의 할로겐메틸 아릴 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112004059817716-pct00274
    (식 중, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    [화학식 III]
    Figure 112004059817716-pct00275
    [화학식 IV]
    Figure 112004059817716-pct00276
    (식 중, X 는 할로겐이고 R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    [화학식 I]
    Figure 112004059817716-pct00277
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  29. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 V 의 수지-결합 티오우로늄 염과 반응시켜 하기 화학식 VI 의 수지-결합 화합물을 수득하고 이 화합물을 하기 화학식 IV 의 할로겐메틸 아릴 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112004059817716-pct00278
    (식 중, R1, R2, 및 R3 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    [화학식 V]
    Figure 112004059817716-pct00279
    [화학식 VI]
    Figure 112004059817716-pct00280
    [화학식 IV]
    Figure 112004059817716-pct00281
    (식 중, X 는 할로겐이고 R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
    [화학식 I]
    Figure 112004059817716-pct00282
    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  30. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 28 항 또는 제 29 항의 방법으로 제조된 화합물.
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