ES2251697T3 - Diaminotazoles utiles como inhibidores selectivos de la cdk4. - Google Patents
Diaminotazoles utiles como inhibidores selectivos de la cdk4.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula en la que O-R1 significa un grupo elegido entre ((sustituir ¿and¿ por ¿y¿)) R2 y R3, con independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y halógeno; R4 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo, cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno, -NO2, S-alquilo inferior, -CF3 y -CN; R5 se elige entre el grupo formado por H, O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y -OH; o, como alternativa: R4 y R5 junto con los átomos de carbono y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R4 y R5 están unidos pueden formar un anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo de 5-7 átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C4; R6 y R7 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por OH; y -COOR12; o como alternativa: el grupo -NR6R7 puede ser un anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; R8 y R9 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior; R10 se elige entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por OH; y -COOR12; R11 se elige entre el grupo formado por H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OH; y -COOR12; R12 es alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; y n es el número 0, 1 ó 2; con la condición de que, cuando m es 2 y R4 es F, R5 no sea H y con la condición adicional de que cuando m es 2 y R4 es alquilo inferior, R5 no sea OH; en los que alquilo inferior significa un hidrocarburo C1-C6; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Diaminotiazoles útiles como inhibidores
selectivos de la Cdk4.
La presente invención se refiere a nuevos
diaminotiazoles de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos inhiben la quinasa dependiente
de ciclina 4 (Cdk4) y son selectivos contra la Cdk2 y la Cdk1. Estos
compuestos y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables tienen
actividad antiproliferante y son útiles para el tratamiento o
control del cáncer, en particular de tumores sólidos. La invención
se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos y a métodos para tratar o controlar el cáncer, más en
particular para tratar el cáncer de mama, de pulmón, de colon y de
próstata.
La proliferación celular descontrolada es
característica del cáncer. Las células de tumores cancerosos ejercen
por ejemplo algún tipo de deterioro en los genes que directa o
indirectamente regulan el ciclo de división celular.
La progresión de las células a través de diversas
fases del ciclo celular se regula con una serie de complejos
multienzimáticos que constan de una proteína reguladora, una ciclina
y una quinasa. Estas quinasas son las llamadas quinasas dependientes
de ciclina (Cdk). Las Cdk se expresan a través del ciclo celular,
mientras que los niveles de las ciclinas varían en función del
estadio del ciclo celular.
La transición de la fase G a la fase S se regula
con el complejo de la Cdk4 con la ciclina D. Este complejo fosforila
la proteína supresora de tumores, la retinoblastoma (pRb), liberando
el factor de transcripción E2F y permitiendo la expresión de los
genes requeridos para la fase S (Nevins, J.R., Science 258,
424-429, 1992). El bloqueo de la actividad del
complejo Cdk4/ciclina D interrumpe el ciclo celular en la fase
G_{1}. Por ejemplo, las proteínas del grupo INK4, incluida la
p16^{INK4a}, que bloquean la actividad de la quinasa del complejo
Cdk4/ciclina D, provoca la interrupción en G_{1} (Sherr, G.J.,
Science 274, 1672-1677, 1996).
Los ensayos recientes han puesto de manifiesto
que el complejo de la Cdk4 con la ciclina D3 desempeña un papel
importante en la progresión del ciclo celular a través de la fase
G_{2}. La inhibición de este complejo, ya sea con el p16, ya sea
empleando una Cdk4 negativa dominante, se traduce en una
interrupción en la fase G_{2} en células que no expresan la pRb
(Gabrielli, B.G. y col., J. Biol. Chem. 274,
13961-13969, 1999).
Se ha puesto de manifiesto que numerosos defectos
del mecanismo pRb intervienen en varios tipos de cáncer. Por
ejemplo, se ha observado la sobreexpresión de la Cdk4 en casos de
melanoma hereditario (Webster, K.R., Exp. Opin. Invest. Drugs
7, 865-887, 1998); la ciclina D se
sobreexpresa en muchos tipos de cáncer humano (Sherr, C.J., Science
274, 1672-1677, 1996); el p16 sufre mutación
o deleción en muchos tumores (Webster, K.R., Exp. Opin. Invest.
Drugs 7, 865-887, 1998); y la función del pRb
se pierde por la mutación o la deleción en muchos tipos de cáncer
humano (Weinberg, R.A., Cell 81, 323-330,
1995). Se ha observado también que los defectos de este mecanismo
tienen un efecto en el pronóstico. Por ejemplo, la pérdida del p16
guarda relación con un diagnóstico pobre en caso de carcinoma
pulmonar no de células pequeñas (NSCLC) y en caso de melanoma
maligno (Tsihlias, J. y col., Annu. Rev. Med. 50,
401-423, 1999).
Debido a la intervención del mecanismo de la
Cdk4/ciclina D/pRb en el cáncer humano a través de su rol regulador
de la progresión del ciclo celular desde la fase G_{1} a la fase S
y al beneficio terapéutico potencial que resulta de modular este
mecanismo, ha surgido un interés considerable en agentes que inhiban
o promuevan elementos de este mecanismo. Por ejemplo, se han
observado efectos sobre células cancerosas empleando anticuerpos,
oligonucleótidos antisentido y la sobreexpresión o adición de
proteínas que intervienen en el mecanismo, véase p.ej. Lukas, J. y
col., Nature 79, 573-582, 1995; Nevins, J.R.,
Science 258, 424-429, 1992; Lim, I.K. y col.,
Molecular Carginogenesis 23, 25-35, 1998;
Tam, S.W. y col., Oncogene 9, 2663-2674,
1994; Driscoll, B. y col., Am. J. Physiol. 273, (Lung Cell.
Mol. Physiol.), L941-L949, 1997; y Sang, J. y col.,
Chin. Sci. Bull 44, 541-544, 1999. Existe,
pues, un amplio cuerpo de bibliografía técnica que valida el uso de
compuestos que inhiben las dianas en el mecanismo Cdk4 ya que actúan
como agentes terapéuticos antiproliferantes.
Se han identificado diversas moléculas pequeñas
como inhibidoras de la Cdk y han sido objeto de recensiones
recientes (Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs vol. 7, pp.
865-887, 1988; Stover y col., Curr. Opin. in Drug
Discov. and Devel. vol. 2, pp. 274-285, 1999;
y Toogood, Med. Res. Rev. vol. 6, pp.
487-498, 2001.
Es, pues, deseable identificar los inhibidores
químicos de la actividad de la quinasa Cdk4. Es deseable en
particular identificar los compuestos de molécula pequeña que puedan
sintetizarse con facilidad y sean eficaces para inhibir la Cdk4 o
los complejos de Cdk4/ciclina, para tratar uno o varios tipos de
tumores.
Existen diversos ejemplos de inhibidores de
molécula pequeña para las quinasas dependientes de ciclina, incluida
la Cdk4 (Rosania, G.R. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10,
215-230, 2000). Diversos compuestos de este tipo
inhiben dianas múltiples.
Por ejemplo, el flavopiridol (Aventis)
\vskip1.000000\baselineskip
se halla en la fase de ensayos
clínicos II para el linfoma y para el mieloma múltiple y también
para el tratamiento de tumores sólidos. Inhibe las Cdk1, Cdk2 y Cdk4
y bloquea las células tanto en la fase G1 como en G2. Es también un
inhibidor más débil de la PKC y de la EGFR (Senderowicz, A.M. y
col., J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387,
2000).
En WO 97/16447 (Mitotix) se describen los
siguientes compuestos, afines al flavopiridol
Algunos de estos compuestos se ha observado que
inhiben la Cdk4.
En los documentos WO 99/43675 y WO 99/43676
(Hoechst) se describen los siguientes derivados de purina
de los que se ha observado que
inhiben la Cdk2 y la
Cdk4.
En el documento WO 98/33798
(Warner-Lambert) se describen las siguientes
piridopirimidinas
Se ha observado que estos compuestos inhiben las
quinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2 y Cdk4. Algunos de estos
compuestos inhiben además las tirosina-quinasas de
receptor PDGFR y EGFR y las proteína-quinasa Src
celular, la c-Src.
\newpage
En el documento WO 99/09030
(Warner-Lambert) se describen naftiridinonas
que inhiben la PDGFR, la FGFR, la
c-Src y las quinasas dependientes de ciclina Cdk1,
Cdk2 y
Cdk4.
En el documento WO 00/39101 (AstraZeneca) se
describen diaminopirimidinas
que inhiben la Cdk4 y la
FAK3.
En el documento WO 00/12485 (Zeneca) se describen
diaminopirimidinas
que inhiben la Cdk4 y la
FAK3.
En el documento WO 99/24416
(Bristol-Myers Squibb) se describen inhibidores
aminotiazol de la fórmula
Estos compuestos inhiben la Cdk1, la Cdk2 y la
Cdk4.
En el documento WO 99/21845 (Agouron) se
describen inhibidores diaminotiazoles de la Cdk1, Cdk2 y Cdk4, que
tienen la estructura siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
sistema cíclicos. En esta solicitud de patente se indica que, en los
casos en los que el sistema cíclico R^{2} no lleva un sustituyente
en posición orto, a los compuestos se falta potencia y selectividad
como inhibidores de la
Cdk4.
En el documento WO 00/75120 (Agouron) se
describen inhibidores diaminotiazoles de
proteína-quinasas, incluidas las
VEGF-R, FGF-R, complejos de la CDK,
TEK, CHK1, LCK y FAK, que tienen la siguiente estructura:
\newpage
En WO 00/26202 (Pharmacia & Upjohn S.p.A.,
Italia) se describen derivados
2-amino-tiazol de la fórmula
Se afirma que estos compuestos son agentes
antitumorales que actúan mediante un mecanismo dependiente de
quinasa.
En WO 01/056567 (Novo Nordisk) se describen
diaminotiazoles de la fórmula
como inhibidores de la
GSK-3. Se afirma que estos compuestos son útiles
para el tratamiento de la diabetes de tipo
2.
En WO 01/60816 (Amgen) se describen pirimidinas
de la fórmula
Se afirma que estos compuestos modulan la
actividad de las quinasas.
En WO 01/79198 (Agouron) se describen
amino-pirazoles de la fórmula
Se afirma que estos compuestos median/inhiben las
Cdk, la VEGF y la CHK1 y que son útiles para el tratamiento del
cáncer.
En WO 02/12250 A2 (Agouron) se describen
compuestos pirazol-tiazol de la fórmula
Se afirma que estos compuestos son inhibidores de
las Cdk4/Cdk2.
Es deseable proporcionar inhibidores de molécula
pequeña de la Cdk4, que sean selectivos contra otras Cdk. Es decir,
la molécula pequeña es selectivamente más inhibidora (por lo menos
cinco veces más) de la Cdk4 que de la Cdk1 y de la Cdk2. Este
parámetro es deseable debido a la toxicidad potencial concomitante y
otras complicaciones molestas que pueden resultar de la inhibición
de múltiples dianas. Por consiguiente, a propósitos de la invención,
se hace un seguimiento de la inhibición de la Cdk2 y de la Cdk1 para
determinar la selectividad de la inhibición de la Cdk4. Un compuesto
que inhibe selectivamente contra la Cdk2 y la Cdk1 se espera que
tenga un mejor perfil de seguridad que un compuesto que no sea
selectivo entre la Cdk4, la Cdk2 y la Cdk1.
Continúa habiendo demanda de compuestos de
molécula pequeña que se sinteticen fácilmente, que sean inhibidores
específicos de la Cdk4 para el tratamiento o control de uno o de
varios tipos de tumores sólidos. Es un objeto de la esta invención
proporcionar tales compuestos, composiciones que contengan dichos
compuestos y métodos de utilizar dichos compuestos para el
tratamiento o control del cáncer de mama, de colon, de pulmón y de
próstata.
La invención se refiere a nuevos diaminotiazoles
capaces de inhibir selectivamente la actividad de la Cdk4. Estos
compuestos son útiles para tratar o controlar el cáncer, en
particular tratar o controlar tumores sólidos. Esta invención se
refiere en especial a un compuesto de la fórmula
en la
que
O-R^{1} significa un grupo
elegido entre
R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí, se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o, como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono
y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R^{4} y
R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga
5-7 átomos, dicho anillo de 5-7
átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido por OH; y -COOR^{12};
o como alternativa:
el grupo -NR^{6}R^{7} puede ser un
anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y está
opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
R^{8} y R^{9} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior;
R^{10} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por OH; y
-COOR^{12};
R^{11} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OH; y
-COOR^{12};
R^{12} es alquilo inferior;
m es el número 1 ó 2; y
n es el número 0, 1 ó 2;
con la condición de que, cuando m es 2 y R^{4}
es F, R^{5} no sea H y con la condición adicional de que cuando m
es 2 y R^{4} es alquilo inferior, R^{5} no sea OH;
o las sales o los ésteres farmacéuticamente
aceptables del mismo.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o varios compuestos de la fórmula I y
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar tumores sólidos, en particular tumores de mama o
de colon, mediante la administración a un paciente humano, que
necesite tal terapia, de una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula I, o una sal y/o un éster del mismo.
La presente invención se refiere también al uso
de compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y control del cáncer, más en particular al
tratamiento y control de tumores sólidos de mama, de pulmón, de
colon y de próstata.
La presente invención se refiere además a un
proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, dicho
proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos antes, con cianamida para obtener una
N-cianotiourea de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar este compuesto con una
halogenometil-aril-cetona de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X es halógeno y R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos antes, para obtener un compuesto
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos anteriormente,
o, como alternativa:
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos antes, con una sal de tiouronio, fijada sobre
una resina, de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto, fijado sobre resina,
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar este compuesto con una
halogenometil-aril-cetona de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos anteriormente, para obtener un
compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados definidos
anteriormente.
Tal como se emplean en esta descripción, los
términos siguientes tienen las definiciones siguientes.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático cíclico, no aromático, total o parcialmente
saturado, que tiene de 3 a 8 átomos. Los ejemplos de grupos
cicloalquilo incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad que
es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N, O y S. Los heteroátomos preferidos son el N y el O.
"IC_{50}" significa la concentración de un
compuesto concreto según la invención que se refiere para inhibir en
un 50% una actividad específica medida. La IC_{50} puede medirse,
entre otros, del modo descrito en el siguiente ejemplo 149.
"Alquilo inferior" significa un hidrocarburo
alifático saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4. Los grupos alquilo
inferior típicos son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo
y similares.
"Éster farmacéuticamente aceptable"
significa un compuesto de la fórmula I esterificado de modo
convencional, que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan
la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo)
para generar el correspondiente ácido carboxílico activo. Los
ejemplos de grupos éster que se descomponen (en este caso, se
hidrolizan) "in vivo" para generar los correspondientes
ácidos carboxílicos (R^{24}C(=O)OH) son ésteres de alquilo
inferior que pueden sustituirse con NR^{25}R^{26}, en el que
R^{25} y R^{26} son alquilo inferior, o en los que
NR^{25}R^{26} juntos forman un heterociclo alifático
monocíclico, tal como la pirrolidina, la piperidina, la morfolina,
la N-metilpiperazina, etc.; ésteres de
aciloxialquilo de la fórmula
R^{24}C(=O)OCHR^{27}OC(=O)R^{28}, en el que
R^{27} es hidrógeno o metilo y R^{28} es alquilo inferior o
cicloalquilo; ésteres carbonato de la fórmula
R^{24}C(=O)OCHR^{27}OC(=O)OR^{29}, en el que
R^{27} es hidrógeno o metilo y R^{29} es alquilo inferior o
cicloalquilo; o ésteres de aminocarbonilmetilo de la fórmula
R^{24}C(=O)OCH_{2}C(=O)NR^{25}R^{26}, en el
que R^{25} y R^{26} son hidrógeno o alquilo inferior, o en los
que NR^{25}R^{26} juntos forman un heterociclo alifático
monocíclico, por ejemplo la pirrolidina, la piperidina, la
morfolina, la N-metilpiperazina, etc.
Son ejemplos de ésteres de alquilo inferior los
ésteres de metilo, de etilo, de n-propilo y
similares. Son ejemplos de ésteres de alquilo inferior sustituidos
por NR^{25}R^{26} los ésteres de dietilaminoetilo, de
2-(4-morfolinil)etilo, de
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo
y similares. Son ejemplos de ésteres de aciloxialquilo los ésteres
de pivaloximetilo, de 1-acetoxietilo y de
acetoximetilo. Son ejemplos de ésteres carbonato los ésteres de
1-(etoxicarboniloxi)etilo y de
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. Son ejemplos de ésteres de
aminocarbonilmetilo los ésteres de
N,N-dimetilcarbamoilmetilo y de carbamoilmetilo.
Más información acerca de ejemplos y de usos de
los ésteres para la entrega de compuestos farmacéuticos podrá
encontrarse en Design of Prodrugs, Bundgaard, H. (coordinador),
editorial Elsevier, 1985. Véase también H. Ansel y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed.,
1995), pp. 108-109;
Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design
and Development (2ª ed., 1996), pp. 152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
una sal de adición de ácido o un sal de adición de base
convencionales, que conservan la eficacia y las propiedades
biológicas de los compuestos de la fórmula I y se forman a partir de
ácidos inorgánicos u orgánicos idóneos, no tóxicos, y de bases
inorgánicas u orgánicas idóneas, no tóxicas. Los ejemplos de sales
de adición de ácido incluyen los derivados de ácidos inorgánicos,
tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y
ácido nítrico y los derivados de ácidos orgánicos, tales como el
ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los
ejemplos de sales de adición de base incluyen los derivados de
hidróxido amónico, potásico, sódico y de hidróxido de amonio
cuaternario, por ejemplo hidróxido de tetrametilamonio. La
modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un
fármaco) en una sal es una técnica que los químicos farmacéuticos
conocen perfectamente para obtener mejores propiedades físicas y
químicas, por ejemplo estabilidad, carácter higroscópico, fluidez y
solubilidad de los compuestos, véase p.ej. H. Ansel y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995,
en pp. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
vehículo, excipiente farmacéuticamente aceptable, etc. significa que
es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el
sujeto al que se administra el compuesto en cuestión.
"Anillo", cuando se refiere a un anillo
químico, a menos que se indique lo contrario, puede ser saturado o
insaturado.
"Sustituido", por ejemplo en "alquilo
inferior sustituido por" significa que la sustitución puede tener
lugar en una o en varias posiciones y, a menos que se indique lo
contrario, que los sustituyentes de cada lugar de sustitución se
eligen con independencia entre sí entre las opciones
especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa
una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula I, o una sal
o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, que inhibe de
modo significativo la proliferación y/o impide la diferenciación de
una célula tumoral humana, incluidas las líneas de células tumorales
humanas.
En una forma de ejecución, la presente invención
se refiere a un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
O-R^{1} significa un grupo
elegido entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o, como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono
y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R^{4} y
R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tiene
5-7 átomos, dicho anillo de 5-7
átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido por OH; y -COOR^{12};
o como alternativa:
el grupo -NR^{6}R^{7} puede ser un
anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y está
opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
R^{8} y R^{9} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior;
R^{10} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12};
R^{11} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OH; y
-COOR^{12};
R^{12} es alquilo inferior;
m es el número 1 ó 2; y
n es el número 0, 1 ó 2;
con la condición de que, cuando m es 2 y R^{4}
es F, R^{5} no sea H y con la condición adicional de que cuando m
es 2 y R^{4} es alquilo inferior, R^{5} no sea OH;
o las sales o los ésteres farmacéuticamente
aceptables del mismo.
En una forma preferida de ejecución del compuesto
de la fórmula I, R^{2} es alquilo inferior, con preferencia
metilo.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{2} es halógeno, con preferencia
F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{3} es H.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{4} es halógeno, con preferencia
F.
En otra forma preferida de ejecución, R^{4} es
alquilo inferior, con preferencia metilo.
En una otra forma de ejecución de los compuestos
de la fórmula I, R^{5} es halógeno, con preferencia F.
En otra forma preferida de ejecución, R^{5} es
H. En otra forma preferida de ejecución, R^{5} es
O-alquilo inferior, con mayor preferencia
O-metilo.
En la forma más preferida de ejecución, R^{4}
es F y R^{5} es O-metilo.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la invención, el grupo -NR^{6}R^{7} es
un anillo saturado de 5 ó 6 eslabones.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, el grupo -NR^{6}R^{7} es
un anillo saturado de 5 ó 6 eslabones.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí son alquilo inferior, con preferencia metilo, o H.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{10} es alquilo inferior, con
preferencia metilo, o H.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula I, R^{11} es alquilo inferior, con
preferencia etilo, o H; y n es el número 1 ó 2, con preferencia el
1.
En otra forma preferida de ejecución, R^{12} es
metilo.
En otra forma preferida de ejecución, m es 1.
\newpage
En una forma de ejecución especialmente
preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o, como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono
y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R^{4} y
R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tiene
5-7 átomos, dicho anillo de 5-7
átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12};
o, como alternativa,
el grupo -NR^{6}R^{7} puede ser un
anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales; y puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo inferior; y
R^{8} y R^{9} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior; y
m es el número 1 ó 2;
con la condición de que, cuando m es 2 y R^{4}
es F, R^{5} no sea H y con la condición adicional de que cuando m
es 2 y R^{4} es alquilo inferior, R^{5} no sea OH;
o una sal o un farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ia, R^{2} es alquilo inferior o halógeno,
con preferencia metilo o F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ia, R^{3} es H.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ia, R^{4} es halógeno o alquilo inferior,
con preferencia metilo o F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ia, R^{5} es halógeno o H, con
preferencia F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ia, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí se eligen entre H y alquilo inferior. R^{8} y R^{9} se
eligen con preferencia y con independencia entre sí entre H y
metilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la
fórmula Ia, en la que m es 1.
Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-etil-3-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido trifluoracético (ejemplo 6);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 36);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 37);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 38);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 39);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 40);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 41);
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 47);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-metanona
(ejemplo 48);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-metanona
(ejemplo 49);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona
(ejemplo 50);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona
(ejemplo 51);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 52);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 53);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-nitro-fenil)-metanona
(ejemplo 54);
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 55);
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
(ejemplo 56);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
(ejemplo 57);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 58);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-6-il-metanona
(ejemplo 59);
3-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo
(ejemplo 60);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 61);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 62);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 63);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-bromo-fenil)-metanona
(ejemplo 65);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 67);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 68);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 69);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 70);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 71);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 72);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 73);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 74);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 75);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 76);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 77);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 100);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 101);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 102);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 103);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 104);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 105);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 106);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 107);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 108);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 109);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 110);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 118);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 120);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 121);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona
(ejemplo 123);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 125);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metilsulfanil-fenil)-metanona
(ejemplo 126);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-trifluormetil-fenil)-metanona
(ejemplo 128);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 130);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 131);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona
(ejemplo 133);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 134);
[4-amino-2-[4-(2-isopropilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona
(ejemplo 136);
1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona
(ejemplo 137);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona
(ejemplo 139);
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona
(ejemplo 140);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona
(ejemplo 142);
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona
(ejemplo 143);
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 144);
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 145); y
[4-amino-2-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 146).
Son ejemplos de compuestos de la fórmula Ia, en
la que m es 2:
[4-amino-2-[4-(3-amino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 147); y
[4-amino-2-[4-(3-etilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 148).
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o como alternativa
R^{4} y R^{5} junto con los dos átomos de
carbono y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que
R^{4} y R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga de
5 a 7 átomos, dicho anillo de 5-7 átomos incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos y está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1}-C_{4};
R^{10} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12}; y
R^{12} es alquilo inferior;
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables
del mismo.
En una forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ib, R^{2} es alquilo inferior o halógeno,
con preferencia metilo o F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ib, R^{3} es H.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ib, R^{4} es halógeno o alquilo inferior,
con preferencia metilo o F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ib, R^{5} es halógeno o H, con
preferencia F.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ib, R^{10} es alquilo inferior o H.
R^{10} es con preferencia metilo.
Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 3);
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 44);
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona
(ejemplo 111);
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 112);
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 113);
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 114); y
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona
acetato (ejemplo 115).
En otra forma preferida de ejecución, la
invención se refiere a compuestos de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los dos átomos de
carbono y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que
R^{4} y R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga de
5 a 7 átomos, dicho anillo de 5-7 átomos incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos y está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1}-C_{4};
R^{11} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12}; y
R^{12} es alquilo inferior; y
n es el número 0, 1 ó 2;
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables
del mismo.
En una forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ic, R^{2} es alquilo inferior o halógeno,
con preferencia metilo o F.
En otra forma de ejecución de los compuestos de
la fórmula Ic, R^{3} es H.
En otra forma de ejecución de los compuestos de
la fórmula Ic, R^{4} es halógeno o alquilo inferior, con
preferencia metilo o F.
En otra forma de ejecución de los compuestos de
la fórmula Ic, R^{5} es halógeno o H, con preferencia F.
En otra forma de ejecución de los compuestos de
la fórmula Ic, R^{11} es alquilo inferior o H, R es con
preferencia etilo.
En otra forma de ejecución de los compuestos de
la fórmula Ic, R^{12} es metilo.
En otra forma preferida de ejecución de los
compuestos de la fórmula Ic, n es el número 1 ó 2. n es con mayor
preferencia el número 1.
Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 42);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 43);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 45);
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 46);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona
(ejemplo 78);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 79);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 80);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 81);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona
(ejemplo 82);
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona
(ejemplo 83);
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 84);
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona
(ejemplo 85);
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 86);
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 87);
\newpage
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 88);
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 89);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 90);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 91);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 92);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 93);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético (ejemplo 94);
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona
(ejemplo 96);
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(ejemplo 97);
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona
(ejemplo 98);
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona
(ejemplo 99);
3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-azetidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 116); y
[4-amino-2-[4-(azetidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona
(ejemplo 117).
Los compuestos publicados en la presente y
contemplados por la fórmula I anterior pueden presentar tautomería o
isomería estructural. Se da por supuesto que la invención abarca
todas las formas tautómeras o isómeras estructurales de estos
compuestos o mezclas de dichas formas y que no se limita a una forma
concreta tautómera o isómera estructural representada mediante la
fórmula anterior.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por cualquier procedimiento convencional. Los procesos
idóneos para la síntesis de estos compuestos se facilitan en los
ejemplos. En general, los compuestos de la fórmula I pueden
obtenerse con arreglo a una de las vías de síntesis que se describen
a continuación.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
por alquilación y ciclación de un gran número de derivados de
tiourea, tal como se presenta en el esquema I, aplicando reacciones
conocidas. Entre los derivados de tiourea que pueden utilizarse cabe
mencionar las nitroamidinotioureas (Binu, R. y col., Org. Prep.
Proced. Int. 30, 93-96, 1998); los
1-[(ariltiocarbamoil)amino]-3,5-dimetilpirazoles
(Jenardanan, G.C. y col., Synth. Commun. 27,
3457-3462, 1997); y las
N-(aminoiminometil)-N'-feniltioureas
(Rajasekharan, K.N. y col., Synthesis 353-355,
1986).
Esquema
I
Otro derivado de tiourea que puede utilizarse
para la obtención de los compuestos de la invención por alquilación
y ciclación es la N-cianotiourea (Gewald, K. y col.,
J. Prakt. Chem. 97-104, 1967). Por ejemplo,
aplicando el siguiente esquema IA se hace reaccionar una
N-cianotiourea de la fórmula 4A con una
halometilcetona, por ejemplo una bromometilcetona de la fórmula 5, a
una temperatura situada entre la temperatura ambiente y 65ºC, para
obtener el compuesto de la fórmula 6.
Esquema
IA
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de la invención
pueden obtenerse también de modo conveniente por reacción de un
(aminotioxometil)carbamimidotioato de metilo sustituido,
fijado sobre una resina, de la fórmula 8 con una
bromometil-aril-cetona de la fórmula
5, tal como se presenta en el siguiente esquema II.
Esquema
II
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El derivado de tiourea de la fórmula 8, fijado
sobre resina, puede obtenerse por cualquier procedimiento
convencional ya conocido por los expertos en síntesis orgánica. Por
ejemplo, puede obtenerse de modo conveniente por reacción de una sal
de tiouronio de la fórmula 7, fijada sobre una resina, con un
isotiocianato de la fórmula 2 en presencia de una base, por ejemplo
una amina terciaria (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), en
un disolvente inerte, p.ej. un disolvente aprótico polar (p.ej. la
N,N-dimetilformamida). La reacción se lleva a cabo
de modo conveniente a una temperatura en torno a la temperatura
ambiente. El derivado de tiourea de la fórmula 8, fijado sobre
resina, se convierte seguidamente en el producto de la fórmula 6 por
tratamiento con una halometilcetona (por ejemplo una
bromometilcetona de la fórmula 5) en un disolvente inerte idóneo,
por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la
N,N-dimetilformamida), a una temperatura en torno a
la temperatura ambiente.
La separación opcional de las estructuras
isómeras de la fórmula I puede realizarse con arreglo a métodos
conocidos, por ejemplo la resolución o la cromatografía de líquidos
de alta presión con columna quiral (también conocida como HPLC
quiral). Los métodos de resolución son bien conocidos y se resumen
en "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Jacques, J. y
col., John Wiley and Sons, N.Y., 1981). Los métodos de la HPLC
quiral son también conocidos y se resumen en "Separation of
Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W.H. y
Finn, J., en "Asymmetric Synthesis", vol. 1, Morrison, J.D.,
coordinador, editorial Academic Press, N.Y. 1983, pp.
87-124).
La conversión opcional de un compuesto de la
fórmula I, que lleva un nitrógeno básico, en una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por medios
convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con un
ácido inorgánico, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido
fosfórico o con un ácido orgánico apropiado, por ejemplo ácido
acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico o similares.
La conversión opcional de un compuesto de la
fórmula I, que lleva un grupo ácido carboxílico, en una sal de metal
alcalino farmacéuticamente aceptable, puede efectuarse por medios
convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con una
base inorgánica, tal como el hidróxido de litio, el hidróxido
sódico, el hidróxido potásico, o simi-
lares.
lares.
La conversión opcional de un compuesto de la
fórmula I, que lleva un grupo ácido carboxílico, en un éster
farmacéuticamente aceptable puede efectuarse por medios
convencionales. Las condiciones para la formación del éster
dependerán de la estabilidad de los demás grupos funcionales
existentes en la molécula a las condiciones de reacción. Si los
demás restos de la molécula son estables en condiciones ácidas, el
éster puede obtenerse de modo conveniente por calentamiento en una
solución de un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfúrico) en un
alcohol. Otros métodos de obtención de los ésteres, que pueden ser
convenientes, si la molécula no es estable en condiciones ácidas,
incluyen el tratamiento del compuesto con un alcohol en presencia de
un agente de unión y en la presencia opcional de agentes
adicionales que puedan aceleran la reacción. Muchos de los agentes
de unión son conocidos de los expertos en química orgánica. Dos
ejemplos son la diciclohexilcarbodiimida y
trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo. En el caso de que se
emplee la diciclohexilcarbodiimida como agente de unión, la reacción
se lleva a cabo de modo conveniente por tratamiento del ácido con el
alcohol, la diciclohexilcarbodiimida y la presencia opcional de una
cantidad catalíticamente suficiente (0-10% molar) de
la N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente
inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (p.ej.
diclorometano), a una temperatura comprendida entre 0ºC y
temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura
ambiente. En el caso en que se utilice como agente de unión la
trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo, la reacción se lleva a
cabo de modo conveniente por tratamiento del ácido con el alcohol,
la trifenilfosfina y el azocarboxilato de dietilo, en un disolvente
inerte, por ejemplo un éter (p.ej. tetrahidrofurano) o un
hidrocarburo aromático (p.ej. benceno), a una temperatura
comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente, con preferencia en
torno a 0ºC.
Volviendo a los productos intermedios, se emplean
compuestos intermedios isotiocianato de la fórmula 2 para obtener
compuestos de la invención que pueden sintetizarse por cualquier
método convencional. Por ejemplo, pueden obtenerse por la vía que se
indica en el siguiente esquema III.
Esquema
III
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\vskip1.000000\baselineskip
El grupo nitro de un compuesto de la fórmula 12
puede reducirse para obtener una anilina de la fórmula 13 aplicando
un gran número de métodos familiares para cualquier experto en la
materia. Estos métodos incluyen (1) el tratamiento del compuesto
nitro de la fórmula 12 con hierro/ácido acético, con cloruro de
estaño (II)/ácido clorhídrico o con cinc y cloruro amónico; y (2) la
hidrogenación en presencia de un catalizador de metal noble, por
ejemplo paladio sobre carbón.
Los isotiocianatos de la fórmula 2 pueden
obtenerse partiendo de anilinas de la fórmula 13 utilizando uno
cualquiera de los muchos reactivos conocidos de los expertos en
síntesis orgánicos por ser útiles para la transformación de una
anilina de la fórmula 13 en un isotiocianato de la fórmula 2. Entre
estos reactivos cabe mencionar el disulfuro de carbono, el
tiofosgeno, la
1,1'-tiocarbonilbis(2-piridona)
y el tiocarbonil-diimidazol. La reacción puede
llevarse a cabo por tratamiento de una anilina de la fórmula 13 con
tiocarbonil-diimidazol en un disolvente inerte
idóneo, por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la
N,N-dimetilformamida), a una temperatura comprendida
entre -20ºC y 0ºC, con preferencia en torno a
-15ºC.
Los compuestos nitro de la fórmula 12 pueden
obtenerse por un gran número de métodos, ya conocidos en el ámbito
de la síntesis orgánica. Por ejemplo, pueden obtenerse por
sustitución nucleófila de un derivado nitrobenceno que lleve un
grupo saliente en posición "para" con respecto al grupo nitro,
con arreglo al siguiente esquema IV:
\newpage
Esquema
IV
La reacción de sustitución nucleófila entre un
alcohol de la fórmula 15 y un nitrobenceno de la fórmula 14 (en la
que X es un grupo saliente) para obtener el producto sustituido de
la fórmula 12 puede llevarse a cabo de modo conveniente por
calentamiento de estos materiales junto con una base apropiada, a
una temperatura entre 50ºC y 100ºC, con preferencia en torno a 80ºC,
en la presencia opcional de un disolvente inerte, por ejemplo
acetonitrilo (esquema IV). Los grupos salientes idóneos de la
fórmula X incluyen los cloruros y los fluoruros. A título de ejemplo
y sin pretender que sean limitantes, los compuestos siguientes de la
fórmula 14 son productos comerciales suministrados por los
proveedores siguientes:
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Los compuestos intermedios bromometilcetona 5
empleados para la síntesis de la invención son productos comerciales
o pueden obtenerse aplicando uno de los muchos métodos conocidos por
los expertos en la materia en la técnica de la síntesis orgánica,
por ejemplo: la reacción de Friedel-Crafts de un
areno con bromuro de bromoacetilo o con cloruro de bromoacetilo; la
oxidación de un alcohol
2-bromo-1-fenetílico;
la reacción de una diazometil-cetona con HBr; la
reducción de una dibromometil-cetona (ver siguiente
esquema V); o una reacción de una metil-cetona con
un agente bromante (ver esquema VI), por ejemplo el bromo, el
bromuro de cobre (II), tribromuro de tetrabutilamonio o el ácido
5,5-dibromobarbitúrico.
Con arreglo al método de Diwu y col. (Tetrahedron
Lett. 39, 4987-4990, 1998), las
metil-cetonas de la fórmula 19 pueden convertirse en
las dibromometil-cetonas correspondientes de la
fórmula 20 por tratamiento con bromo en ácido sulfúrico puro. Las
dibromometilcetonas de la fórmula 20 pueden convertirse en las
bromometilcetonas deseadas de la fórmula 5 por reducción con fosfito
de dietilo.
Esquema
V
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Las bromometilcetonas de la fórmula 5 pueden
obtenerse también directamente a partir de
metil-cetonas de la fórmula 19 aplicando un gran
número de reactivos ya conocidos de los expertos en síntesis
orgánica, como los ya mencionados antes. Por ejemplo, la reacción
puede llevarse a cabo de modo conveniente por tratamiento de la
metil-cetona de la fórmula 19 con bromo en un
disolvente inerte idóneo, por ejemplo un hidrocarburo halogenado
(p.ej. tetracloruro de carbono), en la presencia opcional de otros
agentes que faciliten la reacción, por ejemplo un catalizador de
tipo ácido de Bronsted o de Lewis (p.ej. cloruro de aluminio o ácido
acético). La temperatura óptima de la reacción dependerá de si se
emplea catalizador o no. En el caso de utilizarse el cloruro de
aluminio, la reacción se lleva a cabo de modo conveniente en torno a
0ºC. En caso de añadirse ácido acético o de no utilizarse
catalizador, la reacción se lleva a cabo de modo conveniente a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 80ºC, con
preferencia en torno a temperatura ambiente. Como alternativa puede
convertirse una metil-cetona de la fórmula 19 en una
bromometilcetona de la fórmula 5 por tratamiento con bromuro de
cobre (II) en un disolvente no reactivo idóneo, por ejemplo el
acetato de etilo, con preferencia a la temperatura de reflujo.
Esquema
VI
En una forma de ejecución alternativa, la
presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también
por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía
parenteral por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, que contienen compuestos de la fórmula I y/o sales o
ésteres de los mismos, pueden fabricarse de modo ya conocido en la
técnica, p.ej. mediante procesos convencionales de mezclado,
encapsulado, disolución, granulado, emulsionado, oclusión, grageado
o liofilización. Estos preparados farmacéuticos pueden formularse
con excipientes orgánico o inorgánicos, farmacéuticamente inertes.
Como excipientes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón
de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda
incluyen los aceites vegetales, las ceras y las grasas. En función
de la naturaleza de la sustancia activa, en general no se requieren
excipientes para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los
excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son
el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido y la
glucosa. Los excipientes idóneos para la inyección son el agua, los
alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, los
fosfolípidos y los tensioactivos. Los excipientes idóneos para los
supositorios son los aceites naturales e hidrogenados, las ceras,
las grasas y los polioles semilíquidos.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y
antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias
terapéuticamente valiosas, incluidos los ingredientes activos
adicionales, distintos de los de la fórmula I.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o
control de trastornos de proliferación celular, en particular los
trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que
contienen dichos compuestos son particularmente útiles para el
tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo tumores de
mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de esta invención significa una cantidad de compuesto que
es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La
determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz incumbe a los
expertos en la materia.
La cantidad o la dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de
amplios límites y puede determinarse por un modo ya conocido en la
técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a los requisitos
individuales de cada caso particular, incluido el o los compuestos
concretos que se administran, la vía de administración, el estado
patológico a tratar, así como el paciente en cuestión. En general,
en el caso de administración oral o parenteral a un adulto humano
que pese aproximadamente 70 kg, la dosificación diaria apropiada se
situará entre 10 mg y 10.000 mg, con preferencia entre 200 mg y
1.000 mg, pero el límite superior mencionado podrá superarse si se
considera indicado. La dosificación diaria puede administrase en
forma de dosis única o puede dividirse en varias subdosis, o para la
administración parenteral puede administrarse en forma de infusión
continua.
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos de síntesis de los compuestos y formulaciones de la
presente invención.
A una solución agitada de
(S)-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Aldrich, 2,01 g, 10 mmoles) en
tetrahidrofurano (15 ml) se le añade por goteo a -78ºC el
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 11 mmoles, 4,4 ml).
Después de la adición se añade el
4-fluor-nitrobenceno (1,41 g, 10
mmoles) y se calienta gradualmente la solución a temperatura
ambiente y se agita durante 2 horas. Se vierte la solución sobre
agua y se extrae la mezcla con éter. Se seca el extracto
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra para obtener el producto en bruto,
que se cromatografía (acetato de etilo al 20% en hexanos),
obteniéndose 1,34 g de un aceite amarillo pálido.
Se disuelve el
(S)-2-(4-nitro-fenoximetil)-pirrolidina-1-carboxilato
de tert-butilo obtenido en el paso anterior (1,34 g,
4,16 mmoles) en acetato de etilo (50 ml). Se añade paladio al 10%
sobre carbón (250 mg) y se hidrogena la mezcla con una presión de 50
psi durante 2 horas. Se filtra la mezcla y se elimina el disolvente,
obteniéndose la amina en forma de sólido. 1,20 g, 98%. EM (ES)
MH^{+} = 293.
Se disuelve la amina (1,28 g, 4,38 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (7 ml) y se añade el
1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI, Aldrich, 904 mg,
90%, 4,57 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después se vierte la mezcla sobre agua y se extrae
con éter de dietilo. Se seca el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra, obteniéndose el producto. 1,20 g, 82%. EM (ES) MH^{+} =
335.
Se suspende la cianamida (46,2 mg, 1,1 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml). A la suspensión agitada se le añade
tert-butóxido potásico (123 mg, 1,1 mmoles) en 2 ml
de tert-butanol y después el isotiocianato (ejemplo
1, 334 mg, 1 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos y después se le añade la
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(TCI, 261 mg, 1 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas, se vierte sobre agua y se extrae la mezcla
resultante con éter. Se seca el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido
amarillo, 510 mg, 99%. EM (ES) MH^{+} = 513.
Se suspende el
(S)-2-[4-[4-amino-5-(3-fluor-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoximetil]-pirrolidina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 2, 200 mg, 0,39 mmoles) en
HCl 1N en éter de dietilo y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se filtra el sólido y se cromatografía a
través de una columna C18 eluyendo con amoníaco acuosa en
acetonitrilo. Se concentra la mezcla, se filtra el sólido y se seca,
obteniéndose un sólido amarillo. 120 mg, 75%. EM (ES) MH^{+} =
413.
En un matraz de fondo redondo se introduce el
hidruro sódico (al 60% en aceite, 1,04 g, 26 mmoles) y se lava con
hexanos, después se suspende en tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC.
Se añade una solución de
2-dimetilamino-etanol (Aldrich, 1,78
g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano y se agita la suspensión a 0ºC
durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después
se enfría la suspensión a -20ºC y se le añade una
solución de 4-fluor-nitrobenceno
(Aldrich, 3,95 g, 28 mmoles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla
durante 2 horas aumentando gradualmente la temperatura hasta 5ºC. Se
interrumpe la reacción por adición de HCl 1N, se lava la mezcla con
éter, se basifica con NaOH 1 N y se extrae con éter de dietilo. Se
seca el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose un
aceite ligeramente amarillo. 2,8 g, 66%. EM (ES) MH^{+} = 211.
Se disuelve el compuesto nitro (2,80 g) en etanol
(40 ml) y se le añade paladio al 10% sobre carbón (100 mg) y se
hidrogena la mezcla con una presión de 20 psi durante 1 hora. Se
filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un
aceite marrón. 2,36 g, 98%.
Se añade el aceite marrón en
N,N-dimetilformamida (5 ml) a -15ºC a una
solución agitada de TCDI (2,72 g, 90%, 13,74 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la mezcla a
esta temperatura durante 30 minutos, después a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Se interrumpe la reacción con agua, se recoge por
filtración el sólido precipitado y se disuelve en acetato de etilo.
Se extrae el líquido filtra con acetato de etilo, se reúnen las
soluciones orgánicas y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente en un evaporador rotatorio, obteniéndose un aceite marrón
pálido. 2,8 g, 96%. EM (ES) MH^{+} = 223.
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Se obtiene este compuesto a partir del
2-pirrolidin-1-il-etanol
(Aldrich) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 249.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
compuesto del ejemplo 5 y de la
2-bromo-1-(4-etil-3-fluor-fenil)-etanona
(ejemplo 17) por el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Por
purificación mediante HPLC en fase inversa se obtiene la sal del
ácido trifluoracético. EM (ES) MH^{+} = 455.
Se obtiene este compuesto a partir del
2-morfolin-4-il-etanol
(Aldrich) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 265.
Se obtiene este compuesto a partir del
2-dimetilamino-2-metil-propan-1-ol
(TCI) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 251.
Se obtiene este compuesto a partir del
2-dimetilamino-propan-1-ol
(obtenido con arreglo al procedimiento de Bhattacharyya, Synthetic
Commun. 25(14), 2061, 1995) por el procedimiento descrito en
el ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 237.
Se obtiene este compuesto a partir del
(R)-2-dimetilamino-propan-1-ol
(obtenido con arreglo al procedimiento de Bhattacharyya, Synthetic
Commun. 25(14), 2061, 1995) por el procedimiento descrito en
el ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 237.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
(R)-2-pirrolidin-1-il-propan-1-ol
(obtenido por el procedimiento de Bhattacharyya, Synthetic Commun.
25(14), 2061, 1995) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 263.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
(S)-(1-metil-pirrolidin-2-il)-metanol
(Aldrich) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 249.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
1-etil-piperidin-3-ol
(Aldrich) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 263.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
1-etil-pirrolidin-3-ol
(Aldrich) por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. EM (ES)
MH^{+} = 249.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Aldrich) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 321.
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Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Aldrich) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 335.
A una suspensión agitada de
4-bromo-2-fluor-benzaldehído
(Aldrich, 2,30 g, 11,3 mmoles) y bromuro de metiltrifenilfosfonio
(Aldrich, 4,93 g, 13,6 mmoles) en éter (50 ml) se le añade
tert-butóxido potásico (1,52 g, 13,6 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa el
sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se trata
el residuo con acetato de etilo al 30% en hexanos (3 ml) y se separa
el sólido por filtración. Se filtra el líquido filtrado a través de
un lecho de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo al 30% en hexanos, de este modo se obtiene un aceite amarillo.
1,54 g, 68%.
Se disuelve el
4-bromo-2-fluor-1-vinil-benceno
(1,80 g, 8,96 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) y se le añade
paladio al 10% sobre carbón (70 mg) y se hidrogena la mezcla con una
presión de 1 atmósfera durante una noche. Se filtra la mezcla y se
concentra el líquido filtrado, obteniéndose el producto en bruto,
1,80 g, que se utiliza directamente en el paso siguiente.
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A una agitada de
4-bromo-1-etil-2-fluor-benceno
(1,80 g, 8,86 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20
ml) se le añaden en atmósfera de nitrógeno el
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, CuI y LiCl. Se agita la
mezcla a 60ºC durante 3 horas, después se vierte sobre agua y se
extrae con éter (3 x 20 ml). Se seca el extracto (Na_{2}SO_{4})
y se concentra. Se filtra el residuo a través de un lecho de gel de
sílice, eluyendo con hexanos. Se elimina el disolvente, obteniéndose
el producto en bruto, 1,67 g, que se utiliza en la etapa
siguiente.
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A una mezcla agitada de
(4-etil-3-fluor-feniletinil)-trimetil-silano
(1,43 g, 6,5 mmoles) y HgCl (250 mg, 0,92 mmoles) en
tetrahidrofurano acuoso (tetrahidrofurano: 10 ml; H_{2}O: 3 ml) se
le añade ácido sulfúrico concentrado (del 98%, 0,70 ml) y se agita
la mezcla durante 6 horas. Se vierte la mezcla sobre agua (50 ml) y
se extrae con éter (3 x 20 ml). Se elimina el disolvente,
obteniéndose un sólido que se cromatografía (acetato de etilo al 20%
en hexanos), para obtener el producto deseado. 560 mg, 52%.
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A una solución agitada de
1-(4-etil-3-fluor-fenil)-etanona
(166 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añade por
goteo a temperatura ambiente el bromo. Una vez finalizada la adición
se elimina el disolvente y se cromatografía el residuo
(diclorometano/hexanos), obteniéndose un sólido. 77 mg, 31%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta = 1,22
(t, 3H); 2,73 (q, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,735 (t, 1H),
7,56-7,75 (dd, 2H).
Se suspende el
1-benzhidril-azetidin-3-ol
(2,0 g, 7,53 mmoles) (Maybridge Chemical) en acetato de etilo (50
ml), se trata con una solución 2N de hidróxido sódico (20 ml), se
agita vigorosamente la mezcla y se deja que las capas se separen. Se
seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se transfiere a un matraz
de hidrogenación, donde se trata con paladio al 10% sobre carbón
(320 mg) y (Boc)_{2}O (7,91 mmoles). Se hidrogena la mezcla
con una presión de 50 psi durante 9 horas y se filtra. Se elimina el
disolvente, obteniéndose el producto en bruto que se cromatografía
(primero hexanos, después acetato de etilo al 50% en hexanos),
obteniéndose un sólido incoloro. 1,13 g. RMN-H^{1}
DMSO-d^{6}, 400 MHz), \delta = 1,32 (s, 9H),
3,55 (q, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,61 (d, 1H, OH).
Se obtiene este compuesto a partir del
3-hidroxi-ciclobutano-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 18) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 4. EM (ES) MH^{+} = 307.
Se calienta una mezcla de
3-bromo-acetofenona (Aldrich, 8,0 g,
40 mmoles), etilenglicol (3,72 g, 60 mmoles) y ácido
4-toluenosulfónico (10 mg) en tolueno (130 ml),
eliminando el agua por destilación azeotrópica durante 24 horas. Se
lava la mezcla con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra,
obteniéndose el producto deseado en forma de aceite, que se destila
a presión reducida, obteniéndose un líquido de color amarillo
pálido. 7,58 g, 93%.
A una solución agitada de bromociclopropano
(Aldrich, 4,2 g, 35 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añaden
a temperatura ambiente virutas de magnesio (Aldrich, 0,795 g, 33,1
mmoles) en tres porciones iguales, al tiempo que se controla al
reacción con un baño de agua, de modo que se mantenga el disolvente
en ligera ebullición. Una vez disuelto el magnesio se añade el
Pd(PPh_{3})_{4} (640 mg) y después el
2-(3-bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano
(5,05 g, 20,87 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano. Se mantiene la
mezcla en ebullición a reflujo durante 5 horas y se añade otra
porción de bromuro de ciclopropil-magnesio
(preparado con 2 g de bromociclopropano y 0,4 g de virutas de
magnesio en 15 ml de tetrahidrofurano) y se mantiene de nuevo la
mezcla en ebullición a reflujo durante 5 horas más. Se vierte la
solución sobre HCl 1N (150 ml), se agita a temperatura ambiente
durante 1,5 horas y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se seca
el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se cromatografía el
residuo (acetato de etilo al 30% en hexanos), obteniéndose la
3-ciclopropil-acetilfenona en forma
de aceite, 4,05 g, 72%.
Se disuelve la
3-ciclopropil-acetilfenona (2,04 g,
12,75 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) y se añade
bromo (2,08 g, 13 mmoles) por goteo. Una vez finalizada la adición
se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se cromatografía
el residuo (acetato de etilo al 30% en hexanos), obteniéndose un
sólido de color amarillo pálido. 2,0 g, 66%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta =
0,65-0,70 (s, 2H), 0,95-1,10 (m,
2H), 1,87-2,05 (m, 1H), 4,45 (s, 2H),
7,24-7,43 (m, 2H), 7,65-7,80 (m,
2H).
A una solución agitada de ácido
3-fluor-4-metil-benzoico
(Aldrich, 3,08 g, 20 mmoles) en éter de dietilo (30 ml) se le añade
lentamente el cloruro de oxalilo (2,85 ml, 30 mmoles) y después una
gota de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche y se elimina el disolvente a
presión reducida, obteniéndose el cloruro de
3-fluor-4-metil-benzoílo
que se utiliza directamente en el paso siguiente.
Se disuelve el cloruro de
3-fluor-4-metil-benzoílo
(1,72 g, 10 mmoles) en éter de dietilo (10 ml) y se enfría la
solución a 0ºC, se añade CH_{2}N_{2} (10 equiv., Organic Synth.,
colección II, 165) en éter de dietilo y se agita la mezcla durante
20 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida y se trata
el residuo con HCl 1 N en 1,4-dioxano (4 ml). Una
vez cesa la formación de burbujas se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo (acetato de etilo
al 30% en hexanos), obteniéndose un sólido. 1,78 g, 96%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta = 2,37
(d, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,23-7,40 (t, 1H), 4,45 (s,
2H), 7,58-7,70 (m, 2H).
Se disuelve el
3-bromo-2-fluorbenzaldehído
(Aldrich, 3,3 g, 16,26 mmoles) en éter de dietilo y se enfría la
solución a 0ºC. A esta solución agitada se le añaden el
Ph_{3}PCH_{2}Br (6,97 g, 19,51 mmoles) y
tert-butóxido potásico (2,19 g, 19,51 mmoles). A
continuación se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla y se lava
el sólido sucesivamente con éter de dietilo y acetato de etilo. Se
concentra el líquido filtrado y se cromatografía el residuo (cargado
en una mezcla de cloruro de metileno y hexanos, se eluye con
hexanos), obteniéndose un aceite amarillo. 2,8 g. 86%.
Se disuelve el aceite amarillo del paso A (2,8 g,
10 mmoles) en acetato de etilo (200 ml). Se le añade paladio al 10%
sobre carbón (250 mg) y se hidrogena la mezcla con una 1 atmósfera
hasta que la cromatografía CCF indica que la reacción ha finalizado.
Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose
un aceite. 2,4 g, 87%.
A una solución agitada del
4-bromo-2-etil-1-fluor-benceno
(2,4 g, 11,82 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100
ml) se le añaden el trimetilsilil-acetileno (2,0 ml,
14,19 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (500 mg,
0,72 mmoles), LiCl (1 g, 23,64 mmoles), CuI (25 mg, 0,1 mmoles) y
trietilamina (3 ml) y se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con éter de
dietilo. Se seca el extracto orgánico (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(hexanos), obteniéndose un aceite marrón. 1,58 g, 61%.
A una solución agitada de H_{2}SO_{4} (0,25
ml) en H_{2}O (3 ml) se le añade el HgO (154 mg, 0,712 mmoles). Se
añade otra porción de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) de modo que se
disuelve el óxido de mercurio. Después se calienta la mezcla a 60ºC
y se añade el
(3-etil-4-fluor-feniletinil)-trimetil-silano
(1,57 g, 7,12 mmoles) con tetrahidrofurano (2 ml) durante 20
minutos. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla durante 30
minutos más y después se enfría y se extrae con éter. Se filtra el
extracto a través de un lecho de Celite, se lava con una solución
saturada de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Por eliminación
del disolvente en un evaporador rotatorio se obtiene un aceite
marrón que se cromatografía (diclorometano al 25% en hexanos),
obteniéndose un aceite amarillo. 404 mg, 34%.
A una solución agitada de
1-(3-etil-4-fluor-fenil)-etanona
(400 mg, 2,41 mmoles) (del paso D) en 1,4-dioxano se
le añade el bromo (124 \mul, 2,41 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente y
se cromatografía el residuo (diclorometano al 5% en hexanos),
obteniéndose un aceite. 317 mg, 54%. RMN-H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz), \delta = 1,2-1,35 (t, 3H),
2,67-2,80 (q, 2H), 4,42 (s, 2H),
7,03-7,0 (t, 1H), 4,45 (s, 2H),
7,75-7,92 (m, 2H).
Se disuelve la
1-(3-alil-4-hidroxi-fenil)-etanona
(Crescent Chemical Co. Inc., Islandia, N.Y. 11749. 2,0 g, 11,35
mmoles) en acetato de etilo (50 ml) y se hidrogena durante 1,5 horas
en 1 atmósfera de hidrógeno empleando paladio al 10% sobre carbón
(200 mg) como catalizador. Se filtra la mezcla y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose un sólido blanco. 2,0 g, 99%.
Se disuelve el sólido (2,0 g, 11,35 mmoles) en
1,4-dioxano (100 ml). A la solución agitada se le
añade el bromo (583 \mul, 11,35 mmoles) y se agita la solución
durante 30 minutos. La CCF indica que la reacción no se ha
completado. Se añade otra porción de bromo (100 \mul) y se agita
la mezcla durante 30 minutos más. Se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo en una máquina
Foxy (acetato de etilo/diclorometano, 0% de acetato de etilo durante
6 minutos; después un 2% durante 6-20 minutos),
obteniéndose un sólido ligeramente rosado después de la
concentración. 1,574 g, 54%. RMN, \delta =
0,9-1,50-1,80 (m, 2H),
2,55-2,70 (t, 2H), 4,40 (s, 2H),
6,80-6,90 (d, 1H), 7,70-7,82 (m,
2H).
Aplicando el procedimiento de Obrecht y col.
(Helv. Chim. Acta 80, 65-72, 1997) se
calienta a 85ºC durante 5 días una mezcla de resina Merrifield (77
g, 331 mmoles: carga de Cl de 4,3 mmoles/g) (Fluka) y tiourea (126
g, 1650 mmoles) en dioxano/etanol (4/1) (750 ml). Se filtra la
mezcla reaccionante y se lava la resina sucesivamente con etanol
caliente (2 x 500 ml), etanol (500 ml), dioxano (2 x 500 ml),
hexanos (2 x 500 ml) y éter de dietilo (2 x 500 ml). Se seca la
resina de color amarillo pálido con vacío, obteniéndose 115 g de la
resina epigrafiada. La carga de la resina se determina por análisis
de nitrógeno y de azufre: N (7,78), S (9,77).
B.
Se agita suavemente durante una noche una mezcla
de la sal de tiourea fijada sobre resina (de la etapa A anterior,
1,0 g, 3,26 mmoles, carga: 1,60 mmoles/g), isotiocianato (ejemplo 5,
950 mg, 3,60 mmoles),
N,N-diisopropil-etilamina (3,40 ml,
20 mmoles) en N,N-dimetil-formamida
(10 ml). Se filtra la resina y se lava sucesivamente con
N,N-dimetilformamida, éter de etilo y se seca con
vacío. 1,65 (carga: 1,6 mmoles/g), que se utiliza en el paso
siguiente.
Los ejemplos siguientes se realizan partiendo del
isotiocianato indicado aplicando el procedimiento general descrito
en el ejemplo 24.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 4.
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Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 9.
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Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 8.
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Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 10.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 11.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 14.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 13.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 12.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 129D.
Se obtiene del modo indicado en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 16.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24
partiendo del isotiocianato obtenido en el ejemplo 7.
Se agita suavemente durante 3 días la resina (60
mg, 0,10 mmoles, carga 1,6 mmoles/g) (del ejemplo 24) y
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) (41 mg, 0,19 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añade trisamina
soportada en un polímero (Argonaut Technologies, 3,45 mmoles/g, 80
mg) y se agita la mezcla durante 2 horas. Se filtra la resina y se
lava con N,N-dimetilformamida y diclorometano. Se
concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el material en
bruto (48 mg), que se purifica por cromatografía HPLC en fase
inversa, de este modo se obtiene la sal del ácido trifluoracético.
Se trata la sal con NaOH 4 N y se extrae la mezcla con acetato de
etilo/tetrahidrofurano. Se seca el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra, obteniéndose un sólido amarillo. 24 mg, 56%. EM (ES)
MH^{+} = 427.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 25 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 401.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 26 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 415.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 27 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 429.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 28 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 415.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 29 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 441.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 30 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 427.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 31 y de
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 440.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 32 y de
2-bromo-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento aplicado en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 427.
Se disuelven el éster de
tert-butilo en bruto (obtenido a partir de la
tiourea fijada sobre resina del ejemplo 95, 120 mg, carga 1,6
mmoles/g, 0,19 mmoles) y de la
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(62,5 mg, 0,29 mmoles, obtenida por el procedimiento descrito en el
ejemplo 36) en ácido trifluoracético al 30% en diclorometano (3 ml)
y se agita durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético, 52 mg, que
se purifica por cromatografía de columna en fase inversa, eluyendo
con una solución acuosa concentrada de amoníaco y acetonitrilo. Por
liofilización se obtiene un polvo amarillo. 27 mg, 35%. EM (ES)
MH^{+} = 399.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la tiourea fijada sobre resina del ejemplo 34 y
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 45. EM (ES) MH^{+} = 413.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la tiourea fijada sobre resina del ejemplo 35 y
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 443.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la tiourea fijada sobre resina del ejemplo 24 y la
2-bromo-1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
MH^{+} = 484. La
2-bromo-1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etanona
se obtiene por tratamiento de la
4-metoxi-3-nitro-acetofenona
(Lancaster) con bromo, del modo descrito en el ejemplo 20 C.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
MH^{+} = 458. La
2-bromo-1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etanona
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 48.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
MH^{+} = 397. La
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
se obtiene tratando la 3'-metilacetofenona (Aldrich)
con bromo del modo descrito en el ejemplo 20 C.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
MH^{+} = 423. La
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 50.
A una solución agitada de la
3-etilacetofenona (Maybridge Chemical; 1,103 g, 7,44
mmoles) en 1,4-dioxano seco (15 ml) se le añade
bromo (383 \mul, 7,44 mmoles). Se agita la solución a temperatura
ambiente durante 30 min y después se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio. Se cromatografía el residuo en una máquina
Foxy 200 (Isco Inc., P.O. Box. 82531, Lincoln, Nebraska 68501,
EE.UU.; eluyente: CH_{2}Cl_{2} al 5% en hexano,
0-2 minutos, después CH_{2}Cl_{2} al
20-30% en hexano, 2-20 min),
obteniéndose la
2-bromo-1-(3-etilfenil)etanona
(1,15 g, 68%) en forma de aceite transparente.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la tiourea fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
del paso A con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36.
EM (ES) MH^{+} = 411.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) con arreglo al procedimiento descrito en
el ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 437.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-1-(3-nitro-fenil)-etanona
(Aldrich) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 428.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 35 y la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona
(Maybridge Chemical) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 483.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 35 y la
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona
(del ejemplo 132) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 469.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y la
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona
(del ejemplo 132) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 453.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona
(Maybridge Chemical) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 441.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona
(del ejemplo 132) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 427.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y la
2-bromo-(3-cianofenil)-etanona
(Maybridge Chemical) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 408.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 27 y la
2-bromo-(3-etilfenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) con arreglo al procedimiento descrito en
el ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 439.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y la
2-bromo-(3-etoxifenil)-etanona
con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
MH^{+} = 453. La
2-bromo-(3-etoxifenil)-etanona
se obtiene por tratamiento de la
1-(3-etoxi-fenil)-etanona
(obtenida con arreglo al procedimiento descrito en J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 2, 755-760, 1996) con bromo del modo
descrito en el ejemplo 20 C.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 28 y la
2-bromo-(3-etilfenil)-etanona
(del ejemplo 52A) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 425.
A una suspensión de hidruro sódico (2,48 g, 98,1
mmoles) (Aldrich, al 95%) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añade a
-10ºC una solución de
3-(Boc-amino)-1-propanol
(8,1 g, 46,8 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agita
la mezcla reaccionante durante 15 minutos, se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos más. A esta
mezcla se le añade una solución de
1-fluor-4-nitro-benceno
(6,92 g, 49,07 mmoles) (Aldrich) y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla resultante
sobre una solución acuosa fría de cloruro amónico (100 ml). Se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 40 ml), se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (3 x 30 ml), se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo
a través de gel de sílice con una mezcla 85:15 de hexano/acetato de
etilo, obteniéndose el
[3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato de
tert-butilo (10,6 g, rendimiento: 73%) en forma de
sólido ligeramente amarillo. EM (ES) MH^{+} = 297.
Se trata una solución del
[3-(4-nitro-fenoxi)propil]carbamato
de tert-butilo (5,8 g, del paso A anterior) en
etanol (150 ml) con Pd al 10% sobre C (250 mg) y se agita durante 2
horas con una presión de 40 psi de hidrógeno. Se filtra la mezcla a
través de un lecho de Celite. Se lava el lecho con etanol, se reúnen
las soluciones y se concentran con vacío, obteniéndose el
[3-(4-aminofenoxi)propil]carbamato de
tert-butilo (5,1 g, 97%). EM (ES) MH^{+} =
268.
A una solución enfriada (-15ºC) de
1,1'-tiocarbonildiimidazol (756 mg, 4,115 mmoles)
(Aldrich) en N,N-dimetilformamida (11 ml) se le
añade por goteo durante 25 minutos una solución del
[3-(4-aminofenoxi)propil]carbamato de
tert-butilo (1,02 g, 3,84 mmoles) (del paso B
anterior) en N,N-dimetilformamida (11 ml). Una vez
finalizada la adición se agita la mezcla a -15ºC durante
20 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
agua-hielo y se extrae la mezcla con éter. Se seca
la capa etérea (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica
el residuo a través de gel de sílice con una mezcla 85:15 de
hexano/acetato de etilo, obteniéndose el
[3-(4-isotiocianatofenoxi)propil]carbamato
de tert-butilo (1,07 g, rendimiento: 91%).
EM-HR observado: 308,1197; calculado para M^{+} =
308,1195.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y de la
2-bromo-1-(3-bromo-fenil)-etanona
(Lancaster) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES)
M^{+} = 461.
A una suspensión de hidruro sódico (477 mg, 18,88
mmoles) (Aldrich, al 95%) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añade a
0ºC una solución de
[3-(4-nitrofenoxi)propil]-carbamato
de tert-butilo (3,0 g, 10,13 mmoles) (del paso A del
ejemplo 64) en tetrahidrofurano (15 ml). Una vez finalizada la
adición se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se trata con yodoetano (3,76 g, 24,25 mmoles)
(Aldrich) y se calienta a 55ºC durante una hora, a continuación se
interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de cloruro
amónico (20 ml). Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo
(3 x 100 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran con vacío. Se
purifica el residuo a través de gel de sílice con una mezcla 75:25
de hexano/acetato de etilo, obteniéndose el
etil-[3-(4-nitrofenoxi)propil]carbamato
de tert-butilo (3,15 g, 96%). EM (ES) MH^{+} =
325.
Se trata una solución del
etil-[3-(4-nitro-fenoxi)propil]carbamato
de tert-butilo (2,9 g, del paso A anterior) en
etanol (70 ml) con Pd al 10% sobre C (442 mg) y se agita durante 2
horas con una presión de 40 psi de hidrógeno. Se filtra la mezcla a
través de un lecho de Celite. Se lava el lecho con etanol, se reúnen
las soluciones y se concentran con vacío, obteniéndose el
[3-(4-aminofenoxi)propil]-etil-carbamato
de tert-butilo (2,63 g, 88%). EM-HR
observado = 317,1839; calculado para M+Na = 317,1835.
A una solución enfriada (-20ºC) de
1,1'-tiocarbonildiimidazol (811 mg, 4,415 mmoles)
(Aldrich) en N,N-dimetilformamida (11 ml) se le
añade por goteo durante 25 minutos una solución del
[3-(4-aminofenoxi)propil]-etil-carbamato
de tert-butilo (1,175 g, 3,99 mmoles) (del paso B
anterior) en N,N-dimetilformamida (11 ml). Una vez
finalizada la adición se agita la mezcla a -20ºC durante
20 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade
agua-hielo y se extrae la mezcla con éter. Se seca
la capa etérea (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo a través de gel de sílice con una mezcla 85:15
de hexano/acetato de etilo, obteniéndose el
etil-[3-(4-isotiocianatofenoxi)propil]carbamato
de tert-butilo (1,24 g, rendimiento: 92%).
EM-HR observado: 336,1496; calculado para M^{+} =
336,1508.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 29 y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del ejemplo 52A) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 451.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 29 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 463.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 423.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 28 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 437.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 27 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 451.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 449.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 415.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 28 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 429.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 27 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 443.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 y de la
2-bromo-1-(3-etil-4-fluor-fenil)-etanona
(del ejemplo 22) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 455.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 28 y de la
2-bromo-1-(3-etil-4-fluor-fenil)-etanona
(del ejemplo 22) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 443.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} =
437. La
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 50.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 451.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 463.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-bromo-1-(3-etil-4-fluor-fenil)-etanona
(del ejemplo 22) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 469.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-bromo-1-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-etanona
(del ejemplo 119) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 457.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 30 y de la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} =
423. La
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 50.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 30 y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 437.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 30 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 449.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 30 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 441.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 455.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 31 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) (40,2 mg, 0,156 mmoles) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 36. Una vez obtenido el producto en bruto se
purifica por HPLC en fase inversa en forma de sal del ácido acético.
38,2 mg, 68%. EM (ES) MH^{+} = 481.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 30 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(40,2 mg, 0,156 mmoles) (del ejemplo 23) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 36. Una vez obtenido el producto en bruto se
purifica por HPLC en fase inversa en forma de sal del ácido acético.
36 mg, 68%. EM (ES) MH^{+} = 467.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(40,2 mg, 0,156 mmoles) (del ejemplo 23) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 45. Se trata la base libre con ácido acético
acuoso y se liofiliza la mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. 40
mg, 77%. EM (ES) MH^{+} = 439.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
(31,2 mg, 0,156 mmoles) por el procedimiento descrito en el ejemplo
45. Se trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza
la mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. 33 mg, 70%. EM (ES)
MH^{+} = 395. Se obtiene la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
por el método descrito en el ejemplo 50.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(35 mg, 0,156 mmoles) (del paso A del ejemplo 52) por el
procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se trata la base libre con
ácido acético acuoso y se liofiliza la mezcla, obteniéndose un polvo
amarillo. 33 mg, 75%. EM (ES) MH^{+} = 409.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) (37 mg, 0,156 mmoles) por el procedimiento
descrito en el ejemplo 45. Se trata la base libre con ácido acético
acuoso y se liofiliza la mezcla, obteniéndose un polvo amarillo.
37,3 mg, 80%. EM (ES) MH^{+} = 421.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(29 mg, 0,156 mmoles) (del ejemplo 21) por el procedimiento descrito
en el ejemplo 45. Se trata la base libre con ácido acético acuoso y
se liofiliza la mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. 29 mg, 80%.
EM (ES) MH^{+} = 413.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 24 a
partir del isotiocianato obtenido en el ejemplo 15.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 95 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45.
EM (ES) MH^{+} = 429.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 34 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-etanona
(Maybridge Chemical) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45.
EM (ES) MH^{+} = 443.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 34 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 45. EM (ES) MH^{+} = 423.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 34 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. EM
(ES) MH^{+} = 453.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se trata la base
libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la mezcla,
obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 397. La
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
se obtiene por el método descrito en el ejemplo 50.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 45. Se trata la base libre con ácido acético acuoso y se
liofiliza la mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES)
MH^{+} = 411.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 423.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 415.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(3-etil-4-fenil)-etanona
(del ejemplo 22) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 429.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 33 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 441.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 25 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 441.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 28 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 455.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 27 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 469.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 24 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 467.
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Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 29 (65 mg, 0,104 mmoles, carga de
resina: 1,6 mmoles/g) y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
(del ejemplo 23) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se
trata la base libre con ácido acético acuoso y se liofiliza la
mezcla, obteniéndose un polvo amarillo. EM (ES) MH^{+} = 481.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 32 y de la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} =
423. Se obtiene la
2-bromo-1-(3-metil-fenil)-etanona
del modo descrito en el ejemplo 50.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 32 y de la
2-bromo-1-(3-etil-fenil)-etanona
(del paso A del ejemplo 52) por el procedimiento descrito en el
ejemplo 36. EM (ES) MH^{+} = 437.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 32 y de la
2-bromo-1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona
(del ejemplo 20C) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 449.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 32 y de la
2-cloro-1-(3-fluor-4-metil-fenil)-etanona
(del ejemplo 21) por el procedimiento descrito en el ejemplo 36. EM
(ES) MH^{+} = 441.
Se obtiene este compuesto a partir de la tiourea
fijada sobre resina del ejemplo 32 y de la
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-etanona
por el procedimiento descrito en el ejemplo 45. EM (ES) MH^{+} =
467.
Se suspende la cianamida (46,2 mg, 1,1 mmoles) en
acetonitrilo (5 ml). A la suspensión agitada se le añaden el
tert-butóxido potásico (123 mg, 1,1 mmoles) en 2 ml
de tert-butanol y después el isotiocianato (ejemplo
19, 306 mg, 1 mmol). Se agita la mezcla durante 30 minutos a
temperatura ambiente y después se añade la
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)-etanona
(TCI, 216 mg, 1 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas se vierte sobre agua y se extrae la mezcla
resultante con éter. Se seca el extracto (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido
amarillo, 480 mg, 99%. EM (ES) MH^{+} = 485.
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Se suspende el
3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-azetidina-1-carboxilato
de tert-butilo (del ejemplo 116, 160 mg, 0,33
mmoles) en HCl 1 N en éter de dietilo y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido y se
cromatografía en una columna C18 eluyendo con amoníaco acuoso en
acetonitrilo. Se concentra la mezcla y se filtra el sólido y se
seca, obteniéndose un sólido amarillo. 110 mg, 87%. EM (ES) MH^{+}
= 385.
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Se disuelven la
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina
(50 mg, 0,2 mmoles) (del ejemplo 5) y la cianamida (9,2 mg, 0,22
mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se añade una solución de
t-butóxido potásico (2 ml, 0,1 M en
tert-butanol, 0,2 mmoles) y se agita la solución
durante 1 hora. Se añade la
2-bromo-1-(3-fluor-fenil)etanona
(44 mg, 2 mmoles) (Maybridge Chemical) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte sobre agua, se agita
durante 1 hora, se extrae con acetato de etilo, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra para obtener un sólido. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía HPLC empleando una
columna Waters Symmetry C-18 2 x 10 cm, con el
gradiente siguiente: A (ácido acético al 0,1% en agua), B
(acetonitrilo), gradiente de A a B (del 10 al 75% durante 10
minutos), caudal: 20 ml/minuto. Espectro de masas (ES) MH^{+} =
427.
Se obtiene este compuesto partiendo de la
1-(4-hidroxi-3-fluor-fenil)etanona
(Apin Chemicals Ltd.).
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida y de la
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina
(del ejemplo 5) y de la
2-bromo-1-(3-fluor-4-hidroxifenil)-etanona
(del ejemplo 119) con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 118. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 453.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida y de la
(R)-1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-1-metil-etil]-pirrolidina
(del ejemplo 11) y de la
2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona
(Aldrich) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 118.
Espectro de masas (ES) MH^{+} = 453.
Se añade hidruro sódico (4,8 g, al 50% en aceite,
100 mmoles) a una solución de
2-dietil-amino-etanol
(11,7 g, 100 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (500 ml) y se
agita durante 15 minutos y después se calienta a 40ºC durante 15
minutos más. Se enfría la mezcla a -10ºC, se le añade por
goteo una solución de
1-fluor-4-nitrobenceno
(10 g, 70 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el disolvente, se
disuelve el residuo en diclorometano y se lava dos veces con una
mezcla 4:1 de agua/salmuera. Se evapora el diclorometano con vacío y
se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando una
mezcla 1:1 de hexano/acetato de etilo, acetato de etilo y después
metanol al 20% en diclorometano. Se concentran las fracciones de
producto con vacío, se disuelven en éter, se tratan con carbón
activo, se filtran a través de Celite^{TM} y se concentran,
obteniéndose 9 g (54%) de la
dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina.
Se hidrogena una solución de la
dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
(6,8 g, 28,3 mmoles) (del anterior paso A) y 200 mg de paladio al
10% sobre carbón en etanol (150 ml) con una presión de 20 psi en un
aparato agitador Parr durante 1 hora. Se filtra la mezcla a través
de Celite^{TM} y se evapora el disolvente, obteniéndose 5,36 g
(90%) de la
4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina.
Se disuelve el tiocarbonildiimidazol (4,56 g,
25,6 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (25
ml) y se enfría la solución a -15ºC. Se añade por goteo
una solución de la
4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina
(5 g, 25,7 mmoles) (del anterior paso B) en
N,N-dimetilformamida (75 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfría la solución a 0ºC y
se vierte sobre agua/hielo (1000 ml), se agita durante 30 minutos y
se separa por filtración el precipitado, se lava con agua y se seca
con alto vacío, obteniéndose 4,95 g (83%) de la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-amina.
Espectro de masas (ES) MH^{+} = 251.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi-etil]-amina
(del ejemplo 122) y la
2-bromo-1-(3-fluor-4-hidroxifenil)-etanona
(del ejemplo 119) en un procedimiento similar al del ejemplo 118.
Después de verter la mezcla reaccionante sobre agua y agitar se
forma un precipitado que se filtra y se lava con agua, después se
seca con vacío, obteniéndose el producto. Espectro de masas (ES)
MH^{+} = 445.
A una solución de la
3'-fluor-4'-metoxiacetofenona
(1 g, 5,9 mmoles) (Aldrich) en dioxano (10 ml) se le añade por goteo
una solución de bromo(1,13 g, 7,1 mmoles) en dioxano (30 ml).
Se agita la mezcla durante 10 minutos, se concentra con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía flash, con una mezcla 10:4 de
hexano/diclorometano como eluyente, obteniéndose la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxifenil)etanona
en forma de polvo blanco (910 mg, rendimiento: 63%).
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi-etil]-amina
(del ejemplo 122) y la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxifenil)-etanona
(del ejemplo 124) aplicando el procedimiento del ejemplo 123.
Espectro de masas (ES) MH^{+} = 459.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi-etil]-amina
del ejemplo 122 y la
2-bromo-1-(3-metilsulfanil-fenil)-etanona
(que puede obtenerse por el procedimiento de Rogers, N.H. y col., EP
87953) con arreglo a un procedimiento similar al del ejemplo 118.
Por extracción con diclorometano y concentración se obtiene un
producto en forma de sólido. Espectro de masas (ES) MH^{+} =
457.
A una solución agitada de la
1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona
(6,15 g, 32,8 mmoles) (Aldrich) en dioxano (20 ml) se le añade por
goteo una solución de bromo (5,27 g, 32,9 mmoles) en dioxano (60
ml). Después de la adición se agita la mezcla durante 10 minutos, se
concentra con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice (mezcla 4:1 de hexano/diclorometano), obteniéndose la
2-bromo-1-(3-trifluormetil)-etanona.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, la
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi-etil]-pirrolidina
del ejemplo 118 y la
2-bromo-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona
del ejemplo 127 aplicando el procedimiento del ejemplo 123. Espectro
de masas (ES) MH^{+} = 477.
Se añade el 2-(etilamino)-etanol
(2,5 g, 24,2 mmoles) (Aldrich) a una mezcla enfriada (-5ºC) de
hidruro sódico (al 50%, 580 mg, 24,2 mmoles) en dimetilformamida
(100 ml) y se agita a 0ºC durante 10 minutos, a temperatura ambiente
durante 30 minutos y a 45ºC durante 30 minutos. Se enfría a
-10ºC, se le añade el
1-fluor-4-nitrobenceno
(4,1 g, 29 mmoles) (Aldrich) y se agita la mezcla a -10ºC
durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se
ajusta la mezcla resultante a pH 2 con ácido clorhídrico 6N y se
extrae la mezcla con éter (4 x 50 ml). Se ajusta la fase acuosa a pH
9 con hidróxido sódico 3N y se extrae con acetato de etilo (5 x 50
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra con vacío y se seca
con alto vacío a 40ºC, obteniéndose 2,2 g (41%) de la
etil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina.
A una solución de la
etil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
(del anterior paso A) (570 mg, 2,28 mmoles) en dioxano se le añade
la diisopropiletilamina (327 mg, 2,53 mmoles) y el dicarbonato de
di-tert-butilo (503 mg, 2,28 mmoles)
(Fluka). Se agita la mezcla durante una noche, se vierte sobre 600
ml de agua-hielo, se agita durante 1 hora, se
filtran los sólidos, se lavan con agua y se secan con vacío,
obteniéndose 540 mg (68%) del
etil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo.
Se hidrogena una solución del
etil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo (825 mg, 2,36 mmoles) del anterior
paso B) y 150 mg de paladio al 10% sobre carbón en etanol (25 ml)
con una presión de 20 psi en un aparato agitador Parr durante 1
hora. Se filtra la mezcla a través de Celite^{TM} y se evapora el
disolvente, obteniéndose 750 mg (100%) del
[2-(4-amino-fenoxi)-etil]-etil-carbamato
de tert-butilo.
Se disuelve el tiocarbonildiimidazol (438 mg,
2,46 mmoles) (Aldrich) en dimetilformamida (10 ml) y se enfría la
solución a -15ºC. Se añade por goteo una solución del
[2-(4-amino-fenoxi)-etil]-etil-carbamato
de tert-butilo (750 mg, 2,35 mmoles) (del anterior
paso C) en dimetilformamida (25 ml), se agita a temperatura ambiente
durante 90 minutos y se vierte sobre agua/hielo. Después de agitar
durante 30 minutos se separa por filtración el precipitado, se lava
con agua y se seca con alto vacío, obteniéndose 453 mg (53%) del
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo. Espectro de masas (ES) MH^{+} =
323.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, del
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 129D y de la
2-bromo-1-(3-metoxifenil)-etanona
(Aldrich) aplicando el procedimiento del ejemplo 123. Se elimina el
grupo protector con ácido trifluoracético al 50% en diclorometano,
se concentra obteniéndose una goma, se recoge en acetato de etilo,
se trata con una solución acuosa 0,01 N de hidróxido sódico durante
15 minutos y después se lava con agua. Se seca la fase acetato de
etilo (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, resultando un semisólido
que se tritura con éter para obtener la
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona.
Espectro de masas (ES) MH^{+} = 413.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, del
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 129D y de la
2-bromo-1-(3-fluorfenil)etanona
(Maybridge Chemical) aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 123. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 401.
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En un matraz protegido de la luz con una lámina
de aluminio se añaden ocho gotas de una solución de bromo (1,95 g,
12,2 mmoles) en benceno (10 ml) a una solución de la
1-(1,3-benzodioxol-5-il)etanona
(2,00 g, 12,2 mmoles) (Acros Organics) en benceno (40 ml). Se
calienta la solución a reflujo durante \approx30 segundos, pero no
se decolora. Se añade el resto de la solución de bromo en partes
alícuotas de \approx1 ml y entonces se deja la solución en reposo
durante 2 h. Se añade acetato de etilo (100 ml) y se lava la
solución con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml de cada uno), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra,
obteniéndose un líquido negro que solidifica en reposo. El análisis
por RMN indica que se trata de una mezcla \approx1:3 de la
1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-dibromoetanona
y
1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona.
Se utiliza este material directamente en los pasos siguientes sin
más
purificación.
purificación.
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Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida,
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 129D y
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromoetanona
(ejemplo 132) aplicando un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 130. Se purifica el producto en bruto por HPLC utilizando
una columna Waters Symmetry C-18 de 21,2 x 75 mm con
el gradiente siguiente: A (ácido trifluoracético del 0,05% en agua),
B (ácido trifluoracético al 0,035% en acetonitrilo, gradiente de A a
B (del 0 al 50% en 7 minutos), caudal = 20 ml/minuto. Se disuelve el
producto recuperado en acetato de etilo, se lava con una solución
acuosa 0,05 N de hidróxido sódico y después con agua. Se seca la
fase acetato de etilo (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se tritura
el residuo resultante con éter, obteniéndose el producto. Espectro
de masas (ES) MH^{+} = 427.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida,
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 129D y
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona
(Maybridge Chemical) aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 133. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 441.
Se añade el
2-isopropilamino-etanol (5 g, 48
mmoles) (Fluka) a una mezcla enfriada (-5ºC) de hidruro sódico (5 g,
48 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) y se
agita a 0ºC durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 30
minutos y después a 45ºC durante 30 minutos. Se enfría a
-10ºC, se añade el
1-fluor-4-nitrobenceno
(8,21 g, 57,6 mmoles) (Aldrich) y se agita a -10ºC
durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se
ajusta la mezcla reaccionante a pH 2 con ácido clorhídrico 6N y se
extrae la mezcla con éter (4 x 100 ml). Se ajusta la capa acuosa a
pH 9 con hidróxido sódico 4N y se extrae con acetato de etilo (4 x
100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra la
solución con vacío y se seca el residuo con alto vacío,
obteniéndose 6,14 g (57%) de la
isopropil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina.
A una solución de la
isopropil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
(del anterior paso A) (6,1 g, 27,4 mmoles) en dioxano (50 ml) se le
añade la diisopropil-etilamina (3,89 g, 30,1 mmoles)
y dicarbonato de di-tert-butilo
(5,98 g, 27,4 mmoles) (Fluka). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas, se vierte sobre 1 l de agua/hielo, se
agita durante 90 minutos, se recogen los sólidos por filtración, se
lavan con agua y se secan con alto vacío, obteniéndose 8,3 g (94%)
del
isopropil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo.
Se hidrogena una solución del
isopropil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo (8,3 g, 25,58 mmoles) (del anterior
paso B) y 600 mg de paladio al 10% sobre carbón en etanol (100 ml)
con una presión de 20 psi en un aparato agitador Parr durante 1
hora. Se filtra la mezcla a través de Celite^{TM} y se evapora el
disolvente, obteniéndose 7,46 g (99%) del
[2-(4-amino-fenoxi)-etil]-isopropil-carbamato
de tert-butilo.
Se disuelve el tiocarbonildiimidazol (3,64 g,
20,44 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (30
ml) y se enfría la solución a -15ºC. Se añade por goteo
una solución del
[2-(4-amino-fenoxi)-etil]-isopropil-carbamato
de tert-butilo (del anterior paso C) en
N,N-dimetilformamida (70 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Se vierte la mezcla sobre
agua/hielo (1500 ml) y se extrae con éter (4 x 250 ml). Se seca la
fase etérea (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío,
obteniéndose 6,5 g (95%) del
isopropil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo. Espectro de masas (ES) MH^{+} =
367.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, del
isopropil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 135 y de la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona
(Maybridge Chemical) aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 130. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 455.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, del
isopropil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 135 y de la
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona
(del ejemplo 132) aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 130. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 441.
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A una solución agitada de la
1-[3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il]-etanona
(1,4 g, 7,94 mmoles) (Maybridge Chemical) en dioxano (10 ml) se le
añade por goteo una solución de bromo (1,52 g, 9,5 mmoles) en
dioxano (30 ml). Se agita la mezcla durante 15 minutos, se concentra
con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(mezcla 2:1 de hexano/diclorometano), obteniéndose 375 mg (19%) de
la
2-bromo-1-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, de la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-amina
del ejemplo 122 y de la
2-bromo-1-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona
del ejemplo 138 aplicando un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 130. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 467.
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, de la
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-pirrolidina
(del ejemplo 5) y de la
2-bromo-1-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona
(del ejemplo 138) aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 130. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 465.
A una solución agitada de la
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona
(2,5 g, 15,4 mmoles) (Lancaster) en dioxano (20 ml) se le añade por
goteo una solución de bromo (2,96 g, 18,5 mmoles) en dioxano (60
ml). Se agita la mezcla durante 15 minutos, se concentra con vacío y
se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(mezcla 2:1 de hexano/diclorometano), obteniéndose 1,41 g (38%) de
la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, de la
dietil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-amina
del ejemplo 122 y de la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona
(del ejemplo 141) aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 126. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 455.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto a partir de la
cianamida, del
etil-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-carbamato
de tert-butilo del ejemplo 129 y de la
2-bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etanona
(del ejemplo 141) aplicando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 132. Espectro de masas (ES) MH^{+} = 425.
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Durante 20 minutos se añade una solución de
4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina
(Can. J. Chem. 62, 2015, 1984) (4,5 g, 25 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) a una solución enfriada (-15ºC) de
tiocarbonildiimidazol (4,9 g, 27,5 mmoles) en dimetilformamida (50
ml). Se agita la mezcla en frío durante 30 minutos y después se
agita a temperatura ambiente durante una hora. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua-hielo, se extrae con éter,
se lava la solución orgánica con agua y salmuera. Se seca la
solución (Na_{2}SO_{4}), se concentra, se disuelve el residuo en
hexano caliente, se trata con carbón activo, se filtra y se
concentra, obteniéndose 4,7 g (85%) de la
[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-dimetilamina
en forma de aceite incoloro. Espectro de masas (ES) MH^{+} =
223.
A una solución agitada de la
[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-dimetilamina
(0,6 g, 2,7 mmoles) (del paso A) y cianamida (0,123 g, 2,95 mmoles)
en acetonitrilo (10 ml) y tert-butanol (10 ml), se
le añade una solución de tert-butóxido potásico (2,7
ml, 1,0 M en tert-BuOH). Pasados 30 minutos a
temperatura ambiente se añade la
2-bromo-3'-metoxi-acetofenona.
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1
hora y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 hora.
Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con éter y se le añade
un exceso de una solución anhidra de ácido clorhídrico/éter. Se
filtran los sólidos, se lavan con éter y después se disuelven en
diclorometano/bicarbonato sódico acuoso. Se seca la solución
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se diluye con tolueno (25 ml), se
concentra y se mantiene en reflujo para eliminar el diclorometano.
Se diluye la mezcla enfriada con hexano y se filtra, obteniéndose
0,47 g (42%) de la
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
en forma de sólido amarillo, de p.f. 130ºC (descomp.). Espectro de
masas (ES) MH^{+} = 413.
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar al ejemplo 143 se convierte la
4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina
(Chem. Ber. 72, 1333, 1939) en la
[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-dietilamina
(espectro de masas (ES) MH^{+} = 251). Se trata el isotiocianato
resultante con
2-bromo-3'-metoxiacetofenona
(Aldrich) para obtener la
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona.
Después de añadir los reactivos se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 1 hora, se mantiene en reflujo durante
15 minutos, se enfría, se vierte sobre una solución acuosa de
carbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la
solución orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se
cromatografía a través de gel de sílice. Se obtiene el producto por
elución con metanol/trietilamina/diclorometano (2:2:96) y se
cristaliza en diclorometano/éter/hexano, obteniéndose un rendimiento
del 60% en
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
en forma de sólido amarillo, de p.f. 118-123ºC.
Espectro de masas (ES) MH^{+} = 441.
Una solución agitada de
2-imidazol-1-il-etanol
(J. Med. Chem. 39(10), 1991, 1996) (3,9 g, 35 mmoles) en
dimetilformamida (75 ml) se trata a 15ºC en porciones con hidruro
sódico del 60% (0,84 g, 35 mmoles) y se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se enfría de nuevo la mezcla y se le añade por
goteo el
4-fluor-1-nitrobenceno
(4,93 g, 35 mmoles). Se agita la mezcla fría durante 30 minutos y a
35-40ºC durante 30 minutos. Se añade un poco de agua
y se eliminan los componentes volátiles con una bomba. Se diluye el
residuo con agua, se extrae con diclorometano, se lava con salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:2:96 de
metanol/trietilamina/diclorometano y por cristalización del producto
purificado en diclorometano/éter se obtienen 3,4 g (42%) del
1-[2-(4-nitro-fenoxi)etil]-1H-imidazol
en forma de sólido incoloro, de p.f. 55-57ºC.
Espectro de masas (LR-APCI) MH^{+} = 234.
Por hidrogenación del compuesto nitro (del
anterior paso A) en etanol con paladio al 10% sobre carbón con una
presión de 2 atmósferas se obtiene, después de la filtración,
concentración y cristalización en diclorometano/éter, un rendimiento
del 75% en
4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenilamina
en forma de sólido ligeramente anaranjado, de p.f. =
93-94ºC. Espectro de masas (LR-APCI)
MH^{+} = 203.
De modo similar al descrito en el paso A del
ejemplo 144, se convierte la
4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenilamina
(del anterior paso B) en un rendimiento del 81% en el
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-1H-imidazol
en forma de sólido incoloro, de p.f. = 81-83ºC
(espectro de masas (LR-APCI) MH^{+} = 245).
De modo similar al descrito en el ejemplo 144,
paso B, se utiliza el
1-[2-(4-isotiocianato-fenoxi)-etil]-1H-imidazol
(del anterior paso C) y la
2-bromo-3'-metoxi-acetofenona
para obtener, en un rendimiento del 61%, la
[4-amino-2-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona,
de p.f. 185-190ºC, después de la cromatografía y de
la cristalización en metanol/acetato de etilo. Espectro de masas
(ES) MH = 436.
A una solución de cianamida (23,2 mg, 0,546
mmoles) (Aldrich) en acetonitrilo (2,5 ml) y
tert-butanol (2,5 ml) se le añade el
[3-(4-isotiocianatofenoxi)-propil]carbamato
de tert-butilo (del ejemplo 64; 156,9 mg, 0,508
mmoles) y después una solución de tert-butóxido
potásico (0,56 ml, 1M en tert-BuOH). Después de 30
minutos a temperatura ambiente se añade la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-etan-1-ona
(125,8 mg, 0,509 mmoles) (Maybridge Chemical). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y después se
calienta a 75ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla resultante
sobre agua (10 ml). Se recoge el producto por filtración, se lava
con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el
(3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-propil)-carbamato
de tert-butilo (260,1 mg, rendimiento: 99%).
EM-HR observado: 517,1921; calculado para M+H^{+}
= 517,1916.
A una solución del
(3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-propil)-carbamato
de tert-butilo (254 mg) (del anterior paso A) en
diclorometano (6 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (3
ml). Se agita la mezcla durante 1 hora, se concentra y se purifica
el residuo por HPLC, obteniéndose la
[4-amino-2-[4-(3-amino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(180,9 mg, rendimiento: 88%) en forma de sólido ligeramente
amarillo. EM-HR observado: 417,1394; calculado para
M+H^{+} = 417,1391.
A una solución de cianamida (21,2 mg, 0,499
mmoles) (Aldrich) en acetonitrilo (2,5 ml) y
tert-butanol (2,5 ml) se le añade el
etil-[3-(4-isotiocianatofenoxi)-propil]carbamato
de tert-butilo (153,8 mg, 0,4571 mmoles, del paso C
del ejemplo 66) y después una solución de
tert-butóxido potásico (0,50 ml, 1M en
tert-butanol) (Aldrich). Después de 30 minutos a
temperatura ambiente se añade la
2-bromo-1-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-etan-1-ona
(112,5 mg, 0,4553 mmoles) (Maybridge Chemical). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y después se
calienta a 75ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla resultante
sobre agua (10 ml). Se recoge el producto por filtración, se lava
con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose el
(3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-propil)-etil-carbamato
de tert-butilo (245,6 mg, rendimiento: 99%).
EM-HR observado: 545,2230; calculado para M+H^{+}
= 545,2229.
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A una solución del
(3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-propil)-etil-carbamato
de tert-butilo (220,5 mg) (del anterior paso A) en
diclorometano (6 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (3
ml). Se agita la mezcla durante 1 hora, se concentra y se purifica
el residuo por HPLC, obteniéndose la
[4-amino-2-[4-(3-etilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
(159,8 mg, rendimiento: 89%) en forma de sólido ligeramente
amarillo. EM-HR observado: 445,1707; calculado para
M+H^{+} =
445,1704.
445,1704.
A continuación se pone de manifiesto la actividad
antiproliferante de los compuestos de la invención. Estas
actividades indican que los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar el cáncer, en particular los tumores sólidos,
tales como los tumores de mama y de colon.
Para determinar la inhibición de la actividad de
la Cdk4, Cdk2 y Cdk1 se realizan ensayos de quinasa del tipo
FlashPlate^{TM} (NEN^{TM}-Life Science
Products). Los ensayos FlashPlate se realizan utilizando complejos
recombinantes de ciclina humana B-CDK1, ciclina
humana E-CDK2 o ciclina humana
D1-CDK4. El Dr. W. Harper del Baylor College of
Medicine, Houston, TX, suministra los clones de cDNA de
GST-ciclina E (GST-cycE), CDK2,
GST-ciclina B (GST-cycB), CDK1,
GST-CDK4 y ciclina D1 (cycD1) en vectores
baculovirus. Los proteínas se coexpresan en células de insectos
High Five^{TM} y se purifica el complejo en resina de glutationa
Sepharose (Pharmacia, Piscataway, N.J.) del modo descrito
previamente (Harper, J.W. y col., Cell 75,
805-816, 1993). Como sustrato para los ensayos de
cycD1-CDK4, cycB-CDK1 y
cycE-CDK2 se emplea una forma truncada marcada con
6x-histidina de la proteína del retinoblastoma (Rb)
(aminoácidos 386-928) (el plásmido de expresión lo
facilita la Dra. Veronica Sullivan, Departamento de Virología
Molecular, Rocher Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido).
La proteína Rb es un sustrato natural para la fosforilación por
acción de la CDK4, CDK2 y CDK1 (véase Herwig y Strauss, Eur. J.
Biochem., vol. 246, pp. 581-601, 1997, y las
referencias citadas en él).
La expresión de la proteína de 62 Kd está
controlada por un promotor inducible por IPTG en una cepa M15 de
E. coli. Se realiza el lisado celular por ultrasonidos y la
purificación se efectúa por fijación de los lisados a pH 8,0 sobre
una columna de agarosa quelatada con Ni y pretratada con imidazol 1
mM. Después se lava la resina varias veces con tampones de pH
decreciente hasta pH 6,0 y se eluye con imidazol 500 mM. Se dializa
la proteína eluida frente a HEPES 20 mM, de pH 7,5, glicerina al
30%, NaCl 200 mM y DTT 1 mM. Las existencias de proteína de fusión
Rb purificada se cuantifican en lo referente a la concentración de
proteína, se dividen en partes alícuotas y se almacenan a
-70ºC.
Para los tres ensayos de quinasa mencionados aquí
se recubren placas del tipo FlashPlate de 96 hoyos con proteína Rb
de concentración 10 \mug/ml, empleando 100 \mul para cada hoyo.
Se incuban las placas a 4ºC durante una noche o a temperatura
ambiente durante 3 horas en un agitador. Para controlar la
fosforilación no específica se recubre una fila de hoyos con 100
\mul/hoyo de tampón de recubrimiento (HEPES 20 mM, NaCl 0,2 M). A
continuación se lavan las placas dos veces con tampón de lavado
(0,01% de Tween 20 en solución salina tamponada con fosfato). Los
compuestos de ensayo ("compuestos a ensayar") se añaden a los
hoyos en una concentración 5x la final. Se inician las reacciones
con la adición inmediata de 40 \mul de mezcla reaccionante (HEPES
25 mM, MgCl_{2} 20 mM, 0,002% de Tween 20, DTT 2 mM, ATP 1 \muM,
ATP-P^{33} 4 nM) y una cantidad suficiente de
enzima para obtener cuentas que son por lo menos 10 veces mayores
que la base. Se incuban las placas a temperatura ambiente en el
agitador durante 30 minutos. Se lavan las placas cuatro veces con el
tampón de lavado, se sellan y se realiza el recuento en el contador
de centelleo de tipo TopCount (Packard Instrument Co., Downers
Grove, IL). El porcentaje de inhibición de la fosforilación de la
Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad de las CDK,
se determina con arreglo a la fórmula
siguiente:
siguiente:
100 \ x \
\frac{1 - \text{compuesto de ensayo} - \text{no específico}}{total -
\text{no
específico}}
en la que "compuesto de
ensayo" indica las cuentas promedio por minuto de los duplicados
ensayados, "no específico" indica las cuentas promedio por
minuto cuando no se añade ciclina D/Cdk4, etc., y "total"
significa las cuentas promedio por minuto cuando no se añade
compuesto. El valor IC_{50} es la concentración del compuesto de
ensayo que reduce en un 50% la incorporación inducida por la
proteína-quinasa del material radiomarcado en las
condiciones de ensayo
descritas.
Los resultados de los ensayos "in
vitro" recién descritos (los valores IC_{50}) se recogen en
la siguiente tabla I.
Se evalúa la proliferación por el ensayo del
colorante tetrazolio con arreglo al procedimiento de Denizot y Lang
(Denizot, F. y Lang, R., J. Immunol. Methods 89,
271-277, 1986). La línea celular utilizada es la
HCT116, una línea celular de carcinoma colorrectal obtenida de la
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockwille, MD). Se
cultivan las células en un medio McCoy's 5A suplementado con un 10%
de FCS y L-glutamina.
Se depositan las células en las placas con una
densidad de siembra apropiada para obtener un crecimiento
logarítmico a lo largo del ensayo en placas de cultivo de tejido de
96 hoyos. Se incuban las placas a 37ºC durante una noche en un
incubador humidificado, con un 5% de CO_{2}. Al día siguiente se
realizan series de diluciones con los compuestos a ensayar hasta
cuatro veces la concentración final en un medio apropiado que
contiene un 1,2% de DMSO. Se añade un cuarto del volumen final de
cada dilución por duplicado a las placas que contienen células. Se
añade el mismo volumen de 1,2% de DMSO en medio a una fila de
"hoyos de control" de tal manera que la concentración final de
DMSO en cada hoyo sea del 0,3%. Los hoyos que no contienen células
sirven como "blancos". Los hoyos a los que se ha añadido el
inhibir actúan como "control sin inhibidor". Las placas se
devuelven al incubador y se analizan las placas del modo descrito a
continuación en momentos temporales preestablecidos (determinados
por sus curvas de crecimiento).
Se añade a cada hoyo el bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(azul de tiazolilo; MTT; Sigma) para llegar a una concentración
final de 1 mg/ml. Se vuelven las placas al incubador a 37ºC durante
2,5-3 horas. Se quita el medio que contiene el MTT y
se solubiliza el metabolito formazano resultante en etanol del 100%
por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
registran las lecturas de absorbancia en un lector de placas de
microvaloración (se utilizan indistintamente lectores de placas
Dynatech o Molecular Devices) en una longitud de onda de 570 nm y
como referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición (% INH) se
calcula restando la absorbancia del hoyo blanco de la todos los
hoyos, después restando de 1,00 la relación entre la absorbancia
promedio de cada duplicado ensayado (S_{PRO}) y el promedio de los
controles (C_{PRO}). El número final se multiplica por 100 (% INH
= (1,00-S_{PRO}/C_{PRO}) x 100). Se determina la
concentración en la que se logra una inhibición del 50% de la
proliferación celular (la IC_{50}) a partir de la regresión lineal
de una curva del logaritmo de la concentración frente al porcentaje
de inhibición. Los valores IC_{50} se recogen también en la
siguiente tabla I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Tabla
I
En esta tabla se recogen las IC_{50} de los
compuestos de la invención en los ensayos de las quinasas CDK4, CDK2
y CDK1 y también las IC_{50} en el ensayo de base celular
("MTT").
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1a
(continuación)
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TABLA 1b
(continuación)
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TABLA 1c
(continuación)
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TABLA 1c
(continuación)
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TABLA 1c
(continuación)
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TABLA 1c
(continuación)
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TABLA 1c
(continuación)
| elem. | ingrediente | mg/tableta | |||||
| 1 | compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | lactosa anhidra | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | croscarmelosa sódica | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidone K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| peso total = | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
| * El compuesto A significa un compuesto de la invención. |
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
máquina mezcladora idónea durante 15 minutos.
2. Se granula la mezcla pulverulenta del paso 1
con una solución de Povidone K30 al 20% (elemento 4).
3. Se seca el granulado del paso 2 a 50ºC.
4. Se pasa el granulado del paso 3 por un molino
idóneo.
5. Se añade el elemento 5 al granulado molido del
paso 4 y se mezclan durante 3 minutos.
6. Se comprime el granulado del paso 5 en una
prensa idónea.
| elem. | ingrediente | mg/cápsula | ||||
| 1 | compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | lactosa anhidra | 159 | 123 | 148 | - - | - - |
| 3 | almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | talco | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | estearato magnésico | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| peso total envasado | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
| * El compuesto A representa un compuesto de la invención. |
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
máquina mezcladora idónea durante 15 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula idónea.
| Elemento | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | compuesto A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | lecitina | 20-50 mg |
| 4 | aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | glicerina | 8-12 mg |
| 6 | agua, cantidad suficiente | 1 ml |
| * El compuesto A significa un compuesto de la invención. |
1. Se disuelve el elemento 1 en el elemento
2.
2. Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6
y se mezclan hasta que se dispersan, después se homogeneizan.
3. Se añade la solución del paso 1 a la mezcla
del paso 2 y se homogeneíza hasta que la dispersión sea
traslúcida.
4. Se filtra a través de un filtro estéril de 0,2
\mum y se envasa en viales.
| Elemento | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | compuesto A* | 1 mg |
| 2 | glicofurol | 10-50 mg |
| 3 | lecitina | 20-50 mg |
| 4 | aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | glicerina | 8-12 mg |
| 6 | agua, cantidad suficiente | 1 ml |
| * El compuesto A significa un compuesto de la invención. |
1. Se disuelve el elemento 1 en el elemento
2.
2. Se añaden los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6
y se mezclan hasta que se dispersan, después se homogeneizan.
3. Se añade la solución del paso 1 a la mezcla
del paso 2 y se homogeneiza hasta que la dispersión sea
traslúcida.
4. Se filtra a través de un filtro estéril de 0,2
\mum y se envasa en viales.
La invención se ha ilustrado con referencia a las
formas de ejecución específicas y preferidas, pero los expertos en
la materia sabrán entender que se pueden introducir variaciones y
modificaciones mediante ensayos y práctica rutinarios de la
invención. Por consiguiente, la invención no se pretende que quede
limitada a la descripción precedente, sino se que define en las
reivindicaciones adjuntas y en sus equivalentes.
Claims (28)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
O-R^{1} significa un grupo
elegido entre
R^{2} y R^{3}, con independencia entre sí, se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o, como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono
y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R^{4} y
R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga
5-7 átomos, dicho anillo de 5-7
átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido por OH; y -COOR^{12};
o como alternativa:
el grupo -NR^{6}R^{7} puede ser un
anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y está
opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
R^{8} y R^{9} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior;
R^{10} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por OH; y
-COOR^{12};
R^{11} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior y alquilo inferior sustituido por OH; y
-COOR^{12};
R^{12} es alquilo inferior;
m es el número 1 ó 2; y
n es el número 0, 1 ó 2;
con la condición de que, cuando m es 2 y R^{4}
es F, R^{5} no sea H y con la condición adicional de que cuando m
es 2 y R^{4} es alquilo inferior, R^{5} no sea OH;
en los que alquilo inferior significa un
hidrocarburo C1-C6;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es alquilo inferior.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{2} es metilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es halógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R^{2} es F.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{3} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{4} es halógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{4} es F.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{4} es alquilo inferior.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{4} es metilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es halógeno o H.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{5} es F.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es F y R^{5} es O-metilo.
14. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o, como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono
y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que R^{4} y
R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tiene
5-7 átomos, dicho anillo de 5-7
átomos incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos y está
opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido por OH; y -COOR^{12};
o como alternativa:
el grupo -NR^{6}R^{7} puede ser un
anillo que tenga 5-7 átomos, dicho anillo incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y está
opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
R^{8} y R^{9} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H y alquilo inferior;
m es el número 1 ó 2;
en los que alquilo inferior significa un
hidrocarburo C1-C6;
con la condición de que, cuando m es 2 y R^{4}
es F, R^{5} no sea H y con la condición adicional de que cuando m
es 2 y R^{4} es alquilo inferior, R^{5} no sea OH;
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que m es 1.
16. El compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 14, elegido entre el grupo formado por:
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-etil-3-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido trifluoracético;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-nitro-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-6-il-metanona;
3-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil]-benzonitrilo;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etoxi-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-bromo-fenil)-metanona
(ejemplo 65);
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
(R)-[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metilsulfanil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-trifluormetil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-benzo[1,3]dioxol-5-il-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-isopropilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanona;
1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-bromoetanona;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
y
[4-amino-2-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona.
17. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que m es 2.
18. El compuesto de la reivindicación 17, que se
elige entre el grupo formado por:
[4-amino-2-[4-(3-amino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona;
y
[4-amino-2-[4-(3-etilamino-propoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona.
19. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o como alternativa
R^{4} y R^{5} junto con los dos átomos de
carbono y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que
R^{4} y R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga de
5 a 7 átomos, dicho anillo de 5-7 átomos incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos y está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1}-C_{4};
R^{10} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12}; y
R^{12} es alquilo inferior;
en los que alquilo inferior significa un
hidrocarburo C1-C6;
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, que se
elige entre el grupo formado por:
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
y
(S)-[4-amino-2-[4-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona
acetato.
21. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por H, alquilo inferior y
halógeno;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, (alquilo inferior)-cicloalquilo,
cicloalquilo, O-alquilo inferior, halógeno,
-NO_{2}, S-alquilo inferior, -CF_{3} y
-CN;
R^{5} se elige entre el grupo formado por H,
O-alquilo inferior, alquilo inferior, halógeno y
-OH;
o como alternativa:
R^{4} y R^{5} junto con los dos átomos de
carbono y el enlace entre ellos del anillo bencénico (C) al que
R^{4} y R^{5} están unidos pueden formar un anillo que tenga de
5 a 7 átomos, dicho anillo de 5-7 átomos incluye
opcionalmente uno o dos heteroátomos y está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1}-C_{4};
R^{11} se elige entre el grupo formado por H,
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por -OH; y
-COOR^{12}; y
R^{12} es alquilo inferior; y
n es el número 0, 1 ó 2;
en los que alquilo inferior significa un
hidrocarburo C1-C6;
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo.
22. El compuesto de la reivindicación 21, que se
elige entre el grupo formado por:
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-4-fluor-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(1-etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-m-tolil-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-ciclopropil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
compuesto con ácido acético;
[4-amino-2-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-etil-fenil)-metanona;
[4-amino-2-[4-(piperidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(4-hidroxi-3-propil-fenil)-metanona;
3-[4-[4-amino-5-(3-fluor-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenoxi]-azetidina-1-carboxilato
de tert-butilo; y
[4-amino-2-[4-(azetidin-3-iloxi)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(3-fluor-fenil)-metanona.
23. Una composición farmacéutica que como
ingrediente activo contiene una cantidad eficaz de un compuesto de
la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
24. La composición farmacéutica de la
reivindicación 23, que es idónea para la administración
parenteral.
25. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 22 para el uso como medicamentos.
26. Uso de compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 22 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y control del cáncer.
27. El uso según la reivindicación 26, para el
tratamiento y control de tumores sólidos de mama, de pulmón, de
colon o de próstata.
28. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, con cianamida para
obtener una N-cianotiourea de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar este compuesto con una
halogenometil-aril-cetona de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X es halógeno y R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para
obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados definidos en la
reivindicación
1,
o, como alternativa:
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con una sal de tiouronio, fijada sobre una resina, de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto, fijado sobre resina,
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar este compuesto con una
halogenometil-aril-cetona de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y R^{4} y R^{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para
obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
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