CN108699053A - 作为trpm8拮抗剂的4-羟基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基甲酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(TRPM8)的拮抗剂的化合物，其具有式(I)。所述化合物用于治疗与TRPM8活性有关的疾病，如疼痛、局部缺血、神经变性、中风、精神障碍、瘙痒、肠易激疾病、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、泌尿系统疾病、与泪液产生紊乱和/或眨眼改变相关的角膜疾病如溢泪和干眼症。

Description

作为TRPM8拮抗剂的4-羟基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基甲酮衍 生物
技术领域
本发明涉及2-苯基-4-羟基-1,3-噻唑-5-基甲酮衍生物，其用于预防、改善、治疗与瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(Transient Receptor Potential cationchannel subfamily M member 8)(下文称为TRPM8)(也被称为冷薄荷醇受体1(ColdMenthol Receptor 1，CMR-1))的活性相关的疾病、和/或降低其风险，特别地用于预防、改善、治疗瘙痒、肠易激疾病(irritable bowel disease)、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、局部缺血、疼痛、神经变性(neurodegeneration)、精神障碍、中风、泌尿系统疾病、与泪液产生紊乱和/或眨眼改变相关的角膜疾病(如溢泪和干眼症)、和/或降低其风险。本发明进一步涉及含有上面的化合物的药物组合物。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)通道是最大的离子通道组之一，基于它们的序列同源性，其被分为6个亚家族(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP和TRPML)。TRP通道为阳离子选择性通道，其通过多种物理刺激(如温度、渗透压和机械刺激)和化学刺激活化。在2002年被克隆的TRPM8是TRP家族的非选择性阳离子通道，其在背根神经节和三叉神经节的躯体感觉神经亚群上表达，能引起感觉神经兴奋。其通过温和的低温和合成的冷模拟(cool-mimetic)化合物(如薄荷醇、桉树脑和冰素(icilin))活化[McKemy D.D.等人,Nature(2002)416,52-58；PeierA.M.等人Cell(2002)108,705-715]。如同其他几种TRP通道一样，TRPM8也由电压门控[Nilius B.等人,J.Physiol.(2005)567,35-44]。TRPM8的电压依赖性的特征在于去极化跨膜电位的强外向整流和负膜电位的快速且潜在依赖的封闭。冷却剂和薄荷醇的应用使活化曲线向更负的电位移动，增加了通道打开的可能性，并增强了生理膜电位处的内向电流。其他内源性因素，如磷脂酶A2产物[Vanden Abeele F.等人,J.Biol.Chem.(2006)281,40174-40182]、内源性大麻素[De Petrocellis L.等人,Exp.Cell.Res.(2007)313,1911-1920]和PIP2[Rohacs T.等人,Nat.Neurosci.(2005)8,626-634]也参与通道调节。
有许多直接和间接证据表明，TRPM8通道活性在疾病如瘙痒、肠易激疾病、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、局部缺血、疼痛、神经变性、精神障碍、中风、泌尿系统疾病、干眼症和溢泪中发挥关键作用。
例如，已经证明，TRP通道转导反射信号，所述反射信号参与具有受损的或异常的脊髓反射通路的患者的膀胱过度活动症[De Groat W.C.等人,Urology(1997)50,36-52]。TRPM8通过8℃至28℃间的温度活化，并在初级伤害感受神经元(primary nociceptiveneuron)(包括膀胱尿路上皮、背根神经节、A-δ和C-纤维)上表达。膀胱内的冰水或薄荷醇也在具有急迫性尿失禁的患者中诱导C-纤维介导的脊髓排尿反射[Everaerts W.等人,Neurol.Urodyn.(2008)27,264-73]。
此外，已知TRPM8调节Ca2+浓度流入以响应低温或药理刺激。最后，已经提出TRPM8在冷诱导性哮喘和哮喘恶化中的潜在作用，提示TRPM8也是用于管理这些病理学的相关靶点[Xing H.等人,Molecular Pain(2008),4,22-30]。
通道在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中的表达提供了在广泛的病理学中治疗性调节TRPM8活性的更多可能性。特别地，已经证明受TRPM8调节影响的病症或疾病为疼痛，如慢性疼痛、神经性疼痛包括冷异常性疼痛和糖尿病性神经病变(neuropathy)、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病变、痛觉过敏、纤维肌痛、神经损伤、偏头痛、头痛；局部缺血、神经变性、中风、精神疾病(包括焦虑和抑郁)、和瘙痒、肠易激疾病、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病如冷诱导的和/或恶化的肺动脉高血压、哮喘和COPD；泌尿系统疾病如膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症(膀胱过度活动症)、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症(逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动症(逼尿肌不稳定)、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状[Nilius B.等人Science STKE(2005),295,re8；Voets T.等人,Nat.Chem.Biol.(2005),1,85-92；Mukerji G.等人,Urology(2006),6,31-36；Lazzeri M.等人,Ther.Adv.Urol.(2009),1,33-42；Nilius B.等人,Biochim.Biophys.Acta(2007),1772,805-12；Wissenbach U.等人,Biol.Cell.(2004),96,47-54；Nilius B.等人,Physiol.Rev.(2007),87,165-217；Proudfoot C.J.等人,Curr.Biol.(2006),16,1591-1605]。
此外，已经证明，抑制TRPM8有效治疗与泪液产生障碍和/或眨眼改变相关的角膜疾病(corneal disorders associated to disturbances in the production of thetears and/or altered blinking)，如溢泪(US20155313854)和干眼症(Quallo等人,Nature Communications(2015)6:7150,DOI:10.1038/ncomms8150,Belmonte等人,CurrOphtalmol Rep(2015),3:111-121)。
在过去的几年中，已经公开了几类非肽TRPM8拮抗剂。WO 2006/040136、WO 2007/017092、WO 2007/017093、WO 2007/017094和WO 2007/080109描述了作为TRPM8拮抗剂的用于治疗泌尿系统疾病的苄氧基衍生物；WO 2007/134107描述了作为TRPM8拮抗剂的用于治疗TRPM8相关疾病的含磷化合物；WO 2009/012430描述了用于治疗与TRPM8相关的疾病的磺酰胺；WO 2010/103381描述了螺环哌啶衍生物作为TRPM8调节剂在预防或治疗TRPM8相关病症或疾病中的用途；WO 2010/125831描述了作为TRPM8受体调节剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物及其在治疗炎症、疼痛和泌尿系统疾病中的用途；和WO 2013/092711描述了作为TRPM8受体调节剂的2-芳基噁唑和噻唑衍生物及其在预防、改善、治疗泌尿系统相关疾病、和/或降低其风险中的用途。
对TRPM8拮抗剂的开发仍然具有特别高需求的治疗领域为泌尿系统疾病和相关疼痛的治疗领域。事实上，目前可用于治疗尿失禁和疾病的传统药物和药剂的特征在于具有多种副作用。例如，目前，膀胱过度活动综合征的治疗基于药物的使用，尤其是影响外周神经控制机制或膀胱逼尿肌平滑肌收缩的抗胆碱能药物。这些药物抑制副交感神经，对膀胱肌肉发挥直接的解痉作用。该作用的结果为囊内压(intravesicular pressure)降低、容量增加和膀胱收缩频率降低。然而，抗胆碱能剂的使用与严重的副作用相关，例如口干、视力异常、便秘和CNS紊乱，其影响整体患者依从性。现有疗法的不足突出表明了需要具有更少副作用的新颖、有效且安全的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供新颖的TRPM8拮抗剂。
本发明人现在已经发现了一类2-苯基-4-羟基-1,3-噻唑-5-基甲酮化合物，其用作瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(以下简称TRPM8)的选择性拮抗剂，其具有良好的口服生物利用度并满足上面的要求。
这些化合物用于治疗与TRPM8活性相关的疾病，优选来源于TRPM8受体的过表达和/或活性过高的疾病。
具体实施方式
本发明的第一目的在于式(I)化合物：
其中
R1为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的未取代的或取代的5、6或7元脂肪族或芳香族杂环基团；
R2选自氢、C1-C2烷基、F、Cl和OH；
及其药学上可接受的盐。
本文中的术语“取代的”是指通过指定的(named)(或未定义的)取代基进行的单取代或多取代，以达到在化学上允许这种单取代或多取代的程度。
优选地，所述5、6或7元脂肪族或芳香族杂环是未取代的或者被一个或多个独立地选自C1-C3烷基或环烷基、Cl和F的基团取代。优选地，所述C1-C3烷基为甲基。
根据一个优选的实施方案，杂环被R3和R4取代，所述R3和R4可以一起形成饱和环状部分，优选环丁烷、环戊烷或环己烷。
根据一个优选的实施方案，杂环是未取代的。
优选地，R1选自噁唑烷基、氧杂环戊烷基(oxolanyl)、吡咯烷基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、吗啉基、哌啶基、甲基吡咯烷基、吡咯基、甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基和噁唑基。
更优选地，R1选自1,2-噁唑烷-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、氧杂环戊烷-2-基、吡咯烷-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、1,3-噁嗪烷-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡咯-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基和1H-吡唑-1-基。
优选地，R2为F或OH。
更优选地，R2为3-F或2-OH。
在根据本发明的一个实施方案中，
R1为噁唑烷基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为氧杂环戊烷基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为吡咯烷基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为噁嗪烷基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为吗啉基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为哌啶基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为甲基吡咯烷基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为吡咯基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为甲基吡咯基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为呋喃基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为噻吩基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为吡啶基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为咪唑基，且R2为F或OH。
在根据本发明的另一个实施方案中，
R1为吡唑基，且R2为F或OH。
根据本发明的优选的式(I)化合物选自：
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(1)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(2)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(3)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(4)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(5)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(6)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮(7)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(8)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(9)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(10)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(11)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(12)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(13)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](哌啶-1-基)甲酮(14)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-2-基)甲酮(15)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基吡咯烷-2-基)甲酮(16)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-2-基)甲酮(17)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(18)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](呋喃-2-基)甲酮(19)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](噻吩-2-基)甲酮(20)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-1-基)甲酮(21)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-2-基)甲酮(22)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-3-基)甲酮(23)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-4-基)甲酮(24)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-咪唑-1-基)甲酮(25)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡唑-1-基)甲酮(26)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-2-基)甲酮(27)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲酮(28)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-甲基-1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(29)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](六氢-2H-环戊二烯并[d][1,2]噁唑-2-基)甲酮(30)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酮(31)和
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮(32)。
根据本发明的最优选的式(I)化合物选自：
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(1)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(2)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(8)和
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(9)。
如实验部分所示，上面的四种化合物的特征在于非常高的效力和高内在清除半衰期。
如将在实施例33中详细描述，本发明人已经发现上面的化合物1-32为有效的TRPM8拮抗剂。通过在注射冰素后和注射Coolin Agent 10后，使用Ca2+敏感的荧光染料测量细胞内钙水平的变化，来在体外测定所有化合物的TRPM8拮抗活性；如表1所示，所有上面的化合物均显示了拮抗活性，在两种测试中IC50均低于2μM。
此外，如将在实施例34中详细描述，如表1所示，在体外冷刺激试验中测试上面的所有化合物，显示IC50均低于2μM。
因此，本发明的第二目的在于上面的式(I)化合物，其作为TRPM8拮抗剂，优选人TRPM8拮抗剂的用途。
最后，如在实施例35中详细描述，在大鼠微粒体中测试了本发明所有化合物的代谢稳定性，其中化合物(1)、(2)、(8)和(9)显示出最高的内在清除半衰期。
因此，本发明的第三目的在于上面的化合物，其作为药物的用途。
本发明的第四目的在于上面的化合物，其用于预防、改善、治疗与TRPM8活性有关的疾病，优选来源于TRPM8受体的过表达和/或活性过高的疾病、和/或降低其风险的用途。
根据本发明，“TRPM8受体的过表达和/或活性过高”是指高于生理水平的TRPM8受体的表达和/或活性。
根据本发明，“与TRPM8活性有关的疾病”优选是指疾病，其选自疼痛、瘙痒、肠易激疾病、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、局部缺血、神经变性、中风、泌尿系统疾病、精神障碍、和与泪液产生紊乱和/或眨眼改变相关的角膜疾病。
根据一个优选的实施方案，所述疼痛选自慢性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛包括冷异常性疼痛、术后疼痛、神经痛、神经病变包括糖尿病性神经病变、纤维肌痛、痛觉过敏、与神经损伤相关的疼痛、偏头痛、头痛。根据另一个优选的实施方案，所述疼痛是炎症性来源的疼痛，优选与骨关节炎和类风湿性关节炎相关。
优选地，所述冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病选自冷诱导的和/或恶化的肺动脉高压、COPD和哮喘。
优选地，所述泌尿系统疾病选自膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症(也被称为膀胱过度活动症)、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症(也被称为逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动症(也被称为逼尿肌不稳定)、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状。
优选地，所述神经疾病选自焦虑和抑郁。
优选地，所述与泪液产生紊乱和/或眨眼改变相关的角膜疾病选自溢泪和干眼症。
本发明的第五目的在于药物组合物，其包含至少一种上面所述的式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
根据一个优选的实施方案，所述药物组合物用于预防、改善、治疗与TRPM8活性相关的疾病，优选来源于TRPM8受体的过表达和/或活性过高的疾病、和/或降低其风险。
根据一个实施方案，所述药物组合物含有至少一种上面的式(I)化合物作为唯一活性成分。根据一个可选的实施方案，所述药物组合物含有与至少一种其他活性成分联合的至少一种上面的式(I)化合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，也结合前面的实施方案，药物组合物可以用于膀胱内、静脉内、局部或口服施用。
使用常规技术和赋形剂，如在"Remington's Pharmaceutical SciencesHandbook"MACK Publishing,New York,18th ed.,1990中所描述的那些，将本发明的式(I)化合物常规地配制成药物组合物。
本发明的第六目的在于一种用于预防、改善、治疗与TRPM8活性相关的疾病，优选来源于TRPM8受体的过表达和/或活性过高的疾病、和/或降低其风险的治疗方法，其包括向需要其的受试者施用上面的式(I)化合物。
可以将本发明的化合物作为唯一活性成分施用，或者将其与其他治疗活性化合物组合施用。
可以通过膀胱内滴注，通过静脉内注射，作为推注(bolus)，在皮肤病学制剂(霜剂、洗剂、喷雾剂和软膏)中，通过吸入以及以胶囊、片剂、糖浆、控释制剂等的形式口服，实现本发明化合物的施用。
平均每日剂量取决于多种因素，如疾病的严重程度、病症、患者的年龄、性别和体重。剂量通常在每天1至1500mg式(I)化合物变化，任选地分多次施用。
将利用以下实施例阐明本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
优选的化合物的合成
已经依据以下实施例中描述的程序合成了表1中列出的化合物。
材料和方法
材料和方法
所有试剂购自Sigma-Aldrich、Fluorochem和Alfa Aesar，并且不经进一步纯化而使用。在Bruker Avance3 400MHz仪器上，在四甲基硅烷(TMS)作为内标的指定溶剂中记录核磁共振(NMR)光谱。以相对于内标的百万分率(ppm)报告化学位移。缩写如下使用：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重逢、m＝多重峰、dd＝双重双峰、bs＝宽信号。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。在与Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS装置联接并配备有C18(10μM，4.6mm×150mm)Phenomenex Gemini反相柱的Thermo Finnigan Surveyor上记录分析型HPLC-MS谱。洗脱液混合物由10mM(pH4.2)甲酸铵/甲酸缓冲液和乙腈组成，其以梯度90:10至10:90使用，流速为0.200mL/分钟。使用电喷雾电离(ESI)以正离子和负离子模式进行所有MS实验。
通过薄层色谱法(TLC)监测所有反应，所述薄层色谱法在250μm厚的Grace ResolvDavisil硅胶板，60F254上进行，其通过使用UV(254nm)或着色剂如KMnO4、对甲氧基苯甲醛和钼酸铈铵(CAM)可视化。在使用Grace Resolv Davisil二氧化硅60的硅胶柱上进行色谱纯化。所有有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。除非另有说明，基于在220和254nm波长监测的HPLC分析结果，用于生物测试的所有化合物的纯度均为至少98％。
一般程序
中间体的合成
3-氟苯硫代甲酰胺(中间体a)的合成
向配备有冷凝器和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中装入溶解于30mL THF中的3-氟苯甲酰胺(2.0g，14.4mmol)，然后向溶液中加入劳氏试剂(Lawesson’s reagent)(3.5g，8.64mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜；通过TLC(洗脱液：正己烷/EtOAc 7:3)监测转化。将溶液在室温冷却，并通过真空蒸馏去除溶剂。
通过闪式色谱法(洗脱液：正己烷/EtOAc 7:3)纯化粗产物，从中获得作为黄色固体的3-氟苯硫代甲酰胺(2.0g，12.9mmol，产率＝89％)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.80-7.55(bs,1H,NH 2),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.30-7.00(bs,1H,NH 2)。
MS(ES1+)m/z:156.11[M+H]+。
2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体b)的合成
向配备有磁力搅拌器的微波瓶中装入溶解在干燥乙醇(8mL)中的3-氟苯硫代甲酰胺(0.5g，3.22mmol)，加入溴代丙二酸二乙酯(0.055mL，3.22mmol)，并将瓶紧紧塞住。将溶液在微波装置中在100℃照射30分钟。从乙醇中结晶后，得到作为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.439g，1.64mmol，产率＝51％)。
1H-NMR(CDCl3):δ9.94(bs,1H,OH),7.80-7.70(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.2-7.17(m,1H),4.43(q,2H,J＝7.1Hz),1.42(t,3H,J＝7.1Hz)。
MS(ES1+)m/z:267.81[M+H]+。
2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中间体c)的合成
向配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入溶解在干燥THF(3mL)和DMF(2.5mL)中的2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.100g，0.374mmol)，用NaH(60-65％油分散体，0.022g，1.5eq)和碘甲烷(0.140mL，7eq)处理溶液，并于室温搅拌过夜。将反应在水中淬灭，在乙酸乙酯(20mL，3次)中萃取，收集有机物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用干燥硫酸钠脱水。经硅胶纯化粗产物(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯9:1)。得到作为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.053g，0.19mmol，产率＝50％)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.69-7.25(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.36(q,2H,J＝7.2Hz),4.25(s,3H),1.39(t,3H,J＝7.2Hz)。
MS(ES1+)m/z:282.08[M+H]+。
2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(中间体d)的合成
向配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入溶解在乙醇(3mL)和水(0.020mL)中的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.097g，0.344mmol)。然后加入KOH(0.193g，3.44mmol)，将溶液于室温搅拌过夜。将混合物在水(15mL)中稀释，用HCl 2N酸化至pH 2，并在乙酸乙酯(20mL×2)中萃取。收集有机层，用水和盐水洗涤，然后用干燥硫酸钠脱水。得到作为黄色固体的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(0.077g，0.304mmol，产率＝88％)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.76-7.71(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.26-7.19(m,1H),4.32(s,3H)。
MS(ES1-)m/z:252.25[M-H]-。
2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e)的合成
在室温向配备有磁力搅拌器和水冷式冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-羧酸(0.049g，0.193mmol)和5mL干燥DCM。在相同温度，用过量的亚硫酰氯(0.028mL，0.387mmol)和催化量的DMF(0.002mL)处理溶液，然后回流2.5小时。将溶液冷却，然后在减压下去除挥发物。将油状残余物用甲苯汽提几次以进一步除去残留的亚硫酰氯。得到作为浅黄色油状物的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.052g，0.0193mmol，产率＝95％)，并且不经进一步纯化使用。
2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(中间体f)的合成
在配备有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中，将2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.052g，0.193mmol)溶于干燥DCM(5mL)中，并用冰浴冷却至0℃。将该溶液用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.038g，0.386mmol)、三乙胺(0.1mL)和DCM(2mL)的混合物处理，并在相同温度搅拌45分钟。通过LC-MS检查，反应完全，因此将其淬灭并进行如下后处理：将混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸馏溶剂。得到作为油状固体的2-(3-氟苯基)-N,4-二甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.060g，0.20mmol，产率＝95％)，并用于下一合成步骤。
1H-NMR(CDCl3):δ7.79-7.71(m,2H),7.48-7.40(m,1H),7.22-7.14(m,1H),4.25(s,3H),3.77(s,3H),3.35(s,3H)。
MS(ES1+)m/z:297.32[M+H]+。
4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g)的合成
由2-甲氧基苯-1-硫代甲酰胺(0.152g，1.0mmol)起始，如中间体e的合成所描述制备4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯，4步的产率为27％。
2-芳基-4-甲氧基-1,3-噻唑(中间体h)的合成
向配备有磁力搅拌器的微波瓶中装入溶解在干燥乙醇(3mL)中的3-氟苯硫代甲酰胺或2-甲氧基苯-1-硫代甲酰胺(1mmol)，加入溴乙酸甲酯(1mmol)，并将瓶紧紧塞住。将溶液在微波装置中在100℃照射15分钟。在闪式色谱纯化(正己烷:乙酸乙酯9:1)后，得到作为黄色油状物的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑(或4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑)。
芳香烃的傅-克(Friedel-Crafts)酰化的一般程序：向芳香试剂(4mmol)和2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(6mmol)在硝基甲烷(5ml)中的溶液中，顺利地加入Zn(OTf)2·6H2O(0.4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用氯仿(20ml×2)萃取。将合并的有机溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在闪式色谱纯化后，获得相应的产物。
实施例1
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(1)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和1,2-噁唑烷-2-鎓氯化物(0.055g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯7:3作为洗脱剂)，以得到作为淡棕色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(0.055g，两步的产率＝47％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.93(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),4.12-4.08(t,2H),3.94-3.89(t,2H),2.47-2.40(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:294.99[M+H]+。
实施例2
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(2)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g，0.115g，0.40mmol)和1,2-噁唑烷-2-鎓氯化物(0.055g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮。用4当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯1:1作为洗脱剂)，以得到作为淡棕色固体的[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(0.054g，两步的产率＝46％)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.14(br,1H),11.65(s,1H),7.66-7.64(d,1H),7.37-7.35(t,1H),7.06-7.04(d,1H),6.91-6.88(t,1H),4.12-4.09(t,2H),3.94-3.92(t,2H),2.48-2.41(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:293.01[M+H]+。
实施例3
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(3)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和1,3-噁唑烷-3-鎓氯化物(0.055g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯7:3作为洗脱剂)，以得到作为黄色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(0.049g，两步的产率＝42％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.91(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.15-7.10(m,1H),4.36(s,2H),4.10-4.05(m,2H),3.93-3.89(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:295.09[M+H]+。
实施例4
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(4)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g，0.115g，0.40mmol)和1,3-噁唑烷-3-鎓氯化物(0.055g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮。用4当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯1:1作为洗脱剂)，以得到作为淡棕色固体的[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(0.049g，两步的产率＝42％)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.11(br,1H),11.62(s,1H),7.61-7.58(d,1H),7.37-7.35(t,1H),7.05-7.04(d,1H),6.93-6.89(t,1H),4.33(s,2H),4.12-4.09(m,2H),3.94-3.92(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:293.26[M+H]+。
实施例5
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(5)的合成
向四氢-2-糠酸(0.135mL，1.4mmol)在干燥二氧六环(2mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.454g，2.8mmol)，并将溶液在室温搅拌3小时。同时，向0.209g(1mmol)2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑(中间体h)在2mL干燥二氧六环中的溶液中加入0.296g(4mmol)Ca(OH)2，并将所得的浆液在室温搅拌30分钟。向该溶液中加入活化的四氢-2-糠酸溶液，并将所得的混合物在100℃加热3小时。将反应用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇98:2作为洗脱剂)，以得到作为浅色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(0.117g，产率＝38％)。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将后者脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇95:5作为洗脱剂)，以得到作为浅色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(0.088g，产率＝79％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.90(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.18-7.16(m,1H),4.56-4.52(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.91-3.88(m,2H),2.47-2.41(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:294.33[M+H]+。
实施例6
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(6)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑(中间体h)起始，按照化合物5所描述的程序合成[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮。得到作为棕色油状物的化合物(0.054g，两步的产率＝33％)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.10(br,1H),11.66(s,1H),7.65-7.64(d,1H),7.36-7.35(t,1H),7.07-7.04(d,1H),6.91-6.87(t,1H),4.55-4.52(m,1H),4.13-4.10(m,2H),3.92-3.90(m,2H),2.51-2.48(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:292.29[M+H]+。
实施例7
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮(7)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.100g，0.37mmol)和吡咯烷(0.046mL，0.55mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯9:1作为洗脱剂)，以得到作为橙色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮(0.066g，两步的产率＝61％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.91(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.19-7.18(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.51-3.48(m,2H),2.51-2.48(m,2H),2.46-2.41(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:292.99[M+H]+。
实施例8
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(8)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g，0.105g，0.37mmol)和1,2-噁嗪烷-2-鎓氯化物(0.061g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮。用4当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯1:1作为洗脱剂)，以得到作为蜡状固体的[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(0.039g，两步的产率＝34％)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.33(br,1H),11.62(s,1H),7.65-7.63(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.91-6.87(m,1H),4.13-4.11(t,2H),3.96-3.93(t,2H),1.97-1.94(m,2H),1.87-1.82(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:307.04[M+H]+。
实施例9
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(9)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和1,2-噁嗪烷-2-鎓氯化物(0.062g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯7:3作为洗脱剂)，以得到作为橙色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(0.060g，两步的产率＝49％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.81-7.80(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.28-7.27(m,1H),4.16-4.13(t,2H),3.94-3.91(t,2H),1.96-1.93(m,2H),1.85-1.81(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:309.26[M+H]+。
实施例10
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(10)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和1,3-噁嗪烷-3-鎓氯化物(0.061g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯8:2作为洗脱剂)，以得到作为橙色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(0.063g，两步的产率＝51％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.80-7.75(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.28-7.26(m,1H),4.34(s,2H),4.15-4.13(m,2H),3.94-3.90(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:309.31[M+H]+。
实施例11
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(11)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g，0.105g，0.37mmol)和1,3-噁嗪烷-3-鎓氯化物(0.061g，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮。用4当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯1:1作为洗脱剂)，以得到作为蜡状固体的[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(0.043g，两步的产率＝38％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.81-7.73(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.29-7.28(m,1H),4.35(s,2H),4.16-4.15(m,2H),3.95-3.93(m,2H),1.92-1.90(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:307.14[M+H]+。
实施例12
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(12)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和吗啉(0.044mL，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯8:2作为洗脱剂)，以得到作为橙色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(0.063g，两步的产率＝51％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.81-7.78(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.25(m,1H),3.80-3.75(m,4H),2.94-2.90(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:309.18[M+H]+。
实施例13
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(13)的合成
由4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体g，0.105g，0.37mmol)和吗啉(0.044mL，0.50mmol)起始，如中间体f所描述制备[4-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮。用4当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯1:1作为洗脱剂)，以得到作为蜡状固体的[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(0.043g，两步的产率＝38％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.80-7.76(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.28-7.25(m,1H),3.81-3.77(m,4H),2.93-2.91(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:307.14[M+H]+。
实施例14
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](哌啶-1-基)甲酮(14)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.100g，0.37mmol)和哌啶盐酸盐(0.067g，0.55mmol)起始，如中间体f所描述制备[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](哌啶-1-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将化合物脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯9:1作为洗脱剂)，以得到作为橙色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](哌啶-1-基)甲酮(0.065g，两步的产率＝58％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.91(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.19-7.17(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.52-3.50(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.15-2.10(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:307.41[M+H]+。
实施例15
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-2-基)甲酮(15)的合成
按照化合物5所描述的程序，但是使用DL-脯氨酸合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-2-基)甲酮。得到作为淡红色油状物的化合物(0.043g，两步的产率＝31％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.91(s,1H),7.81-7.72(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.18-7.15(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.51-3.47(m,2H),2.26-1.80(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:293.33[M+H]+。
实施例16
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基吡咯烷-2-基)甲酮(16)的合成
按照化合物5所描述的程序，但是使用N-甲基脯氨酸合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基吡咯烷-2-基)甲酮。得到作为橙色油状物的化合物(0.047g，两步的产率＝41％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.90(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.55-3.43(m,5H),2.29-2.07(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:307.36[M+H]+。
实施例17
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-2-基)甲酮(17)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.145g，0.53mmol)和吡咯(0.055mL，0.79mmol)起始，按照傅-克酰化的一般程序获得化合物17。如化合物1所描述，用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼进行甲氧基的脱保护，并得到作为棕色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-2-基)甲酮(0.088g，产率＝58％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.85-7.70(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.23-6.22(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:289.03[M+H]+。
实施例18
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(18)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.145g，0.53mmol)和N-甲基吡咯(0.070mL，0.79mmol)起始，按照傅-克酰化的一般程序获得化合物18。如化合物1所描述，用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼进行甲氧基的脱保护，并得到作为黄色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(0.109g，产率＝68％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.83-7.74(m,2H),7.45-7.33(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.82-6.81(m,1H),6.20-6.19(m,1H),3.8(s,3H)。
MS(ES1+)m/z:303.43[M+H]+。
实施例19
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](呋喃-2-基)甲酮(19)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.145g，0.53mmol)和呋喃(0.058mL，0.79mmol)起始，按照傅-克酰化的一般程序获得化合物19。如化合物1所描述，用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼进行甲氧基的脱保护，并得到作为浅绿色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](呋喃-2-基)甲酮(0.079g，产率＝52％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.81-7.62(m,3H),7.41-7.39(m,1H),7.25-7.10(m,2H),6.82-6.80(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:290.31[M+H]+。
实施例20
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](噻吩-2-基)甲酮(20)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.145g，0.53mmol)和噻吩(0.063mL，0.79mmol)起始，按照傅-克酰化的一般程序获得化合物20。如化合物1所描述，用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼进行甲氧基的脱保护，并得到作为棕色固体的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](噻吩-2-基)甲酮(0.079g，产率＝49％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.80-7.79(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.83-6.81(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:306.23[M+H]+。
实施例21
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-1-基)甲酮(21)的合成
向吡咯(0.066mL，0.95mmol)和NaH(0.025g，1.05mmol)在4mL干燥DMF中的溶液中滴加溶解于3mL干燥DMF中的2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.171g，0.63mmol)。然后，将所得的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯9:1作为洗脱剂)，以得到[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-1-基)甲酮(0.157g，0.52mmol，产率＝82％)。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将后者脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(正己烷:乙酸乙酯8:2作为洗脱剂)，以得到作为浅色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-1-基)甲酮(0.132g，产率＝88％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.85-7.70(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.85-6.83(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:289.41[M+H]+。
实施例22
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-2-基)甲酮(22)的合成
向配备有磁力搅拌器的10mL圆底烧瓶中装入2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.060g，0.221mmol)和5mL干燥THF，并将其在-78℃冷藏。在相同的温度，用THF中的0.25M吡啶-2-基-溴化镁(0.88mL，0.221mmol)处理溶液，然后在-60℃搅拌1小时。移除冷却系统，并在室温用饱和氯化铵水溶液(10mL)将反应淬灭。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物，收集有机物并用水(10mL×2)洗涤两次，并用盐水(10mL)洗涤一次。然后，将有机相脱水，并真空去除溶剂。通过闪式色谱法经硅胶纯化粗产物，以54％的产率获得[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-2-基)甲酮(0.037g)。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将后者脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇95:5作为洗脱剂)，以得到作为浅绿色油状物的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-2-基)甲酮(0.024g，产率＝68％)。
1H-NMR(CD3OD):δ8.80-8.75(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.54-7.39(m,2H),7.19-7.17(m,1H)。MS(ES1+)m/z:301.02[M+H]+。
实施例23
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-3-基)甲酮(23)的合成
由吡啶-3-基-氯化镁起始，根据化合物22所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-3-基)甲酮。得到作为橙色固体的化合物(0.055g，产率＝62％)。
1H-NMR(CD3OD):δ9.1(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.36-8.32(m,1H),7.81-7.73(m,2H),7.64-7.39(m,2H),7.29-7.18(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:301.03[M+H]+。
实施例24
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-4-基)甲酮(24)的合成
由吡啶-4-基-氯化镁起始，根据化合物22所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-4-基)甲酮。得到作为淡棕色固体的化合物(0.046g，产率＝68％)。
1H-NMR(CD3OD):δ9.05-9.03(m,2H),8.71-8.69(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:301.02[M+H]+。
实施例25
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-咪唑-1-基)甲酮(25)的合成
由1H-咪唑起始，根据化合物21所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-咪唑-1-基)甲酮。得到作为棕色固体的化合物(0.088g，产率＝67％)。
1H-NMR(CD3OD):δ7.79-7.73(m,2H),7.7(s,1H),7.44-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.03-7.01(m,2H)。
MS(ES1+)m/z:290.31[M+H]+。
实施例26
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡唑-1-基)甲酮(26)的合成
由1H-吡唑起始，根据化合物21所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡唑-1-基)甲酮。得到作为棕色固体的化合物(0.095g，产率＝69％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.91(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.72-7.70(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.34-6.31(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:290.35[M+H]+。
实施例27
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲酮(27)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.110g，0.40mmol)和1,2-氧杂氮杂环庚烷-2-鎓氯化物(0.069g，0.50mmol)起始，根据化合物1所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲酮。得到作为黄色固体的化合物(0.102g，产率＝79％)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.22(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.93-3.89(m,2H),1.92-1.85(m,6)。
MS(ES1+)m/z:323.37[M+H]+。
实施例28
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲酮(28)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.100g，0.37mmol)和5-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷(0.039g，0.40mmol)起始，根据化合物1所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲酮。得到作为黄色固体的化合物(0.084g，产率＝71％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.92(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.17-7.16(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.68-3.59(m,2H),1.92-1.85(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:321.35[M+H]+。
实施例29
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-甲基-1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(29)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.100g，0.37mmol)和5-甲基-1,2-噁唑烷(0.035g，0.40mmol)起始，根据化合物1所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-甲基-1,2-噁唑烷-2-基)甲酮。得到作为黄色固体的化合物(0.083g，产率＝73％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.90(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.16-7.11(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.48-3.39(m,1H),2.47-2.23(m,2H),1.87(d,3H)。
MS(ES1+)m/z:309.31[M+H]+。
实施例30
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](六氢-2H-环戊二烯并[d][1,2]噁唑-2-基)甲酮(30)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.100g，0.37mmol)和六氢-2H-环戊二烯并[d][1,2]噁唑(0.047g，0.42mmol)起始，根据化合物1所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](六氢-2H-环戊二烯并[d][1,2]噁唑-2-基)甲酮。得到作为黄色固体的化合物(0.094g，产率＝67％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.97(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.15-7.12(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.71-3.66(m,2H),2.98-2.79(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.67–1.41(m,4H)。
MS(ES1+)m/z:335.35[M+H]+。
实施例31
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酮(31)的合成
由2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(中间体e，0.120g，0.44mmol)和1H-1,2,3-三唑(0.035g，0.50mmol)起始，根据化合物1所描述的程序合成[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酮。得到作为棕色固体的化合物(0.088g，产率＝69％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.77(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55(d,1H),7.40-7.32(m,1H),7.17(d,1H),7.07-7.02(m,1H)。
MS(ES1+)m/z:291.27[M+H]+。
实施例32
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮(32)的合成
在室温，将0.230g 2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-碳酰氯(0.84mmol)与0.035g(0.84mmol)甲基异氰化物混合。然后，将混合物在60℃加热3小时。将混合物与5ml乙腈混合，并冷却至0℃。在0℃，将反应混合物加入至在5ml乙腈中的0.105ml 2,6-二甲基吡啶(0.90mmol)和0.055g叠氮化钠(0.84mmol)中。然后，将混合物加热至60℃，并在此温度搅拌1小时。在室温，将10ml水和10ml乙酸乙酯加入到混合物中。分离出有机相，将水相用10ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。经硅胶纯化粗产物(二氯甲烷:甲醇95:5作为洗脱液)，以82％的产率获得作为棕色粉末的[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮。用3当量的二氯甲烷中的1M三溴化硼将[2-(3-氟苯基)-4-甲氧基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮脱保护，然后在室温搅拌过夜。将反应用DCM(10mL)稀释，并与水(10mL)搅拌10分钟。将有机层分离并用无水硫酸钠脱水，蒸馏溶剂，并将粗产物经硅胶纯化(二氯甲烷:甲醇90:10作为洗脱剂)，以得到作为黄色粉末的[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮(0.122g，两步的产率47％)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.80(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.47-7.42(m,1H),4.23(s,3H)。
MS(ES1+)m/z:306.28[M+H]+。
实施例33
体外TRPM8测试
通过使用Ca+2敏感的荧光染料测量细胞内钙水平的变化，来测定所有26种化合物的TRPM8拮抗活性。使用稳定地表达人TRPM8的HEK-293细胞进行实验。将细胞以10000个细胞/孔接种于由聚-D-赖氨酸MATRIX黑色/透明底包被的384孔板(Thermo Scientific，Waltham，MA，美国)中的完全介质中，并在37℃，5％CO2下生长过夜。接种后24小时，去除细胞培养介质，用Tyrode's测试缓冲液洗涤细胞，然后装载补充有水溶性丙磺舒(MolecularProbes)的荧光Ca+2指示剂Fluo-4 NW染料(Molecular Probes，Life Technologies，佩斯利，英国)。将装载了染料的细胞板在室温孵育1小时。加入化合物或载体，并在5分钟(300秒)的时间内通过荧光成像板(FLIPRTETRA；Molecular Devices，桑尼维尔，加利福尼亚州，美国)监测动力学响应。5分钟后进行参比激动剂EC80浓度的Cooling Agent 10或冰素的第二次注射。在额外的三分钟期间记录发射的荧光的信号。通过Spotfire DecisionSite(9.1.1版)分析数据。化合物或载体产生的生物活性被表示为抑制百分比，然后计算IC50值。通过100％抑制和0％抑制来定义百分比范围，在所述100％抑制中，测试的相对荧光单位(RFU)与第二次注射中的最小(MIN)对照相同(IC100的辣椒平(Capsazepine)，50μM)，在所述0％抑制中，测试的RFU与第二次注射中的最大(MAX)对照相同(EC80的Cooling Agent10，20-30μM)。每种测试化合物的结果在表1中报告。
实施例34
体外冷刺激测试
在体外冷刺激测试中测定了所有26种化合物的TRPM8拮抗活性。
详细地，将稳定地表达人TRPM8的HEK-293细胞接种(1.5-1.8×106)于T75瓶中的完全培养基中。接种后3-4天(细胞融合～80％)，去除培养基，并在黑暗中将细胞装载Screen QuestTM Fluo-8NW染料(ABD Bioquest，桑尼维尔，加利福尼亚州，美国)的溶液。装载了染料的细胞瓶在室温在黑暗中孵育45分钟，然后去除Fluo-8NW溶液，并将细胞以100,000个细胞/孔(20μl/孔)接种到96孔分析板(MicroAmpTM Optical 96-Well ReactionPlates；Applied Biosystems，Life technologies)中。加入每种化合物1-26，并在室温孵育5分钟。通过ABI7900HT序列检测系统(Life Technologies)，在25℃记录信号2分钟，然后将温度降低至亚生理水平(14℃)，并记录信号3分钟。评估荧光差异(ΔF＝在14℃525nm处的荧光-在25℃525nm处的荧光)。计算ΔF/F0进行分析，其中F0为在起始温度(25℃)的荧光信号。通过使用GraphPad软件(版本5，GraphPad Software Inc.，拉霍亚，加利福尼亚州，美国)用S形曲线方程拟合荧光数据来生成IC50(半数最大浓度)曲线。在计算平均值之前，所有的数据点的确定均一式两份进行，包括表示平均值标准误差的误差线。每种测试化合物的结果在表1中报告。
实施例35
在大鼠微粒体中的代谢稳定性
阶段I测试方案
将化合物1、2、8和9一式两份溶解于DMSO中，并以1μM的终浓度，在37℃，在50mM pH7.4的磷酸钾缓冲液、3mM MgCl2中，与终浓度0.5mg/ml的大鼠肝微粒体(Xenotech)预孵育10分钟。
在预孵育期后，通过加入辅因子混合物(2％碳酸氢钠中的NADP、Glc6P、Glc6P-DH)使反应开始；在0、10、20、30和60分钟时取样品(50μl)加入到具有0.02μM维拉帕米作为内标(IS)的150μl乙腈中以停止反应。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液。
加入不含辅因子的对照样品，以在60分钟后检查测试化合物在基质中的稳定性。加入7-乙氧基香豆素和普萘洛尔作为参比标准。用每种化合物得到的结果在表1中报告。
阶段II测试方案
将大鼠肝微粒体(0.5mg/mL最终浓度)在50mM pH 7.4的磷酸钾缓冲液、3mM MgCl2中在冰中孵育15分钟，并用丙甲菌素(Alamethicin)50μg/mg微粒体蛋白质活化。在37℃转移样品，将溶解在DMSO中的化合物1、2、8和9一式两份以1μM的终浓度加入。5分钟后，通过加入25μl UDPGA(16.15mg/ml，在0.2％碳酸氢钠中)使反应开始。在0、10、20、30和60分钟时取样品加入到具有0.02μM维拉帕米作为内标(IS)的150μl乙腈中以停止反应。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液。加入7-羟基香豆素作为参比标准。用每种化合物得到的结果在表1中报告。
表1

Claims (13)

1.一种式(I)化合物：
其中
R1为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的未取代的或取代的5、6或7元脂肪族或芳香族杂环基团；和
R2选自氢、C1-C2烷基、F、Cl和OH；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自噁唑烷基、氧杂环戊烷基、吡咯烷基、噁嗪烷基、吗啉基、哌啶基、甲基吡咯烷基、吡咯基、甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基和噁唑基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1选自1,2-噁唑烷-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、氧杂环戊烷-2-基、吡咯烷-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、1,3-噁嗪烷-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡咯-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基和1H-吡唑-1-基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述5、6或7元脂肪族或芳香族杂环是未取代的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述5、6或7元脂肪族或芳香族杂环被一个或多个独立地选自C1-C3烷基或环烷基、Cl和F的基团取代，或者所述杂环被R3和R4取代，所述R3和R4一起形成饱和环状部分，优选环丁烷、环戊烷或环己烷。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为F或OH。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为3-F或2-OH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R1为噁唑烷基，且R2为F或OH，
或者
R1为氧杂环戊烷基，且R2为F或OH，
或者
R1为吡咯烷基，且R2为F或OH，
或者
R1为噁嗪烷基，且R2为F或OH，
或者
R1为吗啉基，且R2为F或OH，
或者
R1为哌啶基，且R2为F或OH，
或者
R1为甲基吡咯烷基，且R2为F或OH，
或者
R1为吡咯基，且R2为F或OH，
或者
R1为甲基吡咯基，且R2为F或OH，
或者
R1为呋喃基，且R2为F或OH，
或者
R1为噻吩基，且R2为F或OH，
或者
R1为吡啶基，且R2为F或OH，
或者
R1为咪唑基，且R2为F或OH，
或者
R1为吡唑基，且R2为F或OH。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自：
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(1)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(2)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(3)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁唑烷-3-基)甲酮(4)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(5)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](氧杂环戊烷-2-基)甲酮(6)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-1-基)甲酮(7)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(8)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(9)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(10)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮(11)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(12)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](吗啉-4-基)甲酮(13)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](哌啶-1-基)甲酮(14)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡咯烷-2-基)甲酮(15)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基吡咯烷-2-基)甲酮(16)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-2-基)甲酮(17)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(18)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](呋喃-2-基)甲酮(19)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](噻吩-2-基)甲酮(20)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡咯-1-基)甲酮(21)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-2-基)甲酮(22)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-3-基)甲酮(23)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](吡啶-4-基)甲酮(24)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-咪唑-1-基)甲酮(25)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-吡唑-1-基)甲酮(26)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-氧杂氮杂环庚烷-2-基)甲酮(27)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲酮(28)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](5-甲基-1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(29)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](六氢-2H-环戊二烯并[d][1,2]噁唑-2-基)甲酮(30)
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酮(31)和
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1-甲基-1H-四唑-5-基)甲酮(32)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自：
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(1)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁唑烷-2-基)甲酮(2)
[4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(8)和
[2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,3-噻唑-5-基](1,2-噁嗪烷-2-基)甲酮(9)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病选自疼痛、瘙痒、肠易激疾病、冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、局部缺血、神经变性、中风、泌尿系统疾病、精神障碍、和与泪液产生紊乱和/或眨眼改变相关的角膜疾病。
12.根据权利要求11所述的用途的化合物，其中所述疾病选自慢性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛包括冷异常性疼痛、术后疼痛、神经痛、神经病变包括糖尿病性神经病变、纤维肌痛、痛觉过敏、与神经损伤相关的疼痛、偏头痛、头痛、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的疼痛、瘙痒、肠易激疾病、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症、特发性逼尿肌过度活动症、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状、焦虑、抑郁和冷诱导的/或恶化的肺动脉高血压、COPD、哮喘、溢泪和干眼症。
13.一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
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