JP5909312B2 - カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 - Google Patents
カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5909312B2 JP5909312B2 JP2012532676A JP2012532676A JP5909312B2 JP 5909312 B2 JP5909312 B2 JP 5909312B2 JP 2012532676 A JP2012532676 A JP 2012532676A JP 2012532676 A JP2012532676 A JP 2012532676A JP 5909312 B2 JP5909312 B2 JP 5909312B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazol
- cyclopropyl
- phenyl
- trifluoromethyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1*C(C)(CC*)**1 Chemical compound CC1*C(C)(CC*)**1 0.000 description 4
- OSRARURJYPOUOV-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc2c1nccn2 Chemical compound Cc(cc1)cc2c1nccn2 OSRARURJYPOUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRUDIIUSNGCQKF-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc2c1nn[nH]2 Chemical compound Cc(cc1)cc2c1nn[nH]2 LRUDIIUSNGCQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N c1cc(nn[nH]2)c2nc1 Chemical compound c1cc(nn[nH]2)c2nc1 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N c1ccc2nn[nH]c2c1 Chemical compound c1ccc2nn[nH]c2c1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N c1nc(cccc2)c2[nH]1 Chemical compound c1nc(cccc2)c2[nH]1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
式中、
環Hyは、
環Hyは、任意でR′′′で置換され、
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH3、CH2F、CHF2、CF3、置換または非置換C(3−5)シクロアルキル、CH2−ORa、CH2−NRaRb、CN、およびCOOHから独立して選択されるが、ただし、
a)R1およびR2の両方が同時にCF3を表すことはなく、
b)R1およびR2の両方が同時にCH3を表すことはなく、
c)R1がCF3である場合、R2はCH3ではなく、
d)R1がCH3である場合、R2はCF3ではなく、
環Arは、
Z1、Z2、およびZ3は、同じかまたは異なり、CRa、CRaRb、O、S、および−NRaから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、およびZ3のうちの少なくとも1つは、O、S、または−NRaを表し、
L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(=X)−、−NH−S(=O)q−、−C(=X)NH−、−NH−CR′R′′、または−S(=O)qNH−を表し、
Aは、存在しないか、または−(CR′R′′)−、O、S(=O)q、C(=X)、および−NRaから選択され、
R′およびR′′の各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ORa、−COORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=X)−Ra、置換もしくは非置換C(1−6)アルキル基、置換もしくは非置換C(1−6)アルケニル、置換もしくは非置換C(1−6)アルキニル、および置換もしくは非置換C(3−5)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、R′およびR′′は、共通の原子に直接結合した場合、一緒になって、同じかもしくは異なってもよく、O、NRaおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜6員環を形成してもよく、
R′′′は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ORa、−COORa、−S(=O)q−Ra、−NRaRb、−C(=X)−Ra、置換または非置換C(1−6)アルキル基、置換または非置換C(1−6)アルケニル、置換または非置換C(1−6)アルキニル、および置換または非置換C(3−5)シクロアルキルから選択され、
Xの各発生は、O、S、および−NRaから独立して選択され、
Cyは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
RaおよびRbの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ORc、−S(=O)q−Rc、−NRcRd、−C(=Y)−Rc、−CRcRd−C(=Y)−Rc、−CRcRd−Y−CRcRd−、−C(=Y)−NRcRd−、−NRRd−C(=Y)−NRcRd−、−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−NRcRd−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、RaおよびRbは、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、O、NRc、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
RcおよびRdの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、2つのRcおよび/もしくはRd置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なり、O、NHおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
Yの各発生は、O、S、および−NRaから選択され、
qの各発生は、独立して、整数0、1、または2を表すが、
ただし、(e)式(I)の化合物は、
N−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミドまたはN−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミドではない。
ただし、式(IA)の化合物は、上で定義された条件(a〜e)における化合物のいずれでもない。
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH2F、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、R1およびR2の両方が同時にCF3を表すことはなく、
R′′′は、水素またはハロゲンであり、
T、U、V、Wは、独立して、CRaまたはNであり、
Raは、水素またはハロゲンであり、
Aは、存在しないか、または
Cyは、二環式置換もしくは非置換アリールまたは単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるが、
ただし、式(IA)の化合物は、上で定義された条件(e)における化合物のいずれでもない。
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH2F、CHF2、CF3、シクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、R1およびR2の両方が同時にCF3を表すことはなく、
R′′′は、水素またはハロゲンであり、
T、U、V、Wは、独立してCRaまたはNであり、
Raは、水素またはハロゲンであり、
Aは、存在しないか、または
Cyは、C(8〜13)二環式置換または非置換ヘテロアリールから選択されるが、
ただし、式(IA)の化合物は、上で定義された条件(e)における化合物のいずれでもない。
式中、
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH2F、CHF2、CF3、シクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、R1およびR2の両方が同時にCF3を表すことはなく、
TおよびVは、同じかまたは異なり、CFおよびNから独立して選択され、
UおよびVのそれぞれは、CRaであり、
L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(=X)−、−NH−S(=O)q−、−C(=X)NH−、−S(=O)qNH−、または−NH−CR′R′′−を表し、
Aは、存在しないか、または−(CR′R′′)−および−NRaから選択され、
R′およびR′′の各発生は、同じかもしくは異なり、水素または置換もしくは非置換C(1−6)アルキル基から独立して選択されるか、あるいは、R′およびR′′は、一緒になって、同じかまたは異なっていてもよく、O、NRa、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和3〜6員環を形成してもよく、
R′′′は、水素またはハロゲンからなる群から選択され、
Xの各発生は、O、S、および−NRaから独立して選択され、
Cyは、置換または非置換へテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
RaおよびRbの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ORc、−S(=O)q−Rc、−NRcRd、−C(=Y)−Rc、−CRcRd−C(=Y)−Rc、−CRcRd−Y−CRcRd−,−C(=Y)−NRcRd−、−NRRd−C(=Y)−NRcRd−、−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−NRcRd−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、RaおよびRb置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、O、NRc、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
RcおよびRdの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、2つのRcおよび/もしくはRd置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なり、O、NH、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
Yの各発生は、O、S、および−NRaから選択され、
qの各発生は、独立して、0、1または2を表す。
式中、
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH2F、CHF2、CF3、シクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、R1およびR2の両方が同時にCF3を表すことはなく、
TおよびVは、同じかまたは異なり、CH、CF、およびNから独立して選択され、
UおよびVのそれぞれは、CRaであり、
L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(=X)−、−NH−S(=O)q−、−C(=X)NH−、−S(=O)qNH−、または−NH−CR′R′′−を表し、
Aは、−(CR′R′′)−および−NRaから選択され、
R′およびR′′の各発生は、同じかもしくは異なり、水素または置換もしくは非置換C(1〜6)アルキル基から独立して選択されるか、あるいは、R′およびR′′は、一緒になって、同じかまたは異なっていてもよい、O、NRa、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和3〜6員環を形成してもよく、
R′′′は、水素またはハロゲンからなる群から選択され、
Xの各発生は、O、Sおよび−NRaから独立して選択され、
Cyは、二環式置換または非置換のヘテロアリールであり、
RaおよびRbの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ORc、−S(=O)q−Rc、−NRcRd、−C(=Y)−Rc、−CRcRd−C(=Y)−Rc、−CRcRd−Y−CRcRd−,−C(=Y)−NRcRd−、−NRRd−C(=Y)−NRcRd−、−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−S(=O)q−NRcRd−、−NRcRd−NRcRd−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、RaおよびRb置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、O、NRcおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
RcおよびRdの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、2つのRcおよび/もしくはRd置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、O、NHおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、
Yの各発生は、O、Sおよび−NRaから選択され、
qの各発生は、独立して、0、1または2を表す。
1.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド
2.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
3.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−キノリン−6−カルボキサミド塩酸塩
4.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]キノキサリン−6−カルボキサミド
5.2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
6.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
7.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(1H−インドール−3−イル)アセトアミド
8.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド塩酸塩
9.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−キノリン−6−イル)アセトアミド
10.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
11.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−(4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)アセトアミド
12.N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
13.N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩
14.N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノキサリン−6−カルボキサミド
15.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
16.N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド二塩酸塩
17.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノリン−6−カルボキサミド塩酸塩
18.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノキサリン−6−カルボキサミド
19.2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
20.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
21.2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
22.2−(3H−[1,2,3]トリアゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
23.(S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}プロパンアミド
24.2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
25.N−(4−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
26.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド塩酸塩
27.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
28.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)プロパンアミド塩酸塩
29.N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
30.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}アセトアミド
31.N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド
32.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
33.2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
34.N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
35.2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[4−クロロ−5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
36.4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロ−N−(キノリン−6−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
37.1−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(キノリン−6−イル)尿素:
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血系腫瘍;
・急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系の造血系腫瘍;
・膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)の癌腫を含む、癌腫;
・線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍;
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;ならびに、
・メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
疾患、障害、または状態
炎症が関与する疾患/障害および免疫系に関連する疾患/障害
NSCLCのための治療薬剤を特定する方法
(i) 対象となるヌクレオチド配列によってコードされるRNA配列に対して実質的に相同であるRNA配列を含むRNA分子に転写可能なヌクレオチド配列、
(ii) (i)のヌクレオチド配列の逆相補配列、
(iii) (i)および(ii)のヌクレオチド配列の組み合わせ、
(iv) 任意にスペーサー配列により分断される、(i)、(ii)、または(iii)のヌクレオチド配列の複数のコピー、
(v) (ii)のヌクレオチド配列が、スペーサー配列により分断される、(i)のヌクレオチド配列の逆方向反復を示す、(i)および(ii)のヌクレオチド配列の組み合わせ、
(vi) スペーサー配列は、該組み合わせからスプライシング可能なイントロン配列を含む、(v)に記載の組み合わせ、から選択される。
NSCLCの薬学的組成物および治療方法
診断方法
式(I)の化合物の調製の一般的方法
実験
アミド形成の一般手順
実施例1
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド:
実施例2
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド:
実施例3
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]キノリン−6−カルボキサミド塩酸塩:
実施例4
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]キノキサリン−6−カルボキサミド
実施例5
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
実施例6
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド:
実施例7
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(1H−インドール−3−イル)アセトアミド:
実施例8
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド塩酸塩:
実施例9
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド:
実施例10
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩:
実施例11
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−(4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)アセトアミド:
実施例12
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩:
実施例13
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩:
実施例14
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノキサリン−6−カルボキサミド:
実施例15
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド:
実施例16
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド二塩酸塩:
実施例17
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノリン−6−カルボキサミド塩酸塩:
実施例18
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノキサリン−6−カルボキサミド:
実施例19
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド:
実施例20
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド:
実施例21
2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド:
実施例22
2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド:
実施例23
(S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}プロパンアミド:
実施例24
2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド:
実施例25
N−(4−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド:
実施例26
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド塩酸塩:
実施例27
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩:
実施例28
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)プロパンアミド塩酸塩:
実施例29
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド:
実施例30
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}アセトアミド:
実施例31
N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド:
実施例32
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド:
実施例33
2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
実施例34
N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
実施例35
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[4−クロロ−5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド:
実施例36
4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロ−N−(キノリン−6−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩:
実施例37
1−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(キノリン−6−イル)尿素:
生物学的アッセイ
1.インビトロCRACチャネル阻害アッセイ
1A.ジャーカット細胞におけるインビトロCRACチャネル阻害アッセイ
1C.NCI−H460癌細胞株におけるインビトロ細胞増殖アッセイ(抗癌活性)
サイトカインIL−2、IL−4、IL−5、およびTNFαの阻害を、以下に記載のように決定した。
a.ジャーカット細胞におけるIL−2の阻害:所望の濃度の阻害剤で、細胞を15分間インキュベートした。IL−2およびTNFαに対してはコンカナバリンA(25μg/mL)+ホルボールミリステートアセテート(50ng/mL)の添加により、または、IL−4およびIL−5に対してはフィトヘムアグルチニン(5μg/mL)により、サイトカイン放出を誘導し、95% CO2を含む雰囲気中で、37℃でインキュベートした。ELISAによるサイトカインの評価のために、20時間後(IL−2およびTNFα)または48時間後(IL−4およびIL−5)に上澄みを回収した。GraphPad Prismを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のIC50値を決定した。
b.ヒト全血(HWB)におけるサイトカイン放出の阻害:新しく採取したHWBをRPMI培地で希釈し(1:4.5)、96ウェルプレートに添加した。所望の濃度の阻害剤で、ウェルを15分間インキュベートした。IL−2およびTNFαに対してはコンカナバリンA(25μg/mL)+ホルボールミリステートアセテート(50ng/mL)の添加により、または、IL−4およびIL−5に対してはフィトヘムアグルチニン(5μg/mL)により、サイトカイン放出を誘導し、95% CO2を含む雰囲気中で、37℃でインキュベートした。ELISAによるサイトカインの評価のために、20時間後(IL−2およびTNFα)または48時間後(IL−4およびIL−5)に上澄みを回収した。GraphPad Prismを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のIC50値を決定した。
c.PBMCにおけるサイトカイン放出の阻害:Histopaqueを使用した密度勾配により、新しく採取したHWBからPBMCを単離し、96ウェルプレートに播種した。所望の濃度の阻害剤で、細胞を15分間インキュベートした。IL−2およびTNFαに対してはコンカナバリンA(25μg/mL)+ホルボールミリステートアセテート(50ng/mL)の添加により、または、IL−4およびIL−5に対してはフィトヘムアグルチニン(5μg/mL)により、サイトカイン放出を誘導し、95% CO2を含む雰囲気中で、37℃でインキュベートした。ELISAによるサイトカインの評価のために、20時間後(IL−2およびTNFα)または48時間後(IL−4およびIL−5)に上澄みを回収した。GraphPad Prismを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のIC50値を決定した。結果は、表3に示される通りである。
非小細胞肺癌細胞株におけるOrai1およびStim1の発現は、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)によって確認された。簡潔には、所望の濃度の試験物質で処理された5×106細胞を、収穫し、ペレット化し、TRI試薬(シグマ社,ミズーリ州セントルイス)1mL中に再懸濁し、全RNAは、製造業者の説明書に従って抽出した。cDNAは、First Strand cDNA合成を用いて調製し、以下のプライマー対を用いて増幅した:
Orai1:順方向5’ CATGGTGGCAATGGTGGAGGTG 3’
逆方向5’ AGGCACTGAAGGCGATGAGCA 3’
Orai2:順方向5’ATGGTGCCATGGTGGAGGT 3’
逆方向5’TGCAGGCGCTGAAGGCAAT 3’
Orai3:順方向5’AAGCTCAAAGCTTCCAGCCGC 3’
逆方向5’GGTGGGTACTCGTGGTCACTCT3’
Stim1:順方向5’AAGGCTCTGGATACAGTGCTCTTT 3’
逆方向5’AGCATGAAGTCCTTGAGGTGATTAT 3’
Stim2:順方向5’ ACGACACTTCCCAGGATAGCA 3’
逆方向5’ GACTCCGGTCACTGATTTTCAAC 3’
例えば、Peel et.al.,Respiratory Research,7,119,2006、Gwack et.al.,J.Biol.Chem.,282,16232−16243,2006を参照のこと。
バンドは、アガロースゲル電気泳動法によって分離され、SYBR safe DNAゲル染色を用いて可視化した。結果を、図1に示す。
CRACチャネルの阻害を、NCI−H460細胞(National Centre For Cell Science(NCCS)、Pune)におけるタプシガルギン(シグマ社、カタログ番号T9033)誘導小胞体カルシウム放出後に、測定した。
方法論に関しては、1Bを参照のこと。
化合物Aは、200nM未満のIC50値を有し、1uMで100%の阻害を示した。図2を参照のこと。
肺癌細胞の増殖および生存率におけるCRACおよび/またはSTIMタンパク質の効果は、次のように測定した。
方法論に関しては、1Cを参照のこと。
化合物Aは、200nM未満のGI50値を有し、1uMで100%の阻害を示した(図3を参照のこと)。
1および10μMの化合物Bを用いる、上の実施例1に記載の方法論を用いて、NCI−H460細胞内における、OraiおよびStimの発現が、測定された。
データにより、NCI−H460細胞がOrai1、Orai3、Stim1、およびStim2を発現したことが示された。Orai1、Stim1、およびStim2のmRNA発現は、定質的PCRによって明らかであるように、化合物Bを用いて細胞を処理する際に、著しく低下した。図4を参照のこと。
試験化合物(化合物B)の細胞毒性は、乳酸脱水素酵素アッセイキット(ケイマン・ケミカルズ社,ミシガン州)をいくつかの微修正のある製造業者の説明書に従って使用して判定した。簡潔には、完全RPMI−1640培地中の20,000細胞/ウェルを、96ウェル組織培養プレート中に播種し、37℃および5% CO2で一晩インキュベートした。試験化合物を、所望の濃度でトリプリケートでウェルに添加した。ドキソルビシンおよび/または1% Triton−Xを、陽性対照として使用した。48時間後、培地を除去し、比色アッセイにおいて乳酸脱水素酵素に対してアッセイした。光学密度は、490nMで、マイクロプレートリーダ(BMG・ラブテック社(BMG Labtech),ドイツ)上で測定した。Graphpad Prism(グラフパッド・ソフトウェア社(Graphpad software);カリフォルニア州サンディエゴ)を使用してデータを分析した。
データは、培地内の乳酸脱水素酵素が検出できないレベルであることから明らかなように、化合物Bが、NCI−H460細胞株内において細胞毒性がないことを示した。
皮下移植片肺癌モデルを使用して、試験化合物の抗腫瘍効果を評価した。タキソールが陽性対照として使用された。モデルは、それぞれの動物の右側腹部の皮下にNCI−H460細胞(5×106)を移植(0.1mL/マウス)することによって確立された。平均腫瘍体積が、約170mm3に達した時、30匹のヌードマウスを、腫瘍体積に基づいて選択し、1処置群あたり6匹の動物が無作為に割り当てられた。動物には、15日間、1日2回、30mg/kgの試験化合物(化合物A)を経口投与した。処置期間中、移植した腫瘍は、盲検法で1週間に3回、キャリパーによって測定した。腫瘍は、全幅(X)および全長(Y)について測定し、腫瘍体積(V)は、式:V=(X2Y)/2を用いて計算した。また、動物の体重も同時に測定した。Graphpad Prism(グラフパッド・ソフトウェア社(Graphpad software);カリフォルニア州サンディエゴ)を使用してデータを分析した。
試験化合物の投与は、体重の著しい変化なしで、腫瘍増殖において32%の低減をもたらした。体重の著しい減少を伴う腫瘍増殖における36%の低減が、タキソールの静脈内投与によって処置された動物において観察された。図5を参照のこと。
i.雌Balb/Cマウスにおけるコンカナバリン(Con)A誘導肝炎:Con Aは、高レベルの細胞傷害性Tリンパ球を有する実験動物を準備するためにしばしば使用されるが、これは、これらの細胞がヒトにおけるウイルス感染の発達に関与するためである。このモデルにおいて、Con Aの静脈内投与の1時間前に、動物に試験化合物を経口投与する。血清中の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)の決定のために、24時間後に血液試料を採取する。
試験化合物の投与時の血清SGOTおよびSGPT中の低減率(%)を試験することができる。
ii.雌Balb/cマウスにおけるTNCB誘導接触過敏症:接触過敏症は、細胞媒介免疫機能の単純なインビボアッセイである。この手順において、外因性ハプテンに対する上皮細胞の暴露が、測定および定量可能な遅延型過敏反応をもたらす。簡潔には、7%TNCB溶液を8週齢のBalb/cマウスの腹部に塗布する。TNCB感作から7日後に、耳の厚さを測定する。化合物を経口投与し、続いて、耳介の内側および外側に1%TNCBを塗布する。TNCB負荷から24時間後に、耳の厚さを測定する。
試験化合物の投与時の耳炎症の低減率(%)を試験することができる。
iii.雄Balb/cマウスにおける手足の遅延型過敏症:DTH腫脹反応を使用して、インビボでの免疫抑制分子および/またはサプレッサーT細胞の活性を追跡することができる。0日目および7日目にマウス(尾の基部)に皮内抗原(メチル化BSA)注射を行う。0日目から10日目に、1日1回、化合物を投与する。10日目に動物の右後足の足蹠にメチル化BSAを注射する。メチル化BSAの注射から24時間後(11日目)に左右の後足を秤量することにより、抗原により誘導された重量差を決定する。
マウスにおける抗原誘発された足の炎症の低減率(%)を試験することができる。
iv.モルモットにおけるOVA誘導喘息:気道音および気道上皮落屑の改変された神経制御に関連した肺好酸球増多および気道再形成は、喘息における気道過敏症(AHR)に寄与する。好酸球低減の決定のために、0日目、7日目、および14日目に動物をOVAで感作し、続いて、19日目および20日目に、吸入により別のラウンド(0.1%w/v)を行う。OVA負荷(0.3%)の1時間前に、化合物を経口投与する。白血球百分率およびサイトカイン推定のために、22日目にBAL液を採取する。呼吸パラメータの変化の決定のために、ova負荷の直後に動物を全身プレスチモグラフィーに供する。試験化合物の投与時の同時改善に伴う血中好酸球の低減率(%)を試験することができる。
v.雄DBA/1 OlaHSDマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎:げっ歯類モデルにおけるコラーゲン誘導関節炎は、ヒト関節リウマチの治療標的の検証のための代理として役立つだけでなく、疾患の発達を説明および理解するために広く使用されている。マウスをイソフルランで麻酔し、フロイント完全アジュバント注射においてウシII型コラーゲン150μLを与えた(0日目および21日目)。試験0日目に処置を開始し、1日1回、毎日継続する(po、qd)。18日目から、足のそれぞれ(右前足、左前足、右後足、左後足)に対して臨床スコアを開始し、致死の日(34日目)まで継続する。対照動物と比較して、関節炎の症状、疾患の進行、および罹患率を軽減するような、試験化合物の毎日の投与を、試験することができる。
Claims (20)
- 式
環Hyは、R′′′で選択的に置換された、
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH3、CH2F、CHF2、CF3、および置換または非置換C(3−5)シクロアルキルから独立して選択されるが、ただし、R1またはR2の少なくとも1つは置換または非置換C(3−5)シクロアルキルであり、
環Arは、
T、U、V、およびWは、同じかまたは異なり、CRaおよびNから独立して選択され、
L1およびL2は、一緒になって、−NHC(O)−または−C(O)NH−を表し、
Aは、存在しないか、または−(CR′R′′)−から選択され、
R′およびR′′は、同じかもしくは異なり、水素、および置換もしくは非置換C(1−6)アルキル基から独立して選択され、
R′′′は、ハロゲンであり、
Cyは、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
Raはその存在ごとに、水素またはハロゲンであり、
ただし、式(I)の化合物は、
N−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、またはN−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミドではない、
化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - 式(IA)
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH3、CH2F、CHF2、CF3、および置換または非置換C(3−5)シクロアルキルから独立して選択されるが、ただし、R1またはR2の少なくとも1つは置換または非置換C(3−5)シクロアルキルであり、
T、U、V、およびWは、同じかまたは異なり、CRaおよびNから独立して選択され、
L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(O)−または−C(O)NH−を表し、
Aは、存在しないか、または−(CR′R′′)−から選択され、
R′およびR′′はその存在ごとに、同じかもしくは異なり、水素および、置換もしくは非置換C(1−6)アルキル基から独立して選択され、
R′′′は、水素およびハロゲンから選択され、
Cyは、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される二環式環であり、
Raはその存在ごとに、水素またはハロゲンであり、
ただし、式(IA)の化合物は、
N−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、またはN−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミドではない、
化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - 式(IA−II)
R1およびR2は、同じかまたは異なり、CH3、CH2F、CHF2、CF3、および置換または非置換C(3〜5)シクロアルキルから独立して選択されるが、ただし、R1またはR2の少なくとも1つは置換または非置換C(3〜5)シクロアルキルであり、
T、U、V、およびWは、同じかまたは異なり、CRaおよびNから独立して選択され、
Aは、存在しないか、または−(CR′R′′)−から選択され、
R′およびR′′は、同じかもしくは異なり、水素および置換もしくは非置換C(1〜6)アルキル基から独立して選択され、
R′′′は、水素およびハロゲンから選択され、
Cyは、C(8〜13)二環式の置換または非置換ヘテロアリールであり、
Raはその存在ごとに、水素またはハロゲンであり、
ただし、式(IA−II)の化合物は、
N−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、またはN−[4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミドを含まない、
化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(O)−を表し、
Aは、存在しないか、またはCH2であり、
Cyは、置換もしくは非置換アリールから選択される二環式環である、請求項5に記載の化合物。 - R1およびR2の両方が、シクロプロピルを表す、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- R1およびR2の一方は、CF3であり、他方は、シクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- T、U、V、およびWは、独立して、CH、CF、またはNである、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- L1およびL2は、一緒になって、−NH−C(=O)−を表す、請求項1〜5および8〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- Aは、−CH2−である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
- N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]キノリン−6−カルボキサミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]キノキサリン−6−カルボキサミド
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アセトアミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル) アセトアミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノリン−6−カルボキサミド
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]キノキサリン−6−カルボキサミド
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
N−[6−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノリン−6−カルボキサミド塩酸塩
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}キノキサリン−6−カルボキサミド
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
(S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}プロパンアミド
2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}アセトアミド
N−(4−(5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセトアミド
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2−(キノリン−6−イル)プロパンアミド
N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボキサミド
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}アセトアミド
N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
2−(2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)−N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド塩酸塩
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−{6−[4−クロロ−5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
4−[5−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロ−N−(キノリン−6−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
1−[4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−3−(キノリン−6−イル)尿素から選択される、
化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。 - ストア作動性カルシウム(SOC)チャネル活性を調節するために使用される請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物であって、SOCチャネル複合体またはその一部が、前記化合物に接触されるものである、化合物。
- カルシウム放出依存性カルシウム(CRAC)チャネルの調節から恩恵を受ける疾患、障害、または状態の治療のために使用される請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
- 非小細胞肺癌を患っている患者を治療するために使用されるCRAC阻害剤であって、有効量の前記CRAC阻害剤が前記患者に投与されるものであり、前記CRAC阻害剤は、請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物を有するものである、CRAC阻害剤。
- 前記非小細胞肺癌がOrai1、Orai3、Stim1、またはStim2を発現する、請求項17に記載のCRAC阻害剤。
- 前記CRAC阻害剤がCRACM1/Orai1、CRACM2/Orai2、CRACM3/Orai3、またはこれらの任意の組み合わせを阻害する、請求項17または18に記載のCRAC阻害剤。
- 前記CRAC阻害剤がStim1、Stim2、またはこれらの任意の組み合わせを阻害する、請求項17〜19のいずれか1つに記載のCRAC阻害剤。
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2439CH2009 | 2009-10-08 | ||
IN2439/CHE/2009 | 2009-10-08 | ||
IN2636CH2009 | 2009-10-30 | ||
IN2636/CHE/2009 | 2009-10-30 | ||
US26554009P | 2009-12-01 | 2009-12-01 | |
US61/265,540 | 2009-12-01 | ||
IN158CH2010 | 2010-01-25 | ||
IN158/CHE/2010 | 2010-01-25 | ||
IN1514CH2010 | 2010-06-02 | ||
IN1514/CHE/2010 | 2010-06-02 | ||
IN1513CH2010 | 2010-06-02 | ||
IN1513/CHE/2010 | 2010-06-02 | ||
IN2385CH2010 | 2010-08-19 | ||
IN2385/CHE/2010 | 2010-08-19 | ||
PCT/IB2010/002539 WO2011042798A1 (en) | 2009-10-08 | 2010-10-07 | Pyrazoles derivatives modulators of calcium release -activated calcium channel and methods for treatment of non- small cell lung cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160031A Division JP6266568B2 (ja) | 2009-10-08 | 2015-08-14 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013507351A JP2013507351A (ja) | 2013-03-04 |
JP2013507351A5 JP2013507351A5 (ja) | 2013-11-14 |
JP5909312B2 true JP5909312B2 (ja) | 2016-04-26 |
Family
ID=43447834
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012532676A Expired - Fee Related JP5909312B2 (ja) | 2009-10-08 | 2010-10-07 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
JP2015160031A Expired - Fee Related JP6266568B2 (ja) | 2009-10-08 | 2015-08-14 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
JP2017243778A Pending JP2018080176A (ja) | 2009-10-08 | 2017-12-20 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015160031A Expired - Fee Related JP6266568B2 (ja) | 2009-10-08 | 2015-08-14 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
JP2017243778A Pending JP2018080176A (ja) | 2009-10-08 | 2017-12-20 | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8993612B2 (ja) |
EP (1) | EP2509974B1 (ja) |
JP (3) | JP5909312B2 (ja) |
CN (3) | CN104788430B (ja) |
CA (1) | CA2784277C (ja) |
DK (1) | DK2509974T3 (ja) |
EA (1) | EA025302B8 (ja) |
ES (1) | ES2676317T3 (ja) |
HR (1) | HRP20181014T1 (ja) |
HU (1) | HUE039261T2 (ja) |
LT (1) | LT2509974T (ja) |
PL (1) | PL2509974T3 (ja) |
RS (1) | RS57441B1 (ja) |
SI (1) | SI2509974T1 (ja) |
TR (1) | TR201809711T4 (ja) |
WO (1) | WO2011042798A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018080176A (ja) * | 2009-10-08 | 2018-05-24 | リーゼン ファーマシューティカルズ エス.エー. | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8377970B2 (en) * | 2009-10-08 | 2013-02-19 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel |
AU2011248579A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-11-29 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
ES2591004T3 (es) | 2010-04-27 | 2016-11-24 | Calcimedica, Inc. | Compuestos moduladores del calcio intracelular |
US10703722B2 (en) | 2010-04-27 | 2020-07-07 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN103180316A (zh) | 2010-08-27 | 2013-06-26 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
EP2771009A1 (en) * | 2011-10-28 | 2014-09-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
CN104878098A (zh) * | 2011-12-19 | 2015-09-02 | 上海吉凯基因化学技术有限公司 | 人stim1基因的用途及其相关药物 |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
WO2014134391A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors |
WO2014138979A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Canadian Blood Services | Pyrazole derivatives and their uses thereof |
GB201309333D0 (en) * | 2013-05-23 | 2013-07-10 | Agency Science Tech & Res | Purine diones as WNT pathway modulators |
EP2865758A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-29 | Sylentis, S.A.U. | siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the ORAI1 gene |
SI3152199T1 (sl) * | 2014-06-03 | 2018-12-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pirazolne spojine in njihova uporaba kot blokatorji kalcijevega kanala tipa T |
PT2982982T (pt) * | 2014-08-06 | 2018-01-03 | Univ De Bretagne Occidentale U B O | Metedo para rastreio de compostos utilizando uma membrana stim1 |
SI3204381T1 (sl) * | 2014-10-08 | 2022-10-28 | Redx Pharma Plc | Derivati N-piridinil acetamida kot inhibitorji WNT signalne poti |
PL3204378T6 (pl) | 2014-10-08 | 2022-09-12 | Redx Pharma Plc | Pochodne n-pirydynylo acetamidu jako inhibitory szlaku sygnałowego wnt |
CA2969814C (en) * | 2015-01-13 | 2023-06-13 | Vivreon Biosciences, Llc | Modulators of ca2+ release-activated ca2+ (crac) channels and pharmaceutical uses thereof |
ES2959658T3 (es) * | 2015-02-27 | 2024-02-27 | Calcimedica Inc | Tratamiento de la pancreatitis |
US9975887B2 (en) * | 2015-08-03 | 2018-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Compounds as ROR gamma modulators |
CA2995094A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Calcimedica, Inc. | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
ITUA20164199A1 (it) | 2016-06-08 | 2017-12-08 | Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro | Modulatori di soce compisizioni e relativi usi |
TWI808960B (zh) | 2017-02-06 | 2023-07-21 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 用於合成1-芳基-1-三氟甲基環丙烷之新穎方法 |
CN107475299A (zh) * | 2017-09-13 | 2017-12-15 | 信雅生物科技(苏州)有限公司 | 研究stim1基因在非小细胞肺癌中发挥作用的方法及其应用 |
CN111565719A (zh) * | 2017-10-17 | 2020-08-21 | 瑞真药业公司 | 用于治疗食管癌的crac通道调节剂 |
WO2019082124A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LARGE B-CELL DIFFUSED LYMPHOMA |
EA202090682A1 (ru) * | 2017-10-30 | 2020-10-15 | Ризен Фармасьютикалз Са | Модуляторы кальциевых каналов, активируемых высвобождением кальция, для лечения гематологических и солидных раковых заболеваний |
EP3849552A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-07-21 | Rhizen Pharmaceuticals AG | Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof |
AU2019370200A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-06-10 | Kronos Bio, Inc. | Compounds, compositions, and methods for modulating CDK9 activity |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU751139B2 (en) * | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
JP4385414B2 (ja) * | 1997-10-13 | 2009-12-16 | アステラス製薬株式会社 | アミド若しくはアミン誘導体 |
JP2002516909A (ja) * | 1998-06-05 | 2002-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 |
JP2000256358A (ja) * | 1999-03-10 | 2000-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
IL145508A0 (en) * | 1999-03-26 | 2002-06-30 | Euro Celtique Sa | Aryl substituted pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole and pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US20010044445A1 (en) * | 1999-04-08 | 2001-11-22 | Bamaung Nwe Y. | Azole inhibitors of cytokine production |
EP1143013A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-10 | Warner-Lambert Company | Methods and compositions for screening Icrac modulators |
US20040198979A1 (en) | 2001-05-07 | 2004-10-07 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
EP1425284A2 (en) | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
US7452675B2 (en) * | 2002-01-25 | 2008-11-18 | The Queen's Medical Center | Methods of screening for TRPM4b modulators |
US7645588B2 (en) * | 2003-03-04 | 2010-01-12 | Calcimedica, Inc. | Composition comprising a cell comprising a STIM1 protein and an agent that modulates intracellular calcium and methods of use |
AU2004259024B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-06-23 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
JP2006076990A (ja) | 2004-03-12 | 2006-03-23 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類 |
CN1930129A (zh) * | 2004-03-12 | 2007-03-14 | 拜尔农作物科学股份公司 | N1-((吡唑-1-基甲基)-2-甲基苯基)-邻苯二酰胺衍生物及相关的复合杀虫剂 |
CN101083985A (zh) | 2004-09-21 | 2007-12-05 | 幸讬制药公司 | 用于炎症及免疫相关用途的化合物 |
US20060141569A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-29 | Matthew Hsu | Compositions and methods for the assay of G-protein coupled receptors and their ligands |
MX2007008290A (es) * | 2005-01-07 | 2008-02-15 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados. |
ES2567853T3 (es) | 2005-01-25 | 2016-04-26 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario |
JP5221147B2 (ja) | 2005-01-25 | 2013-06-26 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 |
CA2606239A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Astellas Pharma Inc. | Preventive or remedy for bowel disease |
WO2007004038A1 (en) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Pfizer Products Inc. | Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor |
EP1983971A4 (en) | 2006-01-25 | 2010-11-24 | Synta Pharmaceuticals Corp | SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS |
WO2007087429A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses |
TW200806292A (en) | 2006-01-25 | 2008-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses |
US8455658B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-06-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2007087442A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses |
US20070254926A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-11-01 | Jun Jiang | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
AU2007227210A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses |
EP2004626A4 (en) | 2006-03-23 | 2010-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp | BENZIMIDAZOLYL-PYRIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS |
JP2009533062A (ja) | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ザ・クイーンズ・メディカル・センター | Cracモジュレーターおよび創薬のためのその使用 |
US20080039392A1 (en) | 2006-05-26 | 2008-02-14 | The Regents Of The University Of California | CRAC channel and modulator screening methods |
WO2008016643A2 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Cytokinetics, Incorporated | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US8779154B2 (en) | 2006-09-26 | 2014-07-15 | Qinglin Che | Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2008063504A2 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses |
AU2008219115A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses |
AU2008222602B2 (en) | 2007-03-05 | 2013-06-20 | The University Of Queensland | A target for breast cancer therapy and/or diagnosis |
CA2681051C (en) * | 2007-03-23 | 2014-12-09 | The Queen's Medical Center | Assays and methods for determining stim2 activity |
DK2157979T3 (en) * | 2007-05-24 | 2018-08-27 | Calcimedica Inc | CALCIUM CHANNEL PROTEINS AND APPLICATIONS THEREOF |
US20120064121A1 (en) | 2007-08-01 | 2012-03-15 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses |
US8349841B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-01-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses |
TWI444186B (zh) | 2007-08-01 | 2014-07-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | 用於發炎與免疫相關用途之雜環-芳基化合物 |
CN101854933A (zh) | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
US8324219B2 (en) | 2007-09-20 | 2012-12-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2009076454A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
EP2240029A4 (en) | 2008-01-07 | 2012-08-22 | Synta Pharmaceuticals Corp | COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATORY AND IMMUNOMIC DISEASES |
EP2321303B1 (en) | 2008-08-27 | 2019-11-27 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2010034011A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release |
WO2010034003A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
US8524763B2 (en) * | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
CA2739303A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
CA2739322A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
JP2012504603A (ja) | 2008-10-01 | 2012-02-23 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連の使用のための化合物 |
US8143269B2 (en) * | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
US20110230536A1 (en) | 2008-10-24 | 2011-09-22 | Calcimedica, Inc. | Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release |
US8993612B2 (en) * | 2009-10-08 | 2015-03-31 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer |
-
2010
- 2010-10-06 US US12/899,410 patent/US8993612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 ES ES10776149.6T patent/ES2676317T3/es active Active
- 2010-10-07 EA EA201290139A patent/EA025302B8/ru unknown
- 2010-10-07 WO PCT/IB2010/002539 patent/WO2011042798A1/en active Application Filing
- 2010-10-07 SI SI201031711T patent/SI2509974T1/en unknown
- 2010-10-07 PL PL10776149T patent/PL2509974T3/pl unknown
- 2010-10-07 EP EP10776149.6A patent/EP2509974B1/en active Active
- 2010-10-07 CN CN201510114126.6A patent/CN104788430B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 RS RS20180791A patent/RS57441B1/sr unknown
- 2010-10-07 TR TR2018/09711T patent/TR201809711T4/tr unknown
- 2010-10-07 DK DK10776149.6T patent/DK2509974T3/en active
- 2010-10-07 CN CN201910890829.6A patent/CN110627724A/zh active Pending
- 2010-10-07 CA CA2784277A patent/CA2784277C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 HU HUE10776149A patent/HUE039261T2/hu unknown
- 2010-10-07 JP JP2012532676A patent/JP5909312B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-07 LT LTEP10776149.6T patent/LT2509974T/lt unknown
- 2010-10-07 CN CN201080055388.5A patent/CN102958925B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-19 US US14/626,522 patent/US10174034B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-08-14 JP JP2015160031A patent/JP6266568B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-20 JP JP2017243778A patent/JP2018080176A/ja active Pending
-
2018
- 2018-07-02 HR HRP20181014TT patent/HRP20181014T1/hr unknown
- 2018-10-23 US US16/168,499 patent/US20190248791A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018080176A (ja) * | 2009-10-08 | 2018-05-24 | リーゼン ファーマシューティカルズ エス.エー. | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016028037A (ja) | 2016-02-25 |
EA025302B8 (ru) | 2017-07-31 |
SI2509974T1 (en) | 2018-08-31 |
WO2011042798A1 (en) | 2011-04-14 |
HRP20181014T1 (hr) | 2018-08-24 |
DK2509974T3 (en) | 2018-07-30 |
EP2509974A1 (en) | 2012-10-17 |
PL2509974T3 (pl) | 2018-11-30 |
ES2676317T3 (es) | 2018-07-18 |
EA201290139A1 (ru) | 2012-11-30 |
US20150291588A1 (en) | 2015-10-15 |
TR201809711T4 (tr) | 2018-07-23 |
CA2784277C (en) | 2019-09-24 |
JP2013507351A (ja) | 2013-03-04 |
CA2784277A1 (en) | 2011-04-14 |
CN104788430A (zh) | 2015-07-22 |
US20110112058A1 (en) | 2011-05-12 |
EA025302B1 (ru) | 2016-12-30 |
CN110627724A (zh) | 2019-12-31 |
LT2509974T (lt) | 2018-07-10 |
EP2509974B1 (en) | 2018-04-11 |
US10174034B2 (en) | 2019-01-08 |
US8993612B2 (en) | 2015-03-31 |
CN104788430B (zh) | 2019-10-22 |
JP6266568B2 (ja) | 2018-01-24 |
CN102958925A (zh) | 2013-03-06 |
US20190248791A1 (en) | 2019-08-15 |
HUE039261T2 (hu) | 2018-12-28 |
JP2018080176A (ja) | 2018-05-24 |
RS57441B1 (sr) | 2018-09-28 |
CN102958925B (zh) | 2015-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6266568B2 (ja) | カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法 | |
KR101887599B1 (ko) | 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체 | |
Hou et al. | Synthesis and antitumor activity of 1, 2, 4-triazoles having 1, 4-benzodioxan fragment as a novel class of potent methionine aminopeptidase type II inhibitors | |
JP6047556B2 (ja) | Lrrk2キナーゼ活性の阻害剤 | |
CN107531633B (zh) | 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
JP2017522277A (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター(nams)とその使用 | |
TWI644916B (zh) | 哌喃并二吡啶化合物 | |
BR112021014977A2 (pt) | Derivados de acetamido como inibidores de dna polimerase teta | |
Dou et al. | Rational modification, synthesis and biological evaluation of 3, 4-dihydroquinoxalin-2 (1H)-one derivatives as potent and selective c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) inhibitors | |
US20190152979A1 (en) | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors | |
WO2013081094A1 (ja) | イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体及びその医薬用途 | |
MUTHUPPALANIAPPAN et al. | Patent 2784277 Summary | |
JP2024528729A (ja) | Srpkインヒビター | |
TW202417429A (zh) | 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物 | |
CN112368279A (zh) | 作为mTOR抑制剂的新化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130925 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130925 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140904 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140916 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150316 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150414 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150814 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151020 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160326 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5909312 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |