TR201809711T4 - Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler. - Google Patents

Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler. Download PDF

Info

Publication number
TR201809711T4
TR201809711T4 TR2018/09711T TR201809711T TR201809711T4 TR 201809711 T4 TR201809711 T4 TR 201809711T4 TR 2018/09711 T TR2018/09711 T TR 2018/09711T TR 201809711 T TR201809711 T TR 201809711T TR 201809711 T4 TR201809711 T4 TR 201809711T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
calcium
phenyl
acetamide
Prior art date
Application number
TR2018/09711T
Other languages
English (en)
Inventor
Muthuppalaniappan Meyyappan
Viswanadha Srikant
Kanthikiran Varanasi Vs
Gayatri Merikapudi Swaroop
V Kumar Swaroop Vakkalanka S
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals S A filed Critical Rhizen Pharmaceuticals S A
Publication of TR201809711T4 publication Critical patent/TR201809711T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalı inhibitörleriyle ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarıyla, bunları hazırlamaya yönelik yöntemlerle, bunları içeren farmasötik bileşimlerle ve bunlarla tedaviye ilişkin yöntemlerle ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca küçük hücreli olmayan akciğer kanserini (NSCLC) CRAC inhibitörleri ile tedavi etmeye yönelik yöntemlerle ve kanserin tedavisi ve teşhisi için terapötiklerin tanımlanmasına yönelik yöntemlerle ilgilidir.

Description

TARIFNAME KALsiYUM SALIMIYLA AKTIVE OLAN KALSIYUM KANALiNiN PIRAZOL TÜREVLERININ MODÜLATÖRLERI VE KÜÇÜK HÜCRELI OLMAYAN AKCIGER KANSERININ TEDAVISINE YÖNELIK YÖNTEMLER Bu basvuru her biri buraya referans olarak dahil edilen 8 Ekim 2009 tarihli Geçici Patent Basvurusundan rüçhan talebinde bulunmaktadir.
BULUSUN ALANI Mevcut bulus formül Fin kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanali inhibitörleriyle ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla, bunlari hazirlamaya yönelik yöntemlerle, bunlari içeren farmasötik bilesimlerle ve bunlarla tedaviye iliskin yöntemlerle ilgilidir.
Mevcut bulus ayrica küçük hücreli olmayan akciger kanserini (NSCLC) CRAC inhibitörleri ile tedavi etmeye yönelik yöntemlerle ve kanserin tedavisi ve teshisi için terapötiklerin tanimlanmasina yönelik yöntemlerle ilgilidir.
BULUSUN ARKA PLANI Hücre içi kalsiyumun regülasyonu sinyallerin hücrelerin içine ve içinde transdüksiyonunda anahtar bir elemandir. Büyüme faktörlerine, nörotransmiterlere, hormonlara ve çesitli baska sinyal moleküllerine karsi hücresel tepkiler kalsiyuma bagli islemler araciligiyla baslatilir. Kalsiyum iyonunun ikinci bir haberci olarak önemi kalsiyum homeostazisini korumak için birlikte çalisan birçok farkli mekanizma tarafindan vurgulanmaktadir. Hücre içi serbest kalsiyum iyonu konsantrasyonundaki degisimler hücresel tepkilere iliskin bir fazlaligi regüle etmek için en yaygin ve önemli sinyal iletme olayini temsil etmektedir. Kalsiyum iyonunun hücre içine girisi için yaygin bir yol depolanmis miktara duyarli kanallar araciligiyla olur, baska bir deyisle birçok hücre tipi kalsiyum iyonu girisi için kendi prensip yollari olarak depolanmis miktara duyarli kalsiyum iyon girisini kullanir. Bu mekanizma depolardan salinan kalsiyum iyonunu takip etmeye angaje olup, burada tükenen depolar kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanallarinin aktivasyonuna neden olur.
Depolanmis miktara duyarli kanallarin bir alt ailesi olan CRAC kanallari kalsiyumun hücre içi depolardan, özellikle endoplazmik retikulumdan (ER) salinmasi vasitasiyla aktive olur. Bu kanallar kas kasilmasi, protein ve akiskan sekresyonu ve hücre büyümesi ve proliferasyon üzerinde kontrol dahil olmak üzere çok çesitli hücresel fonksiyonun regülasyonunda anahtar faktörlerdir ve dolayisiyla immün rahatsizliklar ve alerjik tepkiler gibi çesitli hastaliklarda önemli bir rol oynar. Çesitli biyofizyolojik olarak farkli depolanmis miktara duyarli akim arasindan en iyi karakterize edilen ve en fazla kalsiyum iyonu seçici olani CRAC akimidir. Dolayisiyla CRAC kanallari sekresyondan gen ekspresyonuna ve hücre büyümesine kadar önemli fonksiyonlara aracilik eder ve adaptif immün tepkiyi olusturan immün hücrelerin aktivasyonu için önemli bir ag olusturur. Son zamanlarda iki protein, stromal etkilesim molekülü (STIM1) ve CRAC Modülatörü 1 (CRACM1 veya Orai1) heterolog ekspresyon sistemlerinde benzer bir biyofiziksel parmak izi ile CRAC akimlarini tamamen olusturan ve güçlendiren esas bilesenler olarak tanimlanmistir. Memelilerde bu proteinlerin çesitli homologlari mevcuttur: Endoplazmik retikulumda STlM1 ve STIM2 ve plazma membraninda CRACM1, CRACM2 ve CRACM3.
CRAC akimlari ilk olarak Ienfositlerde ve mast hücrelerinde kesfedilmistir ve ayni zamanda 82 drozofila, DT40 B hücreleri, hepatositler, dendritik, megakaryotik ve Madin-Darby köpek böbrek hücreleri gibi çesitli hücre hatlarinda karakterize edilmistir.
Lenfositlerde ve mast hücrelerinde antijen veya Fc reseptörleri araciligiyla aktivasyon ikinci haberci inositol (1,4,5) -trifosfatin (lns(1,4,5) Ps) neden oldugu hücre içi depolardan kalsiyum iyonunun salimini baslatmakta olup, bu da karsiliginda plazma membranindaki CRAC kanallari araciligiyla kalsiyum iyonu akisina neden olur. Düz kas, A431 epidermal hücreler, çesitli dokulardan endotelyal hücreler ve prostat kanseri hücre hatlarinda karakterize edilen depolanmis miktara duyarli Ca2+ akimlari farkli bir moleküler orijin önerecek sekilde farkli biyofiziksel özellikler göstermektedir. Örnegin hücre membrani boyunca kalsiyum iyonu akisi lenfosit aktivasyonunda ve adaptif immün tepkilerde önemlidir. TCR (T-hücresi antijen reseptörü) stimülasyonu araciligiyla tetiklenen [Ca2*] -salinimlarinin belirgin oldugu gösterilmistir ve sadece tek bir kalsiyum iyonu akisi yolu, depolanmis miktara duyarli CRAC kanali içerdigi izlenimini vermektedir. Bkz, örn., Lewis "Calcium signalling mechanisms in T calcineurin signalling in cells of the immune system," Biochem. Biophys. Res.
Günümüzde hücre içi kalsiyumun çesitli hücresel fonksiyonlarda önemli bir rol oynadigi ve konsantrasyonunun hücre membrani üzerindeki kalsiyum kanallari araciligiyla kalsiyum iyonu akisi tarafindan regüle edildigi iyice anlasilmistir. Sinir, endokrin, kardiyovasküler ve iskelet sistemlerinde bulunan ve membran potansiyeli tarafindan modüle edilen kalsiyum iyonu kanallari voltaja duyarli Ca2+ (VOC) kanallari olarak adlandirilmaktadir. Bu kanallar L, N, P, Q, R ve T alt tipleri seklinde siniflandirilir. VOC kanallarindan fazla Ca2+ akisi hipertansiyona ve beyin bozukluguna neden olur. Bunun aksine lenfositler, mast hücreleri ve nötrofiller dahil olmak üzere inflamatuar hücrelerdeki kalsiyum iyonu kanallari kendi membran potansiyellerinden bagimsiz olarak aktive olabilir. Bu kalsiyum iyonu kanali tipinin inflamasyon ve otoimmün hastalik krizinde ve siddetlenmesinde etkili oldugu raporlanmistir. T hücrelerinde erken aktivasyon asamalarinin Ca2+ öncesi ve sonrasi olaylardan olustugu raporlanmistir. T hücre reseptörlerinin stimülasyonu Ca2* öncesi olaylari indüklemekte olup, bunlar içermektedir. Ca2+ sonrasi olaylarda Ca2*'nin ER'de tükenmesi CRAC kanallarinin aktivasyonunu indükler ve CRAC kanallari araciligiyla kapasitif Caz* akisi yüksek hücre içi Ca2* konsantrasyonunu ([Ca2+]i) devam ettirir. Bu uzatilmis yüksek ([Caz+]i) lipit aracilarini (örn., LTD4), sitokinleri [örn., interlökin-2 (IL-2) ] ve inflamasyon ve otoimmün hastaliklarin patogenezine katilan matris metaloproteinazlari üretmek için sitosolik sinyal transdüksiyonunu aktive eder.
Bu gerçekler CRAC kanali modülatörlerinin steroitlerde yan etkiler gözlemlenmeden inflamatuar hücrelerin aktivasyonunun neden oldugu hastaliklarin tedavisi için kullanisli olabilecegini önermektedir. VOC kanali modülatörleri sinir ve kardiyovasküler sistemlerde yan etkilere neden oldugundan dolayi eger CRAC kanali modülatörleri anti-inflamatuar ilaçlar olarak kullanilirsa bunlar VOC kanallari üzerinde yeterli seçicilik sergilemesi gerekebilir.
Dolayisiyla CRAC kanali modülatörlerinin inflamasyon, glomerulonefrit, üvetit, hepatik hastaliklar veya rahatsizliklar, renal hastaliklar veya rahatsizliklar, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, vaskulit, dermatit, osteoartrit, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyo, graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, lupus eritematoz, tip I diyabet, pulmoner fibroz, dermatomiyozit, tiroid, miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, kistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit, hepatit ve atopik dermatit, astim, Sjogren sendromu, kanser ve diger proliferatif hastaliklar ve otoimmün hastaliklar veya rahatsizliklar dahil olmak üzere kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum kanaliyla iliskili hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisinde, engellenmesinde ve/veya Amerika yayinlari.
Tanimlanmis olan CRAC kanali inhibitörleri SK&F 96365 (1), Ekonazol (2) ve L- 651582 (3) içermektedir.
Ancak bu moleküller VOC kanallari üzerinde yeterli potensinden ve seçicilikten yoksundur ve dolayisiyla terapötik kullanim için uygun degildir. yayinlari T hücre fonksiyonunu inhibe edebilen ve bronsiyal astim dahil olmak üzere inflamatuar hastaliklarin tedavisinde bazi faydalari oldugu önerilen bir seçici CRAC kanali inhibitörü kodlu YM-58483'ü açiklamaktadir.
Yasurio Yonetoky ve arkadaslari YM-58483'ün 31'lik bir seçicilik indeksi ile voltaja duyarli kanallar (VOC) üzerinde CRAC kanallari için seçici olacagini açiklamistir.
Açiklanan CRAC kanali modülatörleri çesitli biaril ve/veya heterosiklik karboksanilid bilesiklerini içermekte olup, bunlar örnegin Synta Pharmaceuticals adina kayitli PCT CRAC kanali modülatörleriyle iliskili diger patent yayinlari Astellas, Queens Medical CRAC kanallarina iliskin alandaki diger inceleme ve literatür açiklamalari Isabella patent basvurularinin tamami ve literatür açiklamalari bütün amaçlar dogrultusunda buraya kendi bütünlügü içinde referans olarak dahil edilmistir.
Kanser Hindistan, ABD ve dünyanin birçok baska kisminda önemli birtoplumsal saglik problemidir. Halihazirda Hindistan'da 4 ölümden birinin nedeni kanserdir. Akciger kanseri yüksek görülme sikligi ve ölüm oranindan dolayi dünya çapinda kanser ölümlerinin basta gelen nedeni olup, küçük hücreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) için 5 yil sag kalma tahminleri % 10'dur. Akciger kanserinin tümör olusumuna ve kemodirencine iliskin mekanizmalar hakkindaki diger arastirmalarin sag kalma oranini gelistirmek için gerekli oldugu raporlanmistir (Jemal A, ve arkadaslari, Cancer adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom, bronkoalveolar karsinom ve büyük hücreli karsinom. Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom hücre morfolojisine bagli olarak NSCLC'nin en yaygin tipleridir (Travis ve arkadaslari, Lung Cancer Principles akcigerde daha periferik bir lokasyonla karakterize edilir ve siklikla K-ras onkogende Skuamöz hücreli karsinomlar tipik olarak daha merkezi olarak konumlanir ve siklikla p53 geni mutasyonlarini tasir (Niklinska ve arkadaslari, Folia Histochem. Cytobiol. 39, NSCLC'Ierin birçogu ras mutasyonunun mevcudiyetiyle karakterize edilir, dolayisiyla hastanin bilinen kinaz inhibitörleri tarafindan tedaviye nispeten duyarsiz olmasini saglar. Sonuç olarak akciger kanserinin mevcut tedavisi genel olarak sitotoksik ilaçlar, ameliyat ve radyasyon terapisi ile sinirlidir. Daha az yan etkiye sahip olan ve kanser hücrelerini daha spesifik olarak hedefleyen, daha az istilaci ve hastanin prognozunu arttiran tedavilere yönelik bir ihtiyaç vardir.
Akciger tümörü baslatan hücrelerin ve iliskili markörlerin tanimlanmasi terapötik yaklasimlarin optimizasyonu için ve akciger kanseri hastalarinda tahmini ve prognostik bilgi için kullanisli olabilir. Dolayisiyla akciger kanserinden etkilenen hastalari tahmin etmek, degerlendirmek ve tedavi etmek için yeni yöntemlere yönelik bir ihtiyaç mevcuttur.
CRAC kanallarinin aktivitesini regüle etmek ve/veya modüle etmek için Stim1 ve/veya Orai1'e yönelik spesifiklige sahip olan küçük moleküllü modülatörlere, özellikle CRAC ile iliskili hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisine yönelik karsilanmamis ve siddetli bir ihtiyaç mevcuttur.
BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus formül (l),in bilesikleriyle, bunlarin hazirlanmasina yönelik yöntemlerle, bunlari içeren farmasötik bilesimlerle ve bunlarla tedavi yöntemleriyle ilgilidir. Özellikle formül (I)”in bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali ile iliskili hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisinde, engellenmesinde, inhibisyonunda ve/veya hafifletilmesine faydali kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali modülatörleridir.
Bir yönde mevcut bulus formül (IA-I),in bir bilesigiyle: R1 .3. Cy veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla ilgili olup, burada R1 ve Rz'nin her ikisi de siklopropildir veya R1 ve Rz'nin biri CF3 ve digeri siklopropildir.
R'" hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, -ORa, -COORa,-S(=O) q-Ra, -NRaRb, -C(=X) -Ra, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis Cn-s)alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3- ) sikloalkilden seçilir; T, U, V ve W aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak CRa ve N'den seçilir; A bulunmamaktadir veya -CH2- , -CHMe-, asagidakilerden seçilir PSZ. veya Cy ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis aril veya ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilden seçilen bir bisiklik halkadir; R3 ve Rb'nin her bir ortaya çikisi aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O) q'RC, -NRCRd,-C(=Y) -RC, -CRCRd-C(=Y) - NRCRd-S(=O) q'NRCRd-, -NRCRd-NRcRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilir veya RE”i ve Rb dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Rc ve Rd'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farkli olabilir ve bagimsiz olarak ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilir veya iki RC ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar ayni veya farkli olan ve O, NH ve S°den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Y'nin her bir ortaya çikisi O, 8 ve NRa*dan seçilir ve q'nun her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, 1 veya 2*yi temsil eder; bunlar formül (IA-I)'in bilesiginin: N-[4-[5-siklopropil-S-(triflorometil) -1H-pirazol-1-il1fenil] -1-methyI-S-(triflorometiI) -1 H- Thien0[2,3-c]pirazole-5-karb0ksamid ya da N-[4-[5-siklopropil-B-(triflorometiI) -1 H- pirazol-i-il]fenil] -Pirazolo[1,5-a]pyrimidine-2-karb0ksamid olmamasi kosuluyla (e) geçerlidir.
Ayrica formül (IA-I)'in bir bilesigi /N\N4ýun veya bunun bir tautomeri, bunun ön ilaci, bunun N-oksiti, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2 aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak CF3 ve siklopropilden seçilir; bunun kosulu hem R1 hem de Rz'nin ayni anda temsil CFs'ü etmemesidir, R'" hidrojen veya halojendir; T, U, V, W bagimsiz olarak CRa veya Ntdir; Râi hidrojen veya halojendir; A yoktur veya -CH2- 'den seçilir.
Cy bisiklik ornatilmis veya ornatilmamis aril veya ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilden seçilir, bunun kosulu formül (IA)'nin bilesiginin yukarida tanimlanan Kosul (2)ldeki bilesiklerin herhangi biri olmamasidir.
Ayrica formül (IA-I)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada hem R1 hem de R2 siklopropili temsil eder.
Ayrica formül (IA-I),in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve Rz'nin biri CFs'dir ve digeri siklopropildir.
Ayrica formül (lA-I)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 siklopropildir ve R2 CF3'dir.
Ayrica formül (lA-I)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T, U, V, W CH, CF veya N'dir.Ayrica formül (lA-I)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T CF veya N'dir ve U, V ve W'nin her biri CHldir.
Ayrica formül (IA-I)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T ve V'nin her biri CF veya N'dir ve U ve W CH'dir.
Ayrica tercih edilen formül (IA-I)'in bir bilesigi olup, burada Cy asagidakilerden seçilir: 3 4 i_ ('15: _si Yine baska bir uygulama formül (IA-Il)'ye sahip olan bir bilesik R2 /N v--w veya bunun bir tautomeri, bunun ön ilaci, bunun N-oksiti, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada R1 ve R2 aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak CF3 ve siklopropilden seçilir; bunun kosulu hem R1 hem de Rz'nin ayni anda CF3'ü temsil etmemesidir, R'" hidrojen veya halojendir; T, U, V, W bagimsiz olarak CR'”` veya N'dir; Ra hidrojen veya halojendir; A bulunmamaktadir veya asagidakilerden seçilmektedir: Cy Ona-13) bisiklik ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilden seçilir, bunun kosulu formül (lA)'nin bilesiginin yukarida tanimlanan Kosuldaki bilesiklerin herhangi biri olmamasidir.
Ayrica formül (lA-ll)'nin bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada hem R1 hem de R2 siklopropili temsil eder.
Ayrica formül (lA-ll)'nin bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2'nin biri CFsidir ve digeri siklopropildir.
Ayrica formül (IA-lI)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 siklopropildir ve R2 CFs'dir.
Ayrica formül (IA-II)'nin bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T, U, V, W CH, CF veya N'dir.
Ayrica formül (IA-ll)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T CF veya N,dir ve U, V ve W'nin her biri CH'dir.
Ayrica formül (IA-ll)”in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T ve V'nin her biri CF veya Nldir ve U ve W CH'dir.
Ayrica formül (lA-ll)'nin bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada A bulunmamaktadir veya -CH2-'dir.
Bir uygulamada A -CH2-”dir.
Ayrica tercih edilen formül (IA-II),nin bir bilesigi olup, burada Cy asagidakilerden seçilir: .4 9_ “L î 7:: 1; >- Ã \ x. x - \ , `\ Ayrica formül (IA-lll)'e sahip olan bir bilesik R2 /N V_w veya bunun bir tautomeri, ön ilaci, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu açiklanmakta olupi burada R1 ve R2 aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak CH2F, CHF2, CF3, siklopropilden seçilir; bunun kosulu hem R1 hem de R2”nin ayni anda CFs'ü temsil etmemesidir, T ve V aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak ve CF ve N'den seçilir; U ve V'nin her biri CRaldir; L1 ve L2 birlikte -NH-C(=X) -, -NH-S(=O) q-, -C(=X) NH- veya -S(=O)qNH- ya da -NH- CR'R"- temsil eder; A bulunmamaktadir veya -(CR'R") - ve -N Raldan seçilir; R' ve R'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen veya ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkil grubundan seçilir veya R' ve R istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRa` ve S,den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-6 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; R'" hidrojen veya halojenden olusan gruptan seçilir; X'in her bir ortaya çikisi 0, S ve -NRa'dan seçilir; Cy ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis aril veya ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilden seçilen bir bisiklik halkadir; Ra ve Rb'nin her bir ortaya çikisi aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O) q-RC, -NRCRd,-C(=Y) -RC, -CRCRd-C(=Y) - NRCRd-S(=O)q-NRCRd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilir veya Ra ve Rb ornatiklari dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Rc ve Rd'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farkli olabilir ve bagimsiz olarak ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden olusan gruptan seçilir veya iki Rc ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Y'nin her bir ortaya çikisi 0, S ve -NRa'dan seçilir; ve q'nun her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, 1 veya 2.,yi temsil eder Ayrica formül (IA-IIIYün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada hem R1 hem de R2 siklopropili temsil eder.
Ayrica formül (IA-III)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2,nin biri CF3”dir ve digeri siklopropildir.
Ayrica formül (IA-III)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2'nin biri Ayrica formül (lA-III)*ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 siklopropildir ve R2 CFs'dir.
Ayrica formül (IA-III),ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T, CF veya N'dir.
Ayrica formül (IA-III)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada U, V, W CH, CF veya Ayrica formül (IA-III)”ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada L1 ve L2 birlikte -NH- C(=O)-, C(=O) NH- veya -NH-CHz-,yi temsil eder.
Ayrica formül (IA-lll)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada A bulunmamaktadir - NH- veya -CH2-'dir.
Ayrica tercih edilen formül (IA-III)”ün bir bilesigi olup, burada Cy asagidakilerden seçilir: 3 37 II s, 17-- - 1 ,A _m J \\ li-f" .« Y i .1; \ ` R"' T_U L;'hA 11V\- I\'i veya bunun bir tautomeri, ön ilaci, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu açiklanmakta olup, burada R1 ve R2 aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak CH2F, CHF2, CF3, siklopropilden seçilir; bunun kosulu hem R1 hem de Rz'nin ayni anda CF3”ü temsil etmemesidir, T ve V aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak ve CH, CF ve N,den seçilir; U ve V'nin her biri CRa'dir; L1 ve L2 birlikte -NH-C(=X) -, -NH-S(=O) q', -C(=X) NH- veya -S(=O) qNH- veya -NH- CR'R"- temsil eder; A -(CR'R")- ve -NRa'dan seçilir; R' ve R"'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen veya ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkil grubundan seçilir veya R' ve R" istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRa ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-6 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; R'" hidrojen veya halojenden olusan gruptan seçilir; X'in her bir ortaya çikisi O, 8 ve NRa”dan seçilir; Cy bir bisiklik ornatilmis veya ornatilmamis heteroarildir.
Râl ve Rb'nin her bir ortaya çikisi aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O) q'RC, -NRCRd,-C(=Y) -RC, -CRCRd-C(=Y) - NRCRd-S(=O) q-NRCRd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilir veya Ra ve Rb ornatiklari dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRC ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; RC ve Rd'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farkli olabilir ve bagimsiz olarak ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden olusan gruptan seçilir veya iki RC ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Y'nin her bir ortaya çikisi 0, S ve -NRWdan seçilir; ve q'nun her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, 1 veya 2,yi temsil eder Ayrica formül (IA-IV)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada hem R1 hem de R2 siklopropili temsil eder.
Ayrica formül (lA-lV)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2'nin biri CFs'dir ve digeri siklopropildir.
Ayrica formül (IA-lV)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve Rz'nin biri CF3'dir ve digeri CH2F, CHFz'dir.
Ayrica formül (IA-IV)°ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 siklopropildir ve R2 CFstdir.
Ayrica formül (IA-IV),ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T CH, CF veya N'dir.
Ayrica formül (IA-IV)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada U, V, W CH, CF veya Ayrica formül (lA-lV)”ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada L1 ve L2 birlikte -NH- C(=O) -, C(=O) NH- veya -NH-CH2-'yi temsil eder.
Ayrica formül (IA-IV)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada A bulunmamaktadir - NH- veya -CH2-'dir.
Ayrica tercih edilen formül (lA-IV)*in bir bilesigi olup, burada Cy asagidakilerden seçilir: 1, ._ ._ \\ \ g -i-.-/ i] " 11_ 4.,, 1. 1 L Mevcut bulus ayrica küçük hücreli olmayan akciger kanserini (NSCLC) kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) inhibitörleri ile tedavi etmeye yönelik yöntemlerle ve kanserin tedavisi ve teshisi için terapötiklerin tanimlanmasina yönelik yöntemlerle ilgilidir. Belirli uygulamalarda CRAC inhibitörleri burada açiklanan uygulamalarin herhangi birindeki gibi Formül I, IA, IA-II, IA-III veya IA-IV'ün bir bilesigidir.
Mevcut bulus sahipleri ORAl'yi (ORAI1, ORAl2 veya ORAl3 gibi) veya STIM (STIM1 veya STlM2) eksprese eden kanser hücrelerinin kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) inhibitörleriyle tedaviye duyarli oldugunu kesfetmistir. Bu kanser hücresi tipleri küçük hücreli olmayan akciger kanserinden (NSCLC) mustarip olan birçok hastada eksprese edilir.
Mevcut açiklamanin biri NSCLC'den mustarip bir hastayi bir CRAC inhibitörünün etkili bir miktarinin hastaya uygulanmasi vasitasiyla tedavi edilmesine iliskin bir yöntemdir.
Tercih edilen bir uygulamada kanser hücrelerinin en azindan bazilari ORAI1, STlM1 veya STIM2'yi eksprese eder. CRAC inhibitörü bir monoterapi olarak veya akciger kanserini (veya NSCLC) tedavi etmeye iliskin bir veya daha fazla baska yöntemle birlesik bir tedavi olarak kullanilabilir. Belirli uygulamalarda CRAC inhibitörleri burada açiklanan uygulamalarin herhangi birindeki gibi Formül l, IA, IA-II, IA-lll veya IA-IV'ün bir bilesigidir.
Baska bir açiklama NSCLC'den mustarip bir hastanin tercih edilen sekliyle bir kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalinin ekspresyon seviyesinin ve/veya kanserli hücrelerin en azindan bazilarinin plazma membranindaki bir STIM proteinin arttirilmasi vasitasiyla kanser hücrelerinin en azindan bazilarinda kalsiyum akisini degistirerek tedavi etmeye iliskin bir yöntemdir.
Yine baska bir açiklama NSCLC'yi tedavi etmeye yönelik bir aday ajani tanimlamak Için bir yöntemdir. Yöntem (a) (i) bir aday ajanin bir kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalini modüle edip etmediginin ve/veya (ii) bir aday ajanin bir CRAC kanalinin STIM proteininin ekspresyonunu modüle edip etmediginin belirlenmesini ve (b) aday ajanin bir CRAC kanalini ve/veya bir CRAC kanalinin STIM proteinini modüle etme kabiliyetine bagli olarak seçilmesini içerir.
Tercih edilen bir uygulamada aday ajan bir kalsiyumun bir kanserli hücreye akisini degistirebilir. Örnegin aday ajan seçici olarak bir CRAC kanalini veya STIM proteinini modüle edebilir. Tercih edilen sekliyle aday ajan seçime bagli olarak bir CRAC kanalini veya STIM proteinini inhibe eder. Örnegin inhibe edilen CRAC kanali CRACM1/Orai1, CRACMZ/OraiZ ve CRACMS/Orai3'den seçilebilir. Baska bir uygulamada aday ajan bir hücrenin endoplazmik vetiküler membranina yerlesen bir STIM proteinini inhibe eder.
Belirli uygulamalarda STlM proteini transmembran proteinlerin STlM1 veya STIM2 gibi STIM ailesinden seçilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre STIM proteini STIMlidir.
Belirli uygulamalarda aday ajan burada açiklanan uygulamalarin herhangi birindeki gibi Formül I, IA, IA-II, IA-III veya IA-IV'ün bir bilesigidir.
Yine baska bir uygulama NSCLC'yi tedavi etmeye yönelik bir farmasötik bilesim olup, (a) NSCLCnin tedavisi için etkili, yukaridaki yönteme göre tanimlanan bir aday ajanla birlikte (b) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içerir.
Belirli uygulamalarda aday ajan burada açiklanan uygulamalarin herhangi birindeki gibi Formül I, IA, IA-II, IA-III veya IA-IVlün bir bilesigidir.
Yine baska bir açiklama NSCLCden mustarip olan bir hastanin hastaya (a) yukaridaki yönteme göre tanimlanan bir aday ajanin etkili bir miktarinin veya (b) (i) NSCLC'nin tedavisi için etkili, yukaridaki yönteme göre tanimlanan bir aday ajan ile birlikte (b) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren bir veya daha fazla farmasötik bilesimin uygulanmasi vasitasiyla tedavi edilmesine iliskin bir yöntemdir, burada farmasötik bilesimler tarafindan saglanan aday ajanin toplam miktari aday ajanin terapötik etkili bir miktarini saglar. Belirli açiklamada aday ajan burada açiklanan uygulamalarin herhangi birindeki gibi Formül I, IA, IA-II, lA-III veya Yine baska bir açiklama bir kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalinin veya akciger hücrelerindeki (kanserli hücreler gibi) bir STIM proteininin seviyesinin tespit edilmesi vasitasiyla bir insanin akciger kanserine egilimli olup olmadigini veya bundan mustarip olup olmadigini belirlemek için bir yöntemdir. Bir açiklamada yöntem bir Orai ve/veya STlM proteine iliskin yüksek bir seviyenin tespitini içerir. Örnegin yöntem bir kanserli hücrede bir STIM proteininin yüksek seviyelerini tespit etmeyi içerebilir. Örnegin tespit edilecek STlM proteini transmembran proteinlerinin STIM ailesinin STIM1 veya STIM 2 gibi bir üyesidir. Bir uygulamada tespit edilecek STIM proteini STIM1”dir.
Mevcut bulusun temsili bilesikleri asagidaki Tablo 1'de belirtilenleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Mevcut bulus bunlarla kisitlanmis olarak düsünülmemelidir. 1. N-[4-(3,5-disikl0propil-1 H-pirazol-1 -il)fenil] -1H-benzo[d]imidazoI-ö-karboksamid karboksamid 3. N-[4-(3,5-disikl0propiI-1H-pirazol-1-il)fenil]kin0lin-ö-karboksamid hidroklorür il)fenil]asetamid hidroklorür . N-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil] -2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür florofenil) asetamid hidroklorür 13. N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]kinolin-G-karboksamid dihidroklorür il]asetamid asetamiddihidroklorür hidroklorür il]fenil}asetamid il]fenil}asetamid il]fenil}asetamid pirazol-1-iI]feniI}asetamid pirazoI-1-il]fenil}pr0panamid il]fenil}asetamid diokso-2,3-dihidr0-1H-purin-7(6H) -il) asetamid il) asetamid hidroklorür 27. N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-il]fenil}-2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür hidroklorür benzo[d][1,2,3]triazol-6-karb0ksamid il] -3-fI0r0feniI}asetamid benzo[d][1,2,3]triazol-5-karb0ksamid il]piridin-3-il}asetamid il]piridin-3-il}asetamid asetamid hidroklorür pirazol-1-il]piridin-3-il}asetamid 36. 4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazol-1-il] -3-floro-N-(kinolIn-6-Ilmethyl) benzamid hidroklorür /\7 Fx', , ,4 ` /Lx ”:5 [Prs / '1; \ iÇ\N-'<'If `S rw r "\ N 7._I`H N "I '.` "-u' \' ,__ 2 N N\/`\ Al` im“ (' NWIN V0 Fgcß N -r/ &MX KING-M1' F( 4?' FIY "N "'"' /,-<' fm' I V2 v` 7 is FJI- ' "“ i ' *iL/`N 5,_4 /' "HC ?JC/s“. ”I" rirx 2? . N ”yâ/'III Ft N C? `LI' `Mi VGA w Mevcut bulusun bilesikleri (bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir esterleri ve tuzlari da dahil olmak üzere) kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanaliyla iliskili hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisi, engellenmesi, inhibisyonu ve/veya hafifletilmesi için kullanislidir.
Mevcut bulusun baska bir uygulamasi CRAC kanallarinin modülasyonu araciligiyla bir hastaligi veya rahatsizligi bu tür bir tedavi ihtiyacinda olan bir hastaya mevcut bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmek için bir yöntemde kullanima yönelik bulus bilesikleri araciligiyla temsil edilir.
Mevcut yine baska bir uygulamasi CRAC kanallarinin modülasyonu araciligiyla bir hastaligi veya rahatsizligi bu tür birtedavi ihtiyacinda olan bir hastaya mevcut bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin en az bir baska anti-inflamatuar ajanla kombinasyon halinde (es zamanli veya sirali olarak) uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmek için bir yöntemi kullanmaya yönelik bulus bilesikleri araciligiyla temsil edilir.
Yine baska bir açiklama CRAC modülasyonu araciligiyla bir hastaligi veya rahatsizligi mevcut bulusun bir bilesiginin (örn, yukarida açiklandigi sekliyle formül (I, IA, lA-l, IA- kombinasyon halinde (es zamanli veya sirali olarak) uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmeye yönelik bir yöntemdir.
Mevcut bulusun bilesikleri depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe edebilir, SOCE birimlerinin düzenini bozabilir, depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerini olusturan proteinlerin fonksiyonel etkilesimlerini degistirebilir ve Oraii ile STIMTin fonksiyonel etkilesimlerini degistirebilir. Bu bilesikler 800 kanal gözenek blokerleridir ve CRAC kanal gözenek blokerleridir.
Burada açiklanan bilesikler hücre içi kalsiyumu modüle eder ve hücre içi kalsiyumun faydali bir etkiye sahip oldugu hastaliklarin, rahatsizliklarin veya kosullarin tedavisinde kullanilir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe eder. Bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri SOCE birimlerinin düzenini bozar. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerini olusturan proteinlerin fonksiyonel etkilesimlerini degistirir. Bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri STIM1 ile Ora1'in fonksiyonel etkilesimlerini degistirir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri SOC kanali gözenek blokerleridir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri CRAC kanali gözenek blokerleridir.
Bir yönde mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri aktive edilmis SOC kanaliyla dogrudan iliskili olan elektrofizyolojik akimi (lsoc) inhibe eder. Bir yönde mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri aktive edilmis CRAC kanaliyla dogrudan iliskili olan elektrofizyolojik akimi (lCRAc) inhibe eder.
Mevcut bulusun bilesikleri bir immün sistemle iliskili hastaligi (örn, bir otoimmün hastaligi), inflamasyon içeren bir hastaligi veya rahatsizligi (örn, astim, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak sendromu, glomerulonefrit, nöroinflamatuar hastaliklar, çoklu skleroz, üvetit ve immün sistem rahatsizliklari), kanser veya diger proliferatif hastaliklari, hepatik hastaliklari veya rahatsizliklari ve renal hastaliklari veya rahatsizliklari içeren ancak bunlarla sinirli olmayan, hücre içi kalsiyumun modüle edilmesinden faydalanan hastaliklarin, kosullarin ve rahatsizliklarin tedavisinde faydalidir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler transplant graft reddini, allojenik veya ksenojenik transplantasyon reddini (organ, kemik iligi, kök hücreler, diger hücreler ve dokular) ve/veya graft kökenli konak hastaligini engellemek (veya inhibe etmek) için immün baskilayicilar olarak kullanilir. Örnegin mevcut bulusun bilesikleri doku veya organ transplantlarindan kaynaklanan transplant graft reddini engellemek (veya inhibe) etmek için kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesikleri ayrica kemik iligi veya kök hücre transplantasyonlarindan kaynaklanan graft kökenli konak hastaligini engellemek (veya inhibe etmek) için kullanilabilir.
Daha özel olarak formüllerin (I, IA, IA-I, IA-II, IA-III ve/veya IA-IV) bilesikleri Inflamasyon, glomerulonefrit, üvetit, hepatik hastaliklar veya rahatsizliklar, renal hastaliklar veya rahatsizliklar, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, vaskulit, dermatit, osteoartrit, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyo, graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, Iupus eritematoz, tip I diyabet, pulmoner fibroz, dermatomiyozit, tiroid, miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, kistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit, hepatit ve atopik dermatit, astim, Sjogren sendromunu içeren ancak bunlarla sinirli olmayan çesitli inflamatuar hastaliklarin tedavisinde faydalidir.
Burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali kompleksindeki bir proteinin en azindan bir kisminin bir aktivitesini modüle eder, bunun bir etkilesimini modüle eder veya buraya baglanir veya bununla etkilesir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali kompleksindeki bir proteinin en azindan bir kisminin bir aktivitesini modüle eder, bunun bir etkilesimini modüle eder veya buraya baglanir veya bununla etkilesir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerinin seviyesini azaltir. Baska bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerinin seviyesini azaltir. Baska bir uygulamada depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali kompleksleri kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali kompleksleridir.
Mevcut bulusun bir hastaliga veya rahatsizliga sahip olan bir denege uygulandigi zaman bir hastaligin veya rahatsizligin tedavisi için hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri hastaligi, kosulu veya rahatsizligi etkili bir sekilde azaltir, hafifletir veya bir semptomunu veya hastaliga has belirtileri ortadan kaldirir. Diger uygulamalarda burada açiklanan bilesikler henüz hastaligin, kosulun veya rahatsizligin bir semptomunu ortaya çikartmayan ve semptomlarin gelisimini engellemeyen veya ertelemeyen bir hastaliga, kosula veya rahatsizliga egilimli bir denege uygulanir. Diger uygulamalarda bulusun bilesigi tek basina veya diger ajanlarla kombinasyon halinde bu etkilere sahiptir veya baska bir ajanin bir terapötik etkisini arttirma islevi görür.
Baska bir açiklama bir proliferatif hastaligi bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya yukarida açiklandigi sekliyle formüller I, IA, IA-I, IA-II, IA-III ve/veya lA-IV'in en az bir bilesiginin etkili bir miktarinin uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmek için bir yöntemdir.
Yine baska bir açiklama kalsiyum modülasyonu araciligiyla proliferatif bir hastaligi mevcut bulusun bir bilesiginin (örn, yukarida açiklandigi sekliyle formül l, IA, IA-l, IA- kombinasyon halinde (es zamanli veya sirali olarak) uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmeye yönelik bir yöntemdir. Bir uygulamada proliferatif hastalik kanserdir.
Daha özel olarak formül I, IA, IA-I, IA-Il, lA-Ill ve/veya IA-lV'in bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir esterleri veya tuzlari kanseri ve diger proliferatif hastaliklari veya rahatsizliklari içeren ancak bunlarla sinirli olmayan, kalsiyumun dahil oldugu hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisi, engellenmesi ve/veya hafifletilmesi için uygulanabilir.
Formül l, IA, IA-I, IA-II, IA-III ve/veya IA-IV'in bilesikleri asagidakileri içeren ancak bunlarla sinirli olmayan çesitli kanserlerin tedavisinde faydalidir: . lösemi, akut Ienfotik lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, B-hücre lenfomasi, T- hücre lenfomasi, Hodgkin lenfomasi, Hodgkin olmayan lenfoma, tüylü hücreli lenfoma ve Burkett Ienfomasi dahil olmak üzere Ienfoid kökenli hematopoietik tümörler; . akut ve kronik miyelogenöz Iösemiler, miyelodisplastik sendrom ve promiyelotik lösemi dahil olmak üzere hematopoietik tümörler; . mesane, gögüs, kolon, böbrek, karaciger, küçük hücreli akciger kanseri dahil akciger, ösofagus, safra kesesi, yumurtalik, pankreas, mide, serviks, tiroit, prostat ve skuamöz hücreli karsinomu da içeren cilt dahil olmak üzere karsinom; . fibrosarkom ve randomiyosarkom dahil olmak üzere mezenkimal kökenli tümörler; . astrositoma, nöroblastoma, gliyoma ve schwannomas dahil olmak üzere merkezi ve periferik sinir sisteminin tümörleri; ve . melanom, senimon, teratokarsinom, osteosarkom, ksenoderoma pigmentosum, keratoktantoma, tiroit foliküler kanser ve Kaposi sarkomu dahil olmak üzere diger tümörler.
Genel olarak hücresel proliferasyonun regülasyonunda kalsiyumun anahtar rolünden dolayi kalsiyum kanali inhibitörleri anormal hücresel proliferasyon özellikleri gösteren herhangi bir hastaligin, örn, benin prostatik hiperplazi, ailesel adenomatoz polipoz, nöro-fibramatoz, ateroskleroz, pulmoner fibroz, artirit, psoriasis, glomerulonefrit, anjiyoplastiyi veya vasküler ameliyati takiben restenoz, hipertrofik yara olusumu, inflamatuar bagirsak hastaligi, transplantasyon reddi, endotoksik sok ve mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde faydali olabilen tersinir sitostatik ajanlar olarak islev görebilir.
Mevcut bulusun bilesikleri apoptoz modülatörleri olarak kanserin (bunlarla sinirli olmaksizin burada yukarida bahsedilen türler dahil olmak üzere), viral enfeksiyonlarin (bunlarla kisitli olmaksizin herpes virüsü, poksivirüs, Epstein-Barr virüsü, Sindbis virüsü ve adenovirüs) tedavisinde, HlV bulasmis bireylerde AIDS gelisiminin, otoimmün hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin sistemik Iupus, eritematoz, otoimmün aracili glomerulonefrit, römatoid artrit, psoriasis, inflamatuar bagirsak hastaligi ve otoimmün diabetes mellitus), nörodejeneratif rahatsizliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin Alzheimer hastaligi, AIDS”Ie iliskili demans, Parkinson hastaligi, amyotrofik lateral skleroz, retinit pigmentoza, spinal müsküler atrofi ve serebral dejenerasyon), miyelodisplastik sendromlarin, aplastik aneminin, miyokard enfarktüsü ile iliskili iskemik hasarin, felç ve reperfüzyon hasarinin, aritminin, aterosklerozun, toksinle indüklenen veya alkolle iliskili karaciger hastaliklarinin, hematolojik hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin kronik anemi ve aplastik anemi), kas iskelet sistemine iliskin dejeneratif hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin osteoporoz ve artrit). aspirine duyarli rinosinüzitin, kistik fibrozun, çoklu sklerozun, böbrek hastaliklarinin ve kanser agrisinin engellenmesinde faydalidir.
Mevcut bulusun bilesikleri hücresel RNA ve DNA sentezinin seviyesini modüle edebilir.
Dolayisiyla bu ajanlar viral enfeksiyonlarin (bunlarla kisitli olmaksizin HIV, insan papilom virüsü, herpes virüsü, poksivirüs, Epstein-Barr virüsü, Sindbis virüsü ve adenovirüs dahil olmak üzere) tedavisinde faydalidir.
Mevcut bulusun bilesikleri kanserin kemoprevensiyonunda faydalidir.
Kemoprevensiyon gerek baslangiç mutajenik olayin bloke edilmesi vasitasiyla gerekse bir saldiridan halihazirda muzdarip olan pre-malign hücrelerin ilerlemesinin bloke edilmesi ya da tümörün nüksetmesinin inhibe edilmesi vasitasiyla invazif kanserin gelismesini inhibe edici olarak tanimlanir. Bilesikler ayrica tümör anjiyogenezini ve metastazi inhibe etmekte faydalidir.
Mevcut bulusun bilesikleri ayrica radyasyon terapisi gibi bilinen anti-kanser tedavileriyle veya örnegin bunlarla sinirli olmaksizin sisplatik veya doksorubisin gibi DNA etkilesim ajanlari; etopsit gibi topoizomeraz ll inhibitörleri; CPT-11 veya topotekan gibi topoizomeraz I inhibitörleri; gerek dogal olarak meydana gelen gerekse sentetik paklitaksel; dosetaksel veya epotilonlar (örn, iksabepilon) gibi tubulin etkilesim ajanlari; tamoksifen gibi hormonel ajanlar; 5-florourasil, gibi timidilat sintaz inhibitörleri; Iressa ve OSI-774 gibi tirozin kinaz inhibitörleri; anjiyogenez inhibitörleri; EGF inhibitörleri; VEGF inhibitörleri; CDK inhibitörleri; SRC inhibitörleri; c-Kit inhibitörleri; Herinhibitörleri ve erbituks (EGF) ve herseptin (Her2) ve diger protein kinaz modülatörleri gibi büyüme faktörlerine yönelik monoklonal antikorlar gibi anti-kanser asanlariyla kombinasyon halinde (birlikte veya sirali olarak uygulanir) faydalidir.
Bulus ayrica bulusun bir veya daha fazla bilesimini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik bilesim saglar.
Bulusun yine baska bir uygulamasi mevcut bulusun bir veya daha fazla bilesigini ile istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir dozaj formudur. Dozaj formu örnegin bir tablet veya kapsül gibi bir kati oral dozaj formu olabilir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulusun kolaylikla anlasilabilmesi ve uygulamaya geçirilebilmesi için tercih edilen uygulamalar simdi benzer referans numaralarinin benzer parçalari gösterdigi ekli çizimlere atifta bulunularak örnek yoluyla açiklanacaktir ve sekillerde: Sekil 1, Orai1 ve STlMi'in A549 ve NCI-H460 hücre hatlarinda mRNA ekspresyonunu gösteren birjelin bir resmidir. Jurkat mRNA bir kontrol olarak kullanilmistir.
Sekil 2, tapsigargin indüklü kalsiyum akisinin inhibisyonunun yüzdesi ila bilesik A'nin konsantrasyonunun logaritmasinin bir grafigidir.
Sekil 3, NCI-H460 hücre proliferasyonunun inhibisyonunun yüzdesi ila bilesik A'nin konsantrasyonunun Iogaritmasinin bir grafigidir.
Sekil 4, bilesik B'nin NCl-H460 hücre hattinda Orai ve STIM ekspresyonu üzerine etkisini gösteren birjelin bir resmidir.
Sekil 5, bir araç, taksol veya bilesik A ile tedavi edilmekte olan bir NCl-H460 küçük hücreli olmayan akciger kanseri ksenograftini tasiyan disi BaIb/c tüysüz farelerde BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Aksi belirtilmedigi müddetçe burada kullanilan bütün teknik ve bilimsel terimler hak talebinde bulunulan konunun ait oldugu alanda genel olarak anlasilanla ayni anlama sahiptir. Burada terimlere yönelik birden çok tanim olmasi durumunda bu bölümdekiler hakim olur.
Yukaridaki genel açiklamanin ve asagidaki detayli açiklamanin sadece örnek niteliginde ve açiklayici oldugu ve hak talebinde bulunulan herhangi bir konunun kisitlayicisi olmadigi anlasilmalidir. Bu basvuruda tekil kullanim aksi spesifik olarak belirtilmedigi müddetçe çogul kullanimi da içerir. Bu tarifnamede ve ekli istemlerde kullanildigi sekliyle tekil formlar "bir", "tek" ve "bu", içerik aksini açik bir sekilde göstermedigi taktirde çogul karsiliklari içermektedir. Bu basvuruda “veya” kullanimi aksi belirtilmedigi müddetçe “ve/veya” anlamina gelir. Bunun ötesinde “içermek” ile birlikte diger formlar örnegin “içerir , içeren” ve “içerdigi" kisitlayici degildir.
Standart kimya ve moleküler biyoloji terimlerinin tanimlari referans çalismalarda bulunabilmekte olup, Carey ve Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. baski" Vols. A (2000) ve B (2001), Plenum Press, New York ve "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5. baski" (2007), Garland Science, New York yayinlarini içerir. Aksi belirtilmedigi müddetçe kütle spektroskopisi, NMR, HPLC, protein kimyasi, biyokimya, rekombinant DNA teknikleri ve farmakoloji ile iliskili geleneksel yöntemler burada açiklanan uygulamalarin kapsami içinde tasarlanmaktadir.
Spesifik tanimlar saglanmadigi müddetçe analitik kimya ve tibbi ve farmasötik kimya ile iliskili laboratuvar prosedürleri ve bunlarla baglantili kullanilan adlandirmalar genel olarak kullanilanlardir. Bazi uygulamalarda kimyasal analizler, kimyasal analizler, farmasötik preparasyon, formülasyon ve hastalara iletim ve tedavi için standart teknikler kullanilir. Diger uygulamalarda rekombinant DNA, oligonükleotit sentezi ve doku kültürü ve transformasyon (örn, elektroporasyon, lipofeksiyon) için standart teknikler kullanilir. Daha iyi uygulamalarda reaksiyonlar ve saflastirma teknikleri örn, üreticinin sartnamesinin veya burada açiklanan kitlerin kullanimiyla gerçeklestirilir.
Yukaridaki teknikler ve prosedürler, genel olarak mevcut tarifname boyunca belirtilen ve degerlendirilen çesitli genel ve daha spesifik referanslarda açiklanan geleneksel yöntemlere göre gerçeklestirilir.
Burada kullanildigi sekilde asagidaki tanimlar aksi belirtilmedigi müddetçe uygulanmalidir. Burada tanimlanan gruplarin birçogu ayrica istege bagli olarak ornatilabilir. Tanimdaki ornatiklarin listesi örnek niteligindedir ve tarifnamede baska bir yerde tanimlanan ornatiklari kisitlamasi amaçlanmamaktadir. bir ila sekiz karbon atomuna sahip olan ve molekülün geri kalanina tek bir bag ile eklenen bir düz veya dallanmis hidrokarbon zinciri radikalini isaret eder, örnegin metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-bütil, n-pentil ve 1,1-dimetiletil (t-bütil).
Ornatilmis veya ornatilmamis (Ci-e) alkil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkil grubunu isaret eder. atomuna sahip olan bir düz veya dallanmis veya dallanmis zincir olabilen bir alifatik hidrokarbon grubuna Isaret eder, örnegin etenil, 1-pr0penil, 2-pr0penil (allil), izo- propenil, 2-metiI-1-pr0penil, 1-bütenil ve 2-bütenil.
Ornatilmis veya ornatilmamis (01-5) alkenil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkenil grubunu isaret eder. 12 karbon atomuna sahip olan (yaklasik 2 ila 10 karbon atomuna sahip olan radikaller halihazirda tercih edilmektedir) bir düz veya dallanmis Zincirli hidrokarbil radikaline isaret eder, örnegin etinil, propinil ve bütinil.
Ornatilmis veya ornatilmamis (01-5) alkinil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkinil grubunu isaret eder. tanimlandigi sekliyle bir alkil grubunu belirtir. Bu gruplarin temsili örnekleri -OCH3 ve - OC2H5`dir. multisiklik halka sistemini belirtir, siklopropil, siklobütil, siklopentil ve siklohekzil gibi.
Multisiklik sikloalkil gruplarinin kisitlayici olmayan örnekleri perhidronaftitil, adamantil, norbornil gruplari (köprülü siklik grup) veya spirobisiklik gruplar örn, spiro (4,4) non-2- sonrasinda alkil rubundaki herhangi bir karbonda ana yapiya eklenen bir alkil grubuna eklenen yaklasik 3 ila en fazla 7 karbon atomu içeren bir siklik halka içeren radikali isaret etmekte olup, bu da stabil bir yapi ile sonuçlanir. arasinda karbon atomu içeren, en az bir karbon-karbon çift bagi olan bir siklik halka içeren radikali isaret eder. karbon atomuna sahip olan bir aromatik radikali isaret eder. yukarida açiklandigi sekliyle bir arili isaret eder, örn, -CH2C6H5 ve -C2HsCeH5. etmekte olup, karbon atomlarindan ve nitrojen, fosfor, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen en az bir heteroatomdan olusur. Bu bulusun amaci dogrultusunda heterosiklik halka radikali kaynasmis, köprülü veya spiro halka sistemleri içerebilen bir m0no-, bi-, tri- veya tetrasiklik halka sistemi olabilir ve heterosiklik halka radikalindeki nitrojen, fosfor, karbon, oksijen ve sülfür atomlari istege bagli olarak çesitli oksidasyon durumlarina oksitlenebilir. Ek olarak nitrojen atomu istege bagli olarak kuarternize olabilir. Heterosiklik halka radikali herhangi bir heteroatomda veya karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. heteroatoma sahip olan istege bagli olarak ornatilmis bir 5-14 elemanli aromatik halkaya isaret eder. Heteroaril bir m0no-, bi- veya trisiklik halka sistemi olabilir. Bu heteroaril halka radikallerine iliskin örnekler oksazolil, tiyazolil imidazolil, pirrolil, furanyl, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiyazolil, benzoksazolil, karbazolil, kinolil ve izokinolil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Heteroaril halka radikali herhangi bir heteroatomda veya karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir.
Bu “heterosiklik halka” veya “heteroaril” radikallerine iliskin örnekler azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofurnil, karbazolil, sinnolinil, dioksolanil, indolizinil, nafthiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiyazinil, fenoksazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, kinazolinil, kinoksalinil, kinolinil, izokinolinil, tetrazoil, imidazolil, tetrahidroizouinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oks0piperazinil, 2-oksopiperidinil, 2- oksopirrolidinil, 2-0ksoazepinil, azepinil, pirrolil, 4-piperid0nil, pirrolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, oksasolidinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksasolidinil, morfolinil, tiyazolil, tiyazolinil, tiyazolidinil, izotiyazolil, kinuklidinil, izotiyazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, kinolil, izokinolil, dekahidroizokinolil, benzimidazolil, tiyadiazolil, benzopiranil, benzotiyazolil, benzooksazolil, furil, tetrahidrofurtil, tetrahidropiraniyl, tiyenil, benzotiyenil, tiyamorfolinil, tiyamorfolinil sülfoksit tiyamorfolinil sülfon, dioksafosfolanil, oksadiazolil, kromanil, izokromanil ve benzerlerini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. sekliyle bir heteroaril halka radikalini isaret eder. Heteroarilalkil halka radikali alkil grubundan herhangi bir karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. sekliyle bir heterosiklik halka radikalini isaret eder. Heterosiklilalkil radikali alkil grubundan karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. veya herhangi bir kombinasyonuyla ornatimi isaret eder: hidrojen, hidroksi, halojen, karboksil, siyano, nitro, okso (=O), tiyo (:8), ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkoksi, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil veya alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril, ornatilmis heterosiklilalkil halkasi, ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik halka, ornatilmis veya ornatilmamis guanidin, -COORX,-C(O) RX, -C(S) RX, -C(O) NRXRY, -C(O) ONRXRV, -NRYRZ, -NRXCONRYRZ, -N(RX) SORV,-N(RX) SOzRy, - (=N-N(RX) RV), -NRx C(O) ORY, -NRXRY, -NRXC(O) RY-, -NR*C(S) Ry-NRXC(S) NRVRZ, - RV, -SRX, -SORX, -SOzRX ve -ON02, burada yukaridaki gruplarin her birindeki RX, Ry ve R2 ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkoksi, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis amino, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril, ornatilmis heterosiklilakil halkasi, ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik halkadir veya RX, Ry ve RPnin herhangi ikisi ayni veya farkli olabilen ve O, NRX veya S,den seçilen heteroatomu istege bagli olarak içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir. Yukarida bahsedilen “ornatilmis” gruplardaki ornatiklar ayrica ornatilamaz. Örnegin “ornatilmis alkil” üzerindeki ornatik “ornatilmis aril” oldugu zaman “ornatilmis aril” üzerindeki ornatik “ornatilmis alkenil” olamaz. Bu bulus tarafindan kapsanan ornatimlar veya ornatik kombinasyonlari tercih edilen sekliyle stabil bir bilesigin olusumundan kaynaklananlardir. bir ornatiga isaret eder. Bilesikteki diger fonksiyonel gruplar reaktif kalabilir. Örnegin bir “amino koruyucu grup” bilesikteki amino islevselligini bloke eden veya koruyan bir amino grubuna eklenen bir ornatiktir. Uygun amino koruyucu gruplar asetil, trifloroasetil, tert-bütoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (082) ve 9- florenilmetilenoksikarbonili (Fmoc) içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Benzer sekilde bir “hidroksi koruyucu grup” hidroksi islevselligini bloke eden veya koruyan bir hidroksi grubunun bir ornatigini isaret eder. Uygun hidroksi koruyucu grup asetil ve silil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. “Bir karboksi koruyucu grup” karboksi islevselligini bloke eden veya koruyan karboksi grubunun bir ornatigina isaret eder. Uygun karboksi koruyucu gruplar - CH2CH2802Ph, siyanoetil, 2-(trimetilsilil) etil, 2-(trimetilsilil) etoksimetil, 2-toluensülfonil) etil, 2-(p-nitrofenilsülfenil) etil, 2-difeniI-1-fosfin0) -etil ve nitroetil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Koruyucu gruplara ve bunlarin kullanimlarina iliskin genel bir açiklama için, bkz. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. uzaydaki düzenlemesiyle iliskili olarak farklilik gösteren bilesiklere isaret eder. Bunlar enantiyomerleri, diastereomerleri, geometrik izomerleri, atropizomerleri veya yardimci konformasyon izomerlerini içerir.
Burada açiklanan bilesiklerin bütün stereoizomerleri bu bulusun kapsami içindedir.
Rasemik karisimlar ayrica bu bulusun kapsami içinde yer almaktadir. Dolayisiyla tekli stereokimyasal izomerlerin yani sira mevcut bulusun enantiyomerik, diastereoizomerik ve geometrik (veya konformasyon) karisimlari da bulusun kapsami içine girer. karakterize edilen bilesikleri isaret eder. Bu izomerlerin bu bulus tarafindan kapsanmasi amaçlanmaktadir. gövdede kendi aktif formuna çevrilen bilesiklere isaret eder. vasitasiyla olusturulan bilesiklere isaret eder. Bir ester RCOOR' formülü ile gösterilebilmekte olup, burada R baz bilesiktir ve R' ester kismidir (örn, bir etil grubu).
Ek olarak bu bulus ayrica sadece bir veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis atomlarin mevcudiyetinde örnegin hidrojenin döteryum ve benzerleriyle degistirilmesinde farklilik gösteren bilesikleri içerir.
Bu bulusun parçasini olusturan farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn ve Mn gibi inorganik bazlardan türetilen tuzlari; N,N'- diasetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, kolin, hidroksit, disiklohegzilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin ve tiyamin gibi organik bazlarin tuzlarini; alkilfenilamin, glisinol ve fenil glisinol gibi kiral bazlari; glisin, alanin, valin, Iösin, izolösin, norlösin, tirozin, sistein, sistin, metyonin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, Iizin, arginin ve serin gibi dogal amino asitlerin tuzlarini; bulusun bilesiklerinin Mel ve (Me) 2804 gibi alkil halojenürlerle veya alkil sülfatlarla kuarterner tuzlarini; D-izomerler veya ornatilmis amino asitler gibi dogal olmayan amino asitleri; guanidin veya ornatilmis guanidini içermekte olup, burada ornatiklar nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonyum veya ornatilmis amonyum tuzlarini ve alüminyum tuzlarindan seçilir. Tuzlar uygun olugunda sülfatlar, nitratlar, fosfatlar, perkloratlar, boratlar, hidrohalojenürler, asetatlar, tartaratlar, maleatlar, sitratlar, fumaratlar, sükkinatlar, palmoatlar, metansülfonatlar, benzoatlar, salisilikatlar, benzensülfonatlar, askorbatlar, gliserofosfatlar ve ketoglutaratlar olan asit ekleme tuzlarini içerebilir. iliskin örnekler Memeli sinifinin herhangi bir elemanini: insanlar, sempanzeler ve diger maymun ve küçük maymun türleri gibi insan olmayan primatlari; sigir, atlar, koyun, keçi ve domuz gibi çiftlik hayvanlarini; tavsan, köpek ve kedi gibi evcil hayvanlari ve fareler, siçanlar ve Gine domuzlari gibi kemirgenleri içeren laboratuvar hayvanlarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Memeli olmayan insanlara iliskin örnekler kuslari ve baligi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada saglanan yöntemlere ve bilesimlere iliskin bir örnekte memeli bir insandir. hastalik, rahatsizlik veya kosul semptomlarini hafifletmeyi, dindirmeyi veya iyilestirmeyi, ilave semptomlari engellemeyi, semptomlarin altinda yatan nedenleri engellemeyi, hastaligi, rahatsizligi veya kosulu inhibe etmeyi, örn, hastaligin, rahatsizligin veya kosulun gelisimini duraklatmayi, hastaligi, rahatsizligi veya kosulu rahatlatmayi, hastaligin, kosulun veya kosulun gerilemesine neden olmayi, hastalik, rahatsizlik veya kosulun neden oldugu bir kosulu rahatlatmayi veya hastaligin, rahatsizligin veya kosulun semptomlarini gerek profilaktik olarak ve/gerekse terapötik olarak durdurmayi içerir.
Burada kullanildigi sekliyle “hedef protein” terimi burada açiklanan bir bilesikle, örnegin bir STIM proteinini ve/veya bir Orai proteinini modüle edebilen bir bilesikle etkilesebilen veya bunun tarafindan baglanabilen bir proteine veya bir proteinin bir kismina isaret eder. Belirli uygulamalarda bir hedef protein bir STIM proteindir. Diger uygulamalarda bir hedef protein bir Orai proteindir ve yine baska uygulamalarda bilesik hem STIM hem de Orai proteinlerini hedefler.
CRAC kanali vasitasiyla bir hücre içine kalsiyum akisi oraninda bir artisi aktive eden herhangi bir proteini isaret eder. (STIM bir stromal etkilesim molekülüne isaret eder.) Burada kullanildigi sekliyle “STIM proteini” insan ve kemirgen (örn, fare) STIM-1'i, Drosophila melanogaster D-STlM, C. elegans C-STlM, Anopheles gambiae STIM gibi STIM-1'i ve insan ve kemirgen (örn, fare) STIM-2 gibi STIM-2'yi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada açiklandigi sekliyle bu proteinler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine veya bunun modülasyonuna, sitoplazmik kalsiyum tamponlamaya ve/veya kalsiyum seviyelerinin hücre içi kalsiyum depolarinda (örn, endoplazmik retikulum) modülasyonuna veya depolarin içine ve disina kalsiyum hareketine dahil olan, bunlara katkida bulunan ve/veya bunlari saglayan olarak tanimlanmistir. içine kalsiyum akisini yukari regüle etme, bunu stimüle etme, arttirma veya diger türlü kolaylastirma kapasitesi anlamina geldigi takdir edilecektir. STIM proteini ve CRAC kanali arasindaki çapraz konusmanin gerek dogrudan gerekse dolayli bir moleküler etkilesim vasitasiyla meydana gelmesi tasarlanmistir. Uygun sekilde STlM proteini bir CRAC kanaliyla iliskili olan veya bununa yakin olan bir transmembran proteindir.
STIM1'in CRAC kanali aktivasyonunun önemli bir bileseni oldugu bilinmektedir.
Mevcut bulus sahipleri STIM1 ve STIM2'nin belirli NSCLC hücre hatlarinda eksprese edildigini gözlemlemistir. Bunun ötesinde CRACM1/Orai1 ve CRACMS/Orai3 belirli NSCLC hücre hatlarinda fazla bir sekilde eksprese edilir. Her ne kadar herhangi bir özel teori tarafindan kisitlanmak istenmiyor olsa da CRAC ve STIM proteinleri su sekilde NSCLC hücrelerindeki proliferatif yollarin aktivasyonuna potansiyel olarak katkida bulunur: (i) STIM`in fazla bozulmasi STIMfin dogru olmayan plazma membran birikimiyle sonuçlanir ve (ii) plazma membraninda STlM CRAC'yi (gerek dogrudan gerekse dolayli bir etkilesimle) aktive eder, bu da hücre içine fazla kalsiyum akisiyla ve NSCLC hücrelerinde transkripsiyonun, proliferasyonun ve yayilabilirligin desteklenmesiyle sonuçlanir. Dolayisiyla CRAC kanalinin veya STIM yolunun inhibisyonu etkili bir NSCLC tedavisidir.
Burada kullanildigi sekliyle “Orai proteini” Orail'i (WO 07/081,804 sayili patent patent belgesinde açiklandigi sekliyle SEK ID NO: 3) içerir. Orail nükleik asit sekansi GenBankasi erisim numarasi NM-032790'a karsilik gelir, Orai2 nükleik asit sekansi GenBankasi erisim numarasi NM-152288'e karsilik gelir. Burada kullanildigi sekliyle Orai, Orai genlerinin herhangi birine, örn, Orail, Orai2 ve Orai3 isaret eder (bkz, WO 07/081,804 sayili patent belgesi Tablo 1). Burada açiklandigi sekliyle bu proteinler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine veya bunun modülasyonuna, sitoplazmik kalsiyum tamponlamaya ve/veya kalsiyum seviyelerinin hücre içi kalsiyum depolarinda (örn, endoplazmik retikulum) modülasyonuna veya depolarin içine ve disina kalsiyum hareketine dahil olan, bunlara katkida bulunan ve/veya bunlari saglayan olarak tanimlanmistir. Alternatif uygulamalarda bir Orai proteini bir etiket molekülüyle, sadece örnek yoluyla bir enzim fragmaniyla, bir proteinle (örn, c-myc veya baska etiket proteini veya bunun fragmani), bir enzim etiketi, bir floresan etiketi, bir florofor etiketi, bir kromofor etiketi, bir Raman aktive edilmis etiket, bir kemiluminesan etiketi, bir kuantum nokta markörü, bir antikor, bir radyoaktif etiket veya bunlarin bir kombinasyonuyla etiketlenebilir. bir analizde dogal proteinle (proteinlerle) esasen ayni biyolojik fonksiyonu veya aktiviteyi koruyan proteinler veya polipeptitler anlamina gelir. Örnegin referans verilen proteinin fragmani veya türevi tercih edilen sekliyle örn, bir kalsiyum akisi analizi vasitasiyla belirlendigi üzere ana proteinin aktivitesinin en az yaklasik % 50'sini, en az yaklasik % 75iini, dogal proteinin aktivitesinin en az yaklasik % 95'ini korur.
Burada kullanildigi sekliyle “hafifletme” bir hastalik veya kosulla iliskili semptomlarin en azindan kismen rahatlamasina veya bir hastalikta veya kosulda bir gelismeye isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle belirli bir hastaligin, rahatsizligin veya kosulun semptomlarinin belirli bir bilesigin veya farmasötik bilesimin uygulanmasi vasitasiyla hafifletilmesi bilesigin veya bilesimin uygulanmasina katkida bulunan veya bununla iliskili olan gerek geçici gerekse kalici, devam eden ya da geçen bir sekilde yayginliginin hafiflemesine, baslamasinin gecikmesine, ilerlemesinin yavaslamasina veya süresinin kisalmasina isaret eder.
Burada kullanildigi sekliyle “modüle etme” terimi sadece örnek yoluyla hedefin aktivitesini inhibe etmek ya da hedefin aktivitesini kisitlamak veya azaltmak dahil olmak üzere hedef proteinin aktivitesini degistirmek için gerek dogrudan gerekse dolayli olarak bir hedef proteinle etkilesime geçmek anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle “modülatör” terimi bir hedefin (örn, bir hedef protein) bir aktivitesini degistiren bir bilesik anlamina gelir. Örnegin bazi uygulamalarda bir modülatör modülatörün yoklugundaki aktivitenin büyüklügüyle karsilastirildigi zaman bir hedefin belirli bir aktivitesinin büyüklügündeki bir artisa veya azalisa neden olur.
Belirli uygulamalarda bir modülatör bir hedefin bir veya daha fazla aktivitesinin büyüklügünü azaltan bir inhibitördür. Belirli uygulamalarda bir inhibitör bir hedefin bir veya daha fazla aktivitesini tamamen engeller.
Burada kullanildigi sekliyle hücre içi kalsiyuma atifta bulunularak “modülasyon” bunlarla sinirli olmaksizin sitoplazmada ve/veya hücre içi kalsiyum deposu organellerinde örn, endoplazmik retikulumda kalsiyum konsantrasyonunun degisimi veya kalsiyum kinetiklerinin hücre içine veya disina akislarinin degisimi dahil olmak üzere hücre içi kalsiyumdaki herhangi bir degisime veya ayarlamaya isaret eder.
SOC aktivitesinin veya CRAC kanali aktivitesinin “inhibe edilmesi”, bunlari “inhibe etmek” ya da bunlarin “inhibe olmasi" burada kullanildigi sekliye depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali aktivitesinin veya kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali aktivitesinin inhibisyonuna isaret eder.
Birformülasyonla, bilesimle veya bilesenle iliskili olarak “kabul edilebilir" terimi, burada kullanildigi sekliyle tedavi edilmekte olan denegin genel sagligi üzerinde kalici zararli bir etkiye sahip olmayan anlamina gelir. tolare edilir ve tipik olarak bir insana uygulandigi zaman mide bozuklugu ve bas dönmesi gibi alerjik veya benzer istenmeyen bir etki üretmez. Tercih edilen sekliyle burada kullanildigi sekliyle “farmasötik olarak kabul edilebilir” bir federal düzenleyici kurum veya bir hükümet tarafindan onaylanan veya ABD Farmakopesinde veya hayvanlarda ve daha özel olarak insanlarda kullanim için genel olarak kabul gören diger farmakopelerde listelenen anlamina gelir. seyrelticiler, dagitici ajanlar, süspansiyon haline getirme ajanlari, kivam arttirici ajanlar ve/veya eksipiyanlar gibi diger kimyasal bilesenlerle bir karisimina isaret eder.
Mevcut bulusun bilesikleri ve farmasötik bilesimleri intravenöz, oral, aerosol, parenteral, oftalmik, pulmoner ve topikal uygulamayi içeren ancak bunlarla sinirli olmayan çesitli uygulama yollari vasitasiyla uygulanabilir.
Burada kullanildigi sekliyle “etkili miktar” veya “terapötik olarak etkili miktar" terimleri uygulanmakta olan bir ajanin veya bilesigin tedavi edilmekte olan hastaligin veya kosulun semptomlarinin birini veya daha fazlasini bir yere kadar rahatlatacak yeterli bir miktarina isaret eder. Sonuç bir hastaligin isaretlerinin, semptomlarinin veya nedenlerinin azalmasi ve/veya hafiflemesi veya bir biyolojik sistemin istenen herhangi bir degisikligidir. Örnegin terapötikler kullanimlara yönelik “etkili bir miktar” mevcut bulusun bilesiginin hastaligin semptomlarinda klinik olarak belirgin bir azalis saglamak için gerekli miktaridir. Bazi uygulamalarda herhangi bir münferit durumda uygun bir Burada kullanildigi sekliyle “arttirmak” veya “arttirma” terimleri istenen bir etkinin potensini veya süresini arttirmak veya uzatmak anlamina gelir. Dolayisiyla terapötik ajanlarin etkisini arttirmaya iliskin olarak “arttirma” terimi gerek potensinde gerekse sürede bir sistemdeki diger terapötik ajanlarin etkisini arttirmaya veya uzatmaya isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle “artan etkili bir miktar” istenen bir sistemde baska bir terapötik ajanin etkisini arttirmak için yeterli bir miktara isaret eder.
Burada kullanildigi sekliyle “tasiyici” bir bilesigin hücrelere bir bilesigin dahil edilmesini kolaylastiran nispeten toksik olmayan kimyasal bilesiklere veya ajanlara isaret eder. bilesiklere isaret eder. Bazi uygulamalarda seyrelticiler bilesikleri stabilize etmek için kullanilir çünkü bunlar daha stabil bir ortam saglar. Tamponlanmis (ayrica pH kontrolü ve korumasi saglayan) solüsyonlarda çözünen tuzlar seyrelticiler olarak kullanilmakta olup, bir fosfat tamponlanmis tuzlu su solüsyonu içerir ancak bununla kisitli degildir. malign hücreden, bir tümörijenik hücreden, tümörijenik olmayan bir hücreden bir akciger kanseri kök hücresinden bir hücre kastedilmektedir.
Burada kullanildigi sekliyle “hücre içi kalsiyum” belirli bir hücresel konuma iliskin belirtim olmadan bir hücreye yerlesen kalsiyuma isaret eder. Bunun aksine kalsiyumla iliskili olarak “sitosolik” veya “sitoplazmik” hücre sitoplazmasina yerlesik kalsiyuma isaret eder.
Burada kullanildigi sekliyle hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki hücre içi kalsiyumun herhangi bir yönünün herhangi bir degisimi olup, hücre içi kalsiyum seviyelerinde bir degisimi ve kalsiyumun konumunu ve bunun bir hücre içinde veya disina veya hücre içi kalsiyum deposuna veya organele hareketini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Örnegin bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki örnegin kalsiyum akisinin kinetikleri, duyarliligi, hizi, büyüklügü ve elektrofizyolojik karakteristikleri gibi özelliklerinin veya bir hücre veya bunun bir kisminda meydana gelen hareketin bir degisimidir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki hücre içi kalsiyumu modüle eden herhangi bir islemdeki bir degisim olup, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini, sitosolik kalsiyum tamponlamayi ve hücre içi kalsiyum deposundaki kalsiyum seviyelerini veya kalsiyumun buranin disina ve içine hareketini içerir. Bu yönlerin herhangi biri çesitli yollarla degerlendirilmekte olup, kalsiyumun veya baska bir iyonun (özellikle katyon) seviyelerinin degerlendirmesini; kalsiyumun veya baska bir iyonun (özellikle katyon) hareketini, kalsiyum veya baska bir iyon (özellikle katyon) seviyelerindeki dalgalanmalari, kalsiyum veya baska bir iyon (özellikle katyon) akislarinin kinetiklerini ve/veya kalsiyum veya baska bir iyonun (özellikle katyon) bir membrandan tasinmasini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Bir degisiklik istatistiki olarak anlamli olan herhangi bir degisim olabilir. Dolayisiyla örnegin bazi uygulamalarda eger bir test hücresinde ve bir kontrol hücresinde hücre içi kalsiyumun farklilik gösterdigi söyleniyorsa bu farkliliklar istatistiki olarak anlamli farkliliklardir.
Hücre içi kalsiyumun modülasyonu hücre içi kalsiyumdaki herhangi bir degisiklik veya ayarlama olup, sitoplazma ve/veya hücre içi kalsiyum depolama organellerindeki örn, endoplazmik retikulumdaki kalsiyum konsantrasyonunun veya seviyesinin degisikligini, kalsiyumun bir hücre veya hücre içi kalsiyum deposu veya organel içine ve disina hareketindeki degisikligi, kalsiyumun bir hücre içindeki konumundaki degisikligi ve hücre içine veya disina dogru kalsiyum akislarinin kinetiklerinin veya diger özelliklerinin degisikligini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum modülasyonu depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin, sitosolik kalsiyum tamponlamanin bir hücre içi kalsiyum deposu veya organel içine veya disina dogru kalsiyum hareketini veya buradaki kalsiyum seviyelerini ve/veya bazal veya dingin sitosolik kalsiyum seviyelerini içerir. Hücre içi kalsiyumun modülasyonu reseptör aracili iyon (örn, kalsiyum) hareketindeki, ikinci mesajci aracili iyon (örn, kalsiyum) hareketindeki, bir hücreye kalsiyum girisindeki veya çikisindaki ve/veya örnegin endozomlar ve Iizozomlar dahil olmak üzere hücre içi bölmeler içine iyon (örn, kalsiyum) alimindaki veya buradan salimdaki bir degisikligi veya ayarlamayi içerir.
Burada kullanildigi sekliyle bir protein ve hücre içi kalsiyum veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir yönü arasindaki iliskiyle ilgili olarak “dahil olmak” bir hücredeki proteinin ekspresyonu veya aktivitesi azaldigi, degistigi veya elimine edildigi zaman hücre içi kalsiyumun veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir veya daha fazla yönünün beraberinde gelen veya bununla iliskili olan bir azalmasi, degisikligi veya eliminasyonu vardir. Ekspresyon veya aktivitedeki bu tür bir degisiklik veya azalma proteini kodlayan bir genin ekspresyonuna iliskin bir degisikligin sonucunda veya protein seviyelerinin degismesi vasitasiyla meydana gelir. Dolayisiyla örnegin depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi gibi hücre içi kalsiyumun bir yönüne dahil olan bir protein hücre içi kalsiyumun veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir yönünü saglar veya buna katilir. Örnegin depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi saglayan bir protein bir STlM proteini ve/veya bir Orai proteinidir.
Burada kullanildigi sekliyle bir kalsiyum kanalinin bir bileseni olan bir protein kanali olusturan çoklu-protein kompleksine katilir.
Burada kullanildigi sekliyle bir hücreye “katyon girisi” veya “kalsiyum girisi" kalsiyum gibi katyonlarin bir hücrenin sitoplazmasi gibi bir hüre içi konuma veya bir hücre içi organelin veya depolama alaninin lümenine girise isaret eder. Dolayisiyla bazi uygulamalarda katyon girisi örnegin katyonlarin hücre disi ortamdan veya bir hücre içi organelden veya depolama alanindan hücre içine hareketi veya katyonlarin sitoplazmadan veya hücre disi ortamdan bir hücre içi organele veya depolama alanina hareketidir. Kalsiyumun bir hücre içi organelden veya depolama alanindan sitoplazma içine hareketi ayrica organelden veya depolama alanindan “kalsiyum salimi” olarak Burada kullanildigi sekliyle “hücre tepkisi” bir hücrenin içine veya disina veya bir hücre içinde iyon hareketinden kaynaklanan herhangi bir hücresel tepkiye isaret eder. Bazi uygulamalarda hücre tepkisi en azindan kismen örnegin kalsiyum gibi iyonlara bagli olan herhangi bir hücre içi aktiviteyle iliskilidir. Bu tür aktiviteler istege bagli olarak örnegin hücresel aktivasyon, gen ekspresyonu, endositoz, ekzositoz, hücresel trafik ve apoptik hücre ölümünü içerir.
Burada kullanildigi sekliyle “immün hücreler” immün sistemin ve hücrelerin bir fonksiyonunu veya aktivitesini gerçeklestiren hücrelerini içermekte olup, T-hücreleri, B- hücreleri, lenfositleri, makrofajlari, dendritik hücreleri, nötrofilleri, özinofilleri, bazofilleri, mast hücrelerini, plazma hücrelerini, beyaz kan hücrelerini, antijen sunan hücreleri ve dogal öldürücü hücreleri içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Burada kullanildigi sekliyle “sitokin” veya “sitokinler” bazi uygulamalarda hücrenin veya baska bir hücrenin sekrete etme özelliklerini veya davranisini degistiren hücreler tarafindan sekrete edilen küçük çözünebilir proteinlere isaret eder. Sitokinler sitokin reseptörlerine baglanir ve hücre içinde örnegin hücre proliferasyonu, ölümü veya farklilasmasi gibi bir davranisi veya niteligi tetikler. Örnek sitokinler interlökinleri (örn, lL-18, lL-1.alfa., IL-1.beta. ve lL-1 RA), ganülosit koloni stimüle edici faktörü (G-CSF), granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörü (GM-GSF), onkostatin M'yi, eritropoietini, lösemi inhibitör faktörünü (LlF), interferonlari, B7.1'i (ayrica CD80 olarak bilinmektedir), 87.2'yi (ayrica 870, CD86 olarak bilinmektedir), TNF ailesini (NF-alfa., TNF-beta., LT-.beta., CD40 Iigandi, Fas ligandi, CDZ? Iigandi, CD3O ligandi, 4-1BBL, Trail) ve MIF'i içerir ancak bunlarla sinirli degildir. kalsiyum iyonunun plazma membrani boyunca iyon akisi ile koordine edildigi mekanizmalara isaret eder.
Hücresel kalsiyum homeostazisi hücre içi kalsiyum seviyelerinin ve hareketlerinin kontrolüne dahil olan regülatör sistemlerin toplaminin bir sonucudur. Hücre içi kalsiyum homeostazisine en azindan kismen kalsiyum baglama araciligiyla ve kalsiyumun plazma membrani boyunca hücrenin içine ve disina hareketi ve kalsiyumun örnegin endoplazmik retikulum, sarkoplazmik retikulum, mitokondri ve endozomlar ve lizozomlar dahil olmak üzere endositik organeller dahil hücre içi organellerin hareketi vasitasiyla erisilir.
Hücresel membranlar boyunca kalsiyumun hareketi özellestirilmis proteinler vasitasiyla gerçeklestirilir. Örnegin hücre disi alandan kalsiyum çesitli kalsiyum kanallari ve bir sodyum/kalsiyum degistirici araciligiyla hücreye girer ve kalsiyum pompalari ve sodyum/kalsiyum degistiricileri vasitasiyla hücreden çikartilir. Kalsiyum ayrica inositol trifosfat veya riyanodin reseptörleri araciligiyla dahili depolardan salinir ve muhtemelen kalsiyum pompalari araciligiyla bu organeller tarafindan alinir.
Kalsiyum hücrelere çesitli genel kanal siniflarinin herhangi biri vasitasiyla girmekte olup, bunlar voltaja duyarli kalsiyum (VOC) kanallarini, depolanmis miktara duyarli kalsiyum (SOC) kanallarini ve ters modda çalisan sodyum/kalsiyum degistiricileri içerir ancak bunlarla sinirli degildir. VOC kanallari membran depolarizasyonu araciligiyla aktive edilir ve sinir ve kas gibi uyarilabilir hücrelerde bulunur ve çogunlukla uyarilamayan hücreler içindir. Bazi kosullar altinda Ca2+ ayrica hücrelere ters modda çalisan Na+-- Ca2+ degistiriciler araciligiyla girer.
Endositosiz hücrelerin kalsiyumu endozomlar araciligiyla hücre disi ortamdan aldigi baska bir islem saglar. Ek olarak bazi hücreler örn, ekzokrin hücreleri ekzositoz araciligiyla kalsiyum salar.
Sitosolik kalsiyum konsantrasyonu memeli hücrelerinde genellikle 0.1. mu.M olarak tahmin edilen dinlenme seviyeleri ile sikica regüle edilirken hücre disi kalsiyum konsantrasyonu tipik olarak yaklasik 2 mM'dir. Bu siki regülasyon sinyallerin plazma membrani ve hücre içi organellerin membranlari boyunca geçici kalsiyum akisi araciligiyla hücrelerin içine ve içinde transdüksiyonunu kolaylastirir. Hücre içi kalsiyum tasimanin çesitliligi ve hücrelerde hücre içi kalsiyum sinyallerini sekillendirme islevi gören tampon sistemleri vardir ve bunlar düsük dingin sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonunu korur. Dinlenmedeki hücrelerde bazal kalsiyum seviyelerini korumaya dahil olan temel bilesenler kalsiyum pompalari ve endoplazmik retikulum ve plazma membranindaki sizintilardir. Dingin sitosolik kalsiyum seviyelerinin bozulmasi bu sinyallerin iletimini etkiler ve birkaç hücre içi islemde hatalara neden olur. Örnegin hücre proliferasyonu uzatilmis bir kalsiyum sinyalleme sekansini içerir. Diger hücresel islemler kalsiyum sinyal iletimi dahil olmak üzere sekresyonu, sinyal iletimini ve fertilizasyonu içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Fosfolipazi aktive eden hücre yüzeyi reseptörleri C(PLC) hücre içi ve disi kaynaklardan sitosolik Ca2+ sinyalleri yaratir. [Ca2*]i (hücre içi kalsiyum konsantrasyonu) ile iliskili ilk geçici yükselis Ca2+'nin endoplazmik retikulumdan (ER) salimindan kaynaklanmakta olup, bu durum PLC ürünü, inositoI-1,4,5-trisfosfat (Pa), ER'da açilan reseptörleri membrani boyunca sürdürülebilir girisinin bir sonraki fazi daha sonrasinda plazma membranindaki özellestirilmis depolanmis miktara duyarli kalsiyum (SOC) kanallari (immün hücrelerinin olmasi durumunda SOC kanallari kalsiyum salimiyla aktive edilen kalsiyum (CRAC) kanallaridir) araciligiyla ortaya çikar. Depolanmis miktara duyarli Ca2+ girisi (SOCE) depolarinin kendisinin bosaltilmasinin Ca2+ depolari yeniden doldurmak için plazma membranindaki kanallari aktive ettigi islemdir (Putney, Cell son derece kolay bir sekilde depolari doldurmak için Ca2+ saglar ancak kendisi gen ekspresyonu, hücre metabolizmasi ve ekzositoz gibi önemli fonksiyonlari kontrol eden sürdürülebilir Ca2+ sinyallerini olusturur (Parekh ve Putney, Physiol. Rev. 85, 757-810 (2005) Lenfositler ve mast hücrelerinde antijenin veya Fc reseptörlerinin aktivasyonu hücre içi depolardan Ca2+ salimina neden olur, bu da karsiliginda plazma membranindaki CRAC kanallari araciligiyla Ca2+ akisina neden olur. Hücre içi Caz“daki sonraki artis transkripsiyon faktörü NFAT'i regüle eden birfosfat olan kalsinörini aktive eder. Dingin hücrelerde NFAT fosforlanir ve sitoplazmada durur ancak kalsinörin tarafindan fosforilden arindigi zaman NFAT nükleusa dogru yer degistirir ve stimülasyon kosullarina ve hücre tipine bagli olarak farkli genetik programlari aktive eder.
Enfeksiyonlara cevaben ve transplantasyon reddi sirasinda NFAT “efektör” T- hücrelerin nükleusundaki transkripsiyon faktörü AP-1 (Fos-Jun), bu sayede transaktive edici sitokin genler, T hücre proliferasyonunu regüle eden genler ve bir aktif immün tepkisini yöneten genlerle isbirligi yapar (Rao ve arkadaslari, Annu Rev lmmunol, 1997; :707-47). Bunun aksine T hücreleri ayirt eden öz antijenlerde NFAT AP-1fin yoklugunda aktive olur ve bunun disinda otoimmün tepkileri baskilayan “enerji” olarak bilinen bir transkripsiyonel programi aktive eder (Macian ve arkadaslari, Transcriptional mechanisms underlying Iymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun. 14; 109(6) :719-31). T hücrelerin kendinden reaktif efektör T hücrelerin aracilik ettigi otoimmüniteyi baskilayan regülatör T hücreler olarak bilinen bir alt sinifinda NFAT baskilama fonksiyonundan sorumlu genleri aktive etmek için transkripsiyon faktörü Endoplazmik retikulum (ER) çesitli islemleri gerçeklestirir. ER hem bir agoniste duyarli Ca2+ deposu hem de alici olarak bir role sahiptir, protein katlama/isleme kendi Iümeni içinde gerçeklesir. Burada çesitli Ca2+ bagimli kaperon proteinleri yeni sentezlenen proteinlerin dogru sekilde katlanmasini ve uygun yere gönderilmesini saglar. ER ayrica vesikül trafigine, stres sinyallerinin salimina, kolesterol metabolizmasinin regülasyonuna ve apoptoza dahil olur. Bu islemlerin birçogu intraluminal Ca2+ gerektirir ve protein yanlis katlamasi, ER stres tepkileri ve apoptozun tamami muhtemelen uzun zaman periyotlari boyunca ER'nin Ca2+s'ini tüketerek indüklenir. Bir Ca2+ kaynagi olarak rolünden dolayi ER Ca2*'nin stimülasyondan sonraya denk gelmek zorunda oldugu açiktir. Ancak ER'nin fonksiyonel bütünlügünü korumak için Ca2+ içeriginin çok düsmemesi veya düsük bir seviyede tutulmasi önemlidir. ER'nin Caz* ile yenilenmesi bu yüzden bütün ökaryotik hücreler için merkezi bir islemdir. ER Caz* içerigindeki bir düsüs plazma membranindaki depolanmis miktara duyarli Ca2+ kanallarini aktive ettiginden dolayi bu Ca2+ giris yolunun önemli bir fonksiyonunun uygun protein sentezi ve katlama için gerekli olan ER Ca2+ seviyelerinin bakimi olacagina inanilmaktadir.
Ancak depolanmis miktara duyarli Ca2+ kanallari önemli rollere sahiptir.
Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine iliskin bir anlayis mast hücrelerde bir Caz* akimini aktive eden depolari bosaltma isleminin Ca2+ salimiyla aktive olan Caz" akimi veya ICRAC olarak adlandirilmasini saglayan elektrofizyolojik çalismalar tarafindan saglanmistir. ICRAC voltajla aktive olmaz, içeriye dogru çevrilir ve Caz* için özellikle seçicidir. Birçok hücre tipinin esasen hemopoietik orijinli oldugu bulunmustur. ICRAC sadece depolanmis miktara duyari miktar degildir ve simdi depolanmis miktara duyarli akisin farkli hücre tiplerinde farkli özellikleri olan bir Ca2+-geçirgen kanal ailesini kapsadigi açiktir. ICRAC açiklanan ilk depolamaya duyarli Ca2+ akimi olmustur ve depolanmaya duyarli akisi çalismak için popüler bir model olarak durmaktadir.
Bilesiklerin ve ajanlarin hücre içi kalsiyum üzerindeki etkileri hücresel (sitosolik ve hücre içi organel ve bölme dahil olmak üzere) kalsiyumun ve/veya iyonlarin bir hücre, organel, kalsiyum deposu veya bunlarin bir kismi içine, içinde ve disina hareketine iliskin dogrudan veya dolayli bir degerlendirme veya ölçüm saglayan çesitli tarama/tanimlama yöntemleri kullanilarak gözlemlenebilir. Kalsiyum seviyelerini ve iyon hareketlerini veya akisini degerlendirmek için çesitli yöntemler kullanilabilir.
Kullanilan özel yöntem ve kullanilan kosullar hücre içi kalsiyumun belirli bir yönünün gözlemlenip gözlemlenmedigine veya degerlendirilip degerlendirilmedigine dayanacaktir. Örnegin bazi yönlerde ayiraçlar ve kosullar spesifik olarak depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini, dingin sitosolik kalsiyum seviyelerini, hücre içi organeller ve kalsiyum depolari vasitasiyla kalsiyum tamponlamayi ve bunlardan salinan kalsiyum seviyelerini ve alimini degerlendirmek için kullanilabilir. Alternatif olarak bir bilesigin veya ajanin hücre içi kalsiyum üzerindeki etkisi örnegin bir hücre, bir hücre içi organel veya kalsiyum deposu bölümü, bir membran (örn, bir ayrilmis membran yamasi veya bir likit ikili tabakasi) veya bir hücresiz analiz sistemi (örn, disaridan disari membran vezikülü) kullanilarak gözlemlenebilir veya degerlendirilebilir. Genel olarak hücre içi kalsiyumun bazi yönleri test ajaninin mevcudiyetinde gözlemlenir veya degerlendirilir ve bir kontrolle örn, test ajani olmadan hücre içi kontrolle karsilastirilir.
Hastaliklar, Rahatsizliklar ve Kosullar Klinik çalismalar CRAC kanalinin antijene karsi T hücre tepkisi altinda yatan genlerin aktivasyonu için kesinlikle gerekli oldugunu göstermektedir. Sürekli kalsiyum girisi lenfosit aktivasyonu ve adaptif immün tepkisi için gereklidir. Lenfositlere kalsiyum girisi birincil olarak CRAC kanallari araciligiyla meydana gelir. Artan kalsiyum NFAT aktivasyonuna ve immün tepki için gereken sitokinlerin ekspresyonuna neden olur.
Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe etmek T hücre aktivasyonunu engellemek için etkili bir yoldur.
Hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle eden bilesiklerle CRAC kanali aktivitesinin inhibisyonu ciddi kombine immün yetmezligi olan hastalarda not edilen depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin ortadan kaldirilmasi vasitasiyla gösterildigi sekilde immünobaskilayici terapi saglamak için bir araç saglar. T hücre immün yetmezligi veya T hücre aktivasyonunda temel bir bozukluga sahip olan SClD'si olan hastalardan T hücreler, fibroblastlar ve bazi durumlarda B hücreler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinde güçlü bir bozukluk gösterir. SCID hastalari adaptif immün tepkisinden yoksundur ancak esas organlarda herhangi bir toksisite veya bozulma yoktur. SCID hasta fenotipi CRAC kanallarinin inhibisyonunun immünobaskilama için etkili bir strateji oldugunu belirtmektedir.
Inflamasvonu Içeren HastaIikIar/Rahatsizliklar ve Immün Sistemle Iliskili HastaIiklarIRahatsizliklar Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemleri kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, rahatsizliklar veya kosullar inflamasyonu içeren ve/veya immün sistemle iliskili olan hastaliklari, kosullari veya rahatsizliklari içerir. Bu hastaliklar astim, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, glomerulonefrit, nöroinflamatuar hastaliklar örnegin çoklu skleroz ve immün sistem rahatsizliklarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Nötrofillerin (PMN) inflamatuar aracilarla aktivasyonuna kismen sitosolik kalsiyum konsantrasyonunun arttirilmasi vasitasiyla erisilir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisinin özellikle PMN aktivasyonunda önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Travmanin PMN depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisini arttirdigi ve artan depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisindan dolayi uzatilmis sitosolik konsantrasyonu artislarinin muhtemelen kemotoksinlere uyarana cevaben kenetlenmeyi degistirmesinin ve yaralanmadan sonra PMN bozukluguna katkida bulunmasinin muhtemel oldugu gösterilmistir. PMN sitosolik kalsiyum konsantrasyonun depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanallari araciligiyla modülasyonu PMN aracili inflamasyonu regüle etmekte faydali olabilir ve yaralanma, sok veya sepsisten sonra kardiyovasküler fonksiyonu koruyabilir.
Kalsiyum Ienfosit aktivasyonunda kritik bir rol oynamaktadir. Lenfositlerin örn, antijen stimülasyonu vasitasiyla aktivasyonu hücre içi serbest kalsiyum konsantrasyonlarinda ve aktive edilmis T hücrelerinin nükleer faktörü (NFAT), NF-.kappa.B, JNK1, MEF2 ve CREB dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunda hizli artislarla sonuçlanir. NAFT lL-2 (ve diger sitokin) genlerinin anahtar bir transkripsiyonel regülatörüdür. Hücre içi kalsiyum seviyesine iliskin sürdürülebilir bir artis NFAT'i transkripsiyonel olarak aktif bir durumda tutmak Için gereklidir ve depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine baglidir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin lenfositlerde düsürülmesi veya bloke edilmesi kalsiyuma bagli Ienfosit aktivasyonunu bloke eder. Dolayisiyla bazi uygulamalarda lenfositlerde bir STIM proteinin ve/veya bir Orai proteininin ve özellikle depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin modülasyonu (örn, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinde düsüs, ortadan kaldirilmasi) kronik immün hastalikIari/rahatsizliklari, akut immün hastaliklari/rahatsizliklari, otoimmün ve immün yetmezligi hastaliklari/rahatsizliklari, inflamasyon, organ transplanti graft reddi ve graft kökenli konak hastaligini içeren hastaliklar/rahatsizliklar ve degistirilmis (örn, hiperaktif) immün tepkileri dahil olmak üzere immün ve immünle iliskili rahatsizliklari tedavi etmek için bir yöntemdir. Örnegin bazi uygulamalarda bir otoimmün hastaligin/rahatsizligin tedavisi lenfositlerdeki depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin düsürülmesini, bloke edilmesini veya ortadan kaldirilmasini içerir.
Immün rahatsizliklara iliskin örnekler örnegin psoriasis, römatoid artrit, vaskulit, inflamatuar bagirsak sendromu, dermatit, osteoartrit, astim, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyon (organ, kemik iligi, kök hücreler ve diger hücreler ve dokular), graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, lupus eritematoz, inflamatuar hastalik, tip I diyabet, pulmoner fibroz, dermatomiyozit, Sjogren sendromu, tiroit (örn, Hashimoto ve otoimmün tiroit), miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, çoklu skleroz, kistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit ve atopik dermatiti içerir.
Diger uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikler, bunlarin bilesimleri ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemler lenforetiküler orijinli maligniteleri, mesane kanserini, gögüs kanserini, kolon kanserini, endometriyal kanseri, kafa ve boyun kanserini, akciger kanserini, melanomu, yumurtalik kanserini, prostat kanserini ve rektal kanseri içeren ancak bunlarla sinirli olmayan malignitelerin tedavisiyle baglantili sekilde kullanilir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin kanser hücrelerinde hücre proliferasyonunda önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir.
SOCE”nin inhibisyonu tümör hücresi proliferasyonunu engellemek için yeterlidir.
Pirazol türevi BTP-2, dogrudan bir blokeri Jurkat hücrelerinde ve kolon kanseri hücrelerinde SOCE ve proliferasyonu inhibe eder. Bunun ötesinde sürdürülebilir SOCE mitokondriyal Ca2+ alimi gerektirir ve mitokondriyal Ca2+ aliminin engellenmesi SOCE inhibisyonuna neden olur. Jurkat hücrelerinin stimülasyonu sürdürülebilir SOCElyi indükler ve NFAT`i fosforilden arindiran Ca2+ bagli fosfataz kalsinörinin aktivasyonu interlökin-2 ve proliferasyonun ekspresyonunu destekler. Diger uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikler SOCE'yi inhibe eder ve kanserin veya diger proliferatif hastaliklarin veya kosullarin tedavisinde kullanilir.
Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemleri kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, rahatsizliklar veya kosullar örnegin hepatik veya karaciger hastaliklarini ve rahatsizliklarini içerir. Bu hastaliklar, kosullar veya rahatsizliklar örnegin transplantasyondan, hepatit ve sirozdan dolayi karaciger hasarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi kronik karaciger hastaliginin yani sira soguk koruma-sicak deoksijenasyondan sonraki transplantasyon hasarinda belirtilmistir.
Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemler kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, kosullar veya rahatsizliklar böbrek ve renal hastaliklari ve rahatsizliklari içerir. Mezanjiyal hücre hiperplazisi genellikle bu tür hastaliklarin ve rahatsizliklarin anahtar bir özelligidir. Diger uygulamalarda bu hastaliklara ve rahatsizliklara lgAN, membranoproliferatif, glomerulonefrit veya lupus nefrit dahil olmak üzere immünolojik veya diger hasar mekanizmalari neden olur. Mezanjiyal hücre replikasyonunun kontrolündeki dengesizliklerin ayrica ilerleyen böbrek yetmezliginin patogenezinde anahtar bir rol oynadigi görülmektedir. Normal yetiskin böbreginde mezanjiyal hücrelerin dönüsümü % 1'den az bir yenilenme orani ile çok düsüktür. Glomerüler/böbrek hastaliklarinin baskin bir özelligi yüksek proliferasyon oranindan veya mezanjiyal hücrelere iliskin azalan hücre kaybindan dolayi mezanjiyal hiperplazidir. Mezanjiyal hücre proliferasyonu hücre kaybi olmadan, örnegin mitojenik stimülasyondan dolayi indüklendigi zaman mezanjiyoproliferatif glomerülonefrit meydana gelir. Veriler mezanjiyal hücre büyümesi regülatörlerinin, özellikle büyüme faktörlerinin depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanallarinin regüle edilmesi vasitasiyla islev gördügünün düsünüldügünü belirtmistir. Yine diger uygulamalarda depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisinin modülatörleri mezanjiyal hücre proliferasyonunu inhibe ederek glomerüler hastaliklarin tedavisine yardimci olur.
Bir yönde burada açiklanan bilesikler hücre içi kalsiyumu örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere bir immün sistem hücresinde (örn, bir Ienfosit, beyaz kari hücresi, T hücre, B hücre), bir fibroblastta (veya bir fibroblasttan türetilen bir hücrede) veya bir epidermal, dermal veya deri hücresinde (örn, bir keratinosit) CRAC kanali aktivitesinin inhibisyonu (örn, 'CRAC inhibisyonu, SOCE inhibisyonu) gibi SOC kanal aktivitesinin modülasyonu (örn, azalma veya inhibisyon). Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyumun modülasyonuna dahil olan bir veya daha fazla proteini (örn, bir STIM proteini ve/veya Orai proteini) modüle etme adimlari örnegin bir proteinin seviyesini, ekspresyonunu, bir aktivitesini, fonksiyonunu ve/veya moleküler etkilesimlerini düsürmeyi içerir. Örnegin eger bir hücre kalsiyum seviyelerinde bir artis sergilerse veya hücre içi kalsiyum modülasyonunun bir yönüne örn, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine iliskin bir regülasyon eksikse o zaman diger uygulamalarda modüle etmek bir proteinin örn, bir STlM proteininin ve/veya bir Orai proteininin seviyesini, ekspresyonunu, bir aktivitesini veya fonksiyonunu azaltmayi içerir.
NSCLC için Terapötik Ajanlari Tanimlama Yöntemleri Bir yönde mevcut bulus NSCLC'yi tedavi etmek için bir terapötik ajani in vitro tanimlamaya iliskin bir yöntem saglamakta olup, burada ajan bir veya daha fazla plazma membrani kalsiyum tasima yollunu inhibe eder. Yöntem bir aday ajanin karsiliginda epitelyal hücrenin bir veya daha fazla kanserle iliskili özelligini modifiye eden bir NSCLC hücresindeki CRAC/STIM yolunun tamamini veya bir kismini modüle edip edemedigini belirlemeyi içerir. fizyolojik ve/veya patolojik tezahürü anlamina gelir. Transkripsiyonun desteklenmesi, hücrenin proliferasyonu, hücrenin ölümü (apoptoz ve nekroz gibi) ve yayilabilirligi kapsam içerisinde olup, burada yayilabilirlik metastaz, göç ve adhezyon kaybini Genel formlarda bir aday ajanin bir CRAC kanalini dogrudan modüle edebildigi takdir edilecektir. Alternatif bir formda bir aday ajan bir STIM proteinini bu sayede bir kanserli hücredeki kalsiyum akisini degistirmek için modüle edebilir.
Mevcut bulusun kapsaminda “degistirmek” veya “degisiklik” kendi kapsami içinde bir plazma membrani boyunca kalsiyum akisina iliskin bir azalmayi, bunu düsürmeyi ve ayrica bunun asagi regülasyonunu içerir. Kalsiyumun bir kanserli hücre içine akisina iliskin degisiklik kalsiyum akisina iliskin seçici degisikligi içerir. gerek CRAC kanalinin ve/gerekse STlM proteininin kalsiyum akisiyla iliskili aktiviteyle etkilesen, bunu inhibe eden, bloke eden veya engelleyen veya aktive eden veya arttiran herhangi bir etkilesimi içerir. Belirli uygulamalarda modülatör bir inhibitördür.
Diger uygulamalarda modülatör bir antagonisttir. Yine diger uygulamalarda modülatör bir agonisttir. Baska uygulamalarda modülatör bir aktivatördür.
Aday ajan seçici olarak bir CRAC kanalini ve/veya STIM proteinini modüle edebilir.
Baska bir uygulamada aday ajan bir CRAC kanalini ve/veya bir STIM proteinini seçime bagli olarak inhibe eder. Yine baska bir uygulamada aday ajan bir CRAC kanalinin ve/veya bir STIM proteininin inhibisyonu araciligiyla kalsiyum akisini degistirir.
Dolayisiyla modülatörler istenen bir biyolojik aktivitesi ve yari ömrü olan peptitler, antikorlar veya diger moleküller (örnegin küçük organik moleküller) gibi proteinler olabilir. Gerek tüm proteine gerekse bunun biyolojik olarak aktif birfragmanina yönelen hem poliklonal hem de monoklonal antikorlarin uygun modülatörler oldugu önceden düsünülmüstür. biyolojik aktivitesinin en azindan % 10'unu, tercih edilen sekliyle en az % 25lini, daha tercih edilen sekliyle en az % 50'sini ve daha da tercih edilen sekliyle en 2 % 70“ini, % 80,ini veya % 90'ini sergileyen bir proteinin birfragmani, bölümü, kismi veya segmenti kastedilmektedir.
Bir CRAC kanali ile iliskili olarak biyolojik aktivite kalsiyum tasima aktivitesidir. Bir STIM proteinine iliskin olarak biyolojik aktivite bir CRAC kanaliyla gerek dogrudan gerekse dolayli etkilesim vasitasiyla bir hücreye kalsiyum tasimayi aktive etme kabiliyetidir.
Teknikte sirada uzmanlikta bir kisi insanlarda terapötikler uygulamalar için kullanilan antikorlarin bu antikorlari insanlarda kullanim için uygun antikorlar yapan spesifik özelliklere sahip olmasi gerektigini takdir edecektir. Genel olarak terapötikler antikorlar antikorlarinin tamamlayici belirleme bölgelerini içerir. insanlastirilmis antikorlar yabanci bir vücut immün reaksiyonunu ortaya çikartmaya iliskin azalan olasiliktan dolayi özellikle tibbi uygulamalar Için avantajlidir.
Insanlastirilmis antikorlarin bunlarla sinirli olmaksizin STIM1 ve STIM2 gibi herhangi bir STlM'e yönlendirilebilecegi önceden düsünülmüstür. Bir uygulamada insanlastirilmis antikor STIM1 'e yöneliktir. Özel baska uygulamalarda modüle edici ajan bir CRAC kanalina yönelik bir antikordur.
Alternatif özel bir uygulamada bir CRAC kanalina yönelik antikor CRACM1'e yöneliktir.
Etkili modüle edici ajanlarin mevcut bulusa göre kullanisli olabilen diger potansiyel CRAC kanali inhibitörlerini içerdigi halihazirda düsünülmüstür. Uygun örnekler SKF- Pharmaceuticals adina kayitli PCT veya Amerika patent basvurularinda açiklandigi sekliyle diger CRAC kanali modülatörlerini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. WO Diger uygun CRAC kanali modülatörleri lsabella Derler ve arkadaslari, Expert opinion 5383 yayinlarinda açiklananlari içerir. Bu patentlerin ve/veya patent basvurularinin tamami ve literatür açiklamalari bütün amaçlar dogrultusunda buraya kendi bütünlügü içinde referans olarak dahil edilmistir.
CRAC/STIM yoluna iliskin modülasyon için bir moleküler biyolojik yaklasimin kullanilabildigi ayrica tasarlanmistir. siRNA gibi RNA etkilesimi, soydas mRNA'nin sekansa özgü klevaji vasitasiyla potansiyel terapötikler gen hedeflerinin susturulmasina yönelik çekici bir yöntem saglar. Takeshita ve Ochiya (Cancer Sci, iliskin çesitli örnekler saglamaktadir ve buraya referans olarak dahil edilmistir. okuma çerçevelerinin ve bir baslatici ve/veya bir poliadenilasyon sekansi gibi 5' ve/veya 3' kodlamayan regülatör sekanslarin birini veya daha fazlasini içerebilen bir ayri nükleik asit Iokusunu, birimi veya bölgesini tanimlar.
Dolayisiyla teknikte uzman bir kisi bulusun bir RNA molekülünün sentezini yönlendirebilen bir veya daha fazla nükleotit sekansi içeren bir genetik yapi tasarladigini kolaylikla takdir edecektir, burada nükleotit sekansi asagidakilerden seçilir: (i) esasen ilgili bir nükleotit sekansi tarafindan kodlanan bir RNA sekansina homolog olan bir RNA sekansini içeren bir RNA molekülüne çevrilebilen bir nükleotit sekansi; (ii) (i)'in nükleotit sekansinin bir ters komplemani; (iii) (i) ve (ii)'nin nükleotit sekanslarinin bir kombinasyonu, sekanslarinin birden çok kopyasi; (v) (i) ve (ii)'nin nükleotit sekanslarinin bir kombinasyonu, burada (ii),nin nükleotit sekansi bir ara sekans vasitasiyla ayrilan, (i)'nin nükleotit sekansinin çevrilmis bir tekrarini temsil eder; ve (vi) (v)'de açiklandigi sekliyle bir kombinasyon, burada ara sekans söz konusu kombinasyondan uçlari birlesebilen bir intron sekansini içerir.
Nükleotit sekansinin bir intron olmayan ara sekans tarafindan transkripsiyon üzerine tersine çevrilmis bir tekrar içerdigi durumda intron olmayan ara sekansin mevcudiyeti tersine çevrilmis tekrar sekanslarinin birbirine baglanmasinin sonucu olarak bir sap- ilmik (stem-loop) yapisinin olusmasini kolaylastirir. Intron olmayan ara sekansin mevcudiyeti bu sekilde olusan kopyalanmis RNA sekansinin (ayrica burada bir formda bir büyük ölçüde tek parça kalmasina neden olur. Alternatif olarak nükleotit sekansinin transkripsiyon üzerine ara sekansin bir intron sekansi içerdigi tersine çevrilmis bir tekrar içerdigi durumda intron sekansinin her iki yaninda intron/ekson uç birlesme sekanslarinin mevcudiyeti aksi halde bir ilmik yapisina dönüsenlerin uzaklastirilmasini kolaylastirir. Meydana gelen transkript istege bagli olarak bir veya iki uçta 3' sekanslarinin üzerine sarkan çift sarmalli bir RNA (dsRNA) molekülü içerir.
Bu tür bir dsRNA transripti burada “mükemmel firkete” olarak anilmaktadir. RNA molekülleri tek bir firkete veya çift sarmalli DNA sekansi bölgesinde meydana gelen tek sarmalli DNA “çikintilari” içeren birden çok firkete içerebilir.
Uygulamaya bagli olarak RNA molekülü tek bir hedefe veya alternatif olarak birden çok hedefe yönelebilir.
Belirli uygulamalarda RNA molekülü CRACM1/Orai1“i, CRACMZ/ Orai1'i veya CRACM3/ Orai1'i ve/veya STlM1'i veya STIM2'yI kodlar.
Teknikte uzman kisiler bulusun kanserin tedavisine yönelik terapötikler ajanlarinin birkaç yöntemle tanimlanabileceginin farkinda olacaktir. Dolayisiyla terapötikler ajanlari tanimlama yöntemleri bir aday ajanin dogrudan bir CRAC kanalini mi modüle edebildiginin ve/veya STIM proteinlerini mi modüle edebildiginin belirlenmesini içerir.
Bir uygulamada yöntem aday ajanin bir CRAC kanalini ve/veya STlM proteinini modüle ederek bir hücre içine kalsiyum akisini degistirip degistiremedigini belirlemeyi içerir.
Bir uygulamada bulusun NSCLC”nin tedavisine yönelik terapötikler ajanlari kombinatoryal kütüphaneler dahil olmak üzere sentetik kimyasal kütüphaneler gibi molekül kütüphanelerinin Nestler & Liu, 1998, Comb. Chem. High Throughput Screen, 1, 113 ve Kirkpatrick ve arkadaslari, 1999, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2, 211 yayinlarinda açiklanan yöntemler araciligiyla taranmasi yoluyla tanimlanabilir.
Ayrica dogal olarak meydana gelen molekül kütüphanelerinin Kolb, 1998, Prog. Drug.
Res. 51, 185 yayininda açiklananlar gibi bilinen yöntemler vasitasiyla taranabilecegi önceden düsünülmüstür. Benzer sekilde moleküller ayrica Ulusal Saglik Enstitüsü (NlH), ABD tarafindan önerilen gibi bir moleküler kütüphane programindan (MLP) tanimlanabilir.
NSCLC'nin tedavisi için terapötik ajanlar tasarlamaya yönelik daha rasyonel yaklasimlar X-isini kristallografisini, NMR spektroskopisini, yapisal veri tabanlarinin bilgisayar destekli taramasini, bilgisayar destekli modellemeyi veya teknikte bilindigi sekliyle moleküler baglama etkilesimlerini tespit eden daha geleneksel biyofiziksel teknikleri kullanabilir.
Yapisal biyoinformatikler ayrica NSCLC tedavi etmeye yönelik aday ajanlari tanimlamak için kullanilabilir. Ilaç kesfi için yapisal biyoinformatik yaklasimina iliskin Reviews Drug Discovery 7, yayinlarinda açiklanmakta olup, her ikisi de referans olarak eklenmistir.
Bilgisayar destekli yapisal veri tabani arastirma ve biyoinformatik yaklasimlari agonistleri ve antagonist molekülleri tanimlamak ve/veya üretmek için bir prosedür olarak giderek artan oranda kullanilmaya baslanmistir. Protein modelleme ve protein aktivitesinin yapisal taklidi için daha genel bilgisayar yaklasimlarina yönelen veri tabani basvurularinda (EPO mimetiklerini tanimlamaya yöneliktir) ve U.S. 7,158,891 ve ,680,331 sayili patent belgelerinde bulunabilir.
Genel olarak uygulanabilen diger yöntemler moleküler etkilesimleri tanimlayan çesitli biyofiziksel tekniklerin herhangi birini içerir. Bu yöntemler kompetitif radyoligand baglama analizlerini, elektrofizyolojiyi, analitik ultrasantrifüjü, mikrokalorimetreyi, yüzey plazmon rezonansi ve buraya referans olarak dahil edilen CURRENT PROTOCOLS 1997) yayininda saglananlar gibi optik biyosensör tabanli yöntemleri içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Teknikte uzman bir kisi modüle edici ajanlarin bir baglanma partneri formunda olabildigini ve bu sekilde iki hibrit yaklasim gibi etkilesim analizleri vasitasiyla tanimlanabildigini takdir edecektir. Iki hibrit tarama yöntemleri CURRENT PROTOCOLS IN PROTEIN SCIENCE BÖLÜM 20 Eds. Coligan ve arkadaslari, (John Wiley & Sons, 1997) yayininda saglanmaktadir.
Farmasötik Bilesim ve NSCLC”nin Tedavi Yöntemi Ayrica bir yönde mevcut bulusun yukarida açiklanan bir yöntem vasitasiyla tanimlanan kanserin tedavisi için etkili bir terapötik ajan içeren bir farmasötik bilesim ile birlikte farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan saglamasi tasarlanmistir.
Bir birlesik terapi olarak bir CRAC inhibitörü akciger kanseri için standart bir kemoterapi ile birlikte kullanilabilmekte olup, tipik olarak örnegin Sisplatin (Platin0l®), Etoposit (VP- 16; ve Pesid®), Karboplatin (Paraplatin®), Paklitaksel (Taxol®), Dosetaksel (Taxotere®), Vinorelbin tartarat (Novelbine®), Doksorubisin (Adriamycin®), Vinkristin Sülfat (Oncovin®), Ifosfamid (Ifex®) ve Gemsitabin hidroklorürün (Gemzar®) ikisinin veya daha fazlasinin kombinasyonlarindan olusur. Bu standart kemoterapi kombinasyon terapisinin tedaviye verilen karsiligi arttirdigi gösterilmistir. Standart kemoterapi kombinasyon terapisinde iyi bilinen ilaç çiftleri paklitaksel ile karboplastin, sisplatin ile vinorelbin tartarat, sisplatin ile etopsit ve karboplatin ile etopsiti içerir. Es zamanli radyoterapi genellikle sisplatin ile etopsitin veya karboplastin ile etopsitin standart kemoterapi kombinasyonlariyla kullanilir.
Akciger kanserini tedavi etmek için kullanilabilen diger kemoterapötik ajanlar örnegin Siklofosfamid (Neosar®), Metotreksat, Lomustin (CCNU) ve Topotekan hidroklorür (Hycamtin®) içerir.
Küçük Hücreli Olmayan Akciger Karsinomu için bir birlesik terapi olarak bir CRAC inhibitörü küçük hücreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) dahil olmak üzere birçok kati tümöre karsi kendine özgü aktiviteye sahip olan bir kemoterapötik ajan olan Gemsitabin (Gemzar®) hidroklorür ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Gemsitabin, sisplatin ve vinorelbin tartarat ile kombinasyon terapisinin güvenli ve ilerlemis NSCLC'si olan hastalarda çok aktif oldugu bulunmustur. ilerlemis hastaligi olan NSCLC hastalari için baska bir tedavi yöntemi kemo-radyoterapiyi sirayla yapmaktir (örn, sisplatin ve etoposit ardindan radyoterapi). uygulamada güvenli sekilde kullanilabilen bir kati veya sivi dolgu maddesini, seyreltici veya kapsül haline getirici maddeyi içerir. Özel uygulama yoluna bagli olarak teknikte bilinen çesitli tasiyicilar kullanilabilir. Bu tasiyicilar sekerlerden, nisastalardan, selülozdan ve bunun türevlerinden, malttan, jelatinden, talktan, kalsiyum sülfattan, bitkise yaglardan, sentetik yaglardan, poliollerden, aljinik asitten, fosfat tamponlanmis solüsyonlardan, emülgatörlerden, izotonik tuzlu su ve hidroklorürler, bromidler ve sülfatlar dahil olmak üzere mineral asit tuzlari gibi tuzlardan, asetatlar, propionatlar ve malonatlar gibi organik asitlerden ve pirojensiz sudan seçilebilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilari, seyrelticileri ve eksipiyanlari açiklayan faydali bir referans, buraya referans olarak dahil edilen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. N.J. USA, 1991) yayinidir.
Bir hastaya bulusun terapötik ajanini veya farmasötik bilesimini saglamak için herhangi bir güvenli uygulama yolu kullanilabilir. Örnegin oral, rektal, parental, sublingua, bukkal, intravenöz, intra-artikular, intra-muskular, intradermal, subkütanöz, inhalasyonel, intraoküler, intraperitoneal, intrasrebroventiküler ve transdermal uygulama kullanilabilir.
Uygun dozaj formlari tabletleri, dispersiyonlari, süspansiyonlari, enjeksiyonlari, solüsyonlari, suruplari, yuvarlak yassi haplari, kapsülleri, aerosolleri ve transdermal yamalari içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Bu dozaj formlari ayrica spesifik olarak bu amaç dogrultusunda tasarlanan kontrollü salim cihazlarinin veya ilaveten bu sekilde hareket etmek için modifiye edilen baska implant formlarinin enjekte edilmesini veya implante edilmesini içerebilir. Terapötik ajanin kontrollü salimi aynisinin örnegin akrilik reçineler, vakslar, yüksek alifatik alkoller, polilaktik ve poliglikolik asitler ve hidroksipropilmetil selüloz gibi belirli selüloz türevlerini içeren hidrofobik polimerle kaplanmasi vasitasiyla gerçeklestirilebilir. Ek olarak kontrollü salim diger polimer matrislerinin, Iipozomlarin ve/veya mikro küreciklerin kullanilmasiyla saglanabilir.
Mevcut bulusun oral veya parenteral uygulama için uygun farmasötik bilesimleri kapsüller, saseler veya tabletler gibi her biri bulusun bir veya daha fazla terapötik ajaninin önceden belirlenmis bir miktarini içeren ayri birimler olarak, bir toz veya granül olarak veya bir solüsyon veya bir sulu sivida bir süspansiyon, sulu olmayan bir sivi, bir su içinde yag emülsiyonu veya bir yag içinde su emülsiyonu olarak sunulabilir. Bu bilesimler yukarida açiklanan bir veya daha fazla ajanin bir veya daha fazla bileseni olusturan tasiyici ile birlik haline getirilmesi gibi ecza yöntemlerinin herhangi biri vasitasiyla hazirlanabilir. Bilesimler bulusun ajanlarinin sivi tasiyicilarla veya iyi bölünmüs kati tasiyicilarla veya ikisiyle homojen ve iyice karistirilmasi ve daha sonra ürünün istege bagli olarak istenen sunuma sekillendirilmesi vasitasiyla hazirlanabilir.
Yukaridaki bilesimler dozaj formülasyonuyla uyumlu bir sekilde uygulanabilir ve bu miktar oldugu sekliyle farmasötik olarak etkilidir. Bir hastaya uygulanan doz mevcut bulusun kapsaminda uygun bir zaman periyodu boyunca bir hastada faydali bir tepki olusturmak için yeterli olmalidir. Uygulanacak ajanin (ajanlarin) miktari yasi, cinsiyeti, kilosu ve genel saglik kosulu dahil olmak üzere tedavi edilecek bir denege, hekimin kararina bagli olacak faktörlere bagli olabilir.
Tani Yöntemleri Yine baska bir uygulamada mevcut bulus tani markörleri olarak CRAC kanallarini ve STIM proteinlerini kullanan, NSCLC”ye yönelik tani yöntemlerine yöneliktir.
Baska bir özel yönde mevcut bulusun tani yöntemi STIM'in belirli bir formunun baska bir STlM formuna oraninin ölçümünü içerir.
Ilave bir uygulamada mevcut bulus akciger hücrelerinde CRAC kanali ekspresyonunun aktivasyonunu tespit etmek için bir tani yöntemi saglar. CRAC kanali ekspresyonunun gerek protein bazli gerekse nükleik asit bazli teknikler vasitasiyla analiz edilebilecegi önceden düsünülmüstür. sergileyebilme ve mevcut, ortaya çikan herhangi bir NSCLC klinik semptomunun altta yatan bir biyokimyasal nedenin sonucu olma ihtimali kapsaminda kullanilir.
Bir kanserli hücrenin plazma membranindaki STIM ekspresyon seviyelerini ölçmek için bir dizi yöntem kullanilabildigi teknikte uzman bir kisi tarafindan kolaylikla takdir edilecektir. Sadece örnek yoluyla etiketlenmis antikorlar kullanan floresan aktive edilmis hücre ölçümü (FACS) analizi proteinlerin hücre yüzeyi ekspresyonunun kantitatif ölçümüne kolaylikla uyumlu olabilir. Örnegin immünofloresan ve diger floresan mikroskopi yöntemleri ayrica STIM seviyelerini tespit etmek üzere dokuyu boyamak için kullanilabilir. Diger geleneksel immünohistokimya teknikleri de ayrica kullanilabilir.
Alternatif olarak bagil protein ekspresyon seviyeleri proteinlerin birinin veya daha fazlasinin bagil ekspresyon seviyelerini tespit etmek için immüno analizleri örnegin ELIZA ve immunoblotting dahil diger protein bazli yöntemler vasitasiyla belirlenebilir.
Proteomik patern analizi özellikle proteinlerin global ekspresyon paterni analizi için faydali olan alternatif bir tani yöntemi saglar. Proteomik paternler kullanarak kanser tanilama yöntemleri Conrads ve arkadaslari, Expert Rev Mol Diagn. 2003 July; 3(4) Özel uygulamalarda birden çok protein birçok sekilde örn, faj görüntüleme veya hücre görüntüleme sistemlerinde gösterilen bir protein kütüphanesinde veya iki boyutlu jel elektroforezi veya daha spesifik olarak diferansiyel iki boyutlu jel elektroforezi (2D- DlGE) vasitasiyla kullanilabilir. Bu özel uygulamalar genel olarak örnegin CURRENT PROTOCOLS IN PROTEIN SCIENCE BÖLÜM 3.9.1 ve 22 Eds. Coligan eve arkadaslari, John Wiley & Sons NY ABD (1996-2002) yayininda açiklanan gibi Protein dizileriyle iliskili belirli uygulamalarda bulusun kanserle iliskili bir proteini (NSCLC ile iliskili bir protein gibi) dizi üzerinde tanimlanabilen bir yere konumlanir. Örnek uygulamalarda protein dizisi hareketsiz hale getirilmis, emdirilmis, baglanmis ve ayrica kanserle iliskili bir proteine (NSCLC ile iliskili bir protein) veya bunun bir fragmanina eslesen bir substrati içerir.
Substrat kimyasal olarak türetilmis bir alüminyum çip, PVDF veya nitroselüloz gibi bir sentetik membran, bir lam veya mikrotitre plakasi olabilir.
Substrat bagli proteinlerin tespiti kütle spektrometrisi, ELIZAi immünohistokimya, floresan mikroskopisi kullanilarak veya kolorimetrik tespit vasitasiyla gerçeklestirilebilir.
Bulusun tani yöntemleri bir STIM proteinini ve/veya bir CRAC kanalini kodlayan bir nükleik asitin ekspresyon seviyelerini ölçmeyi tercih edebilir. Bu baglamda bir baslaticidaki nükleotit sekans varyasyonlari örnegin bir CRAC kanali gen transkriptinin etkilenmis veya egilimli bir bireyin bir veya daha fazla hücresindeki duragan seviyelerini etkileyebilir.
Nükleik asitlerin bagil seviyelerinin ölçülebilecegi ve/veya mevcut bulusun tani yöntemleriyle karsilastirilabilecegi düsünülmüstür. Örnek yoluyla bir CRAC ve STIM mRNA seviyesi ölçülebilir.
Bir referans nükleik asidin eksprese edilen bir seviyesiyle karsilastirildiginda bir nükleik asidin bagil seviyelerinin ölçümü bir nükleik asit dizisi kullanarak güvenilir sekilde gerçeklestirilebilir.
Nükleik asit dizisi teknolojisi teknikte iyi bilinmektedir ve dizi teknolojisine uygulanabilen yöntemlere iliskin örnekler örnegin CURRENT PROTOCOLS lN MOLECULAR BIOLOGY BÖLÜM 22 Eds. Ausubel ve arkadaslari (John Wiley & Sons NY ABD 1995- 2001) yayinlarinda açiklanmistir.
Bir dizi çesitli yöntemler araciligiyla, örnegin fotolitografik yöntemler (bkz, örn, U.S. patent belgesinde açiklanan dogrudan akis yöntemleri), pin tabanli yöntemler (örn, U.S. 5,288,514 sayili patent belgesinde açiklandigi sekliyle9 ve boncuk tabanli teknikler (örn, Uluslar arasi PCT/U893/04145 sayili patent basvurusunda açiklandigi sekliyle) vasitasiyla olusturulabilir.
Ayrica örnegin hastalikla iliskili polimorfizmin nükleik asit dizisi tabanli tespitiyle iliskili açiklanan Affimetriks nükleik dizi sistemlerine atifta bulunulmaktadir.
Bu uygulamanin baska bir özel formunda CRAC kanali kodlayan nükleik asitler veya STIM kodlayan nükleik asitlere karsilik gelen primerler kullanilarak kantitatif veya yari kantitatif PCR bir CRAC kanali nükleik asidinin veya STlM nükleik asitin bagil ekspresyon seviyesini ölçmek bu sayede bir bireyin NSCLC'ye egilimli olup olmadigini veya bundan muzdarip olup olmadigini belirlemek için kullanilabilir.
PCR amplifikasyonu lineer degildir ve dolayisiyla son nokta analizi her zaman nükleik asit ekspresyon seviyelerinin dogru belirlenmesine olanak saglanmaz.
Gerçek zamanli PCR analizi gen ekspresyon seviyelerini ölçmeye iliskin yüksek çiktili bir araç saglar. Spesifik primerleri ve floresani her bir döngü sonrasi ürün miktarini ölçmek için kullanir. Hibridizasyon problari gerek söndürücü boyalari gerekse floresani dogrudan bir sinyal olusturmak için kullanir. Bu yöntem muzdarip olmayanlardan elde edilen hücrelere veya dokulara nazaran kanserden muzdarip olanlardan elde edilen hücrelerdeki veya dokulardaki nükleik asit ekspresyon farklarini onaylamak ve ölçmek Için kullanilabilir.
Burada açiklanan asagidaki genel metodoloji mevcut bulusun bilesigini yapma sekli ve islemini ve bunun kullanimini saglar ve kisitlayici olmaktan ziyade açiklayicidir.
Saglanan metodolojiye ve ilave yöntemlere iliskin diger modifikasyonlar da ayrica bulusun amacina erismek ve hizmet etmek için düsünülebilir. Dolayisiyla tarifname tarafindan tanimlanan bulusun ruhu ve kapsami içine giren diger uygulamalarin olabildigi anlasilmalidir.
Formül (I)'in Bilesiginin Hazirlanmasina iliskin Genel Yöntem Mevcut bulusun bilesikleri asagidaki islemler vasitasiyla hazirlanabilir. Aksi belirtilmedigi müddetçe asagidaki formüller kullanildigi zaman bütün degiskenlerin formül (IA)'yla iliskili yukarida açiklanan gruplari temsil ettigi anlasilmalidir. Bu yöntemler formül (l),in diger bilesiklerine (örn, (IA-I), (IA-II), (IA-lll) ve (IA-IV) ) benzer sekilde uygulanabilir.
Sema 1 formül (lA)'nin bir bilesiginin sentezine yönelik genel bir islem saglamakta olup, burada Li & L2 birlikte -NH-CO-'dir, R'" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy formül (IA),yIa iliskili olarak yukarida açiklandigi gibidir.
O R N «, v` R N V=W _N_` .V W 1 -› .- :-4 ..4 - -* Formül 1,in bir bilesigi formül 3'ün bir bilesigini olusturmak için formül 2'nin bir bilesigiyle (örn, fenil hidrazin) reaksiyona girebilir. Formül 3lün bilesigi daha sonra formül 4'ün bir bilesigini olusturmak için öm, bir konsantre H2804 ve konsantre HN03 karisimi kullanilarak nitratlanabilir. Formül 4'ün örnegin FeCls ve hidrazinle aktive edilmis odun kömürü mevcudiyetinde redüksiyonu formül 5a'nin karsilik gelen amin bilesigini vermekte olup, burada R"' hidrojendir. Alternatif olarak formül 4'ün bilesiginin halojenasyonu ardindan redüksiyonu formül 5b'nin karsilik gelen amin bilesigini vermekte olup, burada R'" hidrojendir. Formül 5a veya 5b'nin bilesigi formül (IA),nin bir bilesigini saglamak için uygun bir kenetleme ayraci mevcudiyetinde çesitli baska ara ürünlerle kenetlenebilir. Formül 5a veya 5b'nin bilesigi i. (benzitriazoI-1-iloksi) tris(dimetilamino fosfonyumhekzaflorofosfat (BOP ayiraci) veya N-(3- dimetilaminopropil) -N'-etilkarbodiimid hidroklorür (EDC) gibi bir veya daha fazla amid kenetleme ayiraci ile; ii. Cy-A-COCI formülünün asit klorürleri ile veya iii. A'nin NH oldugu Cy-NCO formülünün izosiyanatlari ile kenetlenebilir.
Sema 2 formül (lA)'nin bir bilesiginin sentezi için genel bir islem saglamakta olup, burada L1 & L2 birlikte i -NH-CO-'dur, R`" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy yukarida formül (IA)'yla iliskili açiklananlardir. 2 19 'g s' NO.. 2 1 H” R "31 T u R ' 1 r-u `-A n r-u 41`i 5 Adim-1: Formül a'nin bir ketonu formül 1'in bir diketonunu vermek için bir metal alkoksit örn, sodyum etoksit gibi bir baz mevcudiyetinde formül b'nin bir esteriyle yogunlastirilabilir.
Adim-2: Formül 1'in bilesigi bunun hidrazinle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla formül 2a,nin bir pirazol bilesigine çevrilebilir. Formül Za'nin bilesigi formül lA'nin bir bilesigini saglamak için sema 1'de yukarida açiklanana benzer bir transformasyon sekansina tabi tutulabilen formül 4'ün bir bilesigini vermek için formül 2b'nin bir bilesigiyle reaksiyona sokulabilmekte olup, burada Lg bir alkali metal karbonat örn, C32C03 gibi uygun bir baz mevcudiyetinde bir ayrilma grubudur (örnegin bir halojen).
Sema 2A formül (lA)'nin bir bilesiginin sentezine yönelik genel bir islem saglamakta olup, burada Li & L2 birlikte -CO-NH-'dir, R'" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy formül (IA)'yla iliskili olarak yukarida açiklandigi gibidir.
AN` iv..w› “1 _,N y-w .1 T- U N:-_ I " _ 'i 4 :R . R... r u 2;: 4" N_ _t ._- I ~-< .Lg:›-cncm R -u *N-A› n'" z: 1 _LI Formül 2a'nin bilesigi daha sonra formül 5c'nin bir bilesigini vermek için hidrolize tabi tutulabilen formül 4'ün bir bilesigini vermek için formül 2c'nin bir bilesigiyle reaksiyona sokulabilmekte olup, burada Lg bir alkali metal karbonat örn, C52003 gibi uygun bir baz mevcudiyetinde bir ayrilma grubudur (örnegin bir halojen). Formül 5clnin bilesigi (benzitriazol-1-iloksi) tris(dimeti|amino fosfonyumhekzaflorofosfat (BOP ayiraci) veya N-(3-dimetilamin0pr0pil) -N'-etilkarb0diimid hidroklorür (EDC) gibi bir veya daha fazla amid kenetleme ayiraci kullanilarak Cy-A-NHz ile kenetlenebilir.
Teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen belirli modifikasyonlarla benzer metodolojiler formül (I), (IA-l) veya (IA-ll)'nin bilesiklerini sentezlemek için kullanilabilmekte olup, burada degiskenlerin uygun ara ürünler ve ayiraçlar kullanilarak formül I), (IA-I), (IA- anlasilacaktir.
Asagidaki kisaltmalar bu açiklama boyunca kullanilmaktadir: EDC.HC| [N-(3- dimetilaminopropil) -N'-etilkarbodiimid hidroklorür], HOBI [Hidroksibenzotriazol], TEA (trietilamin), DMF (dimetil formamid), AcOEt (etil asetat), DCM (didiklorometan), DMSO (dimetil sülfoksit, THF (tetrahidrofuran). Aksi belirtilmedigi müddetçe hazirlama reaksiyon karisiminin parantez içinde belirtilen 5qu ve organik fazlar arasinda dagitimini, organik tabakanin ayrilmasini ve üzerinde kurutulmasini ve solventin bir kalinti saglamak için buharlastirilmasini belirtmektedir. Aksi belirtilmedigi müddetçe saflastirma kalici faz olarak silika jel ve mobil fazlar olarak bir petrolyum eter ( ve etil asetat veya diklorometan ve uygun polariteli metanol kullanan kolon kromatografiyi belirtmektedir. RT (veya rt) ortam sicakligini (~ belirtmektedir.
DMSO (30 mL) içinde bir siklopropil metil keton (5g, 59.4 mmol) ve metil siklopropan karboksilat (12 ml, 118.9 mmol) solüsyonuna eklendi. Meydana gelen karisim gece boyunca 60 °C*ye isitildi ve daha sonra 0 °Ciye sogutuldu. Reaksiyonun 6N HCI söndürülmesinden sonra hazirlama (H2O/AcOEt herhangi bir saflastirma olmadan kullanilan kahverengi bir sivi olarak baslik bilesigini verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-dö, Ara Ürün 2: 1-siklopropil-4,4,4-triflorobütan-1,3-dion: Ara ürün 1 için açiklanana benzer bir prosedür takip edildi. Siklopropil metil keton (10 g, 119 mmol), etil 2,2,2- trifloroasetat (29 ml, ve sodyum etoksitten (16.1 9, 237 mmol) kahverengi bir sivi olarak baslik bilesigi (15 g) elde edildi ve sonraki adimda saflastirma olmadan kullanildi. 1H-NIVIR (ö ppm, CDCIs, , 2.16- hidrat ( içinde gece boyunca geri akisa tabi tutuldu.
Karisimin ortam sicakligina sogutulmasindan sonra hazirlama (H20/AcOEt kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini verdi. M. P.: 161-164 °C. 1H-NMR (ö ppm, mmol0.120 9, 0.66 mmol) ve hidrazin hidrat ( içinde çözündü ve gece boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisimin RT'ye sogutulmasindan sonra hazirlama (H20/ACOEt kahverengi bir kati (0.114 9) olarak baslik bilesigini verdi.
Ara Ürün 5: içinde bir mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 4 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini ( : 8.32 Ara Ürün 6: 9, 13.5 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma sari bir kati olarak baslik bilesigini (3.16 9) sagladi. 1H- NMR (ö ppm, CDCIs, , Ara Ürün 7: 2-( nitrojen altinda 0.5 saat boyunca 110 °C'de isitildi. Karisima 2-kloro-5-nitro piridin (12.8 9, 80.75 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (3.03 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, Ara Ürün 8: 5-siklopropiI-1-(4-nitrofenil) -3-(triflorometil) -1H-pirazol: Ara ürün 5 baslik bilesigi ( : 8.38 (d, J 7.08, 2H), , 089-085 Ara Ürün 9: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-nitrofenil) -3-(triflorometil) -1H-pirazol: solüsyonu nitrojen altinda 30 dakika boyunca 120 °C'de isitildi. Bu karisima 1,2-difloro nitrobenzene (5.68 9, 35 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi.
Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (7.52 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , 804-802 (m, Ara Ürün 10: 2-[5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-il] -5-nitropiridin: solüsyonu nitrojen altinda 30 dakika boyunca 90 °C'de isitildi. Karisima 2-kl0ro-5-nitro piridin (1.35 9, 8.5 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi.
Hazirlama (H20/ACOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (0.30 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, , 8.19 (d, J 9.0, Ara Ürün 11: 2-[4-kloro-5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il] -5- nitropiridin: Ara ürün 10 (1.5 9, 5.0 mmol) DMF içinde çözündü ve N-klorosükkinimid (0.8 9, 6 mmol) O °C”de eklendi. Daha sonra reaksiyonun 2 saat boyunca rt'de karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra hazirlama (EtOAc) ve saflastirma baslik bilesigini ( : mmol) ve amonyum klorür (17 mg, 0.3 mmol) EtOH/HzO (2:1, 15 mL) içinde bir ara ürün 5 (0.859, 3.15 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim yarim saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi.
Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini ( : 7.11 ara ürün 6 (2 9, 7.0 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (1.34 9) verdi. bir ara ürün 7 (0.779, 2.86 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi.
Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/ACOEt) sari bir Ara Ürün 15: 4-[5-siklopropil-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il]anilin: Ara ürün 12 için açiklanana benzer bir prosedür kullanildi. Ara ürün 8 (0.699, 2.32 mmol), EtOH- kati olarak baslik bilesigi ( : Ara Ürün 16: 4-[3-siklopropiI-5-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il] -3-floroanilin: Demir mL) içinde bir ara ürün 9 (5 9, 17.00 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini ( 2H), 076-069 (m, 2H).
Ara Ürün 17: 6-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-amin: saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama 269.2 [M+H]*.
Ara Ürün 18: 6-[4-kloro-5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-il] piridin-3- EtOH/HzO (2:1, solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak ara ürün 18'i (1.1 9) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , Ara Ürün 19: 2-kloro-N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil]asetamid: Kloroasetil klorür ( içinde bir ara ürün Hazirlama (H2O/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan ara ürün 197u verdi.
Ara Ürün 20: 2-kloro-N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il]fenil} asetamid: Kloroasetil klorür ( içinde karistirildi. Hazirlama (H2O/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan baslik bilesigini verdi. iI}asetamid: Kloroasetil klorür ( boyunca karistirildi. Hazirlama (H2O/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan ara ürün 21'i verdi.
Ara Ürün 22: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-iodofenil) -3-(triflorometil) -1H-pirazol : 5 Buna yavasça sodyum nitrit solüsyonu (19, 15 mmol) eklendi ve 15 dakika boyunca 0 °C'de karistirildi. Bu karisima potasyum iyodid solüsyonu (2.5 9, 15 mmol) ayni sicaklikta eklendi ve reaksiyon karisimi rt'de karistirildi. Hazirlama (H20/ACOEt) ve saflastirma sari renkli bir sivi olarak istenen ürünü verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, Ara Ürün 23: 4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazol-1-il] -3-florobenzoik asit: Magnezyum (143 mg, 6 mmol) ve bir tutam iyodin inert atmosfer altinda eterde süspansiyon haline getirildi. Buna az miktarda metil iyodid eklendi ve reaksiyon karisimi Grignard olusumunu baslatmak için geri akisa tabi tutuldu. Bu asamada ara ürün 22 (790 mg, 2 mmol) eklendi ve reaksiyon geri akis kosulu altinda devam etti.
Baslangiç malzemesinin tüketiminin tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi rt,ye sogutuldu ve buna kuru buz parçalari ardindan 2N HCI eklendi. Olusan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (160 mg) elde etmek için yüksek vakumda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , Ara Ürün 24: 1H-benzo[d]imidazoI-G-karboksilik asit: 3,4-diaminobenzoik asit (5 g, 32 mmol) ve formik asit (20 ml) karistirildi ve gece boyunca geri akisa tabi tutuldu.
Formik asit rotavapora alindi ve kati elde etmek için kalintiya su eklendi. Kati filtrelendi ve kantitatif olarak baslik bilesigini elde etmek için kurutuldu.
Ara Ürün: 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karboksilik asit: 3,4-diaminobenzoik asit (5 9, içinde çözündü ve bu karisim 5 °C'ye sogutuldu. Bu karisima NaNOz solüsyonu (8 ml su içinde 2.7 9), ardindan 2 ml sülfürik asit eklendi.
Reaksiyon karisiminin 90 dakika boyunca karismasina olanak saglandi. Bundan sonra reaksiyon karisimi buz ile söndürüldü ve elde edilen kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (4.5 9) elde etmek için su ile yikandi.
Ara Ürün 26: Qunoline-ö-karboksilik asit: Sülfürik asit (67.5 ml) 4-Aminofenilasetik damlatarak eklendi. Karisim 5 saat boyunca 140 °C'ye isitildi. Reaksiyon karisimi buz ile söndürüldü ve olusan kati filtrelendi. Kati MeOH'de çözündü ve buna odun kömürü eklendi ve 1 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Bu karisim celite araciligiyla filtrelendi ve metanol kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (7 g) vermek Için uzaklastirildi.
Ara Ürün: Kinoksalin-6-karboksilik asit:3,4 diamino benzoik asit (500 mg, 3.29 mmol) sulu potasyum karbonata (7 ml, 1.82 9 K2CO3) yavasça eklendi. Daha sonra glioksal bis(sodyum sülfit) ekleme ürünü hidrat (963 mg, 3.62 mmol) yavasça eklendi. Bu karisim berrak bir solüsyon elde etmek için 5 saat boyunca 80 °C`ye isitildi.
Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi seyreltilmis HCIlye yavasça eklendi ve olusan kati filtrelendi ve kahverengi bir kari olarak baslik bilesigini (300 mg) vermek için kurutuldu. ve etil kloroasetoasetat (870 mg, 5.31 mmol) DMSO içinde çözündü ve inert atmosfer altinda 1 saat boyunca 100 °Clye isitildi. 1 saat sonra reaksiyon karisimina su eklendi, elekli silika jel üzerinde saflastirma kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (110 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, , 7.55 (d, J J7.1, 3H). boyunca 90 °C'ye isitildi. Bundan sonra su distilasyon vasitasiyla uzaklastirildi ve reaksiyon karisimi kati elde etmek için pH Tye kadar seyreltilmis HCI ile asitlendi. Kati filtrelendi ve kantitatif olarak kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini elde etmek için vakum üzerinde kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, CDCIs, , Ara Ürün 30: 2-(kinolin-6-il) asetik asit: Sülfürik asit (67.5 ml) 4-Amin0fenilasetik asit damlatarak eklendi. Karisim 24 saat boyunca 140 °C'ye isitildi. Bundan sonra reaksiyon karisimi rt'ye sogutuldu ve pH % 10 sodyum hidroksit solüsyonu kullanilarak ”e ayarlandi. Buna metanol (350 mi) ve sülfürik asit (3 ml) eklendi ve 24 saat boyunca 100 °C'ye isitildi. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelendi ve filtrat kalinti elde etmek için rotavaporda buharlastirildi. Kalintinin pH'i % 4 NaOH solüsyonu kullanilarak 'e ayarlandi ve EtOAc ile ekstrakte edildi. EtOAc tabakasi susuz Na2804 üzerinde kurutuldu ve EtOAc ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Ham ürün metil-2-(kin0lin-6-il) asetat (11.2 9) elde etmek için elüent olarak EtOAc ve Peteter kullanan kolon vasitasiyla saflastirildi. Metil-2-(kin0lin-6-il) asetat (11.2 9) Metanol (8 ml) ve suda (8 ml) çözündü ve sodyum hidroksit (3.3 9, 82 mmol) eklendi. Bu karisim dakika boyunca karistirildi ve metanol kalinti elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Kalinti kati elde etmek için 0.8 N HCI kullanilarak pH 5'e asitlendi. Kati filtrelendi ve baslik bilesigini (8.2 9) elde etmek için kurutuldu. ve bu karisima 25 ml suda glisin (4.73 9, 6.3 mmol) eklendi ve gece boyunca geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi kati elde etmek Için 0 °C'ye sogutuldu. Daha sonra EtOH rotavaporda uzaklastirildi ve 2N HCI ile asitlendi ve kati filtrelendi ve kantitatif olarak baslik bilesigini sari bir kati olarak elde etmek için vakumda kurutuldu. ürün 31 (10 9, 50.74 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/ACOEt) kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (10 g) verdi. 65.35 mmol) 30 ml suda çözündü ve 13 ml AcOH eklendi. Bu karisima sodyum nitrit (4.96 9, 71.88 mmol) solüsyonu rt'de eklendi ve karisim 0 °C'ye sogutuldu. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca karistirildi ve reaksiyon karisimi filtrelendi. Elde edilen kati kirmizi bir kati olarak baslik bilesigini (7.5 9) elde etmek için vakum altinda kurutuldu.
Ara Ürün: (R) -2-(3-nitropiridin-2-ilamino) propanoik asit: 2-KIOr0-3-nitropiridin 63 mmol) eklendi ve gece boyunca geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi kati elde etmek için 0 °Ciye sogutuldu. Daha sonra EtOH rotavaporda uzaklastirildi ve 2N HCl ile asitlendi ve kati filtrelendi ve baslik bilesigini (460 mg) sari bir kati olarak elde etmek için vakumda kurutuldu. ürün 34 (500 mg, 2.35 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi.
Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) siyah bir kati olarak baslik bilesigini (600 g) verdi. mg, 3.3 mmol) 1.5 ml suda çözündü ve 0.5 ml AcOH eklendi. Bu karisima sodyum nitrit (190 mg, 2.76 mmol) solüsyonu rt'de eklendi ve karisim 0 °C'ye sogutuldu. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca karistirildi ve daha sonra filtrelendi. Meydana gelen kati kirmizi bir kati olarak baslik bilesigini (160 mg) elde etmek için vakum altinda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , 751-740 (m, Ara ürün 37: metil 2-(kin0lin-6-il) propanoat: THF (5 ml) bir RBF içine alindi diizopropil amin (0.19 ml, 1.29 mmol) eklendi ve nitrojen atmosferi altinda -78 °C'ye sogutuldu. Daha sonra n-BuLi (0.8 ml, 1.29 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Bu asamada metil 2-(kinolin-6-il) asetat (0.2 9, 0.99 mmol) eklendi ve 30 dakika boyunca 'de karistirildi. Daha sonra metil iyodide (0.17 9, 1.2 mmol) eklendi ve 30 dakika boyunca -78 °C'de karistirildi ve daha sonra yavasça rt'ye getirildi. Reaksiyon karisiminin gece boyunca oda sicakliginda karistirilmasi saglandi.
Reaksiyon karisimi su ile söndürüldü ve EtOAc ile ekstrakte edildi. Organik tabaka jel üzerinde kolon kromatografi vasitasiyla saflastirilan ham ürünü elde etmek için EtOAc bir döner buharlastirici kullanilarak uzaklastirildi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, , (5 mL) içinde çözündü, su (2 m) ve Iityum hidroksit (427 mg, 10.2 mmol) eklendi. Bu karisim 2 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu ve reaksiyon karisimi sogutuldu. Metanol rotavaporda uzaklastirildi ve kalintiya pH'i 7'ye ayarlamak için 6 N HCl eklendi. Elde edilen kati filtrelendi ve bir kati olarak baslik bilesigini elde etmek için vakum altinda kurutuldu.
Ara Ürün 39: kinolin-G-ilmethanamin: 6-Cyan0 kinolin (14 gms) [Srivastava, Rajiv ve ammonikal metanol (250 ml), raney nikel (20 gms) karistirildi ve hidrojen atmosferi (50- 60 Psi) altinda 4 saat boyunca 40-45 °C'de tutuldu. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelendi ve celite yatagi MeOH ile yikandi.
Filtrat siyah surubumsu bir sivi olarak baslik bilesigini (13.5 9) vermek için konsantre Amid Olusumuna yönelik Genel Prosedür: Prosedür-1: Uygun bir anilin (1 esd.) solüsyonu, gerekli asit (1.1 esd.), EDC.HCI (1.2 esd.), HOBt ( DMF içinde RT'de gece boyunca karistirildi.
Hazirlama (HzO/ACOEt) ve saflastirma istenen ürünü verdi.
Prosedür-Z: Asit (1 esd.) DCM”de çözündü, 0 °C”ye sogutuldu, oksalil klorür (3 esd.) ve üç damla DMF eklendi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirildi ve DCM asit klorür elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Amin N2 atmosferi altinda DCM'de çözündü ve Piridin (1.3 esd.) eklendi. Bu karisima DCM içinde asit klorür eklendi ve amin tamamen tüketilene kadar oda sicakliginda karismasina olanak saglandi. Hazirlama (HzO/AcOEt) ve saflastirma istenen ürünü Asagidaki bilesikler bu prosedürler kullanilarak hazirlandi: N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazol-1-il)fenil] -1H-benzo[d]imidazoI-6- karboksamid: ve ara üründen 12 (120 mg, 0.50 mmol) kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: karboksamid: N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil]kinolin-6-karboksamid hidroklorür: N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil] kinolin-6-karb0ksamid (60 mg) genel 0.5 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C,de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (46 mg) vermek için kurutuldu.
N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazol-1-iI)fenil]kinoksalin-6-karboksamid mmol) ve ara üründen 12 (120 mg, 0.50 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: 2-(1H-benzo[d]imidazoI-1-il) -N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil] asetamid içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (28.35 mg, 1.23 mmol) reaksiyon karisimina eklendi.
Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi.
Hazirlama (H, ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (40 mg) verdi. M. P. iI)feniI]asetamid: bir kati olarak hazirlandi. M. P.: : N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil] -2-(1H-indoI-3-il) asetamid: (ö ppm, DMSO-de, , 7.60 (d, N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil] -2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il) asetamid hidroklorür: mg) genel prosedür 1'i takip ederek ara ürün 29 (79 mg, 0.45 mmol) ve ara üründen 12 (90 mg, 0.38 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THFide çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi.
Ayrilan kati filtrelendi ve soluk kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (54 mg) vermek için kurutuldu. M. P. : 10.82 N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil] -2-(kinolin-6-il) asetamid: ve ara üründen 12 (100 mg, 0.42 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi. M. P.: N-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazoI-1-il)fenil] -2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür: dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik ppm, DMSO-ds, , 8.36 (d, J florofenil) asetamid: Baslik bilesigi (29 mg) genel prosedür 1,i takip ederek 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazoI-1- bir kati olarak hazirlandi. M. P.: : N-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazol-1-il) -3-florofenil] -2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür: (232 mg, 1.2 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF1de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona O °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi.
Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati olarak baslik bilesigini (50 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , N-[6-(3,5-disiklopropil-1H-pirazol-1-iI) piridin-3-iI]kinolin-6-karboksamid dihidroklorür: 0.49 mmol) turuncu bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C”de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati olarak baslik bilesigini (62 mg) vermek için kurutuldu. M.
N-[6-(3,5-disiklopropil-1H-pirazoI-1-il) piridin-3-il]kinoksalin-ö-karboksamid: mmol) ve ara üründen 14 (120 mg, 0.49 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi. iI]asetamid: bir kati olarak hazirlandi. M. P.: N-[6-(3,5-disiklopropil-1H-pirazol-1-iI) piridin-3-il] -2-(kinolin-6-il) asetamiddihidroklorür: (120 mg, 0.49 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi.
Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (34 mg) vermek için kurutuldu. M. P. , , N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-iI]fenil}kin0lin-6-karboksamid hidroklorür: N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il]fenil}kin0lin-6-karboksamid (35 mg) (120 mg, 0.45 mmol) kahverengi bir kati (35 mg) olarak hazirlandi ve THF'de çözündü.
Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona O °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati olarak baslik bilesigini (30 mg) vermek için kurutuldu. M. P. , N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-iI]feniI}kinoksalin-6- karboksamid: ve ara üründen 15 (110 mg, 0.411 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. P. il]fenil}asetamid: Ara ürün 20 ( içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (37.7 mg, 1.57 mmol) reaksiyon karisimina eklendi. Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi. Hazirlama (HzO:AcOEt), ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini verdi. M. P. , 8.23 (8, 1-il]fenil}asetamid: mL) içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (31.5 mg, 1.30 mmol) reaksiyon karisimina eklendi. Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi. Hazirlama (HzO:ACOEt), ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (60 mg) verdi. M. P. 200-204 °C. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, 1-il]fenil}asetamid: (10 mL) içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (31.5 mg, 1.30 mmol) reaksiyon karisimina eklendi. Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi. Hazirlama (H20:AcOEt), ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (60 mg) verdi. M. P. 188-192 °C. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, pirazol-1-il]fenil}asetamid: ve ara üründen 33 (442 mg, 2.2 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , 1H-pirazoI-1-il]fenil}propanamid: mmol) ve ara üründen 36 (170 mg, 0.81 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. 2-(6-amino-9H-purin-9-il) -N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1- il]fenil}asetamid: Adenin ( içinde çözündü ve eklenen potasyum 1.8 mmol) reaksiyon karisimina eklendi ve 2 saat boyunca rt'de karistirildi.
Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra su reaksiyon karisimina eklendi ve AcOEt ile ekstrakte edildi. AcOEt tabakasi susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve AcOEt ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Ham ürün beyaz bir kati olarak baslik bilesigini elde etmek için elüent olarak DCMzMeOH (98:2) kullanan kolon vasitasiyla saflastirildi. M. P.: : 2,3-dihidro-1H-purin-7(6H) -i|) asetamid: Baslik bilesigi (77 mg) genel prosedür 1'i takip ederek theophylline-7-asetik asit (117 hazirlandi. M. P. , 486.20 [Il/I-H] -.
N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il)fenil) -2-(imidazo[1,2-a]piridin- 2-il) asetamid hidroklorür: a]piridin-2-il) asetamid genel prosedür 1'i takip ederek ara ürün 29 (71 mg, 0.40 mmol) ve ara üründen 15 (90 mg, 0.34 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (79 mg) vermek için kurutuldu. M. P. : N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazol-1-iI]fenil}-2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür: mg) genel prosedür 1'i takip ederek ara ürün 30 (92 mg, 0.49 mmol) ve ara üründen (120 mg, 0.45 mmol) kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Bu amid dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C`de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (80 mg) vermek için kurutuldu. M. P. : 10.75 (8, 1H), , N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-il]feniI}-2-(kinolin-6-il) propanamid hidroklorür: N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-iI]feniI}-2-(kinolin-6-il) propanamide üründen 38 (180 mg, 0.89 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C,de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-il] -3-florofeniI}-1 H- benzo[d][1,2,3]triazoI-6-karboksamid: mmol) ve ara üründen 25 (114 mg, 0.63 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: 1-iI] -3-florofenil}asetamid: kati olarak hazirlandi. M. P.: : 11.09 N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-1H- benzo[d][1,2,3]triazoI-5-karboksamid: 1-iI]piridin-3-il}asetamid: mL) içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (41.0 mg, 1.74 mmol) reaksiyon karisimina eklendi. Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi. Hazirlama (H, ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (60 mg) verdi. M. P. 189-192 °C. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, 1-iI]piridin-3-il}asetamid mL) içinde çözündü ve Sodyum Hidrit (41.0 mg, 1.74 mmol) reaksiyon karisimina eklendi. Daha sonra reaksiyonun gece boyunca ortam sicakliklarinda karismasi saglandi. Hazirlama (H2O:AcOEt), ardindan kolon üzerinde saflastirma beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (60 mg) verdi. M. P. 193-198 °C. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI) -1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflor0metil) -1H-pirazoI-1-il]piridin-3-il}-2-(kinolin-6-il) asetamid üründen 17 (120 mg, 0.45 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C,de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (63 mg) vermek için kurutuldu. M. P. : .96 (5, 1H), , 8.30 (dd, J pirazol-1-iI]piridin-3-il}asetamid: bir kati olarak hazirlandi. M. P.: J 8.4, 1H), , 2.20- 4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il] -3-floro-N-(kinolin-6-ilmetil) benzamid hidroklorür: üründen 39 (188 mg, O. 60 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü.
Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona O °Cide eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (70 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: : 9.61 1H), . MS 1-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazoI-1-i|)fenil] -3-(kinolin-6-il) üre: ml, 3.5 mmol) DCM'de çözündü ve nitrojen atmosferi altinda rt”de 30 dakika boyunca boyunca 40 °C'ye isitildi. Bundan sonra CHCIs (10 mi) ve 0.2 M sitrik asit ( reaksiyon karisimina eklendi ve sulu faz uzaklastirildi. Organik tabaka tuzlu su ile yikandi ve susuz Na2SO4 üzerinde kurutuldu. Organik tabaka ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Ham ürün kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (25 mg) elde etmek için elüent olarak DCM ve MeOH (98:2) ve 60-120 elekli silika jel kullanan kolon kromatografi vasitasiyla saflastirildi. M. P.: 102-104 °C. 1H-NMR (ö ppm, DMSO- BIYOLOJIK ANALIZLER Bu bulusun bilesiklerinin özellikleri bir dizi biyolojik/farmakolojik analizler vasitasiyla onaylanabilir. Bulusun bilesikleriyle ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla gerçeklestirilebilen biyolojik/farmakolojik analiz asagida örneklenmistir.
Benzer sekilde mevcut bulusun bilesikleri ayrica Jurkat ile birlikte insan PBMC”Ierinde sitokin (L-2, lL-4, IL-5, IL-10, IL-12, TNF alfa, interferon gama, vs.) tahmini gibi diger analizler kullanilarak test edilebilir. Bulusun bilesikleri ayrica bu bulusun bilesiklerinin terapötik potansiyelini olusturmak için çesitli hayvan modellerinde test edilebilir. 1. lN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON ANALIZLERI 1A. Jurkat HÜCRELERINDE IN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON ANALIZLERI CRAC kanallarinin inhibisyonu Jurkat hücrelerinde tapsigarjin (Sigma, Kat # T9033) indüklü endoplazmik kalsiyum takip edilerek belirlendi (bkz, Yasurio Yonetoky ve hacimlerde °f Ca2+ ve Mg?' serbest Hanks tamponu ve Fluo-8 NW boya (ABD Bioquest, lnc., Sunnyvale, CA) yükleme solüsyonu içinde siyah 96 kuyucuklu plakada 2 x 105 hücre/100 uI/kuyucukta yeniden süspansiyon haline getirildi. Plaka 30 dakika boyunca 37°C/% 5 002 inkübe edildi ardindan oda sicakliginda ayrica 15 dakika inkübasyona tabi tutuldu. Istenen konsantrasyonlardaki test bilesikleri (DMSO stoklari iri Ca2+ and Mg2+ serbest Hank tamponunda seyreltildi) kuyucuklara eklendi ve 15 dakika boyunca inkübe edildi. Tapsigarjin (1 uM nihai konsantrasyon) kuyucuklara eklendi ve Sarco-endoplazmik retikulum Ca2+ ATPaz pompasini inhibe etmek bu sayede endoplazmik kalsiyumu tüketmek ve sitosolik kalsiyum konsantrasyonlarini arttirmak için 15 dakika boyunca inkübe edildi. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi 1.8 mMilik bir nihai konsantrasyon için hücre disi Ca2* eklenerek baslatildi.
Floresan 485 nm çikis ve 520 nm*de bir emisyon dalga boyu ile bir plaka okuyucu (BMG Labtech., Almanya) üzerinde 5 dakika boyunca gözlemlendi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için |C50 tapsigarjin indüklü kalsiyumun hücrelerin içine inhibisyonunun yüzdesine dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 1Aida saglandigi sekildedir.
Tablo 1A Bilesik 88.51 36.83 17.90 78.56 22.37 17.80 .81 94.03 icso (nM) Bilesik 182.5 383.1 51.31 146.7 263.2 86.12 83.03 .86 69.87 14.77 39.07 .86 50.62 41.23 49.54 51.21 51.04 39.17 139.0 160.5 Bilesik %Inhibisyon(1uM) IC50(nM) Bilesik %Inhibisyon (1 uM) IC50(nM) 1B. NCI-H460 KANSER HÜCRE HATTINDA IN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON CRAC kanallarinin inhibisyonu NCI-H460 hücrelerindeki tapsigarjin (Sigma, Kat # T9033) indüklü endoplazmik kalsiyum salimini takip ederek belirlendi (National Centre For Cell Science (NCCS), Pune).
Hücreler (kuyucuk basina 30,000) tam RPMl ortaminda gece boyunca plakalandi.
Ortam Ca2+ ve Mg2+ serbest Hanks tamponu ve FIuo-8 NW boyasi (ABD Bioquest, Plaka 30 dakika boyunca 37°C/% 5 C02 inkübe edildi ardindan oda sicakliginda ayrica dakika inkübasyona tabi tutuldu. Istenen konsantrasyonlardaki test bilesikleri (DMSO stoklari in Ca2+ and M92+ serbest Hank tamponunda seyreltildi) kuyucuklara eklendi ve 15 dakika boyunca inkübe edildi. Tapsigarjin (1 uM nihai konsantrasyon) kuyucuklara eklendi ve Sarco-endoplazmik retikulum Ca2+ ATPaz pompasini inhibe etmek bu sayede endoplazmik kalsiyumu tüketmek ve sitosolik kalsiyum konsantrasyonlarini arttirmak için 15 dakika boyunca inkübe edildi. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi 2.5 mM'lik bir nihai konsantrasyon için hücre disi Ca2+ eklenerek baslatildi. Floresan 485 nm çikis ve 520 nm'de bir emisyon dalga boyu ile bir plaka okuyucu (BMG Labtech., Almanya) üzerinde 30dakika boyunca gözlemlendi.
Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC50 tapsigarjin indüklü kalsiyumun hücrelerin içine inhibisyonunun yüzdesine dayanarak belirlendi.
Sonuçlar Tablo 2A”da saglandigi sekildedir. 1C. NCI-H460 KANSER HÜCRE HATTINDA IN-VITRO HÜCRE PROLIFERASYON ANALIZI (Antikanser Aktivitesi) Büyüme inhibisyon analizleri % 10 FBS destekli ortam kullanilarak gerçeklestirildi.
Hücreler 96 kuyucuklu bir plakada 5000 hücre/kuyucuklu bir konsantrasyonda ekildi.
Büyüme 3-[ boyasi redüksiyon testi kullanilarak 0. saatte (test bilesiginin eklenmesinden önce) ve test bilesigi eklemesinden 48 saat sonra degerlendirildi. Abzorbans 450 nmllik bir dalgaboyunca bir Fluostar Optima (BMG Labtech, Almanya) üzerinde okundu. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC-50 test bilesiginin kontrolle karsilastirilan % inhibisyonuna dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 2'de saglandigi sekildedir.
Hücre proliferasyon analizine yönelik yöntemler için örnegin, Mosmann. T., Journal of Bilesik NCI-H460 Hücresi Ca analizi NCI-H460 Hücresi hatti analizi Bilesik NCI-H460 Hücresi Ca analizi NCI-H460 Hücresi hatti analizi 2. Jurkat Hücrelerinde, Insan Tam Kaninda ve Periferik Kan Mononükleer Hücrelerde (PBMC) Sitokin Saliminin In Vitro inhibisyonu.
Sitokin lL-2, IL-4, IL-5 ve TNF d'nin inhibisyonu asagida açiklandigi gibi belirlendi. a. Jurkat hücrelerinde IL-2'nin inhibisyonu Hücreler 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi IL-2 & TNFoi için Konkanavalin A (25 pg/ml) + Forbol Miristat Asetat (50 ng/ml) eklenmesi veya lL-4 & 37°C'de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (iL-2 & TNFa) veya 48 saat (IL-4 & IL-5) sonra toplandi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC-50 degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. b. Insan Tam Kaninda (HWB) sitokin saliminin inhibisyonu: Yeni alinan HBW RPMI ortamiyla (1 :4.5) seyreltildi ve bir 96 kuyucuklu plakaya eklendi. Kuyucuklar 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi eklenmesi veya lL-4 & lL-5 için Fitohemagglutinin (5 pg/ml) ile indüklendi ve % 95 C02 içeren bir atmosferde 37°C'de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (IL-2 & TNFoi) veya 48 saat (IL-4 & lL-5) sonra toplandi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC-50 degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. c. PBMC'de sitokin saliminin inhibisyonu: Taze alinan HWBiden PMBC Histopaque kullanilarak yogunluk gradyani vasitasiyla izole edildi ve bir 96 kuyucuklu plakaya ekildi. Hücreler 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi IL-2 & TNFd için Konkanavalin A (25 ug/ml) + Forbol Miristat Asetat (50 ng/ml) eklenmesi veya IL-4 & IL-5 için Fitohemagglutinin (5 ug/ml) ile indüklendi ve % 95 COz içeren bir atmosferde 37°C'de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (iL-2 & TNFoi) veya 48 saat (iL-4 & için lC-50 degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 3lte saglandigi sekildedir. nM cinsinden IC 50 Degerleri Bilesik Jurkat Insan Tam Kan PBMC ANTI KANSER AKTIVITESI CRAC ve STIM proteininin korelasyonu ve bu bulus için kullanimi bir dizi biyolojik/farmakolojik analiz vasitasiyla onaylanabilir. Bulusa göre gerçeklestirilebilen biyolojik/farmakolojik analizler asagida örneklenmistir.
Bilesik A, 2-(1H-benzo[d]imidazoI-1-il) -N-(4-(5-siklopr0pil-3-(triflorometil) -1H-pirazol- 1-il)fenil) asetamid ve Bilesik B, N-(4-(3,5-disikl0pr0piI-1H-pirazoI-1-il)fenil) -2-(kinolin- 6-il) asetamid biyolojik analiz için CRAC kanali inhibitörleri olarak kullanildi. Örnek l : A549 and NCI-H460 Hücrelerinde Orai1 & Stim1 Ekspresyonu Küçük hücreli olmayan akciger kanserinde Orai1 ve Stim1 ekspresyonu PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) vasitasiyla onaylandi. Kisaca 5 x 106 hücre istenen konsantrasyonlarda test ürünü ile isleme tabi tutuldu, bunlar toplandi, peletlendi ve 1 ml TRI Ayiracinda (Sigma, St. Louis, MO) yeniden süspansiyon haline getirildi ve toplam RNA üreticinin talimatlarina göre ekstrakte edildi. cDNA Birinci Sarmal CDNA sentezi kullanilarak hazirlandi ve asagidaki primer çiftleri kullanilarak amplifiye edildi.
Orai1: Ileri 5' CATGGTGGCAATGGTGGAGGTG 3' Orai2: Ileri 5'ATGGTGCCATGGTGGAGGT 3' Ters 5'TGCAGGCGCTGAAGGCAAT 3' Ora/3: Ileri 5'AAGCTCAAAGCTTCCAGCCGC 3' Stim1: Ileri 5'AAGGCTCTGGATACAGTGCTCTTT 3' Stim2: Ileri 5' ACGACACTTCCCAGGATAGCA 3' Bkz, örn, Peel ve arkadaslari, Respiratory Research, 7,119, 2006; Gwack ve Bantlar agaroz jel elektroforezi vasitasiyla çözüldü ve SYBR güvenli DNA gel türü kullanilarak gözlemlendi. Sonuçlar Sekil 1'de gösterilmistir. Örnek-ll : NCl-H460 kanser hücre hattinda in-vitro CRAC kanali inhibisyon analizi CRAC kanallarinin inhibisyonu NCI-H460 hücrelerindeki tapsigarjin (Sigma, Kat # T9033) indüklü endoplazmik kalsiyum salimini takip ederek belirlendi (National Centre For Cell Science (NCCS), Pune).
Metodoloji için: 1B'ye bakin.
Bilesik A 200 nM'den az bir leo degeri ile 1 uM'de % 100 inhibisyon gösterdi. Bkz, Örnek III: NCI-H460 kanser hücre hattinda in-vitro hücre proliferasyon analizi (antikanser aktivitesi) CRAC ve/veya STlM proteininin proliferasyon üzerindeki etkisi ve akciger kanser hücrelerinin yasayabilirligi asagidaki gibi belirlendi.
Metodoloji için: 1C,ye bakin.
Bilesik A 200 nM`den az bir GI50 degeri ile 1 uM'de % 100 inhibisyon gösterdi (Bkz, Örnek IV: Bilesik C'nin NCI-H460 Hücrelerinde Orai Ekspresyonu ve Stim ekspresyonu üzerindeki etkisi Orai ve Stim ekspresyonlari NCI-H460 hücrelerinde ancak 1 ve 10 (M bilesik B ile yukaridaki Örnek 1'de açiklanan metodoloji kullanilarak ölçüldü.
Veriler NCI-H460 hücrelerinin Orai1, Orai3, Stim1 ve Stim2'yi eksprese ettigini gösterdi. Orai1, Orai3, Stim1 ve Stim2lnin mRNA ekspresyonu niteliksel PCR araciligiyla kanitlandigi gibi Bilesik B ile hücrelerin isleme tabi tutulmasi üzerine büyük ölçüde azaldi. Bkz, Sekil 4. Örnek V: NCI-H460 Hücrelerinde Sitotoksisitenin Belirlenmesi Bir test bilesiginin (Bilesik B) sitotoksisitesi bazi minör modifikasyonlarla üreticinin talimatlarina göre bir Iaktat dehidrojenaz analiz kiti (Cayman Chemicals, MI) kuyucuklu doku kültürü plakasina eklendi ve 37° C'de ve % 002 gece boyunca inkübe edildi. Test bilesigi kuyucuklara istenen konsantrasyonlarda üç kere eklendi.
Doksorubisin ve/veya % 1 Triton-X bir pozitif kontrol olarak kullanildi. 48 saat sonra ortam uzaklastirildi ve bir kolorimetrik analizde Iaktat dehidrojenazina yönelik analiz edildi. Optik yogunluk ölçüldü. Veriler Graphpad Prism (Graphpad yazilimi; San Diego CA) kullanilarak analiz Veriler Bilesik Bynin NCI-H460 hücre hattinda sitotoksik olmadigini göstermis olup, bu da ortamdaki Iaktat dehidrojenazinin tespit edilemeyen seviyeleri araciligiyla kanitlandi. Örnek VI: NCI-H460 Insan Küçük Hücreli Olmayan Akciger Kanseri Ksenograftlarini Tasiyan Disi Balb/c Tüysüz Farelerde Anti-tümör etkisinin degerlendirilmesi Bir subkütanöz ksenograft akciger karsinom modeli test bilesiklerinin anti-tümör etkinligini degerlendirmek için kullanildi. Taksol pozitif kontrol olarak kullanildi. Model her bir hayvanin sag tarafina NCl-H460 hücrelerinin (5 x 106) subkütanöz olarak transplantasyonu vasitasiyla olusturuldu (. Ortalama tümör hacmi yaklasik 170 mm3,e eristigi zaman 30 tüysüz fare tümör hacmine göre seçildi ve tedavi grubu basina alti hayvan atandi. Hayvanlara oral olarak 30 mg/kg test bilesigi (Bilesik A) 15 gün boyunca BlD (günde iki kere) uygulandi. Tedavi periyodu sirasinda implante edilen tümörler kör bir sekilde bir haftada üç kere kaliper araciligiyla ölçüldü. Tümörler maksimum genislik (X) ve uzunluk (Y) açisindan ölçüldü ve tümör hacimleri (V) asagidaki formül kullanilarak hesaplandi: V = (XZY) /2. Hayvan vücut agirliklari ayrica ayni zamanda ölçüldü. Veriler Graphpad Prism (Graphpad yazilimi; San Diego CA) kullanilarak analiz edildi.
Test bilesiginin uygulanmasi vücut agirliginda herhangi bir belirgin degisim olmadan tümör büyümesinde % 32'lik bir azalma ile sonuçlandi. Vücut agirliginda belirgin azalma ile tümör büyümesinde % 36'lik bir azalma taksolün intravenöz uygulamasi araciligiyla tedavi edilen hayvanlarda gözlemlendi. Bkz, Sekil 5. Örnek VII: In-vivo hayvan Modelleri kullanarak çesitli Anti-inflamatuar ve Otoimmün rahatsizliklarinda CRAC kanali modülatörlerinin yararliliginin degerlendirilmesi i. Disi Balb/c farelerde Konkanavalin (con) A indüklü Hepatit: Con A siklikla yüksek seviyelerde sitotoksik T-Ienfisitleri olan deney hayvanlari hazirlamak için kullanilir çünkü bu hücreler insanlarda bulasici enfeksiyonlarin gelismesine dahil olur. Bu modelde test bilesigi hayvanlara Con A*nin intravenöz uygulamadan 1 saat önce oral olarak uygulanir. Kan örnekleri serumda Serum glutamik oksaloasetik transaminazin (SGOT) ve Serum glutamik pivurik transaminazin (SGPT) belirlenmesi için 24 saat sonra toplanir. Test bilesiginin uygulanmasi üzerinde serum SGOT & SGPT'daki % azalma çalisilabilir. ii. Disi BaIb/c farelerde TNBC indüklü temas hipersensitivite: Temas hipersensitivitesi hücre aracili immün fonksiyonuna iliskin basit bir in vivo analizdir. Bu prosedürde epidermal hücrelerin ekzojen haptenlere maruz kalmasi ölçülebilen ve nitelendirilebilen gecikmeli tipte bir hipersensitivite reaksiyonuyla sonuçlanir. Kisaca % 7 TNBC solüsyonu 8 haftalik BaIb/c farelerin abdominal bölgesine uygulanir. Kulak kalinligi TNCB sensitizasyonundan 7 gün sonra ölçülür. Bilesikler oral olarak uygulanir, bunu kulak pinnesinin içine ve disina % 1 TNCB uygulamasi takip eder. Kulak kalinligi TNCB yüklemesinden 24 saat sonra ölçülür.
Test bilesiginin uygulanmasi üzerinde kulak inflamasyonundaki % azalma çalisilabilir. iii. Erkek Balblc farelerde ayak patisi Gecikmeli Tip Hipersensitivite: DTH sisme tepkileri immünobaskilayici moleküllerin ve/veya baskilayici T hücrelerin aktivitesini in vivo takip etmek için kullanilabilir. Interdermal antijen (metillenmis BSA) enjeksiyonlari 0. günde ve ?günde farelere (kuyruk dibinden) verilir. Bilesikler günde bir dere O. günden 10.güne kadar uygulanir. Metillenmis BSA 10. günde hayvanlarin sag arka ayak tabanina enjekte edilir. Antijen tarafindan indüklenen agirlik farki metillenmis BSA'nin enjeksiyonundan (11. gün) 24 saat sonra sag ve sol arka patilerin tartilmasi vasitasiyla belirlenir. Farelerde antijen indüklü pati inflamasyonundaki % azalma çalisilabilir. iv. Gine Domuzlarinda OVA indüklü Astim: Pulmoner özinofili ve hava yolu modellemesi hava yolu tonunun ve hava yolu epitelyal deskuamatasyonun degistirilmis nötr kontrolü ile birlikte astimda Hava Yolu Hiper-Cevapliligina (AHR) katkida bulunur. Özonofil azalmasinin belirlenmesi için hayvanlar 0, 7 ve 14. günde OVA ile sentezlenir, bunu 19 & 20. günde inhalasyon araciligiyla baska bir tur (% 0.1 w/v) takip eder.
Bilesikler OVA yüklemesinden (% 0.3) 1 saat önce oral olarak uygulanir. BLAD akiskani farklilasma sayisi ve sitokin tahmini için 22. günde toplanir. Solunum parametrelerindeki degisimin belirlenmesi için hayvanlar ova yüklemesinden hemen sonra tam vücut pletismografisine tabi tutulur. Test bilesiginin uygulanmasi üzerine solunumda es zamanli bir gelisme ile birlikte kan özinofillerindeki % azalma çalisilabilir.
V. Erkek DBA/1 Ola HSD farelerde kollajen indüklü artirit: Kemirgen modellerinde kollajen indüklü artirit insan römatoid artiritine yönelik terapötik hedeflerin onaylanmasi için bir araci olarak islev görmenin yani sira hastaligin gelisimini göstermek ve anlamak için yaygin olarak kullanilmistir. Fareler Izofluran ile uyusturulmus ve Freund tam adjuvan enjeksiyonlarinda (0. gün ve 21. gün) 150ul Sigir Tip II kollajeni verilmistir.
Tedavi çalisma gününde O baslatilir ve güne bir kere olmak üzere iki günde bir (po, qd) devam ettirilir. 18. günden baslayarak klinik skorlar patilerin her biri (sag ön, sol ön, sag arka, sol arka) için günlük olarak verilir ve ölüm gününe kadar devam eder (34. gün). Test bilesiginin günlük uygulanmasi artiritik semptomlari, hastalik ilerlemesini hafifletir ve kontrol hayvanlariyla karsilastirilan % etki alani çalisilabilir. Çesitli Anti-inflamatuar ve Otoimmün rahatsizliklarda CRAC kanali modülatörlerinin etkisinin test edilebildigi diger in-vivo modeller 057_B16J farelerde Kronik Deneysel Otoimmün Ensefalomiyeliti içerir. Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit (EAE) merkezi sinir sistemiyle iliskili inflamatuar bir hastaliktir ve yaygin olarak Çoklu Skleroza iliskin bir hayvan modeli olarak kullanilir. Hayvanlara pertusis toksin intravenöz olarak ve miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) subkütanöz olarak 0. günde uygulanir. Tedavi 0. günde baslatilir ve ölüme kadar devam eder. EAE gelisimi 9. gün ve 42. gün arasinda gözlemlenir. Tedavi periyodunun sonunda hayvanlar histopatolojik analizin yani sira plazmada sitokin tahmini için öldürülür.
Her ne kadar buradaki bulus belirli uygulamalara atifta bulunularak açiklanmis olsa da bu uygulamalarin sadece mevcut bulusun prensiplerini ve uygulamalarini gösterdigi anlasilmalidir. Dolayisiyla açiklayici uygulamalara çesitli modifikasyonlar yapilabildigi ve tarifnamede ve istemlerde açiklandigi sekliyle mevcut bulusun kapsamindan çikmadan diger düzenlemelerin tasarlanabildigi anlasilmalidir.
Sekil 1. A549 8. NCl-H4GÜ hücre hatlarinda Oran ve Süm1'in ekspresyonu Kontrol olarak Jurkat lelA kullanilmistir Sira 1: Merdiven Sira 3: Hcii-i460 hücrelerinde Stim1 * v Sira 4: Jurlzat hücrelerinde Stim1 Sira 5: A549 hücrelerinde Orai1 Sira 6: "CH-1460 hücrelerinde Craii Sira 7: Jurliat hücrelerinde Ora 1 Sekil 2. HCI-H460 Hücrelerinde Tapsigarjin (TG) indüklü kalsiyum akisinin inhibisyonu 100~ o -4 -2 O 2 4 Log Kons (nM) Sekil 3: Bilesik A için NCI-H460 hücre proliferasyonunun inmbßyonu °/o inhibisyon Log Kons (nM) Sekil 4: Bilesik B'nin NCLH460 hücre hattinda Orai '-'o STlM ekspresyonu üzerindeki etkisi Sira 1 -IOpM Bilesik B Sira 2 .. 1,11& Bilesik B Sira 3 -OpM' Bilesik B Sekil 5: NCI-H460 Küçük Hücreli Olmayan AkcigepKansen' Ksenograftini Tasiyan Disi Balb.i'c Tüysüz Farelerde TümOr Büyümesinin Inhibisyonu Tümör Hacmi + Taksol -i- BilesikA Tedavi sonrasi günler

Claims (19)

ISTEMLER
1. Formül (IA-I)'in bir bilesigi R1 O// \Cy veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; R1 ve Rz'nin her ikisinin de siklopropil olmasi veya R1 ve R2'nin birinin CF3 ve digerinin siklopropil olmasi; R""nin hidrojen, hidroksi, siyano, halojen -ORa, C-OORa ,-=S( O)q-R -N,RaRb -C(- X)- R3, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmis Cms) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-s)alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis Cis- 5) sikloalkilden seçilmesi; T, U, V ve W'nin ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak CRa ve N; -CH2- , -CHMe-'den seçilmesi, A'nin olmamasi veya asagidakilerden seçilmesi Cy'nin ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis aril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilden seçilen bir bisiklik halka olmasi; Ra ve Rb'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O) q'RC, -NRCRd,-C(=Y) -RC, -CRCRd- -NRCRd-S(=O) q'NRCRd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilmesi veya Ra ve Rb dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli bir halka olusturmak için birlestirilebilmesi; RC ve Rd'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olabilmesi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik grup, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilmesi veya iki RC ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Y'nin görüldügü her durumda 0, S ve NRaldan seçilmesi; ve q'nun görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, 1 veya 2'yi temsil etmesi; bunlarin kosulunun formül (IA-I)'in bilesiginin: N-[4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1 H-pirazoI-1-il]feniI]-1-metiI-3-(triflorometiI)-1 H- Thieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid ya da N-[4-[5-siklopropil-3-(trifl0rometiI)-1 H- pirazol-1-iI]feniI]-Pirazol0[1,5-a]pirimidin-2-karb0ksamid olmamasidir.
2. Istem 1,e göre bir bilesik olup, özelligi; asagidakiler olmasidir: ile gösterilen bilesigin olmasidir.
3. istem 1,e göre bir bilesik olup, özelligi; R1 ve R2lnin her ikisinin siklopropil olmasidir.
4. Formül (lA-Il),in bir bilesigi veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; R1 ve R2'nin her ikisinin siklopropil olmasi veya R1 ve R2'nin birinin CFs ve digerinin siklopropil olmasi; R""nin hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, -ORa, -COORa,-S(=O) q'Ra, -NRaRb, -C(=X) -Ra, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6)alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis Cm› alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3- 5) sikloalkilden seçilmesi; T, U, V ve W'nin ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak ve CIRa ve N'den seçilmesi; A'nin olmamasi, -NH- veya -CH2- olmasi; Cy'nin bir &343) bisiklik ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril olmasi; Ra ve Rb'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O) q'RC, -NRCRd,-C(=Y) -RC, -CRCRd- ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilmesi veya R&i ve Rb dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRC ve S”den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Rc ve Rd'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olabilmesi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik grup, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilmesi veya iki Rc ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin ayni veya farkli olan ve O, NH ve S”den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Y'nin görüldügü her durumda 0, S ve NRa'dan seçilmesi; ve q'nun görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, 1 veya 2'yi temsil etmesi; bunlarin kosulunun formül (lA-ll)*nin N-[4-[5-siklopropiI-S-(triflorometil)-1 H-pirazol-1-iI]feniI]-1-metiI-S-(triflorometil)-1 H- Tiyeno[2,3-C]pirazoI-5-karb0ksamid veya N-[4-[5-siklopr0piI-3-(triflorometil)-1H- pirazol-1-iI]feniI]-Pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid içermemesidir.
5. Istemler 1 veya 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; R1 ve Rzlnin her ikisinin siklopropili temsil etmesidir.
6. Istemler 1 veya 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; R1 ve R27nin birinin CF3 olmasi ve digerinin bagimsiz olarak siklopropil olmasidir.
7. Istemler 1 veya 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; T, U, V ve W'nin bagimsiz olarak CH, CF veya N olmasidir.
8. istem 4,e göre bir bilesik olup, özelligi; A,nin olmamasi veya CH2 olmasidir.
9. istem 4'e göre bir bilesik olup, özelligi; A9nin -CH2- olmasidir.
10. Istemler 1 veya 4*ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; Cy'nin asagidakilerden seçilmesidir: A1/ /Eüs/ \ __ Q \ _ / ~~.. KN/ kwlkh-i'* .`__./ ":P.. _
11. Istemler 1 veya 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; N-[4-(3,5-disikl0pr0pil-1 H-pirazoI-1 -il)fenil] -1H-benzo[d]imidazol-ö-karboksamid N-[4-(3,5-disikl0propiI-1H-pirazoI-1-il)fenil]kinolin-6-karboksamid N-[4-(3,5-disikl0propil-1H-pirazoI-1-il)fenil]kin0ksalin-6-karb0ksamid 2-(1H-benzo[d]imidazoI-1-il) -N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)fenil]asetamid N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-i-il)fenil] -2-(kin0lin-6-il) asetamid asetamid N-[6-(3,5-disikl0propiI-1H-pirazoI-1-il) piridin-3-il]kinolin-G-karboksamid N-[6-(3,5-disikl0propil-1 H-pirazoI-1 -il) piridin-3-il]kinoksalin-ö-karboksamid il]asetamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflor0metil) -1H-pirazoI-1-il]fenil}kin0ksaIin-6-karb0ksamid il]fenil}asetamid il]fenil}asetamid il]fenil}asetamid 1-il]fenil}asetamid pirazoI-1-il]fenil}pr0panamid il]fenil}asetamid dihydr0-1H-purin-7(6H) -iI) asetamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil) -1H-pirazol-1-il)fenil) -2-(imidazo[1,2-a] piridin-2-il) asetamid N-{4-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil) -1H-pirazoI-1-il]fenil}-2-(kin0lin-6-il) asetamid benzo[d][1,2,3]triazole-6-karb0ksamid 3-fl0rofenil}asetamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0r0metil) -1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-1 H- benzo[d][1,2,3]triazole-5-karb0ksamid il]piridin-3-il}asetamid il]piridin-3-il}asetamid pirazol-1-iI]piridin-3-il}asetamid 1-[4-(3,5-disikl0propil-1H-pirazol-l-il)fenil] -3-(kinolin-6-il) üre veya bunlarin bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olmasidir.
12. Istemler 1 veya 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; N-[4-(3,5-disikl0pr0pil-1H-pirazoI-l-il)fenil] -2-(kin0lin-6-il) asetamid hidroklorür; hidroklorür; N-[6-(3,5-disiklopr0piI-1H-pirazoI-1-il) piridin-3-il]kin0lin-6-karboksamid dihidroklorür; N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-l-il)fenil] -2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il) asetamid hidroklorür; dihidroklorür; asetamid hidroklorür; hidroklorür; N-{6-[5-siklopropil-3-(triflor0metil) -1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(kinolin-6-il) asetamid hidroklorür; hidroklorür; ve N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil) -1H-pirazoI-1-il]fenil}-2-(kin0lin-6-il) asetamid hidroklorür olmasidir.
13. Istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; depolanmis miktara duyarli kalsiyum (SOC) kanali aktivitesini modüle etmek için kullanima yönelik olmasi, SOC kanali kompleksinin veya bunun bir kisminin bilesikle temas ettirilmesini içermesidir.
14. Istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalinin modülasyonundan faydalanabilecek bir hastaligin, rahatsizligin veya kosulun tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
15. Istemler 1 ila 12,den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; küçük hücreli olmayan akciger kanserini tedavi etmekte kullanima yönelik olmasidir.
16. Istem 15,e göre bilesik olup, özelligi; küçük hücreli olmayan akciger kanseri hücrelerinin Orai1, Ora/'3, .St/m1 veya Stim2 eksprese etmesidir.
17. Istemler 15 veya 16'dan herhangi birine göre bilesik olup, özelligi; söz konusu bilesigin CRACM1/Orai1, CRACMZ/Orai2, CRACMB/Oraiß veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu inhibe etmesidir.
18. Istemler 15 ila 17'den herhangi birine göre bilesik olup, özelligi; bilesigin Stim1 veya Stim2 veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu inhibe etmesidir.
19. Küçük hücreli olmayan akciger kanserinin tedavisinde kullanima yönelik bir farmasötik bilesim olup, özelligi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte Istemler 1 ila 12`den herhangi birine göre bir bilesik içermesidir.
TR2018/09711T 2009-10-08 2010-10-07 Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler. TR201809711T4 (tr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2439CH2009 2009-10-08
IN2636CH2009 2009-10-30
US26554009P 2009-12-01 2009-12-01
IN158CH2010 2010-01-25
IN1513CH2010 2010-06-02
IN1514CH2010 2010-06-02
IN2385CH2010 2010-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809711T4 true TR201809711T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=43447834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09711T TR201809711T4 (tr) 2009-10-08 2010-10-07 Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler.

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8993612B2 (tr)
EP (1) EP2509974B1 (tr)
JP (3) JP5909312B2 (tr)
CN (3) CN104788430B (tr)
CA (1) CA2784277C (tr)
DK (1) DK2509974T3 (tr)
EA (1) EA025302B8 (tr)
ES (1) ES2676317T3 (tr)
HR (1) HRP20181014T1 (tr)
HU (1) HUE039261T2 (tr)
LT (1) LT2509974T (tr)
PL (1) PL2509974T3 (tr)
RS (1) RS57441B1 (tr)
SI (1) SI2509974T1 (tr)
TR (1) TR201809711T4 (tr)
WO (1) WO2011042798A1 (tr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013063385A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN102433383B (zh) * 2011-12-19 2015-07-08 上海吉凯基因化学技术有限公司 人stim1基因的用途及其相关药物
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US10130609B2 (en) 2013-03-13 2018-11-20 University Health Network Pyrazole derivatives and their uses thereof
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
EP2865758A1 (en) 2013-10-22 2015-04-29 Sylentis, S.A.U. siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the ORAI1 gene
MA40281B1 (fr) * 2014-06-03 2018-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composés de pyrazole et leur utilisation en tant qu' agents de blocage des canaux calciques de type t
ES2654674T3 (es) * 2014-08-06 2018-02-14 Université De Bretagne Occidentale (U.B.O.) Método para seleccionar compuestos usando membrana de STIM1
SG11201701837UA (en) 2014-10-08 2017-04-27 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
RS63397B1 (sr) 2014-10-08 2022-08-31 Redx Pharma Plc Derivati n-piridinil acetamida kao inhibitori signalnog puta wnt
US10213412B2 (en) * 2015-01-13 2019-02-26 Vivreon Biosciences, Llc Modulators of CA2+ release-activated CA2+ (CRAC) channels and pharmaceutical uses thereof
PT3778595T (pt) 2015-02-27 2021-11-09 Calcimedica Inc Tratamento de pancreatite
CA2993304C (en) * 2015-08-03 2021-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel compounds as ror gamma modulators
AU2016306301B2 (en) 2015-08-07 2021-02-11 Calcimedica, Inc. Use of CRAC channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
ITUA20164199A1 (it) 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
US10899695B2 (en) 2017-02-06 2021-01-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Process for the synthesis of 1-aryl-1-trifluoromethylcyclopropanes
CN107475299A (zh) * 2017-09-13 2017-12-15 信雅生物科技（苏州）有限公司 研究stim1基因在非小细胞肺癌中发挥作用的方法及其应用
SG11202003434SA (en) * 2017-10-17 2020-05-28 Rhizen Pharmaceuticals Sa Crac channel modulators for treating esophageal cancer
WO2019082124A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Rhizen Pharmaceuticals Sa COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LARGE B-CELL DIFFUSED LYMPHOMA
US20200281918A1 (en) 2017-10-30 2020-09-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Calcium release-activated calcium channel modulators for treating hematological and solid cancers
EA202190556A1 (ru) 2018-09-14 2021-08-24 Ризен Фармасьютикалс А Г Композиции, содержащие ингибитор crac и кортикостероид, и способы их применения
PE20212196A1 (es) 2018-10-30 2021-11-16 Kronos Bio Inc Compuestos, composiciones, y metodos para modular la actividad cdk9

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
WO1999062885A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
PT1173169E (pt) * 1999-03-26 2010-08-19 Euro Celtique Sa Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles e pirroles substituídos com arilo
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
EP1143013A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening Icrac modulators
WO2002089793A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7452675B2 (en) * 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
WO2004078995A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Neurogenetics, Inc. Methods of modulating and of identifying agents that modulate intracellular calcium
TWI376370B (en) 2003-07-23 2012-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
CN1930129A (zh) * 2004-03-12 2007-03-14 拜尔农作物科学股份公司 N1－((吡唑－1－基甲基)－2－甲基苯基)－邻苯二酰胺衍生物及相关的复合杀虫剂
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
MX2007003342A (es) 2004-09-21 2007-06-05 Synta Pharmaceutical Corp Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios.
US20060141569A1 (en) 2004-10-29 2006-06-29 Matthew Hsu Compositions and methods for the assay of G-protein coupled receptors and their ligands
KR20070107022A (ko) * 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
US8802721B2 (en) 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
BRPI0607308A2 (pt) 2005-01-25 2009-08-25 Synta Pharmaceuticals Corp compostos, composições farmacêuticas e usos dos referidos compostos
US20090131484A1 (en) 2005-04-22 2009-05-21 Astellas Pharma Inc Preventive or remedy for bowel disease
WO2007004038A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
AU2007208239B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
AU2007208151B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US8623871B2 (en) 2006-01-25 2014-01-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
TWI417096B (zh) 2006-01-25 2013-12-01 Synta Pharmaceuticals Corp 用於發炎及免疫相關用途之苯基及吡啶基化合物
ES2403368T3 (es) 2006-01-31 2013-05-17 Synta Pharmaceuticals Corporation Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
WO2007109362A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8163777B2 (en) 2006-03-23 2012-04-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US20080096227A1 (en) 2006-04-10 2008-04-24 Reinhold Penner CRAC modulators and use of same for drug discovery
WO2007139926A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 The Regents Of The University Of California Crac channel and modulator screening methods
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008063504A2 (en) 2006-11-13 2008-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
CA2678615A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Synta Pharmaceutical Corp. Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
US8431536B2 (en) 2007-03-05 2013-04-30 The University Of Queensland Target for breast cancer therapy and/or diagnosis
AU2008230994B2 (en) * 2007-03-23 2011-09-15 The Queen's Medical Center Assays and methods for determining STIM2 activity
CA2688417C (en) 2007-05-24 2017-04-25 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
TW200914440A (en) 2007-08-01 2009-04-01 Synta Pharmaceuticals Corp Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
US20120064121A1 (en) 2007-08-01 2012-03-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US8435996B2 (en) 2007-08-01 2013-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2009038775A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2011509261A (ja) 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物
TWI392673B (zh) 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
US8524763B2 (en) * 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010034011A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release
US20110257177A1 (en) 2008-09-22 2011-10-20 Calcimedica, Inc. Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release
TW201018666A (en) 2008-10-01 2010-05-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
JP2012504604A (ja) 2008-10-01 2012-02-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用のための化合物
CA2739303A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016028037A (ja) 2016-02-25
SI2509974T1 (en) 2018-08-31
JP5909312B2 (ja) 2016-04-26
HRP20181014T1 (hr) 2018-08-24
CA2784277C (en) 2019-09-24
HUE039261T2 (hu) 2018-12-28
RS57441B1 (sr) 2018-09-28
EP2509974B1 (en) 2018-04-11
EA201290139A1 (ru) 2012-11-30
ES2676317T3 (es) 2018-07-18
US8993612B2 (en) 2015-03-31
EP2509974A1 (en) 2012-10-17
DK2509974T3 (en) 2018-07-30
CN104788430B (zh) 2019-10-22
LT2509974T (lt) 2018-07-10
US10174034B2 (en) 2019-01-08
US20110112058A1 (en) 2011-05-12
CN102958925A (zh) 2013-03-06
EA025302B8 (ru) 2017-07-31
WO2011042798A1 (en) 2011-04-14
CA2784277A1 (en) 2011-04-14
US20190248791A1 (en) 2019-08-15
CN110627724A (zh) 2019-12-31
JP2018080176A (ja) 2018-05-24
US20150291588A1 (en) 2015-10-15
CN102958925B (zh) 2015-04-15
JP6266568B2 (ja) 2018-01-24
PL2509974T3 (pl) 2018-11-30
EA025302B1 (ru) 2016-12-30
CN104788430A (zh) 2015-07-22
JP2013507351A (ja) 2013-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809711T4 (tr) Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının pirazol türevlerinin modülatörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisine yönelik yöntemler.
KR102356212B1 (ko) 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염
KR102058366B1 (ko) 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염
CN105324378B (zh) 可用作fgfr激酶调节剂的喹唑啉酮衍生物
TR201810009T4 (tr) Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri.
AU2015342774C1 (en) EZH2 inhibitors and uses thereof
CN104507944B (zh) 作为fgfr抑制剂的蝶啶
KR102267502B1 (ko) 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
CN109415361B (zh) 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
RU2477281C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения
CN107428758A (zh) 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP2985283B1 (en) Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
JP2010524962A (ja) オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
CN105392498A (zh) 抗恶性肿瘤剂组合物
KR20180004193A (ko) Gpr52와 관련된 장애의 치료 또는 예방을 위한 gpr52 조절제로서 1-헤테로아릴-인돌린-4-카르복스아미드
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
CN110546145B (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2008102912A1 (ja) 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
JP2016506939A (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
MUTHUPPALANIAPPAN et al. Patent 2784277 Summary
CN103936719A (zh) 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途