KR102356212B1 - 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명이 해결해야할 과제는, RET 저해 작용을 갖는 신규의 화합물을 제공하는 것. 또한 RET 저해 작용에 기초하여, 그 RET가 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명은 식 (I)[식 중, A, R2, 및 X는 명세서 중에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Description
본 발명은 RET 저해 작용을 갖는 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은, 2016년 2월 23일에 출원된, 일본 특허 출원 제2016-031919호 명세서, 및 2016년 7월 15일에 출원된, 일본 특허 출원 제2016-140801호 명세서(그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다)에 기초하는 우선권을 주장한다. 본 발명은 RET 저해 작용을 갖는 신규의 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
프로테인 키나아제는 생체 내에 여러가지 존재하고, 광범위한 기능 조절에 관계되어 있는 것이 알려져 있다. RET는, 원종양유전자(proto-oncogene)의 하나로서 동정된 수용체형 티로신 키나아제이며, 신경교세포주-유래 신경영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)) 및 GDNF 수용체와 결합하여, 복합체를 형성함으로써, 세포내 인산화 시그널을 통하여 생리 기능을 발휘한다(비특허문헌 1). 정상 조직에 있어서는, 태생기의 신장 및 신경 형성에 기여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암, 전립선암 등에 있어서는, RET가 전좌, 변이 및 과잉 발현하고 있는 것에 의해, 활성화 상태가 항진하여, 세포 증식, 종양 형성 또는 조직 침윤에 기여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 4, 5, 6, 7, 8). 추가로, 이러한 암에서의 RET의 전좌 및 활성화 레벨의 항진은 예후와도 역상관하는 것이 보고되어 있어(비특허문헌 9, 10, 11, 12), RET는 암의 예후 불량 인자로서도 알려져 있다.
따라서, RET의 활성을 제어할 수 있는 저해제는, RET 시그널 경로의 이상 항진과 관련된 질환의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
예를 들어, RET가 전좌, 변이 및 과잉 발현하여 활성화되어 있는 암에 있어서, RET를 특이적으로 저해하는 약제를 투여함으로써, 선택적 또한 집중적으로 암 세포의 증식을 억제하는 것이 가능할 것이 기대되어, 암 환자의 치료, 연명 및 QOL의 향상에 공헌할 것이 예상된다.
RET 저해 활성을 갖는 화합물로서, PP1(비특허문헌 13)이 알려져 있다. PP1은 축환 피리미딘 골격에 p-톨루일기가 결합하고 있는 구조를 갖는다. PP1은, RET에 추가로 Src(비특허문헌 14), c-Kit, Bcr-Abl(비특허문헌 15, 16) 등에 대해서도 높은 저해 활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 예를 들어 Src의 저해에 의해 부작용으로서 뼈 형성 항진 이상을 초래하고, Lck의 저해에 의해 부작용으로서 T 세포 억제를 야기할 것이 염려된다(비특허문헌 17, 18). 이와 같이, 멀티키나아제 저해제는 RET 이외에도 여러가지 시그널 경로를 저해함으로써 세포 증식 등을 억제하기 때문에, 여러가지 부작용이 염려되고, 부작용 때문에 투여량의 감량 및/또는 체약 기간이 필요하게 되면, RET 저해 활성을 충분히 발휘할 수 없을 가능성이 있다. 부작용 경감의 관점에서, RET에 대하여 높은 저해 활성을 가지면서 다른 키나아제에 대한 저해 활성이 낮은 RET 저해제가 요망된다.
비특허문헌 19 및 특허문헌 1에는 축합 피리미딘 골격에 아미드 결합을 통하여 환 구조를 갖는 물질이 개시되어 있다. 이 화합물은 오로라 키나아제 저해 활성을 갖는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는, Tie-2, TrkA 및 관련하는 패밀리 멤버 TrkB를 선택적으로 저해하는 피롤로피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
특허문헌 3에는, Tie-2와 그 관련 패밀리를 선택적으로 저해하는 피롤로피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
특허문헌 4에는, 칼륨 채널 모듈레이터인 피롤로피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
특허문헌 5에는, 당뇨병에 치료 효과를 발휘할 수 있는 피롤로피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
특허문헌 6, 및 특허문헌 7에는, 아데노신키나제를 저해하는 복소환 치환 시클로펜탄 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 8에는, 비닐기 또는 에티닐기를 갖는 피롤로피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
특허문헌 9에는, BTK 저해 활성을 갖는 축합 피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
그러나 이들에는, 그의 4위치에 아미노기를 갖는 축합 피리미딘 골격에, 아미드 결합을 통하여 환 구조를 갖는 RET 저해 화합물의 구체적 개시는 없고 시사조차 되어 있지 않다.
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본 발명의 과제는, RET를 선택적으로 강하게 저해하는 신규 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 (I) 및 (I')로 표시되는 화합물군이, RET에 대하여 우수한 저해 활성 및 키나아제 선택성을 나타내어, 악성 종양 등의 RET가 관여하는 질환을 치료하기 위한 의약으로서 유용함을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)
[식 (I) 중, A는
(식 중, R1은,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
Y는 N 또는 CH이고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
n이 2인 경우, 2개의 R1은 동일해도 상이해도 되고,
식 A2 중, 기
는, 당해 기가 결합하는 페닐기 또는 피리디닐기와 합쳐져서,
다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기를 형성한다)
이고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 카르바모일기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의, 포화 또는 불포화 복소환기
이다.)
이다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (I')
[식 (I') 중, A는
(식 중, R1은,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
Y는 N 또는 CH이고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
n이 2인 경우, 2개의 R1은 동일해도 상이해도 되고,
식 A2 중, 기
는, 당해 기가 결합하는 페닐기 또는 피리디닐기와 합쳐져서,
다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기를 형성한다)
이고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 카르바모일기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의, 포화 또는 불포화 복소환기
이다.)
이다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 또는 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제, 의약 조성물, 항종양제 등의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, RET 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명 화합물 또는 그의 염은, RET에 대하여 우수한 저해 활성 및 키나아제 선택성을 나타내는 것이 명확해졌다. 따라서 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 Src, Lck, 오로라(Aurora) B, EGFR 등의 RET 이외의 키나아제도 저해해버리는 것에 의해 발생할 수 있는 부작용을 발생하지 않고, RET가 관여하는 질환(예를 들어 암)의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
도 1은 시험예 10에 있어서의, 상대 종양 체적의 경시적 변화를 도시한다.
도 2는 시험예 10에 있어서의, 상대 종양 체적의 경시적 변화를 도시한다.
도 3은 시험예 10에 있어서의, 평균 체중 변화율의 경시적 변화를 도시한다.
도 4는 시험예 10에 있어서의, 평균 체중 변화율의 경시적 변화를 도시한다.
도 2는 시험예 10에 있어서의, 상대 종양 체적의 경시적 변화를 도시한다.
도 3은 시험예 10에 있어서의, 평균 체중 변화율의 경시적 변화를 도시한다.
도 4는 시험예 10에 있어서의, 평균 체중 변화율의 경시적 변화를 도시한다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 및 상기 일반식 (I')로 표시되는 화합물은, 그의 4위치에 아미노기를 갖는 축합 피리미딘 골격에 아미드 결합을 통하여 벤젠환 또는 피리딘환 또는 이들 환을 내포하는 축합환을 갖는 화합물이며, 상기한 어느 선행기술문헌에도 기재되어 있지 않은 신규의 화합물이다.
본 명세서에 있어서, 특별히 명기하지 않는 한, *은, 결합 위치를 나타낸다. 예를 들어, 상기 일반식 (I) 또는 일반식 (I')에 있어서의 A가 하기 A1인 경우,
상기 A1은, 상기 *의 위치에서 일반식 (I) 또는 일반식 (I')에 있어서의 카르바모일기에 결합하고 있는 것을 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 전술한 기
를, 간단히 기 B 또는 B 부분이라고 나타내는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서,
[식 A2 중, 기 B, Y 및 R1은 전술한 바와 같다.]
의
[식 중, 기 B 및 Y는 전술한 바와 같다.]
의 부분은,
로 표시되는 벤젠환(Y가 CH) 또는 피리딘환(Y가 N)을 내포하는 다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기
를 나타낸다. 바꾸어 말하면, A2 중, 기
는, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 0 내지 2개 갖는 환을 나타내고, 당해 기 B는 페닐기 또는 피리디닐기와 합쳐져서 다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기를 형성한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 명기하지 않는 경우에는, 「치환기」로서는, 예를 들어, 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 가교 시클로알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 시클로알케닐기, 알키닐기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 방향족 탄화수소아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 아실기, 아실옥시기, 알킬실릴옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기, 불포화 복소환 옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.
본 명세서에 있어서 「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬기」는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 1-메틸프로필기, n-펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 펜탄-3-일기, n-헥실기, 1,1-디메틸 프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸에틸기, n-헵틸기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등을 들 수 있고, C1-C10 알킬기, C3-C10 알킬기, C1-C6 알킬기, C1-C4 알킬기, C3-C8 알킬기, C3-C6 알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」는, 상기한 할로겐 원자를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 등) 갖는 상기 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기, 모노플루오로-n-부틸기, 모노플루오로-n-펜틸기, 모노플루오로-n-헥실기 등을 들 수 있고, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「히드록시알킬기」는, 히드록시기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1개 등) 갖는 상기 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기(1-히드록시에틸기 또는 2-히드록시에틸기), 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기 등을 들 수 있고, 히드록시 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알콕시기」는, 상기한 알킬기가 결합한 옥시기를 나타내고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, C1-C6 알콕시기, C1-C4 알콕시기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알콕시알킬기」는, 상기한 알콕시기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, n-프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 1-메톡시-n-프로필기, 3-메톡시-n-프로필기, 2-에톡시-n-부틸기, 4-메톡시-n-부틸기, 5-메톡시-n-펜틸기, 6-메톡시-n-헥실기 등을 들 수 있고, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬기」는, 단환식 또는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등의 단환식 시클로알킬기, 스피로[3.3]헵틸기, 스피로[3.4]옥틸기, 디스피로[5.1.78.26]헵타데카닐기 등의 다환식 시클로알킬기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬기, C3-C5 시클로알킬기 등이 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 「시클로알킬기」는, 후술하는 「가교 시클로알킬기」와는 별도로 규정되어야 할 것이다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 「가교 시클로알킬기」는, 「시클로알킬기」로부터는 제외된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」는, 상기한 시클로알킬기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C10 알킬기, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C6 알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「가교 시클로알킬기」는, 적어도 2개(예를 들어, 2개 또는 3개)의 포화 탄화수소환이, 인접하는 환과 적어도 2개씩의 탄소 원자를 공유하고 있는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 비시클로[1.1.0]부틸기(비시클로[1.1.0]부탄-1-일기 또는 비시클로[1.1.0]부탄-2-일기), 비시클로[1.1.1]펜틸기, (비시클로[1.1.1]펜탄-1-일기 또는 비시클로[1.1.1]펜탄-2-일기), 비시클로[3.1.0]헥실기(비시클로[3.1.0]헥산-1-일기, 비시클로[3.1.0]헥산-2-일기, 비시클로[3.1.0]헥산-3-일기 또는 비시클로[3.1.0]헥산-6-일기), 비시클로[2.2.1]헵틸기(비시클로[2.2.1]헵탄-1-일기, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기 또는 비시클로[2.2.1]헵탄-7-일기), 비시클로[3.1.1]헵틸기(비시클로[3.1.1]헵탄-1-일기, 비시클로[3.1.1]헵탄-2-일기, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일기, 또는 비시클로[3.1.1]헵탄-6-일기), 비시클로[4.4.0]데실기(비시클로[4.4.0]데칸-2-일기, 비시클로[4.4.0]데칸-3-일기 등), 아다만틸기(아다만탄-1-일기 또는 아다만탄-2-일기) 등을 들 수 있고, C4-C12 가교 시클로알킬기, C5-C10 가교 시클로알킬기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」는, 불포화 결합을 갖는 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 단환식 또는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 환상의 치환기이며, 환상의 π 전자계에 4e+2개(e는 1 이상의 정수)의 전자가 포함되는 치환기를 나타내고, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기 등을 들 수 있고, C6-C14, C6-C10, C8-C14 등의 방향족 탄화수소기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬기」는, 상기한 방향족 탄화수소기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 벤질기, 페네틸기, 디페닐메틸기(벤즈히드릴기), 트리페닐메틸기(트리틸기), 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등을 들 수 있고, C7-C14 아르알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소 치환 C1-C6 알킬기(C6-C14 방향족 탄화수소를 1개 또는 복수 개 갖는 C1-C6 알킬기) 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알케닐기」는, 이중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 2개, 1개 등) 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 불포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 또는 3-부테닐기, 2-, 3- 또는 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등을 들 수 있고, C2-C6 알케닐기, C2-C4 알케닐기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알케닐기」는, 이중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 2개, 1개 등) 포함하는 단환식 또는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 불포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로페닐기(예를 들어, 2-시클로프로펜-1-일기 등), 시클로부테닐기(예를 들어, 2-시클로부텐-1-일기 등), 시클로펜테닐기(예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일기, 3-시클로펜텐-1-일기 등), 시클로펜타디에닐기(예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일기 등), 시클로헥세닐기(예를 들어, 3-시클로헥센-1-일기 등), 시클로헵테닐기(예를 들어, 3-시클로헵텐-1-일기 등) 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알케닐기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알키닐기」는, 삼중 결합을 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 2개, 1개 등) 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 불포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 에티닐기, 1- 또는 2-프로피닐기, 1-, 2- 또는 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있고, C2-C6 알키닐기, C2-C4 알키닐기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」는, 할로겐 원자를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 7개, 1 내지 5개 등) 갖는 상기 알콕시기를 나타내고, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등을 들 수 있고, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」는, 전술한 시클로알킬기가 결합한 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알콕시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」는, 상기한 시클로알킬기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알콕시기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로헵틸메톡시기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기(C3-C7 시클로알킬을 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 C1-C4 알콕시기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬옥시기」는, 상기한 방향족 탄화수소기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알콕시기를 나타내고, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등을 들 수 있고, C7-C14 아르알킬옥시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알킬티오기」는, 수소 원자가, 상기한 알킬기로 치환한 머캅토기를 나타내고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등을 들 수 있고, C1-C6 알킬티오기, C1-C4 알킬티오기 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」는, 상기한 시클로알킬기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 상기한 알킬티오기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기, 시클로헵틸메틸티오기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기(C3-C7 시클로알킬기를 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 C1-C4 알킬티오기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」는, 상기한 알킬기를 1개 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등을 들 수 있고, 모노(C1-C6 알킬)아미노기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」는, 상기한 알킬기를 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들어, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등을 들 수 있고, 디(C1-C6 알킬)아미노기가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 간단히 알킬아미노기라고 기재한 경우에는, 모노알킬아미노기와 디알킬아미노기 모두를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬아미노기」는, 상기한 시클로알킬기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 디시클로부틸아미노기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 아미노기(C3-C7 시클로알킬을 1개 또는 2개 갖는 아미노기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」는, 상기한 시클로알킬-알킬기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들어, N-시클로프로필메틸아미노기, N-시클로부틸메틸아미노기, N-시클로펜틸메틸아미노기, N-시클로헥실메틸아미노기, N-시클로헵틸메틸아미노기 등을 들 수 있고, N-C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬아미노기(「C3-C7 시클로알킬을 1개 또는 복수 개(예를 들어, 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개) 갖는 C1-C4 알킬기」를 1개 또는 2개 갖는 아미노기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬아미노기」는, 상기한 아르알킬기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 벤질아미노기, 페네틸아미노기, 나프틸메틸아미노기, 플루오레닐메틸아미노기 등을 들 수 있고, C7-C14 아르알킬 치환 아미노기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소 아미노기」는, 상기한 방향족 탄화수소기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 페닐아미노기, 나프틸아미노기, 안트라세닐아미노기, 페난톨릴아미노기, 플루오레닐아미노기, 테트라히드로나프틸아미노기 등을 들 수 있고, C6-C14의 방향족 탄화수소 치환 아미노기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아실기」는, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아르알킬카르보닐기 또는 방향족 탄화수소카르보닐기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」는, 상기한 알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 헥실카르보닐기 등을 들 수 있고, (C1-C6 알킬)카르보닐기(C1-C6 알킬기를 갖는 카르보닐기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬카르보닐기」는, 상기한 시클로알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기 등을 들 수 있고, (C3-C7 시클로알킬)카르보닐기(C3-C7 시클로알킬기를 갖는 카르보닐기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬카르보닐기」는, 상기한 아르알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 벤질카르보닐기, 페네틸카르보닐기, 나프틸메틸카르보닐기, 플루오레닐메틸카르보닐기 등을 들 수 있고, (C7-C14 아르알킬)카르보닐기(C7-C14 아르알킬기를 갖는 카르보닐기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소카르보닐기」는, 상기한 방향족 탄화수소기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어, 페닐카르보닐기, 나프틸카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 안트릴카르보닐기, 비페닐릴카르보닐기, 테트라히드로나프틸카르보닐기, 크로마닐카르보닐기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐기, 인다닐카르보닐기, 페난톨릴카르보닐기 등을 들 수 있고, (C6-C14 방향족 탄화수소)카르보닐기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아실아미노기」는, 상기한 아실기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들어, N-포르밀아미노기, N-메틸카르보닐아미노기, N-에틸카르보닐아미노기, N-n-프로필카르보닐아미노기, N-이소프로필카르보닐아미노기, N-n-부틸카르보닐아미노기, N-이소부틸카르보닐아미노기, N-tert-부틸카르보닐아미노기, N-n-펜틸카르보닐아미노기, N-이소펜틸카르보닐아미노기, N-헥실카르보닐아미노기, N,N-디메틸카르보닐아미노기, N-시클로프로필카르보닐아미노기, N-시클로부틸카르보닐아미노기, N-시클로펜틸카르보닐아미노기, N-시클로헥실카르보닐아미노기, N-시클로헵틸카르보닐아미노기, N-벤질카르보닐아미노기, N-페네틸카르보닐아미노기, N-나프틸메틸카르보닐아미노기, N-플루오레닐메틸카르보닐아미노기 등을 들 수 있고, N-포르밀아미노기, N-(C1-C6 알킬)카르보닐 치환 아미노기((C1-C6 알킬)카르보닐기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기), N-(C3-C7 시클로알킬)카르보닐 치환 아미노기((C3-C7 시클로알킬)카르보닐을 1개 또는 2개 갖는 아미노기), (C7-C14 아르알킬)카르보닐 치환 아미노기(C7-C14 아르알킬)카르보닐기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기) 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아실옥시기」는, 포르밀옥시기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아르알킬카르보닐옥시기 또는 방향족 탄화수소카르보닐옥시기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」는, 상기한 알킬카르보닐기를 갖는 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 이소펜틸카르보닐옥시기, n-헥실카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬카르보닐옥시기」는, 상기한 시클로알킬카르보닐기를 갖는 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필카르보닐옥시기, 시클로부틸카르보닐옥시기, 시클로펜틸카르보닐옥시기, 시클로헥실카르보닐옥시기, 시클로헵틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, C3-C7 시클로알킬 치환 카르보닐옥시기(C3-C7 시클로알킬을 갖는 카르보닐옥시기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬카르보닐옥시기」는, 상기한 시클로알킬카르보닐기를 갖는 옥시기를 나타내고, 벤질카르보닐옥시기, 1-페네틸카르보닐옥시기, 2-페네틸카르보닐옥시기, 나프틸메틸카르보닐옥시기, 플루오레닐메틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, (C7-C14 아르알킬)카르보닐옥시기(C7-C14 아르알킬기를 갖는 카르보닐옥시기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소카르보닐옥시기」는, 상기한 방향족 탄화수소카르보닐기를 갖는 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 페닐카르보닐옥시기, 나프틸카르보닐옥시기, 플루오레닐카르보닐옥시기, 안트릴카르보닐옥시기, 비페닐릴카르보닐옥시기, 테트라히드로나프틸카르보닐옥시기, 크로마닐카르보닐옥시기, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시기, 인다닐카르보닐옥시기, 페난트릴카르보닐옥시기 등을 들 수 있고, (C6-C14 방향족 탄화수소)카르보닐옥시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알킬실릴옥시기」는, 상기한 알킬기를 갖고, 임의 선택으로 페닐기를 가질 수 있는 실릴옥시기를 나타내고, 예를 들어, tert-부틸디페닐실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등이 결합한 옥시기를 들 수 있고, 모노 C1-C6 알킬실릴옥시기(C1-C6 알킬기로 1개 치환된 실릴옥시기), 디 C1-C6 알킬실릴옥시기(C1-C6 알킬기로 2개 치환된 실릴옥시기), 트리 C1-C6 알킬실릴옥시기(C1-C6 알킬기로 3개 치환된 실릴옥시기)가 포함된다. 본 명세서에 있어서, 간단히 C1-C6 알킬실릴옥시기라고 기재한 경우에는, 모노 C1-C6 알킬실릴옥시기, 디 C1-C6 알킬실릴옥시기, 트리 C1-C6 알킬실릴옥시기 모두를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」는, 상기한 알콕시기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, (C1-C6 알콕시)카르보닐기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐아미노기」는, 상기한 알콕시카르보닐기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, n-프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, n-부톡시카르보닐아미노기, 이소부톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, n-펜틸옥시카르보닐아미노기, 이소펜틸옥시카르보닐아미노기, n-헥실옥시카르보닐아미노기, 디(메톡시카르보닐)아미노기 등을 들 수 있고, (C1-C6 알콕시)카르보닐 치환 아미노기((C1-C6 알콕시)카르보닐을 1개 또는 2개 갖는 아미노기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」는, 상기한 아르알킬옥시기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 벤질옥시카르보닐기, 1-페네틸옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, (C7-C14 아르알킬)옥시카르보닐기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐아미노기」는, 상기한 아르알킬옥시카르보닐기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기를 나타내고, 벤질옥시카르보닐아미노기, 1-페네틸옥시카르보닐아미노기, 2-페네틸옥시카르보닐아미노기, 나프틸메틸옥시카르보닐아미노기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있고, (C7-C14 아르알킬)옥시카르보닐 치환 아미노기((C7-C14 아르알킬)옥시카르보닐기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기)가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「포화 복소환기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1개 또는 복수 개(예를 들어 1 내지 3개 등) 포함하는 단환식 또는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 포화 복소환기를 나타내고, 예를 들어, 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 7-아자비시클로[2.2.1]헵토-2-일기, 2,6-디옥사비시클로[3.2.1]옥트-7-일기, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄기 등을 들 수 있고, 4 내지 10원, 8 내지 14원, 8 내지 10원, 4 내지 6원의 포화 복소환기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「불포화 복소환기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1개 또는 복수 개(예를 들어 1 내지 3개 등) 포함하는 단환식 또는 다환식(예를 들어 2환식, 3환식)의 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소환기를 나타내고, 예를 들어, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리디닐기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리디닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로티아졸릴기, 벤조티오페닐기 등을 들 수 있고, 4 내지 10원, 8 내지 14원, 8 내지 10원, 4 내지 6원의 불포화 복소환기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「포화 복소환 옥시기」는, 상기한 포화 복소환을 갖는 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디노옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기를 들 수 있고, 4 내지 10원, 8 내지 14원, 8 내지 10원, 4 내지 6원의 포화 복소환 옥시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 「불포화 복소환 옥시기」는, 상기한 불포화 복소환을 갖는 옥시기를 나타내고, 예를 들어, 이미다졸릴옥시기, 티에닐옥시기, 프릴옥시기, 피롤릴옥시기, 옥사졸릴옥시기, 이소옥사졸릴옥시기, 티아졸릴옥시기, 이소티아졸릴옥시기, 티아디아졸릴옥실기, 피라졸릴옥시기, 트리아졸릴옥시기, 테트라졸릴옥시기, 피리디닐옥시기, 피라질옥시기, 피리미디닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 인돌릴옥시기, 이소인돌릴옥시기, 인다졸릴옥시기, 트리아졸로피리디닐옥시기, 벤조이미다졸릴옥시기, 벤조옥사졸릴옥시기, 벤조티아졸릴옥시기, 벤조티에닐옥시기, 벤조푸라닐옥시기, 푸리닐옥시기, 퀴놀릴옥시기, 이소퀴놀릴옥시기, 퀴나졸리닐옥시기, 퀴녹살리닐옥시기, 메틸렌디옥시페닐옥시기, 에틸렌디옥시페닐옥시기, 디히드로벤조푸라닐옥시기, 디히드로티아졸릴옥시기, 벤조티오페닐옥시기 등을 들 수 있고, 4 내지 10원, 8 내지 14원, 8 내지 10원, 4 내지 6원의 불포화 복소환 옥시기가 포함된다.
본 명세서에 있어서의 치환기의 기재에 있어서 「Ca-Cb」란, 탄소수가 a 내지 b의 치환기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소 옥시기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또한 「a 내지 b원」이란, 환을 구성하는 원자수(환원수)가 a 내지 b인 것을 나타낸다. 예를 들어 「4 내지 10원 포화 복소환기」란, 환원수가 4 내지 10인 포화 복소환기를 의미한다. 또한,
는 「C5 가교 시클로알킬기」이다.
또한, 본 명세서에 있어서, 상기 일반식 (I) 및 일반식 (I')에 있어서 정의되는 각 기가 갖는 치환기의 선택지가 복수 존재하는 경우, 특별히 명기하지 않는 한, 당해 각 기는, 치환기는 동일 종류여도 되고, 상이한 종류여도 된다. 예를 들어, 「치환기로서 할로겐 원자 또는 히드록시기를 갖는 C1-C6 알킬기」에는, 특별히 명기하지 않는 한, 할로겐 원자만을 갖는 C1-C6 알킬기, 히드록시기만을 갖는 C1-C6 알킬기뿐만 아니라, 할로겐 원자, 및 히드록시기를 모두 갖는 C1-C6 알킬기도 포함된다. 또한, 「치환기로서 할로겐 원자 또는 히드록시기를 갖는 C1-C6 알킬기」에는, 예를 들어, 2종류 이상 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자 및 염소 원자 등)를 갖는 C1-C6 알킬기도 포함된다.
A1은, 바람직하게는
이며, 더욱 바람직하게는
이며, 더욱 바람직하게는
이다.
A2는, 바람직하게는
이다.
이하, 본 발명 화합물을 나타내는 일반식에 있어서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등의 치환기를 구체적으로 설명한다. 당해 치환기를 설명하는 때에, 그렇지 않은 것을 명기하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등의 치환기는, 일반식 (I) 또는 일반식 (I')에 있어서의 이들의 치환기를 나타낸다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c는, 각각,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있고, 그 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「할로겐 원자」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기, 또는 n-프로필기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, 히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C4 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다)이고,
더욱 바람직하게는, 메톡시기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 3개이며, 더욱 바람직하게는 1개이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」는,
바람직하게는, 치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 C1-C4 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다)를 1개 갖는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 C1-C4 알콕시기를 1개 갖는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 메톡시메틸기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서, 치환기가 할로겐 원자일 경우, 그 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 3개이며, 더욱 바람직하게는 3개이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」는,
바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C6 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C4 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 비닐기, 1-프로페닐기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」는,
바람직하게는 C2-C6 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이고,
더욱 바람직하게는, 비닐기, 1-프로페닐기이고,
가장 바람직하게는 1-프로페닐기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」는,
바람직하게는 C2-C6 알키닐기이며, 더욱 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기
이고,
더욱 바람직하게는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C10 방향족 탄화수소기
이고,
더욱 바람직하게는, 질소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고,
더욱 바람직하게는 페닐기, 또는 피리디닐기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1개이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」는,
바람직하게는, 치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C10 방향족 탄화수소기」
를 가져도 되는 아미노기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「질소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기」를 1개 갖는 아미노기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「페닐기, 또는 피리디닐기」를 1개 갖는 아미노기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이며, 구체적으로는, 피라졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기 등을 들 수 있고,
더욱 바람직하게는, 산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는 푸릴기이고,
더욱 바람직하게는 푸란-2-일기이다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있다.
R1, R1a, R1b, 및 R1c로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」는,
바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는, 산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는 푸릴기이고,
더욱 바람직하게는 푸란-2-일기이다.
R1은,
바람직하게는,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C10 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
치환기로서 C1-C4 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다)를 1개 갖는 C1-C4 알킬기이고,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 C1-C4 알콕시기를 1개 갖는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 할로겐 원자 또는 메톡시메틸기이다.
R1a는,
바람직하게는,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
바람직하게는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C10 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 C1-C4 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다)를 1개 갖는 C1-C4 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 C1-C4 알콕시기를 1개 갖는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 메톡시메틸기이다.
R1b는, 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
R1c는, 바람직하게는, C1-C6 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는, C1-C4 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는, 메톡시기이다.
R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있고, 치환기의 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다. 단, 본 발명에 있어서, R2로 나타나는 각 기가 갖는 당해 치환기는, 「치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기」여서는 안된다. R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우에 당해 「치환기」로부터 제외되는, 상기 「치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기」에 있어서, 당해 포화 복소환기가 가질 수 있는 치환기로서는 상기한 것을 들 수 있지만, 당해 포화 복소환기가 가질 수 있는 치환기에는 적어도, 알킬기 등은 포함된다. 따라서, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 「치환기」로부터는, 예를 들어,
등은 제외된다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기」에 있어서의 「C3-C10 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 tert-부틸기이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」이고,
더욱 바람직하게는, 할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」이고,
더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 3개이며, 더욱 바람직하게는 0 내지 1개이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기」는,
바람직하게는, 치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기
이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 1개 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기
이고,
더욱 바람직하게는 치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 tert-부틸기이다.
일반식 (I) 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 C3-C5 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C3-C4 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.
일반식 (I') 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C4 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 시클로프로필기이다.
일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 및 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 메틸기, 또는 시클로프로필기이고,
더욱 바람직하게는, 메틸기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 3개이며, 더욱 바람직하게는 0 내지 2개이며, 더욱 바람직하게는 1개이다.
일반식 (I) 중의 R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」는,
바람직하게는, 치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 1개 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 1개 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「메틸기, 또는 시클로프로필기」를 1개 가져도 되는 시클로프로필기이고,
더욱 바람직하게는
이다.
일반식 (I') 중의 R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기」는
바람직하게는, 치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 1개 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「메틸기, 또는 시클로프로필기」를 1개 가져도 되는 시클로프로필기이고,
더욱 바람직하게는
이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」에 있어서의 「C4-C12 가교 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C5-C10 가교 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는
이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기」는, 바람직하게는 C4-C12 가교 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C5-C10 가교 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는
이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 이소프로페닐기이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1개이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」는, 바람직하게는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는, 치환기로서 불소 원자를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 플루오로이소프로페닐기이다.
일반식 (I) 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 시클로펜테닐기이다.
일반식 (I') 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」에 있어서의 「C3-C4 시클로알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있다.
일반식 (I) 및 일반식 (I') 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」 및 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
일반식 (I) 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기」는, 바람직하게는 C3-C7 시클로알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 시클로펜테닐기이다.
일반식 (I) 중, R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기」는, 바람직하게는 C3-C4 시클로알케닐기이다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」는, 상기한 것을 들 수 있다.
R2로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」로서는, 상기한 것을 들 수 있다.
일반식 (I) 중에 있어서의 R2는,
바람직하게는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기
이며(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 「치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기」여서는 안된다),
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
C3-C7 시클로알케닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
또는
C3-C7 시클로알케닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 C1-C4 알킬기를 1개 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는
이다.
또한, 일반식 (I') 중에 있어서의 R2는,
바람직하게는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기
이며(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 「치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기」여서는 안된다),
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
C3-C4 시클로알케닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
또는
C3-C4 시클로알케닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 C1-C4 알킬기를 1개 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기
이고,
더욱 바람직하게는
이다.
R2는, 일반식 (I) 및 일반식 (I') 중의 피롤로피리미딘 또는 피라졸로피리미딘 골격에 포함되는 질소 원자에 대하여 당해 R2에 포함되는 원자 중 탄소 원자에서 결합하고, 또한 당해 탄소 원자가 갖는 수소 원자의 수가 0 또는 1개인 것이 바람직하다. 즉, 일반식 (I) 및 일반식 (I') 중,
의 부분에 있어서, R2에 포함되는 탄소 원자와 상기 질소 원자가 결합하고, 또한 당해 탄소 원자는 0 또는 1개의 수소 원자를 갖는 것이 바람직하다. R2에 있어서, 당해 탄소 원자가 갖는 수소 원자수는, 더욱 바람직하게는 0개이다.
R3으로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있고, 그 개수는 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개이다.
R3으로 나타나는 「할로겐 원자」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 메틸기, 또는 에틸기이고,
더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 히드록시기 또는 옥소기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 0개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」는,
바람직하게는, 치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고,
더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는,
할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸라닐기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 1개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」는,
바람직하게는, 치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서
「C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서
「산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기이고,
더욱 바람직하게는 에톡시기 또는 테트라히드로푸라닐메톡시기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기」에 있어서의 「C1-C6 알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오기이며, 더욱 바람직하게는 메틸티오기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 0개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기」는,
바람직하게는, C1-C6 알킬티오기이고,
더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬티오기이고,
더욱 바람직하게는 메틸티오기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」는,
바람직하게는 C3-C7 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 비닐기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 히드록시기이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 0개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기」는,
바람직하게는, 치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기이고,
더욱 바람직하게는, C2-C4 알케닐기이고,
더욱 바람직하게는 비닐기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, C2-C4 알키닐기이고,
더욱 바람직하게는 에티닐기 또는 프로피닐기이다.
당해 「C2-C6 알키닐기」에 있어서의 삼중 결합의 수는 하나가 바람직하고, 그 위치는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있는 것이 바람직하다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는,
히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기,
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기,
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「C1-C6 알콕시기」로서는, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기」의 R4는, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기」는,
바람직하게는,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, 메틸기, 또는 메톡시에틸기를 나타낸다)
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「C1-C6 알킬실릴옥시기」로서는, 바람직하게는 트리 C1-C6 알킬실릴옥시기이며, 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴옥시기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기는,
바람직하게는, 「히드록시기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」의 R5는,
할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는
C1-C6 알콕시기
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」는,
바람직하게는,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다)
이고,
바람직하게는,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다)
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」의 R6은, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」는,
바람직하게는,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
모르폴리노기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 또는 옥세타닐기
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다)
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」의 R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기이다.
당해 「R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」는,
바람직하게는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다)
이고,
더욱 바람직하게는,
R7로 치환되어 있어도 되는, 피라졸릴기, 이미다조[1,2-b]피리다지닐기, 이미다졸릴기, 피리디닐기, 티아졸릴기 또는 푸로[3,2-b]피리디닐기
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다)
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 치환기로서 전술한 「할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」는,
바람직하게는,
「할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
이고,
더욱 바람직하게는,
「할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 피리디닐옥시기」
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」의 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기」는,
바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, 메틸기, 또는 메톡시에틸기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다),
」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이다.
구체적으로는,
가 바람직하다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 카르바모일기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 페닐기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는,
히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
이고,
바람직하게는,
히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기
이고,
더욱 바람직하게는,
히드록시기, 또는
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기
이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 1개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」는,
바람직하게는,
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서 「히드록시기, 또는
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기」를 가져도 되는 페닐기
이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」로서는 상기한 것을 들 수 있다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는, 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는, 피라졸릴기이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」에 있어서의 「치환기」는 상기한 것을 들 수 있는데,
바람직하게는,
할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
이고,
더욱 바람직하게는,
할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
이고,
더욱 바람직하게는,
불소 원자, 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 메틸기, 또는 아세틸아미노기
이다.
치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 1개이며, 더욱 바람직하게는 1개이다.
R3으로 나타나는 「치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」는,
바람직하게는, 치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는, 치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고,
더욱 바람직하게는, 질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고,
더욱 바람직하게는, 피라졸릴기이다.
R3은,
바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C6 알킬티오기,
C3-C7 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
치환기로서
「C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다), 또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기, 또는
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, 메틸기, 또는 메톡시에틸기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이다.
X는, A가 A1인 경우, CR3이 바람직하고, A가 A2인 경우, N이 바람직하다.
Y는, A가 A1, A2 중 어느 경우이든, CH가 바람직하다.
n은, A가 A1인 경우, 바람직하게는 1 내지 2, 더욱 바람직하게는 1이며, A가 A2인 경우, 바람직하게는 0 내지 1이며, 더욱 바람직하게는 1이다.
m은 0 내지 1의 정수이며, 바람직하게는 0이다.
l은 1 내지 3의 정수이며, 바람직하게는 2이다.
A가 A1이고 n이 2인 경우, R1의 결합 위치는, 파라 위치에 1개와, 오르토 위치 또는 메타 위치에 1개 결합하고 있는 것이 바람직하고, 메타 위치 및 파라 위치에 1개씩 결합하고 있는 것이 더욱 바람직하다. A가 A1이고 n이 1인 경우, R1의 결합 위치는, 파라 위치와 메타 위치가 바람직하고, 파라 위치가 가장 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 특별히 명기하지 않는 한, R1의 결합 위치(오르토 위치, 메타 위치, 파라 위치)는 A1에 포함되는 탄소 원자 중, 일반식 (I) 및 (I')에 있어서의 카르바모일기에 결합하는 탄소 원자
(보다 구체적으로는, 하기 화살표
로 나타내는 탄소 원자)
에 대한 위치를 의미한다.
A가
에서 m이 1인 경우에도, R1b의 결합 위치는 메타 위치가 바람직하다.
A1로서는,
[1]
(R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)
가 바람직하고,
(R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타낸다.)
가 더욱 바람직하고,
[2]
(R1a는
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타낸다.)
가 더욱 바람직하고,
[3]
(R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타낸다.)
가 더욱 바람직하고,
[4]
(R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타낸다.)
가 더욱 바람직하고,
[5]
(R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타낸다.)
가 더욱 바람직하고,
[6]
가 더욱 바람직하다.
A가 A2이고,
[식 중, 기 B 및 Y는 전술한 바와 같다.]
의 부분이 다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기인 경우, 다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기로서는, 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 2환식의 C8-C10 방향족 탄화수소기이며, 더욱 바람직하게는
[식 중, l은 전술한 바와 같다.]
이며, 더욱 바람직하게는
를 들 수 있다.
A가 A2이고,
[식 중, 기 B 및 Y는 전술한 바와 같다.]
의 부분이, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기인 경우, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기로서는, 상기한 것을 들 수 있는데, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 10원의 2환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 포함하는 8 내지 10원의 2환식의 불포화 복소환기이며, 더욱 바람직하게는,
이다.
A2로서는,
(R1은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고;
Y는 CH이고;
n은 0 내지 1의 정수를 나타낸다.)
가 바람직하고,
(식 중, R1c는 C1-C6 알콕시기이며; l은 1 내지 3의 정수를 나타내며; n은 0 내지 1의 정수를 나타낸다),
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 10원의 2환식의 불포화 복소환기가 더욱 바람직하고,
가 더욱 바람직하고,
가 더욱 바람직하다.
A로서는, A2보다 A1이 보다 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 형태를, 이하의 [1] 내지 [6]에 나타내었다.
[1] 일반식 (I)에 있어서
A가 A1인 경우,
R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
R1은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고;
Y는 CH이고;
n은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[1-2] 일반식 (I)에 있어서
A가 A1인 경우,
R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
C3-C7 시클로알케닐기
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C6 알킬티오기,
C3-C7 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
R1은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고;
Y는 CH이고;
n은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[2] 일반식 (I)에 있어서
A가 A1인 경우, A1은
이고;
R1a는
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기, 또는
C3-C7 시클로알케닐기
이며;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
A2는
(식 중, R1c는 C1-C6 알콕시기이며; l은 1 내지 3의 정수를 나타내며; n은 0 내지 1의 정수를 나타낸다)를 나타내고;
R2는, C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[3]
일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[4] 일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[5] 일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
치환기로서
「C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기, 또는
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[6] 일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 C1-C4 알킬기를 1개 가져도 되는 C3-C5 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
치환기로서
「산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, 메틸기, 또는 메톡시에틸기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태는, 이하와 같다.
일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3이고;
R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
또한, 일반식 (I)에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3이고;
R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태는,
[1] 일반식 (I')에 있어서
A가 A1인 경우,
R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
R1은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고;
Y는 CH이고;
n은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[1-2] 일반식 (I')에 있어서
A가 A1인 경우,
R1은
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기로서 「히드록시기, C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알킬티오기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
Y는 N 또는 CH이고;
n은 1 내지 2의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
C3-C4 시클로알케닐기
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C6 알킬티오기,
C3-C7 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
R1은, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기이고;
Y는 CH이고;
n은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[2] 일반식 (I')에 있어서
A가 A1인 경우, A1은
이고;
R1a는
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다), 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는
C6-C14 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기, 또는
C3-C4 시클로알케닐기
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고;
A가 A2인 경우,
A2는
(식 중, R1c는 C1-C6 알콕시기이며; l은 1 내지 3의 정수를 나타내며; n은 0 내지 1의 정수를 나타낸다)를 나타내고;
R2는, C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 N인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[3] 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기」를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이며; m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[4] 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R1a는,
치환기로서 「C1-C6 알콕시기(단, 그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기」를 갖는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[5] 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 내지 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
치환기로서
「C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기, 또는
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자를 1 내지 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
[6] 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 C1-C4 알킬기를 1개 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
치환기로서
「산소 원자를 1개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, 메틸기, 또는 메톡시에틸기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, 또는 메틸기를 나타낸다), 또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, C1-C4 알킬기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태는, 이하와 같다.
일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기」를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기로서 「C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 할로게노 C1-C6 알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3이고;
R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C3-C5 시클로알킬기,
치환기로서 「히드록시기」를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기, 또는
C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
포르밀기, 또는
C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」를 가져도 되는 페닐기,
치환기로서
「할로겐 원자,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기」
를 가져도 되는,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
또한, 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R2는,
치환기로서 「할로겐 원자, 또는 C3-C7 시클로알킬기」를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C8 알킬기,
치환기로서 「C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기」를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3이고;
R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-C4 알킬기,
치환기로서
「할로겐 원자,
C1-C4 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
C1-C4 알킬티오기,
C2-C4 알케닐기,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C4 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다.)」
를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기로서 「히드록시기,
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
포르밀기」를 가져도 되는 페닐기,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
인 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태는, 이하와 같다.
일반식 (I) 및 일반식 (I')에 있어서
A가
이고;
R2는,
이고,
X는 CR3이고,
식 중, CR3은,
바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10의 단환식의 불포화 복소환기
이다.)
이고,
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
또는,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
이다.)
이고,
더욱 바람직하게는,
수소 원자,
할로겐 원자,
치환기를 가져도 되는 메톡시기,
치환기를 가져도 되는 에톡시기,
치환기를 가져도 되는 에티닐기, 또는
치환기를 가져도 되는 프로피닐기(단, 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)이다.)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「C1-C6 알콕시기,
C3-C7 시클로알킬기,
옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기」
를 가져도 되는 메톡시기 또는 에톡시기,
또는,
치환기로서
「히드록시기,
C1-C6 알콕시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
C1-C6 알킬실릴옥시기,
「히드록시기 또는 옥소기」로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기
R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자,
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기, 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다),
또는
할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(단, 불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다.)」
를 갖는 에티닐기 또는 프로피닐기(단, 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)이다.)
이고,
더욱 바람직하게는,
치환기로서
「히드록시기,
R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기
(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
R6으로 치환되어 있어도 되는,
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기」
(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다),
또는,
R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기」
(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)」
를 갖는 에티닐기 또는 프로피닐기(단, 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다)
인 화합물 또는 그의 염이다.
구체적인 본 발명 화합물로서는, 후술하는 실시예에서 제조되는 화합물을 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.
바람직한 본 발명 화합물로서는, 이하의 것을 예시할 수 있다:
(1) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(2) 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(3) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(4) 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(5) 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(6) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(7) 4-아미노-6-플루오로-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(8) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(9) 4-아미노-6-(4-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(10) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(11) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(12) (R)-4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(13) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(14) 4-아미노-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(15) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(16) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(17) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(18) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(19) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(20) 4-아미노-6-에톡시-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(21) 4-아미노-6-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(22) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-티오모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(23) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(24) 4-아미노-6-((6-아미노피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(25) 4-아미노-6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(26) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(27) 4-아미노-6-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(28) 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(29) 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
더욱 바람직한 본 발명 화합물로서는, 이하의 것을 예시할 수 있다:
(8) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(10) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(12) (R)-4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(13) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 RET 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 RET 저해에 의해 치료될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.
또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양을 치료하기 위한, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 항종양제 제조를 위한 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양을 치료하기 위한 항종양제 제조를 위한 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 RET 저해제 제조를 위한 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 종양을 예방 또는 치료하기 위한, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양을 예방 또는 치료하기 위한, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유 동물에게 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 악성 종양이 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양인, 포유 동물에게 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유 동물에게 본 발명 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 전술한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 RET 저해 방법을 제공한다.
이어서, 본 발명에 따른 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물 (I) 및 (I')는, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물 (I) 및 (I')의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.
[식 중, L1은 탈리기를 나타내고, R2, R3은 상기와 동의이다.]
(공정 1)
본 공정은 일반식 (AA)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (BB)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다. 일반식 (AA)로 표시되는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
공정 1은, 일반식 (RE1)로 표시되는 아미노 화합물 또는 그의 염체를 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.5몰 사용하여 행하여진다.
본 공정은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류 등을 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다. 또한, 당해 아미노 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 본 반응에 필요에 따라서 산을 첨가하여 반응을 진행시킬 수 있다. 산으로서는 예를 들어 포름산, 아세트산, 염산, 인산 등을 들 수 있다. 산의 사용량으로서는 일반식 (AA)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는, 통상, 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 50 내지 120℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (BB)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 일반식 (BB)로 표시되는 화합물로부터 일반식 (CC)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정이다.
공정 2는, 통상, 일반식 (BB)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 할로겐화 시약을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
할로겐화 시약은, 예를 들어 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
L1로 나타나는 탈리기로서는, 예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 6일간, 바람직하게는 10분 내지 3일간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (CC)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 일반식 (CC)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜서, 일반식 (DD)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (CC)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 등몰 내지 과잉몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분간 내지 7일간, 바람직하게는 30분간 내지 4일간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (DD)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, L1 및 L2는 탈리기를 나타내고, R2는 상기와 동의이다.]
(공정 4)
본 공정은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물과 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 사용하여, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (EE)로 표시되는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재 하에서 제조할 수 있다. 일반식 (III)에 있어서, L2는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있다. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류 등을 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 반응 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
일반식 (IV)를 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol. 109, p.2551, 2009)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어, 미츠노부 시약(Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (EE)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 3일간, 바람직하게는 10분 내지 48시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (FF)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 5)
본 공정은, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물과, 암모니아 또는 그의 염을 반응시켜서, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에 있어서 사용되는 암모니아 또는 그의 염의 양은, 일반식 (FF)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 등몰 내지 과잉몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분간 내지 7일간, 바람직하게는 30분간 내지 4일간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (GG)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, L1, L2는 탈리기를 나타내고, R2는 상기와 동의이다.]
(공정 6)
본 공정은, 일반식 (QQ)와 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 사용하여, 일반식 (WW)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재 하에서 제조할 수 있다. 일반식 (III)에 있어서, L2는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있고, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류 등을 들 수 있고, 염기의 사용량으로서는, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10몰이다. 반응 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
일반식 (IV)를 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol. 109, p.2551, 2009)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어, 미츠노부 시약(Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재 하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을, 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다. 포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (QQ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 3일간, 바람직하게는 10분 내지 48시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (WW)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, L1은 탈리기를 나타내고, R2 및 X는 상기와 동의이다.]
(공정 7)
본 공정은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 알코올 존재 하, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (HH)로 표시되는 화합물은, 본원 제조법에 기재된 공정 1 내지 3, 공정 4 내지 5 또는 공정 6에 준하여 제조할 수 있다.
본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상, 1 기압 내지 20 기압이며, 바람직하게는 1 기압 내지 10 기압이다.
알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 과잉몰 사용할 수 있다. 알코올 화합물의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.
본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰 화합물 대하여 통상, 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는, 통상, 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
이 반응 후에 사용한 알코올에 대응한 에스테르체 또는 에스테르체와 카르복실산 화합물 (JJ)와의 혼합물에 대하여 가수분해 반응을 행함으로써, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물로 변환 처리를 행할 수 있다. 가수분해는 염기를 사용하여 행하고, 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 무기 염기를 들 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, L1은 탈리기, E는 에스테르기, 시아노기, 카르복사미드기 등의 카르복실산 등가체를, Z는 할로겐 원자를 나타내고, R2, R3은 상기와 동의이다.]
(공정 8)
본 공정은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 알코올 존재 하, 또는 시안화구리, 시안화아연 등의 시아노 화합물을 사용하여, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (KK)로 표시되는 에스테르 유도체, 시아노 유도체를 제조하는 공정이다.
일반식 (GG)로 표시되는 화합물은, 본원 제조법에 기재된 공정 1 내지 3, 공정 4 내지 5에 준하여 제조할 수 있다.
에스테르 유도체의 제조에 대해서, 일산화탄소의 압력은, 통상 1 기압 내지 20 기압이며, 바람직하게는 1 기압 내지 10 기압이다. 반응 시제가 되는 알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 내지 과잉몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 200몰이다. 알코올 화합물의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.
시아노 유도체의 제조에 대해서, 반응 시제가 되는 시아노 화합물로서는, 예를 들어 시안화구리, 시안화아연, 트리-n-부틸시아노주석 등을 들 수 있다. 시제가 되는 시아노 화합물의 사용량은 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
에스테르 유도체, 시아노 유도체 제조에 공통되고, 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (GG)로 표시되는 화합물 1몰 화합물에 대하여 통상, 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다. 이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (KK)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
(공정 9)
본 공정은 일반식 (KK)로 표시되는 화합물에 할로겐화제를 처리하여 할로겐 화합물(LL)을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상, 일반식 (KK)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 할로겐화 시약을, 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
할로겐화 시약은, 예를 들어 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
Z로 표시되는 할로겐으로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 6일간, 바람직하게는 10분 내지 3일간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (LL)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
또한, E는 필요에 따라서 통상 공지된 방법에 의해 가수분해, 가용매분해 등의 방법에 의해 다른 E로 변환할 수 있다. 예를 들어 시아노기의 가수분해에 의한 카르복사미드기로의 변환, 시아노기, 카르복사미드기의 가용매분해에 의해 에스테르기로의 변환이 예시된다.
(공정 10)
본 공정은 일반식 (LL)로 표시되는 화합물에 R3의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 알콕시드 및 티오알콕시드를, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 커플링 반응시킴으로써, 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
R3의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 알콕시드 및 티오알콕시드의 사용량으로서는, 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 구리 촉매로서는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리를 들 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 전이 금속 촉매는 필요에 따라서 조합하여 사용할 수 있다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (LL)로 표시되는 화합물 1몰 화합물 대하여 통상, 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 160℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, E, R2, R3은 상기와 동의이다.]
(공정 11)
본 공정은 일반식 (MM)으로 표시되는 화합물을 가수분해 처리함으로써 일반식 (NN)으로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하는 공정이다.
가수분해는 염기 또는 산을 사용하여 행하고, 염기로서는 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 산으로서는 예를 들어, 염산, 황산, 인산 등을 들 수 있다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 160℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (NN)으로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
[식 중, A, R2 및 X는 상기와 동의이다.]
(공정 12)
본 공정은, 일반식 (JJ)와 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 사용하여 아미드화 반응을 행하여, 일반식 (RR)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 아미드화 시약으로서, 적당한 축합제, 또는 활성화제의 존재 하, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 일반식 (VII)을 통상, 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 사용하여 행하여진다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 7일간, 바람직하게는, 5분 내지 3일간, 보다 바람직하게는 5분 내지 10시간이다.
축합제, 활성화제로서는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트, 1,1-카르보닐디이미다졸, N-히드록시숙신산이미드 등을 들 수 있다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로서는, 일반식 (JJ)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 1 내지 100몰이며, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
반응 종료 후에, 염기 예를 들어, 수산화나트륨 용액 등을 첨가하여 후처리할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (RR)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[식 중, L1은 탈리기를 나타내고, A, R2 및 X는 상기와 동의이다.]
(공정 13)
본 공정은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물을, 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물(VII) 존재 하, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시함으로써, 일반식 (RR)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상, 1 기압 내지 20 기압이며, 바람직하게는 1 기압 내지 10 기압이다.
본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (HH)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상, 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 250℃이며, 바람직하게는 0 내지 200℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (RR)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[식 중, A, Z, R2는 상기와 동의이다.]
본 공정은 일반식 (OO)로 표시되는 화합물로부터 적당한 할로겐화 시약을 사용하여 일반식 (TT)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상, 일반식 (OO)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 할로겐화 시약을, 통상, 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 사용하여 행하여진다.
할로겐화 시약은, 예를 들어 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
Z로 표시되는 할로겐으로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상, -78 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃이다. 반응 시간은, 통상, 5분 내지 6일간, 바람직하게는 10분 내지 3일간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (TT)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
[식 중, A, R2 및 R3은 상기와 동의이다.]
본 공정은 일반식 (PP)로 표시되는 화합물에 R3의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염을, 예를 들어 전이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 커플링 반응시킴으로써, 일반식 (UU)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
R3의 붕산에스테르 유도체, 붕산 유도체, 주석 유도체, 아세틸렌 유도체, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 알콕시드 및 티오알콕시드의 사용량으로서는, 통상, 1 내지 100몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 본 공정에서 이용 가능한 전이 금속 촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 촉매(예, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 등)이며, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 크산트포스, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가한다. 구리 촉매는 필요에 따라서 사용할 수 있고, 구리 촉매로서는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리를 들 수 있다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (PP)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 전이 금속 촉매는 필요에 따라서 사용 또는, 조합하여 사용할 수 있다. 리간드의 사용량으로서는, 일반식 (PP)로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 통상, 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.01 내지 2몰이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부티레이트, 나트륨-tert-부티레이트, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (PP)로 표시되는 화합물 1몰 화합물 대하여 통상, 0.1 내지 50몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이기만 하면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 이소프로판올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 또는 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 48시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 160℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (UU)로 표시되는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 반응 혼합물로부터 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 부칠 수 있다.
본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이든 다형 혼합물이든 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하고, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 모두 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다. 동위 원소(예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그의 염에 포함된다.
본 발명 화합물 또는 그의 염의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜서 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜서 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염의 프로드러그는, 히로카와 쇼텐 1990년간 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163페이지 내지 198페이지에 기재되어 있는 생리적 조건으로 본 발명 화합물 또는 그의 염으로 변화하는 것이어도 된다.
본 발명 화합물의 염이란, 유기화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 또는 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기 또는 염기성 복소환기에 있어서의 산부가염의 염류를 들 수 있다.
그 산부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 「RET」는 RET(Rearranged during transfection; 형질감염 중 재배열) 티로신 키나아제를 의미하고, 인간 또는 비인간 포유 동물의 RET를 포함하고, 바람직하게는 인간 RET이다. 또한, 「RET」의 단어에는 아이소폼이 포함된다. 또한, RET에는 카르복시 말단의 스플라이싱 차이에 의해 RET9, RET43, RET51의 3종류의 단백질이 존재하는 것이 알려져 있지만(TRENDS in Genetics, 2006년, 22권, p.627-636), RET의 ATP 결합 부위를 포함하는 스플라이싱 변이체라면, 이들 3종류의 단백질 외에, 현재 및 장래 알려지는 스플라이싱 변이체는 모두 「RET」에 포함된다.
인간의 RET는, 예를 들어, GenBank 액세션 번호: NM_020975에 코딩되어 있는 아미노산 서열 또는 GenBank 액세션 번호: NM_020630에 코딩되어 있는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 들 수 있다.
또한, RET를 코딩하는 유전자는, 예를 들어, GenBank 액세션 번호: NM_020975로 표시되는 염기 서열 중, 191 내지 3535번의 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 GenBank 액세션 번호: NM_020630으로 표시되는 염기 서열 중, 191 내지 3409번의 염기 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 RET는, RET 키나아제 활성을 갖는 한, 전좌, 변이(점 변이나 결실 변이, 삽입 변이를 포함한다)를 갖고 있어도 된다.
본 발명에 있어서의 RET의 전좌로서는, RET 키나아제 활성을 갖는 RET 단백질의 전부 또는 일부와 다른 단백질(예를 들어, KIF5B 단백질, CCDC6 단백질, NCOA4 단백질, TRIM33 단백질)의 전부 또는 일부가 융합되어, 융합 단백질이 형성되어 있는 경우가 포함되고, 바람직하게는 CCDC6-RET, KIF5B-RET(CCDC6-RET는 CCDC6 단백질의 일부와 RET 단백질의 일부가 이 순서대로 융합되어 있는 것을 나타낸다. 기타 마찬가지.)이다(Drilon A, Cancer Discov.,3(6), pp630-635,(2013)).
본 발명에 있어서의 RET의 변이로서는, RET 키나아제 활성을 갖는 한, 점 변이나 결실 변이, 삽입 변이여도 되고, RET의 아미노산 서열, 예를 들어, GenBank 액세션 번호: NM_020975, 또는 GenBank 액세션 번호: NM_020630에 코딩되어 있는 아미노산 서열 중, 1개 또는 수개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가되거나, 또는 그들의 조합에 의해, 변이가 발생한 아미노산 서열을 포함하는 RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드가 포함된다.
변이가 발생하는 부위에 대해서는, RET 키나아제 활성을 갖는 한 제한은 없고, ATP 결합 부위나 게이트키퍼 부위에 변이가 있어도 된다. 일반적으로, 프로테인 키나아제의 ATP가 결합하는 힌지 부위에 인접하는 잔기의 부위를 게이트키퍼 부위라고 부르고, 그 부위의 아미노산 잔기는 ATP 결합 포켓의 입체 구조에 큰 영향을 준다. RET에 있어서의 게이트키퍼 부위의 아미노산은, GenBank 액세션 번호: NM_020975, 또는 GenBank 액세션 번호: NM_020630에 코딩되어 있는 아미노산 서열 중 804번째의 발린이다. 갑상선암의 환자에 있어서는, RET의 V804L 변이나 RET의 V804M 변이가 임상 보고되어 있다(Bolino A, Oncogene, 10, pp2415-2419, (1995), 기타).
또한, 프로테인 키나아제 저해제의 계속 투여에 의해, 종종 게이트키퍼 부위의 아미노산 잔기에 돌연변이가 발생하는 것이 알려져 있다(Kobayashi S, N Engl J Med., 352(8): pp786-792, (2005), 기타). 따라서, RET 저해제의 계속 투여에 의해도 게이트키퍼 부위에 804번째의 발린에 변이가 발생할 가능성이 있다(Cranston AN, Cancer Res., 66(20): pp10179-10187, (2006)). 게이트키퍼 부위의 변이는 저해제 내성을 획득하기 때문에, 치료상 심각한 문제가 될 수 있다. 실제로 RET에 V804L 변이나 V804M 변이를 도입한 세포는, RET 저해 활성을 갖는 약제 반데타닙에 대하여 내성을 나타내는 것이 기초 시험에서 보고되어 있다(Carlomagno F, Oncogene, 23, pp6056-6063, (2004)).
이들의 내성 변이형 RET는, 바람직하게는 게이트키퍼 부위인 코돈 804번째의 발린 또는 그 근방의 코돈 806번째의 티로신이 다른 아미노산으로 치환된 V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806E, Y806S, Y806H, Y806N을 갖는 RET이며, 더욱 바람직하게는 코돈 804번째의 발린이 류신 또는 메티오닌으로 치환된 V804L, V804M을 갖는 RET이다.
또한, 본 발명에 있어서의 RET는, RET 키나아제 활성을 갖는 한, 게이트키퍼 부위 이외의 부위에 변이가 있어도 되고, 예를 들어, GenBank 액세션 번호: NM_020975, 또는 GenBank 액세션 번호: NM_020630에 코딩되어 있는 아미노산 서열 중 C618S, C620R, C630R, C634R, C634W, C634Y, C691S, E768D, A883F, A883S, E884V, S891A, S891L, M918T를 갖는 RET(예를 들어 C618S는, 코돈 618번째의 시스테인이 세린으로 치환된 RET를 나타낸다. 기타 마찬가지.) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는 C634W이다.
RET의 변이의 유무는, RET의 유전자 서열 또는 RET 유전자의 전사 산물인 mRNA의 서열을 해석함으로써 조사할 수 있다. 서열의 해석 방법은, 예를 들어, 디데옥시뉴클레오디드 연쇄 종결법(Sanger et al.(1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463) 등을 들 수 있다. 적당한 DNA 시퀀서를 이용하여 서열을 해석하는 것도 가능하다.
또한, RET의 변이의 유무는, 예를 들어, 계내(in situ) 하이브리다이제이션, 노던 블롯 해석, DNA 마이크로 어레이, RT-PCR, SSCP-PCR(Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR) 등의 방법에 의해 해석할 수도 있다. 이들 방법은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다(Clinical Cancer Research, 8, 457-463, 2002.).
또한, RET의 변이의 유무는, 예를 들어, 면역 화학적 방법(예를 들어, 면역조직 화학적 방법, 면역 침강법, 웨스턴 블롯, 유동 세포측정법, ELISA, RIA 등)에 의해 해석할 수도 있다. 이들 방법은, 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다.
또한, RET의 변이의 유무를 PCR로 해석하기 위해서, 프라이머의 서열은, 통상의 방법에 따라서 설계할 수 있다. 프라이머의 서열은, 예를 들어, Primer Expression(Perkin-Elmer Applied Biosystems)을 사용하여 설계할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 염은, 그의 우수한 RET 저해 활성에 의해, RET가 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 「RET가 관여하는 질환」이란, RET의 기능을 결실, 억제 및/또는 저해함으로써, 발병율의 저하, 증상의 관해, 완화, 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 이러한 질환으로서, 예를 들어, 악성 종양 등을 들 수 있지만 이것에 한정은 되지 않는다. 악성 종양으로서는, 바람직하게는 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 악성 종양이며, 더욱 바람직하게는 RET의 활성화 상태가 항진하고 있는 비소세포폐암, 유방암, 결장직장암 또는, 갑상선암이다.
RET의 활성화 상태가 항진하고 있다란, RET 유전자가 전좌, 변이(점 변이나 결실 변이, 삽입 변이를 포함한다) 및 과잉 발현(RET 유전자의 카피수가 증가하거나, RET의 메신저 RNA가 과잉으로 발현하거나, RET 단백질이 증가하거나, RET 단백질이 항상적으로 활성화되어 있는 상태를 포함한다)하거나 하여 활성화 상태가 항진하고 있는 것을 가리킨다.
대상이 되는 암, 종양은 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 상피성 암(호흡기계 암, 소화기계 암, 생식기계 암, 분비계 암 등), 육종, 조혈 세포계 종양, 중추신경계 종양, 말초 신경 종양 등을 들 수 있다.
구체적인 암종으로서는, 두경부암, 갑상선암, 식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭·담관암 등), 췌장암, 결장직장암(결장암, 직장암 등), 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암, 중피종(mesothelioma) 등), 유방암, 난소암, 자궁암(자궁경부암, 자궁체암 등), 신장암, 신우·요관암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 백혈병, 악성 림프종, 다발성골수종, 골·연부 종양, 피부암, 뇌종양, 부신 종양, 신경아종 등을 들 수 있다. 바람직하게는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암, 중피종 등), 결장직장암(결장암, 직장암 등), 갑상선암, 유방암, 뇌종양, 백혈병이며, 특히 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 결장직장암, 또는 갑상선암이다.
본 발명 화합물 또는 그의 염은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등 중 어느 것이어도 되지만, 바람직하게는 경구제이다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상 제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제·완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 필요에 따라서 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 필요에 따라서 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 내지 1000mg, 주사제에서는 0.01 내지 500mg, 좌제에서는 1 내지 1000mg으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당의 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상 성인(체중 50kg) 1일 0.05 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물 또는 그의 염은, 우수한 RET 저해 활성을 갖고, 항종양제로서 유용하다. 여기서 RET란, 바람직하게는, 상기와 같은 「활성화 상태가 항진하고 있는」 RET이다. 또한, 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, RET에 대한 우수한 선택성을 갖고 있으며, Src, Lck, EGFR, 오로라 B 등의 오프 타깃을 저해하는 것에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다. 또한, 오로라 B는 세포분열에 관여하고 있는 키나아제이며, 오로라 B 저해 작용을 갖는 약제의 임상 시험에서는 호중구 감소 등의 혈구계에 대한 부작용이 빈발하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 20). 또한, EGFR를 표적으로 한 저해제에서는 피부 장애 또는 소화관 장애 등의 부작용이 공통적으로 발생하는 것이 알려져 있다」(비특허문헌 21).
바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 기존의 RET 저해제가 성공하기 어려운, 원래 RET에 내성 변이를 갖고 있는 세포에도 우수한 세포 증식 저해 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, RET 저해제의 계속 투여에 의해 후발적으로 RET에 내성 변이를 획득한 세포에 대해서도 우수한 세포 증식 저해 효과를 나타내어, 장기 투여가 가능하게 된다.
또한, 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 양호한 간 마이크로솜의 안정성을 나타낸다. 따라서, 양호한 혈중 폭로를 기대할 수 있고, 또한 Cyp 저해의 우려가 없다는 유리한 점을 갖는다.
또한, 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 우수한 경구 흡수성을 나타낸다. 따라서, 충분한 혈장 중 농도가 관측되어, 경구 의약품으로서 유용하다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사제 푸리프팩(등록 상표) SI, 바이오타지사제 KP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼, 바이오타지사제 HP-Sil(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사제 HP-Sphere(등록 상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍스사제 푸리프팩(등록 상표) NH 또는 바이오타지사제 KP-NH(등록 상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사제 KieselgelTM60F254, Art. 5744 또는 와코사 NH2 실리카겔 60F254 플레이트를 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400(400MHz; 니혼덴시(JEOL)), Mercury400(400MHz; 애질런트 테크놀로지)형 분광계, 또는 OMNMR 프로브(Protasis)를 장비한 Inova400(400MHz; 애질런트 테크놀로지)형 분광계를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체δ값을 ppm으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, 바이오타지사제 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 행하였다.
또한, LCMS 스펙트럼은 Waters제 ACQUITY SQD(사중극형)를 사용하여 하기 조건에서 측정하였다.
칼럼: Waters제 ACQUITY UPLC(등록 상표)BEH C18, 2.1×50mm, 1.7㎛
MS 검출: ESI positive
UV 검출: 254 및 210nm
칼럼 유속: 0.5mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 1μL
구배(table 1)
시간(min) 물 아세토니트릴
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
또한, 역상 분취 HPLC 정제는 GILSON제 분취 시스템을 사용하여 하기 조건에서 실시하였다.
칼럼: YMC제 CombiPrep Pro C18, 50×30mmI.D., S-5㎛를 사용하였다.
UV 검출: 254nm
칼럼 유속: 40mL/min
이동상: 물/아세토니트릴(0.1％ 포름산)
인젝션량: 0.1-1mL
약호의 의미를 이하에 나타내었다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
ddd: 더블 더블 더블렛
ddt: 더블 더블 트리플렛
dtd: 더블 트리플 더블렛
tdd: 트리플 더블 더블렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
brs: 브로드 싱글렛
brd: 브로드 더블렛
CDI: 카르보닐디이미다졸
DMSO-d6: 중수소화 디메틸술폭시드
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CD3OD: 중수소화 메탄올
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
DMSO: 디메틸술폭시드
HATU: (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트
DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DME: 1,2-디메톡시에탄.
참고예 1: 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
(공정 1) 1-시클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
국제 공개 WO2007/126841호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 3.0g, 요오도시클로펜탄 3.4g, 탄산칼륨 4.8g을 DMF 30mL의 현탁 용액을 80℃로 가열하고, 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 200mL를 첨가하여 발생한 석출물을 여과취출하고, 물로 세정 후, 건조하여, 표제 화합물을 3.7g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 330.1.
(공정 2) 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 1-시클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 21g, 2-디에틸아미노에탄올 42mL, Pd(PPh3)2Cl2 2.24g을, NMP 120mL에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열하였다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 50ml 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 19mL 첨가하여 30분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 얻어진 석출물을 여과취출하고, 물로 세정한 후, 건조시켜서, 표제 화합물을 9.8g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 248.3.
참고예 2: 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
(공정 1) 1-(아다만탄-2-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.5g, 2-아다만탄올 2.6g 및 트리페닐포스핀 3.0g의 THF 30mL 용액에, 실온 하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 2.3mL를 첨가하고, 철야 교반하였다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산→헥산/아세트산에틸=1/1) 표제 화합물을 1.87g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 396.2.
(공정 2) 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 1-(아다만탄-2-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.8g, 2-디에틸아미노에탄올 3.0mL, Pd(PPh3)2Cl2 160mg을 NMP 5mL에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열하였다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 5mL 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 2.3mL 첨가하여 30분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 얻어진 석출물을 여과취출하고, 물로 세정한 후, 건조시켜서 표제 화합물을 0.3g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 314.2.
참고예 3: 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
(공정 1) 메틸 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
3-브로모-(1-tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 4.45g의 메탄올 45mL 현탁 용액에 트리에틸아민 3.33g 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 1.35g을 첨가한 후, 내압 용기 중에서 일산화탄소 분위기 하에서, 0.5MPa, 100℃에서 3시간 교반하였다. 방냉 후, 반응 용액을 농축하고, 클로로포름에 용해하고, 수세, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(헥산-아세트산에틸)하고, 농축 후, 얻어진 석출물을 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과 후, 감압 하, 70℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 2.37g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 250.1.
(공정 2) 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
상기 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트 2.23g을 메탄올 33mL에 현탁하고, 5M 수산화나트륨 수용액 3.58mL 첨가한 후, 30분간 가열 환류 하, 교반하였다. 방냉하고, 반응 용액을 5M 염산 수용액으로 중화 후, 물로 희석함으로써 얻어진 석출물을 여과취출하였다. 얻어진 석출물을 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 2.05g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 236.3.
참고예 4: 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
(공정 1) 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 4.0g, 프로판-2-올 2.58g, 트리페닐포스핀 7.51g의 테트라히드로푸란 용액 30mL 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 5.79mL를 첨가하고, 반응액을 18시간 교반하였다. 반응액을 농축한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산→헥산/아세트산에틸=1/1) 표제 화합물을 4.0g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 322.0.
(공정 2) 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
상기 공정 1에서 얻어진, 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 3g에 1,2-디메톡시에탄 30mL 및 28％ 암모니아수 30mL를 첨가하고, 스테인리스제 내압관 내에서 115℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물 300mL를 첨가하고, 얻어진 석출물을 물로 세정하여, 표제 화합물 2.0g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 303.1.
(공정 3) 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
상기 공정 2에서 얻어진 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 3.8g, 2-디에틸아미노에탄올 8.3mL, Pd(PPh3)2Cl2 0.44g을, NMP 10mL에 용해하고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120℃로 가열하였다. 2시간 교반 후, 실온까지 냉각하여 메탄올을 7mL 첨가한 후, 5N의 수산화나트륨 수용액을 3.5mL 첨가하여 30분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH3으로 조정하여 얻어진 석출물을 여과취출하고, 물로 세정한 후, 건조시켜서, 표제 화합물을 0.670g 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 221.2.
참고예 5: 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
(공정 1) 7-(tert-부틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 29.3g, tert-부틸아민 13.4g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 29.7g을 혼합한 에탄올 용액 200mL를 가열 환류 하에서, 2시간 교반하였다. 방냉 후, 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 계속하여 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 21.5g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 210.0.
(공정 2) 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
공정 1에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 36g의 DMF 360mL 용액에 N-요오도숙신이미드 46.7g을 추가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석 후, 수세를 3회 반복한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 얻어진 석출물을, 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과취출 후, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 45.5g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 335.9.
(공정 3) 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
공정 2에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 52g의 THF 180mL 및 28％ 암모니아수 180mL 현탁 용액을, 내압 용기를 사용하여 120℃, 14시간 교반하였다. 방냉 후, 물로 희석함으로써 얻어진 석출물을 여과취출하고, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 52g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 317.3.
(공정 4) 메틸 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
공정 3에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 15g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 1.94g 및 트리에틸아민 13.2mL의 메탄올 150mL 현탁 용액을 내압 용기를 사용하여 일산화탄소 분위기 하에서, 100℃, 0.45MPa에서 1.5시간 교반하였다. 방냉 후, 반응 용액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 농축 후, 얻어진 석출물을 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정한 후, 여과취출, 감압 하에서 건조시켜서, 표제 화합물 9.70g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 249.3.
(공정 5) 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
공정 4에서 얻어진 메틸-4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 9.70g의 메탄올 97mL 현탁 용액에 5M 수산화나트륨 수용액 23.4mL를 첨가한 후, 가열 환류 하에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 5M 염산 수용액을 사용하여, 중화함으로써 얻어진 석출물을 물로 희석 후, 여과취출하고, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 8.0g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 235.2.
참고예 6: 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
(공정 1) 4-클로로-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 1.3g, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 1.0g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 4.7mL를 혼합한 에탄올 용액 10mL를 가열 환류 하에서, 2시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 농축한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산→헥산/아세트산에틸=1/1) 표제 화합물 1.1g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 226.0.
(공정 2) 4-클로로-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
공정 1에서 얻어진 4-클로로-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1.0g의 DMF 10mL 용액에 N-요오도숙신이미드 1.2g을 추가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 물로 희석 후, 얻어진 석출물을 수세하고, 여과취출 후, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 2.5g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 351.9.
(공정 3) 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
공정 2에서 얻어진 4-클로로-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2.5g에 1,2-디메톡시에탄 10mL 및 28％ 암모니아수 10mL를 첨가하고, 스테인리스제 내압관 내에서 115℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물 200mL를 첨가하고, 얻어진 석출물을 물로 세정하여, 표제 화합물 1.9g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 333.0.
참고예 7: 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
(공정 1) 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-올의 합성
2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 1g을 THF 20mL에 용해하고, 반응 용기를 -78℃로 냉각하였다. 거기에 메틸마그네슘브로마이드디에틸에테르 용액(3mol/L) 4.36mL를 천천히 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 가하여 반응을 정지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반 후, 분액 깔대기에 옮겨서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1), 표제 화합물을 446mg 얻었다. 물성값: m/z [M+H]+ 207.0.
(공정 2) 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온의 합성
공정 1에서 얻어진 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-올 246mg을 디클로로메탄 2.5mL에 용해하고, 데스·마틴 시약 1.0g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 중조수를 첨가하고, 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조하였다. 용매 제거 후의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 198mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 205.0.
(공정 3) 1-(4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온의 합성
공정 2에서 얻어진 1-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온 198mg, tert-부틸아민 122μL, 디이소프로필에틸아민 252μL를 에탄올 2mL에 용해하고, 90℃에서 철야 교반하였다.
반응 혼합물을 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 64mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 242.1.
(공정 4) 7-(tert-부틸)-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
공정 3에서 얻어진 1-(4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리미딘-5-일)프로판-2-온 64mg과 아세트산 42μL를 에탄올 5.5mL에 용해하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 반응시켰다. 용매 제거 후의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제하여, 표제 화합물을 54mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 224.1.
(공정 5) 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
공정 4에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 DMF 1.5mL에 용해하고, N-요오도숙신이미드 64mg을 추가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 10％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제하여, 표제 화합물을 69mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 349.9.
(공정 6) 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
공정 5에서 얻어진 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 60mg을 내압관 중에서 DME 600μL 및 암모니아수 600μL와 115℃에서 12시간 반응시켰다. 공랭 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 얻어진 석출물을 여취, 건조하여 표제 화합물을 45mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 331.0.
참고예 8: 3-플루오로-4-(메톡시메틸)아닐린의 합성
(2-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올 1.0g을 THF와 DMF의 혼합 용액 20mL(1: 1)에 탄산세슘 5.71g과 요오도메탄 3.64mL를 첨가하고, 18시간 교반하였다. 아세트산에틸에 용해하고, 수세, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(헥산-아세트산에틸)하고, 반응액을 농축하여 2-플루오로-1-(메톡시메틸)-4-니트로-벤젠 0.76g을 얻었다. 계속해서, 2-플루오로-1-(메톡시메틸)-4-니트로-벤젠 0.76g을 에탄올 20mL에 용해하고, 팔라듐/탄소(팔라듐 10％) 400mg을 추가하고, 수소 분위기 하에서, 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 농축하여 표제 화합물을 567mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 156.0.
참고예 9: 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
(공정 1) 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
참고예 5 공정 1 내지 공정 3에 따라서 tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로프로판아민염산염을 사용하여 합성한 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 234mg, 시안화아연 131mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 86mg에 DMF 2.5mL를 첨가하여 마이크로웨이브 반응 장치에서 150℃, 20분간 반응시켰다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 제거하고, 여과액을 톨루엔/아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔사의 석출물에 헥산과 아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 발생한 석출물을 여과취출하여 표제 화합물을 100mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 214.2.
(공정 2) 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
공정 1에서 얻어진 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 100mg을 DMF 5mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신이미드 167mg을 추가하고, 3.5시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 10％ 티오황산나트륨 수용액에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔사의 석출물에 헥산과 아세트산에틸을 첨가하여 빙냉 하 교반하였다. 발생한 석출물을 여과취출하여, 표제 화합물을 96mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 294.0.
(공정 3) 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
공정 2에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 96mg을 DMSO 3mL에 용해하고, 4N NaOH 수용액 90μL, 30％ 과산화수소 41μL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 10％ 티오황산나트륨 수용액에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하여, 표제 화합물을 76mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 312.0.
(공정 4) 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
공정 3에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 118mg을 THF 2mL에 용해하고, 디메틸아미노피리딘 23mg과 2탄산디-t-부틸 415mg을 추가하고, 실온에서 철야 교반하였다. THF를 용매 제거 후, 메탄올 2mL를 첨가하고, 탄산칼륨 53mg을 더 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 용액을 2N HCl로 중화하고, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄 2mL, 트리플루오로아세트산 2mL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 용매 제거 후, 잔류물을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에서 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 50mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 327.0.
참고예 10: 메틸 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
(공정 1) 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.6g, 4,4-디플루오로시클로헥산올 1.0g 및 트리페닐포스핀 2.1g의 THF 50ml 용액에, 실온 하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.6ml를 첨가하고, 철야 교반하였다. 농축 후, 메탄올에서, 현탁 세정하고, 여과취출하였다. 얻어진 석출물을 감압 하, 60℃에서 건조함으로써, 표제 화합물 1.5g을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 380.2.
(공정 2) 메틸 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
공정 1에서 얻어진 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.5g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 330mg 및 N,N-디이소프로필아민 3ml의 메탄올 30ml의 혼합 용액을 내압 용기 중에서 일산화탄소 분위기 하에서, 0.45MPa, 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써(전개 용매: 헥산-아세트산에틸), 얻어진 조생성물을 염기성 실리카겔에 의해 다시 정제하고(전개 용매: 헥산-아세트산에틸), 농축 후, 얻어진 석출물을 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과취출, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 650mg을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 312.1.
참고예 11: 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 48에 나타낸 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 270mg을 DMF 4mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신이미드 195mg을 추가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에, 10％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 발생한 석출물을 여과취출하였다. 또한 물로 세정 후, 표제 화합물을 245mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 450.1.
참고예 12: 4-아미노-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성
1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 300mg과 브로민 453mg을 물 2mL에 용해하고, 실온에서 1시간 교반 후, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 발생한 석출물을 여과취출하였다. 또한 물로 세정 후, 3-브로모-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 370mg 얻었다. 얻어진 3-브로모-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 370mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로리드-디클로로메탄 착체 104mg 및 트리에틸아민 500μL의 메탄올 용액 5mL를 내압 용기를 사용하여 일산화탄소 분위기 하에서, 120℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 5mL에 용해하고, 5M 수산화나트륨 수용액 0.4mL를 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 용매를 감압 하 농축하였다. 5M 염산 수용액을 사용하여, 중화함으로써 얻어진 석출물을 물로 희석 후, 여과취출하고, 감압 하 건조함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 256.1.
실시예 1: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 2에서 얻어진 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 30mg, 4-(메톡시메틸)아닐린 20mg, HATU 55mg을 DMF 1mL에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 62μL를 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름→클로로포름/메탄올=10/1), 표제 화합물을 36mg 얻었다.
실시예 2: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
참고예 5의 공정 5에서 얻어진 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 1.00g, 4-(메톡시메틸)아닐린 878mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.23mL의 DMF 20mL 용액에 HATU 2.43g을 실온 하에서 첨가하였다. 실온 하에서 철야 교반한 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 계속하여 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 얻어진 석출물을 메탄올로 현탁 세정 후, 여과, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물을 1.12g 얻었다.
실시예 3: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(65％)을 얻었다.
실시예 4: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(푸란-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-(푸란-2-일)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(60％)을 얻었다.
실시예 5: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(페닐아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 N-페닐벤젠-1,4-디아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(78％)을 얻었다.
실시예 6: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 2-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(88％)을 얻었다.
실시예 7: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-비닐아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(69％)을 얻었다.
실시예 8: 4-아미노-N-(3-클로로페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(61％)을 얻었다.
실시예 9: (E)-4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(프로프-1-엔-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 (E)-4-(프로프-1-엔-1-일)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(82％)을 얻었다.
실시예 10: 4-아미노-1-(시클로펜트-3-엔-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 시클로펜트-3-엔-1-일 메탄술포네이트를 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시클로펜트-3-엔-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시클로펜트-3-엔-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(70％).
실시예 11: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 3-메틸시클로펜틸메탄술포네이트를 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여 반응을 행하였다. 반응 용액을 역상 분취 HPLC에 의해 정제, 농축 후, 얻어진 석출물을 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물로서 얻었다(55％).
실시예 12: 4-아미노-1-시클로부틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 브로모시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(82％).
실시예 13: 4-아미노-1-시클로부틸-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 12의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(65％)을 얻었다.
실시예 14: 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 3-브로모-1,1-디메틸-시클로부탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3,3-디메틸시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(73％).
실시예 15: 4-아미노-1-이소프로필-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 2-브로모 프로판을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(63％).
실시예 16: 4-아미노-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 3-브로모펜탄을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(65％).
실시예 17: 4-아미노-1-시클로헥실-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드
참고예 1의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 요오도시클로펜탄 대신 브로모시클로헥산을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 1에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신에 4-아미노-1-시클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(16％)을 얻었다.
실시예 18: 4-아미노-1-시클로헥실-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 17의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다(85％).
실시예 19: 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 2의 공정 2에서 얻어진 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 38mg, 4-(메톡시메틸)아닐린 20mg, HATU 55mg을 DMF 1mL에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 62μL를 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름→클로로포름/메탄올=10/1), 표제 화합물을 26mg 얻었다.
실시예 20: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 2의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 2-아다만탄올 대신 cis-4-메틸시클로헥산올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 19에 준하여, 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(82％).
실시예 21: 4-아미노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 2의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 2-아다만탄올 대신 1-플루오로프로판-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 19에 준하여, 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(1-플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(58％).
실시예 22: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 3의 공정 2에서 얻어진 4-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 50mg, 4-(메톡시메틸)아닐린 34mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11mL의 DMF 1mL 용액에 HATU 121mg을 실온 하에서 첨가하였다. 실온 하에서 1시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 계속하여 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과 후, 농축하였다. 얻어진 석출물을 메탄올로 현탁 세정하고, 여과 후, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물 65mg 얻었다.
실시예 23: 4-아미노-1-(tert-부틸)-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드
실시예 22의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(77％)을 얻었다.
실시예 24: 4-아미노-7-이소프로필-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 4의 공정 3에서 얻어진 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 67mg, 4-(메톡시메틸)아닐린 50mg, HATU 138mg을 DMF 1mL에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 158μL를 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름→클로로포름/메탄올=10/1), 표제 화합물을 76mg 얻었다.
실시예 25: 4-아미노-7-시클로펜틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 4의 공정 1 내지 3의 방법에 준하여, 프로판-2-올 대신 시클로펜탄올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 24에 준하여, 4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(69％).
실시예 26: 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(67％).
실시예 27: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-프로필 페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-프로필 아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(48％)을 얻었다.
실시예 28: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(피리딘-2-일아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 N-(2-피리딜)벤젠-1,4-디아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(100％)을 얻었다.
실시예 29: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(29％)을 얻었다.
실시예 30: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 참고예 8에서 얻은 3-플루오로-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(43％)을 얻었다.
실시예 31: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(3-클로로-4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 3-클로로-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(27％)을 얻었다.
실시예 32: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)-3-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신에 참고예 8에 준하여 (2-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올 대신 (2-메틸-4-니트로-페닐)메탄올을 사용하여 얻은 4-(메톡시메틸) 3-메틸-아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(82％)을 얻었다.
실시예 33: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(2-메톡시-4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신에 참고예 8에 준하여 (2-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올 대신 (3-메톡시-4-니트로-페닐)메탄올을 사용하여 얻은 2-메톡시-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(60％)을 얻었다.
실시예 34: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-에티닐페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-(에티닐페닐)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(52％)을 얻었다.
실시예 35: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-((메톡시-d3)-메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신에 참고예 8의 방법에 준하여, (4-니트로페닐)메탄올과 요오드화메틸(d3)을 사용하여 합성한 4-((메톡시-d-3)메틸)아닐린을 사용하여 표제 화합물(45％)을 얻었다.
실시예 36: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(8％).
실시예 37: 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 36의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(78％)을 얻었다.
실시예 38: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-메틸부탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(tert-펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(82％).
실시예 39: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로부탄아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(1-메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(1-메틸시클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(69％).
실시예 40: 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 26의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(55％)을 얻었다.
실시예 41: 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 26의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 참고예 8에서 얻은 3-플루오로-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(50％)을 얻었다.
실시예 42: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 2-(티오펜-2-일)프로판-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(2-(티오펜-2-일)프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(86％).
실시예 43: 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(67％).
실시예 44: 4-아미노-7-(비시클로[1.1.1.]펜탄-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-(비시클로[1.1.1.]펜탄-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-(비시클로[1.1.1.]펜탄-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(76％).
실시예 45: 4-아미노-7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 3에서 얻어진 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 100mg, 4-(메톡시메틸)아닐린 100mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 90μL 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 20mg의 NMP 3mL 용액을 100℃, 일산화탄소 분위기 하에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(헥산-아세트산에틸-메탄올)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 86mg을 얻었다.
실시예 46: 4-아미노-7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1-(디플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(80％)을 얻었다.
실시예 47: 4-아미노-7-(1-에틸시클로프로필)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1-에틸시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1-에틸시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1-에틸시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(60％)을 얻었다.
실시예 48: 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1-메틸시클로프로판의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 참고예 8에서 얻은 3-플루오로-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용하여 합성을 사용함으로써 표제 화합물(80％)을 얻었다.
실시예 49: 7-{[1,1-비(시클로프로판)]-1-일}-4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1-시클로프로필시클로프로판아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-([1,1-비(시클로프로판)]-1-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-([1,1-비(시클로프로판)]-1-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(50％)을 얻었다.
실시예 50: 4-아미노-7-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1,1-디플루오로-2-메틸-프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(32％)을 얻었다.
실시예 51: 4-아미노-7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 2,3-디메틸부탄-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(2,3-디메틸부탄-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(74％)을 얻었다.
실시예 52: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 2,3,3-트리메틸부탄-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(80％)을 얻었다.
실시예 53: 4-아미노-7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 2-시클로프로필프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써, 7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(30％)을 얻었다.
실시예 54: 4-아미노-7-(2-시클로프로필프로판-2-일)-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 53에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 3-플루오로-4-(메톡시메틸)아닐린을 사용함으로써 표제 화합물(40％)을 얻었다.
실시예 55: 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1)
4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 80mg에 THF 3mL, 메탄올 3mL, 4mol/L 수산화리튬 수용액 0.62mL를 첨가하여 실온 하 철야 교반하였다. 물 10mL를 첨가하고, 2N HCl 수용액으로 중화하여 석출물을 얻었다. 용매를 용매 제거한 후에 빙냉 하 에서 30분 교반하여 석출물을 여과취출하여, 표제 화합물을 73mg 얻었다. 물성값: m/z [M+H]+ 313.0
(공정 2)
4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성 공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 10.1mg을 DMF 1mL에 용해시키고, 4-(메톡시메틸)아닐린 5.3mg, DIPEA 17μL, HATU 18.5mg을 첨가하여 실온 하 철야 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 1N NaOH 수용액, 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 6.7mg 얻었다.
실시예 56: 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 5 공정 1 내지 공정 4의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-메틸시클로프로판아민염산염을 사용하여 합성한 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 111mg을 DMF 4.5mL에 용해하고, 실온 하 N-클로로숙신이미드 90mg을 첨가하여 철야 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 10％ 티오황산나트륨 수용액에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 45mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 281.1
(공정 2) 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
실시예 55 공정 1과 마찬가지로, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 36mg으로부터 표제 화합물(87％)을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 267.0
(공정 3) 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 2의 방법에 준하여, 공정 2에서 얻어진 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 17.6mg을 사용하여 표제 화합물(47％)을 얻었다.
실시예 57: 4-아미노-6-메톡시-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-메톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9 공정 3에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 1.66g을 THF 27mL에 용해하고, 디메틸아미노피리딘 327mg과 2탄산디-t-부틸 5.84g을 추가하고, 실온에서 철야 교반하였다. THF를 용매 제거 후, 메탄올 25mL를 첨가하고, 5M 나트륨메톡시드 메탄올 용액 5mL를 더 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 2N HCl로 중화하고, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄 5mL, 트리플루오로아세트산 5mL를 첨가하여 빙냉 하 1시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 용매 제거 후, 잔류물을 아세트산에틸과 탄산수소나트륨 수용액에서 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 400mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 277.1
(공정 2) 4-아미노-6-메톡시-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진, 메틸 4-아미노-6-메톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트로부터 표제 화합물(50％)을 얻었다.
실시예 58: 4-아미노-6-시아노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-시아노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 77mg을 DMF 2.5mL에 용해하고, 시안화구리 53mg을 첨가하여 질소 분위기 하 120℃에서 9시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)하여, 표제 화합물 40mg을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 272.1
(공정 2) 4-아미노-6-시아노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-시아노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트로부터, 표제 화합물(35％)을 얻었다.
실시예 59: 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-N-(4-((메틸티오)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 2의 방법에 준하여, 실시예 55 공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산과 4-((메틸티오)메틸)아닐린을 사용하여, 표제 화합물(44％)을 얻었다.
실시예 60: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
참고예 5 공정 4 내지 5의 방법에 준하여, 참고예 7에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 135mg을 사용하여 표제 화합물(45％)을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 249.1
(공정 2) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 표제 화합물(30％)을 얻었다.
실시예 61: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 50mg, 3-피리딘보론산 56mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 14mg, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 14mg, 탄산나트륨 49mg을 1,4-디옥산 1.5mL, 물 500μL의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 용액에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)하여, 표제 화합물 27mg을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 324.1
(공정 2) 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 26mg을 THF 2mL, 메탄올 2mL에 현탁시키고, 4mol/L 수산화리튬 수용액 0.20mL를 첨가하여 실온 하 철야 교반하였다. 물 10mL를 첨가하고, 2NHCl 수용액으로 중화한 후에, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조 후 용매 제거함으로써, 표제 화합물 13mg을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 310.1
(공정 3) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 2의 방법에 준하여, 공정 2에서 얻어진 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물(9％)을 얻었다.
실시예 62: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 30mg, 메틸보론산 55mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 8mg, 트리시클로헥실포스핀 5mg, 인산3칼륨 58mg을 1,4-디옥산 1.5mL, 물 150μL의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 용액에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)하여, 표제 화합물 20mg을 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 261.2
(공정 2) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55의 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-메틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물(6％)을 얻었다.
실시예 63: 4-아미노-6-시클로프로필-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
실시예 62의 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트와 메틸보론산 대신 시클로프로필 보론산을 사용함으로써 표제 화합물(38％)을 얻었다.
실시예 64: 6-아세틸-4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 6-아세틸-4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 60mg, 트리부틸(1-에톡시)주석 75μL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 21mg에 톨루엔 1mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 130℃, 4시간 반응시켰다. 반응 용액을 농축한 후, 아미노겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/4→0/1)로 정제하였다. 목적 분획을 농축 후, THF 1mL, 2mol/L 염산 용액 300μL를 첨가하고, 실온에서 철야 교반 후, 50℃에서 4시간 더 반응시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하여, 표제 화합물을 45mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 289.2
(공정 2) 6-아세틸-4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 1 내지 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 메틸 6-아세틸-4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물(48％)을 얻었다.
실시예 65: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
참고예 9에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 90mg, 트리부틸비닐주석 97μL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 32mg에 톨루엔 1.5mL를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 130℃, 3시간 반응시켰다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 아미노겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→3/5)로 정제하여, 표제 화합물을 67mg 얻었다.
물성값: m/z [M+H]+ 273.2
(공정 2) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물(27％)을 얻었다.
실시예 66: 4-아미노-7-시클로부틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 5의 공정 1 내지 5의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 시클로부탄 아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-7-시클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 얻었다. 실시예 2에 준하여, 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 4-아미노-7-시클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(86％).
실시예 67: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-(시스-2-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 2의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 2-아다만탄올 대신 트랜스-2-메틸시클로펜탄올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(시스-2-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 19에 준하여, 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(시스-2-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(52％).
실시예 68: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-에티닐페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-에티닐아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(88％)을 얻었다.
실시예 69: 4-아미노-6-플루오로-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 36에서 얻어진 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 50mg을 DMF 1.5mL에 용해시키고, 빙냉 하, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 151mg을 첨가하였다. 그대로 빙냉 하 교반하고, 1 시간 후에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 151mg을 첨가하였다. 1시간 더 교반 후, 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물 2.7mg을 얻었다.
실시예 70: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(45％)을 얻었다.
실시예 71: 4-아미노-N-(3-벤질페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 3-벤질아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(58％)을 얻었다.
실시예 72: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-(옥사졸-2-일)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(32％)을 얻었다.
실시예 73: 4-아미노-N-(4-시아노페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-아미노벤조니트릴을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(69％)을 얻었다.
실시예 74: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-니트로아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(65％)을 얻었다.
실시예 75: 4-아미노-N-(벤조[b]티오펜-5-일)-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 벤조 [b]티오펜-5-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(33％)을 얻었다.
실시예 76: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-에티닐-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-에티닐-3-플루오로 아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(34％)을 얻었다.
실시예 77: 4-아미노-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-브로모-2-메틸아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(51％)을 얻었다.
실시예 78: 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 2의 공정 1, 2의 방법에 준하여, 2-아다만탄올 대신 1,3-디플루오로프로판-2-올을 사용하여 합성을 행함으로써, 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다. 실시예 19에 준하여, 1-(아다만탄-2-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신 4-아미노-1-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다(90％).
실시예 79: 4-아미노-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
참고예 6의 공정 1 내지 공정 3의 방법에 준하여, 1-(플루오로메틸)시클로프로판아민의 염산염 대신 1-메톡시-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 5-요오도-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 실시예 45에 준하여, 7-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 대신 5-요오도-7-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 사용함으로써 표제 화합물(70％)을 얻었다.
실시예 80: N-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 2의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-(1H-피라졸-3-일)아닐린을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(94％)을 얻었다.
실시예 81: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 45의 방법에 준하여, 참고예 5 공정 3에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민과, 국제 공개 WO2010/058846호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 합성한 5-(메톡시메틸)피리딘-2-아민을 사용하여, 표제 화합물(64％)을 얻었다.
실시예 82: 4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
참고예 10의 공정 2에서 얻어진 메틸-4-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실레이트 33mg을 메탄올 2mL에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 수용액 0.05mL를 실온 하에서 첨가한 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 5M 염산 수용액 0.2mL를 첨가한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 DMF 2mL에 현탁하고, 4-(메톡시메틸)아닐린 17mg, HATU 60mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.055mL를 실온 하에서 첨가한 후, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석 후, 수세 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올로 현탁하고, 여과 후, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써 표제 화합물 29mg을 얻었다.
실시예 83: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1에서 얻어진 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 90mg에 트리플루오로아세트산 1mL 및 물 50μL를 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 농축하고, 얻어진 잔사에 암모니아-메탄올 용액을 첨가하고, 30분 교반하였다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(전개 용매: 클로로포름/메탄올), 농축하였다. 얻어진 석출물을 메탄올로 현탁 세정 후, 여과, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물(58％)을 얻었다.
실시예 84: 4-아미노-1-시클로펜틸-N-(이소크로만-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 이소크로만-6-아민을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(60％)을 얻었다.
실시예 85: 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 5.15g을 DMF 50mL에 용해하고, 요오드화구리 228mg, 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 5.24g, 트리에틸아민 5.0mL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 1.38g을 추가하고, 탈기 후 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 용매 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하고, 부생성물이 혼입된 프랙션을 용매 제거 후, 추가로 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→4/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 2.78g 얻었다.
실시예 86: 4-아미노-6-(4-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 85의 방법에 준하여, 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 대신 2-메틸펜-4-틴-2-올을 사용하여, 표제 화합물을 (36％)로 얻었다.
실시예 87: 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 85의 방법에 준하여, 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 대신 4-에티닐테트라히드로-2H-피란을 사용하여, 표제 화합물을 (66％)로 얻었다.
실시예 88: 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 85의 방법에 준하여, 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 대신 1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘을 사용하여, 표제 화합물을 (46％)로 얻었다.
실시예 89: (R)-4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
수소화나트륨(60％) 371mg을 DMF 15mL에 첨가한 현탁액에, 교반하면서 R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴알코올 721μL를 빙냉 하 첨가하고, 그 후 실온에서 30분 교반하였다. 이 용액에 실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 800mg을 DMF 5mL에 용해한 용액을 첨가하고, 80℃에서 철야 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후 용매 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여 표제 화합물을 644mg 얻었다.
실시예 90: 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 1.2g을 DMF 40mL에 용해하고, 요오드화구리 53mg, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 890mg, 트리에틸아민 2.3mL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 320mg을 추가하고, 탈기 후 110℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액에 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 유기 용액을 감압 농축하였다. 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 700mg 얻었다.
실시예 91: 4-아미노-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 90의 방법에 준하여, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진을 사용하여, 표제 화합물을 (58％)로 얻었다.
실시예 92: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 90의 방법에 준하여, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 3-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하여, 표제 화합물을 (28％)로 얻었다.
실시예 93: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 90의 방법에 준하여, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 5-에티닐-1-메틸-이미다졸을 사용하여, 표제 화합물을 (37％)로 얻었다.
실시예 94: 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 90의 방법에 준하여, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 3-에티닐피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 (34％)로 얻었다.
실시예 95: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 150mg에, 요오드화구리 6.6mg, 프로핀(1.0mol/L DMF 용액) 2.4mL, 트리에틸아민 146μL, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 24mg을 추가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물로 분배하고, 페이즈 세퍼레이터를 통과시켰다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하고, 부생성물이 혼입된 프랙션을 용매 제거 후, 추가로 실리카겔 칼럼(클로로포름/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물을 107mg 얻었다.
실시예 화합물 96 내지 102는, 실시예 89의 방법에 준하여, (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴알코올 대신 표 1의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 화합물 103 내지 105는, 실시예 85의 방법에 준하여, 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 대신 표 2의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 화합물 106 내지 108은, 실시예 36의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 표 3의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 109: (E)-4-아미노-6-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 62의 공정 1 내지 2의 방법을 참고로, 참고예 9에 나타낸 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트와, 메틸보론산 대신 (E)-tert-부틸디메틸((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)옥시)실란으로부터 반응을 행하여, 표제 화합물(4％)을 얻었다.
실시예 110: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 180에 나타낸 4-아미노-6-(3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 10mg을 THF 1.5mL에 용해하고, 아세트산 3.3μL와 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0mol/L THF 용액) 29μL를 첨가하고, 30분 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여 표제 화합물을 6mg 얻었다.
실시예 화합물 111 내지 114, 118 내지 126, 128 내지 132, 134, 142 내지 144, 151, 152, 155 내지 163, 165, 166, 168 내지 170, 172 내지 178, 181 내지 189, 191 내지 193, 195 내지 200은, 실시예 90의 방법에 준하여, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 표 4 내지 7의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 화합물 116과 117은, 실시예 115의 방법에 준하여, 4-((메틸티오)메틸)아닐린 대신 표 8의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 115: 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-N-(4-(메틸티오)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 59의 방법에 준하여, 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신 실시예 127 공정 1에 나타낸 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물(64％)을 얻었다.
실시예 127: 4-아미노-6-에톡시-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
(공정 1) 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
실시예 56 공정 1에 나타낸, 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 714mg을 THF 12mL에 용해하고, 디메틸아미노피리딘 155mg, 2탄산tert-부틸 1.66g을 추가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다.
용매 제거 후, 잔사를 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 이 잔사에 에탄올 20mL 및 나트륨에톡시드(20％ 에탄올 용액) 3mL를 첨가하고, 철야 교반하였다. 반응 용액에 에탄올 20mL 및 4N 수산화나트륨 수용액 12mL를 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액에 물을 30mL 첨가하고, 에탄올을 증발기에서 제거하였다. 잔사를 2N HCl 수용액으로 pH4로 조정하고, 발생한 석출물을 빙냉 하 1시간 교반 후, 여과취출하여 표제 화합물을 400mg 얻었다.
(공정 2) 4-아미노-6-에톡시-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 2의 방법에 준하여, 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 대신에 공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-에톡시-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 합성함으로써, 표제 화합물을 (56％) 얻었다.
실시예 133: 4-아미노-N-(4-메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 100mg을 DMF 1ml에 용해하고, 메틸머캅탄 나트륨(약 15％ 수용액) 330μl를 실온 하에서 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 물로 희석함으로써 얻어진 고체를 여과취출하고, 수세하고, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써 표제 화합물 87mg을 얻었다.
실시예 135: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
수소화나트륨(60％) 52mg을 DMF 1mL에 첨가한 현탁액에, 교반하면서 테트라히드로푸르푸릴알코올 100μL를 빙냉 하 첨가하고, 그 후 실온에서 30분 교반하였다. 이 용액에 실시예 56에 나타낸 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 30mg을 DMF 1mL에 용해한 용액을 첨가하고, 80℃에서 철야 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후 용매 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1) 및 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 32.2mg 얻었다.
실시예 화합물 136 내지 141은, 실시예 135의 방법에 준하여, 테트라히드로푸르푸릴알코올 대신 표 9의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 145: 4-아미노-6-(4-(히드록시메틸)페닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 100mg, 인산칼륨 148mg, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 70mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 13mg을 디옥산 2mL 및 물 0.2mL의 혼합 용매 중에서 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 130℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분배하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 농축 후, 얻어진 잔사를 메탄올로 현탁하고, 여과취출하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물을 57mg 얻었다.
실시예 146: 4-아미노-6-이소프로폭시-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 56에 나타낸 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 50mg을 DMF 1.5mL에 용해하고, 나트륨이소프로폭시드 160mg을 첨가하여 100℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 농축 후, 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 2.9mg 얻었다.
실시예 화합물 147 내지 150, 203은, 실시예 145의 방법에 준하여, [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 대신 표 10의 화합물을 사용하여 합성을 행함으로써 얻었다.
실시예 153: 4-아미노-6-(4-포르밀페닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 145를 참고로, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 대신 4-포르밀페닐보론산을 사용하여 반응을 행하였다. 얻어진 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분배하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 농축 후, 얻어진 잔사를 메탄올로 현탁하고, 여과취출하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물을 23mg 얻었다.
실시예 154: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 153의 방법에 준하여, 4-포르밀페닐보론산 대신 페닐보론산을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물을 (44％)로 얻었다.
실시예 164: 4-아미노-6-(3-(히드록시메틸)페닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 100mg, 인산칼륨 148m, (3-(히드록시메틸)페닐)보론산 70mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 13mg을 디옥산 2mL 및 물 0.2mL의 혼합 용매 중에서 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 140℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분배하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 농축 후 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 다시 정제하였다. 포화 탄산수소나트륨으로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 농축 후, 잔사를 메탄올로 현탁하고, 여과취출하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물을 28mg 얻었다.
실시예 167: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 164에 준하여, [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 대신 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여 반응을 행함으로써, 표제 화합물을 16mg 얻었다.
실시예 171: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 145에 준하여, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 대신 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진을 사용하여 반응을 행함으로써, 표제 화합물을 84mg 얻었다.
실시예 179: 4-아미노-6-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 164에 준하여, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 대신 (6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 47mg 얻었다.
실시예 180: 4-아미노-6-(3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55에서 나타낸, 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 50mg을 DMF 1mL에 용해하고, 요오드화구리 2mg, 2-프로핀-1-올 65mg, 트리에틸아민 50μL, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 13mg을 추가하고, 탈기 후 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하고, 유기층을 포화 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 2mL에 용해하고, 이미다졸 6mg과 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 7mg을 추가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여 표제 화합물을 13mg 얻었다.
실시예 190: 4-아미노-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 164에 준하여, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 47mg 얻었다.
실시예 194: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리미딘-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 145를 참고로, (4-(히드록시메틸)페닐)보론산 대신 피리미딘-5-일 보론산 86mg을 사용하여 반응을 행하였다. 얻어진 반응 용액에 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 유기층을 분배하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 농축 후 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 다시 정제하였다. 농축 후, 다시, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸로 현탁하고, 여과취출하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물을 10mg 얻었다.
실시예 201: 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
실시예 56 공정 1의 방법을 참고로, 참고예 5의 공정 1 내지 4의 방법에 준하여, tert-부틸아민 대신 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민의 염산염을 사용하여 합성을 행함으로써 얻은 메틸 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를, 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 대신에 사용하여 합성함으로써 표제 화합물(12％)을 얻었다.
(공정 2) 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
실시예 56 공정 2의 방법과 마찬가지로, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 합성함으로써, 표제 화합물(75％)을 얻었다.
(공정 3) 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 56 공정 3의 방법과 마찬가지로, 공정 2에서 얻어진 4-아미노-6-클로로-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 합성함으로써, 표제 화합물(35％)을 얻었다.
실시예 202: 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-클로로-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
실시예 56 공정 1의 방법을 참고로, 참고예 5의 공정 4에서 얻어진 메틸 4-아미노-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를, 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 대신에 사용하여 합성함으로써 표제 화합물(11％)을 얻었다.
(공정 2) 4-아미노-6-클로로-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산의 합성
실시예 56 공정 2의 방법과 마찬가지로, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-아미노-6-클로로-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 합성함으로써, 표제 화합물(74％)을 얻었다.
(공정 3) 4-아미노-7-(tert-부틸)-6-클로로-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 56 공정 3의 방법과 마찬가지로, 공정 2에서 얻어진 4-아미노-6-클로로-7-(tert-부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 합성함으로써, 표제 화합물(46％)을 얻었다.
실시예 204: 4-아미노-6-(1-히드록시에틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 64에 나타낸 6-아세틸-4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 23mg을 메탄올 2mL에 용해하고, 실온에서 수소화붕소나트륨 7mg을 추가하고, 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(아세트산에틸/메탄올=1/0→8/1)으로 정제하여, 표제 화합물 13.6mg을 얻었다.
실시예 205: 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 90의 방법에 준하여, 4-아미노-6-브로모-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 대신 참고예 11에 나타낸 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드를, 4-에티닐-1-메틸-피라졸 대신 4-에티닐테트라히드로피란을 사용하여, 표제 화합물을 (53％)로 얻었다.
실시예 206: 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 205의 방법에 준하여, 4-에티닐테트라히드로피란 대신 4-프로프-2-이닐모르폴린을 사용하여, 표제 화합물을 (42％)로 얻었다.
실시예 207: 4-아미노-6-에틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(공정 1) 메틸 4-아미노-6-에틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
실시예 65 공정 1에 나타낸 메틸 4-아미노-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 20mg을 아세트산에틸 5mL에 용해하고, 10％ 팔라듐-탄소 5mg을 추가하고, 수소 분위기 하 2시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축함으로써 표제 화합물을 20mg 얻었다.
(공정 2) 4-아미노-6-에틸-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 55 공정 1 내지 2의 방법에 준하여, 메틸 4-아미노-6-브로모-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 대신 공정 1에서 얻어진 4-아미노-6-에틸-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물(26％)을 얻었다.
비교예 1: 1-(tert-부틸)-3-(p-톨루일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Tetrahedron Letters, 52(44), 5761-5763; 2011의 방법에 준하여 합성하여, 표제 화합물(30％)을 얻었다.
비교예 2: 4-아미노-7-시클로펜틸-N-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
실시예 25의 방법에 준하여, 4-(메톡시메틸)아닐린 대신 4-페녹시아닐린을 사용함으로써 표제 화합물(79％)을 얻었다.
비교예 3: 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
(공정 1) N-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-니트로-벤젠술폰아미드의 합성
4-(메톡시메틸)아닐린 1.0g 및 트리에틸아민 1.5mL의 클로로포름 용액 10mL에 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 1.9g 첨가한 후, 철야 교반하였다. 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산-아세트산에틸)로 정제 후, 농축하고, 감압 하에서 건조함으로써, 표제 화합물 1.89g을 얻었다.
(공정 2) N-[4-(메톡시메틸)페닐]-N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드의 합성
공정 1에서 얻어진 N-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-니트로-벤젠술폰아미드 1.84g 및 탄산칼륨 1.58g의 DMF 20mL 현탁 용액에 요오드화메틸 0.53mL를 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 얻어진 유기층을 2회 수세하고, 계속해서, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨을 사용하여 건조하였다. 얻어진 용액을 여과 후, 농축하고, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 2.04g을 얻었다.
(공정 3) 4-(메톡시메틸)-N-메틸-아닐린의 합성
공정 2에서 얻어진 N-[4-(메톡시메틸)페닐]-N-메틸-2-니트로-벤젠술폰아미드 및 탄산칼륨 2.51g의 DMF 10mL 현탁 용액에, 3-메틸벤젠티올 1.59mL를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸-물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 2회 수세하고, 계속하여 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨을 사용하여 건조하였다. 얻어진 용액을 여과 후, 농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 농축하고, 감압 하에서 건조함으로써 표제 화합물 0.81g을 얻었다.
(공정 4) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
4-(메톡시메틸)-N-메틸-아닐린 59mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔48μL, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 12mg, 및 참고예 5의 공정 3에 나타낸 7-(tert-부틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 50mg의 DMA 1mL 용액을 일산화탄소 분위기 하에서 110℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(전개 용매: 클로로포름-메탄올), 농축 후, 역상 분취 시스템에 의해 다시 정제하였다. 농축 후, 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸로 현탁 세정하고, 여과 후, 감압 하, 60℃에서 건조함으로써 표제 화합물 3.5mg 얻었다.
비교예 4: 7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
(공정 1) 7-(tert-부틸)-5-요오도-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
참고예 5의 공정 2에 나타낸 7-(tert-부틸)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 400mg을 메틸아민의 THF 용액 10mL에 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서, 120℃에서 12시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 농축 후, 염기성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(전개 용매: 헥산-아세트산에틸), 농축 후, 표제 화합물 400mg을 얻었다.
(공정 2) 7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드의 합성
공정 1에서 얻어진 7-(tert-부틸)-5-요오도-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 4-(메톡시메틸)아닐린 103mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 90μl를 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체 24mg을 DMA 1mL에 첨가한 후, 일산화탄소 분위기 하에서, 110℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(전개 용매: 헥산-아세트산에틸), 농축 후, 다시, 염기성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 농축함으로써, 표제 화합물 52mg을 얻었다.
비교예 5: 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
실시예 1의 방법에 준하여, 4-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 대신에 참고예 12에서 나타낸 4-아미노-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여 합성을 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다(33％).
표 11 내지 34에, 실시예 화합물 및 비교예 화합물의 구조식과 물성값을 나타낸다.
시험예 1 RET에 대한 RET 저해 활성(인 비트로(in vitro))의 측정
RET 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, AnaSpec사의 웹 사이트에 Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)가 RET 키나아제 활성 측정 반응의 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 일부 개변하고, 추가로 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 RET 단백질은 카나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(13.5mM Tris(pH7.5), 2mM 디티오트레이톨(dithiothreitol), 0.009％ Tween-20) 중에 RET 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 10μM)와 본 발명 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 2.5％)을 첨가하여 25℃에서 100분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 최종 농도 24mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하여 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)로 파장 337nm의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620nm과 665nm의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하였다.
표 35 및 36에, 반데타닙(Vandetanib), 실시예 화합물, 비교예 화합물 2 내지 5의, RET에 대한 저해 활성의 IC50값(nM)을 나타낸다.
반데타닙은 RET에 대하여 높은 저해 활성이 있는 것이 알려져 있다(Carlomagno F. Cancer Res. 2002 Dec 15; 62(24): 7284-90.). 실시예 화합물로 대표되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 인 비트로에서 반데타닙과 동등 또는 그 이상의 RET 저해 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. 한편, 비교예 화합물 2 내지 5는 RET 저해 활성이 매우 낮았다.
시험예 2 다른 키나아제와 비교한 RET 선택성(인 비트로)
멀티키나아제 저해제는 RET 이외에도 여러가지 시그널 경로를 저해함으로써 세포 증식 등을 억제하기 때문에, 다양한 부작용이 염려되고, 부작용 때문에 투여량의 감량 또는 체약 기간이 필요하게 되면, RET 저해 활성을 충분히 발휘할 수 없을 가능성이 있다. 이하에 본 발명 화합물 또는 그의 염의, 다른 키나아제와 비교한 RET 선택성을 검토하였다.
1) RET 저해 활성 측정
시험예 1과 마찬가지로 하여, RET에 대한 저해 활성 측정을 측정하였다.
2) SRC 저해 활성 측정
SRC 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 LabChip 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-펩타이드(Peptide) 4가 SRC 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, FL-펩타이드 4를 기질에 사용하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 SRC 단백질은 카나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 탈인산화 효소 저해제 칵테일(PhosSTOP, Roche) 및 단백 분해 효소 저해제 칵테일(Complete Mini, EDTA-free, Roche)을 권장 농도로 첨가한 반응용 완충액(100mM HEPES(pH7.0), 1mM 디티오트레이톨, 0.003％ Brij35, 0.04％ Tween-20) 중에 SRC 단백질, FL-펩타이드 4(최종 농도는 1.5μM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 15μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하여 30℃에서 90분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 퍼킨 엘머사의 분리 완충제(Separation Buffer)로 희석한 EDTA(최종 농도는 30mM)를 첨가하여 키나아제 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip EZ Reader II(퍼킨 엘머사)로, 인산화되지 않은 기질 펩티드(S)와 인산화된 펩티드(P)를 마이크로 유로 모세관 전기 영동에 의해 분리·검출하였다. S와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하였다.
3) LCK 저해 활성 측정
LCK 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, AnaSpec사의 웹 사이트에 Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)가 LCK 키나아제 활성 측정 반응의 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 일부 개변하고, 추가로 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 LCK 단백질은 카나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(13.5mM Tris(pH7.5), 2mM 디티오트레이톨, 0.009％ Tween-20) 중에 LCK 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 50μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하여 25℃에서 60분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 최종 농도 40mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하여 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)로 파장 337nm의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620nm과 665nm의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하였다.
4) AURB(오로라 B) 저해 활성 측정
AURB 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법은, 일본 특허 공개 제2008-81492호 공보에 기재되어 있는 방법을 참고로 하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 AURB 단백질은 카나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(20mM HEPES(pH7.4), 2mM 디티오트레이톨, 0.01％ Tween-20) 중에 AURB 단백질, FL-펩타이드 21(캘리퍼 라이프 사이언스사, 최종 농도는 100nM), 염화마그네슘(최종 농도는 1mM), ATP(최종 농도는 40uM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하여 25℃에서 60분간 인큐베이션하여, 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 몰리큘러 디바이스사의 IMAP 진행성 결합 완충제(Progressive Binding Buffer) A로 500배 희석한 IMAP 진행성 결합 시약(Progressive Binding Reagent)을 첨가하여 키나아제 반응을 정지시켰다. 실온에서 암소(暗所)에 120분간 정치 후에, PHERAstar(BMG LABTECH사, 여기 파장 485nm, 검출 파장 520nm)로 측정하여 얻어진 형광 편광도로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하였다.
5) EGFR 저해 활성 측정
EGFR 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨 엘머사의 LabChip(등록 상표) 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-펩타이드 22가 EGFR 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 참고로 하여 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간EGFR 단백질은 카나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(카나 바이오사이언스사) 중에 EGFR 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), 염화망간(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 1.5μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 2.5％)을 첨가하여 25℃에서 120분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 최종 농도 24mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하여 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)에서 파장 337nm의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620nm과 665nm의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하였다.
6) RET 저해 선택성
상기 1) 내지 5)에서 얻어진 값을 바탕으로, 「SRC 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」, 「LCK 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」, 「AURB 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」, 「EGFR 저해 활성 IC50값(nM)/RET 저해 활성 IC50값(nM)」을 산출함으로써, 피검 화합물의 RET 저해 선택성을 확인하였다.
결과를 표 37 내지 44에 나타내었다. 표 37 내지 44로부터, 실시예 화합물로 대표되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 비교 화합물 1과 비교하여, SRC, LCK, 오로라 B, EGFR에 대한 우수한 RET 저해 선택성을 나타냈다. 또한 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 기타의 키나아제(PI3K, TrkB)에 대해서도 우수한 RET 저해 선택성을 나타냈다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은 RET 이외의 키나아제도 저해해버리는 것에 의해 발생할 수 있는 부작용의 우려가 낮은 것이 시사되었다.
시험예 3 내성 변이형의 RET에 대한 저해 활성(인 비트로)
1) RET(V804L)에 대한 저해 활성 측정
RET(V804L)(즉 V804L 변이를 갖는 RET) 키나아제 활성에 대한 화합물의 인 비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, AnaSpec사의 웹 사이트에 Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)가 RET 키나아제 활성 측정 반응의 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 서열을 일부 개변하고, 추가로 비오틴 수식을 부가한 비오틴화 펩티드(biotin-EEPLYWSFPAKKK)를 제작하였다. 시험에 사용한 정제 리콤비넌트 인간 RET(V804L) 단백질은 Eurofins사로부터 구입하였다.
화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계 희석하였다. 이어서, 키나아제 반응용 완충액(13.5mM Tris(pH7.5), 2mM 디티오트레이톨, 0.009％ Tween-20) 중에 RET(V804L) 단백질, 기질 펩티드(최종 농도는 250nM), 염화마그네슘(최종 농도는 10mM), ATP(최종 농도는 10μM)와 피검 화합물 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 5％)을 첨가하여 25℃에서 120분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 행하였다. 거기에 최종 농도 40mM이 되도록 EDTA를 가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66(퍼킨 엘머사)과 SureLight APC-SA(퍼킨 엘머사)를 포함하는 검출액을 첨가하여 실온에서 2시간 이상 정치하였다. 마지막으로, PHERAstar FS(BMG LABTECH사)에서 파장 337nm의 여기광 조사 시에 있어서의 형광량을 620nm과 665nm의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50값(nM)으로 정의하고 이하의 표에 나타냈다.
2) RET(V804M)에 대한 저해 활성 측정
RET(V804M)(즉 V804M 변이를 갖는 RET) 키나아제 활성은, Eurofins사로부터 구입한 정제 넌트 인간 RET(V804M) 단백질을 사용하고, 키나아제 반응계에 있어서의 ATP의 최종 농도를 13μM으로 하고, 기타의 방법은 1)에 준하여 측정하였다.
표 45 내지 48에, 실시예 화합물, 반데타닙, 비교예 화합물 1 내지 4의, 내성 변이형 RET에 대한 저해 활성의 IC50값(nM)을 나타낸다.
반데타닙은 RET에 대하여 높은 저해 활성을 갖는 것이 알려져 있지만(Csarlomagno F. Cancer Res. 2002 Dec 15; 62(24): 7284-90.), RET(V804L) 및 RET(V804M)에 대해서는 저해 활성이 매우 낮았다.
또한, 비교예 화합물 1 내지 4도, RET(V804L) 및 RET(V804M)에 대하여 저해 활성이 매우 낮았다.
알렉티닙(Alectinib)은 RET(V804L)에 대하여 저해 효과를 나타내고, 인 비트로에서의 IC50값(nM)=32였던 것이 보고되어 있다(Mol Cancer Ther. 2014 Dec; 13(12): 2910-8). 실시예 화합물로 대표되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은, RET(V804L)에 대하여 알렉티닙과 동등 이상의 우수한 저해 활성을 나타냈다. 또한, RET(V804M)에 대해서도 높은 저해 활성을 갖고 있었다. 따라서 본 발명 화합물 또는 그의 염은, 게이트키퍼 부위에 변이를 갖는 RET(예를 들어 V804L, V804M)를 발현하고 있는 암, 종양에 항종양 효과를 나타내는 것이 시사되었다.
시험예 4 간 마이크로솜 중에서의 안정성 평가
간 마이크로솜 혼합액(마우스 간 마이크로솜(최종 농도는 0.25mg/mL), 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer)(최종 농도는 100mM), 염화마그네슘(최종 농도는 3mM)) 중에 피검 화합물 DMSO/아세토니트릴 용액(피검 화합물의 최종 농도는 1μM, DMSO의 최종 농도는 0.01％, 아세토니트릴의 최종 농도는 1％)을 첨가하고 37℃에서 5분간 프리인큐베이션하였다. 이 혼합액의 일부에 NADPH-생성 시스템(generating system)(글루코오스-6-인산(최종 농도는 10mM), 산화형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드인산(최종 농도는 1mM), 글루코오스-6-인산데히드로게나제(최종 농도는 1Unit/mL))를 첨가하여 대사 반응을 개시하고, 37℃에서 30분간 인큐베이션 후 2배량의 에탄올을 가함으로써 반응을 정지시켜, 반응 후 샘플로 하였다. 나머지의 혼합액은 2배량의 에탄올을 첨가한 후에 NADPH-생성 시스템을 첨가하여 반응 전 샘플로 하였다. 반응 전 및 반응 후 샘플을 2000×g로 원심 후, 상청을 유리 필터로 여과한 것을 LC-MS/MS에 도입하고, 피검 화합물 유래의 MS/MS 피크를 검출하였다. 반응 전과 반응 후의 피검 화합물 유래의 MS/MS 피크의 비로부터, 피검 화합물의 잔존율(remaining％)을 산출하였다.
표 49에 결과를 나타낸다. 비교예 화합물 1 및 2는, 잔존율이 모두 0％였지만, 실시예 화합물로 대표되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 높은 잔존율을 나타냈다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그의 염은 비교 화합물에 비하여 마우스 간 마이크로솜 중에서 매우 안정적인 것을 알았다.
시험예 5 경구 흡수성의 평가
본 발명 화합물을 0.5％ HPMC, 0.1N 염산에 현탁 또는 용해하고, BALB/cA 마우스에 경구 투여하였다. 경구 투여 후, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간 후에 안저 채혈하여 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장 중의 화합물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하고, 경구 흡수성의 평가를 행하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 충분한 혈장 중 농도가 관측되어, 양호한 경구 흡수성을 나타냈다.
시험예 6 세포 증식 억제 효과의 평가 (1)
TT 세포(RET 활성화형 변이(C634W)를 갖는 인간 갑상선암주)에 대한 인 비트로 살세포 시험을 행하였다.
10％의 FBS를 포함하는 Ham's F12K(kaighn's) 배지(라이프 테크놀로지스 재팬 가부시키가이샤제)로 제조한 TT 세포 부유액을, 96웰 평평한 밑바닥 마이크로플레이트의 각 웰에 5×103개(0.15mL)씩 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 밤새 배양했다(day 0). 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 또한, 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지(와코 쥰야꾸 고교사제)를 사용하여, 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 40, 12, 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, 0.012μM이 되도록 희석을 행하였다. 이것을 먼저 설명한 TT 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.05mL씩 첨가하고(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후(day 8), 모든 웰로부터 0.1mL의 배지를 발취하고, 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo 2.0 Reagent(프로메가 가부시키가이샤)를 0.1mL 첨가하고, 1분간 진탕시켰다. 진탕 후, 실온에서 15분 정치하여 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 하였다. Tday 8과 Cday 1의 값 크기에 따라, 이하의 식으로부터 화합물의 각 농도에 있어서의 day 1로부터의 증식율을 산출하고, 세포의 증식을 50％ 억제하는 피검 화합물의 농도(GI50(nM))를 구하였다.
1) Tday 8≥Cday 1의 경우
증식율(％)=(Tday 8-Cday 1)/(Cday 8-Cday 1)×100
2) Tday 8<Cday 1의 경우
증식율(％)=(Tday 8-Cday 1)/(Cday 1)×100
T: 피검 화합물을 첨가한 웰의 흡광도
C: 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
day 1: 피검 화합물을 첨가하는 날
day 8: 평가일
결과를 표 50에 나타내었다. 본 발명 화합물은 TT 세포에 대하여 높은 증식 억제 효과를 나타냈다.
시험예 7 세포 증식 억제 효과의 평가 (2)
LC-2/ad 세포(CCDC6-RET 융합 유전자를 갖는 인간 폐선암주)에 대한 인 비트로 살세포 시험을 행하였다.
10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지에서 제조한 LC-2/ad 세포 부유액을, 96웰 평평한 밑바닥 마이크로플레이트의 각 웰에 5×103개(0.15mL)씩 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 밤새 배양했다(day 0). 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 또한 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 40, 12, 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, 0.012μM이 되게 희석을 행하였다. 이것을 먼저 설명한 LC-2/ad 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.05mL씩 첨가하여(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후(day 8), 모든 웰로부터 0.1mL의 배지를 발취하고, 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo 2.0Reagent(프로메가 가부시키가이샤)를 0.1mL 첨가하고, 5분간 진탕시켰다. 진탕 후, 실온에서 15분 정치하여 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 하였다. Tday 8과 Cday 1의 값 크기에 따라, 시험예 6과 마찬가지로 하여 GI50(nM)을 구하였다.
결과를 표 51에 나타내었다. 본 발명 화합물은 높은 증식 억제 효과를 나타냈다.
시험예 8 세포 증식 억제 효과의 평가 (3)
Ba/F3_TEL-RET V804L 세포(게이트키퍼 변이 V804L을 갖는 TEL-RET 융합 유전자를 도입한 Ba/F3 세포)에 대한 인 비트로 살세포 시험을 행하였다.
Ba/F3_TEL-RET V804L 세포는, TEL-RET 융합 유전자의 RET 유전자에 V804L 변이를 도입한 플라스미드(Plasmid) DNA를 제작하고, 통상의 방법에 의해 Ba/F3 세포에 도입함으로써 얻어졌다. 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지에서 제조한 Ba/F3_TEL-RET V804L 세포 부유액을, 96웰 평평한 밑바닥 마이크로플레이트의 각 웰에 1×103개(0.075mL)씩 파종하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 또한 10％의 FBS를 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 40, 12, 4, 1.2, 0.4, 0.12, 0.04, 0.012μM이 되게 희석을 행하였다. 이것을 먼저 설명한 Ba/F3_TEL-RET V804L 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.025mL씩 첨가하여(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 4일간 배양하였다. 배양 후(day 4), 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo 2.0Reagent(프로메가 가부시키가이샤)를 0.1mL 첨가하고, 5분간 진탕시켰다. 진탕 후, 실온에서 15분 정치하여 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 하였다. 평가일을 day 4로 하고, Tday 4와 Cday 1의 값 크기에 따라, 시험예 6과 마찬가지로 하여 GI50(nM)을 구하였다.
결과를 표 52에 나타내었다. RET V804L 변이에 대하여 저해 효과를 나타내는 것이 알려지는 알렉티닙의 GI50은 206(nM)이었다. 이에 반해, 본 발명 화합물은 Ba/F3_TEL-RET V804L 세포에 대하여 매우 우수한 증식 억제 효과를 나타냈다.
시험예 9 세포 증식 억제 효과의 평가 (4)
Ba/F3_BCR-RET V804M 세포(RET 유전자에 게이트키퍼 변이 V804M을 갖는 BCR-RET 융합 유전자를 도입한 Ba/F3 세포)에 대한 인 비트로 증식 억제 시험을 행하였다.
10％의 FCS 및 2ng/mL의 IL3(인터류킨(Interleukin) 3)을 포함하는 RPMI1640 배지에서 제조한 Ba/F3_BCR-RET V804M 세포 부유액을, 384웰 플레이트의 각 웰에 5×103개(0.05mL)씩 파종하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드로 10mM의 농도로 용해하고, 배지를 사용하여 본 발명 화합물의 최종 농도가 각각 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3μM이 되게 희석을 행하였다. 이것을 먼저 설명한 Ba/F3_BCR-RET V804M 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 50nL씩 첨가하여(day 1), 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 2일간 배양하였다. 배양 후(day 3), 세포 내 ATP 발광 검출 시약인 CellTiter Glo(프로메가 가부시키가이샤)를 0.015mL 첨가하고, 화학 발광을 루미노미터로 측정함으로써, 생세포수의 지표로 하였다. 이하의 식으로부터 day 3에 있어서의 세포 생존율을 50％ 억제하는 피검 화합물의 농도(IC50(nM))를 구하였다.
생존율(％)=(Tday 3)/(Cday 3)×100
T: 피검 화합물을 첨가한 웰의 흡광도
C: 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
day 1: 피검 화합물을 첨가하는 날
day 3: 평가일
결과를 표 53에 나타내었다. 본 발명 화합물은, Ba/F3_BCR-RET V804M 세포에 대하여 높은 증식 억제 효과를 나타냈다.
시험예 10 TT(RET 활성화형 변이를 갖는 인간 갑상선암주) 세포 피하 이식 인 비보(in vivo) 모델에 대한 항종양 효과의 평가
인간 갑상선암주(TT)를 생후 6 내지 7주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 흉부 피하에 이식하였다. 세포 이식일부터 약 2-3주일 후에 종양 형성이 인정된 개체의 종양 긴 직경(mm) 및 짧은 직경(mm)을 측정하고, 종양 체적(tumor volume: TV)을 산출 후, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 각 군(n=5 내지 6)에서 마우스를 할당하였다. 이 마우스 할당일을 「군 나눔일」(day 0 또는 1)로 하였다.
본 발명 화합물의 피검액은, 50, 100 또는 150mg/kg/day가 되도록 제조하고, 투여 개시일을 day 1로 하여, 14일간 연일 경구 투여하였다. 대조군에는 용매 (0.5％ HPMC/0.1N HCl)를 투여하였다.
항종양 효과의 지표로서, 각약제 투여군에서 day 15에 있어서의 TV를 측정하고, 하기 식에 의해, 군 나눔일(day 0 또는 1)에 대한 상대 종양 체적(relative tumor volume: RTV), 및 T/C(％)를 산출하여 항종양 효과를 평가하였다. 본 발명 화합물 투여군(피검액 투여군)의 평균 RTV값이 대조군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의(Dunnett's test, p<0.05)하게 작은 경우에 항종양 효과 있음으로서 판정하였다. 결과를 도 1, 2 및 표 54, 55에 나타내었다. 도면 중, *표시는 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
TV(mm3)=(긴 직경×짧은 직경2)/2
RTV=(day 15에 있어서의 TV)/(day 0 또는 day 1에 있어서의 TV)
T/C(％)=(피검액 투여군의 평균 RTV값)/(대조군의 평균 RTV값)×100
또한 독성의 지표로서 경시적으로 체중 [body weight: BW(g)]을 측정하고, 군 나눔일(day 0 또는 day 1)에 대한 day 15까지의 평균 체중 변화율[body weight change: BWC(％)]을 하기 식에 의해 산출했다(n: 2회/주로 실시하는 체중 측정일이며, 최종 측정일은 최종 평가일인 day 15에 해당한다). 결과를 도 3, 4에 나타내었다.
BWC(％)=[(day n에 있어서의 BW)-(day 0 또는 day 1에 있어서의 BW)]/(day 0 또는 day 1에 있어서의 BW)×100
본 발명 화합물은 누드마우스의 피하에 이식한 RET 활성화 변이를 갖는 인간 갑상선암주 TT에 대하여 현저한 항종양 효과를 나타냈다. 또한, 체중 감소 등의 독성은 보이지 않았다.
Claims (36)
- 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.
[식 (I) 중, A는
(식 중, R1은,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
Y는 N 또는 CH이고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
n이 2인 경우, 2개의 R1은 동일해도 상이해도 되고,
식 A2 중, 기
는, 당해 기가 결합하는 페닐기 또는 피리디닐기와 합쳐져서,
다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기를 형성한다)
이고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 카르바모일기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 또는 불포화 복소환기
이다)
이다.
(여기서, 치환기는 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 가교 시클로알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 시클로알케닐기, 알키닐기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 방향족 탄화수소아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 아실기, 아실옥시기, 알킬실릴옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기 및 불포화 복소환 옥시기로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 치환기가 존재하는 경우 1개 내지 3개이다.)] - 제1항에 있어서, A가 A1인 경우, A1은
이고;
R1a는
치환기로서 C1-C6 알콕시기(그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
m은 0 또는 1의 정수인,
항종양제. - 제1항에 있어서, R2가,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 및 할로게노 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
C4-C12 가교 시클로알킬기, 또는
C3-C7 시클로알케닐기인,
항종양제. - 제1항에 있어서, X가 CR3일 경우,
R3은,
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 치환기로서 히드록시기 또는 옥소기를 가져도 되는 C1-C4 알킬기,
(v) (v-1) 할로겐 원자,
(v-2) C1-C6 알콕시기,
(v-3) C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4) 옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
(vi) C1-C4 알킬티오기,
(vii) C3-C5 시클로알킬기,
(viii) 치환기로서 히드록시기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
(ix) (ix-1) 히드록시기,
(ix-2) C1-C6 알콕시기,
(ix-3) R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 또는 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
(ix-4) C1-C6 알킬실릴옥시기,
(ix-5) 히드록시기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6) R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기; 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다),
(ix-7) R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
(ix-8) R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 및
(ix-9) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
(x) (x-1) 히드록시기,
(x-2) 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
(x-3) 포르밀기, 또는
(x-4) C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
(xi) (xi-1) 할로겐 원자,
(xi-2) 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
(xi-3) C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
인, 항종양제. - 제1항에 있어서, A가
이고;
R1a는,
치환기로서 C1-C6 알콕시기(그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
m은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 및 할로게노 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 또는
C4-C12 가교 시클로알킬기이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
(i') 수소 원자,
(ii') 할로겐 원자,
(iii') 시아노기,
(iv') C1-C4 알킬기,
(v') (v-1') 할로겐 원자,
(v-2') C1-C6 알콕시기,
(v-3') C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4') 옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
(vi') C1-C4 알킬티오기,
(vii') C3-C5 시클로알킬기,
(viii') 치환기로서 히드록시기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
(ix') (ix-1') 히드록시기,
(ix-2') C1-C4 알콕시기,
(ix-3') R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
(ix-4') 트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
(ix-5') 히드록시기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6') R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기(R5는 할로겐 원자; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기; 또는 C1-C4 알콕시기를 나타낸다),
(ix-7') R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
(ix-8') R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다), 및
(ix-9') 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
(x') (x-1') 히드록시기,
(x-2') 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
(x-3') 포르밀기, 또는
(x-4') C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는
(xi') (xi-1') 할로겐 원자,
(xi-2') 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
(xi-3') C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이다.)
인, 항종양제. - 제1항에 있어서, A가
이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
(i") 수소 원자,
(ii") 할로겐 원자,
(v") (v-2") C1-C4 알콕시기,
(v-3") C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4") 산소 원자를 1개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기,
(vi") C1-C4 알킬티오기,
(viii") C2-C4 알케닐기,
(ix") (ix-1") 히드록시기,
(ix-2") R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
(ix-5") 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6") R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
(ix-7") R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다), 및
(ix-8") R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(단, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
(x") 치환기로서 히드록시기, 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기를 가져도 되는 페닐기, 또는
(xi") 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이다.)
인, 항종양제. - 하기 일반식 (I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[식 (I') 중, A는
(식 중, R1은,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고,
Y는 N 또는 CH이고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,
n이 2인 경우, 2개의 R1은 동일해도 상이해도 되고,
식 A2 중, 기
는, 당해 기가 결합하는 페닐기 또는 피리디닐기와 합쳐져서,
다환식의 C8-C14 방향족 탄화수소기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 8 내지 14원의 다환식의 불포화 복소환기를 형성한다)
이고;
R2는,
치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C4-C12 가교 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기,
치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알케닐기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 복소환기
(단, R2로 나타나는 각 기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기는, 치환기를 갖고 있어도 되고 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 적어도 1개 갖고 있어도 되고 또한 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 복소환기여서는 안된다)
이고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
수소 원자,
할로겐 원자,
시아노기,
니트로기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬티오기,
치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기
치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기,
치환기를 가져도 되는 아미노기,
치환기를 가져도 되는 카르바모일기,
치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는
치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 포화 또는 불포화 복소환기
이다)
이다.
(여기서, 치환기는 중수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 가교 시클로알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 시클로알케닐기, 알키닐기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아르알킬아미노기, 방향족 탄화수소아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 아실기, 아실옥시기, 알킬실릴옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소환기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소환 옥시기 및 불포화 복소환 옥시기로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 치환기가 존재하는 경우 1개 내지 3개이다.)] - 제7항에 있어서, A가 A1인 경우, A1은
이고;
R1a는
치환기로서 C1-C6 알콕시기(그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C14 방향족 탄화수소기를 가져도 되는 아미노기, 또는
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기
이고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
m은 0 또는 1의 정수인,
화합물 또는 그의 염. - 제7항에 있어서, R2가,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기;
C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 및 할로게노 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기;
C4-C12 가교 시클로알킬기; 및
C3-C4 시클로알케닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 그의 염. - 제7항에 있어서, X가 CR3일 경우, R3이,
(i) 수소 원자;
(ii) 할로겐 원자;
(iii) 시아노기;
(iv) 히드록시기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기;
(v) (v-1) 할로겐 원자,
(v-2) C1-C6 알콕시기,
(v-3) C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4) 옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기;
(vi) C1-C4 알킬티오기;
(vii) C3-C5 시클로알킬기;
(viii) 치환기로서 히드록시기를 가져도 되는 C2-C6 알케닐기;
(ix) (ix-1) 히드록시기,
(ix-2) C1-C6 알콕시기,
(ix-3) R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬기, 및 C3-C7 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(ix-4) C1-C6 알킬실릴옥시기,
(ix-5) 히드록시기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6) R5로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기(R5는 할로겐 원자; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬아미노기; 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(ix-7) R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(ix-8) R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기(R7은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다), 및
(ix-9) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환이다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(여기서, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다);
(x) (x-1) 히드록시기,
(x-2) 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
(x-3) 포르밀기, 또는
(x-4) C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기; 및
(xi) (xi-1) 할로겐 원자, 및
(xi-2) 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는
(xi-3) C1-C6 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 그의 염. - 제7항에 있어서, A가
이고;
R1a는,
치환기로서 C1-C6 알콕시기(그 알콕시기를 구성하는 수소 원자는, 1 또는 복수 개의 중수소 원자로 치환되어 있어도 된다) 또는 C1-C6 알킬티오기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기,
C2-C6 알케닐기,
C2-C6 알키닐기,
치환기로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기, 또는 C6-C10 방향족 탄화수소기를 가져도 되는 아미노기, 및
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기이고;
m은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는,
할로겐 원자, C3-C7 시클로알킬기, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 다환식의 불포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C10 알킬기,
C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 및 할로게노 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기, 및
C4-C12 가교 시클로알킬기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CR3
(식 중, R3은,
(i') 수소 원자,
(ii') 할로겐 원자,
(iii') 시아노기,
(iv') C1-C4 알킬기,
(v') (v-1') 할로겐 원자,
(v-2') C1-C6 알콕시기,
(v-3') C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4') 옥소기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기,
(vi') C1-C4 알킬티오기,
(vii') C3-C5 시클로알킬기,
(viii') 치환기로서 히드록시기를 가져도 되는 C2-C4 알케닐기,
(ix') (ix-1') 히드록시기,
(ix-2') C1-C4 알콕시기,
(ix-3') R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 C3-C5 시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기를 나타낸다),
(ix-4') 트리 C1-C6 알킬실릴옥시기,
(ix-5') 히드록시기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6') R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기(R5는 할로겐 원자; 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기로 치환되어 있어도 되는 메틸아미노기; 및 C1-C4 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(ix-7') R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은 히드록시기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 옥소기를 나타낸다),
(ix-8') R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다), 및
(ix-9') 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 불포화 복소환 옥시기(불포화 복소환은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환이다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(여기서, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다),
(x') (x-1') 히드록시기,
(x-2') 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기,
(x-3') 포르밀기, 및
(x-4') C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기, 및
(xi') (xi-1') 할로겐 원자,
(xi-2') 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 또는
(xi-3') C1-C4 알킬(카르보닐)기로 치환되어 있어도 되는 아미노기
로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
인, 화합물 또는 그의 염. - 제7항에 있어서, A가
이고;
R1b는, 할로겐 원자이고;
m은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
R2는, 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 되는 분지쇄상의 C3-C6 알킬기, 또는
치환기로서 C1-C4 알킬기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 가져도 되는 C3-C4 시클로알킬기이고;
X는 CR3
(식 중, R3은,
(i") 수소 원자;
(ii") 할로겐 원자;
(v") (v-2") C1-C4 알콕시기,
(v-3") C3-C7 시클로알킬기, 및
(v-4") 산소 원자를 1개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C1-C4 알콕시기;
(vi") C1-C4 알킬티오기;
(viii") C2-C4 알케닐기;
(ix") (ix-1") 히드록시기,
(ix-2") R4로 치환되어 있어도 되는 아미노기(R4는, C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기를 나타낸다),
(ix-5") 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C3-C7 시클로알킬기,
(ix-6") R5로 치환되어 있어도 되는 페닐기(R5는, 할로겐 원자를 나타낸다),
(ix-7") R6으로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환기(R6은, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 또는 옥소기를 나타낸다), 및
(ix-8") R7로 치환되어 있어도 되며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 하나 이상의 4 내지 10원의 단환식 또는 2환식의 불포화 복소환기(R7은, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 아미노기를 나타낸다)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 C2-C6 알키닐기(여기서, C2-C6 알키닐기의 삼중 결합의 위치는, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격에 결합하는 탄소 원자와 당해 탄소 원자에 인접하는 탄소 원자와의 사이에 있다);
(x") 히드록시기, 및 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 되는 페닐기; 또는
(xi") 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 4 내지 6원의 단환식의 불포화 복소환기이다.)
인, 화합물 또는 그의 염. - 제7항에 있어서,
(1) 4-아미노-7-(tert-부틸)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(2) 4-아미노-7-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(3) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(4) 4-아미노-6-브로모-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(5) 4-아미노-6-클로로-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(6) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(7) 4-아미노-6-플루오로-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(8) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(9) 4-아미노-6-(4-히드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(10) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(11) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(12) (R)-4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(13) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(14) 4-아미노-6-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(15) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(16) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(17) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(피리딘-3-일에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(18) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(19) 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(20) 4-아미노-6-에톡시-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(21) 4-아미노-6-((1-히드록시시클로펜틸)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(22) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-티오모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(23) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(24) 4-아미노-6-((6-아미노피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(25) 4-아미노-6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(26) 4-아미노-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(27) 4-아미노-6-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(28) 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(29) 4-아미노-N-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드; 및
이들 화합물의 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 항종양제로서 사용하는 의약 조성물.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.
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