KR20230110547A

KR20230110547A - 4-아미노-n-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR20230110547A
Application number: KR1020237020160A
Authority: KR
Inventors: 기오나타 프라스카; 티치아노 푸마갈리; 스테파노 루카 자프레다; 엔리코 모데나; 크리스티나 이안니
Original assignee: 헬신 헬쓰케어 에스.에이.
Priority date: 2020-11-20
Filing date: 2021-11-18
Publication date: 2023-07-24
Also published as: IL302438A; CN116724041A; TW202237608A; EP4247814A1; AU2021380910A1; CL2023001446A1; JP2023552305A; WO2022106514A1; CA3201274A1; US20240010653A1; MX2023005909A; AR124092A1

Abstract

4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 다양한 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 RET 억제를 위한 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 방법 및 용도

본 출원은 2020년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 63/116,191을 우선권 주장하며, 이는 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 암의 치료에 유용한 선택적 RET 억제제인 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (또한 HM06 또는 TAS953으로 지칭됨)의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 유리 염기 및 염 형태 둘 다의 HM06의 결정질 형태, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

다양한 단백질 키나제가 생체내에 존재하고, 광범위한 기능 조절에 관여하는 것으로 공지되어 있다. RET는 원종양유전자 중 하나로서 확인된 수용체 티로신 키나제이다. RET는 신경교 세포주-유래 신경영양 인자 (GDNF) 및 GDNF 수용체에 결합하여 복합체를 형성하고, 이는 RET가 세포내 인산화 신호전달을 통해 생리학적 기능을 수행할 수 있게 한다. (Bavetsias et al., "Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook", Frontiers in Oncology, 2015, vol. 5, Art.278.) 일부 연구는 암, 예컨대 폐암, 갑상선암, 유방암, 췌장암 및 전립선암에서 RET의 전위, 돌연변이 및 과다발현이 그의 활성화를 증진시켜 세포 성장, 종양 형성 또는 조직 침윤에 기여한다는 것을 나타낸다. (Kohno et al., "KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma," Nature Med., 18(3): pp. 375-377, (2012); Santoro et al., "RET/PTC activation in papillary thyroid carcinoma: European Journal of Endocrinology Prize Lecture," Eur J Endocrinol., 155: pp. 645-653, (2006); Yeganeh et al., "RET Prato Oncogene Mutation Detection and Medullary Thyroid Carcinoma Prevention," Asian Pac J Cancer Prev., 16(6): pp. 2107-2117, (2015); Gattelli et al., "Ret inhibition decreases growth and metastatic potential of estrogen receptor positive breast cancer cells," EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013); Ito et a., "Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor family members and their receptors in pancreatic cancers," Surgery, 138: pp. 788-794, (2005); and Dawson et al., "Altered Expression of RET Proto-oncogene Product in Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Prostate Cancer," J Natl Cancer Inst., 90: pp. 519-523, (1998)). 또한, RET는 RET의 전위 및 그의 증진된 활성화 수준이 또한 암에서의 예후와 역의 상관관계가 있다는 일부 보고서에서 나타난 바와 같이 암의 불량한 예후 인자인 것으로 공지되어 있다 (Cai et al., "KIF5B-RET Fusions in Chinese Patients With Non-Small Cell Lung Cancer," Cancer, 119: pp. 1486-1494, (2013); Elisei et al., "Prognostic Significance of Somatic RET Oncogene Mutations in Sporadic Medullary Thyroid Cancer: A 10-Year Follow-Up Study,"J Clin Endocrinol Metab., 93(3): pp. 682-687, (2008); Gattelli et al., "Ret inhibition decreases growth and metastatic potential of estrogen receptor positive breast cancer cells," EMBO Mol Med., 5: pp. 1335-1350, (2013); and Zeng et al., "The Relationship between Over-expression of Glial Cell-derived Neurotrophic Factor and Its RET Receptor with Progression and Prognosis of Human Pancreatic Cancer," J. Int. Med. Res., 36: pp. 656-664, (2008)). 따라서, RET 활성을 억제할 수 있는 억제제는 암을 비롯한 비정상적으로 증진된 RET 신호전달 경로와 연관된 질환을 위한 치료제로서 유용한 것으로 여겨진다.

또한, 많은 암은 전이성 뇌 종양으로 이어질 수 있다. 증후성 전이성 뇌 종양은 암 환자의 8 내지 10%에서 발생하는 것으로 보고되었고, 또한 폐암에서 뇌 전이가 부검에 따르면 40 내지 50%의 빈도로 보고되었다는 보고가 있다. (Qingbei Zeng, J Med Chem. 22; 58(20): 8200-15, (2015); Lakshmi Nayak, Curr Oncol Rep; 14(1): 48-54, (2012); Brunilde Gril, Eur J Cancer.; 46(7): 1204-10, (2010)). 따라서, 암의 뇌 전이를 비롯하여 암을 효과적으로 치료하는 치료제를 찾는 것이 바람직하다.

치료제가 신체에 의해 용이하게 흡수되고 또한 저장 안정한 형태로 투여될 수 있는 것이 보다 더 바람직하다. 치료제를 제조하는데 사용되는 제약 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하고, 장기간 저장 시의 그의 안정성이 다양한 환경 조건 하에 보장되어야 한다. 이들 특성은 제약 조성물에서 의도하지 않은 분해 산물의 생성을 방지하는 데 유용하며, 여기서 분해 산물은 잠재적으로 독성일 수 있거나 또는 단순히 조성물의 효력을 감소시키는 결과를 초래할 수 있다.

제약 화합물의 대규모 제조에 있어서 주요 관심사는 일관된 가공 파라미터 및 제약 품질을 보장하기 위해 활성 물질이 안정한 결정질 형태를 가져야 한다는 것이다. 불안정한 결정질 형태가 사용되는 경우, 제조 및/또는 저장 동안 결정 형태가 변화되어 품질 관리 문제 및 제제 불규칙성을 초래할 수 있다. 이러한 변화는 제조 방법의 재현성에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 제약 조성물의 제제화에 요구되는 엄격한 요건 및 고품질에 충족되지 않는 최종 제제로 이어질 수 있다. 이와 관련하여, 일반적으로, 제약 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 그의 고체 상태에 대한 임의의 변화가, 동일한 약물의 덜 안정한 형태에 비해 상당한 이점을 제공한다는 것을 명심해야 한다.

화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화되는 경우에, 이는 상이한 공간 격자 배열인, "다형성"으로 지칭되는 특성을 갖도록 결정화될 수 있다. 각각의 결정 형태는 "다형체"이다. 주어진 물질의 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 이들은 하나 이상의 물리적 특성, 예컨대 용해도, 해리, 참 밀도, 용해도, 융점, 결정 형상, 압축 거동, 유동 특성 및/또는 고체 상태 안정성에 대해 서로 상이할 수 있다.

RET 억제제 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (또한 HM06 또는 TAS0953으로 공지됨)는 미국 특허 번호 10,155,768에 보고되어 있다. HM06/TAS0953의 유리 염기 형태의 분자식은 C₂₆H₃₀N₆O₃이고, 분자량은 474.57이고, 유리 염기의 구조식은 다음과 같다:

.

그러나, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 형태는 지금까지 개시되지 않았다.

따라서, 실질적 결정질 형태의 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기, HCl 염 형태, 상기 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 상기 형태를 사용하는 방법이 본원에 개시된다.

본 개시내용은 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 측면에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 형태는 유리 염기이다. 본 개시내용의 한 측면에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 형태는 HCl 염, 예를 들어 1:1 또는 1:2 HCl 염이다.

본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 실질적 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 목적 및 이점은 부분적으로는 하기 설명에 기재될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 수 있거나, 또는 실시에 의해 학습될 수 있다. 상기 목적 및 이점은 특히 첨부된 청구범위에서 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.

상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 청구범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 하나의 (여러) 실시양태(들)를 예시하고, 설명과 함께 본원에 기재된 원리를 설명하는 역할을 한다.

도 1a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 2의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1c는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 3의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1d는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 4의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1e는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 5의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1f는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 HCl 결정질 염 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 1g는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 5종의 HM06 결정질 유리 염기 형태 및 HM06 HCl 결정질 염 형태 A의 XRPD 패턴의 오버레이를 나타낸다.
도 2a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:1 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:1 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2c는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:1 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2d는 HM06 1:1 HCl 형태 1의 DSC 온도기록도이다.
도 2e는 HM06 1:1 HCl 형태 1의 TGA 프로파일을 제공한다.
도 3a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3b는 HM06 1:2 HCl 형태 1의 TGA 프로파일을 제공한다.
도 3c는 HM06 1:2 HCl 결정질 형태 1의 DSC 온도기록도이다.
도 3d는 사방정계로부터 단사정계로의 공간-군 전이를 통한 쌍정을 도시한다. 거시적 결정을 저면도 및 상면도로 도시한다. 분자를 상부로부터 볼 때 A에서 및 하부로부터 볼 때 B에서 동일한 방식으로 재배열되는 경우에 쌍정 단사정계 결정이 생성된다. 단사정계 패킹은 두 개의 부피에서 동등하지만 결정학적 대칭에 의해 관련되지 않고; 대신에, 단사정계 격자의 고유한 결정학적 b 축에 수직인 평면 내의 축 둘레의 180° 회전인 트윈 오퍼레이터는 두 개의 부피의 회절 패턴을 관련시킨다.
도 3e는 HM06 1:2 HCl 형태 1의 단결정의 ORTEP 도면을 제공한다.
도 4a는 "a 축"에 따른 HM06 1:2 HCl 형태 1의 결정 패킹도를 예시한다.
도 4b는 "b 축"에 따른 HM06 1:2 HCl 형태 1의 결정 패킹도를 예시한다.
도 5a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 1-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 결정질 형태 1-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5c는 진공 (시간 = 0) 하에 및 공기 중 2 내지 20분의 HM06 1:2 HCl 형태 1-비스의 2θ = 25.5° 내지 27.5° 범위에서의 XRPD 패턴 프로파일의 오버레이이다.
도 5d는 출발 물질로서, 진공 하 및 공기 중으로부터 물의 흡수 후의 HM06 1:2 HCl 형태 1-비스에 대한 XRPD 패턴 프로파일의 오버레이를 나타낸다.
도 6a는 에탄올로부터 50℃ 슬러리 실험 후에 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 2 샘플의 XRPD 패턴 (상부 패턴)을 오버레이로 나타낸다. 형태 1 및 형태 2의 표준 참조 패턴 (하부 2개의 패턴)을 비교를 위해 제시한다.
도 6b는 에탄올로부터 50℃ 슬러리 실험 후에 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 2 샘플의 XRPD 패턴 (상부 2개 패턴)을 오버레이로 나타낸다. 형태 2 (하부 패턴) 및 형태 3 (하부로부터 두번째 패턴)의 표준 참조 패턴을 비교를 위해 제시한다.
도 6c는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 STD 참조물로서 사용되고 100 mg 규모의 에탄올로부터 4일 슬러리 실험 후에 수집된 HM06 1:2 HCl 형태 2의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6d는 HM06 1:2 HCl 형태 2의 DSC 온도기록도이다.
도 6e는 HM06 1:2 HCl 형태 2의 TGA 프로파일을 제공한다.
도 6f는 마이크로 스케일 업 후에 수집된 실시예 5의 R01 (상부로부터 2번째 패턴) 및 R02 (상부 패턴)의 샘플의 XRPD 패턴을 제공한다. 하부 2개의 패턴으로서 제공된 형태 2 및 3에 대한 표준 참조 XRPD 패턴을 비교를 위해 제공한다.
도 6g는 20 mg/mL의 농도를 사용하여 마이크로 스케일 업 절차 후에 수집된 샘플의 XRPD 패턴 (상부선)을 제공한다. 하부 2개의 선으로서 제공된 형태 2 및 3에 대한 표준 참조 XRPD 패턴을 비교를 위해 제공한다.
도 7a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 아세토니트릴로부터 50℃ 슬러리 실험 후에 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 3 (청색선), 형태 1 (흑색선), 형태 2 (녹색선) 및 형태 3 (분홍색선)의 표준 참조 패턴의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 7b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 100 mg 규모의 1-프로판올로부터 빠른 구배 침전 후에 수집된 HM06 1:2 HCl 형태 3의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7c는 HM06 1:2 HCl 형태 3의 DSC 온도기록도이다.
도 7d는 HM06 1:2 HCl 형태 3의 TGA 프로파일을 제공한다.
도 8a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 4-비스의 XRPD 패턴 (상부 패턴)을 참조를 위한 HM06 1:2 HCl 형태 1의 XRPD 패턴 (하부 패턴)과 함께 나타낸다.
도 8b는 HM06 1:2 HCl 형태 4-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8c는 HM06 1:2 HCl 형태 4-비스 (하부 패턴) 및 밀봉된 바이알에서의 7일 저장 후에 분석된 동일한 샘플 (중간 패턴)의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 1에 대한 XRPD 패턴 (상부 패턴)을 비교를 위해 제공한다.
도 8d는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 4의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8e는 HM06 1:2 HCl 형태 4 (하부 패턴) 및 43% 상대 습도에서 밤새 저장 후 (상부 패턴)의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 9a는 형태 5 (하부 패턴)와 비교한 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스 (상부 패턴)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9c는 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스 (청색 상부 패턴) 및 노출 18시간 후에 분석된 동일한 샘플 (하부 적색 패턴)의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.
도 9d는 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스 (청색 상부 패턴) 및 밀봉된 바이알에서 7일 후에 분석된 동일한 샘플 (중간 패턴)의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 1에 대한 XRPD 패턴 (하부 패턴)을 비교를 위해 제공한다.
도 9e는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 5의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9f는 HM06 1:2 HCl 형태 5의 DSC 온도기록도이다.
도 9g는 HM06 1:2 HCl 형태 5의 TGA 프로파일을 제공한다.
도 10은 HM06 1:2 HCl 형태 6의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 단리된 형태의 결정질 HM06 1:2 HCl의 XRPD 패턴의 오버레이를 나타낸다.

상기 요약된 바와 같이, 및 하기 상세히 제시된 바와 같이, 본 개시내용은 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (또한 HM06 또는 TAS953으로 지칭됨)의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 결정질 유리 염기 형태 및 그의 HCl 염 형태, 예컨대 디클로라이드 (또는 1:2) HCl 염의 제조 방법에 관한 것이다:

또한, 암과 같은 치유적 치료를 위해 결정질 형태를 사용하는 방법이 본원에 개시된다.

본 개시내용의 세부사항은 하기 첨부된 상세한 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 개시내용은 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 적어도 한 측면에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태는 유리 염기이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기의 실질적 결정질 형태는 형태 1이다. 적어도 한 실시양태에서 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 1은 도 1a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 1의 실질적 결정질 형태는 약 12.57°2θ, 13.36°2θ, 16.08°2θ, 18.86°2θ, 20.66°2θ, 21.73°2θ, 23.90°2θ, 및 24.86°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기의 실질적 결정질 형태는 형태 2이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 2의 실질적 결정질 형태는 도 1b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 2의 실질적 결정질 형태는 약 7.94°2θ, 10.47°2θ, 11.53°2θ, 15.75°2θ, 21.80°2θ, 및 23.65°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기의 실질적 결정질 형태는 형태 3이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 3의 실질적 결정질 형태는 도 1c와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 3의 실질적 결정질 형태는 약 7.11°2θ, 7.83°2θ, 14.12°2θ, 16.15°2θ, 20.61°2θ, 21.19°2θ, 26.37°2θ, 및 28.59°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기의 실질적 결정질 형태는 형태 4이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 4의 실질적 결정질 형태는 도 1d와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 4의 실질적 결정질 형태는 약 7.77°2θ, 9.48°2θ, 11.54°2θ, 16.34°2θ, 20.21°2θ, 23.24°2θ, 및 24.77°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기의 실질적 결정질 형태는 형태 5이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 5의 실질적 결정질 형태는 도 1e와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 5의 실질적 결정질 형태는 약 9.51°2θ, 13.52°2θ, 18.71°2θ, 21.26°2θ, 21.49°2θ, 28.60°2θ, 및 29.05°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태는 유리 염기 형태의 혼합물이다.

일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태는 HCl 염 형태 A이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 HCl 염 형태 A의 실질적 결정질 형태는 도 1f와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 HCl 염 형태 A의 실질적 결정질 형태는 약 5.67°2θ, 7.19°2θ, 7.32°2θ, 10.90°2θ, 14.31°2θ, 14.59°2θ, 20.08°2θ, 및 21.24°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 실질적 결정질 형태는 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 염이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 염 형태 1의 실질적 결정질 형태는 도 2a, 2b 또는 2c와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 형태 1의 실질적 결정질 형태는 약 6.53°2θ, 7.37°2θ, 9.07°2θ, 14.60°2θ, 16.35°2θ, 21.26°2θ 및 26.12°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 형태 1의 실질적 결정질 형태는 도 2d와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 2e와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태는 HCl 형태 A 및 1:1 HCl 형태 1의 혼합물이다.

일부 실시양태에서, 실질적 결정질 형태는 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이다.

일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1의 실질적 결정질 형태는 도 3a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 형태 1의 실질적 결정질 형태는 약 6.59°2θ, 7.40°2θ, 9.12°2θ, 14.57°2θ, 16.39°2θ, 26.06°2θ, 26.57°2θ 및 27.07°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 형태 1의 실질적 결정질 형태는 도 3c와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 3b와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다.

일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1-비스이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1-비스의 실질적 결정질 형태는 도 5a 또는 도 5b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1-비스의 실질적 결정질 형태는 약 6.66°2θ, 7.63°2θ, 9.31°2θ, 10.74°2θ, 13.09°2θ, 16.45°2θ, 21.36°2θ, 26.70°2θ, 및 29.01°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1 및 형태 1-비스의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 2이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2의 실질적 결정질 형태는 도 6c와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2의 실질적 결정질 형태는 약 7.13°2θ, 12.21°2θ, 14.22°2θ, 15.50°2θ, 17.18°2θ, 21.60°2θ, 22.23°2θ, 23.26°2θ, 26.72°2θ 및 27.69°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2의 실질적 결정질 형태는 도 6d와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 6e와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1 및 형태 2의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 3이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3의 실질적 결정질 형태는 도 7b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3의 실질적 결정질 형태는 약 5.44°2θ, 9.94°2θ, 14.85°2θ, 22.39°2θ, 22.84°2θ 및 27.96°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3의 실질적 결정질 형태는 도 7c와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 7d와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 2 및 형태 3의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 4-비스이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4-비스의 실질적 결정질 형태는 도 8b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4-비스의 실질적 결정질 형태는 약 4.35°2θ, 5.98°2θ, 6.20°2θ, 8.54°2θ, 17.39°2θ, 21.28°2θ, 21.58 및 21.89°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 4이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4의 실질적 결정질 형태는 도 8d와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4의 실질적으로 결정질 형태는 약 4.38°2θ, 6.15°2θ, 8.60°2θ, 9.62°2θ, 21.46°2θ, 21.90°2θ, 및 26.14°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 4-비스 및 형태 4의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1 및 형태 4의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 5-비스이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스의 실질적 결정질 형태는 도 9b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스의 실질적 결정질 형태는 약 6.08°2θ, 6.82°2θ, 7.11°2θ, 7.51°2θ, 8.92°2θ, 9.35°2θ, 11.34°2θ, 17.29°2θ, 20.02°2θ, 21.21°2θ, 22.36°2θ 및 23.15°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 5이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5의 실질적 결정질 형태는 도 9e와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스의 실질적 결정질 형태는 약 6.74°2θ, 7.11°2θ, 8.10°2θ, 13.10°2θ, 17.16°2θ, 23.28°2θ, 24.22°2θ, 25.15°2θ, 및 26.24°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5의 실질적 결정질 형태는 도 9f와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 9g와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 5-비스 및 형태 5의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 6이다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 6의 실질적 결정질 형태는 도 10과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 적어도 한 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 6의 실질적 결정질 형태는 약 5.88°2θ, 7.01°2θ, 8.81°2θ, 11.51°2θ, 13.12°2θ, 18.36°2θ, 21.4°2θ 및 22.92°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1, 형태 2, 및 형태 3의 혼합물이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태는 형태 1, 형태 1-비스, 형태 2, 형태 3, 형태 4-비스, 형태 4, 형태 5-비스, 형태 5, 및 형태 6으로부터 선택된 적어도 하나의 형태의 혼합물이다.

본원에 개시된 실질적 결정질 형태는 적어도 50% 결정질 형태, 예컨대 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 결정질일 수 있다.

본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 실질적 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염의 실질적 결정질 형태를 포함할 수 있다.

본 개시내용은 추가로 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 적어도 한 실시양태에서, 실질적 결정질 형태는 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 유리 염기 형태 1이다. 적어도 한 실시양태에서, 실질적 결정질 형태는 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:1 HCl 형태 1이다. 적어도 한 실시양태에서, 실질적 결정질 형태는 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 형태 1이다.

표 1. 하기 실시예 및 본원의 다른 곳에 사용된 약어 및 명칭은 하기를 포함한다:

실시예

실험 및 기기 세부사항

달리 명시되지 않는 한, 하기 기기 및 파라미터를 본원에 개시된 결정질 형태의 물리적 특징화에 사용하였다.

X선 분말 회절 (XRPD) 분석

기기 유형: 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex)600

적용 SW: 미니플렉스 가이던스(Miniflex Guidance)

측정 세부사항

측정 유형: 단일 스캔

샘플 모드: 반사

스캔

스캔 범위: 3.000 - 40.000° (2θ)

스텝 크기: 0.01° (2θ)

속도: 10.0°/분 (2θ)

스캔 모드: 연속식

사용된 파장

의도된 파장 유형: Kα1

Kα1: 1.540598 Å

Kα2: 1.544426 Å

Kα2/Kα1 강도 비: 0.50

Kα: 1.541874 Å

Kα: 1.392250 Å

기기 세부사항

X선 발생기

튜브 출력 전압: 40 kV

튜브 출력: 15 mA

고전압 발생 방법: 고주파 콕크로프트-월톤(Cockcroft-Walton) 방법

안정성: ±10%의 입력 전력 변동을 기준으로 하여, 튜브 전압 및 튜브 전류 둘 다에 대해 ±0.05% 이내.

X선 튜브

명칭: 도시바 아날릭스(Toshiba Analix) 타입 A-26L

애노드 물질: Cu

최대 출력: 0.60 kW

초점 크기: 1 x 10 mm

Kβ 필터

명칭: Ni-필터

두께 (mm): 0.015

물질: Ni

측각기 (각도 측정 장치)

유형: 버티컬 θ/2θ

측각기 반경: 150 mm

스캐닝 축: θ/2θ 연결됨

2θ 스캐닝 범위: +2° 내지 +140°

θ/2θ 축 최소 스텝 각도: 0.005° (2θ)

위치 속도: 500°/분 (2θ)

스캐닝 속도: 0.01 내지 100°/분

데이터 각도: 2θ = 10°

X선 테이크-오프 각도: 6° (고정됨)

슬릿

DS: 1.25°

IHS: 10.0 mm

SS: 없음 (개방)

RS: 없음 (개방)

입사측 솔러(Soller) 슬릿: 2.5°

수용측 솔러 슬릿: 2.5°

검출기

명칭: D/teX 초고속 1D 검출기

검출 소자: 1D 반도체 소자

윈도우 재료: Be

유효 윈도우 크기: 13 mm (H) x 20 mm (W)

치수: 80 mm (L)

열 분석

DSC 분석은 DSC 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC1을 사용하여 수행하였다.

샘플을 알루미늄 커버로 기밀 밀봉된 알루미늄 팬에서 칭량하였다. 샘플을 10K/분으로 25℃에서 320℃로 가열하여 분석을 수행하였다.

메틀러 톨레도 TGA/DSC1을 사용하여 TG 분석을 수행하였다.

샘플을 알루미늄 천공 커버로 기밀 밀봉된 알루미늄 팬에서 칭량하였다. 샘플을 10K/분으로 25℃에서 320℃로 가열하여 분석을 수행하였다.

실시예 1. 결정질 형태 1 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (HM06) 유리 염기의 제조 및 특징화

실시예 1A: (HM06 유리 염기 형태 1)의 제조

HM06 유리 염기 형태 1을 ACN 중 Pd(PPh₃)₂Cl₂ 및 CuI에 의해 매개되는 소노가시라(Sonogashira) 교차-커플링 반응을 사용하여 제조하였다. 보다 구체적으로, 4-아미노-6-브로모-N-(4-(메톡시메틸)페닐)-7-(1-메틸시클로프로필)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (8.2Kg) (이는 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 번호 10,155,768의 실시예 55에 따라 제조될 수 있음)를 실온에서 반응 용기에 첨가하고, 하기 시약을 첨가하였다: CuI (0.108Kg), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.402Kg) 및 CH₃CN (82.5 L). 4-(프로프-2-인-1-일)모르폴린 (6.683Kg)을 상기 물질에 첨가하였다. TEA (7.9 L)를 첨가하였다. 상기 물질을 진공 및 N₂로 5회 불활성화시켰다 (500 mbar/1030 mbar). 상기 물질을 N₂ 하에 Tj 60℃ (Ti: 56℃)로 가열하고, 이를 Tj 60℃에서 14시간 동안 교반하여 용액을 수득한 다음, Ti 18-22℃로 냉각시켰다. THF (82.2 L)를 첨가하고, 혼합물을 Ti 40℃로 가온하였다. 가온된 혼합물을 적당히 압력 (적어도 2 bar)을 적용함으로써 8-10 μm 메쉬 필터 (PTFE)를 통해 여과하였다. 여과된 혼합물을 Ti 20-25℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 수지의 플러그 (이솔루트(ISOLUTE)® Si-티올; Ti 25-25℃ 속도: 220 L/h를 적용함으로써 혼합)에 통과시켰다. 반응 용기, 필터 및 수지 케이크를 THF (13 L)로 세척하였다. 습윤 수지를 폐기하였다. 용매를 Tj: 45℃에서 진공 하에 (필요한 경우 교반을 중단함으로써) Vmax를 적용할 때까지 증류시켰다. MeTHF (164.5 L)를 잔류물에 첨가하고, 실온에서 교반하여 균질 현탁액을 수득하였다.

유기 현탁액에 물 (161.6 L) 중 N-아세틸시스테인 (2.6 Kg)의 0.1 M 용액을 첨가하였다. 상기 물질을 Tj: 50℃ (Ti: 45-48℃)로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 교반을 멈추고, 상을 적어도 20분 동안 분리되도록 하였다. 상 분리 후, 수성 층을 Ti 45-48℃에서 MeTHF (81.9 L)로 역추출하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중단하고, 층을 Ti:45-48℃에서 적어도 20분 동안 분리되도록 하였다. 이어서 층을 분리하고, 수성 층을 폐기하였다. 2개의 유기 층을 합한 다음, NaCl 20% (41 L)를 Ti:45-48℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중단하고, 상을 적어도 20분 동안 분리되도록 하였다. 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 물 (66.4 L)을 Ti:45-48℃에서 유기 층에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 교반을 중단하고, 상을 적어도 20분 동안 분리되도록 하였다. 수성 층을 다시 제거하고, 폐기하였다.

유기 층을 Tj: 45℃에서 진공 하에 Vmax를 적용할 때까지 잔류물로 증류시켰다. 잔류물을 밤새 Tj: 45℃에서 Vmax 하에 교반 없이 스트리핑하였다. 아세톤 (17 L)을 잔류물에 Tj: 45℃에서 첨가한 다음, Ti: 48℃ (Tj: 52℃)로 가열하였다. 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하여 균질 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 적어도 3시간에 걸쳐 Ti: -10℃ (Tj: -15℃)로 냉각시켰다. 이어서 생성물을 진공 및 압력 (적어도 2 bar)을 적용함으로써 Tj: -10℃에서 20 um 메쉬 필터를 사용하여 여과에 의해 단리하였다. 필터 케이크를 압력 (적어도 2 bar) 및 진공을 적용함으로써 더 이상 탈액이 관찰되지 않을 때까지 사전-냉각된 아세톤 (3.6 L; Ti: -10℃)으로 세척하였다. 고체를 Tj: 60℃에서 적어도 24시간 동안 건조시켜 최종 생성물 (6.8 Kg)을 수득하였다. 생성물을 Tj: 2-8℃에서 저장하였다.

도 1a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1a에서 확인된 피크는 표 2에 제시된 것을 포함한다:

표 2

실시예 1B: HM06 유리 염기 결정질 형태 2-5 및 HCl 염 결정질 형태 A의 제조 및 특징화

유리 염기에 대한 5개의 새로운 결정질 상 및 HCl 결정질 염 형태가 표 3에 열거된 용매를 사용한 선택된 재결정화 실험 후에 관찰되었다.

표 3

도 1b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 2의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1b에서 확인된 피크는 표 4에 제시된 것을 포함한다:

표 4

도 1c는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 3의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1c에서 확인된 피크는 표 5에 제시된 것을 포함한다:

표 5

도 1d는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 4의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1d에서 확인된 피크는 표 6에 제시된 것을 포함한다:

표 6

도 1e는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 결정질 유리 염기 형태 5의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1e에서 확인된 피크는 표 7에 제시된 것을 포함한다:

표 7

도 1f는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 HCl 염 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 1f에서 확인된 피크는 표 8에 제시된 것을 포함한다:

표 8

도 1g는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 5종의 HM06 결정질 유리 염기 형태 및 HM06 HCl 염 형태 A의 XRPD 패턴의 오버레이를 나타낸다.

실시예 2. 결정질 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (HM06) 1:1 HCl 염 형태 1의 합성 및 특징화

100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 물 중 HCl 용액 2M 1.16 ml (1.1 당량)를 HM06 유리 염기 1 g에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 40 ml을 채우고, 현탁액을 실온 (25℃)에서 2일 동안 교반 (800 rpm)되도록 하였다.

샘플링한 것을 수집하고, 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. 나머지 현탁액을 흡인에 의해 회수하고, 진공 (50 mbar) 하에 25℃에서 1일 동안 건조시켰다. 건조된 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

도 2a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:1 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 2b 및 2c는 또한 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:1 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다. 결정질 HM06 1:1 HCl에 대해 도 2a-2c에서 확인된 피크는 표 9에 제시된 것을 포함한다:

표 9

열 분석

밀봉된 팬에서 기록된 HM06 1:1 HCl 형태 1의 DSC 프로파일은 샘플 용융 및 분해로 인한 200℃ 이후의 이벤트를 나타내었다. 도 2d는 HM06 1:1 HCl 형태 1의 DSC 온도기록도이다. 용매 방출과 관련된 DSC 프로파일에서의 신호의 결여 및 기준선에서의 변화는 용매 방출로 인한 효과와 함께, 사용된 밀봉된 팬으로 인한 것일 것이다.

HM06 1:1 HCl 형태 1의 TGA 프로파일은 40℃ 내지 170℃ 범위에서 4.8%의 중량 손실을 나타내었고, 이는 EGA에 의해 기록된 바와 같은 물 발생과 일치하였다. 분해는 200℃ 후에 일어났다. 도 2e는 HM06 1:1 HCl 형태 1의 TGA 프로파일을 제공한다. TGA로 기록된 열-흐름은 물 손실의 범위에서 일어나는 넓고 큰 이벤트 및 용융으로 인한 200℃ 이후의 신호를 나타내었고, 이어서 분해가 발생하였다.

실시예 3. HM06 1:2 HCl의 제조

A. 수성 HCl을 사용한 1G의 HM06 1:2 HCl의 합성

HM06 유리 염기 1 g를 칭량하고, 자기 교반 막대가 장착된 250 mL 반응기로 옮겼다. 이어서 에탄올 50 mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다 (T = 80℃). 고체 물질이 관찰되지 않을 때, 용액을 50℃로 냉각시켰다. 532 μL (3 당량)의 HCl 37%를 반응기에 천천히 첨가하였다. 고체의 형성이 즉시 관찰되었다. 혼합물을 25℃로 25분 내에 냉각시킨 다음, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 형성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 에탄올로 세척하고, 40℃ 및 30 mbar에서 24시간 동안 건조시켰다. 1.08 g의 생성물을 거의 정량적인 수율로 백색 고체로서 회수하였다.

B. 수성 HCl을 사용한 5G의 HM06 1:2 HCl의 합성

HM06 유리 염기 5 g를 칭량하고, 자기 교반 막대가 장착된 250 mL 반응기로 옮겼다. 이어서 에탄올 70 mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다 (T = 80℃). 고체 물질이 관찰되지 않을 때, 용액을 50℃에서 냉각시켰다. 소량의 고체의 침전이 관찰되었으므로, 용액을 완전히 용해될 때까지 다시 가열한 다음, 60℃로 냉각시켰다. 이 온도에서는, 침전물의 형성이 관찰되지 않았다. 이어서 HCl 37% 2.5 mL (3 당량)를 에탄올 10 mL 중에 용해시키고, 수득된 용액을 반응기에 천천히 첨가하였다. 고체의 형성이 즉시 관찰되었다. 혼합물을 25℃에서 35분 내에 냉각시킨 다음, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 형성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 에탄올로 세척하고, 40℃ 및 30 mbar에서 24시간 동안 건조시켰다. 5.64 g의 생성물을 거의 정량적인 수율로 백색 고체로서 회수하였다.

C. 무수 HCl을 사용한 2.5G의 HM06 1:2 HCl의 합성

2.5 g의 HM06 유리 염기를 칭량하고, 자기 교반 막대가 장착된 250 mL 반응기로 옮겼다. 이어서 에탄올 35 mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 가열하였다 (T = 80℃). 고체 물질이 관찰되지 않을 때, 용액을 50℃에서 냉각시켰다. 에탄올 중 무수 HCl 3.3 M 4.8 mL (3 당량)를 에탄올 5 mL과 혼합하고, 생성된 용액을 반응기에 천천히 첨가하였다. 고체의 형성이 즉시 관찰되었다. 혼합물을 25℃로 35분 내에 냉각시킨 다음, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 형성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 추가의 에탄올 10 mL로 세척한 다음, 수집하고, 25℃ 및 0.1 mbar에서 24시간 동안 건조시켰다. 고체를 100℃ 및 30 mbar에서 추가로 72시간 동안 추가로 건조시켰다. TG/EG 분석은 무수 화합물의 회수를 확인하였다. 2.69 g의 생성물을 거의 정량적인 수율로 백색 고체로서 회수하였다.

D. 화학량론 결정

염의 화학량론을 결정하기 위해, 클로라이드 분석을 이온 크로마토그래피에 의해 수행하였다. HM06 1:2 HCl의 용액을 물 (HPLC 등급)을 사용하여 부피 플라스크 (10 mL)에서 분말 149.2 mg를 용해시킴으로써 제조하였다. 클로라이드 결정 직전에 배치에 대해 수행된 TGA 분석 (5.9%의 물 함량과 연관된 중량 손실)에 기초하여, 투여된 무수 염의 양은 140.4 mg (94.1%)인 것으로 간주되었다.

1:2 (HM06:HCl)의 화학량론을 가정하면, 무수 염의 분자량은 547.5 g/mol이며, 이는 제조된 용액 중 0.0256 mmol/mL의 HM06의 농도에 상응한다. 이온성 크로마토그래피에 의해 결정된 클로라이드 농도는 1.98의 클로라이드/HM06 몰비에 상응하는 0.05056 mmol/mL인 것으로 밝혀졌으며, 이는 1:2의 HM06:HCl 화학량론을 확인시켜 준다.

실시예 4. HM06 1:2 HCl의 다형체 형태 1 및 형태 1-비스의 제조 및 특징화

실시예 4A: HM06 1:2 HCl 형태 1의 합성

HM06 유리 염기 (562.0 g)를 뜨거운 에탄올 (7885.5 mL)에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 물질을 교반하면서 Ti: 75℃에서 가열하였다. 이어서 용액을 1 μm 카트리지 (PP 또는 PTFE) 상에서 폴리싱 여과하였다. HCl 33% (283.4 mL) 및 EtOH (283.5 mL)의 혼합물을 Ti: 65-75℃ (목표 70℃)의 온도를 유지하면서 교반하면서 예비-여과된 용액에 적어도 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 상기 물질을 적어도 30분에 걸쳐 Ti: 20-25℃로 냉각시킨 다음, Ti: 20-25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 20 um 메쉬 필터 상에서 압력 (적어도 2 bar) 및 진공을 적용하여 더 이상 탈액이 관찰되지 않을 때까지 여과에 의해 단리하였다. 필터 케이크를 압력 (적어도 2 bar) 및 진공을 적용하여 더 이상 탈액이 관찰되지 않을 때까지 EtOH (1070.8 mL x 2)로 2회 세척하였다. 습윤 생성물을 Tj: 40℃에서 적어도 12시간 동안 건조시켰다. 생성물 HM06 1:2 HCl 형태 1을 수득하였다 (626 g). 생성물을 Tj: 2-8℃에서 저장하였다.

도 3a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 3a에서 확인된 피크는 표 10에 제시된 것을 포함한다:

표 10

밀봉된 용기에서 저온 (4-10℃)에서 2개월 저장 후에 열 분석을 수행하였다. 도 3b는 HM06 1:2 HCl 형태 1의 TGA 프로파일을 제공한다. EGA에 의해 확인된 바와 같이 물 방출로 인한 4.5%의 중량 손실이 30-160℃ 범위에서 관찰되었다. 대략 200℃ 초과에서, 분해가 일어났다. TGA는 EGA에 의해 확인된 바와 같이 메탄올 방출로 인한 추가의 중량 손실을 나타내었다. 도 3c는 HM06 1:2 HCl 형태 1의 DSC 온도기록도이다. 도면에 나타낸 바와 같이, DSC는 25℃에서 시작하여 대략 160℃까지 지속되는 물 방출로 인한 광범위한 흡열 이벤트를 나타내었다. 195.13℃에서의 후속 흡열 피크 (개시 188.11℃)는 샘플 용융과 연관되어 있다.

HM06 1:2 HCl 형태 1의 단결정

HM06 1:2 HCl 형태 1의 결정을 느린 증발에 의해 수득하였다. 결정은 단결정 회절을 위해서는 충분히 컸지만, 2개의 결정이 함께 성장하여 동일한 거시적 샘플을 형성함을 의미하는 비-결면(non-merohedral) 쌍정에 의해 모두 영향을 받았다. 2개의 결정을 분리하는 것은 가능하지 않았고, 수집된 데이터는 2개의 역격자의 존재를 명백하게 나타내었다 (도 3d 참조). 구조의 해석 및 정밀화는 이러한 상황에 의해 영향을 받았다.

2개의 상이한 결정의 2개의 데이터 세트를 수집하였다. 두 경우 모두 쌍정 결정이었고, 제1 격자의 b*를 따라 180°의 회전에 의해 제2 격자를 수득하였다. 첫 번째 경우에, 결정은 2개의 거의 동일한 성분으로 만들어졌고, 비-결면 쌍정은 데이터에 나쁜 영향을 미쳐 양호한 R 값을 얻기 위한 구조 정밀화가 가능하지 않았다. 두 번째 데이터 수집은 하나의 우세한 성분 및 제2의 보다 약한 성분을 특징으로 하였다. 이 경우에, 정밀화가 가능하였다.

HM06 1:2HCl 형태 1은 공간군 P2₁/c 및 파라미터 a= 6.8636(8) Å, b= 16.7683(12) Å, c= 24.5798(13) Å, β= 94.163(7)° 및 V= 2821.4(4)³의 단사정계로서 결정화한다. 비대칭 단위는 1개의 이양성자화된 HM06, 2개의 클로라이드 이온, 및 2개 위치에 위치한 1.35개의 물 분자로 이루어진다 (도 3e 참조). Cl2로 표지된 클로라이드 이온은 Cl2A, Cl2B, Cl2C에 대해 각각 0.35, 0.36 및 0.29의 점유율로 3개의 위치에 걸쳐 무질서하다. 아마도 Cl2의 위치는 셀 내 물 분자의 수에 따라 달라지는데, Cl^- 및 물 분자 내 산소가 서로 반발할 수 있기 때문이다.

HM06 분자는 π-스택 상호작용의 존재로 인한 짧은 접촉 (3.4Å의 분자 거리)을 나타내는 b 축을 따른 칼럼을 형성한다. 칼럼은 일종의 단면을 가지며, 이는 아마도 물 분자의 제거 시 구조의 붕괴를 방지한다 (오류! 참조 소스 찾을 수 없음. 4a 및 4b 참조).

표 11 - HM06 1:2 HCl 형태 1에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화

실시예 4B: HM06 1:2 HCl 형태 1-비스

HM06 1:2 HCl 형태 1의 수화물/무수물 특성을 결정하고, 결정 격자에 존재하는 물의 정확한 양을 측정하기 위해, 일련의 예비 탈수/건조 실험을 수행하였으며, 이는 형태 1-비스의 발견으로 이어졌다.

도 5a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 1-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 5a에서 확인된 피크는 표 12에 제시된 것을 포함한다:

표 12

VP-XRPD 측정을 안톤 파르(Anton Paar) TTK450 챔버가 장착된 파날리티칼 엑스퍼트(Panalytical X'pert) 상에서 수행하였으며, 이는 제어된 온도에서 및/또는 진공 하에 계내 분말의 측정을 가능하게 하였다.

제1 측정을 실온 및 대기압에서 수집하였다. 이어서 샘플을 진공 (0.07 mbar) 하에 15분 동안 방치하였다. 도 5b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 결정질 형태 1-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 5b에 나타낸 바와 같이, 형태 1-비스로 표지된 제2의 패턴은 출발 물질 (형태 1)의 패턴에 대해 상이한데, 이는 진공이 샘플의 탈수를 유도하기 때문이다.

일부 피크는 그의 위치를 변화시키지 않는 반면, 다른 피크는 보다 높은 세타 값으로 명백하게 이동하며; 이는 아마도 물 분자의 방출이 일부 결정학적 평면에 영향을 미치는 반면 구조는 극적으로 변화하지 않는다는 것을 인지할 수 있다. SC-XRD에 의한 구조 결정에 기초하여, 형태 1-비스는 형태 1과 크게 상이하지 않은 매우 불안정한 무수 형태인 것으로 추정되었다. 이러한 거동은 단시간 내에 물 분자의 용이한 흡수를 가능하게 한다.

형태 1-비스에 의한 물의 흡수는 XRPD를 통해 2θ= 25.5° - 27-5° 범위의 패턴의 차이에 따라 관찰되었다 (도 5c 참조). 진공 하에 최고 피크는 2θ = 26.7°에서의 피크인 반면, 공기 중 샘플의 노출 2분 후에 최고는 2θ = 26.4°에서이다. 2θ = 26.4°에서의 피크는 20분 내에 2θ= 26.2°로 이동하였다. HM06 1:2 HCl 결정질 형태 1-비스는 분말이 공기에 노출되자마자 공기로부터 물을 흡수하고, 20분 내에 출발 물질의 회절 패턴에 도달한다 (오류! 참조 소스 찾을 수 없음. 5d 참조). 이 실험은 실온의 RH%가 약 80%인 주위 조건에서 수행하였다.

실시예 5. 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 2의 합성 및 특징화

에탄올을 사용한 고온 (50℃) 슬러리 실험으로부터 HM06 1:2 HCl 형태 2가 형태 1과의 혼합물로 관찰되었다. HM06 1:2 HCl 형태 1 15 mg를 에탄올 1.5 mL 중에 현탁시키고, 50℃에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 현탁액을 진공 하에 대략 45-50% RH 하에 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. 도 6a에서 상부 패턴으로서 보고된 그의 회절 패턴을 형태 1에 대한 XRPD 패턴 및 형태 2에 대한 표준 패턴 (하부 2개의 선)과 비교하였다.

재생성 및 마이크로 스케일-업 절차

1. 재생성 절차

결정화 절차를 2회 재현하였다. 재생성 R01은 HM06 1:2 HCl 형태 2가 미량의 형태 3에 영향을 받는 반면, 재생성 R02로부터는 순수한 형태 2가 회수되었다. 두 실험 모두에 대해, 여과 단계 및 XRPD 분석을 위한 플레이트의 제조를 7% RH 하에 수행하였다. XRPD 측정은 캡톤(Kapton) 필름을 사용하여 수행하였다. 수득된 결과 및 상대적 XRPD 패턴의 요약을 표 13에 보고한다.

표 13 실시예 5 재생성 절차 결과.

¹진공 여과에 의한 분말의 단리 및 캡톤 필름으로 덮인 샘플 플레이트의 제조를 7% RH에서 수행하였다.

형태 2 및 형태 3의 표준 참조 패턴과 비교한 R01 및 R02의 결과의 XRPD 패턴을 도 6b에 나타냈다.

마이크로 스케일-업 절차

추가의 시험에 사용하기에 충분한 분말을 얻고 공정 실행가능성을 조사하기 위해 상이한 마이크로 스케일-업 절차를 시도하였다. 제1 시험은 100 mg의 HM06 1:2 HCl 형태 1에 대해 수행하였다. 분말을 에탄올 10 mL 중에 현탁시키고 (10mg/mL), 50℃에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 현탁액을 진공 하에 5% RH 조건 하에 여과하고, 캡톤 필름으로 덮인 XRPD 플레이트의 제조를 동일한 % RH 조건 하에 수행하였다. HM06 1:2 HCl 형태 2를 단리하고, 수집된 XRPD 패턴을 형태 2의 표준 (STD) 참조 패턴으로서 사용하였다.

이 절차를 2회 재현하고, 단리 단계를 5% RH 조건 하에 5일 후에 수행하였다. 제1 재생성 (R01)은 일부 미량의 형태 2에 의해 영향을 받는 HM06 1:2 HCl 형태 3을 생성한 반면, 제2 재생성 (R02)은 형태 2로 인한 7.2° 2세타에서의 하나의 신호와 함께 형태 3을 생성하였다.

이 데이터를 고려하여, 추가의 절차를 시도하였다. HM06 1:2 HCl 형태 1 100 mg를 에탄올 5 mL 중에 현탁시키고 (20mg/mL), 50℃에서 10일 동안 교반되도록 하였다. 이 절차로부터, 형태 3으로부터의 5.5°2 세타에서의 작은 신호와 함께 형태 2를 단리하였다.

수득된 결과의 요약을 표 14에 보고한다.

표 14 실시예 5 마이크로 스케일-업 절차 결과.

¹실험을 20 mg/mL의 농도를 사용하여 수행하였다.

도 6c는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 100 mg 규모의 에탄올로부터 4일 슬러리 실험 후에 수집된 HM06 1:2 HCl 형태 2의 XRPD 패턴을 나타내고, STD 참조물로서 사용하였다. 도 6c에서 확인되는 피크는 표 15에 제시된 것을 포함한다:

표 15

열 분석

도 6d는 HM06 1:1 HCl 형태 2의 DSC 온도기록도이고, 이는 샘플 용융과 일치하는 219.8℃에서의 흡열 이벤트 (205.5℃에서 개시)를 나타내었다. 대략 200℃ 초과에서, 분해가 일어났다.

도 6e는 HM06 1:1 HCl 형태 2의 TGA 프로파일을 제공하며, 이는 중량 손실을 나타내지 않았다. 샘플은 무수로 간주될 수 있다. 분해 동안 메탄올 및 HCl 방출이 검출되었다.

도 6f 및 6g는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 실시예 5 마이크로 스케일 업으로부터의 상대적 XRPD 패턴들을 나타낸다.

실시예 6. HM06 1:2 HCl의 형태 3의 합성 및 특징화

HM06 1:2 HCl 형태 1 15 mg를 아세토니트릴 1.5 mL 중에 현탁시키고, 이를 50℃에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 현탁액을 진공 하에 대략 45-50% RH 하에 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. 도 7a는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된, 아세토니트릴로부터의 HT (50℃) 슬러리 실험 후에 수득된 결정질 HM06 1:2 HCl 형태 3 (상부선), 및 형태 1 (흑색선), 형태 2 (하부선) 및 형태 3 (분홍색선)의 표준 참조 패턴의 XRPD 패턴 오버레이를 나타낸다.

재생성 및 마이크로 스케일-업 절차

재생성 절차

결정화 절차를 2회 재현하여, 시간을 9일까지 연장시키고, 회수된 분말을 7% RH 조건에서 처리하였다. 캡톤 필름을 사용하여 XRPD 플레이트를 제조하였다. 재생성 R01은 일부 미량의 형태 2가 관찰되는 상이 생성되었다. 재생성 R02는 형태 3 및 일부 추가의 할당되지 않은 피크를 유도하였다.

순수한 형태 3을 1-프로판올을 사용한 빠른 침전 실험으로부터 수집하고 표준 참조 패턴으로서 사용하였기 때문에, 추가의 재현을 시도하였다. 모든 3회의 빠른 구배 시험을 하기와 같이 제조하였다. 15 mg의 HM06 1:2 HCl 형태 1에 1.5 mL의 1-프로판올을 첨가하였다. 현탁액을 용매의 비점까지 수분 동안 가열하였다. 투명한 용액이 즉시 관찰되었다. 이를 빙조를 사용하여 10℃로 급속 냉각시켰다. 침전이 즉시 일어났다. 분말을 진공 여과 하에 회수하고, XRPD 플레이트를 캡톤 필름을 사용하여 제조하였다. 모든 이들 실험을 제어된 4-5% RH 조건 하에 처리하였다.

수득된 결과의 요약을 표 16에 보고한다.

표 16 실시예 6 재생성 절차 결과.

²5.5°2세타에서의 신호의 강도는 형태 3의 표준 참조 패턴과 비교한 경우 더 낮은 것으로 나타났다.

³진공 여과에 의한 분말의 단리 및 캡톤 필름으로 덮인 샘플 플레이트의 제조를 4-5% RH에서 수행하였다.

마이크로 스케일-업 절차

추가의 시험에 사용하기에 충분한 분말을 얻고 공정 실행가능성을 조사하기 위해 상이한 마이크로 스케일-업 절차를 시도하였다. 모든 시험을 단리 단계 및 캡톤 필름이 사용된 XRPD 샘플 플레이트의 제조 둘 다에 대해 5-7% 값 사이의 제어된 %RH 조건 하에 처리하였다.

제1 시험은 100 mg의 HM06 1:2 HCl 형태 1에 대해 수행하였다. 분말을 아세토니트릴 10 mL 중에 현탁시키고 (10mg/mL), 50℃에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 현탁액을 진공 하에 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. 형태 2 및 형태 3의 혼합물을 회수하였다. 순수한 형태 3에 도달하기 위해, 제1 재생성 R01을 준비하여, 슬러리 시간을 12일까지 연장시켰다. 병행하여, 20 mg/mL의 농도에서 시험된 동일한 실험을 또한 준비하였다. 재생성 R01로부터, 형태 2를 수집한 반면, 다른 시험은 6.3° 2세타에서의 비할당된 피크가 관찰되는 형태 2 및 형태 3의 혼합물을 생성하였다.

순수한 형태 3이 15 mg으로 수행된 1-프로판올로부터의 빠른 구배 침전으로부터 달성되었고, 재생성에도 불구하고 형태 3으로 이어지지 않았기 때문에, 마이크로 스케일-업 절차를 추구하였다. 100 mg의 HM06 1:2 HCl 형태 1을 10 mL의 1-프로판올 중에 현탁시켰다. 이를 용매의 비점까지 가열하였다. 수분 후, 수득된 투명한 용액을 10℃에서 급속 냉각시키고, 5분 동안 자기 교반 하에 두었다. 이어서 분말을 여과에 의해 단리하고, XRPD에 의해 분석하였다. 순수한 형태 3을 달성하고, 그의 XRPD 패턴을 표준 참조물로서 사용하였다. 아마도 형태 2로 인한 것인 7.2° 2세타에서의 매우 작은 신호가 관찰되었다. 여과 단계 및 캡톤 필름으로 덮인 XRPD 샘플 플레이트의 제조를 4% RH에서 수행하였다.

재생성 R01을 표 17에 나타낸 절차에 따라 수행하고, 건조 공정을 적용하였다. 샘플링한 것을 XRPD에 의해 분석하였다. 형태 3을 수득하여 전체 습윤 케이크를 40℃/50 mbar에서 3시간 동안 처리한 다음 재측정하였다. 형태 2로 인한 7.2° 2세타에서의 작은 신호가 검출되었지만, 형태 3이 달성되었다.

2회의 추가의 재생성 (R02 및 R03)을 동일한 절차에 따라 수행하였다. 형태 2로 인한 7.2° 2세타에서의 작은 신호가 검출되었음에도 불구하고 형태 3을 수집하였다. R03에 대해서는 추가의 건조 단계를 적용하지 않았다. 재생성 R02를 대신 2회의 염색 단계에 적용하고, 이어서 둘 다 TGA-EGA 분석하였다. R02에 의해 나타난 낮은 결정화도는 XRPD 분석에 사용된 적은 양으로 인한 것이었다.

이들 결과에 기초하여, 1-프로판올로부터의 빠른 구배 침전이 형태 3을 수득하기에 적합한 절차로서 고려될 수 있다.

수득된 결과의 요약을 표 17에 보고한다.

표 17 실시예 6 마이크로 스케일-업 절차 결과.

¹실험은 20 mg/mL의 농도를 사용하여 달성되었다.

²진공 여과에 의한 분말의 단리 및 캡톤 필름으로 덮인 샘플 플레이트의 제조를 3-7% RH에서 수행하였다.

도 7b는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 100 mg 규모의 1-프로판올로부터의 빠른 구배 침전 후에 수집된 HM06 1:2 HCl 형태 3의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 7b에서 확인된 HM06 1:2 HCl 형태 3으로부터의 피크는 표 17에 제시된 것을 포함한다:

표 17

도 7c는 HM06 1:2 HCl 형태 3의 DSC 온도기록도이고, 이는 샘플 용융으로 인한 214℃에서의 흡열 이벤트 (202℃에서 개시)를 나타내었다. 대략 200℃ 초과에서, 분해가 일어났다.

도 7d는 HM06 1:2 HCl 형태 3의 TGA 프로파일을 제공하며, 이는 180℃까지 0.7%의 매우 약간의 중량 손실을 나타내었다. 분해 동안 메탄올 및 HCl 발생이 EGA에 의해 관찰되었다.

실시예 7. HM06 1:2 HCl의 형태 4 및 형태 4-비스의 합성 및 특징화

형태 04 및 형태 04-비스 결정화 절차

하기 절차에 따라 25℃에서 저압 하에 메탄올로부터 증발 실험 후에 형태 4-비스를 수집하였다:

메탄올 중 HM06 1:2 HCl 형태 1의 포화 용액 대략 50 mg/mL을 제조하고, 실온에서 밤새 (18시간) 교반되도록 하였다. 그 후, 이를 여과하고, 25℃/700 mbar에서 증발되도록 두었다. 캡톤 필름으로 밀봉된 샘플 플레이트의 제조를 40-45% RH 하에 수행하였다. 형태 1과 비교하여 수집된 XRPD 패턴을 도 8a에 기록하였다. 형태 1의 일부 매우 작은 신호가 존재하였다.

재생성 절차

실험을 상기 보고된 절차 (재생성 R01-R04)에 따라 4회 재현하였다. 캡톤 필름으로 밀봉된 XRPD 샘플 플레이트의 제조를 40-45% RH 하에 수행하였다. 모든 시험에서, 형태 1이 회수되었다. 이 절차를 또 다시 4회 시도하였지만, 이 경우에 샘플을 7-8% RH의 값의 제어된 % RH 하에 단리하였다. 모든 분석된 샘플에서, 형태 1의 신호에 의해 영향을 받는 형태 4로 표지된 새로운 패턴이 관찰되었다. 정성적 관점에서, 재생성 R05는 최저량의 형태 1을 나타내었다. 표 18은 재생성 절차 및 결과를 제시한다.

표 18 : 실시예 7 재생성 절차 결과.

¹진공 여과에 의한 분말의 단리 및 캡톤 필름으로 덮인 샘플 플레이트의 제조를 7-8% RH에서 수행하였다.

도 8b는 HM06 1:2 HCl 형태 4-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 4-비스에 대해 도 8b에서 확인된 피크는 표 19에 제시된 것을 포함한다:

표 19

안정성 평가

형태 4-비스의 안정성을 밀봉된 바이알에서의 7일의 저장 후에 평가하였다. 이는 도 8c에 나타낸 바와 같이 형태 1로의 완전한 전환을 나타내었다.

형태 4 결정화 절차

상기 섹션에 기재된 바와 같이, HM06 1:2 HCl 형태 4는 형태 4-비스를 달성하기 위한 시도로 수행된 재생성 실험으로부터 형태 1과의 혼합물로 단리되었다.

재생성 절차

상기 섹션 및 표 18에 기재된 바와 같이, 형태 4는 수행된 모든 4개의 재생성 실험 (R05-R08)으로부터 회수되었다. 재생성 R05는 정성적 관점에서 가장 적은 양의 형태 1을 갖는 것으로 보였다.

도 8d는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 4의 XRPD 패턴을 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 4의 도 8d에서 확인된 피크는 표 20에 제시된 것을 포함한다:

표 20

HM06 1:2 HCl 형태 4 노출된 분말을 43% RH 하에 실온에서 밤새 저장하였다. 도 8e에 제시된 바와 같이 유의한 변형은 관찰되지 않았다.

실시예 8. HM06 1:2 HCl의 형태 5 및 형태 5-비스의 합성 및 특징화

형태 5 및 형태 5-비스

형태 5-비스

1. 결정화 절차

60℃에서 50/50 물/디메틸포름아미드의 혼합물 중 HM06 1:2 HCl 형태 1의 증발 실험은 형태 5로부터의 일부 신호가 관찰되는 새로운 XRPD 패턴의 단리로 이어졌다. 유사성 때문에, 이를 형태 5-비스로 표지하였다. 샘플의 처리를 40-45% RH 조건 하에 수행하였다.

도 9a는 형태 5와 비교한 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다.

2. 재생성 절차

증발 실험을 2회 반복하고, 오렌지색 분말을 수집하였다. 샘플 둘 다를 XRPD에 의해 분석하였고, 이는 형태 5의 회절 패턴을 나타내었으며, 일부 작은 신호는 아마도 형태 5-비스와 연관되고, 특히 별개의 강도를 갖는 18°2세타에서의 한 신호는 추가로 할당되지 않았다. 이들 결과에 기초하여, 형태 5-비스는 재생성가능하지 않은 것으로 간주되었다.

도 9b는 HM06 1:2 HCl 형태 5-비스의 XRPD 패턴을 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 5-비스에 대해 도 9b에서 확인된 피크는 표 21에 제시된 것을 포함한다:

표 21

3. 안정성 시험

HM06 1:2 HCl 형태 5-비스 샘플의 안정성을 둘 다 실온에서, 공기에 노출하여 18시간 후 및 밀봉된 바이알에서 1주일 후에 평가하였다.

실온에서 분말 노출 18시간 후에 형태 5-비스를 측정하였다. %RH는 대략 45%였다. 그의 XRPD 패턴은 일부 변형을 나타내었다: 예를 들어, 6° 및 12° 2세타에서의 신호의 결여 및 6.4° 2세타에서의 피크의 상승.

이들 변화는 이 연구 동안 관찰된 다른 단리된 다형체 중 하나로의 전환과 연관지을 수 없었다: 따라서, 샘플은 안정하지 않은 것으로 간주되었다. 도 9c는 형태 5-비스의 XRPD 패턴 (청색 상부 패턴) 및 18시간 노출 후에 분석된 동일한 샘플 (하부 적색 패턴)을 나타낸다.

HM06 1:2 HCl 형태 5-비스를 밀봉된 바이알에서 실온에서 7일 후에 측정하였다. 도 9d에 나타낸 바와 같이, 샘플은 형태 1로 전환되기 시작하였다.

형태 5 결정화 절차/재생성 절차

60℃에서 디메틸 술폭시드 중 HM06 1:2HCl 형태 1의 증발 실험은 추가의 할당되지 않은 신호를 갖는 형태 1을 제공하였다. 이들 몇몇 새로운 신호의 성질을 보다 잘 이해하기 위해, 재결정화 절차를 2회 재현하였다: R01 및 R02. 두 샘플은 암갈색을 나타내었고, R02가 완전히 유리질인 반면, R01로부터의 분말은 거의 회수할 수 없었다. R01로부터의 분말을 XRPD에 의해 분석하였고, 이는 형태 5로 표지된 낮은 결정화도를 갖는 회절 패턴을 나타내었다.

도 9e는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 HM06 1:2 HCl 형태 5의 XRPD 패턴을 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 5에 대해 도 9e에서 확인된 피크는 표 22에 제시된 것을 포함한다:

표 22

도 9f는 HM06 1:2 HCl 형태 5의 DSC 온도기록도이고, 이는 TGA-EGA에서 또한 관찰된 바와 같이 용매 방출로 인한 30℃-90℃ 사이에서의 넓은 흡열 이벤트를 나타내었다. 158.7℃ (144.6℃에서 개시) 및 164.8℃ (158.3℃에서 개시)에서의 2개의 연속 흡열 사건이 또한 관찰되었다.

도 9g는 HM06 1:2 HCl 형태 5의 TGA 프로파일을 제공하며, 이는 130℃까지 물의 중량 손실을 나타내었다. 탈수 또는 흡착된 물 방출에 대해 물의 발생이 분명히 기여하는 것은 가능하지 않았다. 200℃ 초과에서, 분해가 일어났다. 다른 단리된 형태에 대해 관찰된 바와 같이 HCl 발생이 EGA에 의해 검출되지 않았다. 보다 낮은 HCl 함량을 갖는 염의 형성이 배제되지 않을 수 있고; 형태 5의 염의 화학량론이 명확하게 결정되지 않았다.

실시예 9. HM06 1:2 HCl의 형태 6의 합성 및 특징화

형태 6을 실온에서 저압 하에 1:1 아세토니트릴/물 용액 중 HM06 1:2 HCl 형태 1의 증발 후에 수집하였다. 이들 조건 하에 6일의 저장 후에, 형태 1로의 전환이 관찰되었다. 배치는 오렌지색을 나타내었고, 그의 상 불안정성 때문에, 추가의 분석을 수행하지 않았다.

도 10은 CuKα 방사선을 사용한 HM06 1:2 HCl 형태 6의 XRPD 패턴을 나타낸다. HM06 1:2 HCl 형태 6에 대해 도 10에서 확인된 피크는 표 23에 제시된 것을 포함한다:

표 23

도 11은 HM06 1:2 HCl의 모든 단리된 형태의 XRPD 패턴의 오버레이를 보고한다.

실시예 10: HM06 1:2 HCl 형태 1에 대한 저장 안정성 시험

HM06 1:2 HCl 형태 1의 샘플을 가속 저장 조건 및 장기간 저장에 적용하였다. 결과는 HM06 1:2 HCl 형태 1이 안정하고 결정질로 남아있음을 입증하였다.

1. 가속 저장 조건

동일한 로트로부터의 HM06 1:2 HCl 형태 1의 샘플을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 24개월 동안 일정한 간격으로 시험하면서 저장하였다. 표 24는 시간 0, 1개월, 3개월 및 6개월에서의 샘플 분석을 제시한다.

표 24: 가속 조건 - 40℃ / 75% 상대 습도

*모든 불순물 >0.05% (A%)를 보고한다. **RRT (상대 체류 시간) 0.92-.94

2. 24개월 저장

동일한 로트로부터의 HM06 1:2 HCl 형태 1의 샘플을 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 동안 일정한 간격으로 시험하면서 저장하였다. 표 25는 시간 0, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서의 샘플 분석을 제시한다.

표 25: 장기간 조건 - 25℃ 및 60% 상대 습도

*모든 불순물 >0.05% (A%)를 보고함; ** RRT 0.92-0.94

상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 실시양태를 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 상기 기재 및 실시예는 특정 실시양태를 상술하고, 본 발명자들에 의해 고려되는 최적 방식을 기재한다. 그러나, 상기 내용이 본문에서 상세하게 나타날 수 있더라도, 실시양태는 다수의 방식으로 실시될 수 있고, 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 함이 인지될 것이다.

본원에 사용된 용어 약은 명백하게 지시되든지 아니든지, 예를 들어 정수, 분율 및 백분율을 포함한 수치 값을 지칭한다. 용어 약은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자가 언급된 값과 동등한 것 (예를 들어, 동일한 기능 또는 결과를 가짐)으로 간주할 수치의 범위 (예를 들어, 언급된 범위의 +/-5-10%)를 지칭한다. 적어도 및 약과 같은 용어가 수치 또는 범위의 목록에 선행하는 경우에, 용어는 목록에 제공된 모든 값 또는 범위를 변형한다. 일부 경우에, 용어 약은 가장 가까운 유효 숫자로 반올림된 수치를 포함할 수 있다.

Claims

4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드의 실질적 결정질 형태.
제1항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제3항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1이 도 3a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 형태 1이 약 6.59°2θ, 7.40°2θ, 9.12°2θ, 14.57°2θ, 16.39°2θ, 26.06°2θ, 26.57°2θ 및 27.07°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 형태 1이 도 3c와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 3b와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1-비스인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제7항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1-비스가 도 5a 또는 도 5b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 1-비스가 약 6.66°2θ, 7.63°2θ, 9.31°2θ, 10.74°2θ, 13.09°2θ, 16.45°2θ, 21.36°2θ, 26.70°2θ 및 29.01°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1 및 형태 1-비스의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 2인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제11항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2가 도 6c와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2가 약 7.13°2θ, 12.21°2θ, 14.22°2θ, 15.50°2θ, 17.18°2θ, 21.60°2θ, 22.23°2θ, 23.26°2θ, 26.72°2θ 및 27.69°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 2가 도 6d와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 6e와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1 및 형태 2의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 3인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제16항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3이 도 7b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3이 약 5.44°2θ, 9.94°2θ, 14.85°2θ, 22.39°2θ, 22.84°2θ 및 27.96°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 3이 도 7c와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 7d와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 2 및 형태 3의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 4-비스인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제21항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4-비스가 도 8b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4-비스가 약 4.35°2θ, 5.98°2θ, 6.20°2θ, 8.54°2θ, 17.39°2θ, 21.28°2θ, 21.58 및 21.89°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 4인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제24항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4가 도 8d와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 4가 약 4.38°2θ, 6.15°2θ, 8.60°2θ, 9.62°2θ, 21.46°2θ, 21.90°2θ 및 26.14°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적으로 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 4-비스 및 형태 4의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1 및 형태 4의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 5-비스인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제29항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스가 도 9b와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스가 약 6.08°2θ, 6.82°2θ, 7.11°2θ, 7.51°2θ, 8.92°2θ, 9.35°2θ, 11.34°2θ, 17.29°2θ, 20.02°2θ, 21.21°2θ, 22.36°2θ 및 23.15°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 5인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제32항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5가 도 9e와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5-비스가 약 6.74°2θ, 7.11°2θ, 8.10°2θ, 13.10°2θ, 17.16°2θ, 23.28°2θ, 24.22°2θ, 25.15°2θ 및 26.24°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항 및 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 5가 도 9f와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도 및 도 9g와 실질적으로 동일한 TGA 프로파일로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 5-비스 및 형태 5의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 6인 실질적 결정질 형태.
제2항 또는 제37항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 6이 도 10과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염 형태 6이 약 5.88°2θ, 7.01°2θ, 8.81°2θ, 11.51°2θ, 13.12°2θ, 18.36°2θ, 21.4°2θ 및 22.92°2θ에서의 피크들로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적 결정질 형태.
제2항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1, 형태 2 및 형태 3의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-N-[4-(메톡시메틸)페닐]-7-(1-메틸시클로프로필)-6-(3-모르폴리노프로프-1-인-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 1:2 HCl 염이 형태 1, 형태 1-비스, 형태 2, 형태 3, 형태 4-비스, 형태 4, 형태 5-비스, 형태 5 및 형태 6으로부터 선택된 적어도 1종의 형태의 혼합물인 실질적 결정질 형태.
제2항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 1:2 HCl 염이 적어도 50% 결정질 형태, 예컨대 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 결정질인 실질적 결정질 형태.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 실질적 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.