CN116724041A - 4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式、制备方法及其用途 - Google Patents

4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式、制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116724041A
CN116724041A CN202180090525.7A CN202180090525A CN116724041A CN 116724041 A CN116724041 A CN 116724041A CN 202180090525 A CN202180090525 A CN 202180090525A CN 116724041 A CN116724041 A CN 116724041A
Authority
CN
China
Prior art keywords
theta
methylcyclopropyl
pyrrolo
methoxymethyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180090525.7A
Other languages
English (en)
Inventor
吉奥纳塔·弗拉斯卡
蒂齐亚诺·富马加利
斯特凡诺·卢卡·贾弗雷达
恩里科·摩德纳
克里斯蒂娜·扬尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helsinn Healthcare SA
Original Assignee
Helsinn Healthcare SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helsinn Healthcare SA filed Critical Helsinn Healthcare SA
Publication of CN116724041A publication Critical patent/CN116724041A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供了4‑氨基‑N‑[4‑(甲氧基甲基)苯基]‑7‑(1‑甲基环丙基)‑6‑(3‑吗啉代丙‑1‑炔‑1‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑羧酰胺的多种晶体形式、生产它们的方法和使用它们用于RET抑制的方法。

Description

4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3- 吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-羧酰胺的 晶体形式、制备方法及其用途
相关申请
本发明申请主张2020年11月20日提交的美国临时专利申请No.63/116,191的权益，该专利申请出于任何目的以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本发明公开涉及在癌症治疗中有用的一种选择性RET抑制剂，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(也称为HM06或TAS953)的晶体形式。本发明公开还涉及HM06，游离碱和盐形式两者的晶体形式以及生产它们的方法。
背景技术
体内存在多种蛋白激酶，并且已知它们参与广泛的功能调控。RET是鉴别为原癌基因之一的受体酪氨酸激酶。RET结合至胶质细胞系-来源的神经营养性因子(GDNF)和GDNF受体以形成复合物，其使得RET能够通过胞内磷酸化信号转导来实施生理功能。(Bavetsias等人,“Aurora Kinase Inhibitors:Current Status and Outlook”,Frontiers inOncology,2015,第5卷,Art.278)。一些研究表明在癌症，如肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰癌和前列腺癌中，RET的移位、突变和过表达增强其激活以借此有助于细胞生长、肿瘤形成或组织浸润。(Kohno等人,“KIF5B-RET fusions in lungadenocarcinoma,”Nature Med.,18(3):pp.375-377,(2012)；Santoro等人,“RET/PTCactivation in papillary thyroidcarcinoma:European Journal of Endocrinology Prize Lecture,”Eur J Endocrinol.,155:pp.645-653,(2006)；Yeganeh等人,“RET Prato Oncogene MutationDetection andMedullary Thyroid Carcinoma Prevention,”Asian Pac J Cancer Prev.,16(6):pp.2107-2117,(2015)；Gattelli等人,“Ret inhibition decreases growth andmetastaticpotential of estrogen receptor positive breast cancer cells,”EMBOMol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)；Ito等人,“Expression of glial cell line-derivedneurotrophic factor familymembers and their receptors in pancreatic cancers,”Surgery,138:pp.788-794,(2005)；和Dawson等人,“Altered Expression of RET Proto-oncogene Product in ProstaticIntraepithelial Neoplasia and Prostate Cancer,”JNatl Cancer Inst.,90:pp.519-523,(1998))。另外，已知RET是癌症的不良预后因子，如在一些报道中所表明的，其中RET的移位及其增强的活化水平还与癌症中的预后负相关(Cai等人,“KIF5B-RET Fusions inChinese Patients With Non-Small Cell Lung Cancer,”Cancer,119:pp.1486-1494,(2013)；Elisei等人,“Prognostic Significance of SomaticRET Oncogene Mutations in SporadicMedullary Thyroid Cancer:A 10-Year Follow-Up Study,”J Clin Endocrinol Metab.,93(3):pp.682-687,(2008)；Gattelli等人,“Retinhibition decreases growth and metastatic potential ofestrogen receptorpositive breast cancer cells,”EMBO Mol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)；和Zeng等人,“The Relationship between Over-expression of Glial Cell-derivedNeurotrophicFactor and Its RET Receptor with Progression and Prognosis ofHuman Pancreatic Cancer,”J.Int.Med.Res.,36:pp.656-664,(2008))。因此，据认为能够抑制RET活性的抑制剂作为与异常增强的RET信号转导通路有关的疾病，包括癌症的治疗剂是有用的。
此外，多种癌症可以导致转移性脑肿瘤。已报道在8至10％的癌症患者中发生了有症状的转移性脑肿瘤，并且还有报道在肺癌中，根据尸检脑转移的频率为40至50％。(Qingbei Zeng,J Med Chem.22；58(20):8200-15,(2015)；Lakshmi Nayak,CurrOncolRep；14(1):48-54,(2012)；Brunilde Gril,Eur J Cancer.；46(7):1204-10,(2010))。因此，期望发现有效治疗癌症，包括癌症的脑转移的治疗。
甚至更期望可以以易于被身体吸收并且还储存稳定的形式施用治疗。用于制备治疗的药物活性物质应尽可能纯，并且应确保其在多种环境条件下的长期储存的稳定性。这些性质对于防止药物组合物中非故意的降解产物的出现是有用的，所述降解产物可以是潜在有毒性的或者简单地导致组合物效力降低。
药物化合物的大规模生产的主要问题在于活性物质应具有稳定的晶体形态以确保一致的处理参数和药物质量。如果使用不稳定的晶体形式，则晶体形态可以在生产和/或存储期间改变，从而导致质量控制问题和制剂的参差不齐。这种变化可以影响生产方法的可重复性并因此导致最终制剂达不到施加于药物组合物制剂的高质量和严格要求。在这方面，通常应考虑可以改善其物理和化学稳定性的向药物组合物固态的任何改变提供了优于相同药物的不同稳定的形式的显著优势。
当化合物从溶液或浆液结晶时，它可以以不同空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型性”。所述晶体形式中的每一种是“多晶型物”。尽管给定物质的多晶型物具有相同的化学组成，但是它们彼此相对于一种或多种物理性质，如溶解度、解离、真密度、溶解、熔化温度、晶形、压实行为、流动性质和/或固态稳定性可以是不同的。
在美国专利No.10,155,768中报道了RET抑制4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(也称为HM06或TAS0953)。HM06/TAS0953的游离碱形式的分子式是C26H30N6O3，分子量是474.57，并且游离碱的结构式是：
然而，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式到目前为止尚未被公开。
发明概述
因此，本文公开了4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱、HCl盐形式的基本晶体形式，用于制备所述晶体形式的方法和使用所述形式的方法。
本发明公开涉及4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式。在本发明公开的一个方面，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式是游离碱。在本发明公开的一个方面，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式是HCl盐，例如，1：1或1：2HCl盐。
本发明公开还涉及包含如本文所描述的至少一种基本晶体形式和药学上可接受的的赋形剂的药物组合物。
本发明公开还涉及在对其有需要的人患者中治疗癌症的方法，其包括向患者施用有效量的4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式。
将在以下描述中部分说明其它目标和优势，并且其它目标和优势将根据描述是部分显而易见的并且可以通过实践学习。将通过在所附权利要求中具体指明的元素和组合实现和获得目标和优势。
应理解上述一般说明以及以下详细说明两者仅是示例性和说明性的并且不是对权利要求的限制。
引入本说明书中并构成说明书的一部分的附图显示了一种(几种)实施方式，并且与说明一起用于解释本文所述的原理。
附图说明
图1A显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式1的XRPD图样。
图1B显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式2的XRPD图样。
图1C显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式3的XRPD图样。
图1D显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式4的XRPD图样。
图1E显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式5的XRPD图样。
图1F显示了使用CuKα辐射获得的HM06 HCl晶体盐形式A的XRPD图样。
图1G显示了使用CuKα辐射获得的5种HM06晶体游离碱形式和HM06 HCl晶体盐形式A的XRPD图样的重叠。
图2A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：1HCl形式1的XRPD图样。
图2B显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1:1HCl形式1的XRPD图样。
图2C显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：1HCl形式1的XRPD图样。
图2D是HM06 1：1HCl形式1的DSC温谱图。
图2E提供了HM06 1：1HCl形式1的TGA谱图。
图3A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：2HCl形式1的XRPD图样。
图3B提供了HM06 1：2HCl形式1的TGA谱图。
图3C是HM06 1：2HCl晶体形式1的DSC温谱图。
图3D显示了通过从斜方晶向单斜晶的空间群转变的孪晶。显示了来自仰视图和俯视图的宏观晶体。如果分子在如从顶部观察的A中和如从底部观察的B中以相同方式重排，则产生了孪生单斜晶。单斜晶堆积在两种体积中是相当的，但是与晶体学对称无关；作为替代，孪晶操作子(twin operator)，围绕垂直于单斜晶格的独特晶体学b轴的平面中的轴180°旋转，涉及两种体积的衍射图样。
图3E提供了HM06 1：2HCl形式1的单晶的ORTEP图。
图4A显示了HM06 1：2HCl形式1沿“a轴”的晶体堆积视图。
图4B显示了HM06 1：2HCl形式1沿“b轴”的晶体堆积视图。
图5A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：2HCl形式1-bis的XRPD图样。
图5B显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl晶体形式1-bis的XRPD图样。
图5C是HM06 1：2HCl形式1-bis在真空下(时间＝零)和在2至20分钟时在空气中的在2θ＝25.5°至27.5°的范围内的XRPD图样的谱图的重叠。
图5D显示了作为起始材料的HM06 1：2HCl形式1-bis在真空下和在从空气吸收水之后的XRPD图样的谱图的重叠。
图6A显示了在50℃浆液实验后从乙醇获得的HM06 1：2HCl形式2样品的XRPD图样的重叠(顶部图样)。为了比较，报告了形式1和形式2的标准参考图样(底部2个图样)。
图6B显示了在50℃浆液实验后从乙醇获得的HM06 1：2HCl形式2的XRPD图样的重叠(顶部2个图样)。为了比较，报告了形式2(底部图样)和形式3(从底部图样数倒数第二个)的标准参考图样。
图6C显示了使用CuKα辐射获得的在规模100mg的4-天浆液实验后从乙醇收集并用作STD参考的HM06 1：2HCl形式2的XRPD图样。
图6D是HM06 1：2HCl形式2的DSC温谱图。
图6E提供了HM06 1：2HCl形式2的TGA谱图。
图6F提供了在实施例5的小规模放大R01(从顶部图样数第二个)和R02(顶部图样)后收集的样品的XRPD图样。为了比较，包括了作为底部2个图样所提供的形式2和3的标准参考XRPD图样。
图6G提供了使用20mg/mL浓度的小规模放大程序后收集的样品的XRPD图样(顶部线)。为了比较，包括了作为底部2条线所提供的形式2和3的标准参考XRPD图样。
图7A显示了使用CuKα辐射获得的在50℃浆液实验后从乙腈获得的晶体HM06 1：2HCl形式3(蓝线)、形式1(黑线)、形式2(绿线)和形式3(粉红线)的标准参考图样的XRPD图样的重叠。
图7B显示了使用CuKα辐射获得的100mg规模的在快速梯度沉淀后从1-丙醇收集的HM06 1：2HCl形式3的XRPD图样。
图7C是HM06 1：2HCl形式3的DSC温谱图。
图7D提供了HM06 1：2HCl形式3的TGA谱图。
图8A显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式4-bis的XRPD图样(顶部图样)以及作为参考的HM06 1：2HCl形式1的XRPD图样(底部图样)。
图8B显示了HM06 1：2HCl形式4-bis的XRPD图样。
图8C显示了HM06 1：2HCl形式4-bis(底部图样)和在密封小瓶中储存7天后所分析的相同样品(中间图样)的XRPD图样的重叠。为了比较，提供了HM06 1：2HCl形式1的XRPD图样(顶部图样)。
图8D显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式4的XRPD图样。
图8E显示了HM06 1：2HCl形式4(底部图样)和在43％的相对湿度储存过夜后(顶部图样)的XRPD图样的重叠。
图9A显示了与形式5(底部图样)相比的HM06 1：2HCl形式5-bis(顶部图样)的XRPD图样。
图9B显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式5-bis的XRPD图样。
图9C显示了HM06 1：2HCl形式5-bis(蓝色顶部图样)和暴露18小时后分析的相同样品(底部红色图样)的XRPD图样的重叠。
图9D显示了HM06 1：2HCl形式5-bis(蓝色顶部图样)和在密封小瓶中7天后所分析的相同样品(中间图样)的XRPD图样的重叠。为了比较，提供了HM06 1：2HCl形式1的XRPD图样(底部图样)。
图9E显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式5的XRPD图样。
图9F是HM06 1：2HCl形式5的DSC温谱图。
图9G提供了HM06 1：2HCl形式5的TGA谱图。
图10显示了HM06 1：2HCl形式6的XRPD图样。
图11显示了晶体HM06 1：2HCl的分离形式的XRPD图样的重叠。
发明详述
如以上所总结的和如以下详细描述的，本发明公开涉及4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式(也称为HM06或TAS953)。本发明公开还涉及制备晶体游离碱形式及其HCl盐形式，如二氯化物(或1：2)HCl盐的方法：
本文还公开了使用所述晶体形式用于治疗性治疗，如用于癌症的方法。
在以下所附描述中说明了本发明公开的详细信息。尽管可以在本发明公开的实践或测试中使用与本文所述的那些类似或等价的方法和材料，但是现将描述说明性方法和材料。根据描述并且根据权利要求，本发明公开的其它特征、目标和优势将是显而易见的。除非上下文明确规定，否则在说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和专利公开以其全部内容作为参考并入本文。
本发明公开涉及4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式。在本发明公开的至少一个方面，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式是游离碱。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱的基本晶体形式是形式1。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式1的特征在于与图1A基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式1的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约12.57°2θ、13.36°2θ、16.08°2θ、18.86°2θ、20.66°2θ、21.73°2θ、23.90°2θ和24.86°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱的基本晶体形式是形式2。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式2的基本晶体形式的特征在于与图1B基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式2的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约7.94°2θ、10.47°2θ、11.53°2θ、15.75°2θ、21.80°2θ和23.65°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱的基本晶体形式是形式3。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式3的基本晶体形式的特征在于与图1C基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式3的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约7.11°2θ、7.83°2θ、14.12°2θ、16.15°2θ、20.61°2θ、21.19°2θ、26.37°2θ和28.59°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱的基本晶体形式是形式4。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式4的基本晶体形式的特征在于与图1D基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式4的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约7.77°2θ、9.48°2θ、11.54°2θ、16.34°2θ、20.21°2θ、23.24°2θ和24.77°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱的基本晶体形式是形式5。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式5的基本晶体形式的特征在于与图1E基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式5的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约9.51°2θ、13.52°2θ、18.71°2θ、21.26°2θ、21.49°2θ、28.60°2θ和29.05°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式是游离碱形式的混合物。
在一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式是HCl盐形式A。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的HCl盐形式A的基本晶体形式的特征在于与图1F基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的HCl盐形式A的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约5.67°2θ、7.19°2θ、7.32°2θ、10.90°2θ、14.31°2θ、14.59°2θ、20.08°2θ和21.24°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：1HCl盐。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：1HCl盐的基本晶体形式是形式1。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：1HCl盐形式1的基本晶体形式的特征在于与图2A、2B或2C基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：1HCl形式1的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.53°2θ、7.37°2θ、9.07°2θ、14.60°2θ、16.35°2θ、21.26°2θ和26.12°2θ的峰。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：1HCl形式1的基本晶体形式具有选自下列的至少一种特征：与图2D基本相同的DSC热谱图，和与图2E基本相同的TGA谱图。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式是HCl形式A和1：1HCl形式1的混合物。
在一些实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐。
在一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式1。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式1的基本晶体形式的特征在于与图3A基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl形式1的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.59°2θ、7.40°2θ、9.12°2θ、14.57°2θ、16.39°2θ、26.06°2θ、26.57°2θ和27.07°2θ的峰。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl形式1的基本晶体形式具有选自下列的至少一种特征：与图3C基本相同的DSC热谱图，和与图3B基本相同的TGA谱图。
在一些实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1-bis。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式1-bis的基本晶体形式的特征在于与图5A或图5B基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式1-bis的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.66°2θ、7.63°2θ、9.31°2θ、10.74°2θ、13.09°2θ、16.45°2θ、21.36°2θ、26.70°2θ和29.01°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式1和形式1-bis的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐的基本晶体形式是形式2。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式2的基本晶体形式的特征在于与图6C基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式2的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约7.13°2θ、12.21°2θ、14.22°2θ、15.50°2θ、17.18°2θ、21.60°2θ、22.23°2θ、23.26°2θ、26.72°2θ和27.69°2θ的峰。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式2的基本晶体形式具有选自下列的至少一种特征：与图6D基本相同的DSC热谱图，和与图6E基本相同的TGA谱图。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式1和形式2的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式3。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式3的基本晶体形式的特征在于与图7B基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式3的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约5.44°2θ、9.94°2θ、14.85°2θ、22.39°2θ、22.84°2θ和27.96°2θ的峰。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式3的基本晶体形式具有选自下列的至少一种特征：与图7C基本相同的DSC热谱图，和与图7D基本相同的TGA谱图。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式2和形式3的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式4-bis。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式4-bis的基本晶体形式的特征在于与图8B基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式4-bis的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约4.35°2θ、5.98°2θ、6.20°2θ、8.54°2θ、17.39°2θ、21.28°2θ、21.58和21.89°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式4。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式4的基本晶体形式的特征在于与图8D基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式4的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约4.38°2θ、6.15°2θ、8.60°2θ、9.62°2θ、21.46°2θ、21.90°2θ和26.14°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式4-双(4-bis)和形式4的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式1和形式4的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式5-bis。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式5-bis的基本晶体形式的特征在于与图9B基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式5-bis的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.08°2θ、6.82°2θ、7.11°2θ、7.51°2θ、8.92°2θ、9.35°2θ、11.34°2θ、17.29°2θ、20.02°2θ、21.21°2θ、22.36°2θ和23.15°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式5。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式5的基本晶体形式的特征在于与图9E基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式5-bis的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.74°2θ、7.11°2θ、8.10°2θ、13.10°2θ、17.16°2θ、23.28°2θ、24.22°2θ、25.15°2θ和26.24°2θ的峰。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式5的基本晶体形式具有选自下列的至少一种特征：与图9F基本相同的DSC热谱图，和与图9G基本相同的TGA谱图。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式5-bis和形式5的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式6。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式6的基本晶体形式的特征在于与图10基本相同的XRPD图样。在至少一个实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐形式6的基本晶体形式的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约5.88°2θ、7.01°2θ、8.81°2θ、11.51°2θ、13.12°2θ、18.36°2θ、21.4°2θ和22.92°2θ的峰。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是形式1、形式2和形式3的混合物。
在本发明公开的一些实施方式中，4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的1：2HCl盐的基本晶体形式是选自形式1、形式1-bis、形式2、形式3、形式4-bis、形式4、形式5-bis、形式5和形式6的至少一种形式的混合物。
本文所公开的基本晶体形式可以为至少50％晶体形式，如至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或者100％晶体。
本发明公开还涉及包含如本文所公开的至少一种基本晶体形式和药学上可接受的的赋形剂的药物组合物。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐的基本晶体形式。
本发明公开还涉及治疗对其有需要的人患者中癌症的方法，其包括向患者施用有效量的4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式。在至少一个实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺游离碱形式1。在至少一个实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：1HCl形式1。在至少一个实施方式中，所述基本晶体形式是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl形式1。
表1.在以下实施例以及本文其它处所使用的缩写和名称包括：
实施例
实验和仪器详细信息
除非另作说明，否则使用以下仪器和参数进行本文所公开的晶体形式的物理表征。
X射线粉末衍射(XRPD)分析
仪器类型：Rigaku MiniFlex600
应用SW：Miniflex Guidance
测量细节
测量类型：单一扫描
采样方式：反射
扫描
扫描范围：3.000–40.000°(2θ)
步长：0.01°(2θ)
速度：10.0°/min(2θ)
扫描方式：连续
所使用的波长
预期波长类型：Kα1
Kα1：
Kα2：
Kα2/Kα1强度比：0.50
Kα：
Kα：
仪器详细信息
X射线发生器
管输出电压：40kV
管输出：15mA
高压产生方法：高频Cockcroft-Walton法
稳定性：对于±10％的输入功率变化，管电压和管电流两者在±0.05％内
X射线管
名称：Toshiba Analix A-26L型
阳极材料：Cu
最大输出：0.60kW
焦点尺寸：1×10mm
Kβ过滤器
名称：Ni-过滤器
厚度(mm)：0.015
材料：Ni
测角器(测角装置)
类型：垂直θ/2θ
测角器半径：150mm
扫描轴：θ/2θ连接
2θ扫描范围：+2°至+140°
θ/2θ轴最小步进角：0.005°(2θ)
位置速度：500°/min(2θ)
扫描速度：0.01至100°/min
数据角：2θ＝10°
X射线偏离角：6°(固定)
缝隙
DS：1.25°
IHS：10.0mm
SS：无(打开)
RS：无(打开)
入射侧索勒缝隙：2.5°
接收侧索勒缝隙：2.5°
检测器
名称：D/teX Ultra High-speed 1D检测器
检测元件：1D半导体元件
窗口材料：Be
有效窗口尺度：13mm(H)×20mm(W)
尺寸：80mm(L)
热分析
使用DSC Mettler Toledo DSC1进行DSC分析。
在用铝盖气密密封的铝盘中称量样品。将样品以10K/min从25℃加热至320℃来实施分析。
使用Mettler Toledo TGA/DSC1进行TG分析。
在用铝制刺穿的盖气密密封的铝盘中称量样品。将样品以10K/min从25℃加热至320℃来实施分析。
实施例1. 4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(HM06)游离碱的晶体形式1的制备和表征
实施例1A：(HM06游离碱形式1)的制备
使用通过在ACN中的Pd(PPh3)2Cl2和CuI介导的Sonogashira交叉偶联反应制备HM06游离碱形式1。更具体地，将4-氨基-6-溴-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(8.2Kg)(其可以根据已知方法，如美国专利No.10,155,768的实施例55制备)在室温下加入至反应容器，并添加以下试剂：CuI(0.108Kg)、Pd(PPh3)2Cl2(0.402Kg)和CH3CN(82.5L)。将4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(6.683Kg)加入至物质中。添加TEA(7.9L)。通过抽真空和充氮气(500毫巴/1030毫巴)5次，使物质惰性化。将物质在N2下加热至Tj 60℃(Ti：56℃)并将其在Tj 60℃搅拌14小时以获得溶液，并且然后冷却至Ti 18-22℃。添加THF(82.2L)并将所述混合物加热至Ti 40℃。仅通过施加压力(至少2巴)，通过8-10μm滤网(PTFE)过滤加热的混合物。将过滤的混合物冷却至Ti 20-25℃。然后，使混合物通过树脂塞(Si-硫醇；通过施加速率：220L/h，Ti 25-25℃混合物)。用THF(13L)清洗反应容器、过滤器和树脂饼。弃去湿树脂。在真空下在Tj：45℃蒸馏溶剂直至施加Vmax(必要时，通过停止搅拌)。将MeTHF(164.5L)加入至残余物并在室温下搅拌以获得均匀混悬液。
向有机混悬液中添加N-乙酰半胱氨酸(2.6Kg)在水中(161.6L)的0.1M溶液。将物质加热至Tj：50℃(Ti：45-48℃)并搅拌3小时。然后停止搅拌，并允许相分离至少20分钟。在相分离后，在Ti 45-48℃用MeTHF(81.9L)反萃取水层。将混合物搅拌30分钟，然后停止搅拌，并允许层在Ti：45-48℃分离至少20分钟。然后，层分离，并排放水层。合并两个有机层，然后在Ti：45-48℃添加NaCl 20％(41L)。将混合物搅拌30分钟，然后停止搅拌，并允许相分离至少20分钟。除去并排放水层。在Ti：45-48℃，将水(66.4L)加入至有机层。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后停止搅拌，并允许相分离至少20分钟。再次除去并弃去水层。
在真空下，在Tj：45℃，将有机层蒸馏至残余物直至施加Vmax。在Tj：45℃，在Vmax下，在不搅拌的情况下将残余物汽提过夜。将丙酮在Tj：45℃添加(17L)至残余物，然后加热至Ti：48℃(Tj：52℃)。将混合物搅拌至少1小时以获得均一混悬液。将混悬液在至少3小时内冷却至Ti：-10℃(Tj：-15℃)。然后，在Tj：-10℃，通过施加真空度和压力(至少2巴)，通过使用20um滤网过滤分离产物。通过施加压力(至少2巴)和真空度，用预冷却的丙酮(3.6L；Ti：-10℃)清洗滤饼直至不再能观察到脱液体(deliquoring)。在Tj：60℃干燥固体至少24小时以获得最终产物(6.8Kg)。在Tj：2-8℃储存产物。
图1A显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式1的XRPD图样。图1A中识别的峰包括表2中所述的那些：
表2
实施例1B：HM06游离碱晶体形式2-5和HCl盐晶体形式A的制备和表征
在使用表3所列溶剂的所选重结晶实验后，观察到了游离碱和HCl晶体盐形式的五种(5)新晶体相。
表3
图1B显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式2的XRPD图样。图1B中识别的峰包括表4中所述的那些：
表4
图1C显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式3的XRPD图样。图1C中识别的峰包括表5中所述的那些：
表5
图1D显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式4的XRPD图样。图1D中识别的峰包括表6中所述的那些：
表6
图1E显示了使用CuKα辐射获得的HM06晶体游离碱形式5的XRPD图样。图1E中识别的峰包括表7中所述的那些：
表7
图1F显示了使用CuKα辐射获得的HM06 HCl盐形式A的XRPD图样。图1F中识别的峰包括表8中所述的那些：
表8
图1G显示了使用CuKα辐射获得的5种HM06晶体游离碱形式和HM06 HCl盐形式A的XRPD图样的重叠。
实施例2.晶体4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(HM06)1：1HCl盐形式1的合成和表征
在100ml单颈圆底烧瓶中，将1.16ml(1.1eq.)2M HCl在水中的溶液加入至1g HM06游离碱中。加入40ml四氢呋喃并使混悬液在室温(25℃)下搅拌(800rpm)2天。
收集样品，过滤并通过XRPD分析。通过抽吸回收剩余混悬液，在25℃真空干燥(50毫巴)1天。通过XRPD分析干燥样品。
图2A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：1HCl形式1的XRPD图样。图2B和2C也显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：1HCl形式1的XRPD图样。图2A-2C中对于晶体HM061：1HCl所识别的峰包括表9中所述的那些。
表9
热分析
在密封盘中记录的HM06 1：1HCl形式1的DSC谱图显示了在200℃之后的事件可归因于样品熔化和降解。图2D是HM06 1：1HCl形式1的DSC温谱图。与溶剂释放有关的DSC谱图中的信号缺失以及基线变化可能是由于所使用的密封盘结合由于溶剂释放所造成的影响。
HM06 1：1HCl形式1的TGA谱图显示了与如通过EGA所记录的水逸出一致的在40℃-170℃的范围内的4.8％的重量减轻。在200℃之后发生降解。图2E提供了HM06 1：1HCl形式1的TGA谱图。TGA中记录的热流显示了在水损失范围内发生的广泛且大的事件以及在200℃之后可归因于熔化，然而所发生的降解的信号。
实施例3.HM06 1：2HCl的制备
A.使用HCl水溶液的1G的HM06 1：2HCl的合成
称量1g HM06游离碱并转移到250mL配备有磁力搅拌棒的反应器中。然后添加50mL乙醇，并加热所得混合物直至固体完全溶解(T＝80℃)。当观察不到固体材料时，将溶液冷却至50℃。将532μL(3当量)37％HCl缓慢加入反应器。立即观察到固体形成。将混合物在25分钟中冷却至25℃，然后搅拌另外1小时。在此之后，通过真空过滤分离所形成的固体，用乙醇清洗并在40℃和30毫巴干燥24小时。以接近定量得率回收1.08g白色固体状的产物。
B.使用HCl水溶液的5G的HM06 1：2HCl的合成
称量5g HM06游离碱并转移到250mL配备有磁力搅拌棒的反应器中。然后添加70mL乙醇，并加热所得混合物直至固体完全溶解(T＝80℃)。当观察不到固体材料时，将溶液在50℃冷却。观察到少量固体沉淀，因此再次加热溶液直至完全溶解，然后冷却至60℃。在该温度下，未观察到沉淀物的形成。然后，将2.5mL(3当量)HCl 37％溶于10mL乙醇并将所得溶液缓慢加入反应器。立即观察到固体形成。将混合物在25℃冷却35分钟，然后搅拌另外1小时。在此之后，通过真空过滤分离所形成的固体，用乙醇清洗并在40℃和30毫巴干燥24小时。以接近定量得率回收5.64g白色固体状的产物。
C.使用无水HCl的2.5G的HM06 1：2HCl的合成
称量2.5g HM06游离碱并转移到250mL配备有磁力搅拌棒的反应器里。然后添加35mL乙醇，并加热所得混合物直至固体完全溶解(T＝80℃)。当观察不到固体材料时，将溶液在50℃冷却。将4.8mL(3当量)无水HCl 3.3M在乙醇中的溶液与5mL乙醇混合并将所得溶液缓慢加入反应器。立即观察到固体形成。将混合物在35分钟中冷却至25℃，然后搅拌另外1小时。在此之后，通过真空过滤分离所形成的固体，用另外10mL乙醇清洗，然后收集并在25℃和0.1毫巴干燥24小时。将固体在100℃和30毫巴进一步干燥另外72小时。TG/EG分析确认了无水化合物的回收。以接近定量得率回收2.69g白色固体状的产物。
D.化学计量确定
为了确定盐的化学计量，通过离子色谱法进行氯化物分析。通过将149.2mg粉末溶解在具有水(HPLC级)的容量瓶(10mL)中制备HM06 1：2HCl的溶液。基于马上要进行氯化物确定前对批料所进行的TGA分析，认为剂量的无水盐的量为140.4mg(94.1％)(与5.9％的含水量有关的重量减轻)。
采用(HM06：HCl)的1：2的化学计量，无水盐的分子量是547.5g/mol，其对应于制备溶液中HM06的0.0256mmol/mL的浓度。据发现通过离子色谱法所确定的氯化物浓度为0.05056mmol/mL，其对应于1.98的氯化物/HM06的摩尔比，从而确认了1：2的HM06：HCl化学计量。
实施例4.HM06 1：2HCl的多晶型物形式1和形式1-bis的制备和表征
实施例4A：HM061：2HCl形式1的合成
将HM06游离碱(562.0g)加入至热乙醇(7885.5mL)并在Ti：75℃搅拌加热物质直至固体完全溶解。然后，使溶液在1μm柱体(PP或PTFE)上经历精制过滤。在至少1hr内，将HCl33％(283.4mL)和EtOH(283.5mL)的混合物边搅拌边添加至预过滤的溶液，同时维持Ti：65-75℃(目标70℃)的温度。然后，在至少30min内将物质冷却至Ti：20-25℃，然后在Ti：20-25℃搅拌至少1小时。然后，通过加压(至少2巴)和真空度在20um筛网过滤器上通过过滤分离混合物直至不再观察到脱液体。通过加压(至少2巴)和真空度用EtOH(1070.8mL×2)清洗滤饼两次直至不再观察到脱液体。在Tj：40℃干燥湿产物至少12小时。获得产物HM06 1：2HCl形式1(626g)。在Tj：2-8℃储存产物。
图3A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：2HCl形式1的XRPD图样。图3A中识别的峰包括表10中所述的那些：
表10
在密封容器中，在低温(4-10℃)下储存2个月之后进行热分析。图3B提供了HM061：2HCl形式1的TGA谱图。在30-160℃的范围内观察到如通过EGA所确认的可归因于水的释放的4.5％的重量减轻。在约200℃以上，发生降解。TGA显示了如通过EGA所确认的，可归因于甲醇释放的进一步重量减轻。图3C是HM06 1：2HCl形式1的DSC温谱图。如图所示，DSC显示了可归因于在25℃开始并且持续至高达约160℃的水的释放的广泛的吸热事件。位于195.13℃(在188.11℃开始)的以下的吸热峰与样品熔化有关。
HM06 1：2HCl形式1的单晶
通过缓慢蒸发获得了HM06 1：2HCl形式1的晶体。所述晶体对于单晶衍射足够大，但是均受非缺面象孪晶影响，这意味着2个晶体一起生长以形成相同的宏观样品。不可能分离2个晶体并且所收集的数据清楚地显示2个倒易晶格的存在(参见图3D)。溶液和结构精修受这种情况的影响。
收集2种不同晶体的2个数据组。两种情况均为孪晶并且通过沿第一晶格的b*旋转180°获得第二晶格。在第一种情况下，晶体由两种几乎相同的组分组成，并且非缺面象孪晶严重影响数据并且不允许精修结构以获得优良的R值。第二数据收集的特征在于一个主分量和第二弱分量。在这种情况下，精修是可接受的。
HM06 1：2HCl形式1作为单斜晶在空间群P21\c中结晶并且参数 β＝94.163(7)°且V＝2821.4(4)3。不对称单元由一个二质子化的HM06、2个氯离子和位于两个位置的1.35个水分子组成(参见图3E)。氯离子标记的Cl2在三个位置上无序，并且Cl2A、Cl2B、Cl2C的占有率分别为0.35、0.36和0.29。可能地，Cl2的位置取决于晶胞中水分子的数目，因为水分子中Cl-和氧可以彼此排斥。
HM06分子沿b轴形成柱，其存在可归因于π-堆叠相互作用的存在的短接触(的分子距离)。所述柱具有一种横截面，其可能防止结构在水分子去除时的坍缩(参见图4A和4B)。
表11–HM06 1：2HCl形式1的晶体数据和结构精修
实施例4B：HM06 1：2HCl形式1-bis
为了确定HM06 1：2HCl形式1的水合/无水性质并且为了限定晶格中存在的确切的水量，实施了一组基础脱水/干燥实验，其导致发现了形式1-bis。
图5A显示了使用CuKα辐射获得的晶体HM06 1：2HCl形式1-bis的XRPD图样。图5A中识别的峰包括表12中所述的那些：
表12
在配备有Anton Paar TTK450室的Panalytical X'pert上进行VP-XRPD测量，其允许在控制温度下和/或在真空下原位测量粉末。
在RT和大气压力下收集第一测量。然后，将样品在真空(0.07毫巴)下保持15分钟。图5B显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl晶体形式1-bis的XRPD图样。如图5B所示，相对于起始材料(形式1)的图样，第二图样所标记的形式1-bis是不同的，因为真空导致样品脱水。
可以注意到一些峰不改变它们的位置，而其它峰清楚地迁移至更高的θ值；有可能地，水分子的释放影响一些晶面，而结构未显著改变。基于通过SC-XRD的结构确定，形式1-bis被认为是非常不稳定的无水形式，其与形式1并不显著不同。这种行为允许在短时间内容易地吸收水分子。
通过追踪2θ范围＝25.5°-27-5°中图样的差异，经由XRPD观察形式1-bis对水的吸收(参见图5C)。在真空下，最高峰是2θ＝26.7°的峰，而在样品在空气中暴露2分钟后，最高峰在2θ＝26.4°。2θ＝26.4°处的峰在20分钟内移动至2θ＝26.2°。一旦将粉末暴露于空气，则HM06 1：2HCl晶体形式1-bis从气氛吸收水，并且它在20分钟内达到起始材料的衍射图样(参见图5D)。该实验是在房间RH％为约80％的环境条件下进行的。
实施例5.晶体HM06 1：2HCl形式2的合成和表征
在与来自使用乙醇的高温(50℃)浆液实验的形式1的混合物中观察HM061：2HCl形式2。将15mg HM06 1：2HCl形式1混悬在1.5mL乙醇中并使其在50℃搅拌三天。在此之后，在约45-50％RH下真空过滤所述混悬液并通过XRPD分析。与形式1的XRPD图样和形式2的标准图样(底部两条线)相比，在图6A中作为顶部图样报道了其衍射图样。
重复和小规模放大程序
1.重复程序
将结晶程序重复两次。重复R01导致产生了受微小痕量形式3影响的HM061：2HCl形式2，而从重复R02回收了纯的形式2。对于两个实验，在7％RH下实施了过滤步骤和用于XRPD分析的板的制备。使用Kapton薄膜进行XRPD测量。表13中报道了所获得的结果的总结和相对XRPD图样。
表13实施例5重复程序结果。
结晶程序 重复 结果
在50℃来自乙醇的3-天浆液实验 R00 形式1+形式2的混合物
在50℃来自乙醇的3-天浆液实验1 R01 形式2+微小痕量的形式3
在50℃来自乙醇的3-天浆液实验1 R02 形式2
1在7％RH下实施了通过真空过滤的粉末分离和用Kapton薄膜覆盖的样品板的制备。
在图6B中显示了与形式2和形式3的标准参考图样相比，R01和R02的结果的XRPD图样。
小规模放大程序
尝试了不同的小规模放大程序以获得足够用于进一步测试和研究过程可行性的粉末。对100mg HM06 1：2HCl形式1实施了第一试验。将粉末在10mL乙醇(10mg/mL)中混悬并使其在50℃搅拌4天。在此之后，在5％RH条件下真空过滤所述混悬液并且在相同％RH条件下实施用Kapton薄膜覆盖的XRPD板的制备。分离HM061：2HCl形式2并且将所收集的XRPD图样用作形式2的标准(STD)参考图样。
将该程序重复2次，并且在5天后，在5％RH条件下实施分离步骤。第一重复(R01)导致产生了受一定痕量形式2影响的HM06 1：2HCl形式3，而第二重复(R02)导致产生了在7.2°2θ具有一个信号的形式3，所述信号可归因于形式2。
考虑该数据，尝试其它程序。将100mg HM06 1：2HCl形式1混悬在5mL乙醇(20mg/mL)中并在50℃保持搅拌10天。根据该程序，分离了具有来自形式3的位于5.5°2θ处的小信号的形式2。
在表14中报道了所得结果的总结。
表14实施例5小规模放大程序结果。
1使用20mg/ml的浓度进行的实验。
图6C显示了使用CuKα辐射获得的100mg规模的在4-天浆液实验后从乙醇收集并且用作STD参考的HM06 1：2HCl形式2的XRPD图样。图6C中识别的峰包括表15中所述的那些：
表15
热分析
图6D是HM06 1：1HCl形式2的DSC温谱图，其显示了与样品熔化一致的位于219.8℃的吸热事件(在205.5℃开始)。在约200℃以上，发生降解。
图6E提供了HM06 1：1HCl形式2的TGA谱图，其显示无重量减轻。样品可以认为是无水的。在降解期间检测甲醇和HCl释放。
图6F和6G显示了使用CuKα辐射获得的来自实施例5小规模放大的相对XRPD图样。
实施例6.HM06 1：2HCl的形式3的合成和表征
将15mg HM06 1：2HCl形式1混悬在1.5mL乙腈中并使其在50℃搅拌三天。在此之后，在约45-50％RH下真空过滤所述混悬液并通过XRPD分析。图7A显示了使用CuKα辐射获得的在HT(50℃)浆液实验后从乙腈获得的晶体HM06 1：2HCl形式3(顶部线)以及形式1(黑线)、形式2(底部线)和形式3(粉红线)的标准参考图样的XRPD图样的重叠。
重复和小规模放大程序
重复程序
将结晶程序重复两次，从而将时间延长至长达9天并在7％RH条件下处理回收粉末。将Kapton薄膜用于制备XRPD板。重复R01导致了其中观察到一些痕量形式2的阶段。重复R02导致产生了形式3和一些未进一步分配的峰。
由于从使用1-丙醇的快速沉淀实验收集了纯的形式3并用作标准参考图样，因此尝试了其它重复。如下制备所有三个快速梯度试验。向15mg HM06 1：2HCl形式1中增添1.5mL 1-丙醇。将混悬液加热至高达溶剂沸点数分钟。立即观察到透明溶液。使用冰浴使其快速冷却至10℃。立即发生沉淀。通过真空过滤回收粉末并使用Kapton薄膜制备XRPD板。在受控的4-5％RH条件下处理所有这些实验。
在表16中报道了所得结果的总结。
表16实施例6重复程序结果。
1在7％RH下实施了通过真空过滤的粉末分离和用Kapton薄膜覆盖的样品板的制备。
2如果与形式3的标准参考图样相比，显示5.5°2θ处的信号强度较低。
3在4-5％RH下实施了通过真空过滤的粉末分离和用Kapton薄膜覆盖的样品板的制备。
小规模放大程序
尝试了不同的小规模放大程序以获得足够用于进一步测试和研究过程可行性的粉末。对于分离步骤和使用Kapton薄膜的XRPD样品板的制备两者，在5-7％的值之间的受控％RH条件下处理了所有试验。
对100mg HM06 1：2HCl形式1进行第一试验。将粉末在10mL乙腈(10mg/mL)中混悬并使其在50℃搅拌4天。在此之后，真空过滤所述混悬液并通过XRPD分析。回收形式2和形式3的混合物。为了尝试达到纯的形式3，计划了第一重复R01，其将浆液时间延长到12天。平行地，还制备了对20mg/mL浓度测试的相同实验。从重复R01，聚集形式2，而其它试验导致产生了形式2和形式3的混合物，其中在6.3°2θ处观察到未分配的峰。
由于从以15mg实施的来自1-丙醇的快速梯度沉淀实现了纯的形式3并且尽管重复不导致产生形式3，因此继续小规模放大程序。将100mg HM06 1：2HCl形式1混悬在10mL 1-丙醇中。将其加热至高达溶剂沸点。数分钟后，将所得透明溶液在10℃快速冷却并且在磁力搅拌下保持5分钟。然后，通过过滤分离粉末并通过XRPD分析。实现了纯的形式3并且将其XRPD图样用作标准参考。在7.2°2θ观察到了非常微小的信号，其可能可归因于形式2。在4％RH下实施了过滤步骤和用Kapton薄膜覆盖的XRPD样品板的制备。
按照表17中所提及的程序实施重复R01并且应用干燥过程。通过XRPD分析采样。获得形式3，从而在40℃/50毫巴处理整个湿滤饼3小时，然后再次测量。实现了形式3，尽管检测到了可归因于形式2的位于7.2°2θ的微小信号。
根据相同程序实施了3个其它重复(R02和R03)。收集了形式3，尽管检测到了可归因于形式2的位于7.2°2θ的微小信号。未对R03应用其它干燥步骤。作为替代，对重复R02进行2个干燥步骤，然后是TGA-EGA分析。通过R02显示的低结晶度是由于用于XRPD分析的较少的量所造成的。
基于这些结果，来自1-丙醇的快速梯度沉淀可以被认为是获得形式3的适合程序。
在表17中报道了所得结果的总结。
表17实施例6小规模放大程序结果。
1使用20mg/mL的浓度实现的实验。
2在3-7％RH之间实施了通过真空过滤的粉末分离和用Kapton薄膜覆盖的样品板的制备。
图7B显示了使用CuKα辐射获得的100mg规模的在快速梯度沉淀后从1-丙醇收集的HM06 1：2HCl形式3的XRPD图样。图7B中所鉴别的来自HM06 1：2HCl形式3的峰包括表17中所述的那些：
表17
图7C是HM06 1：2HCl形式3的DSC温谱图，其显示了可归因于样品熔化的位于214℃的吸热事件(在202℃开始)。在约200℃以上，发生降解。
图7D提供了HM06 1：2HCl形式3的TGA谱图，其显示高达180℃时，0.7％的非常轻微的重量减轻。在降解期间，通过EGA检测到了甲醇和HCl逸出。
实施例7.HM06 1：2HCl的形式4和形式4-bis的合成和表征
形式04和形式04-bis的结晶程序
根据以下程序：在25℃，在低压下，在蒸发实验后从甲醇收集形式4-bis
制备约50mg/mL的HM06 1：2HCl形式1在甲醇中的饱和溶液并使其在室温下搅拌过夜(18小时)。在此之后，将其过滤并在25℃/700毫巴下蒸发。在40-45％RH下进行用Kapton薄膜密封的样品板的制备。图8A中报道了与形式1相比所收集的XRPD图样。存在形式1的一些非常微小的信号。
重复程序
按照以上报告的程序(重复R01-R04)，将实验重复4次。在40-45％RH下进行用Kapton薄膜密封的XRPD样品板的制备。在所有试验中，回收形式1。另外尝试4次该程序，但是在这种情况下在具有7-8％RH之间的值的受控％RH下分离样品。在所有所分析的样品中，观察到受形式1的信号影响的标记为形式4的新的图样。从定性观点来看，重复R05显示出形式1的最低的量。表18描述了重复程序和结果。
表18：实施例7重复程序结果。
结晶程序 重复 结果
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验 R01 形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验 R02 形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验 R03 形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验 R04 形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验1 R05 形式4+形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验1 R06 形式4+形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验1 R07 形式4+形式1
来自甲醇饱和溶液的低压室温蒸发实验1 R08 形式4+形式1
1在7-8％RH下实施了通过真空过滤的粉末分离和用Kapton薄膜覆盖的样品板的制备。
图8B显示了HM06 1：2HCl形式4-bis的XRPD图样。图8B中对于HM061：2HCl形式4-bis所鉴别的峰包括表19中所述的那些：
表19
稳定性评价
在密封小瓶中储存7天后评价了形式4-bis的稳定性。如图8C所示，它显示了向形式1的完全转化。
形式4结晶程序
如前节所述，从所实施的重复实验在与形式1的混合物中分离了HM06 1：2HCl形式4以尝试实现形式4-bis。
重复程序
如前节和表18中所述，从所实施的所有4个重复实验(R05-R08)回收形式4。从定性观点来看，重复R05似乎具有最低量的形式1。
图8D显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式4的XRPD图样。图8D中所鉴别的HM06 1：2HCl形式4的峰包括表20中所述的那些：
表20
将HM06 1：2HCl形式4暴露粉末在43％RH下在室温下储存过夜。如图8E所示，未观察到明显改变。
实施例8.HM06 1：2HCl的形式5和形式5-bis的合成和表征
形式5和形式5-bis
形式5-bis
1.结晶程序
与50/50水/二甲基甲酰胺混合的HM06 1：2HCl形式1在60℃的蒸发实验导致了新的XRPD图样的分离，其中观察到了来自形式5的一些信号。由于相似性，将其标记为形式5-bis。在40-45％RH条件下进行样品处理。
图9A显示了与形式5相比的HM06 1：2HCl形式5-bis的XRPD图样。
2.重复程序
将蒸发实验重复两次并收集橙色粉末。通过XRPD分析了两个样品并显示了形式5的衍射图样，其中一些微小信号可能与形式5-bis有关并且是未进一步分配的，具体地在18°2θ处具有不连续强度的一个峰。基于这些结果，形式5-bis被认为是不可重复的。
图9B显示了HM06 1：2HCl形式5-bis的XRPD图样。图9B中对于HM061：2HCl形式5-bis所鉴别的峰包括表21中所述的那些：
表21
3.稳定性试验
在对空气暴露18小时后和在密封小瓶中一周后(两者均在室温下)评价HM06 1：2HCl形式5-bis样品的稳定性。
在室温下18小时暴露粉末后，测量形式5-bis。％RH为约45％。其XRPD图样显示出一些改变：例如，在6°和12°2θ缺少信号并且峰在6.4°2θ升高。
这些变化可以不与向该研究期间所观察到的其它分离的多晶型物之一的转化相关：因此，认为样品是不稳定的。图9C显示了形式5-bis(蓝色顶部图样)的XRPD图样和18小时暴露后所分析的相同样品的XRPD图样(底部红色图样)。
在密封小瓶中在室温下7天后，测量HM06 1：2HCl形式5-bis。如图9D所示，样品开始转变为形式1。
形式5结晶程序/重复程序
HM06 1：2HCl形式1在60℃，在二甲基亚砜中的蒸发实验提供了具有未进一步分配的信号的形式1。为了更好地理解这些少数新的信号的性质，将重结晶程序重复两次：R01和R02。两种样品显示出深棕色，而R02是完全玻璃质的，能够从R01回收少量粉末。通过XRPD分析了来自R01的粉末并且显示了具有低结晶度的衍射图样，将其标记为形式5。
图9E显示了使用CuKα辐射获得的HM06 1：2HCl形式5的XRPD图样。图9E中对于HM061：2HCl形式5所鉴别的峰包括表22中所述的那些：
表22
图9F为HM06 1：2HCl形式5的DSC温谱图，其显示了可归因于溶剂释放的位于30℃-90℃之间的广泛吸热事件，还如TGA-EGA所观察到的。还观察到了在158.7℃(在144.6℃发生)和164.8℃(在158.3℃发生)的2个连续吸热事件。
图9G提供了HM06 1：2HCl形式5的TGA谱图，其显示高达130℃时水的重量减轻。不可能将水的逸出明确归因于脱水或吸附的水的释放。在200℃以上，发生降解。EGA未检测到HCl逸出，如对于其它分离形式所观察到的。可能不能排除具有较低HCl含量的盐的形成；未明确确定形式5中的盐的化学计量。
实施例9.HM06 1：2HCl的形式6的合成和表征
在HM06 1：2HCl形式1在1：1的乙腈/水溶液中在室温下在低压下的蒸发后收集形式6。在这些条件下储存6天后，观察到向形式1的转化。由于批料显示出橙色并且由于其相不稳定性，未进行进一步分析。
图10显示了使用CuKα辐射的HM06 1：2HCl形式6的XRPD图样。图10中对于HM06 1：2HCl形式6所鉴别的峰包括表23中所述的那些：
表23
图11报告了HM06 1：2HCl的所有分离形式的XRPD图样的重叠。
实施例10：HM06 1：2HCl形式1的储存稳定性测试
使HM06 1：2HCl形式1的样品经受加速储存条件和长期储存。结果证实HM06 1：2HCl形式1保持稳定和晶体。
1.加速储存条件
将来自相同批的HM06 1：2HCl形式1的样品在40℃和75％相对湿度下储存24个月，并定期测试。表24描述了在时间0、1个月、3个月和6个月时的样品分析
表24：加速条件——40℃/75％相对湿度
*报告所有>0.05％的杂质(A％)。**RRT(相对保留时间)0.92-.94
2.24个月储存
将来自相同批的HM06 1：2HCl形式1的样品在25℃和60％相对湿度下储存6个月，并定期测试。表25描述了在时间0、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月时的样品分析。
表25：长期条件——25℃和60％相对湿度
*报告所有>0.05％的杂质(A％)；**RRT 0.92-0.94
以上书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实践实施方式。以上描述和实施例详细说明了某些实施方式并且描述了发明人所考虑的最佳方式。然而，将理解无论可以在正文中多么详细地描述上述内容，但是可以以多种方式实践实施方式并且应根据所附权利要求及其任何等价形式进行理解。
如本文所使用的，无论是否明确表示，术语约是指数值，包括(例如)整数、部份和百分比。术语约一般地表示本领域技术人员将认为等于所列举的数值(例如，具有相同功能或结果)的范围数值(例如，所列举范围的+/-5-10％)。当术语，如至少和约置于数值或范围列表之前时，该术语修饰该列表中所提供的所有的值或范围。在一些情况下，术语约可以包括圆整至最近的有效数字的数值。

Claims (43)

1.4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的基本晶体形式。
2.根据权利要求1所述的基本晶体形式，它是4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐。
3.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1。
4.根据权利要求2或3所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式1的特征在于与图3A基本相同的XRPD图样。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl形式1的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.59°2θ、7.40°2θ、9.12°2θ、14.57°2θ、16.39°2θ、26.06°2θ、26.57°2θ和27.07°2θ的峰。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl形式1具有选自下列的至少一种特征：与图3C基本相同的DSC热谱图，和与图3B基本相同的TGA谱图。
7.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1-bis。
8.根据权利要求2或7所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式1-bis的特征在于与图5A或图5B基本相同的XRPD图样。
9.根据权利要求2、7或8中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式1-bis的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.66°2θ、7.63°2θ、9.31°2θ、10.74°2θ、13.09°2θ、16.45°2θ、21.36°2θ、26.70°2θ和29.01°2θ的峰。
10.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1和形式1-bis的混合物。
11.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式2。
12.根据权利要求2或11所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式2的特征在于与图6C基本相同的XRPD图样。
13.根据权利要求2、11或12中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式2的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约7.13°2θ、12.21°2θ、14.22°2θ、15.50°2θ、17.18°2θ、21.60°2θ、22.23°2θ、23.26°2θ、26.72°2θ和27.69°2θ的峰。
14.根据权利要求2或11至13中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式2具有选自下列的至少一种特征：与图6D基本相同的DSC热谱图，和与图6E基本相同的TGA谱图。
15.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1和形式2的混合物。
16.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式3。
17.根据权利要求2或16所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式3的特征在于与图7B基本相同的XRPD图样。
18.根据权利要求2或16至17中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式3的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约5.44°2θ、9.94°2θ、14.85°2θ、22.39°2θ、22.84°2θ和27.96°2θ的峰。
19.根据权利要求2或16至18中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式3具有选自下列的至少一种特征：与图7C基本相同的DSC热谱图，和与图7D基本相同的TGA谱图。
20.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式2和形式3的混合物。
21.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式4-bis。
22.根据权利要求2或21所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式4-bis的特征在于与图8B基本相同的XRPD图样。
23.根据权利要求2或21至22中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式4-bis的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约4.35°2θ、5.98°2θ、6.20°2θ、8.54°2θ、17.39°2θ、21.28°2θ、21.58和21.89°2θ的峰。
24.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式4。
25.根据权利要求2或24所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式4的特征在于与图8D基本相同的XRPD图样。
26.根据权利要求2或24至25中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式4的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约4.38°2θ、6.15°2θ、8.60°2θ、9.62°2θ、21.46°2θ、21.90°2θ和26.14°2θ的峰。
27.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式4-bis和形式4的混合物。
28.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1和形式4的混合物。
29.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式5-bis。
30.根据权利要求2或29所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式5-bis的特征在于与图9B基本相同的XRPD图样。
31.根据权利要求2或29至30中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式5-bis的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.08°2θ、6.82°2θ、7.11°2θ、7.51°2θ、8.92°2θ、9.35°2θ、11.34°2θ、17.29°2θ、20.02°2θ、21.21°2θ、22.36°2θ和23.15°2θ的峰。
32.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式5。
33.根据权利要求2或32所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式5的特征在于与图9E基本相同的XRPD图样。
34.根据权利要求2或32至33中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式5-bis的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约6.74°2θ、7.11°2θ、8.10°2θ、13.10°2θ、17.16°2θ、23.28°2θ、24.22°2θ、25.15°2θ和26.24°2θ的峰。
35.根据权利要求2或32至34中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式5具有选自下列的至少一种特征：与图9F基本相同的DSC热谱图，和与图9G基本相同的TGA谱图。
36.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式5-bis和形式5的混合物。
37.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式6。
38.根据权利要求2或37所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式6的特征在于与图10基本相同的XRPD图样。
39.根据权利要求2或37至38中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐形式6的特征在于包含选自下列的一个或多个峰的XRPD图样：位于约5.88°2θ、7.01°2θ、8.81°2θ、11.51°2θ、13.12°2θ、18.36°2θ、21.4°2θ和22.92°2θ的峰。
40.根据权利要求2所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是形式1、形式2和形式3的混合物。
41.根据以上权利要求中任一项所述的基本晶体形式，其中所述4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺1：2HCl盐是选自形式1、形式1-bis、形式2、形式3、形式4-bis、形式4、形式5-bis、形式5和形式6的至少一种形式的混合物。
42.根据权利要求2至41中任一项所述的基本晶体形式，其中所述1：2HCl盐为至少50％晶体形式，如至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或者100％晶体。
43.药物组合物，其包含根据以上权利要求中的任一项所述的至少一种基本晶体形式和药学上可接受的的赋形剂。
CN202180090525.7A 2020-11-20 2021-11-18 4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式、制备方法及其用途 Pending CN116724041A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063116191P 2020-11-20 2020-11-20
US63/116,191 2020-11-20
PCT/EP2021/082093 WO2022106514A1 (en) 2020-11-20 2021-11-18 Crystalline forms of 4-amino-n-[4-(methoxymethyl)phenyl]-7-(1-methylcyclopropyl)-6-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide, methods of preparation, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116724041A true CN116724041A (zh) 2023-09-08

Family

ID=78770633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180090525.7A Pending CN116724041A (zh) 2020-11-20 2021-11-18 4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式、制备方法及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240010653A1 (zh)
EP (1) EP4247814A1 (zh)
JP (1) JP2023552305A (zh)
KR (1) KR20230110547A (zh)
CN (1) CN116724041A (zh)
AR (1) AR124092A1 (zh)
AU (1) AU2021380910A1 (zh)
CA (1) CA3201274A1 (zh)
CL (1) CL2023001446A1 (zh)
IL (1) IL302438A (zh)
MX (1) MX2023005909A (zh)
TW (1) TW202237608A (zh)
WO (1) WO2022106514A1 (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3269370T (pt) 2016-02-23 2020-03-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina condensada ou sal do mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
CL2023001446A1 (es) 2023-12-29
WO2022106514A1 (en) 2022-05-27
KR20230110547A (ko) 2023-07-24
AU2021380910A1 (en) 2023-05-25
IL302438A (en) 2023-06-01
AR124092A1 (es) 2023-02-15
TW202237608A (zh) 2022-10-01
CA3201274A1 (en) 2022-05-27
MX2023005909A (es) 2023-05-26
US20240010653A1 (en) 2024-01-11
JP2023552305A (ja) 2023-12-15
EP4247814A1 (en) 2023-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2548879B1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
CN108558835B (zh) 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途
EP3176173B1 (en) Crystalline free bases of c-met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof
US11332467B2 (en) Solid state forms of palbociclib dimesylate
AU2014286047B2 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
IL298518A (en) Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s-4-(difluoromethyl)-2-oxoxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][ 1,4]oxazepine-9-yl)amino)propanamide and methods of production
CN101573114A (zh) 结晶形式glyt1
CN113840604A (zh) Jak2抑制剂的结晶形式
EP3330267B1 (en) Salt of quinazoline derivative or crystal thereof, and method for producing salt of quinazoline derivative or crystal thereof
CN116724041A (zh) 4-氨基-n-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺的晶体形式、制备方法及其用途
WO2022242753A1 (zh) 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐及其结晶形式
EP3461823B1 (en) Pexidartinib hydrochloride crystal forms, preparation method therefor and use thereof
US10344041B2 (en) Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor
CN114026088A (zh) Jak2抑制剂的结晶形式
WO2017152858A1 (zh) 色瑞替尼的晶型及其制备方法
WO2024109727A1 (zh) 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐的结晶形式
EP4169915A1 (en) Crystalline form of compound
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
CN117924287A (zh) 一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
CN116041323A (zh) Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用
EA044230B1 (ru) Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EA043392B1 (ru) Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
JP2019529465A (ja) キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用
CN108718526A (zh) (3z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-6-甲酸甲酯盐的结晶变态和其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination