TW202237608A - 4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式、其製備方法及用途 - Google Patents

4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式、其製備方法及用途 Download PDF

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斯特凡諾 盧卡 賈弗雷達
安里卡 摩德納
克里斯蒂娜 揚尼
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Abstract

本發明提供4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之各種結晶型式，其製備方法，及使用其用於RET抑制之方法。

Description

4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式、其製備方法及用途
本發明係關於4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(亦稱作HM06或TAS953)之結晶型式，為可用於治療癌症之選擇性RET抑制劑。本發明亦關於HM06之結晶型式，游離鹼及鹽型式二者，及其製備方法。
各種蛋白激酶於活體內存在，及已知涉及寬範圍之功能調節。RET為受體酪胺酸激酶，其經識別為原癌基因中之一者。RET結合至膠質細胞系源之神經營養因子(GDNF)及GDNF受體以形成複合物，其使RET能透過細胞內磷酸化信號傳導進行生理功能。(Bavetsias等人，「Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook」，Frontiers in Oncology, 2015年，第5卷，Art. 278。)一些研究指示，於癌症，諸如肺癌、甲狀腺癌、乳癌、胰癌及前列腺癌中，RET之轉位、突變及過度表現會增強其活化從而促進細胞生長、腫瘤形成或組織浸潤。(Kohno等人，「KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma」，Nature Med., 18(3)：第375至377頁，(2012)；Santoro等人，「RET/PTC activation in papillary thyroid carcinoma: European Journal of Endocrinology Prize Lecture」，Eur J Endocrinol., 155：第645至653頁，(2006)；Yeganeh等人，「RET Prato Oncogene Mutation Detection and Medullary Thyroid Carcinoma Prevention」， Asian Pac J Cancer Prev., 16(6)：第2107至2117頁，(2015)；Gattelli等人，「Ret inhibition decreases growth and metastatic potential of estrogen receptor positive breast cancer cells」， EMBO Mol Med., 5：第1335至1350頁，(2013)；Ito等人，「Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor family members and their receptors in pancreatic cancers」，Surgery, 138：第788至794頁，(2005)；及Dawson等人，「Altered Expression of RET Proto-oncogene Product in Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Prostate Cancer」，J Natl Cancer Inst., 90：第519至523頁，(1998))。此外，已知RET為癌症之差的預後因子，如於一些報導中所指示：RET之轉位及其增強之活化程度亦與癌症預後逆相關(Cai等人，「KIF5B-RET Fusions in Chinese Patients With Non-Small Cell Lung Cancer」，Cancer, 119：第1486至1494頁，(2013)；Elisei等人，「Prognostic Significance of Somatic RET Oncogene Mutations in Sporadic Medullary Thyroid Cancer: A 10-Year Follow-Up Study」，J Clin Endocrinol Metab., 93(3)：第682至687頁，(2008)；Gattelli等人，「Ret inhibition decreases growth and metastatic potential of estrogen receptor positive breast cancer cells」，EMBO Mol Med., 5：第1335至1350頁，(2013)；及Zeng等人，「The Relationship between Over-expression of Glial Cell-derived Neurotrophic Factor and Its RET Receptor with Progression and Prognosis of Human Pancreatic Cancer」，J. Int. Med. Res., 36：第656至664頁，(2008))。因此，認為能抑制RET活性之抑制劑可用作與異常增強之RET信號路徑相關聯之疾病(包括癌症)之治療劑。
此外，許多癌症可導致轉移性腦腫瘤。已報導，症狀性轉移性腦腫瘤於8至10%之癌症患者中發生，且亦存在報導：於肺癌中，根據屍體剖檢已報導以40至50%之頻率之腦轉移。(Qingbei Zeng, J Med Chem. 22; 58(20): 8200-15, (2015)；Lakshmi Nayak, Curr Oncol Rep; 14(1): 48-54, (2012)；Brunilde Gril, Eur J Cancer.; 46(7): 1204-10, (2010))。因此，期望找到有效治療癌症，包括癌症之腦轉移之治療。
甚至更期望可以由身體更容易吸收及亦貨架穩定之形式投與治療。用於製備治療之醫藥上活性物質應儘可能純及應在各種環境條件下保證其長期儲存穩定性。此等性質可用於防止非意欲降解產物於醫藥組合物中之出現，該等降解產物可係潛在毒性或僅僅導致降低組合物之效能。
對大規模製造醫藥化合物之主要問題為活性物質應具有穩定結晶形態學以確保一致加工參數及醫藥品質。若使用不穩定結晶型式，則晶體形態學可在製造及/或儲存期間變化，從而導致品質控制問題及調配物不規則。此變化可影響製造製程之再現性及因此導致不滿足對醫藥組合物之調配物施加之高品質及嚴格要求之最終調配物。就此而言，一般應牢記可提高醫藥組合物之物理及化學穩定性之該醫藥組合物之固體狀態之任何變化會提供優於相同藥物之較不穩定型式之顯著優點。
當化合物自溶液或漿液結晶時，其可以不同空間晶格排列結晶，稱作「多型性」之性質。晶體型式各者為「多晶型物」。雖然給定物質之多晶型物具有相同化學組成，但是其可關於一或多種物理性質(諸如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶體形狀、壓實行為、流動性質及/或固態穩定性)彼此不同。
RET抑制劑4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(亦稱作HM06或TAS0953)於美國專利第10,155,768號中報導。HM06/TAS0953之游離鹼型式之分子式為C 26H 30N 6O 3，分子量為474.57，及游離鹼之結構式為：
Figure 02_image003
。
然而，迄今為止尚未揭示4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式。
因此，本文中揭示4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼、HCl鹽型式之實質上結晶型式，該等結晶型式之製備方法及使用該等型式之方法。
本發明係關於4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式。於本發明之一個態樣中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式為游離鹼。於本發明之一個態樣中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式為HCl鹽，例如，1:1或1:2 HCl鹽。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含如本文中所述之至少一種實質上結晶型式及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明進一步係關於一種治療有需要人類患者之癌症之方法，其包括向該患者投與有效量之4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式。
另外目標及優點將部分於以下描述中闡述及部分將自該描述明顯，或可藉由實務學習。該等目標及優點將藉助於隨附申請專利範圍中特別指出之要素及組合實現及達成。
應瞭解，上述一般描述及下列詳細描述二者僅係示例性及解釋性且不限制申請專利範圍。
併入及構成本說明書之一部分之附圖說明一個(若干個)實施例及連同該描述用於解釋本文中所述之原理。
本申請案主張2020年11月20日申請之美國臨時申請案第63/116,191號之權益，出於任何目的，其全文係以引用的方式併入本文中。
如上所概述，及如下詳細闡述，本發明係關於4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(亦稱作HM06或TAS953)之結晶型式。本發明亦關於製備其結晶游離鹼型式及HCl鹽型式(諸如二鹽酸鹽(或1:2) HCl鹽)之方法：
Figure 02_image001
本文中亦揭示使用結晶型式用於治療性治療，諸如用於癌症之方法。
於以下伴隨描述中闡述本發明之細節。雖然與本文中所述彼等相似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但是現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將自描述及自申請專利範圍顯然。於本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另有明確指定，否則單數形式亦包含複數。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬之技術之一般技術者通常所瞭解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及出版物之全文係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式。於本發明之至少一個態樣中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式為游離鹼。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼之實質上結晶型式為型式1。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼型式1藉由與圖1A實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式1藉由包含選自在約12.57°2θ、13.36°2θ、16.08°2θ、18.86°2θ、20.66°2θ、21.73°2θ、23.90°2θ及24.86°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼之實質上結晶型式為型式2。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式2藉由與圖1B實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式2藉由包含選自在約7.94°2θ、10.47°2θ、11.53°2θ、15.75°2θ、21.80°2θ及23.65°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼之實質上結晶型式為型式3。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式3藉由與圖1C實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式3藉由包含選自在約7.11°2θ、7.83°2θ、14.12°2θ、16.15°2θ、20.61°2θ、21.19°2θ、26.37°2θ及28.59°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼之實質上結晶型式為型式4。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式4藉由與圖1D實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式4藉由包含選自在約7.77°2θ、9.48°2θ、11.54°2θ、16.34°2θ、20.21°2θ、23.24°2θ及24.77°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼之實質上結晶型式為型式5。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式5藉由與圖1E實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式游離鹼型式5藉由包含選自在約9.51°2θ、13.52°2θ、18.71°2θ、21.26°2θ、21.49°2θ、28.60°2θ及29.05°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式為游離鹼型式之混合物。
於一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式為HCl鹽型式A。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式HCl鹽型式A藉由與圖1F實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式HCl鹽型式A藉由包含在約5.67°2θ、7.19°2θ、7.32°2θ、10.90°2θ、14.31°2θ、14.59°2θ、20.08°2θ及21.24°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，該實質上結晶型式為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl鹽。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl鹽之實質上結晶型式型式1藉由與圖2A、2B或2C實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl之實質上結晶型式型式1藉由包含選自在約6.53°2θ、7.37°2θ、9.07°2θ、14.60°2θ、16.35°2θ、21.26°2θ及26.12°2θ之處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl之實質上結晶型式型式1具有選自與圖2D實質上相同之DSC溫譜圖及與圖2E實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式為HCl型式A及1:1 HCl型式1之混合物。
於一些實施例中，該實質上結晶型式為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽。
於一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式1藉由與圖3A實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl之實質上結晶型式型式1藉由包含選自在約6.59°2θ、7.40°2θ、9.12°2θ、14.57°2θ、16.39°2θ、26.06°2θ、26.57°2θ及27.07°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl之實質上結晶型式型式1具有選自與圖3C實質上相同之DSC溫譜圖及與圖3B實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
於一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1-雙。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式1-雙藉由與圖5A或圖5B實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式1-雙藉由包含選自在約6.66°2θ、7.63°2θ、9.31°2θ、10.74°2θ、13.09°2θ、16.45°2θ、21.36°2θ、26.70°2θ及29.01°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1及型式1-雙之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式2。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式2藉由與圖6C實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式2藉由包含選自在約7.13°2θ、12.21°2θ、14.22°2θ、15.50°2θ、17.18°2θ、21.60°2θ、22.23°2θ、23.26°2θ、26.72°2θ及27.69°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式2具有選自與圖6D實質上相同之DSC溫譜圖及與圖6E實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1及型式2之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式3。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式3藉由與圖7B實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式3藉由包含選自在約5.44°2θ、9.94°2θ、14.85°2θ、22.39°2θ、22.84°2θ及27.96°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式3具有選自與圖7C實質上相同之DSC溫譜圖及與圖7D實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式2及型式3之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式4-雙。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式4-雙藉由與圖8B實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式4-雙藉由包含選自在約4.35°2θ、5.98°2θ、6.20°2θ、8.54°2θ、17.39°2θ、21.28°2θ、21.58及21.89°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式4。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式4藉由與圖8D實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式4藉由包含選自在約4.38°2θ、6.15°2θ、8.60°2θ、9.62°2θ、21.46°2θ、21.90°2θ及26.14°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式4-雙及型式4之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1及型式4之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式5-雙。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式5-雙藉由與圖9B實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式5-雙藉由包含選自在約6.08°2θ、6.82°2θ、7.11°2θ、7.51°2θ、8.92°2θ、9.35°2θ、11.34°2θ、17.29°2θ、20.02°2θ、21.21°2θ、22.36°2θ及23.15°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式5。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式5藉由與圖9E實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式5藉由包含選自在約6.74°2θ、7.11°2θ、8.10°2θ、13.10°2θ、17.16°2θ、23.28°2θ、24.22°2θ、25.15°2θ及26.24°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式5具有選自與圖9F實質上相同之DSC溫譜圖及與圖9G實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式5-雙及型式5之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式6。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式6藉由與圖10實質上相同之XRPD圖表徵。於至少一個實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式型式6藉由包含選自在約5.88°2θ、7.01°2θ、8.81°2θ、11.51°2θ、13.12°2θ、18.36°2θ、21.4°2θ及22.92°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為型式1、型式2及型式3之混合物。
於本發明之一些實施例中，4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式為選自型式1、型式1-雙、型式2、型式3、型式4-雙、型式4、型式5-雙、型式5及型式6之至少一種型式之混合物。
本文中所揭示之實質上結晶型式可呈至少50%結晶型式，諸如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含如本文中所揭示之至少一種實質上結晶型式及醫藥上可接受之賦形劑。例如，於一些實施例中，該等醫藥組合物可包含4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽之實質上結晶型式。
本發明仍進一步關於一種治療有需要人類患者之癌症之方法，其包括向該患者投與有效量之4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式。於至少一個實施例中，該實質上結晶型式為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺游離鹼型式1。於至少一個實施例中，該實質上結晶型式為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:1 HCl型式1。於至少一個實施例中，該實質上結晶型式為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl型式1。
表 1. 用於下列實例及本文其他處之縮略語及名稱包含：
縮略語 定義
atm 大氣壓
ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DSC 示差掃描量熱法
eq. 當量
EtOH或ETH 乙醇
EVLT 在低溫下之蒸發實驗
EVRT 在室溫下之蒸發實驗
FS 易溶解
Gr 研磨
h 小時
H 2O 水
HCl 鹽酸
HPLC 高壓液相層析法
IPC 製程中控制
min 分鐘
PP 聚丙烯
PPT 沉澱
PSF 藉由溫度梯度快速沉澱(於冰/丙酮浴中)
PSS 藉由溫度梯度緩慢沉澱(0.5℃/min)
PTFE 聚四氟乙烯
RH 相對濕度
RT 室溫
S 可溶
S at HT 在HT下可溶
SLBM_HT 在高溫下於二元混合物中之漿化實驗
SLBM_RT 在室溫下於二元混合物中之漿化實驗
SLRT-15D 在室溫下15天之漿化實驗
SLRT-3D 在室溫下3天之漿化實驗
SLHT 在高溫下之漿化實驗
SLVT 在可變溫度下之漿化實驗
SM 起始物質
SS 略溶
STA 同步熱分析
THF 四氫呋喃
Ti 內部溫度
Tj 夾套溫度
VSS 極微溶
VT-XRPD 可變溫度X-射線粉末繞射
VP-XRPD 可變壓力X-射線粉末繞射
SC-XRD 單晶X-射線繞射
XRPD X-射線粉末繞射
實例 實驗及儀器細節
除非另有指定，否則下列儀器及參數係用於本文中所揭示之結晶型式之物理表徵。
X-射線粉末繞射(XRPD)分析 儀器類型：                      Rigaku MiniFlex600 應用程式SW：                 Miniflex Guidance 量測細節量測類型：                      單掃描 樣品模式：                      反射 掃描 掃描範圍：                      3.000至40.000 ° (2θ) 步長：                            0.01 ° (2θ) 速度：                            10.0 °/min (2θ) 掃描模式：                      連續 所用之波長 意欲波長類型：               Kα1 Kα1：                            1.540598 Å Kα2：                            1.544426 Å Kα2/Kα1強度比率：         0.50 Kα：                              1.541874 Å Kα：                              1.392250 Å 儀器細節 X- 射線發生器 管輸出電壓：                  40 kV 管輸出：                         15 mA 高電壓生成方法：            高頻率Cockcroft-Walton方法 穩定性：                         針對管電壓及管電流二者於±0.05%內，參考±10%之輸入功率變化 X- 射線管 名稱：                            Toshiba Analix A-26L型 陽極材料：                      Cu 最大輸出：                      0.60 kW 焦點尺寸：                      1 x 10 mm Kβ 濾波器 名稱：                            Ni-濾波器 厚度(mm)：                    0.015 材料：                            Ni 測角儀 ( 角度量測裝置 ) 類型：                            垂直θ/2θ 測角儀半徑：                  150 mm 掃描軸：                         θ/2θ連接 2θ掃描範圍：                  +2 °至+140 ° θ/2θ軸最小步角：            0.005 ° (2θ) 定位速度：                      500 °/min (2θ) 掃描速度：                      0.01至100 °/min 基準角：                         2θ = 10 ° X-射線出射角：               6 ° (固定) 狹縫 DS：                              1.25 ° HIS：                             10.0 mm SS：                              無(打開) RS：                              無(打開) 索勒(Soller)狹縫之入射側： 2.5 ° 索勒狹縫之接收側：         2.5 ° 檢測器 名稱：                            D/teX超高速1D檢測器 檢測元件：                      1D半導體元件 窗材料：                         Be 有效窗大小：                  13 mm (H) x 20 mm (W) 尺寸：                            80 mm (L)
熱分析
使用DSC Mettler Toledo DSC1進行DSC分析。
將樣品於用鋁蓋密封之鋁鍋中秤重。將樣品以10 K/min自25℃加熱至320℃來進行分析。
使用Mettler Toledo TGA/DSC1進行TG分析。
將樣品於用鋁穿孔蓋密封之鋁鍋中秤重。將樣品以10 K/min自25℃加熱至320℃來進行分析。 實例 1. 製備並表徵結晶型式 1 4- 胺基 -N-[4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-7-(1- 甲基環丙基 )-6-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (HM06) 游離鹼
實例 1A ：製備 (HM06 游離鹼型式 1)
HM06游離鹼型式1係使用藉由Pd(PPh 3) 2Cl 2及CuI介導之薗頭(Sonogashira)交叉偶合反應於ACN中製備。更具體而言，在室溫下，將4-胺基-6-溴- N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基環丙基)-6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-5-甲醯胺(8.2 Kg) (其可根據已知方法，諸如美國專利第10,155,768號之實例55製備)添加至反應容器中並添加下列試劑：CuI (0.108 Kg)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.402 Kg)及CH 3CN (82.5 L)。將4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉(6.683 Kg)添加至塊料中。添加TEA (7.9 L)。將塊料用真空及N 2惰性5次(500毫巴/1030毫巴)。將塊料在N 2下加熱至Tj 60℃ (Ti：56℃)及將其在Tj 60℃下攪拌14小時以獲得溶液，及然後冷卻至Ti 18至22℃。添加THF (82.2 L)及將混合物升溫至Ti 40℃。將經升溫之混合物透過8至10 µm篩網過濾器(PTFE)藉由僅施加壓力(至少2巴)過濾。將經過濾之混合物冷卻至Ti 20至25℃。然後將混合物透過樹脂塞(ISOLUTE® Si-Thiol；Ti 25至25℃藉由應用速率：220 L/h混合)。將反應容器、過濾器及樹脂濾餅用THF (13 L)洗滌。棄置濕潤樹脂。將溶劑在Tj：45℃下在真空下蒸餾直至應用Vmax (當需要時，藉由停止攪拌)。將MeTHF (164.5 L)添加至殘留物中及在室溫下攪拌，以獲得均勻懸浮液。
向有機懸浮液中添加含於水(161.6 L)中之N-乙醯基半胱胺酸(2.6 Kg)之0.1M溶液。將塊料加熱至Tj：50℃ (Ti：45至48℃)及攪拌3小時。然後停止攪拌，及允許相分離至少20分鐘。於相分離後，在Ti 45至48℃下，將水層用MeTHF (81.9 L)回萃取。將混合物攪拌30分鐘及然後停止攪拌，及允許層在Ti：45至48℃下分離至少20分鐘。然後分離層，及處置水層。合併兩個有機層及然後在Ti：45至48℃下添加NaCl 20% (41 L)。將混合物攪拌30分鐘及然後停止攪拌，及允許相分離至少20分鐘。移除及處置水層。在Ti：45至48℃下，將水(66.4 L)添加至有機層中。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘及然後停止攪拌及允許相分離至少20分鐘。再次移除及棄置水層。
在Tj：45℃下，在真空下，將有機層蒸餾至殘留物直至應用Vmax。在Tj：45℃下，在Vmax下，在不攪拌下將殘留物汽提過夜。在Tj：45℃下，將丙酮(17 L)添加至殘留物中及然後加熱至Ti：48℃ (Tj：52℃)。將混合物攪拌至少1小時以獲得均勻懸浮液。歷時至少3小時將懸浮液冷卻至Ti：-10℃ (Tj：-15℃)。然後將產物藉由使用20 μm篩網過濾器在Tj：-10℃下藉由施加真空及壓力(至少2巴)過濾來分離。將濾餅用預冷卻之丙酮(3.6 L；Ti：-10℃)藉由施加壓力(至少2巴)及真空洗滌，直至不再觀察到更多脫液。將固體在Tj：60℃下乾燥至少24小時，以獲得最終產物(6.8 Kg)。將產物儲存在Tj：2至8℃下。
圖 1A顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式1之XRPD圖。圖1A中識別之峰包含表2中闡述之彼等：
表 2
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
12.57 48.89 7.04 2921.13
13.36 93.72 6.63 5600.08
16.08 27.05 5.51 1616.5
18.86 72.5 4.71 4332.07
20.66 53.94 4.30 3223.03
21.73 100 4.09 5975.17
23.90 61.89 3.72 3698.17
24.86 85.18 3.58 5089.73
實例 1B ：製備並表徵 HM06 游離鹼結晶型式 2 至 5 及 HCl 鹽結晶型式 A
於使用表3中所列之溶劑之選定再結晶實驗後觀察到游離鹼及HCl結晶鹽型式之五(5)種新穎結晶相。
表 3
多晶型物標籤 再結晶程序
型式1 起始物質
型式2 在RT下自MET蒸發
型式3 在RT下自ACT蒸發
型式4 在RT下自DCM蒸發
型式5 在RT下自THF蒸發
型式A 在RT下於水中漿化(與HCl 1:1)
圖 1B顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式2之XRPD圖。圖1B中識別之峰包含表4中闡述之彼等：
表 4
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
7.94 100 11.13 27925.95
10.47 10.48 8.45 2925.98
11.53 3.22 7.68 900.48
15.75 24.48 5.63 6836.33
21.80 27.79 4.08 7759.4
23.65 21.72 3.76 6065.91
圖 1C顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式3之XRPD圖。圖1C中識別之峰包含表5中闡述之彼等：
表 5
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
7.11 100 12.43 10316.09
7.83 47.45 11.28 4895.41
14.12 31.74 6.27 3274.2
16.15 19.65 5.49 2027.61
20.61 70.5 4.31 7272.47
21.19 15.76 4.19 1626.32
26.37 16.07 3.38 1657.95
28.59 11.13 3.12 1148.26
圖 1D顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式4之XRPD圖。圖1D中識別之峰包含表6中闡述之彼等：
表 6
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
7.77 41.27 11.37 1862.12
9.48 46.72 9.33 2108.04
11.54 48.29 7.67 2179.18
16.34 44.97 5.42 2029.31
20.21 31.92 4.39 1440.3
23.24 100 3.83 4512.34
24.77 37.42 3.59 1688.46
圖 1E顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式5之XRPD圖。圖1E中識別之峰包含表7中闡述之彼等：
表 7
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間隔 [Å] 高度 [cts]
9.51 100 9.30 12313.21
13.52 30.35 6.55 3737.24
18.71 67.06 4.74 8257.43
21.26 32.42 4.18 3992.48
21.49 28.77 4.14 3542.66
28.60 21.18 3.12 2607.57
29.05 23.61 3.07 2906.57
圖 1F顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 HCl鹽型式A之XRPD圖。圖1F中識別之峰包含表8中闡述之彼等：
表 8
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
5.67 8.39 15.59 703.84
7.19 83.68 12.29 7023.54
7.32 100 12.07 8393.81
10.90 6.37 8.12 534.67
14.31 16.97 6.19 1424.06
14.59 25.75 6.07 2161.27
20.08 13.06 4.42 1095.9
21.24 11.38 4.18 954.99
圖 1G顯示使用CuKα輻射獲得之五種HM06結晶游離鹼型式及HM06 HCl鹽型式A之XRPD圖覆蓋。 實例 2. 合成並表徵結晶 4- 胺基 -N-[4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-7-(1- 甲基環丙基 )-6-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (HM06) 1:1 HCl 鹽型式 1
於100 ml單頸圓底燒瓶中，將含於水中之1.16 ml (l.l eq.) HCl溶液2M添加至l g HM06游離鹼中。放入40 ml四氫呋喃及允許將懸浮液在室溫(25℃)下攪拌(800 rpm) 2天。
收集樣品，過濾及藉由XRPD分析。將剩餘懸浮液藉由抽吸回收，在真空(50毫巴)下在25℃下乾燥1天。將經乾燥之樣品藉由XRPD分析。
圖 2A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:1 HCl型式1之XRPD圖。 圖 2B 及 圖 2C亦顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:1 HCl型式1之XRPD圖。 圖 2A 至 圖 2C中針對結晶HM06 1:1 HCl識別之峰包含表9中闡述之彼等： 表 9
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
6.53 100 13.54 1304.09
7.37 55.63 11.99 725.45
9.07 19.8 9.75 258.24
14.60 41.77 6.07 544.69
16.35 55.13 5.42 718.92
21.26 40.68 4.18 530.47
26.12 74.38 3.41 969.95
熱分析
於密封鍋中記錄之HM06 1:1 HCl型式1之DSC譜顯示於200℃後之事件可歸因於樣品熔化及降解。 圖 2D為HM06 1:1 HCl型式1之DSC溫譜圖。DSC譜中之信號缺失係與溶劑釋放相關及基線變化可能由於所用密封鍋與由於溶劑釋放所致之效應組合。
HM06 1:1 HCl型式1之TGA譜顯示40℃至170℃之範圍內之4.8%之重量損失，與如由EGA所記錄之水釋出一致。降解於200℃後發生。 圖 2E提供HM06 1:1 HCl型式1之TGA譜。TGA中記錄之熱流顯示於水損失之範圍內發生之寬及大事件及於200℃後之信號可歸因於熔化，然後降解發生。 實例 3. 製備 HM06 1:2 HCl
Figure 02_image006
A. 使用 HCl 水溶液合成 1G HM06 1:2 HCl
將1 g HM06游離鹼秤重及轉移至配備有磁性攪拌棒之250 mL反應器中。然後添加50 mL乙醇及將所得混合物加熱直至固體完全溶解(T = 80℃)。當觀察不到固體材料時，將溶液冷卻至50℃。將532 μL (3 eq.) HCl 37%緩慢添加至反應器中。立即觀察到固體形成。將混合物於25分鐘內冷卻至25℃及然後再攪拌1小時。於此時間後，藉由真空過濾分離所形成之固體，用乙醇洗滌及在40℃及30毫巴下乾燥24小時。以幾乎定量產率回收呈白色固體之1.08 g產物。 B. 使用 HCl 水溶液合成 5G HM06 1:2 HCl
將5 g HM06游離鹼秤重及轉移至配備有磁性攪拌棒之250 mL反應器中。然後添加70 mL乙醇及將所得混合物加熱直至固體完全溶解(T = 80℃)。當觀察不到固體材料時，將溶液在50℃下冷卻。觀察到少量固體沉澱，因此將溶液再次加熱直至完全溶解及然後冷卻至60℃。在此溫度下，未觀察到沉澱形成。然後將2.5 mL (3 eq.) HCl 37%溶解於10 mL乙醇中及將獲得之溶液緩慢添加至反應器中。立即觀察到固體形成。將混合物於35分鐘內在25℃下冷卻，然後再攪拌1小時。於此時間後，藉由真空過濾分離所形成之固體，用乙醇洗滌及在40℃及30毫巴下乾燥24小時。以幾乎定量產率回收呈白色固體之5.64 g產物。 C. 使用無水 HCl 合成 2.5G HM06 1:2 HCl
將2.5 g HM06游離鹼秤重及轉移至配備有磁性攪拌棒之250 mL反應器中。然後添加35 mL乙醇及將所得混合物加熱直至固體完全溶解(T = 80℃)。當觀察不到固體材料時，將溶液在50℃下冷卻。將含於乙醇中之4.8 mL (3 eq.)無水HCl 3.3M與5 mL乙醇混合及將所得溶液緩慢添加至反應器中。立即觀察到固體形成。將混合物於35分鐘內冷卻至25℃，然後再攪拌1小時。於此時間後，藉由真空過濾分離所形成之固體，用另外10 mL乙醇洗滌及然後收集並在25℃及0.1毫巴下乾燥24小時。將固體進一步在100℃及30毫巴下再乾燥72小時。TG/EG分析證實無水化合物之回收。以幾乎定量產率回收呈白色固體之2.69 g產物。 D. 化學計量學測定
為測定鹽之化學計量學，藉由離子層析法進行氯化物分析。藉由將149.2 mg粉末溶解於具有水(HPLC級)之容量瓶(10 mL)中來製備HM06 1:2 HCl之溶液。基於剛在氯化物測定之前對該批料進行之TGA分析(與5.9%之水含量相關聯之重量損失)，認為定劑量之無水鹽之量為140.4 mg (94.1%)。
假設1:2 (HM06:HCl)之化學計量學，無水鹽之分子量為547.5 g/mol，其對應於0.0256 mmol/mL之HM06於經製備溶液中之濃度。發現藉由離子層析法測定之氯化物濃度為0.05056 mmol/mL，對應於1.98之氯化物/HM06莫耳比率，這證實1:2之HM06:HCl化學計量學。 實例 4. 製備並表徵 HM06 1:2 HCl 之多晶型型式 1 及型式 1- 雙
實例 4A ：合成 HM06 1:2 HCl 型式 1
將HM06游離鹼(562.0 g)添加至熱乙醇(7885.5 mL)中及將塊料在Ti：75℃下加熱，同時攪拌直至固體完全溶解。然後溶液在1 µm濾筒(PP或PTFE)上經歷精細過濾。歷時至少1小時將HCl 33% (283.4 mL)及EtOH (283.5 mL)之混合物添加至預過濾溶液中，同時攪拌，同時維持Ti：65至75℃ (目標70℃)之溫度。然後歷時至少30分鐘將塊料冷卻至Ti：20至25℃及然後在Ti：20至25℃下攪拌至少1小時。然後將混合物藉由在20 µm篩網過濾器上藉由施加壓力(至少2巴)及真空過濾分離，直至不再觀察到脫液。藉由施加壓力(至少2巴)及真空將濾餅用EtOH (1070.8 mL x 2)洗滌兩次，直至不再觀察到脫液。將濕潤產物在Tj：40℃下乾燥至少12小時。獲得產物HM06 1:2 HCl型式1 (626 g)。將產物儲存在Tj：2至8℃下。
圖 3A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式1之XRPD圖。 圖 3A中識別之峰包含表10中闡述之彼等：
表 10
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
6.59 28.15 13.39 698.32
7.40 13.52 11.93 335.24
9.12 8.08 9.69 200.37
14.57 19.97 6.08 495.45
16.39 16.88 5.40 418.62
26.06 100 3.42 2480.39
26.57 23.49 3.35 582.53
27.07 16.43 3.29 407.42
在低溫(4至10℃)下於密封容器中儲存2個月後進行熱分析。 圖 3B提供HM06 1:2 HCl型式1之TGA譜。於30至160℃之範圍內觀察到可歸因於水釋放之4.5%之重量損失，如由EGA所證實。在約200℃以上，降解發生。TGA顯示可歸因於甲醇釋放之進一步重量損失，如由EGA所證實。 圖 3C為HM06 1:2 HCl型式1之DSC溫譜圖。如圖中所示，DSC顯示在25℃開始及持續上至約160℃之可歸因於水釋放之寬吸熱事件。跟隨在195.13℃之吸熱峰(188.11℃起始)與樣品熔化相關聯。
HM06 1:2 HCl 型式 1 之單晶
藉由緩慢蒸發獲得HM06 1:2 HCl型式1之晶體。該等晶體係足夠大用於單晶繞射，但是所有受非缺面象雙晶影響，其意指兩個晶體一起生長以形成相同宏觀樣品。不可將兩個晶體分離及所收集之資料清晰地顯示兩個倒晶格之存在(參見 圖 3D)。溶液及結構精修受此情況影響。
收集兩個不同晶體之兩個資料集。兩種情況為雙晶及第二晶格藉由沿著第一晶格之b*旋轉180°獲得。於第一種情況下，晶體由兩種幾乎相等分量製成，及非缺面象雙晶不利地影響資料且不允許吾人精修結構以獲得良好R值。第二資料收集藉由一種主分量及第二較弱分量表徵。於此情況下，精修係可接受的。
HM06 1:2HCl型式1呈單斜晶系於空間群P2 1\c中結晶及參數a= 6.8636(8) Å，b= 16.7683(12) Å，c= 24.5798(13) Å，β= 94.163(7)°及V= 2821.4(4) 3。不對稱單元由一個二質子化之HM06，兩個氯離子及位於兩個位置之1.35個水分子組成(參見 圖 3E)。氯離子標記之Cl2在三個位置上無序，其中針對Cl2A、Cl2B、Cl2C之佔有率各自為0.35、0.36及0.29。可能Cl2之位置取決於晶胞中之水分子數，因為Cl -及水分子中之氧可彼此排斥。
HM06分子沿b軸形成柱，其存在短接觸(3.4Å之分子距離)，可歸因於π-堆疊相互作用之存在。該等柱具有一種橫截面，其可能防止結構在移除水分子時塌縮(參見 圖 4A 及 4B)。 表 11– HM06 1:2 HCl型式1之晶體資料及結構精修
參數 結果
識別代碼 Shelx
經驗式 C26 H35 Cl2 N6 O4.35
式量 572.1
溫度 293(2) K
波長 0.71073 Å
晶系 單斜晶系
空間群 P 21/c
晶胞尺寸 a = 6.8636(8) Å           α = 90°。    b = 16.7683(12) Å       β = 94.163(7)°。    c = 24.5798(13) Å       γ = 90°。
     
體積 2821.4(4) Å3
Z 4
密度(經計算) 1.352 Mg/m3
吸收係數 0.275 mm-1
F(000) 1212
晶體大小 0.220 x 0.140 x 0.020 mm3
用於資料收集之θ範圍 3.302至29.097°。
指標範圍 -5＜=h＜=8，-22＜=k＜=21，-32＜=l＜=32
所收集之反射 9501
獨立反射 5288 [R(int) = 0.0959]
至θ= 25.000°之完整度 84.2 %
精修方法 對F 2之全矩陣最小二乘法
資料/限制/參數 5288 / 1 / 347
對F2之擬合優度 1.065
最終R指標[I＞2σ(I)] R1 = 0.1529，wR2 = 0.3200
R指標(所有數據) R1 = 0.3078，wR2 = 0.3980
消光係數 n/a
最大繞射峰及孔 0.736及-0.723 e.Å-3
實例 4B ： HM06 1:2HCl 型式 1- 雙
為測定HM06 1:2 HCl型式1之水合物/無水性質，及限定存在於晶格中之水之精確量，進行一組初步脫水/乾燥實驗，其導致型式1-雙之發現。
圖 5A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式1-雙之XRPD圖。圖5A中識別之峰包含表12中闡述之彼等：
表 12
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
6.66 81.8 13.28 1584.99
7.63 45.13 11.59 874.4
9.31 24.47 9.50 474.17
10.74 61.19 8.24 1185.61
13.09 59.39 6.76 1150.79
16.45 98.83 5.39 1914.82
21.36 100 4.16 1937.55
26.70 74.65 3.34 1446.44
29.01 63.65 3.08 1233.28
VP-XRPD量測係在配備有Anton Paar TTK450室之Panalytical X’pert上進行，其允許在可控溫度下及/或在真空下原位量測粉末。
在RT及大氣壓下收集第一量測值。然後將樣品留置在真空(0.07毫巴)下15分鐘。 圖 5B顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl結晶型式1-雙之XRPD圖。如圖5B中所示，標記型式1-雙之第二圖相對於起始物質(型式1)之圖不同，因為真空導致樣品脫水。
可注意到一些峰不改變其位置，而其他峰明顯地移位至更高θ值；可能水分子之釋放影響一些結晶學平面，但是結構不急劇改變。基於藉由SC-XRD之結構測定，認為型式1-雙為與型式1非截然不同之極不穩定無水型式。此行為允許水分子在短時間內之容易吸收。
水由型式1-雙之吸收經由XRPD藉由跟蹤2θ= 25.5°至27-5°之範圍內之圖之差異觀察到(參見 圖 5C)。在真空下，最高峰為在2θ = 26.7°處之峰，而於將樣品暴露於空氣中2分鐘後，最高係在2θ= 26.4°處。於20分鐘內在2θ = 26.4°處之峰移動至2θ= 26.2°。一將粉末暴露於空氣中，HM06 1:2 HCl結晶型式1-雙就自大氣吸收水，且其於20分鐘內達到起始物質之繞射圖(參見圖 5D)。此實驗於房間RH%為約80%之環境條件下進行。 實例5.合成並表徵結晶HM06 1:2 HCl型式2
自使用乙醇之高溫(50℃)漿化實驗觀察到呈與型式1之混合物的HM06 1:2 HCl型式2。將15 mg HM06 1:2 HCl型式1懸浮於1.5 mL乙醇中及允許在50℃下攪拌3天。於此時間後，將懸浮液在真空下在約45至50 %RH下過濾及藉由XRPD分析。於 圖 6A中以上圖報告其繞射圖，與型式1之XRPD圖及型式2之標準圖(兩條下線)相比。
再現及微型規模擴大程序 1.再現程序
再現結晶程序兩次。再現R01導致受較小痕量之型式3影響之HM06 1:2 HCl型式2，而純淨型式2自再現R02回收。針對兩個實驗，在7% RH下進行過濾步驟及製備用於XRPD分析之板。使用Kapton膜進行XRPD量測。所獲得之結果及相對XRPD圖之匯總報告於表13中。 表 13 實例 5 再現程序結果
結晶程序 再現 結果
在50℃下自乙醇之3天漿化實驗 R00 型式1 +型式2之混合物
在50℃下自乙醇之3天漿化實驗 1 R01 型式2 +較少痕量之型式3
在50℃下自乙醇之3天漿化實驗 1 R02 型式2
1 粉末藉由真空過濾分離及用Kapton膜覆蓋之樣品板之製備係在在7% RH下進行。
如與型式2及型式3之標準參考圖相比，R01及R02之結果之XRPD圖示於 圖 6B中。
微型規模擴大程序
嘗試不同微型規模擴大程序以獲得足夠粉末以用於進一步試驗及探測方法可行性。以100 mg HM06 1:2 HCl型式1進行第一次試驗。將粉末懸浮於10 mL乙醇(10 mg/mL)中及允許在50℃下攪拌4天。於此時間後，將懸浮液在真空下在5% RH條件下過濾及在相同% RH條件下進行用Kapton膜覆蓋之XRPD板之製備。分離HM06 1:2 HCl型式2及將所收集之XRPD圖用作型式2之標準(STD)參考圖。
再現此程序兩次，及於5天後在5% RH條件下進行分離步驟。第一再現(R01)導致受一些痕量型式2影響之HM06 1:2 HCl型式3，而第二再現(R02)導致具有在7.2° 2θ處之一個信號之型式3，該信號可歸因於型式2。
考慮此資料，嘗試另外程序。將100 mg HM06 1:2 HCl型式1懸浮於5 mL乙醇(20 mg/mL)中及在50℃下攪拌10天。自此程序，型式2與來自型式3之在5.5°2θ處之小信號分離。
所獲得之結果之匯總報告於表14中。 表 14 實例 5 微型規模擴大程序結果。
結晶程序 再現 結果
在50℃下自乙醇之4天漿化實驗 R00 型式2 (STD)
在50℃下自乙醇之5天漿化實驗 R01 型式3 +痕量型式2
在50℃下自乙醇之5天漿化實驗 R02 型式3 +在7.2° 2θ處之較小信號，可歸因於型式2
在50℃下自乙醇之10天漿化實驗 1 R00 型式2 +在5.5° 2θ處之較小信號，可歸因於型式3
1 使用20 mg/mL之濃度進行實驗。
圖 6C顯示使用CuKα輻射獲得之於以100 mg規模之自乙醇之4天漿化實驗後收集之HM06 1:2 HCl型式2的XRPD圖，及用作STD參考。圖6C中識別之峰包含表15中闡述之彼等：
表 15
位置 [°2θ] 相對強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
7.13 100 12.40 3787.19
12.21 13.31 7.25 504.23
14.22 22.89 6.23 866.79
15.50 18.78 5.72 711.14
17.18 26.16 5.16 990.59
21.60 71.72 4.11 2716.08
22.23 32.09 4.00 1215.17
23.26 19.33 3.82 732.11
26.72 21.58 3.34 817.23
27.69 31.62 3.22 1197.42
熱分析
圖 6D為HM06 1:1 HCl型式2之DSC溫譜圖，其顯示在219.8℃之吸熱事件(在205.5℃下起始)，其與樣品熔化一致。在約200℃以上，降解發生。
圖 6E提供HM06 1:1 HCl型式2之TGA譜，其不顯示重量損失。可認為樣品係無水。在降解期間檢測到甲醇及HCl釋放。
圖 6F 及圖 6G顯示使用CuKα輻射獲得之來自實例5微型規模擴大之相對XRPD圖。 實例6.合成並表徵HM06 1:2 HCl之型式3
將15 mg HM06 1:2 HCl型式1懸浮於1.5 mL乙腈中及允許將其在50℃下攪拌3天。於此時間後，將懸浮液在真空下在約45至50 %RH下過濾及藉由XRPD分析。 圖 7A顯示使用CuKα輻射獲得之於自乙腈之HT (50℃)漿化實驗後獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式3(上線)之XRPD圖覆蓋，及型式1 (黑線)、型式2 (下線)及型式3 (粉線)之標準參考圖。 再現及微型規模擴大程序  再現程序
再現結晶程序兩次，其延長時間達至9天及將回收之粉末在7% RH條件下處理。使用Kapton膜製備XRPD板。再現R01導致其中觀察到一些痕量型式2之相。再現R02導致型式3及一些另外未分配之峰。
因為自使用1-丙醇之快速沉澱實驗收集純淨型式3及用作標準參考圖，嘗試另外再現。如下製備所有三個快速梯度試驗。向15 mg HM06 1:2 HCl型式1中添加1.5 mL 1-丙醇。將懸浮液加熱達至溶劑之沸點持續幾分鐘。立即觀察到透明溶液。將其使用冰浴急速冷卻至10℃。沉澱立即出現。藉由在真空過濾下回收粉末及使用Kapton膜製備XRPD板。在可控之4至5% RH條件下處理所有此等實驗。
所獲得之結果之匯總報告於表16中。 表 16 實例 6 再現程序結果。
結晶程序 再現 結果
在50℃下自乙腈之3天漿化實驗 R00 型式1 +型式3與較少痕量之型式2
在50℃下自乙腈之9天漿化實驗 1 R01 型式3 2 +痕量型式2及另外未分配之峰
在50℃下自乙腈之9天漿化實驗 1 R02 型式3 2 +另外未分配之峰
自1-丙醇之快速梯度沉澱 3 R00 型式3 (STD)
自1-丙醇之快速梯度沉澱 3 R01 型式3+型式2+另外未分配之峰。
自1-丙醇之快速梯度沉澱 3 R02 型式3+型式2+另外未分配之峰。
1 粉末藉由真空過濾之分離及用Kapton膜覆蓋之樣品板之製備係在7% RH下進行。 2 若與型式3之標準參考圖相比，則所示5.5° 2θ處之信號之強度更低。 3 粉末藉由真空過濾之分離及用Kapton膜覆蓋之樣品板之製備係在4至5% RH下進行。
微型規模擴大程序
嘗試不同微型規模擴大程序以獲得足夠粉末以用於進一步試驗及探測方法可行性。針對分離步驟及使用Kapton膜之XRPD樣品板之製備二者係在5至7%值之間之可控%RH條件下處理所有試驗。
以100 mg HM06 1:2 HCl型式1進行第一次試驗。將粉末懸浮於10 mL乙腈(10 mg/mL)中及允許在50℃下攪拌4天。於此時間後，將懸浮液在真空下過濾及藉由XRPD分析。回收型式2及型式3之混合物。為試圖達到純淨型式3，計劃第一再現R01，延長漿化時間達至12天。平行地，亦準備以20 mg/mL之濃度測試之相同實驗。自再現R01，收集型式2，而其他試驗導致型式2及型式3之混合物，其中觀察到在6.3° 2θ處之未分配之峰。
因為純淨型式3自以15 mg進行之自1-丙醇之快速梯度沉澱達成而不管再現不導致型式3，實行微型規模擴大程序。將100 mg HM06 1:2 HCl型式1懸浮於10 mL 1-丙醇中。將其加熱達至溶劑之沸點。於幾分鐘後，將所獲得之透明溶液在10℃下急速冷卻及磁性攪拌5分鐘。然後，將粉末藉由過濾分離及藉由XRPD分析。達成純淨型式3及將其XRPD圖用作標準參考。觀察到可能歸因於型式2之在7.2° 2θ處之極較小信號。過濾步驟及用Kapton膜覆蓋之XRPD樣品板之製備係在4% RH下進行。
按照表17中所指示之程序進行再現R01及應用乾燥製程。藉由XRPD分析樣品。獲得型式3，因此將整個濕潤濾餅在40℃/50毫巴下處理3小時及然後再量測。達成型式3，儘管檢測到可歸因於型式2之在7.2° 2θ處之較小信號。
根據相同程序進行兩個另外再現(R02及R03)。收集型式3，儘管檢測到可歸因於型式2之在7.2° 2θ處之較小信號。針對R03不應用另外乾燥步驟。再現R02相反經受兩個乾燥步驟，均接著TGA-EGA分析。由R02所示之低結晶度係由於用於XRPD分析之低量。
基於此等結果，可認為自1-丙醇之快速梯度沉澱為獲得型式3之適宜程序。
所獲得之結果之匯總報告於表17中。 表 17 實例 6 微型規模擴大程序結果。
結晶程序 再現 結果
在50℃下自乙腈之4天漿化實驗 R00 型式2及型式3
在50℃下自乙腈之12天漿化實驗 R01 型式2
在50℃下自乙腈之12天漿化實驗 1 R00 型式2 +痕量型式3 +在6.3° 2θ處之信號
自1-丙醇之快速梯度沉澱 2 R00 型式3
自1-丙醇之快速梯度沉澱 2 R01 型式3 +型式2之較小信號
自1-丙醇之快速梯度沉澱 2 R02 型式3 +型式2之較小信號
自1-丙醇之快速梯度沉澱 2 R03 型式3 +型式2之較小信號
1使用20 mg/mL之濃度達成實驗。 2粉末藉由真空過濾之分離及用Kapton膜覆蓋之樣品板之製備係在3至7% RH下進行。
圖 7B顯示使用CuKα輻射獲得之於以100 mg規模之自1-丙醇之快速梯度沉澱後收集之HM06 1:2 HCl型式3的XRPD圖。於圖7B中識別之來自HM06 1:2 HCl型式3之峰包含表17中闡述之彼等： 表 17
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
5.44 100 16.24 9465.65
9.94 2.61 8.89 246.62
14.85 2.52 5.96 238.46
22.39 11.18 3.97 1058.73
22.84 5.63 3.89 532.59
27.96 6.41 3.19 606.82
圖 7C為HM06 1:2 HCl型式3之DSC溫譜圖，其顯示在214℃下之吸熱事件(在202℃起始)，可歸因於樣品熔化。在約200℃以上，降解發生。
圖 7D提供HM06 1:2 HCl型式3之TGA譜，其顯示上至180℃之0.7%之極輕微重量損失。在降解期間，藉由EGA檢測到甲醇及HCl釋出。 實例 7. 合成並表徵 HM06 1:2 HCl 之型式 4 及型式 4- 雙
型式 04 及型式 04- 雙結晶程序
根據下列程序在低壓下在25℃下於自甲醇之蒸發實驗後收集型式4-雙：
製備約50 mg/mL之含於甲醇中之HM06 1:2 HCl型式1之飽和溶液及允許在室溫下攪拌過夜(18小時)。於此時間後，將其過濾及在25℃/700毫巴下蒸發。在40至45% RH下進行用Kapton膜密封之樣品板之製備。所收集之XRPD圖與型式1相比報告於 圖 8A中。存在型式1之一些極較小信號。 再現程序
按照以上報告之程序再現實驗四次(再現R01至R04)。在40至45% RH下進行用Kapton膜密封之XRPD樣品板之製備。於所有試驗中，回收型式1。再嘗試此程序四次，但是於此情況下，將樣品在具有7至8% RH之間之值之可控%RH下分離。於所有所分析樣品中，觀察到受型式1之信號影響之標記為型式4之新圖。自定性觀點來看，再現R05顯示最低量之型式1。表18闡述再現程序及結果。 表 18 ：實例 7 再現程序結果。
結晶程序 再現 結果
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 R01 型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 R02 型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 R03 型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 R04 型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 1 R05 型式4 +型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 1 R06 型式4 +型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 1 R07 型式4 +型式1
自甲醇飽和溶液之低壓室溫蒸發實驗 1 R08 型式4 +型式1
1 粉末藉由真空過濾之分離及用Kapton膜覆蓋之樣品板之製備係在7至8% RH下進行。
圖 8B顯示HM06 1:2 HCl型式4-雙之XRPD圖。圖8B中針對HM06 1:2 HCl型式4-雙識別之峰包含表19中闡述之彼等： 表 19
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
4.35 53.07 20.31158 2097.32
5.98 86.96 14.78 3436.58
6.20 62.02 14.26 2451.18
8.54 100 10.34 3952.05
17.39 12.98 5.10 512.89
21.28 36.31 4.17 1434.97
21.58 21.35 4.12 843.79
21.89 28.67 4.06 1133.05
穩定性評估
於密封小瓶中儲存7天後評估型式4-雙之穩定性。其顯示完全轉化成型式1，如 圖 8C中所示。 型式 4 結晶程序
如先前小節中所述，HM06 1:2 HCl型式4於混合物中自再現實驗與型式1分離，試圖進行該等再現實驗以達成型式4-雙。
再現程序如先前小節及表18中所述，自所進行之所有四個再現實驗(R05至R08)回收型式4。在定性觀點來看，再現R05似乎具有最低量之型式1。
圖 8D顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式4之XRPD圖。圖8D中識別之HM06 1:2 HCl型式4之峰包含表20中闡述之彼等： 表 20
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
4.38 50.26 20.17 1626.57
6.15 100 14.38 3236.01
8.60 56.6 10.28 1831.54
9.62 25.53 9.20 826.04
21.46 23.82 4.14 770.9
21.90 31 4.06 1003.06
26.14 19.45 3.41 629.35
將HM06 1:2 HCl型式4暴露粉末在室溫下在43% RH下儲存過夜。如 圖 8E中所示，未觀察到顯著改性。 實例 8. 合成並表徵 HM06 1:2 HCl 之 型式 5 及型式 5- 雙 型式 5 及型式 5- 雙 型式 5- 雙 1. 結晶程序
在60℃下，HM06 1:2 HCl型式1於50/50水/二甲基甲醯胺之混合物中之蒸發實驗導致新XRPD圖之分離，其中觀察到來自型式5之一些信號。因為相似性，將其標記為型式5-雙。樣品之處理在40至45% RH條件下進行。 圖 9A顯示HM06 1:2 HCl型式5-雙與型式5相比之XRPD圖。 2. 再現程序
再現蒸發實驗兩次及收集橙色粉末。兩種樣品藉由XRPD分析及呈現型式5之繞射圖，具有可能與型式5-雙相關聯之一些較小信號及另外未分配之峰，特定言之在18° 2θ處具有離散強度之峰。基於此等結果，認為型式5-雙不可再現。
圖 9B顯示HM06 1:2 HCl型式5-雙之XRPD圖。圖9B中針對HM06 1:2 HCl型式5-雙識別之峰包含表21中闡述之彼等： 表 21
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
6.08 40.98 14.52 197.22
6.82 50.02 12.95 240.75
7.11 42.35 12.41 203.82
7.51 34.6 11.77 166.5
8.92 34.51 9.90 166.08
9.35 31.35 9.45 150.86
11.34 54.64 7.79 262.98
17.29 56.19 5.13 270.43
20.02 100 4.43 481.26
21.21 56.52 4.18 271.99
22.36 33 3.97 158.83
23.15 92.74 3.84 446.3
3. 穩定性測試
於暴露於空氣中18小時後及於密封小瓶中1週後評估HM06 1:2 HCl型式5-雙樣品之穩定性，二者均在室溫下。
於將粉末在室溫下暴露18小時後量測型式5-雙。%RH為約45%。其XRPD圖顯示一些修改：例如，缺少在6°及12° 2θ處之信號及出現在6.4° 2θ處之峰。
此等改變可不與轉變成在此研究期間觀察到之其他經分離多晶型物中之一者相關聯：因此，認為樣品不穩定。 圖 9C顯示型式5-雙(藍色上圖)及於暴露18小時後分析之相同樣品(紅色下圖)之XRPD圖。
於密封小瓶中在室溫下7天後量測HM06 1:2 HCl型式5-雙。如 圖 9D中所示，樣品開始轉變成型式1。 型式 5 結晶程序 / 再現程序
在60℃下，HM06 1:2 HCl型式1於二甲亞碸中之蒸發實驗得到型式1與另外未分配信號。為更佳理解此等幾個新信號之性質，再現再結晶程序兩次：R01及R02。兩個樣品顯示暗褐色及雖然R02係完全玻璃狀，但是能回收來自R01之少量粉末。來自R01之粉末藉由XRPD分析及顯示標記為型式5之具有低結晶度之繞射圖。
圖 9E顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式5之XRPD圖。圖9E中針對HM06 1:2 HCl型式5識別之峰包含表22中闡述之彼等： 表 22
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
6.74 100 13.12 385.23
7.11 87.12 12.43 335.59
8.10 51.92 10.91 200
13.10 60.05 6.76 231.33
17.16 46.08 5.17 177.5
23.28 51.41 3.82 198.06
24.22 37.3 3.67 143.68
25.15 27.09 3.54 104.35
26.24 45.49 3.40 175.23
圖 9F為HM06 1:2 HCl型式5之DSC溫譜圖，其顯示介於30℃與90℃之間之吸熱寬事件，可歸因於溶劑釋放，如亦於TGA-EGA中觀察到。亦觀察到在158.7℃ (在144.6℃起始)及164.8℃ (在158.3℃起始)下之兩個連續吸熱事件。
圖 9G提供HM06 1:2 HCl型式5之TGA譜，其顯示上至130℃之水之重量損失。不可將水之釋出明確歸因於脫水或所吸收之水釋放。在200℃以上，降解發生。EGA未檢測到HCl釋出，如針對其他經分離型式所觀察到。可排除具有較低HCl含量之鹽之形成；未明確測定型式5之鹽之化學計量學。 實例 9. 合成並表徵 HM06 1:2 HCl 之型式 6
HM06 1:2 HCl型式1於1:1乙腈/水溶液中在室溫下在低壓下蒸發後收集型式6。於此等條件下儲存6天後，觀察到轉變成型式1。因為批次顯示橙色及因為其相不穩定性，不進行進一步分析。
圖 10顯示使用CuKα輻射之HM06 1:2 HCl型式6之XRPD圖。圖10中針對HM06 1:2 HCl型式6識別之峰包含表23中闡述之彼等：
表 23
位置 [°2θ] 相對 強度 [%] d- 間距 [Å] 高度 [cts]
5.88 85.66 15.04 624.28
7.01 61.26 12.61 446.47
8.81 47.9 10.04 349.12
11.51 80.31 7.69 585.32
13.12 61.1 6.75 445.33
18.36 79.24 4.83 577.52
21.4 59.23 4.15 431.7
22.92 100 3.88 728.8
圖 11報告HM06 1:2 HCl之所有經分離型式之XRPD圖的覆蓋。 實例 10 ： HM06 1:2 HCl 型式 1 之儲存穩定性測試
使HM06 1:2 HCl型式1之樣品經受加速儲存條件及長期儲存。結果證實HM06 1:2 HCl型式1保持穩定及結晶。 1.加速儲存條件
將來自相同批次之HM06 1:2 HCl型式1之樣品在40℃及75%相對濕度下儲存24個月，其中在規則間隔測試。表24闡述在時間0、1個月、3個月及6個月時之樣品分析。 表 24 ：加速條件 ——40℃ / 75% 相對濕度
測試 接受標準 時間點 ( 月 )
0 1 3 6
外觀 N/A 淺褐色固體 淺褐色固體 淺褐色固體 灰白色固體
水含量(KF) 最大值 8% 6% 6% 5% 5%
HPLC 純度： *            
- 12-HM06 最小值 96% 99% 99% 99% 99%
- 12-HM06.il** N/A 0.51% 0.51% 0.51% 0.51%
- RRT 0.56 N/A 未檢測到 未檢測到 未檢測到 0.05%
- RRT 1.11 N/A 未檢測到 未檢測到 未檢測到 0.05%
- RRT 1.20至1.24 N/A 0.20% 0.20% 0.20% 0.19%
- RRT 1.41至1.42 N/A 0.06% 0.06% 0.06% 0.06%
HPLC檢定(無水) 95 至 105% 99% 100% 102% 98%
XRPD 報告結果 結晶 結晶 結晶 結晶
* 報告所有雜質 ＞0.05% (A%) 。 **RRT ( 相對滯留時間 ) 0.92 至 0.942.  24個月儲存
將來自相同批次之HM06 1:2 HCl型式1之樣品在25℃及60%相對濕度下儲存6個月，其中在規則間隔測試。表25闡述在時間0、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月及24個月時之樣品分析。 表 25 ：長期條件 ——25℃ 及 60% 相對濕度
測試 接受標準 時間點 ( 月 )
0 3 6 9 12 18 24
外觀 N/A 淺褐色固體 淺褐色固體 灰白色固體 灰白色固體 灰白色固體 淺褐色固體 淺褐色固體
水含量(KF) 最大值 8% 6% 5% 5% 5% 6% 5% 6%
HPLC 純度： *                     
- 12-HM06 最小值 96% 99% 99% 99% 99% 99% 99% 99%
- RRT 0.85 N/A 未檢測到 未檢測到 未檢測到 未檢測到 未檢測到 0.05% 0.06%
- 12-HM06.il** N/A 0.51% 0.51% 0.51% 0.51% 0.51% 0.51% 0.51%
- RRT 1.11 N/A 未檢測到 未檢測到 未檢測到 未檢測到 未檢測到 0.05% n.d.
- RRT 1.20至1.24 N/A 0.20% 0.20% 0.20% 0.20% 0.20% 0.19% 0.19%
- RRT 1.41至1.42 N/A 0.06% 0.06% 0.06% 0.06% 0.06% 0.06% 0.06%
HPLC檢定(無水) 95 至 105% 99% 102% 99% 99% 99% 97% 100%
XRPD 報告結果 結晶 結晶 結晶 結晶 結晶 結晶 結晶
* 報告所有雜質 ＞0.05% (A%) ； **RRT 0.92 至 0.94
認為上述書面說明書足以使熟習此項技術者能實踐該等實施例。上述描述及實例詳述某些實施例及描述由本發明者所考慮之最佳模式。然而，應瞭解，不管如何詳述，上述可於文本中出現，實施例可以許多方式實踐且應根據隨附申請專利範圍及其任何等效物解釋。
如本文中所用，無論是否明確指定，術語約係指數值，包括(例如)整數、分數及百分比。術語約一般係指一般技術者考慮與引述值等效(例如，具有相同功能或結果)之數值範圍(例如，引述範圍之+/-5至10%)。當術語諸如至少及約在數值或範圍之列表之前時，該等術語修飾列表中提供之所有值或範圍。於一些實例中，術語約可包含圓整至最近有效數字之數值。
圖 1A顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式1之XRPD圖。
圖 1B顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式2之XRPD圖。
圖 1C顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式3之XRPD圖。
圖 1D顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式4之XRPD圖。
圖 1E顯示使用CuKα輻射獲得之HM06結晶游離鹼型式5之XRPD圖。
圖 1F顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 HCl結晶鹽型式A之XRPD圖。
圖 1G顯示使用CuKα輻射獲得之五種HM06結晶游離鹼型式及HM06 HCl結晶鹽型式A之XRPD圖的覆蓋。
圖 2A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:1 HCl型式1之XRPD圖。
圖 2B顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:1 HCl型式1之XRPD圖。
圖 2C顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:1 HCl型式1之XRPD圖。
圖 2D為HM06 1:1 HCl型式1之DSC溫譜圖。
圖 2E提供HM06 1:1 HCl型式1之TGA譜。
圖 3A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式1之XRPD圖。
圖 3B提供HM06 1:2 HCl型式1之TGA譜。
圖 3C為HM06 1:2 HCl結晶型式1之DSC溫譜圖。
圖 3D說明透過自斜方晶系至單斜晶系之空間群轉變的晶體孿生。自上圖及下圖顯示宏觀晶體。若分子於如上圖所示之A中及於如下圖所示之B中以相同方式重排，則雙單斜晶體產生。單斜晶系填裝於兩種體積中係等效，但是與晶體學對稱性不相關；相反，雙運算子(圍繞平面中垂直於單斜晶格之獨特結晶b軸之軸線的180°旋轉)與兩個體積之繞射圖相關。
圖 3E提供HM06 1:2 HCl型式1之單晶之ORTEP圖。
圖 4A說明HM06 1:2 HCl型式1沿著「a軸」之晶體填裝視圖。
圖 4B說明HM06 1:2 HCl型式1沿著「b軸」之晶體填裝視圖。
圖 5A顯示使用CuKα輻射獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式1-雙之XRPD圖。
圖 5B顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl結晶型式1-雙之XRPD圖。
圖 5C為HM06 1:2 HCl型式1-雙在真空下(時間= 0)及於空氣中2至20分鐘之2θ = 25.5°至27.5°之範圍內之XRPD圖譜的覆蓋。
圖 5D顯示HM06 1:2 HCl型式1-雙作為起始物質在真空下，及於自空氣吸水後之XRPD圖譜之覆蓋。
圖 6A顯示於50℃漿化實驗後自乙醇獲得之HM06 1:2 HCl型式2樣品(上圖)之XRPD圖覆蓋。報導型式1及型式2 (下兩個圖)之標準參考圖供比較。
圖 6B顯示於50℃漿化實驗後自乙醇獲得之HM06 1:2 HCl型式2樣品(上2個圖)之XRPD圖覆蓋。報導型式2 (下圖)及型式3 (自下圖第二者)之標準參考圖供比較。
圖 6C顯示使用CuKα輻射獲得之於4天漿化實驗後自乙醇收集之以100 mg規模及用作STD參考之HM06 1:2 HCl型式2的XRPD圖。
圖 6D為HM06 1:2 HCl型式2之DSC溫譜圖。
圖 6E提供HM06 1:2 HCl型式2之TGA譜。
圖 6F提供於微型規模擴大後收集之實例5之R01 (自上圖第二者)及R02 (上圖)之樣品之XRPD圖。包含如兩個下圖所提供之型式2及3之標準參考XRPD圖供比較。
圖 6G提供於使用20 mg/mL之濃度之微型規模擴大程序後收集之樣品(上線)之XRPD圖。包含如兩條下線所提供之型式2及3之標準參考XRPD圖供比較。
圖 7A顯示使用CuKα輻射獲得之於50℃漿化實驗後自乙腈獲得之結晶HM06 1:2 HCl型式3 (藍線)、型式1 (黑線)、型式2 (綠線)及型式3 (粉線)之標準參考圖的XRPD圖覆蓋。
圖 7B顯示使用CuKα輻射獲得之於自1-丙醇之快速梯度沉澱後以100 mg規模收集之HM06 1:2 HCl型式3的XRPD圖。
圖 7C為HM06 1:2 HCl型式3之DSC溫譜圖。
圖 7D提供HM06 1:2 HCl型式3之TGA譜。
圖 8A顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式4-雙之XRPD圖(上圖)與用於參考之HM06 1:2 HCl型式1之XRPD圖(下圖)。
圖 8B顯示HM06 1:2 HCl型式4-雙之XRPD圖。
圖 8C顯示HM06 1:2 HCl型式4-雙(下圖)及於密封小瓶中儲存7天後分析之相同樣品(中圖)之XRPD圖覆蓋。提供HM06 1:2 HCl型式1之XRPD圖(上圖)供比較。
圖 8D顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式4之XRPD圖。
圖 8E顯示HM06 1:2 HCl型式4 (下圖)及於43%相對濕度下儲存過夜後(上圖)之XRPD圖覆蓋。
圖 9A顯示HM06 1:2 HCl型式5-雙(上圖)與型式5 (下圖)相比之XRPD圖。
圖 9B顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式5-雙之XRPD圖。
圖 9C顯示HM06 1:2 HCl型式5-雙(藍色上圖)及於18小時暴露後分析之相同樣品(紅色下圖)之XRPD圖覆蓋。
圖 9D顯示HM06 1:2 HCl型式5-雙(藍色上圖)及於密封小瓶中7天後分析之相同樣品(中圖)之XRPD圖覆蓋。提供HM06 1:2 HCl型式1之XRPD圖(下圖)供比較。
圖 9E顯示使用CuKα輻射獲得之HM06 1:2 HCl型式5之XRPD圖。
圖 9F為HM06 1:2 HCl型式5之DSC溫譜圖。
圖 9G提供HM06 1:2 HCl型式5之TGA譜。
圖 10顯示HM06 1:2 HCl型式6之XRPD圖。
圖 11顯示結晶HM06 1:2 HCl之分離型式之XRPD圖覆蓋。
Figure 110142859-A0101-11-0002-1

Claims (43)

  1. 一種4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之實質上結晶型式。
  2. 如請求項1之實質上結晶型式，其為4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽。
  3. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1。
  4. 如請求項2或3之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式1藉由實質上與圖3A相同之XRPD圖表徵。
  5. 如請求項2至4中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl型式1藉由XRPD圖表徵，該XRPD圖包含選自在約6.59°2θ、7.40°2θ、9.12°2θ、14.57°2θ、16.39°2θ、26.06°2θ、26.57°2θ及27.07°2θ處之峰之一或多個峰。
  6. 如請求項2至5中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl型式1具有選自實質上與圖3C相同之DSC溫譜圖及實質上與圖3B相同之TGA譜之至少一個特徵。
  7. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1-雙。
  8. 如請求項2或7之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式1-雙藉由與圖5A或圖5B實質上相同之XRPD圖表徵。
  9. 如請求項2、7或8中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式1-雙藉由包含選自在約6.66°2θ、7.63°2θ、9.31°2θ、10.74°2θ、13.09°2θ、16.45°2θ、21.36°2θ、26.70°2θ及29.01°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  10. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1及型式1-雙之混合物。
  11. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式2。
  12. 如請求項2或11之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式2藉由與圖6C實質上相同之XRPD圖表徵。
  13. 如請求項2、11或12中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式2藉由包含選自在約7.13°2θ, 12.21°2θ、14.22°2θ、15.50°2θ、17.18°2θ、21.60°2θ、22.23°2θ、23.26°2θ、26.72°2θ及27.69°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  14. 如請求項2或11至13中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式2具有選自與圖6D實質上相同之DSC溫譜圖及與圖6E實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
  15. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1及型式2之混合物。
  16. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式3。
  17. 如請求項2或16之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式3藉由與圖7B實質上相同之XRPD圖表徵。
  18. 如請求項2或16至17中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式3藉由包含選自在約5.44°2θ、9.94°2θ、14.85°2θ、22.39°2θ、22.84°2θ及27.96°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  19. 如請求項2或16至18中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式3具有選自與圖7C實質上相同之DSC溫譜圖及與圖7D實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
  20. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式2及型式3之混合物。
  21. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式4-雙。
  22. 如請求項2或21之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式4-雙藉由與圖8B實質上相同之XRPD圖表徵。
  23. 如請求項2或21至22中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式4-雙藉由包含選自在約4.35°2θ、5.98°2θ、6.20°2θ、8.54°2θ、17.39°2θ、21.28°2θ、21.58及21.89°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  24. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式4。
  25. 如請求項2或24之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式4藉由與圖8D實質上相同之XRPD圖表徵。
  26. 如請求項2或24至25中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式4藉由包含選自在約4.38°2θ、6.15°2θ、8.60°2θ、9.62°2θ、21.46°2θ、21.90°2θ及26.14°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  27. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式4-雙及型式4之混合物。
  28. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1及型式4之混合物。
  29. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式5-雙。
  30. 如請求項2或29之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式5-雙藉由與圖9B實質上相同之XRPD圖表徵。
  31. 如請求項2或29至30中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式5-雙藉由包含選自在約6.08°2θ、6.82°2θ、7.11°2θ、7.51°2θ、8.92°2θ、9.35°2θ、11.34°2θ、17.29°2θ、20.02°2θ、21.21°2θ、22.36°2θ及23.15°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  32. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式5。
  33. 如請求項2或32之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式5藉由與圖9E實質上相同之XRPD圖表徵。
  34. 如請求項2或32至33中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式5-藉由包含選自在約6.74°2θ、7.11°2θ、8.10°2θ、13.10°2θ、17.16°2θ、23.28°2θ、24.22°2θ、25.15°2θ及26.24°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  35. 如請求項2或32至34中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式5具有選自與圖9F實質上相同之DSC溫譜圖及與圖9G實質上相同之TGA譜之至少一個特徵。
  36. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式5-雙及型式5之混合物。
  37. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式6。
  38. 如請求項2或37之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式6藉由與圖10實質上相同之XRPD圖表徵。
  39. 如請求項2或37至38中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽型式6藉由包含選自在約5.88°2θ、7.01°2θ、8.81°2θ、11.51°2θ、13.12°2θ、18.36°2θ、21.4°2θ及22.92°2θ處之峰之一或多個峰之XRPD圖表徵。
  40. 如請求項2之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為型式1、型式2及型式3之混合物。
  41. 如上述請求項中任一項之實質上結晶型式，其中該4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺1:2 HCl鹽為選自型式1、型式1-雙、型式2、型式3、型式4-雙、型式4、型式5-雙、型式5及型式6之至少一種型式之混合物。
  42. 如請求項2至41中任一項之實質上結晶型式，其中該1:2 HCl鹽為至少50%結晶型式，諸如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
  43. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如前述請求項中任一項之實質上結晶型式及醫藥上可接受之賦形劑。
TW110142859A 2020-11-20 2021-11-18 4-胺基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基環丙基)-6-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺之結晶型式、其製備方法及用途 TW202237608A (zh)

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