CN108718526B - 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的解决方案涉及式I的(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑6‑甲酸甲酯盐的结晶变态，其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L‑酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸。另一个解决方案还涉及其制备方法以及其用于药学上可接受的组合物中的用途。所述晶形的尼达尼布和制造的盐用于制备呈任何药学上可接受的盐形式的(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑6‑甲酸甲酯的用途也是本发明的目的。

Description

尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法
技术领域
本发明涉及式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯盐的结晶变态
Figure BDA0001766049430000011
其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸。本发明还涉及其制备方法以及其用于药学上可接受的组合物中的用途。所述尼达尼布(intedanib)和制造的盐的晶形用于制备其任何药学上可接受的盐形式的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6- 甲酸甲酯的用途也是本发明的一部分。
背景技术
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯化合物也被称为尼达尼布(CAS 号：656247-17-5)，其对靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶具有选择性抑制剂活性。它是适用于治疗特发性肺纤维化(IPF)和一些类型的非小细胞肺癌的药物。酶酪氨酸激酶负责通过信号转导级联来激活许多蛋白质。通过将磷酸酯基添加到蛋白质中(磷酸化)来激活蛋白质，这是TKI抑制的步骤。TKI通常用作抗癌药。
WO0127081描述了在治疗相关疾病方面具有有价值的药理作用的蛋白激酶抑制剂。所公开的化合物的一个实例是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-甲酸甲酯。
尼达尼布的结晶变态描述于WO2004013099中，WO2004013099描述了尼达尼布单乙磺酸盐半水合物和其制备，其在治疗相关疾病和过度或异常的细胞增殖方面具有有价值的药理作用。
用以下各项制备的尼达尼布的盐公开于WO2007141283中：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙二硫酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘-1,5-二磺酸、柠檬酸、D-酒石酸和L-酒石酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、L-乳酸、乙醇酸、甘氨酸、L-苹果酸和D-苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、龙胆酸、樟脑酸、苯甲酸、扁桃酸、葡糖二酸、水杨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、以及1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)。随后的 WO2012068441公开了用甲酸、己二酸、乙酸、乙磺酸以及乳清酸制备的尼达尼布的盐。
许多固体药物化合物可以各种晶形存在，这些晶形被认为是多晶型物和水合物/溶剂化物，它们具有不同的晶体结构并且因此具有不同的物理化学特性，包括熔点、溶解度、溶解速率以及最终的生物利用度。为了区分化合物的不同固相，可以使用几种固态分析技术，例如X射线粉末衍射、固态NMR以及拉曼光谱法(Raman spectroscopy)、热分析方法。
活性药物化合物的新固相(多晶型物、溶剂化物以及水合物)的发现提供了机会以发现具有所期望的物理化学特性和可加工性的适当变态并且改进药物产品的特征。出于这个原因，明确需要尼达尼布和其盐的新的固体形式(多晶型物、溶剂化物、水合物)，特别是晶形。
发明内容
本发明的目的是产生包含式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基) 乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和至少一种酸组分(HX)的盐的新型晶体变态，其适用于口服施用，这将符合药物要求
Figure BDA0001766049430000031
其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸。
在本发明的一些实施方案中，所述固体形式是通过多种固态分析数据来表征的，包括例如X射线粉末衍射图(XRPD)和差示扫描量热(DSC)曲线。
本发明的主题是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1，其中X表示单甲磺酸根，所述晶体变态1具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约9.8°； 14.1°；17.2°；20.0°以及22.8°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T去溶剂化1＝107.9℃，T去溶剂化2＝175.6℃，T峰＝314.6℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于在25℃至110℃的范围具有1.69％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态1 的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性质子溶剂中，然后添加甲磺酸，优选地，所述极性质子溶剂处于60℃的温度，优选地继而将所述体系加热到60℃的温度，继而添加抗衡离子的水溶液，得到澄清溶液，在60℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到44℃的温度，在此向它加入晶种并且最终冷却到0℃-5℃。所述极性质子溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地，合适的极性质子溶剂是甲醇，更优选地，它是处于60℃的温度的甲醇。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态1的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂中：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地悬浮在处于60℃的温度的甲醇中；b/逐滴添加甲磺酸>98％的水溶液，得到澄清溶液；c/在60℃将步骤b/的溶液再搅拌1小时；d/ 将步骤c/的溶液冷却到44℃的温度，其中加入晶种并且发生沉淀；e/将步骤d/的悬浮液冷却到0℃-5℃；f/将步骤e/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；g/分离呈晶体变态1的尼达尼布甲磺酸盐；以及h/任选地，在实验室条件下干燥步骤g/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2，其中X表示双甲磺酸根，所述晶体变态2具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约4.0°； 10.7°；14.1°；18.1°；20.6°以及22.8°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态2的特征在于具有T峰＝255.9℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于在25℃至229℃的范围具有2.53％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态2 的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性质子溶剂中，然后添加2摩尔当量的甲磺酸，优选地，所述极性质子溶剂处于50℃的温度，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性质子溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，优选地，合适的极性质子溶剂是甲醇，优选地，它是处于50℃的温度的甲醇。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态2的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂中：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的甲醇中；b/当发生沉淀时，逐滴添加甲磺酸>98％的水溶液；c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时； d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/将步骤d/的悬浮液在 0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态2的尼达尼布甲磺酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1，其中X表示甲苯磺酸根，所述晶体变态1具有X- 射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约 8.3°；9.5°；13.6°；17.9°；以及20.4°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T峰＝254.6℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于在25℃至265℃的范围具有0.85％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布甲苯磺酸盐的晶体变态1的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性非质子溶剂中，然后添加对甲苯磺酸，优选地，所述极性非质子溶剂是处于50℃的温度的甲基乙基酮，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在 50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是甲基乙基酮，更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布甲苯磺酸盐的晶体变态1 的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂中：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的甲基乙基酮中； b/当发生溶解和沉淀时，逐滴添加对甲苯磺酸的溶液；c/在50℃将步骤 b/的悬浮液再搅拌1小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度； e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态 1的尼达尼布对甲苯磺酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/ 的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2，其中X表示甲苯磺酸根，所述晶体变态2具有X- 射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约 7.2°；13.6°；16.0°；18.0°；20.0°；以及25.2°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态2的特征在于具有T去溶剂化＝77.7℃并且T峰＝236.9℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态2的特征在于在25℃至68℃的范围具有1.5％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布甲苯磺酸盐的晶体变态2的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性质子溶剂中，然后添加对甲苯磺酸，优选地，所述极性质子溶剂处于50℃的温度，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1 小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性质子溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，优选地，所述极性质子溶剂是甲醇或乙醇，更优选地，它是处于50℃的温度的乙醇。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布甲苯磺酸盐的晶体变态2 的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂中：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的乙醇中；b/当发生溶解和沉淀时，逐滴添加对甲苯磺酸的溶液；c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1 小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态2的尼达尼布对甲苯磺酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1，其中X表示L-酒石酸根，所述晶体变态1具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约9.5°； 14.0°；17.8°；19.5°；20.0°以及22.0°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T去溶剂化＝58.5℃并且T峰＝253.8℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于在25℃至57℃的范围具有1.69％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性非质子溶剂中，然后添加 L-酒石酸，优选地，所述极性非质子溶剂是处于50℃的温度的甲基乙基酮，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1 的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂中：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的甲基乙基酮中； b/当发生溶解和沉淀时，逐滴添加L-酒石酸的溶液；c/在50℃将步骤b/ 的悬浮液再搅拌1小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/ 将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态1 的尼达尼布L-酒石酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1，其中X表示顺丁烯二酸根，所述晶体变态1具有X- 射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约 12.6°；16.4°；19.5°；21.4°以及25.0°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T去溶剂化＝216.5℃并且T峰＝232.5℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态2的特征在于在25℃至190℃的范围具有1.17％重量损失以及在190℃至221℃范围具有1％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布顺丁烯二酸盐的晶体变态1的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性非质子溶剂中，然后添加顺丁烯二酸，优选地，所述极性非质子溶剂处于50℃的温度，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是乙酸乙酯，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布顺丁烯二酸盐的晶体变态 1的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂中：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的乙酸乙酯中； b/当发生溶解和沉淀时，逐滴添加L-酒石酸的溶液；c/在50℃将步骤b/ 的悬浮液再搅拌1小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/ 将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态1 的尼达尼布顺丁烯二酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/ 的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1，其中X表示乙酸根，所述晶体变态1具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约6.6°；9.4°； 15.3°；19.0°；20.7°以及21.8°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T去溶剂化1＝120.7℃，T去溶剂化2＝146.6℃，T峰11＝177.5℃并且T峰2＝254.4℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于热重分析曲线，所述热重分析曲线在 25℃至100℃的范围具有0.27％的重量损失；在100℃至155℃的范围具有 5.6％的重量损失；在155℃至182℃的范围具有3.2％的重量损失；以及在 182℃至248℃的范围具有3.7％的重量损失。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布乙酸盐的晶体变态1的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性非质子溶剂中，然后添加乙酸，优选地，所述极性非质子溶剂是处于50℃的温度的甲基乙基酮，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布乙酸盐的晶体变态1的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂中：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的甲基乙基酮中；b/ 当发生溶解和沉淀时，逐滴添加乙酸的溶液；c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/将步骤 d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态1的尼达尼布乙酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的目的是式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1，其中X表示磷酸根，所述晶体变态1具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约5.5°；8.1°； 11.2°；16.2°；19.5°以及22.3°±0.2°2θ处的特征峰。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于具有T去溶剂化＝140.1℃，T峰1＝247.6℃并且T峰2＝283.0℃的熔融过程的差示扫描量热曲线。在一些实施方案中，所述晶体变态1的特征在于在25℃至110℃的范围具有2.85％重量损失的热重分析曲线。
应当了解的是，相对强度可以根据许多因素而变化，包括样品制备和安装、仪器和分析程序以及用于获得光谱的设置。
本发明的另一个目的是一种用于制备尼达尼布磷酸盐的晶体变态1的方法，其中将尼达尼布游离碱悬浮在极性非质子溶剂中，然后添加磷酸，优选地，所述极性非质子溶剂处于50℃的温度，优选地继而将所述体系加热到50℃的温度，继而添加抗衡离子，在50℃的温度下再保持1小时，然后缓慢冷却到0℃-5℃的温度。所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是乙酸乙酯，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述用于制备尼达尼布磷酸盐的晶体变态1的方法包括以下步骤：a/将尼达尼布游离碱悬浮在选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂中：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地悬浮在处于50℃的温度的乙酸乙酯中；b/当发生溶解和沉淀时，逐滴添加磷酸(85％)的溶液；c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；f/分离呈晶体变态1的尼达尼布磷酸盐；以及g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含尼达尼布甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、或磷酸盐的晶体变态以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
附图说明
附图描绘了根据本发明制备的各种固相的下列光谱、图谱以及曲线。
图1是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的 XRPD图；
图2是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的 FTIR谱；
图3是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的拉曼光谱；
图4是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的 DSC曲线；
图5是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的 TGA曲线；
图6是根据实施例1制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基] 氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和甲磺酸盐的1H-NMR谱；
图7是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的 XRPD图；
图8是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的 FTIR谱；
图9是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的拉曼光谱；
图10是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的DSC曲线；
图11是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的TGA曲线；
图12是根据实施例2制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和甲磺酸盐的1H-NMR谱；
图13是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的XRPD图；
图14是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的FTIR谱；
图15是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的拉曼光谱；
图16是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的DSC曲线；
图17是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的TGA曲线；
图18是根据实施例3制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和对甲苯磺酸盐的1H-NMR谱；
图19是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的XRPD图；
图20是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的FTIR谱；
图21是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的拉曼光谱；
图22是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的DSC曲线；
图23是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的TGA曲线；
图24是根据实施例4制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和对甲苯磺酸盐的1H-NMR谱；
图25是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的XRPD图；
图26是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的FTIR谱；
图27是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的拉曼光谱；
图28是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的DSC曲线；
图29是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的TGA曲线；
图30是根据实施例6制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和 L-酒石酸盐的1H-NMR谱；
图31是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的XRPD图；
图32是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的FTIR谱；
图33是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的拉曼光谱；
图34是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的DSC曲线；
图35是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的TGA曲线；
图36是根据实施例8制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和顺丁烯二酸盐的1H-NMR谱；
图37是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态 1的XRPD图；
图38是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态 1的FTIR谱；
图39是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态 1的拉曼光谱；
图40是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态 1的DSC曲线；
图41是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态 1的TGA曲线；
图42是根据实施例9制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和乙酸盐的1H-NMR谱；
图43是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态 1的XRPD图；
图44是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态 1的FTIR谱；
图45是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态 1的拉曼光谱；
图46是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态 1的DSC曲线；
图47是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态 1的TGA曲线；
图48是根据实施例10制备的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和磷酸盐的1H-NMR谱。
具体实施方式
呈现以下说明以使得本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。特定装置、技术、以及应用的说明仅作为实例被提供。对本文所述的实例的各种修改对本领域的普通技术人员来说将是显而易见的，并且本文所述的一般原理可以应用于其它实例和应用而不脱离各种实施方案的精神和范围。因此，各种实施方案并不意图限于本文所述和所示的实例，但是符合与权利要求书一致的范围。
本发明的目的在于提供式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯盐的新型晶形，
Figure BDA0001766049430000161
其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸，所述新型晶形在物理化学特性方面具有用于药物用途的有利特性，并且可以可再现的方式产生，即使是在工业规模上。本发明还涉及其制备方法以及其用于药学上可接受的组合物中的用途。所述的尼达尼布和制造的盐的晶形用于制备呈游离形式或呈其任何药学上可接受的盐的形式的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的用途也是本发明的一部分。
尼达尼布盐的晶体结构的变化可能影响药物产品的溶解速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如易处理性、一致地制备已知强度的剂量的能力)以及稳定性(例如热稳定性、保存期等)，特别是在配制成固体口服剂型(例如片剂的形式)时。尼达尼布的治疗用途和制造涉及开发将具有更高的生物利用度和稳定性的新的固体形式的尼达尼布盐。
如本文件中所用的术语尼达尼布的“一种形式/多种形式”与术语尼达尼布的“一种固态形式/多种固态形式”是同义的并且包括尼达尼布的晶形、水合物以及溶剂化物。如本文件中所用的术语尼达尼布的“晶形”与常用表述尼达尼布的“多晶型物”或“结晶变态”是同义的。
术语“约”的使用包括并且描述了值或参数本身。举例来说，“约x”包括并且描述了“x”本身。在一些实施方案中，术语“约”在结合测量使用或用于修饰值、单位、常数、或值的范围时指的是+/-20％，优选地+/-10％并且更优选地+/-5％的变化。
关于特定固体形式的化合物的术语“基本上”或“基本上不含/纯”意指多晶型物含有约少于30重量％、约少于20重量％、约少于15重量％、约少于10重量％、约少于5重量％、或约少于1重量％的杂质。在其它实施方案中，“基本上”或“基本上不含/纯”指的是物质不含杂质。杂质可以例如包括来自化学反应的副产物或剩余试剂、污染物、降解产物、其它多晶型物、水、以及溶剂。
现在已经惊人地发现，(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯与至少一种酸组分HX的盐的上述晶体变态，其中HX优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸，可以被制备并且尚未在文献中描述，并且没有提供用来表征所述结晶相的固态分析数据(X-射线粉末衍射图、单晶X-射线衍射数据等)。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1具有如图1中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表1：
表1
Figure BDA0001766049430000181
Figure BDA0001766049430000191
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶形1可以通过 FTIR和拉曼光谱法来表征。图2示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3275cm-1、3001cm-1、2950cm-1、2828cm-1、2509cm-1、 1708cm-1、1650cm-1、1166cm-1、1041cm-1以及842cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3065cm-1、2953cm-1、2930cm-1、1709 cm-1、1651cm-1、1613cm-1、1376cm-1、1312cm-1、810cm-1以及417cm-1波数处包括特征峰，示于图3中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图4示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC)并且图5示出了TGA曲线(NETZSCH TG209热重分析仪)，所述曲线是在 25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1在25℃至110℃的范围显示出1.69％的重量损失，这表明所述固体形式是半水合物。DSC测量给出了T去溶剂化1＝107.9℃，T去溶剂化2＝175.6℃，T峰＝314.6℃的熔融过程。
值得注意的是，(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1表现出比专利WO2004013099中描述的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-甲酸酯乙磺酸盐半水合物高出10℃的熔点，因此(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4- 甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1预期具有优越的稳定性。更高的熔点很好地表明(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的上述晶体变态1很可能具有提高的物理和化学稳定性。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到60℃的温度。将甲磺酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2- 丁醇或其混合物，更优选地是甲醇，甚至更优选地是处于60℃的温度的甲醇。
尼达尼布甲磺酸盐的晶形1可以通过包括以下步骤的方法制备：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于60℃的合适的有机溶剂中；
b/逐滴添加甲磺酸的水溶液，得到澄清溶液；
c/在60℃将步骤b/的溶液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的溶液冷却到44℃，在此向它加入晶种并且发生沉淀；
e/将步骤d/的悬浮液冷却到0℃-5℃；
f/将步骤e/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
g/分离呈晶形1的尼达尼布甲磺酸盐；
h/任选地，在实验室条件下干燥步骤g/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是极性质子溶剂，更优选地，所述极性质子溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、 2-丁醇或其混合物，甚至更优选地，合适的有机溶剂是乙醇，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于60℃的温度的甲醇。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2具有如图7中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表2：
表2
Figure BDA0001766049430000211
Figure BDA0001766049430000221
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶形2可以通过 FTIR和拉曼光谱法来表征。图8示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3006cm-1、2950cm-1、2836cm-1、2748cm-1、1720cm-1、 1672cm-1、1282cm-1、1209cm-1、1037cm-1以及779cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3061cm-1、3002cm-1、2980cm-1、2933 cm-1、1725cm-1、1613cm-1、1518cm-1、1377cm-1、811cm-1以及256cm-1波数处包括特征峰，示于图9中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶形2可以通过热分析方法进一步描述。图10示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC)并且图11示出了TGA曲线(NETZSCHTG 209热重分析仪)，所述曲线是在 25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2在25℃至229℃的范围显示出2.53％的重量损失。DSC测量给出了T峰＝255.9℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备晶体变态2的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。然后，将2摩尔当量的甲磺酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地是甲醇，甚至更优选地是处于 50℃的温度的甲醇。
所述制备尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态2的方法因此包括以下步骤：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适有机溶剂中；
b/逐滴添加甲磺酸>98％水溶液，从而诱导溶解，继而发生沉淀；
c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；
e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
f/分离呈晶形2的尼达尼布甲磺酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地是甲醇，甚至更优选地是处于50℃的温度的甲醇。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1具有如图13中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基 [(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表3：
表3
Figure BDA0001766049430000231
Figure BDA0001766049430000241
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶形1可以通过FTIR和拉曼光谱法来表征。图14示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3444cm-1、3006cm-1、2952cm-1、2832cm-1、2494cm-1、 1702cm-1、1650cm-1、1444cm-1、1118cm-1以及681cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3070cm-1、2999cm-1、2957cm-1、 2838cm-1、1706cm-1、1609cm-1、1384cm-1、1316cm-1、1121cm-1以及813 cm-1波数处包括特征峰，示于图15中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图16示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC) 并且图17示出了TGA曲线(NETZSCH TG 209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1在25℃至265℃的范围显示出 0.85％的重量损失。DSC测量给出了T峰＝254.6℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将对甲苯磺酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
所述制备尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态1的方法因此包括以下步骤：
a)将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适有机溶剂中；
b)逐滴添加于合适的有机溶剂中的对甲苯磺酸溶液，从而诱导溶解，继而发生沉淀；
c)在50℃将步骤b)的悬浮液再搅拌1小时；
d)将步骤c)的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；
e)将步骤d)的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
f)分离呈晶形1的尼达尼布对甲苯磺酸盐；
g)任选地，在实验室条件下干燥步骤f)的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2具有如图19中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基 [(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表4：
表4
Figure BDA0001766049430000261
Figure BDA0001766049430000271
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶形2可以通过FTIR和拉曼光谱法来表征。图20示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3446cm-1、3010cm-1、2954cm-1、2711cm-1、2495cm-1、 1699cm-1、1217cm-1、1158cm-1、1031cm-1以及681cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3063cm-1、2958cm-1、2923cm-1、 2888cm-1、2845cm-1、1705cm-1、1617cm-1、1314cm-1、808cm-1以及291 cm-1波数处包括特征峰，示于图21中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶形2可以通过热分析方法进一步描述。图22示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC) 并且图23示出了TGA曲线(NETZSCH TG 209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2在25℃至68℃的范围显示出1.5％的重量损失。DSC测量给出了T去溶剂化＝77.7℃并且T峰＝236.9℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态2的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将对甲苯磺酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地是甲醇，甚至更优选地是处于50℃的温度的乙醇。
所述制备尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态2的方法因此包括以下步骤：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适有机溶剂中；
b/逐滴添加于合适的有机溶剂中的对甲苯磺酸溶液，从而诱导溶解，继而发生沉淀；
c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；
e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
f/分离呈晶形2的尼达尼布对甲苯磺酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性质子溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物，更优选地是甲醇或乙醇，甚至更优选地是处于50℃的温度的乙醇。
用于制备尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态2的另一种方法包括以下步骤：
a/将尼达尼布对甲苯磺酸盐悬浮在处于室温的乙醇中；
b/在室温下将步骤a/的悬浮液搅拌72小时；
c/分离尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态2；
d/任选地，在实验室条件下干燥步骤c/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1具有如图25中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4- 甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表5：
表5
Figure BDA0001766049430000291
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶形1可以通过 FTIR和拉曼光谱法来表征。图26示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3064cm-1、3000cm-1、2952cm-1、2840cm-1、1706cm-1、 1610cm-1、1378cm-1、1312cm-1、1117cm-1以及809cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3065cm-1、3000cm-1、2952cm-1、2840 cm-1、1706cm-1、1610cm-1、1378cm-1、1312cm-1、1117cm-1以及809cm-1波数处包括特征峰，示于图27中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图28示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC) 并且图29示出了TGA曲线(NETZSCH TG 209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1在25℃至57℃的范围显示出1.69％的重量损失。DSC测量给出了T去溶剂化＝58.5℃并且T峰＝253.8℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将L-酒石酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，甚至更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
所述制备尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1的方法因此包括以下步骤：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适有机溶剂中；
b/逐滴添加于合适的有机溶剂中的L-酒石酸溶液，从而诱导溶解，继而发生沉淀；
c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；
e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
f/分离呈晶形1的尼达尼布L-酒石酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯或甲基乙基酮，甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
用于制备尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1的另一种方法包括以下步骤：
a/将尼达尼布L-酒石酸盐悬浮在处于室温的甲基乙基酮中；
b/在室温下将步骤a/的悬浮液搅拌72小时；
c/分离尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1；
d/任选地，在实验室条件下干燥步骤c/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1具有如图31中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPDPANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基 [(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表6：
表6
Figure BDA0001766049430000311
Figure BDA0001766049430000321
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶形1可以通过FTIR和拉曼光谱法来表征。图32示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述FTIR谱在3171cm-1、3026cm-1、2951cm-1、2823cm-1、2478cm-1、 1706cm-1、1653cm-1、1222cm-1、985cm-1以及648cm-1波数处包括特征峰。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3065cm-1、3032cm-1、3009cm-1、 2969cm-1、2952cm-1、1706cm-1、1612cm-1、1378cm-1、1312cm-1以及811 cm-1波数处包括特征峰，示于图33中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图34示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC) 并且图35示出了TGA曲线(NETZSCH TG 209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1显示出在25℃至190℃的范围 1.17％的重量损失和在190℃至221℃的范围1％的重量损失。DSC测量给出了T去溶剂化＝216.5℃并且T峰＝232.5℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将顺丁烯二酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，甚至更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
尼达尼布顺丁烯二酸盐的晶形1可以通过包括以下步骤的方法制备：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适的有机溶剂中；
b/逐滴添加于合适的有机溶剂中的顺丁烯二酸溶液；
c/在50℃将步骤b/的溶液再搅拌1小时，同时发生沉淀；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到室温；
e/将步骤d/的悬浮液在室温下保持16小时；
f/分离呈晶形1的尼达尼布顺丁烯二酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1具有如图37中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPD PANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表7：
表7
Figure BDA0001766049430000341
Figure BDA0001766049430000351
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶形1可以通过FTIR 和拉曼光谱法来表征。图38示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述 FTIR谱在3059cm-1、2988cm-1、2955cm-1、2814cm-1、1713cm-1、1281cm-1、 1098cm-1、992cm-1、786cm-1以及644cm-1波数处包括特征峰。 (3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3063cm-1、3023cm-1、2958cm-1、2936cm-1、 2924cm-1、1720cm-1、1611cm-1、1472cm-1、1318cm-1以及810cm-1波数处包括特征峰，示于图39中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图40示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC)并且图41示出了TGA曲线(NETZSCH TG209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1- 基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1显示出在25℃至100℃的范围0.27％的重量损失和在100℃至155℃的范围5.6％的重量损失、在155℃至182℃的范围 3.2％的重量损失和在182℃至248℃的范围3.7％的重量损失。DSC测量给出了T去溶剂化1＝120.7℃，T去溶剂化2＝146.6℃，T峰11＝177.5℃并且T峰2＝254.4℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将乙酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
所述制备尼达尼布乙酸盐的晶体变态1的方法因此包括以下步骤：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适有机溶剂中；
b/逐滴添加于合适的有机溶剂中的乙酸溶液，从而诱导溶解，继而发生沉淀；
c/在50℃将步骤b/的悬浮液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到0℃-5℃的温度；
e/将步骤d/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；
f/分离呈晶形1的尼达尼布乙酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是选自由以下各项组成的组的极性非质子溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的极性非质子溶剂是甲基乙基酮，甚至更优选地，它是处于50℃的温度的甲基乙基酮。
根据本发明的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-苯基) 氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1具有如图43中所示的特征性XRPD图。XRPD图是在X-射线粉末衍射仪(X'PERT PRO MPD PANalytical)上记录的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1在XRPD图中表现出以下衍射峰，参见下表8：
表8
Figure BDA0001766049430000371
Figure BDA0001766049430000381
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶形1可以通过FTIR 和拉曼光谱法来表征。图44示出了FTIR谱(Nicolet Thermo 6700c)，所述 FTIR谱在2974cm-1、2725cm-1、2328cm-1、1710cm-1、1683cm-1、1568cm-1、 1292cm-1、1226cm-1、959cm-1以及876cm-1波数处包括特征峰。 (3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1的特征在于拉曼光谱(Bruker RFS 100/S)在3074cm-1、3060cm-1、2973cm-1、2953cm-1、 1708cm-1、1611cm-1、1373cm-1、1329cm-1、811cm-1以及675cm-1波数处包括特征峰，示于图45中。
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶形1可以通过热分析方法进一步描述。图46示出了DSC曲线(Mettler-Toledo 822e DSC)并且图47示出了TGA曲线(NETZSCH TG209热重分析仪)，所述曲线是在25℃至350℃和25℃至400℃的范围测量的。(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1- 基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1在25℃至110℃的范围显示出2.85％的重量损失。DSC测量给出了T去溶剂化＝140.1℃，T峰1＝247.6℃并且T峰2＝283.0℃的熔融过程。
在本发明的目的之一中，提供了用于制备所述晶体变态1的方法。在这种方法中，将尼达尼布游离碱悬浮在合适的有机溶剂中并且加热到50℃的温度。将磷酸添加到溶液中。合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
尼达尼布磷酸盐的晶形1可以通过包括以下步骤的方法制备：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于50℃的合适的有机溶剂中；
b/逐滴添加于合适的有机溶剂中的磷酸溶液；
c/在50℃将步骤b/的溶液再搅拌1小时，同时发生沉淀；
d/将步骤c/的悬浮液冷却到室温；
e/将步骤d/的悬浮液在室温下保持16小时；
f/分离呈晶形1的尼达尼布磷酸盐；
g/任选地，在实验室条件下干燥步骤f/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
合适的有机溶剂优选地是极性非质子溶剂，更优选地，所述极性非质子溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮或其混合物，更优选地，合适的有机溶剂是乙酸乙酯，并且甚至更优选地，合适的有机溶剂是处于50℃的温度的乙酸乙酯。
出于本文件的目的，术语“室温”被定义为15℃至29℃的温度；优选地，它是20℃-23℃。
如本专利申请中所用的术语“在实验室条件下干燥”意指在室温和 20％-60％的相对湿度下干燥。
分析-NMR(核磁共振)
对于1H NMR谱，使用Bruker NMR波谱仪AVANCE 500MHz和作为溶剂的DMSO。从API和抗衡离子的相应信号的积分确定盐的化学计量。
在磷酸盐的情况下，借助于添加到测量样品中的内标来确定化学计量。该标准品是在其分子中含有限定数目的磷原子和氢原子的化合物。在1H NMR谱和31P NMR谱中将该化合物的信号与尼达尼布磷酸盐的信号相比较。
分析-XRPD(X-射线粉末衍射术)
使用实验室X'PERT PRO MPD PANalytical衍射仪获得衍射图，所用的辐射是CuKα(λ＝0.1542nm
Figure BDA0001766049430000401
)。
发生器设置：
激发电压：45kV
阳极电流：40mA。
扫描说明：
扫描类型-角度
测量范围-2°-40°2θ
步长：0.01°2θ
步进时间：0.5秒。
将样品按原样在Si板(零背景支架)上测量。
入射光束光学器件：可编程的发散狭缝(辐照长度：10mm)。10mm 掩模。1/4°防散射固定狭缝、0.02拉德索勒狭缝(Soller slit)。
衍射光束光学器件：X'Celerator检测器，扫描模式，有效长度：2.122°。 0.02拉德索勒狭缝、防散射狭缝5.0mm。Ni滤波器。
分析-FTIR(傅里叶变换红外)光谱法
通过Nicolet Thermo 6700光谱仪测量FTIR谱。
一般设置：
样品扫描次数：45
背景扫描次数：45
分辨率：4.000
样品增益：4.0
光学速度：0.6329
光圈：100.00
分析-拉曼光谱法
通过FT-Raman Bruker RFS 100/S光谱仪记录拉曼光谱。
一般设置：
激发源：Nd-YAG激光器(1064nm)
应用谱域：4000cm-1-200cm-1
应用激光功率：250mW
检测器：液氮冷却的Ge二极管检测器(D418-T)
分辨率：4cm-1
累积次数：128
散射几何条件：180°(反向散射)
光圈：3.5mm
分析-DSC(差示扫描量热法)
使用Mettler-Toledo 822e DSC进行DSC测量。
将样品放入用穿孔盖密封的标准铝盘(40μL)中。以50毫升/分钟的氮气吹扫，在氮气吹扫下以10℃/分钟的速率将样品池从25℃加热到300℃的最终温度。关于DSC分析指定的温度是结晶变态的峰值最大温度(T峰) 和峰的起始温度(T起始)。焓以J/g给出。
样品的重量是约2.5mg-3mg。
分析-TGA(热重分析)
使用NETZSCH TG 209热重分析仪(德国的耐驰仪器制造有限公司 (
Figure BDA0001766049430000421
GmbH,Germany))进行TGA分析。
将每一个样品放入铝样品盘中并且插入TG炉中。在氮气吹扫下以 10℃/分钟的速率将炉从25℃加热到300℃的最终温度。
样品的重量是约5mg-15mg。
实施例
以下实施例意在进一步说明本发明而非限制它的范围。
实施例1
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态1
将7000mg(13mmol)尼达尼布游离碱悬浮在80mL甲醇中并且加热到60℃。逐滴添加1247mg甲磺酸(>98％)于2mL水(13mol)中的溶液并且形成澄清溶液。
在60℃将溶液再搅拌1小时并且缓慢冷却到44℃，在此它变成不透明的并且加入晶种。然后，进一步冷却到0℃，在此添加40mL的MTBE 并且在0℃将悬浮液再搅拌2小时。
将产物经由G4玻璃过滤器过滤并且用10mL MTBE洗涤。
产物：7580mg
产率：92％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图1)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图6)并且确认所述化合物显示出具有1:1的API:甲磺酸化学计量的结构。
实施例2
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯甲磺酸盐的晶体变态2
将7000mg(13mmol)尼达尼布游离碱悬浮在80mL甲醇中并且加热到 50℃。逐滴添加2500mg甲磺酸(>98％)于2mL甲醇(26mol)中的溶液并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。
在50℃将悬浮液再搅拌1小时并且缓慢冷却到0℃并且在该温度下再搅拌2小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用10mL甲醇洗涤。
产物：8840mg
产率：93％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图7)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布甲磺酸盐的晶体变态2。
测量1H-NMR谱(图12)并且确认所述化合物显示出具有1:2的API:甲磺酸化学计量的结构。
实施例3
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态1
将7000mg(13mmol)尼达尼布游离碱悬浮在70mL甲基乙基酮中并且加热到50℃。逐滴添加2715mg对甲苯磺酸于4mL水(13mmol)中的溶液并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。
在50℃将悬浮液再搅拌1小时并且缓慢冷却到0℃并且在该温度下再搅拌2小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用5mL甲基乙基酮洗涤。
产物：8160mg
产率：86％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图13)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图18)并且确认所述化合物显示出具有1:1的API:对甲苯磺酸化学计量的结构。
实施例4
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2
将300mg(0.56mmol)尼达尼布游离碱悬浮在5mL乙醇中并且加热到 50℃。逐滴添加106mg(0.56mmol)对甲苯磺酸于2mL乙醇中的溶液并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。
在50℃将悬浮液再搅拌1小时并且缓慢冷却到0℃并且在该温度下再搅拌2小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用2mL乙醇洗涤。
产物：345mg
产率：85％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图19)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态2。
测量1H-NMR谱(图24)并且显示所述化合物确认具有1:1的API:对甲苯磺酸化学计量的结构。
实施例5
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐的晶体变态2
在室温下将200mg(0.274mmol)尼达尼布对甲苯磺酸盐悬浮在1mL 乙醇中。将悬浮液在室温下保持在密闭容器中，同时施以连续搅拌72小时。
将所获得的固体通过过滤收集并且通过在40℃真空抽吸干燥。
测量XRPD图(图19)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布对甲苯磺酸盐的晶体变态2。
实施例6
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1
将7000mg(13mmol)尼达尼布游离碱悬浮在70mL甲基乙基酮中并且加热到50℃。逐滴添加1070mg L-酒石酸于4mL水(6.5mmol)中的溶液并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。
在50℃将悬浮液再搅拌1小时并且缓慢冷却到0℃并且在该温度下再搅拌16小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用10mL甲基乙基酮洗涤。
产物：7850mg
产率：98％
HPLC：99.7％
测量XRPD图(图25)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图30)并且确认所述化合物显示出具有2:1的API:L- 酒石酸化学计量的结构。
实施例7
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯L-酒石酸盐的晶体变态1
在室温下将200mg(0.325mmol)尼达尼布L-酒石酸盐悬浮在1mL甲基乙基酮中。将悬浮液在室温下保持在密闭容器中，同时施以连续搅拌72 小时。
将所获得的固体通过过滤收集并且通过在40℃真空抽吸干燥。
测量XRPD图(图25)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布L-酒石酸盐的晶体变态1。
实施例8
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯顺丁烯二酸盐的晶体变态1
将7000mg(13mmol)尼达尼布游离碱悬浮在70mL乙酸乙酯中并且加热到50℃。逐滴添加1650mg顺丁烯二酸于3mL水(13mmol)中的溶液并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。
在50℃将悬浮液再搅拌1小时并且缓慢冷却到0℃并且在该温度下再搅拌2小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用5mL乙酸乙酯洗涤。
产物：8190mg
产率：96％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图31)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布顺丁烯二酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图36)并且确认所述化合物显示出具有1:1的API:顺丁烯二酸化学计量的结构。
实施例9
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙酸盐的晶体变态1
将300mg(0.56mmol)尼达尼布游离碱悬浮在5mL甲基乙基酮中并且加热到50℃。添加34μl(0.56mmol)乙酸(>99％)并且形成澄清溶液，将其冷却到0℃并且加入晶种。在0℃将悬浮液再搅拌16小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用0.5mL甲基乙基酮洗涤。
产物：210mg
产率：64％
HPLC：99.7％
测量XRPD图(图37)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布乙酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图42)并且确认所述化合物显示出具有1:1的API:乙酸化学计量的结构。
实施例10
(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯磷酸盐的晶体变态1
将300mg(0.56mmol)尼达尼布游离碱悬浮在5mL乙酸乙酯中并且加热到50℃。添加40μl(0.56mmol)磷酸(85％)并且形成澄清溶液，其在1分钟内沉淀。将悬浮液缓慢冷却到0℃并且在0℃再搅拌16小时。
将产物经由玻璃过滤器过滤并且用0.5mL乙酸乙酯洗涤。
产物：250mg
产率：70％
HPLC：99.8％
测量XRPD图(图43)并且显示所述化合物呈结晶状态，其被命名为尼达尼布磷酸盐的晶体变态1。
测量1H-NMR谱(图48)并且确认所述化合物显示出具有1:1的API:磷酸化学计量的结构。

Claims (7)

1.一种盐，所述盐包含晶体变态1的式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和至少一种酸组分(HX)，所述晶体变态1显示X-射线粉末衍射图包含通过CuKα辐射测量的在约9.8°、14.1°、17.2°、20.0°、和22.8°±0.2°2θ处的特征峰，其特征在于该酸加成盐呈晶形并且所述酸组分(HX)是甲磺酸
Figure FDA0003567560300000011
2.一种用于制备权利要求1中所限定的晶体变态1的方法，所述方法的特征在于将尼达尼布游离碱悬浮在极性质子溶剂中，然后添加甲磺酸；其中，所述方法包括以下步骤：
a/将尼达尼布游离碱悬浮在处于60℃的极性质子溶剂中；
b/逐滴添加所述甲磺酸的水溶液，得到澄清溶液；
c/在60℃将步骤b/的溶液再搅拌1小时；
d/将步骤c/的溶液冷却到44℃，在此向它加入晶种并且发生沉淀；
e/将步骤d/的悬浮液冷却到0℃-5℃；
f/将步骤e/的悬浮液在0℃-5℃的温度下保持16小时；和
g/分离呈晶体变态1的尼达尼布甲磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法的特征在于它进一步包括步骤：
h/在实验室条件下干燥步骤g/的产物直到达到所述产物的恒重为止。
4.根据权利要求2或3所述的方法，所述方法的特征在于所述极性质子溶剂选自由以下各项组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物。
5.根据权利要求2或3所述的方法，所述方法的特征在于所述极性质子溶剂是甲醇。
6.根据权利要求2或3所述的方法，所述方法的特征在于所述极性质子溶剂是处于60℃的温度的甲醇。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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