CZ2016104A3

CZ2016104A3 - Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2016104A3
Application number: CZ2016-104A
Authority: CZ
Inventors: Eszter Tieger; Marcela Tkadlecová; Ondřej Dammer; Tomáš Gurgut
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-02-24
Filing date: 2016-02-24
Publication date: 2017-09-06
Also published as: WO2017144029A1; CN108718526A; EP3419964B1; EP3419964A1; US20190055197A1; US10532981B2; CN108718526B

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká krystalických modifikací solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu vzorce I,

H-X (I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu L-vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu octovou a kyselinu fosforečnou. Tento vynález se také týká způsobů přípravy těchto forem i uvedeného použití těchto forem ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Předmětem tohoto vynálezu je i použití uvedených krystalických forem intedanibu a vyrobených solí k přípravě methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

Látka methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-ly l)acety 1] amino} fenyl)amino] (fenyl) methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-6-karboxylát, která je také známá jako intedanib (č. CAS: 656247-17-5) je selektivní inhibitor enzymů tyrosin kináz cíleně blokující receptor pro vaskulámí endotelový růstový faktor (VEGFR), receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGFR) a receptor pro růstový faktor odvozený od destiček (PDGFR). Je to léčivo indikované pro léčbu idiopatické plicní fibrózy (IPF) a některých typů nemalobuněčného karcinomu plic. Enzymy tyrosin kinázy jsou odpovědné za aktivaci mnoha proteinů prostřednictvím kaskád přenosu signálu. Proteiny jsou aktivovány adicí fosfátové skupiny na protein (fosforylací), což je krok, který TKI inhibují. TKI se typicky používají jako protirakovinné léky.

W00127081 popisuje inhibitory proteinových kináz s cenným farmakologickým účinkem při léčbě souvisejících chorob. Jedním příkladem popisovaných sloučenin je methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-6-karboxylát.

Krystalická modifikace intedanibu byla popsána v dokumentu W02004013099, který popisuje intedanib monoethansulfonát hemihydrát a jeho přípravu s cenným farmakologickým účinkem při léčbě souvisejících chorob a nadměrného nebo abnormálního množení buněk.

Soli intedanibu připravené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethandisulfonovou, kyselinou isethionovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou naftalen-l,5-disulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou D- a L-vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou L-mléčnou, kyselinou glykolovou, glycinem, kyselinou L- a D-jablečnou, kyselinou malonovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou gentisovou, kyselinou kafrovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mandlovou, kyselinou glukarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou L-asparagovou, kyselinou askorbovou a kyselinou l-hydroxy-2naftoovou popisuje dokument WO2007141283. Další dokument WO2012068441 popisuje soli intedanibu připravené s kyselinou mravenčí, kyselinou adipovou, kyselinou octovou, kyselinou ethansulfonovou a kyselinou orotovou.

Mnoho pevných farmaceutických látek se může vyskytovat v různých krystalických formách označovaných jako polymorfy a hydráty/solváty majících různé krystalové struktury a tedy i fyzikálně chemické vlastnosti včetně teploty tání, rozpustnosti, rychlosti rozpouštění a konečně biologické dostupnosti. Aby se odlišily jednotlivé pevné formy jedné látky, může se používat několik analytických metod v pevné fázi, např. rentgenová prášková difrakce, NMR v pevné fázi a Ramanova spektroskopie, termoanalytické metody.

Objevení nových pevných forem (polymorfů, solvátů a hydrátů) účinné farmaceutické látky nabízí příležitost najít vhodnou modifikaci, která bude mít žádoucí fyzikálně chemické vlastnosti a zpracovatelnost a zlepší vlastnosti farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje výrazná potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) intedanibu a jeho solí, zejména v krystalické podobě.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je vytvoření nových krystalických modifikací solí obsahujících methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-6-karboxylát vzorce I a minimálně jednu kyselinovou složku HX, vhodných pro orální podávání, jež budou splňovat farmaceutické požadavky,

(I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu methansulfonovou, kyselinu j>-toluensulfonovou, kyselinu L-vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu octovou a kyselinu fosforečnou.

V některých provedeních tohoto vynálezu jsou pevné formy charakterizovány různými analytickými daty v pevné fázi včetně např. záznamu rentgenové práškové difrakce (XRPD) a křivky diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC).

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1H indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vzorce I, kde X představuje monomethansulfonát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 9,8; 14,1; 17,2; 20,0 a 22,8° ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou vrcholu Tdesoivatacei⁼107,9 °C, Tdesoivatace2=175,6 °C, T_vrchoř=314,6 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 1,69% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C.

Je třeba chápat, že relativní intenzita se může měnit v závislosti na několika faktorech včetně přípravy a umístění vzorku, přístroje a analytického postupu a nastavení použitých k získání spektra.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib methansulfonátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina methansulfonová, přičemž polární protické rozpouštědlo má výhodně teplotu 60 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 60 °C, po čemž následuje přidání vodného roztoku protiiontu, čímž vznikne čirý roztok, teplota se udržuje na 60 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 44 °C, kde se naočkuje, a nakonec ochladí na 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem methanol, výhodněji jím je methanol při teplotě 60 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanibu methansulfonátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji v methanolu při teplotě 60 °C; b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové >98%, čímž vznikne čirý roztok; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 60 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu 44 °C, kde se provede naočkování a nastane sražení; e/ ochlazení suspenze z kroku d/ na 0 až 5 °C; f/ udržování suspenze z kroku e/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; g/ izolace soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické formě 1 a h/ volitelně sušení produktu z kroku g/ při laboratorních podmínkách až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vzorce I, kde X představuje bismethansulfonát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 4,0; 10,7; 14,1; 18,1; 20,6 a 22,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou vrcholu Tvrchoi-255,9 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 2,53% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 229 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2 intedanib methansulfonátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá 2molámí ekvivalent kyseliny methansulfonové, přičemž polární protické rozpouštědlo má výhodně teplotu 50 °C, a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem methanol, výhodněji jím je methanol při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 2 intedanibu methansulfonátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji v methanolu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové >98%, až dojde ke sražení; c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku e/16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické formě 2 a g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ při laboratorních podmínkách až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny toluensulfonové vzorce I, kde X představuje tosylát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 8,3; 9,5; 13,6;

17.9 a 20,4 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s teplotou vrcholu T_peak⁼254,6 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 0,85% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 265 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib tosylátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina p-toluensulfonová, přičemž polární aprotické rozpouštědlo je výhodně methylethylketon při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib tosylátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v methylethylketonu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové, až dojde k rozpuštění a sražení; c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické formě lag/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny toluensulfonové vzorce I, kde X představuje tosylát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 7,2; 13,6; 16,0; 18.0; 20,0 a 25,2 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s Td_eSoivatace“77,7 °C a T_vrchoi~236,9 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 1,5% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 68 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2 intedanib tosylátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina p-toluensulfonová, přičemž polární protické rozpouštědlo je výhodně při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem methanol nebo ethanol, výhodněji jím je ethanol při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 2 intedanibu tosylátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji v ethanolu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové , až dojde k rozpuštění a sražení; c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické modifikaci 2 a g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ při laboratorních podmínkách až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné vzorce I, kde X představuje L-vinan, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 9,5; 14,0; 17,8; 19.5; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s Td_eSoivatace“58,5 °C a T_vrchoi⁼253,8 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 1,69% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 57 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib Lvinanu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina L-vinná, přičemž polární aprotické rozpouštědlo je výhodně methylethylketon při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib L-vinanu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v methylethylketonu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné, až dojde k rozpuštění a sražení; c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny L-vinné v krystalické modifikaci lag/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové vzorce I, kde X představuje maleát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 12,6; 16,4; 19,5; 21.4 a 25,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s T_des0lVat_aCe=216,5 °C a T_vrchol=232,5 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 1,17% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 190 °C a 1% pokles hmotnost v rozsahu 190 °C až 221 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib maleátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina maleinová, přičemž polární aprotické rozpouštědlo je výhodně při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, ještě výhodněji jím je ethylacetát při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib maleátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny maleinové, až dojde k rozpuštěni a sražení, c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku áJ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny maleinové v krystalické modifikaci lag/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny octové vzorce I, kde X představuje acetát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 6,6; 9,4; 15,3; 19.0; 20,7 a 21,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s Td_esoivatacei⁼120,7 °C, Tdesoivatace2⁼ 146,6 °C, TVrchoii^=::177,5 °C a TVrchoi2=254,4 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 0,27 pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 100 °C, 5,6% pokles hmotnosti v rozsahu 100 °C až 155 °C, 3,2% pokles hmotnosti v rozsahu 155 °C až 182 °C a 3,7% pokles hmotnosti v rozsahu 182 °C až 248 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib acetátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina octová, přičemž polární aprotické rozpouštědlo je výhodně methylethylketon při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib acetátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v methylethylketonu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny octové, až dojde k rozpuštění a sražení; c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/ 16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny octové v krystalické modifikaci lag/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Předmětem vynálezu je krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné vzorce I, kde X představuje fosfát, jejíž záznam rentgenové práškové difrakce obsahuje charakteristické píky při cca. 5,5; 8,1; 11,2; 16.2; 19,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována křivkou diferenciální skenovací kalorimetrie vyznačující se procesem tání s Td_eSoivatace⁼ 140,1 °C, Tvrchoii⁼247,6 °C a TvrChoi2⁼283,0 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována termogravimetrickou křivkou vykazující 2,85% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib fosfátu, při němž se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fosforečná, přičemž polární aprotické rozpouštědlo je výhodně při teplotě 50 °C a potom výhodně následuje ohřátí systému na teplotu 50 °C, po čemž následuje přidání protiiontu, teplota se udržuje na 50 °C další 1 hodinu, potom se směs pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Polární aprotické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát, ještě výhodněji jím je ethylacetát při teplotě 50 °C.

V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 intedanib fosfátu zahrnuje následující kroky: a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu při teplotě 50 °C; b/ přikapávání roztoku kyseliny fosforečné (85%), až dojde k rozpuštění a sražení, c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě 0 až 5 °C; f/ izolace soli intedanibu a kyseliny fosforečné v krystalické modifikaci lag/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou modifikaci intedanib mesylátu, tosylátu, L-vinanu, maleátu, acetátu nebo fosfátu a jeden nebo více farmaceuticky přijatých nosičů nebo excipientů.

Stručný popis výkresů

Obrázky na výkresech znázorňují následující spektra, záznamy a křivky různých pevných forem připravených podle tohoto vynálezu

Obrázek 1 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové ;

Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové ;

Obrázek 4 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové ;

Obrázek 5 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yljacetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové ;

Obrázek 6 je ^-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 1;

Obrázek 7 je XRPD záznam krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -y l)acety 1] amino} fenyl)amino] (fenyl)methy liden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 8 je FTIR spektrum krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]ammo}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 9 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 21 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-IH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 10 je DSC křivka krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -y 1) ac ety 1] amino} fenyl)amino] (fenyl)methy liden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 11 je TGA křivka krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyljamino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové;

Obrázek 12 je ‘H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové připravené podle příkladu 2;

Obrázek 13 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 14 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyI[(4methylpiperazin-I-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-IHindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 15 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 16 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yljacetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 17 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 18 je ^-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle příkladu 3;

Obrázek 19 je XRPD záznam krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 20 je FTIR spektrum krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 21 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 21 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 22 je DSC křivka krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 23 je TGA křivka krystalické modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-l Hindol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové ;

Obrázek 24 je 'H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle příkladu 4;

Obrázek 25 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 26 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 27 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 28 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 29 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné ;

Obrázek 30 je ‘H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné připravené podle příkladu 6;

Obrázek 31 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové ;

Obrázek 32 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové;

Obrázek 33 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové;

Obrázek 34 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové;

Obrázek 35 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové;

Obrázek 36 je ‘H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové připravené podle příkladu 8;

Obrázek 37 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny octové ;

Obrázek 38 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny octové ;

Obrázek 39 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové;

Obrázek 40 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny octové ;

Obrázek 41 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-l Hindol-6-karboxylátu a kyseliny octové;

Obrázek 42 je ’H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové připravené podle příkladu 9;

Obrázek 43 je XRPD záznam krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino} fenyl)amino] (fenyl)methy liden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 44 je FTIR spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné;

Obrázek 45 je Ramanovo spektrum krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné;

Obrázek 46 je DSC křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné;

Obrázek 47 je TGA křivka krystalické modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné ;

Obrázek 48 je *H-NMR spektrum soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné připravené podle příkladu 10;

Podrobný popis vynálezu

Účelem následujícího popisuje umožnit člověku, který má běžné znalosti v oboru, vytvořit a používat různá provedení vynálezu. Popis konkrétních zařízení, metod a aplikací se uvádí pouze pro příklad. Různé úpravy zde popisovaných příkladů budou odborníkovi s běžnými znalostmi v oboru ihned zřejmé a obecne zásady používané v tomto popisu lze aplikovat na jiné příklady a způsoby použití, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu různých provedení. To znamená, že není úmyslem omezovat jednotlivá provedení na příklady popisované a představované v tomto popisu, ale tyto příklady mají ilustrovat podstatu vynálezu uvedenou v nárocích.

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové krystalické formy solí methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu vzorce I,

(I) kde HX představuje minimálně jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu L-vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu octovou a kyselinu fosforečnou, s výhodnými fyzikálně chemickými vlastnostmi pro farmaceutické použití, které se mohou vyrábět opakovatelným způsobem i v průmyslovém měřítku. Tento vynález se také týká způsobů přípravy těchto forem i uvedeného použití těchto forem ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Předmětem tohoto vynálezu je i použití uvedených krystalických forem intedanibu a vyrobených solí k přípravě methyl (3Z)-

3. {[(4- {methyl [(4-methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden}-2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu ve volné formě nebo ve formě jeho libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

Odchylky v krystalické struktuře intedanibu mohou ovlivňovat jeho rozpustnost (což může mít vliv na biologickou dostupnost atd.), zpracovatelnost (např. jednoduchost zacházení, možnost konsistentně připravovat dávky o známé síle) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) farmaceutického léčiva, zejména když je vytvořené v pevné formě pro ústní podávání (např. ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba intedanibu zahrnuje vývoj nových pevných forem solí intedanibu, které budou mít lepší biologickou dostupnost a stabilitu.

Pojem „forma, formy“ intedanibu tak, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s pojmy „pevná forma“, „pevná forma“ intedanibu a zahrnuje krystalické formy, hydráty a solváty intedanibu.

Pojem „krystalická forma“ intedanibu tak, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s běžně používanými výrazy „polymorfní forma“ nebo „krystalická modifikace“ intedanibu. Používání pojmu „přibližně“ zahrnuje a popisuje hodnotu parametru jako takovou. Např. „přibližně x“ zahrnuje a popisuje „x“ jako takové. V některých provedeních, když se pojem „přibližně“ používá ve spojení s číselným údaje nebo k modifikaci hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozsahu hodnot, odkazuje na odchylky +/- 20 procent, výhodně +/- 10 procent a ještě výhodněji +/- 5 procent.

Pojem „v podstatě“ nebo „v podstatě čistá“ při použití ve spojení s konkrétní pevnou formou sloučeniny znamená, že polymorfní forma obsahuje přibližně méně než 30 procent, přibližně méně než 20 procent, přibližně méně než 15 procent, přibližně méně než 10 procent, přibližně méně než 5 procent nebo přibližně méně než 1 hmotnostní procento nečistot. V jiných provedeních „v podstatě“ nebo „v podstatě čistá“ odkazuje k látce neobsahující nečistoty. Nečistoty mohou např. zahrnovat vedlejší produkty nebo zbylá reakční činidla z chemických reakcí, znečišťující látky, produkty rozkladu, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.

Teď bylo překvapivě zjištěno , že výše uvedené krystalické modifíkacesolí methyl (3Z)-3{[(4- {methyl [(4-methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden) -2-oxo-

2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu s minimálně jednou kyselinovou složkou HX, kde HX je výhodně kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina L-virmá, kyselina maleinová, kyselina octová a kyselina fosforečná, lze připravit a nebyly dosud popsané v literatuře a nejsou pro ně dostupné analytické údaje v pevné fázi (záznamy rentgenové práškové difrakce, údaje rentgenové difrakce jednoho krystalu atd.), které by charakterizovaly krystalické fáze.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 1. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2 oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 1 níže:

Tabulka 1

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
5,68	15,561	2,9
7,72	11,450	3,8
8,81	10,025	2,5
9,46	9,346	10,5
9,78	9,037	16,0
11,49	7,692	8,7
12,03	7,353	4,5
13,21	6,699	10,8
13,62	6,494	13,5
14,07	6,291	17,4
16,45	5,386	16,8
16,78	5,278	8,8
17,19	5,154	34,7
18,75	4,730	23,7
18,96	4,678	21,8
19,30	4,596	10,9
19,76	4,490	21,8
19,98	4,440	100,0
21,00	4,227	7,2
22,26	3,991	11,3
23,01	3,862	10,2
23,48	3,786	6,3
23,96	3,712	10,1
24,53	3,626	7,0
25,23	3,527	3,4
25,91	3,436	6,1
27,08	3,290	8,4

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
28,43	3,137	5,0
30,62	2,918	3,0
31,02	2,881	5,5
35,58	2,521	3,0

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramano vy spektroskopie. Obr. 2 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3275, 3001, 2950, 2828, 2509, 1708, 1650, 1166, 1041 a 842 cm’¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3065, 2953, 2930, 1709, 1651, 1613, 1376, 1312, 810 a 417 cm'¹ uvedeným na obrázku 3.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 4 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 5 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vykazuje 1,69% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C, což naznačuje, že pevná modifikace je hemihydrát. Výsledkem DSC měření je proces tání s Tdesolvatacel⁼107,9 °C, T_deSolvatace2= 175,6 °C, T_vrchol=314,6 °C.

Stojí za zmínku, že krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-1 -yl)acetyl]amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1Hindol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vykazuje o 10 °C vyšší bod tání než hemihydrát soli (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny ethansulfonové, popisovaný v patentu W02004013099, což znamená, že lze očekávat, že krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové bude mít vyšší stabilitu. Vyšší bud tání je dobrou známkou toho, že výše uvedená krystalická modifikace soli 1 methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-carboxylátu a kyseliny methansulfonové bude pravděpodobně mít zvýšenou fyzikální a chemickou stabilitu.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 60 °C. Do roztoku se přidá kyselina methansulfonová. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolene ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji methanol, ještě výhodněji methanol při teplotě 60 °C.

Krystalickou formu 1 soli intedanibu a kyseliny methansulfonové lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 60 C, b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové, čímž vznikne čirý roztok, c/ míchání roztoku z kroku b/ při 60 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na 44 °C, kde se naočkuje a dojde ke sražení;

e/ ochlazení suspenze z kroku d/ na 0 až 5 °C;

f/ udržování suspenze z kroku e/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické formě 1 h/ volitelně sušení produktu z kroku g/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji je polární protické rozpouštědlo zvoleno ze skupiny obsahující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethanol a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem methanol při teplotě 60 °C.

Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 7. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 2 níže:

Tabulka 2

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
3,98	22,169	100,0
9,10	9,711	6,2
9,73	9,079	6,1
10,37	8,521	7,3
10,73	8,238	14,9
11,97	7,390	4,9
12,96	6,827	2,0
13,63	6,493	6,5
14,13	6,262	21,2
14,87	5,951	4,1
15,81	5,602	6,5
16,82	5,267	5,4
18,13	4,888	18,3
18,87	4,700	4,8
20,20	4,392	11,4
20,59	4,311	10,8
22,15	4,009	5,3
22,77	3,903	6,7
23,20	3,830	5,9
23,84	3,729	4,4
24,32	3,657	5,7
25,56	3,482	4,6
26,15	3,405	5,1

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
27,37	3,256	2,3
27,98	3,186	2,1
28,55	3,124	3,0
29,03	3,073	2,0
31,59	2,830	2,2

Krystalickou formu 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramano vy spektroskopie. Obr. 8 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3006, 2950, 2836, 2748, 1720, 1672, 1282, 1209, 1037 a 779 cm'¹. Krystalická modifikace 2 methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl) methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3061, 3002, 2980, 2933, 1725, 1613, 1518, 1377, 811 a 256 cm uvedeným na obrázku 9.

Krystalickou formu 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 10 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 11 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny methansulfonové vykazuje 2,53% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 229 C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou T_vrchoi⁼255,9 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Potom se do roztoku přidá 2molámí ekvivalent kyseliny methansulfonové. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1 butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji methanol, ještě výhodněji methanol při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 2 soli intedanibu a kyseliny methansulfonové tak zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 °C;

b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové >98%, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické formě 2;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji methanol, ještě výhodněji methanol při teplotě 50 °C.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 13. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-

3. {[(4- {methyl [(4-methylpiperazin-1 -yl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methy 1 iden} -2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 3 níže:

Tabulka 3

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
5,04	17,525	10,3
7,34	12,036	6,6
8,27	10,689	33,7
8,93	9,891	23,7
9,50	9,304	45,9
10,85	8,148	37,3
13,58	6,514	54,8
15,43	5,738	24,0
16,23	5,457	20,8
16,89	5,244	35,1
17,91	4,948	71,2
18,99	4,668	34,4
19,81	4,477	44,1
20,41	4,347	100,0
21,02	4,223	23,2
21,74	4,085	12,8
22,62	3,929	25,0
23,85	3,728	21,1
25,57	3,482	15,2
26,82	3,321	10,4
28,00	3,184	4,6

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden) -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 14 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3444, 3006, 2952, 2832, 2494, 1702, 1650, 1444, 1118 a 681 cm'¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3070, 2999, 2957, 2838, 1706, 1609, 1384, 1316, 1121 a813 cm’¹ uvedeným na obrázku 15.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxy látu a kyseliny p-toluensulfonové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 16 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 17 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxy látu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje 0,85% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 265 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou vrcholu T_vrChoi~254,6 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina p-toluensulfonová. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové tak zahrnuje následující kroky:

b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové ve vhodném organickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu; d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C; e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické formě 1;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 19. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)3-{[(4-{niethyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 4 níže:

Tabulka 4

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
7,16	12,331	65,5
8,22	10,751	28,9
9,25	9,550	30,8
9,45	9,351	32,3
10,71	8,251	16,9
12,65	6,992	19,0
13,56	6,523	42,8
14,39	6,152	41,0
16,01	5,533	58,2
16,42	5,396	31,4
16,88	5,248	24,2
18,04	4,914	52,8
19,01	4,666	16,2
19,33	4,589	11,5
20,03	4,429	100,0
20,92	4,243	49,8
21,78	4,077	55,6
22,26	3,990	27,8
22,74	3,908	51,8
23,71	3,750	19,2
25,23	3,527	52,5
26,01	3,424	10,7
26,75	3,330	9,7
27,89	3,196	18,7

Krystalickou formu 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramano vy spektroskopie. Obr. 20 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3446, 3010, 2954, 2711, 2495, 1699, 1217, 1158, 1031 a

681 cm'¹. Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové je charakterizována Ramanovým spektrem (Broker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3063, 2958, 2923, 2888, 2845, 1705, 1617,

1314, 808 a 291 cm'¹ uvedeným na obrázku 21.

Krystalickou formu 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 22 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 23 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje 1,5% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 68 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou Td_esoi_Vatace⁼77,7 °C a T_Vrchoi~236,9 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 2. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina p-toluensulfonová. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji methanol, ještě výhodněji ethanol při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 2 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové tak zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové ve vhodném organickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické formě 2, g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji methanol nebo ethanol, ještě výhodněji ethanol při teplotě 50 C.

Další způsob přípravy krystalické modifikace 2 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v ethanolu při teplotě místnosti, b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti 72 hodin;

c/ izolaci krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové, d/ volitelně sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 25. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 5 níže:

Tabulka 5

Pos. [°2Th.]	d [A]	Rel. int. [%]
5,94	14,857	21,2
7,43	11,896	16,0
9,51	9,289	58,0
11,89	7,440	12,1
13,27	6,666	5,6
13,70	6,457	32,7
14,01	6,317	58,6
14,85	5,962	24,8

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
16,02	5,529	6,9
17,85	4,964	45,2
19,08	4,648	54,0
19,47	4,556	96,8
20,00	4,436	100,0
20,62	4,304	31,0
22,00	4,037	34,9
23,20	3,831	23,9
23,94	3,714	21,9
27,83	3,203	4,6
29,53	3,022	8,1
30,53	2,926	3,8
31,30	2,856	6,8
33,03	2,710	3,5
36,01	2,492	3,7

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 26 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3064, 3000, 2952, 2840, 1706, 1610, 1378, 1312, 1117 a 809 cm'¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3065, 3000, 2952, 2840, 1706, 1610, 1378, 1312, 1117 a 809 cm'¹ uvedeným na obrázku 27.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 28 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 29 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny L-vinné vykazuje 1,69% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 57 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou Td_eSoivatace⁼58,5 °C a T_vrchoi⁼253,8 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina L-vinná. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butyl acetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem methylethylketon při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny L-vinné tak zahrnuje následující kroky:

b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném organickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny L-vinné v krystalické formě 1;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát nebo methylethylketon, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem methylethylketon při teplotě 50 °C.

Další způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny L-vinné zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování soli intedanibu a kyseliny L-vinné v methylethylketonu při teplotě místnosti, b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti 72 hodin;

c/ izolaci krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny L-vinné;

d/ volitelně sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek až do dosaženi konstantní hmotnosti produktu.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden) -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové podle tohoto vynálezu ma charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 31. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové vykazuje následující difrakění píky v XRPD záznamu, viz tabulku 6 níže:

Tabulka 6

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
5,38	16,409	17,5
9,16	9,649	7,1
10,70	8,260	23,3
10,94	8,079	26,4
11,92	7,419	8,3
12,37	7,149	15,1
12,64	6,996	31,1
13,55	6,531	10,2
14,04	6,302	9,1
15,13	5,852	6,9
15,63	5,664	9,7
16,44	5,389	57,9
17,49	5,068	18,2
17,78	4,985	52,3
18,55	4,780	16,4
19,10	4,644	34,1
19,45	4,560	100,0
19,94	4,450	36,9
21,43	4,143	34,0
21,81	4,072	19,1
23,70	3,752	17,1
24,24	3,669	10,8
25,01	3,557	24,1
26,22	3,397	9,3
27,40	3,253	14,1
27,84	3,202	10,6
28,49	3,131	6,8
29,06	3,070	6,6
30,18	2,959	13,3

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
30,99^	2,883	8,4

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 32 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3171, 3026, 2951, 2823, 2478, 1706, 1653, 1222, 985 a 648 cm'¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3065, 3032, 3009, 2969, 2952, 1706, 1612, 1378,1312 a 811 cm'¹ uvedeným na obrázku 33.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 34 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 35 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny maleinové vykazuje 1,17% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 190 Ca 1% pokles hmotnosti v rozsahu 190 °C až 221 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou Tdesolvatace⁼216,5 °C a T_Vrchol^—232,5 C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina maleinová. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát při teplotě 50 °C.

Krystalickou formu 1 soli intedanibu a kyseliny maleinové lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny maleinové ve vhodném organickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě místnosti;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny maleinové v krystalické formě 1;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát při teplotě 50 °C.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 37. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (XPERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 7 níže:

Tabulka 7

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
6,58	13,418	26,9
7,51	11,762	6,1
9,39	9,415	47,0
9,82	9,002	9,4
13,32	6,644	8,9
14,41	6,140	22,3
15,31	5,783	39,6
15,94	5,555	7,8
17,41	5,090	10,1
17,78	4,984	28,7
18,60	4,768	18,5
18,71	4,739	40,2
18,87	4,699	32,6
19,01	4,666	52,9
19,16	4,628	33,2
19,75	4,492	19,9
20,66	4,295	100,0
21,78	4,078	43,1
23,24	3,824	22,9
23,51	3,781	13,7
23,88	3,724	12,9
24,84	3,581	19,4
26,60	3,349	5,3
26,83	3,320	4,9
27,92	3,193	4,1
28,60	3,119	23,7
29,05	3,072	8,7
29,61	3,015	7,6

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
31,02	2,881	5,9
31,62	2,828	9,2
32,89	2,721	2,8
35,52	2,525	4,4
35,67	2,515	6,3
35,99	2,493	5,3
36,10	2,486	5,3

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 38 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3059, 2988, 2955, 2814, 1713, 1281, 1098, 992, 786 a 644 cm’¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3063, 3023, 2958, 2936, 2924, 1720, 1611, 1472,1318 a 810 cm’¹ uvedeným na obrázku 39.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 40 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 41 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl] amino} fenyl)amino] (fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxylátu a kyseliny octové vykazuje 0,27% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 100 C a 5,6Λ pokles hmotnosti v rozsahu 100 °C až 155 °C, 3,2% pokles hmotnosti v rozsahu 155 C až 182 °C a 3,7 % pokles hmotnosti v rozsahu 182 °C až 248 °C. Výsledkem DSC měření je proces tání S Tdesolvatacel⁼120,7 °C, Tdesolvatace2⁼146,6 °C, T_vrcholl^_l77,5 C a Tvrchol2~254,4 C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina octová. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 °C.

Způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny octové tak zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny octové ve vhodném organickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny octové v krystalické formě 1;

Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon, ještě výhodněji jím je methylethylketon při teplotě 50 C.

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné podle tohoto vynálezu má charakteristický XRPD záznam uvedený na obrázku 43. XRPD záznam byl pořízený na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4{methyl[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 8 níže:

Tabulka 8

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. int. [%]
5,55	15,919	47,2
8,06	10,955	31,6
10,60	8,338	9,3
11,18	7,905	100,0
11,60	7,624	22,5
13,99	6,324	15,5
14,71	6,018	12,3
15,72	5,634	19,0
15,97	5,546	17,2
16,24	5,454	29,4
16,83	5,263	25,1
17,93	4,944	21,5
19,46	4,557	39,8
21,58	4,114	22,9
22,30	3,984	63,1
23,30	3,815	21,5
24,36	3,651	5,4
25,26	3,524	8,8
25,88	3,440	11,4
27,08	3,290	13,2
28,31	3,150	5,8
28,89	3,088	7,9
29,76	2,999	6,6
31,02	2,880	4,6
32,63	2,742	3,8

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné je možné charakterizovat pomocí FTIR a Ramanovy spektroskopie. Obr. 44 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky při vlnočtech 2974, 2725, 2328, 1710, 1683, 1568, 1292, 1226, 959 a 876 cm'¹. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné je charakterizovaná Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na vlnočtech 3074, 3060, 2973, 2953, 1708, 1611, 1373, 1329, 811 a 675 cm'¹ uvedeným na obrázku 45.

Krystalickou formu 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné je možné dále popsat pomocí termoanalytických metod. Obr. 46 představuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a obr. 47 představuje TGA (termografický analyzátor NETZSCH TG 209) křivku naměřené v rozsahu 25 °C až 350 °C a 25 °C až 400 °C. Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpÍperazin-ly l)acety 1] amino} fenyl)amino](fenyl)methyliden} -2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-indol-6-karboxylátu a kyseliny fosforečné vykazuje 2,85% pokles hmotnosti v rozsahu 25 °C až 110 °C. DSC měření vykazuje proces tání s teplotou Td_eSoivatace⁼ 140,1 °C, T_vrchoii^_247,6 C a Tvrchol2=283,0 °C.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy krystalické modifikace 1. Podle tohoto způsobu se volná báze intedanibu suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle a ohřeje se na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá kyselina fosforečná. Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji polární aprotické rozpouštědlo, které se zvolí ze skupiny zahrnující: methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem ethylacetát při teplotě 50 °C.

Krystalickou formu 1 soli intedanibu a kyseliny fosforečné lze připravit pomocí procesu, který zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny fosforečné ve vhodném organickém rozpouštědle, c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě místnosti; f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny fosforečné v krystalické formě 1;

g! volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosaženi konstantní hmotnosti produktu.

Pojem „pokojová teplota“ je pro účely tohoto dokumentu definovaný jako teplota 15 až 29 °C; výhodně je v rozpětí 20 až 23 °C.

Pojem „sušení při laboratorních podmínkách“ tak, jak se používá v této patentové přihlášce, znamená sušení při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 20 až 60%.

Analýzab-NMR (nukleárnímagnetická resonance)

Pro *H NMR spektrum byl použit spektrometr Broker NMR AVANCE 500 MHz a jako rozpouštědlo DMSO. Stechioetrie solí se určovala z integrálů příslušných signálů API a protiiontu.

V případě fosfátů se stechiometrie určovala pomocí interního standardu přidaného k měřenému vzorku. Jako standard se použila sloučenina obsahující ve své molekule definovaný počet atomů fosforu a vodíku. Signály této sloučeniny byly porovnány se signály intedanib fosfátu jak ve spektru *Η, tak ve spektru ³¹P NMR.

Analýza-XRPD (rentgenováprášková difraktometrie)

Difraktogramy byly pořízeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 A).

Nastavení generátoru:

excitační napětí 45 kV anodový proud 40 mA.

Popis snímání:

- typ snímání - gonio rozsah měření 2 - 40° 20 velikost kroku 0,01° 20 doba trvání kroku: 0,5 s.

Vzorky byly měřeny tak, jak byly přijaty, na Si destičce (držáku s nulovým pozadím).

Optika dopadajícího paprsku: programovatelné divergenční clony (ozářená délka 10 mm). 10 mm maska. l/4°protirozptylová pevná clona, 0,02 rad Sollerovy clony.

Optika rozloženého světla: detektor X’Celerator, režim snímání, aktivní délka 2,122 .

0,02 rad Sollerovy clony, protirozptylová clona 5,0 mm. Ni filtr.

Analýza - FTIR spektroskopie (infračervená spektroskopie s Fourierovou transmodifikacecí)

FTIR spektra byla měřena pomocí spektrometru Nicolet Thermo 6700

Všeobecná nastavení:

Počet snímků vzorku: 45

Počet snímků pozadí: 45

Rozlišení: 4,000

Zesílení vzorku: 4,0

Optická rychlost: 0,6329

Apertura: 100,00

Analýza - Ramanova spektroskopie

Ramanovo spektrum bylo zaznamenáváno pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS

100/S

Všeobecná nastavení:

Excitační zdroj: Laser Nd-YAG (1064 nm)

Aplikovaná spektrální doména: 4000-200 cm ¹

Použitý výkon laseru: 250 mW

Detektor: Ge-diodový detektor chlazený tekutým dusíkem (D418-T)

Rozlišení: 4 cm’¹

Počet akumulací: 128

Geometrie rozptylu: 180° (zadní rozptyl)

Apertura: 3,5 mm

Analýza - DSC (diferenciální skenovací kalorimetrie)

Měření DSC byla provedena pomocí přístroje Mettler-Toledo 822e DSC.

Vzorky byly vloženy do standardních hliníkových misek (40 μΐ) uzavřených perforovaným víčkem. Buňka se vzorkem se zahřívala pod dusíkovou atmosférou rychlostí 10 C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 °C při množství dusíku 50 ml/min. Teploty stanovované při DSC analýzách jsou teplota vrcholu (T_peak) a teplota nástupu (T_onSet) píku krystalické modifikace.

Entalpie se udává v J/g.

Hmotnost vzorku byla cca. 2,5-3 mg.

Analýza - TGA (Termogravimetrická analýza)

TGA analýzy se prováděly pomocí termogravimetrického analyzátoru NETZSCH TG 209 (NETZSCH-Gerátebau GmbH, Německo).

Každý vzorek se umístil do hliníkové misky na vzorky a vložil se do TG pece. Pec se zahřívala pod dusíkovou atmosférou rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 °C.

Hmotnost vzorku byla cca. 5-15 mg.

Příklady

Účelem následujících příkladů je dále ilustrovat předkládaný vynález, aniž by tím byl omezen jeho rozsah.

Příklad 1

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyI)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indoI-6karboxylátu a kyseliny methansulfonové

7000 mg (13 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 80 ml methanolu a ohřáto na 60 °C. Byl přikapán roztok 1247 mg kyseliny methansulfonové (>98%) ve 2 ml vody (13 mol) a vytvořil se čirý roztok.

Roztok se míchal při 60 °C další 1 hodinu a pomalu se ochladil na 44 C, kde se změnil na neprůhledný a byl naočkován. Potom byl dále ochlazen na 0 °C, kde bylo přidáno 40 ml MTBE a suspenze se míchala při 0 °C další 2 hodiny.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr G4 a byl promyt 10 ml MTBE.

Produkt: 7580 mg

Výnos: 92%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 1) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny methansulfonové.

Bylo změřeno ‘H-NMR spektrum (obr. 6), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny methansulfonové 1:1.

Příklad 2

Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-ÍH-mdol-6karboxylátu a kyseliny methansulfonové

7000 mg (13 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 80 ml methanolu a ohřáto na 50 °C. Byl přikapán roztok 2500 mg kyseliny methansulfonové (>98%) ve 2 ml methanolu (26 mol) a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil.

Suspenze se míchala při 50 °C další 1 hodinu a pomalu se ochladila na 0 °C a při této teplotě se míchala další 2 hodiny.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 10 ml methanolu.

Produkt: 8840 mg

Výnos: 93%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 7) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 2 soli intedanibu a kyseliny methansulfonové.

Bylo změřeno ’H-NMR spektrum (obr. 12), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny methansulfonové 1:2.

Příklad 3

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové

7000 mg (13 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 70 ml methylethylketonu a ohřáto na 50 °C. Byl přikapán roztok 2715 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 4 ml vody (13 mmol) a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil.

Suspenze se míchala při 50 °C další 1 hodinu a pomalu se ochladila na 0 Ca při této teplotě se míchala další 2 hodiny.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 5 ml methylethyketonu.

Produkt: 8160 mg

Výnos: 86%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 13) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové.

Bylo změřeno ^-NMR spektrum (obr. 18), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny p-toluensulfonové 1:1.

Příklad 4

Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyIiden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové

300 mg (0,56 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 5 ml ethanolu a ohřáto na 50 °C. Byl přikapán roztok 106 mg (0,56 mmol) kyseliny p-toluensulfonové ve 2 ml ethanolu a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 2 ml ethanolu.

Produkt: 345 mg

Výnos: 85%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 19) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 2 soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové.

Bylo změřeno 'H-NMR spektrum (obr. 24), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny p-toluensulfonové 1:1.

Příklad 5

Krystalická modifikace 2 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyI)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny p-toluensulfonové

200 mg (0,274 mmol) soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové bylo suspendováno v 1 ml ethanolu při teplotě místnosti; Suspenze se udržovala v uzavřené nádobě při teplotě místnosti za neustálého míchání 72 hodin.

Získaná pevná látka byla odebrána filtrací a sušena vakuovým odsáváním při 40 °C.

Příklad 6

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny L-vinné

7000 mg (13 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 70 ml methylethylketonu a ohřáto na 50 °C. Byl přikapán roztok 1070 mg kyseliny L-vinné ve 4 ml vody (6,5 mmol) a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil.

Suspenze se míchala při 50 °C další 1 hodinu a pomalu se ochladila na 0 °C a při této teplotě se míchala dalších 16 hodin.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 10 ml methylethyketonu.

Produkt: 7850 mg

Výnos: 98%

HPLC: 99.7%

Byl změřen XRPD záznam (obr. 25) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny L-vinné.

Bylo změřeno *H-NMR spektrum (obr. 30), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny L-vinné 2:1

Příklad 7

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyIiden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indoI-6karboxylátu a kyseliny L-vinné

200 mg (0,325 mmol) soli intedanibu a kyseliny L-vinné bylo suspendováno v 1 ml methylethylketonu při teplotě místnosti; Suspenze se udržovala v uzavřené nádobě při teplotě místnosti za neustálého míchání 72 hodin.

Byl změřen XRPD záznam (obr. 25) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl oznaěen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny L-vinné.

Příklad 8

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazm-lyl)acetyl]amino}fenyl)amiiio](feiiyl)methyliden}-2-oxo-2,3dihydro-lH-iiidol-6karboxylátu a kyseliny maleinové

7000 mg (13 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 70 ml ethylacetátu a ohřáto na 50 °C. Byl přikapán roztok 1650 mg maleinové L-vinné ve 3 ml vody (13 mmol) a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 5 ml ethylacetátu.

Produkt: 8190 mg

Výnos: 96%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 31) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl oznaěen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny maleinové.

Bylo změřeno ’H-NMR spektrum (obr. 36), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny maleinové 1:1.

Příklad 9

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny octové

300 mg (0.56 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 5 ml methylethylketonu a ohřáto na 50 °C. Bylo přidáno 34 μΐ (0,56 mmol) kyseliny octové (>99%) a vytvořil se čirý roztok, který byl ochlazen na 0 °C a naočkován. Suspenze se míchala při 0 °C dalších 16 hodin.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 0.5 ml methylethyketonu.

Produkt: 210 mg

Výnos: 64%

HPLC: 99.7%

Byl změřen XRPD záznam (obr. 37) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny octové.

Bylo změřeno ’H-NMR spektrum (obr. 42), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny octové 1:1.

Příklad 10

Krystalická modifikace 1 soli methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6karboxylátu a kyseliny fosforečné

300 mg (0.56 mmol) volné báze intedanibu bylo suspendováno v 5 ml ethylacetátu a ohřáto na 50 °C. Bylo přidáno 40 μΐ (0.56 mmol) kyseliny fosforečné (85%) a vytvořil se čirý roztok, který se během minuty srazil. Suspenze se pomalu ochladila na 0 °C a míchala se při 0 °C dalších 16 hodin.

Produkt byl přefiltrován přes skelný filtr a byl promyt 0.5 ml ethylacetátu.

Produkt: 250 mg

Výnos: 70%

HPLC: 99,8 %

Byl změřen XRPD záznam (obr. 43) a ukázalo se, že látka je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalická modifikace 1 soli intedanibu a kyseliny fosforečné.

Bylo změřeno ‘H-NMR spektrum (obr. 48), které potvrdilo, že látka vykazuje strukturu stechiometrie API: kyseliny fosforečné 1:1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl obsahující methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-lyl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karboxylát vzorce I a alespoň jednu kyselinovou složku HX, kde sůl vytvořená adicí kyseliny je v krystalické formě a kyselinová složka HX je kyselina methansulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina L-vinná, kyselina maleinová, kyselina octová nebo kyselina fosforečná.

(I)
2. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselinovou složkou HX je kyselina methansulfonová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 9,8; 14,1; 17,2; 20,0 a 22,8° ± 0.2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa.
3. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 2, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina methansulfonová.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle při 60 C, b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové, čímž vznikne čirý roztok, c/ míchání roztoku z kroku b/ při 60 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na 44 °C, kde se naočkuje a dojde ke sražení, e/ ochlazení suspenze z kroku d/ na 0 až 5 °C;

f/ udržování suspenze z kroku e/16 hodin na teplotě 0 až 5 C, g/ izolaci soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické modifikaci 1; h/ volitelně sušení produktu z kroku g/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
5. Způsob podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem methanol.
6. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je methanol při teplotě 60 °C.
7. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 2, kde kyselinovou složkou HX je kyselina methansulfonová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 4,0; 10,7; 14,1; 18,1; 20,6 a 22,8 ± 0,2 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa.
8. Způsob přípravy krystalické modifikace 2 charakterizované v nároku 7, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidají 2 ekvivalenty kyseliny methansulfonové.
9. Způsob podle nároku 8, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání vodného roztoku kyseliny methansulfonové >98%, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

17 izolaci soli intedanibu a kyseliny methansulfonové v krystalické formě 2, g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
10. Způsob podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem methanol.
11. Způsob podle nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je methanol při teplotě 50 °C.
12. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselinovou složkou HX je kyselina p-toluensulfonová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 8,3; 9,5; 13,6; 17,9 a 20,4 ± 0.2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa.
13. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 12, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina p-toluensulfonová.
14. Způsob podle nároku 13, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle při 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové v polárním aprotickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0-5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické formě 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
15. Způsob podle nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon.
16. Způsob podle nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je methylethylketon při teplotě 50 °C.
17. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 2, kde kyselinovou složkou HX je kyselina p-toluensulfonová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 7,2; 13,6; 16,0; 18,0; 20,0 a 25,2 ± 0,2° 2-theta, měřeno za pomoci záření CuKa.
18. Způsob přípravy krystalické modifikace 2 charakterizované v nároku 17, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním protickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina p-toluensulfonová.
19. Způsob podle nároku 18, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním protickém rozpouštědle při 50 C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny p-toluensulfonové v polárním protickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny p-toluensulfonové v krystalické formě 2, g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
20. Způsob podle nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny obsahující methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem methanol nebo ethanol.
21. Způsob podle nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že polárním protickým rozpouštědlem je ethanol při teplotě 50 °C.
22. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina L-vinná, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 9,5; 14,0; 17,8; 19,5; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno za použití záření Cuká.
23. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 22, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina L-vinná.
24. Způsob podle nároku 23, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny L-vinné ve vhodném polárním aprotickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny L-vinné v krystalické formě 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
25. Způsob podle nároků 23 a 24, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát nebo methylethylketon.
26. Způsob podle nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je methylethylketon při teplotě 50 °C.
27. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou HX je kyselina maleinová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 12,6; 16,4; 19,5; 21,4 a 25,0 ± 0,2° 2-theta měřeno za použití záření Cuká.
28. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 27, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina maleinová.
29. Způsob podle nároku 28, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle při 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny maleinové ve vhodném polárním aprotickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě místnosti;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny maleinové v krystalické formě 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
30. Způsob podle nároků 28 a 29, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát.
31. Způsob podle nároků 28 až 30, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je ethylacetát při teplotě 50 °C.
32. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou HX je kyselina octová, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 6,6; 9,4; 15,3; 19,0, 20,7 a 21,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno za použití záření Cuká.
33. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 32, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina octová.
34. Způsob podle nároku 33, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle při 50 C, b/ přikapávání roztoku kyseliny octové v polárním aprotickém rozpouštědle, čímž se vyvolá rozpuštění následované sražením;

c/ míchání suspenze z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na teplotu 0 až 5 °C;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny octové v krystalické formě 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
35. Způsob podle nároků 33 a 34, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem methylethylketon.
36. Způsob podle nároků 33 až 35, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je methylethylketon při teplotě 50 °C.
37. Krystalická sůl podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace 1, kde kyselou složkou (HX) je kyselina fosforečná, vykazující rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD) charakteristické píky při přibližně 5,5; 8,1; 11,2; 16,2; 19,5 a 22,3 ± 0,2° 2-theta, měřeno za použití záření Cuká.
38. Způsob přípravy krystalické modifikace 1 charakterizované v nároku 37, vyznačující se tím, že se volná báze intedanibu suspenduje v polárním aprotickém rozpouštědle a potom se přidá kyselina fosforečná.
39. Způsob podle nároku 38, zahrnující následující kroky:

a/ suspendování volné báze intedanibu v polárním aprotickém rozpouštědle při 50 °C;

b/ přikapávání roztoku kyseliny fosforečné ve vhodném polárním aprotickém rozpouštědle;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C další 1 hodinu doprovázené srážením;

d/ ochlazení suspenze z kroku c/ na pokojovou teplotu;

e/ udržování suspenze z kroku d/16 hodin při teplotě místnosti;

f/ izolaci soli intedanibu a kyseliny fosforečné v krystalické formě 1;

g/ volitelně sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek až do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
40. Způsob podle nároků 38 a 39, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylacetát, ethylacetát, butylacetát, acetonitril, aceton, methylethylketon nebo jejich směs, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem ethylacetát.
41. Způsob podle nároků 38 až 40, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je ethylacetát při teplotě 50 °C.
42. Farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu podle nároků 2, 7, 12, 17,

22,27, 32 a 37 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.