EA044230B1 - Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA044230B1 EA044230B1 EA202191534 EA044230B1 EA 044230 B1 EA044230 B1 EA 044230B1 EA 202191534 EA202191534 EA 202191534 EA 044230 B1 EA044230 B1 EA 044230B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- crystalline form
- expressed
- theta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 208
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 208
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 53
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 12
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- PKYIMGFMRFVOMB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)OC(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)F)C PKYIMGFMRFVOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-фенил)пропановой кислоты, которую в данном описании называют соединение А. В данном описании раскрыты кристаллические формы 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, которые также называют кристаллические формы А и М. Кроме того, в данном описании раскрыты две другие кристаллические формы 2-{[5-{3 -хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил} -6-(4-фторфенил)тиено [2,3б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, которые называют кристаллические формы MH и MHD.
Настоящее изобретение дополнительно раскрывает способ получения указанных кристаллических форм 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты.
Настоящее изобретение дополнительно раскрывает фармацевтические композиции, содержащие указанные кристаллические формы 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил} 6-(4-фторфенил)тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, и применение указанных композиций для лечения рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
2-{[5-{3 -хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил} -6-(4-фторфенил)тиено [2,3б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота, представляет собой Mcl-1 ингибитор, полезный для лечения рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний, получение, применение и фармацевтические композиции которого ранее описаны в WO 2015/097123, содержание которого включено в данное описание путем ссылки. Его получение специально раскрыто в примере 30 патентной заявки WO 2015/097123.
В конкретном варианте воплощения соединение А представляет собой (211 )-2- {[(5 Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил} -6-(4фторфенил)тиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)-пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановую кислоту. В дополнительном варианте воплощения соединение А, используемое в композиции, описанной в данной заявке, представляет собой свободную молекулу (не ее соль).
Хотя соединение А является очень многообещающим лекарственным средством, его сложно приготовить. В воде его растворимость ниже 0,001 мг/мл (при рН 7,5). Поскольку химическое вещество может проявлять различные физические свойства, находясь в той или иной кристаллической форме, этот полиморфизм молекулы лекарственного средства может влиять на срок хранения, растворимость, рецептурные свойства, технологические свойства и действие лекарственного средства. Кроме того, разные полиморфы могут иметь разные скорости поглощения в организме, что приводит к более низкой или более
- 1 044230 высокой биологической активности, чем желательно. В крайних случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Таким образом, понимание и контроль полиморфизма дает явное преимущество в выводе на рынок новых лекарственных средств, которые могут быть более активными, более стабильными или более дешевыми в производстве. Однако несмотря на то, что полиморфизм был предметом интенсивных исследований, понимание и контроль этого явления представляет собой серьезную научную проблему. Трудно предсказать, будет ли данная молекула кристаллизоваться в одной или нескольких кристаллических формах, и найти условия, приводящие к такой кристаллизации.
С промышленной точки зрения крайне важно иметь возможность синтезировать соединение с превосходной чистотой, особенно в идеально воспроизводимой форме, обладающее ценными характеристиками растворения, фильтрации, сушки, простотой приготовления и стабильностью, позволяющей его длительное хранение без особых требований к уровням температуры, света, влажности или кислорода.
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам соединения А с вышеупомянутыми преимуществами, а также описывает способы получения соединения А в четко определенной, идеально воспроизводимой кристаллической форме (в частности, в форме А или форме М), имеющей очень хорошую стабильность, что совместимо с промышленными ограничениями приготовления, особенно фильтрации и хранения фармацевтических композиций.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 2 показано увеличенное изображение дифрактограммы XRPD соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 3 показан профиль сорбции воды (ДСП) соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 4 показан спектр твердотельной спектроскопии 13С ЯМР соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 5 показан спектр средней ИК области (MIR) соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 6 показано увеличенное изображение спектра MIR соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 7 показан спектр комбинационного рассеяния света Рамана соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 8 показано увеличенное изображение спектра комбинационного рассеяния света Рамана соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 9 показан ORTEP рисунок соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 10 показана дифрактограмма XRPD соединения А, кристаллическая форма А.
На фиг. 11 показаны профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) соединения А, кристаллическая форма М.
На фиг. 12 показана дифрактограмма XRPD соединения А, кристаллическая форма MH.
На фиг. 13 показана дифрактограмма XRPD соединения А, кристаллическая форма MHD.
Подробное описание изобретения
Соединение А означает 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановую кислоту, более предпочтительно (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)пропановую кислоту.
Используемый в данном описании термин содержащий означает включающий и не подразумевает исключения присутствия какого-либо дополнительного компонента, если контекст не предполагает иное, например, когда сумма компонентов вместе составляет 100%.
Рак означает класс заболевания, при котором группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы рака включают гематологический рак (лимфома и лейкемия) и солидные опухоли, включая карциному, саркому или бластому. Рак включает рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак матки, хронические лимфоидные лейкозы, колоректальный рак, рак пищевода, рак печени, лимфобластные лейкозы, острый миелоидный лейкоз, лимфомы (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланомы, злокачественные болезни крови (например, миелодиспластический синдром), миеломы (например, множественная миелома), рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.
Свободная молекула и свободное основание используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к соединению А, если оно не находится в форме соли.
По сути чистый, когда используется для кристаллической формы соединения А, означает имеющий чистоту более 90 мас.%, предпочтительно более 95 мас.%, более предпочтительно более 97 мас.%, еще более предпочтительно более 99 мас.%, а также включая чистоту, которая равняется примерно 100 мас.% соединения А в пересчете на массу соединения.
ICH означает Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека.
Варианты осуществления изобретения
- 2 044230
Ниже описан ряд вариантов осуществления изобретения.
Е1. Кристаллическая Форма М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А).
Е2. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е1 находится по сути в чистой форме.
E3. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е1 или Е2 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94 и 18,24.
Е4. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е1 или Е2 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.
Е5. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е4 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, содержащую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94; 13,67; 14,75; 17,22; 18,24.
Е6. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е4 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, содержащую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.
Е7. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с Е6 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера (spinner transmission mode) с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в А):
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,27 | 14,10 |
| 2 | 8,94 | 9,89 |
| 3 | 9,09 | 9,73 |
| 4 | 12,16 | 7,28 |
| 5 | 13,67 | 6,48 |
| 6 | 14,75 | 6,00 |
| 7 | 15,06 | 5,88 |
| 8 | 16,97 | 5,22 |
| 9 | 17,22 | 5,15 |
| 10 | 17,44 | 5,08 |
| 11 | 18,24 | 4,86 |
| 12 | 19,16 | 4,63 |
| 13 | 19,93 | 4,45 |
| 14 | 20,91 | 4,25 |
| 15 | 25,88 | 3,44 |
Е8. Кристаллическая форма М соединения А, в соответствии с любым из Е1-Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр твердотельной спектроскопии 13С CP/MAS ЯМР, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.
Е9. Кристаллическая форма М соединения А, в соответствии с любым из Е1-Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр твердотельной спектроскопии 13С CP/MAS ЯМР, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ±0,2 ppm): 175,1, 168,5, 167,4, 164,6, 162,6, 157,5, 156,3, 153,7, 135,5, 134,8, 130,4, 129,9, 128,4, 126,8, 120,9, 119,9, 118,5, 116,9, 112,5, 111,1, 108,9, 78,7, 71,4, 54,9, 42,1, 35,1 и 18,2.
E10. Кристаллическая форма М соединения А, в соответствии с любым из Е1-Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр комбинационного рассеяния света Рамана, содержащий следующие пики (выраженные в см-1): 1516,0, 1220,0, 770,0, 752,0, 380,0.
Е11. Кристаллическая форма М соединения А, в соответствии с любым из Е1-Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр комбинационного рассеяния света Рамана, содержащий следующие пики (выраженные в см-1): 1602,0, 1544,0, 1518,0, 1478,0, 1376,0, 1286,0, 1220,0, 1164,0, 1130,0, 1048,0, 1034,0, 988,0, 812,0, 770,0, 752,0, 634,0, 566,0, 508,0, 414,0, 380,0, 254,0.
Е12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму М соединения А в соответствии с любым из Е1-Е11 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
Е13. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е12 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е14. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е13, где рак выбран из рака
- 3 044230 мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е15. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с любым из Е1-Е11 для применения в качестве лекарственного средства.
Е16. Кристаллическая форма М соединения А в соответствии с любым из Е1-Е11 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е17. Кристаллическая форма М соединения А для применения в соответствии с Е16, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е18. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с любым из Е1Е11, где соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из толуола, 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ) или смеси толуола и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), более предпочтительно толуола или смеси толуола и МТБЭ.
Е19. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е18, где растворитель представляет собой смесь толуола и МТБЭ, предпочтительно 75/25 мас./мас. смесь толуол/МТБЭ.
Е20. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е18, где концентрация Соединения А в растворителе составляет от 5 до 15% мас./мас. предпочтительно от 7 до 13% мас./мас. более предпочтительно от 10 до 12,5% мас./мас.
Е21. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с любым из Е18Е20, где суспензию соединения А в растворителе, полученную в процессе, фильтруют и сушат в вакууме при температуре от 20 до 80°C, предпочтительно от 20 до 75°C, более предпочтительно от 35 до 75°C.
Е22. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е19, где суспензию соединения А в растворителе, полученную в процессе, фильтруют и сушат в два этапа, включающих:
первый этап, в котором отфильтрованное твердое вещество сушат в вакууме при 20°C до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, и второй этап, в котором твердое вещество, полученное на первом этапе, сушат в вакууме при 70°C до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола.
Е23. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с любым из Е18Е22, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки, используя очень маленькое количество кристаллической формы М соединения А, в частности кристаллизацию вызывают введением затравки, используя 0,5-5% мас./мас. кристаллической формы М соединения А, предпочтительно 0,5-3%.
Е24. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е23, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 20 до 60°C.
Е25. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е24, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 30 до 45°C.
Е26. Кристаллическая форма А 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)этокси]фенил}6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А).
Е27. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е26 находится по сути в чистой форме.
Е28. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е26 или Е27 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52 и 16,61.
Е29. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е26 или Е27 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.
E30. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е29 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 10,35; 16,61; 19,10.
Е31. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е29 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую следующие дифракционные
- 4 044230 линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08;
14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.
Е32. Кристаллическая форма А соединения А в соответствии с Е31 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в А):
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 7,52 | 11,76 |
| 2 | 8,89 | 9,95 |
| 3 | 9,58 | 9,23 |
| 4 | 10,35 | 8,55 |
| 5 | 11,25 | 7,87 |
| 6 | 13,08 | 6,77 |
| 7 | 14,44 | 6,13 |
| 8 | 16,61 | 5,34 |
| 9 | 17,07 | 5,19 |
| 10 | 17,71 | 5,01 |
| 11 | 19,10 | 4,64 |
| 12 | 20,60 | 4,31 |
| 13 | 20,80 | 4,27 |
| 14 | 21,69 | 4,10 |
| 15 | 22,14 | 4,02 |
| 16 | 23,63 | 3,77 |
| 17 | 27,36 | 3,25 |
E33. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму М соединения А в соответствии с любым из Е26-Е32 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
Е34. Фармацевтическая композиция в соответствии с E33 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е35. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е34, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е36. Способ получения кристаллической формы А соединения А в соответствии с любым из Е26Е32, соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из диметокси-1,2-этана (ДМЭ) или смеси диметокси-1,2-этана и ди-изопропилового эфира (ДИПЭ).
Е37. Способ получения кристаллической формы М соединения А в соответствии с Е18, в котором соединение А представляет собой кристаллическую форму А соединения А.
Е38. Кристаллическая форма MH 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин- 1- ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А).
Е39. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е38 находится по сути в чистой форме.
Е40. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е38 или Е39, характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 11,05 и 20,04.
Е41. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е38 или Е39, характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,29, 7,26, 7,92, 8,35, 10,11, 11,05, 11,49, 12,74, 16,72, 17,36, 18,47, 20,04, 20,53, 21,07, 21,58, 22,22, 23,15, 24,41.
Е42. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е41 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,26, 7,92, 11,05, 12,74, 20,04, 20,53, 24,41.
Е43. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е41 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,29, 7,26, 7,92, 8,35, 10,11, 11,05, 11,49, 12,74,
- 5 044230
16,72, 17,36, 18,47, 20,04, 20,53, 21,07, 21,58, 22,22, 23,15, 24,41.
Е44. Кристаллическая форма MH соединения А в соответствии с Е43 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в А):
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,29 | 14,056 |
| 2 | 7,26 | 12,181 |
| 3 | 7,92 | 11,170 |
| 4 | 8,35 | 10,594 |
| 5 | 10,11 | 8,751 |
| 6 | 11,05 | 8,008 |
| 7 | 11,49 | 7,699 |
| 8 | 12,74 | 6,949 |
| 9 | 16,72 | 5,304 |
| 10 | 17,36 | 5,109 |
| 11 | 18,47 | 4,805 |
| 12 | 20,04 | 4,431 |
| 13 | 20,53 | 4,326 |
| 14 | 21,07 | 4,216 |
| 15 | 21,58 | 4,118 |
| 16 | 22,22 | 4,001 |
| 17 | 23,15 | 3,841 |
| 18 | 24,41 | 3,647 |
Е45. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму MH соединения А в соответствии с любым из Е38-Е44 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
Е46. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е45 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е47. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е46, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е48. Кристаллическая форма MHD 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин- 1- ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А).
Е49. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е48 находится по сути в чистой форме.
Е50. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е48 или Е49 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 13,30 и 21,00.
Е51. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е48 или Е49 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,03, 8,45, 10,14, 10,42, 11,29, 11,82, 13,30, 15,85, 17,07, 17,77, 18,05, 18,84, 19,14, 20,05, 21,00, 21,92, 22,99, 27,27.
Е52. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е51 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 10,14, 13,30, 15,85, 18,05, 18,84, 19,14, 21,00.
Е53. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е51 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,03, 8,45, 10,14, 10,42, 11,29, 11,82, 13,30, 15,85, 17,07, 17,77, 18,05, 18,84, 19,14, 20,05, 21,00, 21,92, 22,99, 27,27.
Е54. Кристаллическая форма MHD соединения А в соответствии с Е53 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и
- 6 044230 межплоскостного расстояния d (выраженное в А):
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,03 | 14,647 |
| 2 | 8,45 | 10,459 |
| 3 | 10,14 | 8,720 |
| 4 | 10,42 | 8,491 |
| 5 | 11,29 | 7,835 |
| 6 | 11,82 | 7,484 |
| 7 | 13,30 | 6,656 |
| 8 | 15,85 | 5,591 |
| 9 | 17,07 | 5,194 |
| 10 | 17,77 | 4,990 |
| 11 | 18,05 | 4,915 |
| 12 | 18,84 | 4,710 |
| 13 | 19,14 | 4,636 |
| 14 | 20,05 | 4,429 |
| 15 | 21,00 | 4,231 |
| 16 | 21,92 | 4,056 |
| 17 | 22,99 | 3,868 |
| 18 | 27,27 | 3,270 |
Е55. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму MHD соединения А в соответствии с любым из Е48-Е54 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
Е56. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е55 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Е57. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е56, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Получение кристаллических форм соединения А, в частности кристаллической формы М или кристаллической формы А соединения А, имеет преимущество, которое позволяет получать фармацевтические композиции, имеющие постоянный и воспроизводимый состав и обладающие хорошими характеристиками стабильности. Получение кристаллических форм соединения А, в частности кристаллической формы MH или кристаллической формы MHD соединения А, имеет преимущество, которое позволяет получать фармацевтические композиции, имеющие постоянный и воспроизводимый состав и обладающие хорошими характеристиками стабильности.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму М или кристаллическую форму А соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтическом лечении (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека. Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму MH или кристаллическую форму MHD соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтическом лечении (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму М или кристаллическую форму А соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтической комбинации для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека. Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму MH или кристаллическую форму MHD соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтической комбинации для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека.
Следующим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержа
- 7 044230 щая кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму М или кристаллическую форму А соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами. Подходящие носители, разбавители, глиданты, наполнители или стабилизаторы хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), 18-е издание, Mack Publ. Co., Easton, PA). Следующим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическую форму MH или кристаллическую форму MHD соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами. Подходящие носители, разбавители, глиданты, наполнители или стабилизаторы хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), 18-е издание, Mack Publ. Co., Easton, PA).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением будут дозироваться и вводиться таким образом, то есть в количествах, концентрациях, режимах, курсах, носителях и способах введения, которые соответствуют надлежащей медицинской практике. Факторы, которые следует учитывать в этом контексте, включают конкретное заболевание, которое лечат, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, график введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Кроме того, полученные таким образом кристаллические формы соединения А, в частности кристаллическая форма М или кристаллическая форма А соединения А, достаточно стабильны, чтобы обеспечить их хранение в течение длительного периода без особых условий для уровней температуры, света, влажности или кислорода. В частности, было обнаружено, что кристаллическая форма М соединения А очень стабильна в отношении температуры и влажности после 6-месячного периода хранения в различных условиях. Более конкретно, кристаллическая форма М соединения А остается стабильной после 12месячного периода хранения в условиях 25°С/60% ОВ или 30°С/65% ОВ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. В способе кристаллизации согласно изобретению соединение А (свободное основание) в качестве исходного материала можно получить любым способом. Например, соединение А можно синтезировать согласно WO 2015/097123.
Пример 1. Способ получения кристаллической формы М соединения А
При комнатной температуре соединение А добавляли в толуол для достижения 7% мас./мас. (массовое соотношение) концентрации. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 8 ч. Полученную суспензию (взвесь) затем отфильтровывали и сушили при температуре от 20 до 70°С в вакууме для того, чтобы получить кристаллическую Форму М Соединения А. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Температура плавления: 148,7°С (определена с помощью ДСК при 10°С/минуту в атмосфере азота, используя ТА Instruments Q1000 DSC)
Альтернативно, полученная взвесь перед фильтрованием может быть непосредственно использована в качестве затравки в процессе кристаллизации, как показано в примерах 2-5 в данном описании ниже.
Пример 2. Способ получения кристаллической формы М соединения А (с затравкой).
Соединение А (9 г; свободное основание) добавляли в толуол при комнатной температуре при концентрации 6,5 мл/г или 15% мас./мас. Эту смесь затем нагревали до 70°C для растворения соединения А. Указанную смесь охлаждали и, когда температура достигала приблизительно 30°C, в раствор вводили затравку - невысушенную взвесь соединения А, полученную в примере 1 (4,4% по массе исходного материала). Эту смесь дополнительно перемешивали в течение 25 ч при 5°С. Затем эту суспензию фильтровали, промывали водой и сушили при 70°C в вакууме. После высушивания, кристаллическую форму М соединения А получали с выходом приблизительно 87% и с чистотой 99,37%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 3. Альтернативный способ получения кристаллической формы М соединения А.
Соединение А (10 г; свободное основание) переносили в толуол при комнатной температуре при концентрации 10,4 мл/г или 10% мас./мас. Затем эту смесь нагревали при 70°C и концентрировали в вакууме при 60°C для достижения концентрации 6,5 мл/г или 15% мас./мас. Эту смесь охлаждали до 43°C и в нее вносили затравку - невысушенную взвесь соединения А, полученную в примере 1 (4% по массе исходного материала). МТБЭ добавляли для того, чтобы получить 75/25 мас./мас. раствор толуол/МТБЭ. Конечная концентрация соединения А составляла 12% мас./мас. Указанную смесь охлаждали и перемешивали в течение 15 ч при 20°C. Затем эту суспензию фильтровали, промывали с помощью МТБЭ и сушили при 70°С в вакууме. После высушивания, кристаллическую форму М соединения А получали с выходом приблизительно 89% и с чистотой 99,6%. Твердое вещество характеризовали с помощью диа
- 8 044230 граммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 4. Альтернативный способ получения кристаллической формы М соединения А.
Соединение А (275 г; свободное основание) помещали в двухкомпонентную смесь толуол/ацетон с массовым соотношением 75/25 толуол/ацетон при комнатной температуре с концентрацией 16,5% мас./мас. Ацетон удаляли из толуола путем отгонки в вакууме при приблизительно 50°С. После прибавления толуола для достижения концентрации 16,5% мас./мас., указанную смесь нагревали до 40°C и затем вводили затравку - невысушенную взвесь соединения А, полученную в примере 1 (1-2% по массе исходного материала). После перемешивания при 40°C, МТБЭ медленно добавляли для того, чтобы получить 75/25 мас./мас. раствор толуол/МТБЭ. Конечна концентрация соединения А составляла 12% мас./мас. Указанную смесь перемешивали в течение 30 мин при 40°C и охлаждали при 20°C в течение 2 ч. Затем указанную суспензию фильтровали, промывали 75/25 мас./мас. раствором толуол/МТБЭ и сушили сначала при 20°C в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, затем сушили второй раз при 70°C в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола. После высушивания, кристаллическую форму М соединения А получали с выходом приблизительно 93% и с чистотой больше, чем 99%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 5. Альтернативный способ получения кристаллической Формы М.
Соединения А.
Соединение А (свободное основание) помещали при комнатной температуре в двухкомпонентную смесь 2-метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ)/вода с соотношением приблизительно 10% воды мас./мас. с концентрацией приблизительно 12% мас./мас. Эту смесь нагревали при 40°C в вакууме для замены воды (замена растворителя) на Ме-ТГФ. Ме-ТГФ добавляли до достижения меньше чем 1% воды в конденсате и до достижения конечного объема смеси при соотношении 12% мас./мас. При 40°С, в эту смесь вводили затравку (1% по массе исходного материала) взвесь соединения А (полученную в примере 1) у Ме-ТГФ при концентрации приблизительно 7% мас./мас. После перемешивания в течение 1 ч, эту суспензию охлаждали до 10°C и перемешивали в течение еще 2 дополнительных часов. Затем эту суспензию фильтровали, промывали с помощью Ме-ТГФ и сушили при 40°C в вакууме. После высушивания, кристаллическую форму М соединения А получали с выходом приблизительно 62% и с чистотой 99,6%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 6. Альтернативный способ получения кристаллической формы М соединения А.
Соединение А (1 кг), толуол (4,2 кг) и ацетон (1,4 кг) вводили в реактор при 20°C для растворения. Ацетон заменяли толуолом путем отгонки в вакууме (температура приблизительно 50°C) при постоянном объёме до достижения плотности толуола в уловителе конденсата. Когда плотность толуола была достигнута, объем с помощью толуола доводили до концентрации 16,5% массы продукта и температуру поддерживали при 50°С. После охлаждения до 40°C, кристаллизацию вызывали путем введения затравки - суспензии соединения А в толуоле (взвесь с концентрацией 7% массы продукта, полученная в соответствии со способом примера 1). После 2 ч выдерживания при 40°С, МТБЭ (1,8 кг) добавляли при 40°С минимум за один ч и затем реакционную смесь охлаждали до достижения 20°С. После окончания реакции эту суспензию затем фильтровали, промывали с помощью МТБЭ (3,8 кг), продували азотом до достижения 10% остаточного растворителя и сушили сначала при 20°C в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, затем сушили второй раз при 70°C в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола. После высушивания кристаллическую форму М соединения А получали с выходом приблизительно 93% и с чистотой приблизительно 99,8%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 7. Диаграмма XRPD кристаллической формы М соединения А
Запись данных в трансмиссионном режиме спиннера осуществлялась на дифрактометре Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:
напряжение: 45 кВ;
сила тока: 40 мА;
установка: тета/тета;
анод: медь;
K альфа-1 длина волны: 1,54060 А;
K альфа-2 длина волны: 1,54443 А;
соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5;
режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°;
время измерения на стадию: 34,9250 с.
Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы М соединения А, полученная в соответствии с любым из способов примеров 1-6, выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние (выраженное в А) (фиг. 1 и 2). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:
- 9 044230
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,27 | 14,10 |
| 2 | 8,94 | 9,89 |
| 3 | 9,09 | 9,73 |
| 4 | 12,16 | 7,28 |
| 5 | 13,67 | 6,48 |
| 6 | 14,75 | 6,00 |
| 7 | 15,06 | 5,88 |
| 8 | 16,97 | 5,22 |
| 9 | 17,22 | 5,15 |
| 10 | 17,44 | 5,08 |
| 11 | 18,24 | 4,86 |
| 12 | 19,16 | 4,63 |
| 13 | 19,93 | 4,45 |
| 14 | 20,91 | 4,25 |
| 15 | 25,88 | 3,44 |
Пример 8. Гигроскопичность.
Гигроскопичность кристаллической формы М соединения А, полученной в соответствии с любым из способов примеров 1-6, оценивали с использованием метода динамической сорбции пара (ДСП). От 5 до 10 мг исследуемого образца лекарственного вещества точно взвешивали в кювету для образца ДСП, работающую при 25°C при контролируемой влажности. Массу образца регистрировали при относительной влажности 50% до достижения стабильного значения. После этого изменение массы регистрировали между 50% ОВ и 90% ОВ со скоростью 10% в час. Также регистрировали изменения массы между 90% ОВ и 0% ОВ и назад от 0% до 50% ОВ. Относительную влажность поддерживали постоянной при достижении 0 или 90% относительной влажности до тех пор, пока изменение массы не становилось менее 0,002% в минуту в течение периода времени 15 ч.
Увеличение массы образца приблизительно на 0,4% регистрировали с помощью анализа ДСП, когда образец подвергался воздействию относительной влажности от 50 до 90% при 25°С.
Уменьшение массы образца составляло приблизительно 0,5%, и было зарегистрировано от 90 до 0% относительной влажности, в то время как увеличение массы образца приблизительно на 0,1% было зарегистрировано между 0% и 50% относительной влажности.
Профиль ДСП (фиг. 3) показывает, что сорбция и десорбция воды практически обратимы без изменения кристаллической формы М, наблюдаемой на порошковой рентгеновской дифрактограмме после цикла сорбция/десорбция/сорбция воды.
Кристаллическая форма М соединения А может считаться слегка гигроскопичной в соответствии с Европейской фармакопеей (Ph. Eur.).
Пример 9. Кулонометрическое титрование
Содержание воды в кристаллической форме М соединения А, полученной в соответствии с любым из способов примеров 1-6, определяли кулонометрическим титрованием с использованием кулонометра Metrohm, состоящего из процессора образцов 774 с печью, контроллера 774 SC, кулонометра 831 KF и интерфейса дозирования 846 с программным обеспечением Tiamo 1.2. Около 10 мг точно взвешенного микронизированного лекарственного вещества вводили во флаконы, нагретые в течение 10 мин при 140°С.
Содержание воды в исследуемых образцах достигало 0,1% по весу.
Пример 10. Исследования стабильности кристаллической формы М соединения А.
Для всех условий хранения и периодов хранения 20 мг кристаллической формы М соединения А, полученной в соответствии с любым из процессов примеров 1-6, помещали в 30 миллилитровый флакон для анализа методом ВЭЖХ после хранения (упаковка: PVO = контейнер с открытым стеклом; VRAC РА = Двойной полиэтиленовый пакет). Получили следующие результаты:
| Условия ^''-хранения Периоды4^^ хранения | 25 °C 60 % ОВ VRAC РА | 25 °C 90 % ОВ РУО | 30 °C 65 % ОВ VRAC РА | 40 °C 75 % ОВ VRAC РА | 50 °C 75 % ОВ PVO |
| (i) Полиморфная форма и (й) химическая стабильность (% масс ./масс.)* | |||||
| 6 недель | (i) Форма М (й) 100,0 % | (i) Форма М (й) 100,2 % | |||
| 3 месяца | (i) не исследовали (й) 100,0 % | (i) Форма М (й) 99,7 % | (i) не исследовали (й) 99,6 % | (i) Форма М (й) 99,9 % | (i) Форма М (й) 100,1 % |
| 6 месяцев | (i) не исследовали (й) 99,7 % | (i) не исследовали (й) 100,0 % | (i) Форма М (й) 100,0 % | ||
| 12 месяцев | (i) Форма М (й) 98,9 % | (i) Форма М (й) 98,8 % |
* содержание лекарственного вещества, определенное путем ЖХ (% мас./мас.) Кристаллическая форма М соединения А остается стабильной относительно температуры и влажности после 6-месячного
- 10044230 периода хранения в различных условиях. Более конкретно, кристаллическая форма М соединения А остается стабильной после 12-месячного периода хранения в условиях 25°С/60% ОВ или 30°С/65% ОВ.
Пример 11. Спектр твердотельной 13С ЯМР спектроскопии кристаллической формы М соединения А.
Кристаллическую форму М соединения А, полученную в соответствии с любым из способов примеров 1-6, также охарактеризовали твердотельной спектроскопией 13С ядерного магнитного резонанса (фиг. 4). Спектр твердотельной 13С ЯМР Соединения кристаллической формы М записывали при комнатной температуре с использованием спектрометра Bruker SB Avance III 500 с 4-мм зондом типа CP/MAS SB VTN при следующих условиях:
частота: 125,7 МГц;
спектральная ширина: 37,5 кГц;
скорость вращения под магическим углом: 13 кГц;
импульсная программа: кросс-поляризация с развязкой SPINAL64;
время ожидания восстановления: 10 с;
время экспозиции: 46 мс;
время контакта: 4 мс;
количество сканирований: 2048.
Перед преобразованием Фурье применялось уширение линии на 5 Гц. Полученный таким образом спектр сравнивали с образцом адамантана (высокочастотный пик адамантана установлен на 38,5 ppm). Соединение А, кристаллическую форму М можно определить по присутствию следующих пиков в спектре ЯМР (выраженных в ppm ± 0,2 ppm):
| Пик № | Химический сдвиг (ppm) | Δδ ppm (-18,2 ppm) | Пик № | Химический сдвиг (ppm) | Δδ ppm (- 18,2 ppm) |
| 1 | 175,1 | 156,9 | 15 | 120,9 | 102,7 |
| 2 | 168,5 | 150,3 | 16 | 119,9 | 101,7 |
| 3 | 167,4 | 149,2 | 17 | 118,5 | 100,3 |
| 4 | 164,6 | 146,4 | 18 | 116,9 | 98,7 |
| 5 | 162,6 | 144,4 | 19 | 112,5 | 94,3 |
| 6 | 157,5 | 139,3 | 20 | 111,1 | 92,9 |
| 7 | 156,3 | 138,1 | 21 | 108,9 | 90,7 |
| 8 | 153,7 | 135,5 | 22 | 78,7 | 60,5 |
| 9 | 135,5 | 117,3 | 23 | 71,4 | 53,2 |
| 10 | 134,8 | 116,6 | 24 | 54,9 | 36,7 |
| 11 | 130,4 | 112,2 | 25 | 42,1 | 23,9 |
| 12 | 129,9 | 111,7 | 26 | 35,1 | 16,9 |
| 13 | 128,4 | 110,2 | 27 | 18,2 | 0 |
| 14 | 126,8 | 108,6 |
Столбец, озаглавленный Δδ ppm, указывает относительные химические сдвиги в ppm всех пиков относительно самого низкого пика в ppm, идентифицированного в спектре 13С формы М.
Более конкретно, характеристические пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm) находятся при: 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.
Пример 12. Спектр MIR кристаллической формы М соединения А.
Кристаллическую форму М соединения А, полученную в соответствии с любым из способов примеров 1-6, также характеризовали с помощью способа спектроскопии в среднем инфракрасном диапазоне, данные которого были записаны в режиме ATR с использованием спектрометра Bruker Vertex MIR при следующих условиях:
количество сканирований: 32;
„ „ -, -1 разрешение: 2 см.
Спектр MIR кристаллической формы М соединения А представлен на фиг. 5 и 6.
Характеристические пики (выраженные в см-1) находятся при: 1603,7, 1569,0, 1556,5, 1544,9 1517,9, 1498,6, 1475,5, 1457,1, 1434,0, 1401,2, 1374,2, 1364,6, 1278,7, 1239,2, 1226,7, 1187,1, 1163,0, 1118,7, 1072,4, 1031,9, 995,2, 884,3, 848,6, 811,0, 795,6, 770,5, 745,5, 690,5, 670,2.
Более предпочтительно, характеристические пики (выраженные в см-1) находятся при: 1475,5, 1457,1, 1434,0, 1278,7, 1226,7, 848,6, 770,5, 745,5.
Пример 13. Спектр комбинационного рассеяния света Рамана кристаллической Формы М Соединения А.
Кристаллическую форму М соединения А, полученную в соответствии с любым из способов примеров 1-6, также характеризовали с помощью способа спектроскопии комбинационного рассеяния света Рамана, данные которого записывали с использованием рамановского спектрометра Perkin-Elmer RS400 при следующих условиях:
количество сканирований: 10;
время экспозиции: 0,5 с;
мощность лазера: 100%.
Спектр комбинационного рассеяния света Рамана кристаллической формы М соединения А представлен на фиг. 7 и 8.
- 11 044230
Характеристические пики (выраженные в см'1) находятся при: 1602,0, 1544,0, 1518,0, 1478,0, 1376,0,
1286,0, 1220,0, 1164,0, 1130,0, 1048,0, 1034,0, 988,0, 812,0, 770,0, 752,0, 634,0, 566,0, 508,0, 414,0, 380,0,
254,0.
Более предпочтительно, характеристические пики (выраженные в см'1) находятся при: 1516,0, 1220,0, 770,0, 752,0, 380,0.
Пример 14. Чистота кристаллической формы М соединения А, определенная с помощью синхронного излучения (Soleil Synchrotron, Saclay, France).
Подходящий кристалл кристаллической формы М соединения А выбирали и устанавливали на дифрактометре PROXIMA II с каналом синхротронного излучения (SOLEIL, Saclay, France). Во время сбора данных кристалл выдерживался при 100 К. Используя О1ех2 (Dolomanov и соавт., J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411), структура была решена с помощью программы решения структуры ShelXT с использованием внутреннего фазирования (Sheldrick, Acta Cryst. 2015, А71, 3-8) и доработана пакетом уточнения структуры ShelXL с использованием способа наименьших квадратов путем минимизации (Sheldrick, Acta Cryst. 2015, С71, 3-8). Позиции и параметры атомного замещения уточнялись методом наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2. Размещение атомов водорода выполнено с использованием модели наездника. Абсолютная структура была определена и соответствует чистой энантиомерной фазе соединения А.
1. Синхротронные данные записаны при 100 К, вместе с изображением термальной эллипсоиды асимметричного элемента (1 молекула соединения А):
пространственная группа Ρ2ι2ι2ι (№ 19) а= 10,610 А
Ь = 17,400 А с = 23,720 А
V = 4379,0 А3
Z = 4
Т= 100К
На фиг. 9 показано изображение термальной эллипсоиды (полученное с использованием программы ORTEP) соединения А, кристаллическая форма М.
2. Параметры кристаллической решетки, полученные на порошковой рентгеновской дифрактограмме соединения А (форма М) при комнатной температуре:
Пространственная группа Ρ2ι2ι2ι (№ 19) а = 10,6401 А
Ь = 17,3643 А с = 24,0494 А
V = 4443,3 А3
Z = 4
Т = 293 К
3. Положения пиков и межплоскостные расстояния (йщ), рассчитанные по данным, полученным для монокристалла (при 100 К).
Список выбранных пиков с пиковой интенсивностью в 25 раз выше уровня интенсивности шума (Ι/σΙ > 25)
| 100 к | |
| 2 тета (°) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 6,29 | 14,03 |
| 9,02 | 9,80 |
| 9,12 | 9,68 |
| 12,29 | 7,20 |
| 13,67 | 6,47 |
| 14,86 | 5,96 |
| 15,13 | 5,85 |
| 17,12 | 5,18 |
| 17,29 | 5,12 |
| 18,30 | 4,84 |
| 19,38 | 4,58 |
| 19,94 | 4,45 |
| 21,12 | 4,20 |
| 22,47 | 3,95 |
| 24,71 | 3,60 |
| 26,12 | 3,41 |
Набор пиков, полученных из данных монокристалла, близко соответствует измеренным экспериментально (см. пример 7 для сравнения). Следовательно, эти результаты подтверждают высокую чистоту соединения А, кристаллическая форма М.
- 12044230
Пример 15. Способ получения кристаллической формы А соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции.
Соединение А растворяли в 2-метилтетрагидрофуране при комнатной температуре при концентрации 8 мл/г и диметокси-1,2-этан (ДМЭ) добавляли для достижения концентрации 11 мл/г. Затем указанную смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч и 3 ч при 20°С. После кристаллизации твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме при 50°С, затем при 70°С. После высушивания получали кристаллическую форму А соединения А с выходом приблизительно 81% и с чистотой 99,5%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как описано ниже.
Температура плавления: 125,4°C (определена с помощью ДСК при 10°С/минуту в атмосфере азота, используя ТА Instruments Q1000 DSC).
Вариант способа получения формы А соединения А (затравка) следующий:
соединение А растворяли в 2-метилтетрагидрофуране при комнатной температуре при концентрации приблизительно 11 мл/г и ДМЭ добавляли для достижения концентрации 11 мл/г. Четверть растворителя удаляли путем отгонки и снова добавляли ДМЭ для достижения концентрации 11 мл/г. Затем эту смесь нагревали при 35°C и вводили затравку - форму А соединения А (2% по массе исходного материала). Указанную смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч и 19 ч при 20°C. После кристаллизации твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме при 50°С, затем при 70°С. После высушивания получали кристаллическую форму А соединения А с выходом приблизительно 93% и с чистотой больше, чем 99,0%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как описано ниже.
Запись данных в трансмиссионном режиме спиннера осуществлялась на дифрактометре Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:
напряжение: 45 кВ;
сила тока: 40 мА;
установка: тета/тета;
анод: медь;
K альфа-1 длина волны: 1,54060 А;
K альфа-2 длина волны: 1,54443 А;
соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5;
режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°;
время измерения на стадию: 34,9250 с.
Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы А соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние (выраженное в А) (фиг. 10). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:
| Линия № | Угол 2-тета Межплоскостное | |
| (градусы) | расстояние (А) | |
| 1 | 7,52 | 11,76 |
| 2 | 8,89 | 9,95 |
| 3 | 9,58 | 9,23 |
| 4 | 10,35 | 8,55 |
| 5 | 11,25 | 7,87 |
| 6 | 13,08 | 6,77 |
| 7 | 14,44 | 6,13 |
| 8 | 16,61 | 5,34 |
| 9 | 17,07 | 5,19 |
| 10 | 17,71 | 5,01 |
| 11 | 19,10 | 4,64 |
| 12 | 20,60 | 4,31 |
| 13 | 20,80 | 4,27 |
| 14 | 21,69 | 4,10 |
| 15 | 22,14 | 4,02 |
| 16 | 23,63 | 3,77 |
| 17 | 27,36 | 3,25 |
Пример 16. Способ получения кристаллической формы М соединения А из кристаллической формы А соединения А.
При комнатной температуре, кристаллическую форму А соединения А, подученную в примере 14, добавляли в толуол для достижения концентрации 7% мас./мас. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч для того, чтобы закончить полиморфное превращение. Полученную суспензию (взвесь) затем отфильтровывали и сушили при температуре от 20 до 70°С в вакууме для того, чтобы получить кристаллическую форму М соединения А. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в примере 7.
Пример 17. Исследования стабильности кристаллической формы А соединения А.
Для всех условий хранения и периодов хранения 1,2 мг кристаллической формы А соединения А,
- 13 044230 полученной в соответствии со способом примера 15, помещали в специальную упаковку для анализа методом ВЭЖХ после хранения. Получили следующие результаты:
| Условия хранения | Упаковка | (i) Полиморфная форма (ii) Химическая стабильность (% масс./масс.)* |
| 25 °C/ 60 % ОВ | Полиэтиленовый пакет, заполненный герметичным четырехслойным ламинированным пакетом из фольги | (i) Форма А (й) 98,8 % через 24 месяца хранения |
| 30 °C/ 75 % ОВ | Полиэтиленовый пакет, заполненный герметичным четырехслойным | (i) Форма А (й) 99,3 % через 1 месяц |
| ламинированным пакетом из фольги | хранения | |
| 40°С / 75 % ОВ | Полиэтиленовый пакет, заполненный герметичным четырехслойным ламинированным пакетом из фольги | (i) Форма А (й) 99,5 % через 6 месяцев хранения |
| 50 °C/ 75 % ОВ | Полиэтиленовый пакет, заполненный герметичным четырехслойным ламинированным пакетом из фольги | (i) Форма А (й) 99,3 % через 1 месяц хранения |
* содержание лекарственного вещества, определенное путем ЖХ (% мас./мас.)
Кристаллическая форма А соединения А остается стабильной после 24-месячного периода хранения в условиях 25°С/60% ОВ. Кристаллическая форма А соединения А все еще остается стабильной относительно температуры и влажности после нескольких месяцев хранения в более жестких условиях.
Пример 18. Профили ДСК и ТГА соединения А, кристаллическая форма М.
Профиль ДСК образца соединения А, кристаллическая форма М (полученного в соответствии с любым из способов примеров 1-6), весящего приблизительно 3 мг, записывали при 10°С/минуту от 25 до 220°C в алюминиевых тиглях с игольчатыми отверстиями с нагнетаемым потоком азота в дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q2000.
Профиль ТГА образца соединения А, кристаллическая форма М (полученного в соответствии с любым из способов примеров 1-6), весящего приблизительно 7,5 мг, записывали при 10°С/минуту от 25 до 220°C в открытом алюминиевом тигле с нагнетаемым потоком азота в термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000.
Профили ДСК и ТГА (фиг. 11) показывают, что кристаллическая форма М соединения А является безводной и плавится при приблизительно 148°C.
Пример 19. Способ получения кристаллической формы MH соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции
Гидратированную форму соединения А (называемую формой MH) получали после выдерживания формы М в воде при 25°С. Примерно 100 мл очищенной воды добавляют к 1 г соединения А, помещенному в 100 миллилитровый стеклянный сосуд. Суспензию выдерживают 4 дня при 30°С и перемешивании со скоростью 500 об./мин. Через 4 дня суспензию фильтруют под низким вакуумом и фильтрат сушат под вакуумом еще 30 мин. Получают пасту белого цвета, которая при растирании медленно превращается в белый порошок. Полученный порошок анализировали с помощью XRPD. Последующий порошковый рентгеновский анализ в сочетании с анализом содержания воды показал, что белый порошок представляет собой гидратированную форму MH.
Запись данных осуществлялась в трансмиссионном режиме, используя дифрактометр Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel ID при следующих условиях:
напряжение: 45 кВ;
сила тока: 40 мА;
установка: тета/тета;
анод: медь;
K альфа-1 длина волны: 1,54060 А;
K альфа-2 длина волны: 1,54443 А;
соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5;
режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°;
время измерения на стадию: 35,5301 с.
Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы MH соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и относительную интенсивность (выражена как процент относительно наиболее интенсивной линии) (фиг. 12). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:
- 14 044230
| Линия № | Угол 2-тета (градусы) | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,29 | 14,056 |
| 2 | 7,26 | 12,181 |
| 3 | 7,92 | 11,170 |
| 4 | 8,35 | 10,594 |
| 5 | 10,11 | 8,751 |
| 6 | 11,05 | 8,008 |
| 7 | 11,49 | 7,699 |
| 8 | 12,74 | 6,949 |
| 9 | 16,72 | 5,304 |
| 10 | 17,36 | 5,109 |
| 11 | 18,47 | 4,805 |
| 12 | 20,04 | 4,431 |
| 13 | 20,53 | 4,326 |
| 14 | 21,07 | 4,216 |
| 15 | 21,58 | 4,118 |
| 16 | 22,22 | 4,001 |
| 17 | 23,15 | 3,841 |
| 18 | 24,41 | 3,647 |
Содержание воды в порошке также определяли кулонометрическим способом. Результат показал, что новая кристаллическая твердая форма MH содержит значительное количество воды (29,3%).
Пример 20. Способ получения кристаллической формы MHD соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции.
Новый профиль дифракции был записан, когда гидратированную форму MH нагревали при 1°С/мин от 25 до 100°С. Порошок, полученный в результате термической обработки, анализировали с помощью XRPD. Этот новый профиль дифракции был отнесен к форме MHD (т.е. дегидратированной форме гидратированной формы М).
Запись данных осуществлялась в трансмиссионном режиме, используя дифрактометр Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:
напряжение: 45 кВ;
сила тока: 40 мА;
установка: тета/тета;
анод: медь;
K альфа-1 длина волны: 1,54060 А;
K альфа-2 длина волны: 1,54443 А;
соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5;
режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°;
время измерения на стадию: 35,5301 с.
Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции формы MHD соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и относительную интенсивность (выражена как процент относительно наиболее интенсивной линии) (фиг. 13). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:
| Линия № | Угол 2-тета поз. [°2Θ] | Межплоскостное расстояние (А) |
| 1 | 6,03 | 14,647 |
| 2 | 8,45 | 10,459 |
| 3 | 10,14 | 8,72 |
| 4 | 10,42 | 8,491 |
| 5 | 11,29 | 7,835 |
| 6 | 11,82 | 7,484 |
| 7 | 13,30 | 6,656 |
| 8 | 15,85 | 5,591 |
| 9 | 17,07 | 5,194 |
| 10 | 17,77 | 4,990 |
| 11 | 18,05 | 4,915 |
| 12 | 18,84 | 4,710 |
| 13 | 19,14 | 4,636 |
| 14 | 20,05 | 4,429 |
| 15 | 21,00 | 4,231 |
| 16 | 21,92 | 4,056 |
| 17 | 22,99 | 3,868 |
| 18 | 27,27 | 3,270 |
-
Claims (27)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А), отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.
- 2. Кристаллическая форма М соединения А по п.1, имеющая чистоту более 90 мас.%.
- 3. Кристаллическая форма М соединения А по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94; 13,67; 14,75; 17,22; 18,24.
- 4. Кристаллическая форма М соединения А по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэггов ский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.
- 5. Кристаллическая форма М соединения А по п.4, отличающаяся тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помо щью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного рас стояния d (выраженное в А):Линия № Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А)1 6,27 14,102 8,94 9,893 9,09 9,734 12,16 7,285 13,67 6,486 14,75 6,007 15,06 5,888 16,97 5,229 17,22 5,1510 17,44 5,0811 18,24 4,8612 19,16 4,6313 19,93 4,4514 20,91 4,2515 25,88 3,44
- 6. Кристаллическая форма М соединения А по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она имеет спектр твердотельной 13С CP/MAS ЯМР спектроскопии, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.
- 7. Кристаллическая форма М соединения А по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она имеет спектр твердотельной 13С CP/MAS ЯМР спектроскопии, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 168,5, 167,4, 164,6, 162,6, 157,5, 156,3, 153,7, 135,5, 134,8, 130,4, 129,9, 128,4, 126,8, 120,9, 119,9, 118,5, 116,9, 112,5, 111,1, 108,9, 78,7, 71,4, 54,9, 42,1, 35,1 и 18,2.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму М соединения А по любому из пп.1-7 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
- 9. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
- 10. Применение фармацевтической композиции по п.9, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты и мелкоклеточного рака легких.
- 11. Применение кристаллической формы М соединения А по любому из пп. 1-7 в качестве лекарственного средства.
- 12. Применение кристаллической формы М соединения А по любому из пп.1-7 для лечения рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.
- 13. Применение кристаллической формы М соединения А по п.12, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака- 16 044230 легких, рака простаты и мелкоклеточного рака легких.
- 14. Способ получения кристаллической формы М соединения А по любому из пп.1-7, в котором соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из толуола, 2-метилтетрагидрофурана или смеси толуола и метил-трет-бутилового эфира.
- 15. Способ получения кристаллической формы М соединения А по п.14, в котором соединение А представляет собой кристаллическую форму А соединения А.
- 16. Способ получения кристаллической формы М соединения А по п.14 или п.15, в котором концентрация соединения А в растворителе составляет от 5 до 15% мас./мас.
- 17. Способ получения кристаллической формы М соединения А по любому из пп.14-16, в котором взвесь, полученную в процессе, сушат при температуре от 20 до 80°C.
- 18. Способ получения кристаллической формы М соединения А по любому из пп.14-16, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки, используя очень маленькое количество кристаллической формы М соединения А.
- 19. Способ получения кристаллической формы М соединения А по п.18, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 20 до 60°C.
- 20. Кристаллическая форма А 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (соединение А), отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.
- 21. Кристаллическая форма А соединения А по п.20, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 10,35; 16,61; 19,10.
- 22. Кристаллическая форма А соединения А по п.20, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.
- 23. Кристаллическая форма А соединения А по п.22, отличающаяся тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в А):Линия № Угол 2-тета (градусы) Межплоскостное расстояние (А)1 7,52 11,762 8,89 9,953 9,58 9,234 10,35 8,555 11,25 7,876 13,08 6,777 14,44 6,138 16,61 5,349 17,07 5,1910 17,71 5,0111 19,10 4,6412 20,60 4,3113 20,80 4,2714 21,69 4,1015 22,14 4,0216 23,63 3,7717 27,36 3,25
- 24. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму А соединения А по любому из пп.20-23 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.
- 25. Применение фармацевтической композиции по п.24 для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
- 26. Применение фармацевтической композиции по п.25, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
- 27. Способ получения кристаллической формы А соединения А по любому из пп.20-23, в котором соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из диметокси-1,2-этана или смеси диметокси--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306634.9 | 2018-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044230B1 true EA044230B1 (ru) | 2023-08-02 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015677B1 (ru) | СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 2-МЕТИЛ-2-[4-(3-МЕТИЛ-2-ОКСО-8-ХИНОЛИН-3-ИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-ИЛ)ФЕНИЛ]ПРОПИОНИТРИЛА | |
| JP6190079B2 (ja) | ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物の結晶 | |
| RU2697521C2 (ru) | Кристаллы азабициклического соединения | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| US20170210760A1 (en) | Crystalline free bases of c-met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| EP3873894B1 (en) | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP3891156B1 (en) | New crystalline forms of a thienopyrimidine as mcl-1 inhibitor | |
| US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
| JP2019523297A5 (ru) | ||
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| EA044230B1 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP2013538872A (ja) | 癌治療における使用のためのピクロポドフィリン多形体ｂ又はｃ | |
| EP2066677B1 (en) | Pyridooxazepine progesteron receptor modulators | |
| CA3165764A1 (en) | Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof | |
| JP2022540466A (ja) | 非晶質ウムブラリシブモノトシレート | |
| EA043392B1 (ru) | Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| WO2017031994A1 (zh) | 曲沙他滨的合成及其晶型 | |
| WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 | |
| OA20227A (en) | Novel salt of A BCL-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same. | |
| WO2022072470A1 (en) | Crystalline form of tegavivint, method of preparation, and use thereof |