KR20210100148A - Mcl-1 억제제의 신규 결정질 형태, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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줄리앙 오브레
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Abstract

X-선 분말 회절 다이어그램, 고체-상태 13C NMR 스펙트럼, MIR 스펙트럼 및 Raman 스펙트럼을 특징으로 하는 하기 화합물 A: (I)의 결정질 형태 이를 함유하는 약학적 조성물:

Description

MCL-1 억제제의 신규 결정질 형태, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 본원에서 화합물 A로 언급되는 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 결정질 형태가 본원에서 설명되며, 이는 결정질 형태 A 및 M으로도 지칭된다. 또한, 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 2개의 다른 결정질 형태가 또한 본원에서 설명되며, 이는 결정질 형태 MH 및 MHD로 지칭된다.
본 발명은 상기 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 결정질 형태를 제조하는 방법을 추가로 개시한다.
본 발명은 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐) 피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 암, 면역계 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 용도를 추가로 개시한다.
하기 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산은 암, 면역계 질환 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 Mcl-1 억제제이며, 이의 제조, 용도 및 약학적 제형은 내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/097123에 이전에 기재되었다. 이의 제조는 WO 2015/097123의 실시예 30에 구체적으로 개시되어 있다:
Figure pct00001
.
특정 구체예에서, 하기 화합물 A는
Figure pct00002
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이다. 추가 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용된 화합물 A는 유리 분자(이의 염이 아님)이다.
화합물 A는 매우 유망한 약물이지만, 제형화하기 어려운 화합물이다. 물에서, 이는 0.001 mg/mL보다 낮은 용해도를 나타낸다(pH 7.5에서). 화학 물질이 하나 또는 다른 결정질 형태로 존재시 상이한 물리적 특성을 나타낼 수 있으므로, 약물 분자의 이러한 다형성은 저장 수명, 용해도, 제형 특성, 가공 특성 및 약물의 작용에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 상이한 다형체는 체내에서 상이한 흡수율을 가질 수 있으며, 이는 원하는 것보다 더 낮거나 더 높은 생물학적 활성으로 이어질 수 있다. 극단적인 경우, 원하지 않는 다형체는 독성을 나타낼 수도 있다. 다형성을 이해하고 통제하는 것은 신약을 시장에 출시하는데 있어서 결정적인 이점을 제공하며, 이는 더 활성이거나, 더 안정적이거나, 더 저렴하게 제조될 수 있다. 그러나, 다형성이 집중적인 연구의 주제였음에도 불구하고, 이러한 현상을 이해하고 통제하는 것은 상당한 과학적 도전을 나타낸다. 제공된 분자가 하나 또는 여러 결정 형태로 결정화되는지의 여부를 예측하고, 상기 결정화로 이어지는 조건을 예측하는 것은 어렵다.
산업적 관점에서, 용해, 여과, 건조, 제형화의 용이성 및 안정성의 가치 있는 특징을 갖는 우수한 순도, 특히 매우 재현 가능한 형태로 화합물을 합성할 수 있는 것이 필수적이며, 이는 온도, 빛, 습도 또는 산소 수준에 대한 특별한 요구사항 없이 화합물의 연장된 저장을 가능하게 한다.
본 발명은 전술한 이점을 갖는 화합물 A의 신규 결정질 형태에 관한 것이고 이것은 또한 약학적 조성물의 제조, 특히 여과 및 저장의 산업적 제약과 양립할 수 있는 매우 우수한 안정성을 갖는 잘 정의되고 완벽하게 재현 가능한 결정질 형태(특히 형태 A 또는 형태 M)로 화합물 A를 획득하는 방법을 기재한다.
도 1은 화합물 A, 결정질 형태 M의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 나타낸다.
도 2는 화합물 A, 결정질 형태 M의 XRPD를 확대한 것이다.
도 3은 화합물 A, 결정질 형태 M의 수분 흡수 프로파일(DVS)을 나타낸다.
도 4는 화합물 A, 결정질 형태 M의 고체-상태 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화합물 A, 결정질 형태 M의 중간 적외선 스펙트럼(MIR)을 나타낸다.
도 6는 화합물 A, 결정질 형태 M의 MIR 스펙트럼을 확대한 것이다.
도 7은 화합물 A, 결정질 형태 M의 Raman 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화합물 A, 결정질 형태 M의 Raman 스펙트럼을 확대한 것이다.
도 9는 화합물 A, 결정질 형태 M의 ORTEP 도면을 나타낸다.
도 10은 화합물 A, 결정질 형태 A의 XRPD를 나타낸다.
도 11은 화합물 A, 결정질 형태 M의 시차 주사 열량계(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 프로파일을 나타낸다.
도 12는 화합물 A, 결정질 형태 MH의 XRPD를 나타낸다.
도 13은 화합물 A, 결정질 형태 MHD의 XRPD를 나타낸다.
'화합물 A'는 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐) 피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 보다 특히 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐) 프로판산을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)'을 의미하며, 문맥이 달리 암시하지 않는 한, 예를 들어, 성분이 함께 합쳐져 100%인 경우 임의의 추가 성분의 존재를 배제하려는 의도는 아니다.
'암'은 세포 그룹이 제어되지 않는 성장을 나타내는 질환의 부류를 의미한다. 암 유형은 혈액암(림프종 및 백혈병) 및 암종, 육종 또는 모세포종을 포함하는 고형 종양을 포함한다. '암'은 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암을 포함한다.
'유리 분자' 및 '유리 염기'는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 염 형태가 아닌 경우 화합물 A를 지칭한다.
화합물 A의 결정질 형태에 사용될 때, '실질적으로 순수한'은 90 중량% 초과, 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 97 중량% 초과, 심지어 더욱 바람직하게는 99 중량% 초과의 순도를 가짐을 의미하고, 또한 화합물의 중량을 기준으로 약 100 중량%의 화합물 A를 포함한다.
'ICH'는 인간용 의약품에 대한 기술 요구 사항의 조화를 위한 국제 협의회를 의미한다.
본 발명의 구체예
본 발명의 다수의 구체예가 하기에 기재된다.
E1. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 M.
E2. E1에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 화합물 A의 결정질 형태 M.
E3. E1 또는 E2에 있어서, 적어도 8.94 및 18.24의 회절 선(브래그 각도(Bragg's angle) 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E4. E1 또는 E2에 있어서, 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E5. E4에 있어서, 8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E6. E4에 있어서, 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E7. E6에 있어서, PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M:
Figure pct00003
E8. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 및 35.1의 피크(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨)를 갖는 고체-상태 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E9. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 175.1, 168.5, 167.4, 164.6, 162.6, 157.5, 156.3, 153.7, 135.5, 134.8, 130.4, 129.9, 128.4, 126.8, 120.9, 119.9, 118.5, 116.9, 112.5, 111.1, 108.9, 78.7, 71.4, 54.9, 42.1, 35.1 및 18.2의 피크(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨)를 갖는 고체-상태 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E10. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 1516.0, 1220.0, 770.0, 752.0, 380.0의 피크(cm-1로 표현됨)를 갖는 RAMAN 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E11. E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 1602.0, 1544.0, 1518.0, 1478.0, 1376.0, 1286.0, 1220.0, 1164.0, 1130.0, 1048.0, 1034.0, 988.0, 812.0, 770.0, 752.0, 634.0, 566.0, 508.0, 414.0, 380.0, 254.0의 피크(cm-1로 표현됨)를 갖는 RAMAN 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E12. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 E1 내지 E11 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 M을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
E13. E12에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
E14. E13에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
E15. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 A의 결정질 형태 M.
E16. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 A의 결정질 형태 M.
E17. E16에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 화합물 A의 결정질 형태 M.
E18. E1 내지 E11 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법으로서, 상기 화합물 A가 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란(Me-THF) 또는 톨루엔과 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)의 혼합물, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 톨루엔과 MTBE의 혼합물로부터 선택된 용매에서 결정화되는, 방법.
E19. E18에 있어서, 용매가 톨루엔과 MTBE의 혼합물, 바람직하게는 75/25 m/m 톨루엔/MTBE 혼합물인 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E20. E18에 있어서, 용매에서 화합물 A의 농도가 5 내지 15% m/m, 바람직하게는 7 내지 13% m/m, 더욱 바람직하게는 10 내지 12.5% m/m인 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E21. E18 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 상기 공정 동안 수득된 용매 중 화합물 A의 현탁액을 여과하고 진공하에 20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 75℃, 더욱 바람직하게는 35℃ 내지 75℃에서 건조시키는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E22. E19에 있어서, 상기 공정 동안 수득된 용매 중 화합물 A의 현탁액을 다음을 포함하는 두 단계로 여과하고 건조시키는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법:
- 여과된 고체를 MTBE에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 20℃에서 진공하에 건조시키는 제1 단계, 및
- 제1 단계에서 수득된 고체를 톨루엔에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 70℃에서 진공하에 건조시키는 제2 단계.
E23. E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 결정화가 매우 소량의 화합물 A의 결정질 형태 M을 사용하여 시딩되고, 특히 결정화가 0.5% 내지 5% m/m, 바람직하게는 0.5% 내지 3% m/m의 화합물 A의 결정질 형태 M을 사용하여 시딩되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E24. E23에 있어서, 결정화가 20℃ 내지 60℃를 포함하는 온도에서 시딩되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E25. E24에 있어서, 결정화가 30℃ 내지 45℃에서 시딩되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E26. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 A.
E27. E26에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 화합물 A의 결정질 형태 A.
E28. E26 또는 E27에 있어서, 적어도 7.52 및 16.61의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
E29. E26 또는 E27에 있어서, 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
E30. E29에 있어서, 7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
E31. E29에 있어서, 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
E32. E31에 있어서, PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A:
Figure pct00004
E33. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 E26 내지 E32 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 A를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
E34. E33에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
E35. E34에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
E36. E26 내지 E32 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 A의 제조를 위한 방법으로서, 화합물 A가 디메톡시-1,2-에탄(DME) 또는 디메톡시-1,2-에탄과 디-이소프로필에테르(DIPE)의 혼합물로부터 선택된 용매에서 결정화되는, 방법.
E37. E18에 있어서, 화합물 A가 화합물 A의 결정질 형태 A인 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
E38. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 MH.
E39. E38에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 화합물 A의 결정질 형태 MH.
E40. E38 또는 E39에 있어서, 적어도 11.05 및 20.04의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MH.
E41. E38 또는 E39에 있어서, 6.29, 7.26, 7.92, 8.35, 10.11, 11.05, 11.49, 12.74, 16.72, 17.36, 18.47, 20.04, 20.53, 21.07, 21.58, 22.22, 23.15, 24.41의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MH.
E42. E41에 있어서, 7.26, 7.92, 11.05, 12.74, 20.04, 20.53, 24.41의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MH.
E43. E41에 있어서, 6.29, 7.26, 7.92, 8.35, 10.11, 11.05, 11.49, 12.74, 16.72, 17.36, 18.47, 20.04, 20.53, 21.07, 21.58, 22.22, 23.15, 24.41의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MH.
E44. E43에 있어서, PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MH:
Figure pct00005
E45. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 E38 내지 E44 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 MH를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
E46. E45에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
E47. E46에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
E48. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 MHD.
E49. E48에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 화합물 A의 결정질 형태 MHD.
E50. E48 또는 E49에 있어서, 적어도 13.30 및 21.00의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MHD.
E51. E48 또는 E49에 있어서, 6.03, 8.45, 10.14, 10.42, 11.29, 11.82, 13.30, 15.85, 17.07, 17.77, 18.05, 18.84, 19.14, 20.05, 21.00, 21.92, 22.99, 27.27의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MHD.
E52. E51에 있어서, 10.14, 13.30, 15.85, 18.05, 18.84, 19.14, 21.00의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MHD.
E53. E51에 있어서, 6.03, 8.45, 10.14, 10.42, 11.29, 11.82, 13.30, 15.85, 17.07, 17.77, 18.05, 18.84, 19.14, 20.05, 21.00, 21.92, 22.99, 27.27의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MHD.
E54. E53에 있어서, PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 MHD:
Figure pct00006
E55. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 E48 내지 E54 중 어느 하나에 따른 화합물 A의 결정질 형태 MHD를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
E56. E55에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
E57. E56에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종), 흑색종, 악성 혈액병증(예를 들어, 골수형성이상 증후군), 골수종(예를 들어, 다발골수종), 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
화합물 A의 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 M 또는 결정질 형태 A를 획득하는 것은 일관되고 재현 가능한 조성을 갖고 우수한 안정성 특성을 갖는 약학적 제형을 제조할 수 있게 하는 이점을 갖는다. 화합물 A의 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 MH 또는 결정질 형태 MHD를 획득하는 것은 일관되고 재현 가능한 조성을 갖고 우수한 안정성 특성을 갖는 약학적 제형을 제조할 수 있게 하는 이점을 갖는다.
본 발명의 추가 양태는 화합물 A의 신규 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 M 또는 결정질 형태 A를 포함하는 약학적 조성물이며, 이는 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료적 치료(예방적 치료 포함)에 사용하기 위한 표준 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명의 추가 양태는 화합물 A의 신규 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 MH 또는 결정질 형태 MHD를 포함하는 약학적 조성물이며, 이는 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료적 치료(예방적 치료 포함)에 사용하기 위한 표준 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 화합물 A의 신규 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 M 또는 결정질 형태 A를 포함하는 약학적 조성물이며, 이는 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료적 치료(예방적 치료 포함)를 위한 치료 조합으로 사용하기 위한 표준 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명의 추가 양태는 화합물 A의 신규 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 MH 또는 결정질 형태 MHD를 포함하는 약학적 조성물이며, 이는 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료적 치료(예방적 치료 포함)를 위한 치료 조합으로 사용하기 위한 표준 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 화합물 A의 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 M 또는 결정질 형태 A를 포함하는 약학적 조성물이다. 적합한 담체, 희석제, 활택제, 부형제 또는 안정화제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA). 본 발명의 추가 양태는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 화합물 A의 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 MH 또는 결정질 형태 MHD를 포함하는 약학적 조성물이다. 적합한 담체, 희석제, 활택제, 부형제 또는 안정화제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA).
본 발명의 약학적 조성물은 우수한 의료 관행과 일치하는 방식, 즉, 양, 농도, 일정, 과정, 비히클 및 투여 경로로 복용되고 투여될 것이다. 이러한 맥락에서 고려되는 요인은 치료되는 특정 장애, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 다른 요인을 포함한다.
또한, 이에 의해 수득된 화합물 A의 결정질 형태, 특히 화합물 A의 결정질 형태 M 또는 결정질 형태 A는 온도, 빛, 습도 또는 산소 수준에 대한 특정 조건 없이 연장된 기간 동안 이의 저장을 허용하기에 충분히 안정하다. 특히, 화합물 A의 결정질 형태 M은 다양한 조건하에 6개월 저장 기간 후 온도 및 습도에 대해 매우 안정한 것으로 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 화합물 A의 결정질 형태 M은 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH 조건하에 12개월의 저장 기간 후에 안정하게 유지된다.
하기 본원의 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떠한 식으로도 제한하지 않는다. 본 발명에 따른 결정화 공정에서, 출발 물질로서 화합물 A(유리 염기)는 임의의 공정에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는 WO 2015/097123에 따라 합성될 수 있다.
실시예 1: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 방법
주위 온도에서, 화합물 A를 톨루엔에 첨가하여 7% m/m(질량비) 농도에 도달하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 8시간 동안 교반하였다. 이후 수득된 현탁액(슬러리)을 여과하고 진공하에 20℃ 내지 70℃에서 건조시켜 화합물 A의 결정질 형태 M을 수득하였다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
융점: 148.7℃ (TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 질소하에 10℃/분의 DCS에 의해 결정됨)
대안적으로, 여과 전에 수득된 슬러리는 하기 실시예 2 내지 5에 나타낸 바와 같이 결정화 공정에서 시딩으로서 직접 사용될 수 있다.
실시예 2: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 방법(시딩)
화합물 A(9 g; 유리 염기)를 6.5 mL/g 또는 15% m/m의 농도로 주위 온도에서 톨루엔에 첨가하였다. 이후 혼합물을 70℃로 가열하여 화합물 A를 용해시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 온도가 약 30℃에 도달했을 때, 용액에 실시예 1에서 수득된 화합물 A의 건조되지 않은 슬러리(출발 물질의 4.4 중량%)를 시딩하였다. 혼합물을 5℃에서 25시간 동안 추가로 교반하였다. 이후 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 M이 약 87%의 수율 및 99.37%의 순도로 수득되었다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 3: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 대안적인 방법
화합물 A(10 g; 유리 염기)를 주위 온도에서 10.4 mL/g 또는 10% m/m의 농도로 톨루엔에 두었다. 이후 혼합물을 70℃에서 가열하고 60℃에서 진공하에 농축시켜 6.5 mL/g 또는 15% m/m의 농도에 도달하였다. 혼합물을 43℃로 냉각시키고, 실시예 1에서 수득된 화합물 A의 건조되지 않은 슬러리(출발 물질의 4 중량%)로 시딩하였다. 75/25 m/m 톨루엔/MTBE 용액을 얻기 위해 MTBE를 첨가하였다. 화합물 A의 최종 농도는 12% m/m였다. 혼합물을 냉각시키고 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 여과하고, MTBE로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 M이 약 89%의 수율 및 99.6%의 순도로 수득되었다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 4: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 대안적인 방법
화합물 A(275 g; 유리 염기)를 16.5% m/m의 농도로 주위 온도에서 75/25 톨루엔/아세톤의 질량 비율을 갖는 이원 톨루엔/아세톤에 두었다. 아세톤은 약 50℃에서 진공 증류에 의해 톨루엔으로부터 제거되었다. 톨루엔을 첨가하여 16.5% m/m의 농도에 도달한 후, 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 실시예 1에서 수득된 화합물 A의 건조되지 않은 슬러리(출발 물질의 1 중량% 내지 2 중량%)로 시딩하였다. 40℃에서 교반한 후, 75/25 m/m 톨루엔/MTBE 용액을 얻기 위해 MTBE를 천천히 첨가하였다. 화합물 A의 최종 농도는 12% m/m였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고 2시간 동안 20℃에서 냉각시켰다. 이후 현탁액을 여과하고, 75/25 m/m 톨루엔/MTBE 용액으로 세척하고, 먼저 MTBE에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 진공하에 20℃에서 건조시킨 다음, 톨루엔에 대한 MTBE에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 진공하에 70℃에서 이차로 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 M이 약 93%의 수율 및 99% 초과의 순도로 수득되었다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 5: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 대안적인 방법
화합물 A(유리 염기)를 주위 온도에서 약 12% m/m의 농도로 약 10%의 물 m/m 비율을 갖는 2-메틸테트라하이드로푸란(Me-THF)/물의 이원 혼합물에 두었다. 혼합물을 진공하에 40℃에서 가열하여 물(용매 전환에 의해)을 Me-THF로 대체하였다. Me-THF는 응축물에서 1% 미만의 물에 도달할 때까지 그리고 12% m/m 비율의 혼합물의 최종 부피에 도달할 때까지 첨가되었다. 40℃에서, 혼합물을 약 7% m/m의 농도로 Me-THF 중의 화합물 A(실시예 1에서 수득됨)의 슬러리로 시딩하였다(출발 물질의 1 중량%). 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 10℃로 냉각시키고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 여과하고, Me-THF로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 M이 약 62%의 수율 및 99.6%의 순도로 수득되었다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 6: 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 대안적인 방법
화합물 A(1 kg), 톨루엔(4.2 kg) 및 아세톤(1.4 kg)을 용해를 위해 20℃에서 반응기에 도입하였다. 아세톤은 응축 트랩에서 톨루엔 밀도에 도달할 때까지 진공(약 50℃의 온도)하에 증류에 의해 일정한 부피의 톨루엔으로 대체되었다. 톨루엔 밀도에 도달했을 때, 부피를 톨루엔으로 조정하여 16.5%의 질량 생성물 비율에 도달하고 온도를 50℃로 유지하였다. 40℃에서 냉각시킨 후, 톨루엔 중 화합물 A의 현탁액으로 시딩함으로써 결정화를 유도하였다(실시예 1의 공정에 따라 제조된 7% 질량 생성물 비율의 슬러리). 40℃에서 2시간의 유지 시간 후, MTBE(1.8 kg)를 40℃에서 최소 1시간 동안 첨가한 다음 반응을 20℃에 도달하도록 냉각시켰다. 반응이 완료되면, 현탁액을 여과하고, MTBE(3.8 kg)로 세척하고, 10% 잔류 용매에 도달할 때까지 질소로 플러싱하고, 먼저 MTBE에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 진공하에 20℃에서 건조시킨 다음, 톨루엔에 대한 ICH 잔류 용매 한계에 도달할 때까지 진공하에 70℃에서 이차로 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 M이 약 93%의 수율 및 약 99.8%의 순도로 수득되었다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 7: 화합물 A의 결정질 형태 M의 XRPD 다이어그램
스피너 전송 모드의 데이터의 기록을 하기 조건하에 PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 수행하였다:
전압: 45 kV
전류: 40 mA
마운팅: 쎄타/쎄타
애노드: 구리
K 알파-1 파장: 1.54060 Å
K 알파-2 파장: 1.54443 Å
K 알파-2/K 알파-1 비율: 0.5
측정 모드: 0.017°의 증분으로 3.5°에서 55°(브래그 각도 2 쎄타)까지 연속적
단계 당 측정 시간: 34.9250 s
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 형태 M의 X-선 분말 회절 다이어그램은 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리(Å로 표현됨)에 관해 표현된다(도 1 및 2). 하기 표에는 유의한 선이 정리되어 있다:
Figure pct00007
실시예 8: 흡습성
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 결정질 형태 M의 흡습성은 동적 증기 흡착(DVS) 기술을 사용하여 평가되었다. 5 내지 10 mg의 약물 물질 시험 샘플을 제어된 습도하에 25℃에서 작동하는 DVS 샘플 팬에 정확하게 칭량하였다. 샘플의 질량은 안정한 값에 도달할 때까지 50% RH(상대 습도)에서 기록되었다. 그 후, 질량 변화는 시간 당 10%의 속도로 50% RH에서 90% RH 사이에서 기록되었다. 질량 변화는 또한 90% RH에서 0% RH 사이 및 0% RH에서 다시 50% RH 사이에서 기록되었다. 상대 습도는 0 또는 90% RH에 도달했을 때 질량 변화가 15시간의 제한 시간 내에 분 당 0.002% 미만이 될 때까지 일정하게 유지되었다.
약 0.4%의 샘플 질량의 증가는 샘플이 25℃에서 50% 내지 90%의 상대 습도에 노출되었을 때 DVS 분석에 의해 기록되었다.
약 0.5%의 샘플 질량 감소가 90%에서 0% RH 사이에서 기록된 반면, 대략 0.1%의 샘플 질량 증가가 0%에서 50% RH 사이에서 기록되었다.
DVS 프로파일(도 3)은 수분 흡착/탈착/흡착 사이클 후 X-선 분말 회절도에서 결정질 형태 M에 대해 변화 없이 실질적으로 가역적임을 보여준다.
화합물 A의 결정질 형태 M은 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따라 약간 흡습성인 것으로 간주될 수 있다.
실시예 9: 전기량 적정
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 결정질 형태 M의 수분 함량은 774 오븐 샘플 프로세서, 774 SC 컨트롤러, 831KF 전량계 및 Tiamo 1.2 소프트웨어를 갖는 846 투여 인터페이스로 구성된 Metrohm 전량계를 사용하여 전기량 적정에 의해 결정되었다. 약 10 mg의 정확하게 칭량된 미크론화된 약물 물질을 140℃에서 10분 동안 가열된 바이알에 도입하였다.
시험 샘플의 수분 함량은 0.1 중량%였다.
실시예 10: 화합물 A의 결정질 형태 M의 안정성 연구
모든 저장 조건 및 저장 기간에 대해, 저장-후 HPLC 분석을 위해 실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 20 mg의 화합물 A의 결정질 형태 M을 30-mL 바이알에 도입하였다(패키징: PVO = 개봉된 유리 용기; VRAC PA = 이중 폴리에틸렌 백). 결과는 다음과 같다:
Figure pct00008
화합물 A의 결정질 형태 M은 다양한 조건하에 6개월의 저장 기간 후에도 온도 및 습도에 대해 안정하게 유지된다. 보다 구체적으로, 화합물 A의 결정질 형태 M은 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH 조건하에 12개월의 저장 기간 후에 안정하게 유지된다.
실시예 11: 화합물 A의 결정질 형태 M의 고체-상태 13 C NMR 스펙트럼
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 결정질 형태 M은 또한 고체-상태 13C 핵 자기 공명 분광법에 의해 특성화되었다(도 4). 화합물 A 결정질 형태 M의 고체-상태 13C NMR 스펙트럼은 다음 조건하에 4-mm CP/MAS SB VTN 유형 프로브를 갖는 Bruker SB Avance III 500 분광계를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다:
주파수: 125.7 MHz
스펙트럼 폭: 37.5 kHz
매직 앵글 회전 속도: 13 kHz
펄스 프로그램: SPINAL64 디커플링을 사용한 교차 편광
재순환 지연: 10초
획득 시간: 46 밀리초
접촉 시간: 4 밀리초
스캔 수: 2048
푸리에 변환 전에 5 Hz 라인-확장이 적용되었다. 이에 의해 획득된 스펙트럼은 아다만탄의 샘플에 비해 언급되었다(아다만탄의 고주파 피크는 38.5 ppm으로 설정됨). 화합물 A, 결정질 형태 M은 NMR 스펙트럼에서 다음 피크의 존재에 의해 정의될 수 있다(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨):
Figure pct00009
"Δδppm"이라는 제목의 열은 형태 M의 13C 스펙트럼에서 확인된 ppm 단위의 가장 낮은 피크에 대한 모든 피크의 상대적인 화학적 이동을 ppm 단위로 나타낸다.
보다 구체적으로, 특징적인 피크는 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 및 35.1에 있다(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨).
실시예 12: 화합물 A의 결정질 형태 M의 MIR 스펙트럼
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 결정질 형태 M은 또한 하기 조건하에 Bruker Vertex MIR 분광계를 사용하여 ATR 모드로 데이터를 기록한 중간 적외선 분광법에 의해 특성화되었다:
스캔 수: 32
해상도: 2 cm -1
화합물 A의 결정질 형태 M의 MIR 스펙트럼은 도 5 및 6에 제시되어 있다.
특징적인 피크는 1603.7, 1569.0, 1556.5, 1544.9 1517.9, 1498.6, 1475.5, 1457.1, 1434.0, 1401.2, 1374.2, 1364.6, 1278.7, 1239.2, 1226.7, 1187.1, 1163.0, 1118.7, 1072.4, 1031.9, 995.2, 884.3, 848.6, 811.0, 795.6, 770.5, 745.5, 690.5, 670.2에 있다(cm-1으로 표현됨).
보다 구체적으로, 특징적인 피크는 1475.5, 1457.1, 1434.0, 1278.7, 1226.7, 848.6, 770.5, 745.5에 있다(cm-1으로 표현됨).
실시예 13: 화합물 A의 결정질 형태 M의 RAMAN 스펙트럼
실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득된 화합물 A의 결정질 형태 M은 또한 하기 조건하에 Perkin-Elmer RS400 Raman 분광계를 사용하여 데이터를 기록한 Raman 분광법에 의해 특성화되었다:
스캔 수: 10
노광 시간: 0.5초
레이저 파워: 100%
화합물 A의 결정질 형태 M의 Raman 스펙트럼은 도 7 및 8에 제시되어 있다.
특징적인 피크는 1602.0, 1544.0, 1518.0, 1478.0, 1376.0, 1286.0, 1220.0, 1164.0, 1130.0, 1048.0, 1034.0, 988.0, 812.0, 770.0, 752.0, 634.0, 566.0, 508.0, 414.0, 380.0, 254.0에 있다(cm-1로 표현됨).
보다 구체적으로, 특징적인 피크는 1516.0, 1220.0, 770.0, 752.0, 380.0에 있다(cm-1로 표현됨).
실시예 14: Synchrotron 방사선(Soleil Synchrotron, Saclay, France)에 의해 결정된 화합물 A의 결정질 형태 M의 순도
화합물 A의 결정질 형태 M의 적합한 결정을 선택하고 synchrotron 빔라인 PROXIMA II 회절계(SOLEIL, Saclay, France) 상에 장착하였다. 결정은 데이터 수집 동안 100 K로 유지되었다. Olex2(Dolomanov et al., J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411)를 사용하여, 구조를 Intrinsic Phasing(Sheldrick, Acta Cryst. 2015, A71, 3-8)을 사용한 ShelXT 구조 솔루션 프로그램으로 밝히고 최소 제곱 최소화(Sheldrick, Acta Cryst. 2015, C71, 3-8)를 사용하여 ShelXL 개선 패키지로 개선시켰다. 위치 및 원자 변위 파라미터는 F2에 대한 풀-매트릭스 최소-제곱 루틴에 의해 개선되었다. 라이딩 모델을 사용하여 수소 원자를 배치하였다. 절대 구조가 결정되었고 이는 화합물 A의 순수한 거울상이성질체 상과 일치한다.
1. 100 K에서 기록된 Synchrotron 데이터는, 비대칭 단위(1분자의 화합물 A)의 열 타원체 뷰와 함께:
공간 그룹 P212121 (No. 19)
a = 10.610 Å
b = 17.400 Å
c = 23.720 Å
V = 4379.0 Å3
Z = 4
T = 100 K
도 9는 화합물 A, 결정질 형태 M의 열 타원체 뷰(ORTEP 프로그램을 사용하여 획득됨)를 나타낸다.
2. 실온에서 화합물 A(형태 M)의 X-선 분말 회절도로부터 획득된 결정 격자 파라미터:
공간 그룹 P212121 (No. 19)
a = 10.6401 Å
b = 17.3643 Å
c = 24.0494 Å
V = 4443.3 Å3
Z = 4
T = 293 K
3. 단결정(100 K에서)으로부터 수득된 데이터로부터 계산된 피크 위치 및 면간 거리(d hkl )
노이즈 레벨 강도의 25배의 피크 강도(I/σI ≥ 25)를 갖는 선택된 피크 목록
Figure pct00010
단결정 데이터로부터 얻은 피크 세트는 실험적으로 측정된 것과 거의 일치한다(비교를 위해 실시예 7 참조). 결과적으로, 이러한 결과는 화합물 A, 결정질 형태 M의 높은 순도를 확인시켜 준다.
실시예 15: 화합물 A의 결정질 형태 A를 획득하기 위한 방법 및 이의 X-선 분말 회절 다이어그램
화합물 A를 주위 온도에서 8 mL/g의 농도로 2-메틸테트라하이드로푸란에 용해시키고, 디메톡시-1,2-에탄(DME)을 첨가하여 11 mL/g의 농도에 도달하였다. 이후 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 그리고 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결정화 후, 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시킨 다음 70℃에서 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 A가 약 81%의 수율 및 99.5%의 순도로 수득되었다. 고체는 하기 개시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
융점: 125.4℃ (TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 질소하에 10℃/분의 DCS에 의해 결정됨)
화합물 A의 형태 A(시딩)를 획득하기 위한 방법의 변형은 다음과 같다:
화합물 A를 주위 온도에서 약 11 mL/g의 농도로 2-메틸테트라하이드로푸란에 용해시키고, DME을 첨가하여 11 mL/g의 농도에 도달하였다. 용매의 1/4을 증류에 의해 제거하고 DME를 다시 첨가하여 11 mL/g의 농도에 도달하였다. 이후 혼합물을 35℃에서 가열하고 화합물 A의 형태 A(출발 물질의 2 중량%)로 시딩하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 그리고 20℃에서 19시간 동안 교반하였다. 결정화 후, 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시킨 다음 70℃에서 건조시켰다. 건조 후, 화합물 A의 결정질 형태 A가 약 93%의 수율 및 99.0% 초과의 순도로 수득되었다. 고체는 하기 개시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
스피너 전송 모드의 데이터의 기록을 하기 조건하에 PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 수행하였다:
전압: 45 kV
전류: 40 mA
마운팅: 쎄타/쎄타
애노드: 구리
K 알파-1 파장: 1.54060 Å
K 알파-2 파장: 1.54443 Å
K 알파-2/K 알파-1 비율: 0.5
측정 모드: 0.017°의 증분으로 3.5°에서 55°(브래그 각도 2 쎄타)까지 연속적
단계 당 측정 시간: 34.9250 s
화합물 A의 형태 A의 X-선 분말 회절 다이어그램은 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리(Å로 표현됨)에 관해 표현된다(도 10). 하기 표에는 유의한 선이 정리되어 있다:
Figure pct00011
실시예 16: 화합물 A의 결정질 형태 A로부터 화합물 A의 결정질 형태 M을 획득하기 위한 방법
주위 온도에서, 실시예 14에서 수득된 화합물 A의 결정질 형태 A를 7% m/m 농도가 되도록 톨루엔에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하여 다형성 전이를 완료하였다. 이후 수득된 현탁액(슬러리)을 여과하고 진공하에 20℃ 내지 70℃에서 건조시켜 화합물 A의 결정질 형태 M을 수득하였다. 고체는 실시예 7에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 다이어그램에 의해 특성화되었다.
실시예 17: 화합물 A의 결정질 형태 A의 안정성 연구
모든 저장 조건 및 저장 기간에 대해, 1.2 g의 실시예 15의 방법에 따라 수득된 화합물 A의 결정질 형태 A를 저장-후 HPLC 분석을 위해 특정 패키징에 도입하였다. 결과는 다음과 같다:
Figure pct00012
화합물 A의 결정질 형태 A는 25℃/60% RH 조건하에 24개월의 저장 기간 후에 안정하게 유지된다. 화합물 A의 결정질 형태 A는 보다 가혹한 조건하에 수개월의 저장 기간 후에도 여전히 온도 및 습도에 대해 안정하다.
실시예 18: 화합물 A, 결정질 형태 M의 DSC 및 TGA 프로파일
대략 3 mg의 중량을 갖는 화합물 A, 결정질 형태 M(실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득됨)의 샘플의 DSC 프로파일을 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계에서 질소의 양의 흐름하에 핀-홀 피어싱된 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 25℃ 내지 220℃에서 기록하였다.
대략 7.5 mg의 중량을 갖는 화합물 A, 결정질 형태 M(실시예 1 내지 6의 방법 중 어느 하나에 따라 획득됨)의 샘플의 TGA 프로파일을 TA Instruments Q5000 열중량 분석기에서 질소의 양의 흐름하에 오픈 피어싱된 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 25℃ 내지 220℃에서 기록하였다.
DSC 및 TGA 프로파일(도 11)은 화합물 A의 결정질 형태 M이 무수이고 약 148℃에서 용융됨을 보여준다.
실시예 19: 화합물 A의 결정질 형태 M H 를 획득하기 위한 방법 및 이의 X-선 분말 회절 다이어그램
25℃의 물에서 형태 M의 성숙 후에 화합물 A의 수화된 형태(형태 MH라고 함)를 제조하였다. 약 100 ml의 정제수를 100-ml 유리 용기에 배치된 1 g의 화합물 A에 첨가한다. 현탁액을 500 rpm의 속도로 교반하면서 30℃에서 4일 동안 숙성시킨다. 4일 후, 현탁액을 약간의 진공하에 여과하고, 여과액을 추가로 30분 동안 적용된 진공으로 건조시킨다. 백색의 페이스트가 회수되고, 이는 분쇄를 사용하여 백색 분말로 서서히 변형된다. 회수된 분말을 XRPD로 분석하였다. 수분 함량 분석과 함께 후속 X-선 분말 분석은 백색 분말이 수화된 형태 MH임을 나타내었다.
데이터의 기록을 하기 조건하에 PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 전송 모드로 수행하였다:
전압: 45 kV
전류: 40 mA
마운팅: 쎄타/쎄타
애노드: 구리
K 알파-1 파장: 1.54060 Å
K 알파-2 파장: 1.54443 Å
K 알파-2/K 알파-1 비율: 0.5
측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°에서 55°(브래그 각도 2 쎄타)까지 연속적
단계 당 측정 시간: 35.5301 s
화합물 A의 형태 MH의 X-선 분말 회절 다이어그램은 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 상대 강도(가장 강한 선에 대한 백분율로 표현됨)에 관해 표현된다(도 12). 하기 표에는 유의한 선이 정리되어 있다:
Figure pct00013
분말의 수분 함량은 또한 전기량 방법에 의해 결정되었다. 결과는 신규 결정질 고체 형태 MH가 상당한 양의 물(29.3%)을 함유하는 것을 나타내었다.
실시예 20: 화합물 A의 결정질 형태 M HD 를 획득하기 위한 방법 및 이의 X-선 분말 회절 다이어그램
수화물 형태 MH를 1℃/분으로 25℃ 내지 100℃에서 가열했을 때 새로운 회절 프로파일이 기록되었다. 열 처리로 인해 발생된 분말을 XRPD로 분석하였다. 이 새로운 회절 프로파일은 형태 MHD(즉, 수화된 형태 M의 탈수된 형태)에 기인하였다.
데이터의 기록을 하기 조건하에 PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 전송 모드로 수행하였다:
전압: 45 kV
전류: 40 mA
마운팅: 쎄타/쎄타
애노드: 구리
K 알파-1 파장: 1.54060 Å
K 알파-2 파장: 1.54443 Å
K 알파-2/K 알파-1 비율: 0.5
측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°에서 55°(브래그 각도 2 쎄타)까지 연속적
단계 당 측정 시간: 35.5301 s
화합물 A의 형태 MHD의 X-선 분말 회절 다이어그램은 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 상대 강도(가장 강한 선에 대한 백분율로 표현됨)에 관해 표현된다(도 13). 하기 표에는 유의한 선이 정리되어 있다:
Figure pct00014

Claims (31)

  1. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 M.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 화합물 A의 결정질 형태 M.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 8.94 및 18.24의 회절 선(브래그 각도(Bragg's angle) 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  5. 제4항에 있어서, 8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  6. 제4항에 있어서, 6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  7. 제6항에 있어서, PIXcell 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M:
    Figure pct00015
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 175.1, 153.7, 134.8, 108.9, 71.4 및 35.1의 피크(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨)를 갖는 고체-상태 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 175.1, 168.5, 167.4, 164.6, 162.6, 157.5, 156.3, 153.7, 135.5, 134.8, 130.4, 129.9, 128.4, 126.8, 120.9, 119.9, 118.5, 116.9, 112.5, 111.1, 108.9, 78.7, 71.4, 54.9, 42.1, 35.1 및 18.2의 피크(ppm ± 0.2 ppm으로 표현됨)를 갖는 고체-상태 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  10. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A의 결정질 형태 M을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 A의 결정질 형태 M.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 A의 결정질 형태 M.
  15. 제14항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 화합물 A의 결정질 형태 M.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법으로서, 화합물 A가 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔과 메틸 3차-부틸 에테르의 혼합물로부터 선택된 용매에서 결정화되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 A가 화합물 A의 결정질 형태 A인 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 용매 중 화합물 A의 농도가 5 내지 15% m/m인 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 동안 수득된 슬러리가 20℃ 내지 80℃에서 건조되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화가 매우 소량의 화합물 A의 결정질 형태 M을 사용하여 시딩되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
  21. 제20항에 있어서, 결정화가 20℃ 내지 60℃를 포함하는 온도에서 시딩되는 화합물 A의 결정질 형태 M의 제조를 위한 방법.
  22. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 A)의 결정질 형태 A.
  23. 제22항에 있어서, 적어도 7.52 및 16.61의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
  24. 제22항에 있어서, 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 중 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 전부를 나타내는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
  25. 제24항에 있어서, 7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
  26. 제24항에 있어서, 7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36의 회절 선(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨)을 갖는 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A.
  27. 제26항에 있어서, PIXCel 1D 검출기를 갖는 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 스피너 전송 모드로 측정되고, 선 위치(브래그 각도 2 쎄타, 도 ± 0.2°로 표현됨) 및 면간 거리 d(Å로 표현됨)에 관해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 결정질 형태 A:
    Figure pct00016
  28. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 부형제 또는 안정화제와 회합된 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A의 결정질 형태 A를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간암, 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  31. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A의 결정질 형태 A의 제조를 위한 방법으로서, 화합물 A가 디메톡시-1,2-에탄 또는 디메톡시-1,2-에탄과 디-이소프로필에테르의 혼합물로부터 선택된 용매에서 결정화되는, 방법.

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