JP2022533570A - Ｆｇｆｒ阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、新規化合物およびその薬学的組成物、ならびに本開示の化合物および組成物を用いてＦＧＦＲ酵素の活性を阻害するための方法に関する。本開示はさらに、本開示の化合物および組成物を用いてＦＧＦＲシグナル伝達に関連する障害を処置するための方法であるがこれに限定されない方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／８４６，９９１号（２０１９年５月１３日出願）；米国仮出願第６２／９９３，９５７号（２０２０年３月２４日出願）；および米国仮出願第６３／０１１，４６９号（２０２０年４月１７日出願）の利益を主張する。これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
背景
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４）は、細胞外リガンド結合ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインからなる、受容体チロシンキナーゼである。ＦＧＦリガンドの結合は、受容体の二量化および細胞内ドメインのコンホメーション変化をもたらし、その結果、キナーゼドメインおよび細胞内テールの細胞内リン酸転移反応を生じさせる。リン酸化された残基は、増殖、生存、分化、移動、および血管新生を含めた細胞挙動をもたらす、下流のシグナル伝達カスケードを促進するアダプタータンパク質のための結合（ｄｏｃｋｉｎｇ）部位として働く。調節されないＦＧＦＲシグナル伝達は、ＦＧＦＲ遺伝子の増幅または融合、ＦＧＦＲミスセンス突然変異、エピジェニックおよび／または転写レギュレーターの調節不全から生じる受容体過剰発現、あるいは腫瘍環境内のＦＧＦリガンドの情報調節を介して起こり得る。ＦＧＦＲは、多くの細胞型で発現する。従って、異常なＦＧＦＲシグナル伝達は、多くの腫瘍の型にわたる腫瘍形成、腫瘍進行、および治療への抵抗性の原因とされている（ＦＧＦＲシグナル伝達の概説については、Ｎ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０：１１６－１２９；およびそこに援用される参考文献を参照のこと。）。
汎ＦＧＦＲ１－３阻害剤は、多数のＦＧＦＲ関連がんにおいて臨床応答を生成しているが、標的化が正確な毒性が、これらの阻害剤の用量を制限している。汎ＦＧＦＲ阻害の最も一般的な有害な影響のうちの１つは、リン酸塩過剰血症である。ホスフェート再吸収の調節は、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ１により媒介される。従って、ＦＧＦＲ１を節約するＦＧＦＲ選択的阻害剤が必要とされている（Ｊ．Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４，３０６：Ｆ３５１－Ｆ３５８；Ｘ．Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１６，１１：ｅ０１４７８４５）。ＦＧＦＲ２遺伝子融合を保有するがん、ならびにＦＧＦＲ２増幅および／またはＦＧＦＲ２活性化変異を有するがんは、汎ＦＧＦＲ阻害への応答を示しているが、応答の低い速度および持続時間は、毒性により制限されることを示唆する。従って、ＦＧＦＲ２選択的阻害剤化合物、ならびにこれらの化合物を用いてがんおよび他の障害を処置する方法が必要とされている（汎ＦＧＦＲ１－３阻害剤および臨床応答の概説については、Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；およびそこに援用される参考文献．を参照のこと。）。
Ｎ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０：１１６－１２９ Ｊ．Ｇａｔｔｉｎｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４，３０６：Ｆ３５１－Ｆ３５８ Ｘ．Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１６，１１：ｅ０１４７８４５ Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２ Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２
要旨
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－１：
Figure 2022533570000001
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－１において、ＣｙＡ、Ｃｙ６、Ｌ６、Ｒ５、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
Figure 2022533570000002
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｃｙ６、Ｌ６、Ｒ５、Ｒ７、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲにより媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲにより媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－１の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその合成中間体を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－１の化合物、またはその合成中間体を提供するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－１の化合物を含有する薬学的組成物を提供するためのプロセスを提供する。
詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明
本発明の化合物、およびその薬学的組成物は、ＦＧＦＲ２の阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－１：
Figure 2022533570000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－１において：
ＣｙＡは、
Figure 2022533570000004
 であり、ここで
Figure 2022533570000005
 は、Ｒ５への結合を表し、そして
Figure 2022533570000006
 は、Ｃｙ６への結合を表し；
Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
Ｃｙ６は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000007
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例、またはＲ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；ここでこのＣ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、および５員～６員のヘテロアリーレンの各々は、１個の例のＲＡまたはＣ１～６脂肪族で必要に応じて置換されており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；ここでこの環は、ｗ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されているか；あるいは
Ｒ５Ｃの２個の例、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例、またはＲ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022533570000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
Ｃｙ６は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000009
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
２．化合物および定義
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために交換可能に使用され得る。ある化合物が、化学構造と化学名との両方を使用して記載され、そして構造と名前との間に多義性が存在する場合、構造が優勢である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」または「脂環式」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
用語「アルキル」とは、他に示されない限り、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖、単環式部部、もしくは多環式部分、またはこれらの組み合わせを有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルをいい、ここでこのラジカルは、直鎖、分枝鎖、単環式部部、もしくは多環式部分、またはこれらの組み合わせの１つまたはそれより多くの炭素で、各炭素において１つまたはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されており、ここでこの１つまたはそれより多くの置換基は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびノルボルニルなどが挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１～８（もしくはＣ１～６、もしくはＣ１～４））の二価の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、他に定義されない限り、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１個～３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族の５員～６員環、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含むまたは８員～１０員の多環式環系をいい、ここでこの多環式環系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、そしてこの多環式環系の結合点は、芳香環上の環原子を通る。ヘテロアリール環は、隣接するラジカルに、炭素または窒素を介して結合し得る。ヘテロアリールの例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドールなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、他に定義されない限り、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンは、その結合点がベンゾ環を介する場合、例えば：
Figure 2022533570000010
 の場合、ヘテロアリール環である。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」とは、他に定義されない限り、飽和もしくは部分不飽和の、３員～１０員の単環式、または７員～１４員の多環式環系（有橋環もしくは縮合環を含む）であって、その環系が１個～４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含むものをいう。ヘテロシクリル環は、隣接するラジカルに、炭素または窒素を通して結合し得る。
環の文脈における用語「部分不飽和」とは、他に定義されない限り、成分環が、環自体により提供される不飽和度に加えて、少なくとも１つの不飽和度を含むが、芳香族ではない、単環式環、または多環式（例えば、二環式、三環式など）環系中の成分をいう。部分不飽和環の例としては、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、３－ピロリン、２－チアゾリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。部分不飽和環が多環式環系の一部である場合、この多環式環系中の他の成分環は、飽和であっても、部分不飽和であっても、芳香族であってもよいが、この多環式環系の結合点は、部分不飽和成分環上にある。例えば、他に定義されない限り、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンは、その結合点がピペリジノ環を介する場合、例えば：
Figure 2022533570000011
 の場合、部分不飽和環である。
環の文脈における用語「飽和」とは、他に定義されない限り、単環式環、または多環式環系への結合点である成分環が、環自体により提供される不飽和度に加えて、さらなる不飽和度を含まない、３員～１０員の単環式環、または７員～１４員の多環式（例えば、二環式、三環式など）環系をいう。単環式飽和環の例としては、アゼチジン、オキセタン、シクロヘキサンなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和環が多環式環系の一部である場合、飽和であっても、部分不飽和であっても、芳香族であってもよいが、この多環式環系の結合点は、飽和成分環上にある。例えば、他に定義されない限り、２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エンは、その結合点がアゼチジノ環を介する場合、例えば：
Figure 2022533570000012
 の場合、飽和環である。
用語「アルキレン」、「アリーレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクロアルキレン」および他の接尾辞「－イレン」を有する類似の用語は、本明細書中で使用される場合、この接尾辞が修飾する基の二価で結合するバージョンをいう。例えば、「アルキレン」とは、これが結合している基に結合する二価アルキル基である。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2022533570000013
 が挙げられる。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
用語「異性体」とは、本明細書中で使用される場合、同一の化学式を有するが、構造または光学立体配置が異なる、化合物をいう。用語「立体異性体」とは、本明細書中で使用される場合、同じ分子式を有するが、空間内での原子および／または官能基の位置が異なる異性体分子をいい、これらの異性体分子を含む。本化合物の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含めて、本開示の範囲内であるとみなされる。従って、他に記載されない限り、本化合物の単一の立体化学の異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および位置（または配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
用語「互変異性体」とは、本明細書中で使用される場合、平衡状態で存在し、一方の異性体形態から他方へと容易に転換する、２つまたはそれより多くの構造異性体の１つをいう。互変異性体は、原子価互変異性体およびプロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）を包含することが理解される。原子価互変異性体は、結合電子のうちの数個の位置異性現象による相互変換を含む。プロトン互変異性体は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性現象を含む。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
用語「同位体置換」とは、本明細書中で使用される場合、ある原子の、その同位体での置き換えをいう。用語「同位体」とは、本明細書中で使用される場合、自然界において優勢である原子と同じ原子番号を有するが、自然界において優勢である原子の質量数とは異なる質量数（中性子数）を有する原子をいう。同位体置換を有する化合物とは、そこに含まれる少なくとも１個の原子が、その同位体で置き換えられている化合物をいう。その同位体と置き換えられ得る原子としては、水素、炭素、および酸素が挙げられるが、これらに限定されない。水素原子の同位体の例としては、２Ｈ（Ｄとも表される）および３Ｈが挙げられる。炭素原子の同位体の例としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。酸素原子の同位体の例としては、１８Ｏが挙げられる。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての同位体置換は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明による治療剤として、有用である。特定の実施形態において、例えば、提供される化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分ＲＷは、１つまたはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。例示的な薬学的に受容可能な塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６（１），１；およびＧｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １９８６，３３，２０１－２１７；（各々が、その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出される。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
薬学的に受容可能な塩はまた、半塩を包含することを意図され、ここで化合物：酸の比は、それぞれ２：１である。例示的な半塩は、２個のカルボン酸基を含む酸、例えば、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸およびクエン酸から誘導される塩である。他の例示的な半塩は、硫酸などの二プロトン性鉱酸から誘導される塩である。例示的な好ましい半塩としては、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、およそ、大まかに、だいたい、または…の領域を意味するために、本明細書中で使用される。用語「約」が数値範囲に関連して使用される場合、記載される数値の上下の境界を延長することによって、この範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、記載される値の数値を、２０パーセント上または下の（より高いかまたはより低い）変動で、上下に数値を修飾するために、本明細書中で使用される。
「有効量」、「十分な量」または「治療有効量」とは、本明細書中で使用される場合、臨床結果を含めた有利なまたは所望の結果をもたらすために十分な、化合物の量である。従って、有効量は、例えば、ＦＧＦＲ２シグナル伝達に関連する苦痛またはその１つまたはそれより多くの症状の重篤度および／または持続時間を減少させるかまたは軽減するため、ＦＧＦＲ２シグナル伝達に関連する苦痛に関連する状態または症状の進行を防止するため、あるいは別の治療の予防または治療の効果（単数または複数）を増強するかまたは他の方法で改善するために、十分であり得る。有効量はまた、望ましくない副作用を回避するかまたは実質的に減衰させる、化合物の量を包含する。
本明細書中で使用される場合、当該分野において十分に理解されるように、「処置」とは、臨床結果を含めた有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、１つまたはそれより多くの症状または状態の緩和または軽減、疾患または苦痛の程度の縮小、疾患または苦痛の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患または苦痛の拡散の防止、疾患または苦痛の進行の遅延または遅くすること、疾患または苦痛の状態の軽減または一時的緩和、および小康状態（部分的であれ全体であれ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に期待される生存と比較した場合に生存を延長することを意味し得る。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
語句「その必要がある」とは、ＦＧＦＲ２シグナル伝達活性に関連する状態、あるいは本開示の化合物および／または組成物により他の方法で軽減され得る状態からの、症状に基づくかまたは無症候性の軽減の必要性をいう。
３．例示的な実施形態の説明
上記のように、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－１：
Figure 2022533570000014
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－１において：
ＣｙＡは、
Figure 2022533570000015
 であり、ここで
Figure 2022533570000016
 は、Ｒ５への結合を表し、そして
Figure 2022533570000017
 は、Ｃｙ６への結合を表し；
Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
Ｃｙ６は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000018
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例、またはＲ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；ここでこのＣ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、および５員～６員のヘテロアリーレンの各々は、１個の例のＲＡまたはＣ１～６脂肪族で必要に応じて置換されており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；ここでこの環は、ｗ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されているか；あるいは
Ｒ５Ｃの２個の例、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例、またはＲ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
上で一般的に定義されたように、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000019
 であり、ここで
Figure 2022533570000020
 は、Ｒ５への結合を表し、そして
Figure 2022533570000021
 は、Ｃｙ６への結合を表す。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000022
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000023
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000024
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000025
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000026
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000027
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000028
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000029
 である。
いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000030
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000031
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、
Figure 2022533570000032
 である。いくつかの実施形態において、ＣｙＡは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ６は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式炭素環式環；二価の飽和もしくは部分不飽和の８員～１４員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の８員～１４員の二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリーレン；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する９員～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式炭素環式環、または二価の飽和もしくは部分不飽和の８員～１４員の二環式炭素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式炭素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、二価の飽和もしくは部分不飽和の８員～１４員の二環式炭素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の８員～１４員の二環式複素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～７員の単環式複素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の５員～６員の単環式複素環式環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、二価のピロリジン環またはジヒドロピロリジン環であり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリーレン；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する９員～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～２個の窒素原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～２個の窒素原子を有する５員の単環式へテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する９員～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～３個の窒素原子を有する９員～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000033
Figure 2022533570000034
 であり、
ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000035
 であり、
ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000036
 であり、
ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000037
Figure 2022533570000038
 であり、
ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上で一般的に定義されたように、Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいはＲ６の２個の例、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例、またはＲ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の２個の例、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例、またはＲ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４員～８員の部分不飽和環を形成し；ここでこの環は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、４員～８員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４員～８員の部分不飽和環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＮＨ２またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ６は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；ここでこのＣ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、および５員～６員のヘテロアリーレンの各々は、１個の例のＲＡまたはＣ１～６脂肪族で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌ６は、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、または５員～６員のヘテロアリーレンであり、これらの各々は、１個の例のＲＡまたはＣ１～６脂肪族で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ６は、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、または５員～６員のヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態において、Ｌ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ｃの各例およびＲ５Ｄは独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されているか；あるいはＲ５Ｃの２個の例、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例、またはＲ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例は、これらの間の原子と一緒になって、ｖ個の例のＲＣで置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｖ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、ｖ個の例のＲＣで置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例およびＲ５Ｄは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｖは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｖは０である。いくつかの実施形態において、ｖは１である。いくつかの実施形態において、ｖは２である。いくつかの実施形態において、ｖは３である。いくつかの実施形態において、ｖは４である。いくつかの実施形態において、ｖは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｖは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｖは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｖは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｖは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｖは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｖは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｖは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｖは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｖは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｗは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、ｗは２である。いくつかの実施形態において、ｗは３である。いくつかの実施形態において、ｗは４である。いくつかの実施形態において、ｗは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｗは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｗは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｗは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｗは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｗは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｗは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｗは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｗは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｗは、表１の化合物中に示される値から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－１の化合物を提供し、式Ｉ－１において、その可変物の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下記の式Ｉまたは式Ｉ－２の記載で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
上記のように、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－２：
Figure 2022533570000039
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－２において：
Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
Ｃｙ６は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000040
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
上で一般的に定義されたように、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいはＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－（Ｃ１～４アルキル）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、または１個、２個、もしくは３個のフルオロで必要に応じて置換された－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、または－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素またはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は、ジュウテリウムである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－２の化合物を提供し、式Ｉ－２において、その可変物の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下記の式Ｉの記載で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
上記のように、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022533570000041
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
Ｃｙ６は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000042
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換された二価のＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリーレン環であり；－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレン環であり；－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換された二価の３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する二価の３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環であり；－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ａは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ５は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ５は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ５は、Ｃ１～２の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、Ｃ１～２の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－により必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ５は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ５は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されたＲＢである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～６員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式ヘテロアリール環であり；ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｂは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択され；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例はＲＢであり、ここでＲ５Ｃは、ｕ個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例はＲＢであり、ここでＲ５Ｃは、１個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ならびに各々がｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている以下の基：Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ならびに各々が１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている以下の基：－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ならびに各々が１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている以下の基：－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；および１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｃは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択され；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例はＲＢであり、ここでＲ５Ｄは、ｕ個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例はＲＢであり、ここでＲ５Ｄは、１個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ならびに各々がｕ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている以下の基：Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ならびに各々が１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている以下の基：－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄの各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ならびに各々が１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている以下の基：－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５Ｄは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000043
 であり、ここでＬ５、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000044
 であり、ここでＲ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000045
 であり、ここでＲ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000046
 であり、ここでＲ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000047
 であり、ここでＲ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000048
 であり、ここでＲ５ＢおよびＲ５Ｃの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は：
Figure 2022533570000049
 であり、ここでＲ５ＢおよびＲ５Ｃの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５（すなわち、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂが一緒になったもの）は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ６は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えてｐ個の例のＲ６で置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～２個の窒素原子を有し、－Ｌ６－ＲＷに加えてｐ個の例のＲ６で置換された６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個の窒素原子を有し、－Ｌ６－ＲＷに加えてｐ個の例のＲ６で置換された６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、２個の窒素原子を有し、－Ｌ６－ＲＷに加えてｐ個の例のＲ６で置換された６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、２個の窒素原子を有し、－Ｌ６－ＲＷのみで置換された６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、１個～２個の窒素原子を有し、－Ｌ６－ＲＷに加えてｐ個の例のＲ６で置換された６員ヘテロアリーレンであり、ここでＬ６は共有結合であり、そして－ＲＷは、－ＣＮまたは
Figure 2022533570000050
 である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいはＲ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成し；ここでこの環は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例はＲＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、および－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択され；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例はＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例はＲＢであり、ここでＲ６は、１個の例のＲＣにより置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｑ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、ｑ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択され；これらの各々は、１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環；から選択されこれらの各々は、１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ならびに各々がｑ個の例のＲＣにより必要に応じて置換されている以下の基：Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ならびに各々が１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている以下の基：－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、１個の例のＲＣにより必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各例は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ならびに各々が１個、２個、または３個のフルオロまたはクロロで必要に応じて置換されている以下の基：－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２の１個の例により必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；３員～５員の飽和炭素環式環；ならびに１個の酸素原子を有する３員～５員の飽和単環式複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ６は、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ６は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ６は、Ｃ１～２の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ６は、Ｃ１～２の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－または－Ｎ（ＲＬ）－により必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ６は、－ＮＨ－または－Ｎ（ＲＬ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は－Ｎ（ＲＬ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ６は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000051
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000052
 である。
いくつかの実施形態において、ＲＷはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＲＷは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000053
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000054
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000055
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000056
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000057
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000058
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000059
 である。
いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000060
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000061
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000062
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000063
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000064
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000065
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000066
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000067
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000068
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000069
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000070
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000071
 である。
いくつかの実施形態において、ＲＷは、－ＣＮ、
Figure 2022533570000072
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000073
 である。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000074
 である。
いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000075
 であり；そしてＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000076
 であり、そしてＲＷＡとＲＷＢ、またはＲＷＢとＲＷＣは、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～１個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000077
 であり；そしてＲＷＡとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～１個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷは、
Figure 2022533570000078
 であり、そしてＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷは、表１の化合物に図示される基から選択される。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、ＲＷは、弾頭基であり、特に、プロテインキナーゼのスルフヒドリル側鎖部分、例えばＦＧＦＲ２のＣｙｓ４９１に共有結合するために適切であると考えられる。従って、いくつかの実施形態において、ＲＷは、システイン残基に共有結合し、これによってプロテインキナーゼを不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、このプロテインキナーゼはＦＧＦＲである。特定の実施形態において、このプロテインキナーゼはＦＧＦＲ２である。特定の実施形態において、このプロテインキナーゼはＦＧＦＲ２であり、そしてこのシステイン残基はＣｙｓ４９１である。
上で一般的に定義されたように、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいはＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。
いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、－Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－（Ｃ１～４アルキル）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、または１個、２個、もしくは３個のフルオロで必要に応じて置換された－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素または－Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素または－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、ＲＷＡとＲＷＢ、またはＲＷＢとＲＷＣは、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～１個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷＡとＲＷＢ、またはＲＷＢとＲＷＣは、これらの間の原子と一緒になって、４員～７員の部分不飽和炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷＡとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～１個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する５員～６員の部分不飽和環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＷＤはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは、クロロまたはブロモであるいくつかの実施形態において、ＲＷＤはクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは、－ＯＳ（Ｏ）２－（必要に応じて置換されたＣ１～３アルキル）である。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは、－ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または－ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは、－ＯＳ（Ｏ）２－（必要に応じて置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態において、ＲＷＤは、表１の化合物に図示される基から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000079
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000080
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000081
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000082
 であり、ここでＬ６およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000083
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000084
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000085
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000086
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000087
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000088
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000089
 であり、ここでＬ６およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000090
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000091
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000092
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000093
 であり、ここでＬ６およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000094
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000095
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000096
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000097
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、ＲＷ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000098
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000099
 であり、ここでＬ６、Ｒ６、およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
Figure 2022533570000100
 であり、ここでＬ６およびＲＷの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷは、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環であり；これらの各々は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１～６脂肪族；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環であり；これらの各々は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル；３員～７員の飽和炭素環式環；または窒素および酸素から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和単環式複素環式環であり；これらの各々は、０個～１個の例のＲ７Ａおよび０個～３個のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、０個～１個の例のＲ７Ａおよび０個～３個のハロゲンで置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、または－（Ｃ１～４アルキル）－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｃ１～４アルキルであり、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、０個～１個の例のＲＢおよび０個～３個のハロゲンで置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、０個～１個の例のＲ７Ａおよび０個～３個のハロゲンで置換された３員～７員の飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、窒素および酸素から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和単環式複素環式環であり；これは、０個～１個の例のＲ７Ａおよび０個～３個のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個の酸素原子を有する５員～６員の飽和単環式複素環式環であり；これは、０個～１個の例のＲ７Ａおよび０個～３個のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個の酸素原子を有する５員～６員の飽和単環式複素環式環であり；これは、０個～３個のハロゲン、および－Ｃ１～４アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、またはＮ（Ｃ１～４アルキル）２から選択される０個～１個の基で置換されており；ここで各Ｃ１～４アルキルは、１個、２個、または３個のフルオロで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個の酸素原子を有する５員～６員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、表１の化合物に図示される基から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。いくつかの実施形態において、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｑは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。いくつかの実施形態において、ｑは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｑは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｑは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｒは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｒは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｒは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｒは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｒは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｔは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｔは０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｔは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｔは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｔは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｔは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｔは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｔは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｔは、表１の化合物中に示される値から選択される。
上で一般的に定義されたように、ｕは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｕは０である。いくつかの実施形態において、ｕは１である。いくつかの実施形態において、ｕは２である。いくつかの実施形態において、ｕは３である。いくつかの実施形態において、ｕは４である。いくつかの実施形態において、ｕは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｕは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｕは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｕは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｕは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｕは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｕは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｕは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｕは、３または４である。いくつかの実施形態において、ｕは、表１の化合物中に示される値から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ピロロピリミジン、ピロロトリアジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、またはピロロピリダジノンを含み、これによって、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈ：
Figure 2022533570000101
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－１の化合物を提供し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、およびＩｈにおいて、Ｃｙ６、Ｌ６、ＲＷ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５Ａが、フェニレン、ピリジニレン、またはシクロヘキシニレンであり、これによって、式ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、もしくはＶ－１：
Figure 2022533570000102
Figure 2022533570000103
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－１の化合物を提供し、式ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、およびＶ－１において、ＣｙＡ、Ｃｙ６、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６が、フェニレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンであり、これによって、式ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、もしくはＩＸ－１：
Figure 2022533570000104
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－１の化合物を提供し、式ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、およびＩＸ－１において、ＣｙＡ、Ｌ６、Ｒ５、ＲＷ、Ｒ６、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がフェニレンであり、これによって、それぞれ式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、もしくはＸＩＩＩ－１：
Figure 2022533570000105
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、またはＶ－１の化合物を提供し、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、およびＸＩＩＩ－１において、ＣｙＡ、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、ｍ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、もしくはＸＩＩＩ－１：
Figure 2022533570000106
Figure 2022533570000107
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、およびＸＩＩＩ－１において：
ＣｙＡは、
Figure 2022533570000108
 であり、ここでＣｙＡの
Figure 2022533570000109
 は、
Figure 2022533570000110
 への結合を表し、そしてＣｙＡの
Figure 2022533570000111
 は、
Figure 2022533570000112
 への結合を表し；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000113
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、もしくはＸＩＩＩ－１：
Figure 2022533570000114
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、およびＸＩＩＩ－１において：
ＣｙＡは、
Figure 2022533570000115
Figure 2022533570000116
 であり、ここでＣｙＡの
Figure 2022533570000117
 は、
Figure 2022533570000118
 への結合を表し、そしてＣｙＡの
Figure 2022533570000119
 は、
Figure 2022533570000120
 への結合を表し；
Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570000121
 であり；
Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がピリジニレンであり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、もしくはＸＸＩ－１：
Figure 2022533570000122
Figure 2022533570000123
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、もしくはＶ－１の化合物を提供し、式ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、およびＸＸＩ－１において、ＣｙＡ、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、ｍ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がピリミジニレンであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、もしくはＸＸＶ－１：
Figure 2022533570000124
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、もしくはＶ－１の化合物を提供し、式ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、およびＸＸＶ－１において、ＣｙＡ、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、ｍ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣｙＡが、
Figure 2022533570000125
 である、式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、もしくはＸＸＶ－１の化合物を提供し、ここで
Figure 2022533570000126
 は、Ｒ５への結合を表し、そして
Figure 2022533570000127
 は、Ｃｙ６への結合を表す。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣｙＡが、
Figure 2022533570000128
 である、式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、もしくはＸＸＶ－１の化合物を提供し、ここで
Figure 2022533570000129
 は、Ｒ５への結合を表し、そして
Figure 2022533570000130
 は、Ｃｙ６への結合を表す。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｏ－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６が、－ＮＨ－または－Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６が－ＮＨ－である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが、０または１である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが、０または１である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが０である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが１である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000131
 である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000132
 である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000133
 である、式Ｉ－１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＶＩ－１、ＶＩＩ－１、ＶＩＩＩ－１、ＩＸ－１、Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、ＸＩＩＩ－１、ＸＩＶ－１、ＸＶ－１、ＸＶＩ－１、ＸＶＩＩ－１、ＸＶＩＩＩ－１、ＸＩＸ－１、ＸＸ－１、ＸＸＩ－１、ＸＸＩＩ－１、ＸＸＩＩＩ－１、ＸＸＩＶ－１、またはＸＸＶ－１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５Ａが、フェニレン、ピリジニレン、またはシクロヘキシニレンであり、これによって、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ：
Figure 2022533570000134
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶにおいて、Ｃｙ６、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ７、およびｍの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６が、フェニレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンであり、これによって、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸ：
Figure 2022533570000135
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸにおいて、Ｌ６、Ｒ５、ＲＷ、Ｒ６、Ｒ７、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がフェニレンであり、これによって、それぞれ式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、もしくはＸＩＩＩ：
Figure 2022533570000136
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を提供し、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩにおいて、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がピリジニレンであり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、もしくはＸＸＩ：
Figure 2022533570000137
Figure 2022533570000138
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を提供し、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、およびＸＸＩにおいて、ＣｙＡ、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、ｍ、およびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ６がピリミジニレンであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、もしくはＸＸＶ：
Figure 2022533570000139
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を提供し、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、およびＸＸＶにおいて、ＣｙＡ、Ｌ５、Ｌ６、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、ＲＷ、Ｒ６、ｍおよびｐの各々は、本明細書中の実施形態ならびにクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｏ－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６が、－ＮＨ－または－Ｎ（ＲＬ）－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６が－ＮＨ－である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが、０または１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが、０または１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000140
 である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000141
 である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000142
 である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｏ－である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）－である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－である、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６が、－ＮＨ－または－Ｎ（ＲＬ）－である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ６は－ＮＨ－である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが、０または１である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが、０または１である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが０である、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｐが１である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000143
 である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000144
 である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＷが、
Figure 2022533570000145
 である、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、またはＸＸＶの化合物を提供する。
本発明の化合物の例としては、本明細書中の表および例示に列挙される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、または立体異性体の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明は、下記の表１に図示されるものから選択される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記の表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下記の表１に記載される化合物を提供する。
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上記表１中の化学構造において、立体中心が破線または楔の結合で図示されており、「ａｂｓ」で標識されている（または標識されていない）場合、この化合物は、この立体中心において（等モル量の混合物ではなく）本質的に単一の異性体であり、そしてその絶対立体化学は、その化学構造中に示されている（例えば、実施例１４６の構造を参照のこと。）。立体中心が破線または楔の結合で図示されており、「ｏｒ １」で標識されている場合、この化合物は、この立体中心において単一の異性体であるが、この立体中心における絶対立体化学は決定されていない（例えば、実施例３９７および３９８の構造を参照のこと。）。立体中心が破線または楔の結合で図示されており、「ａｎｄ１」または「＆１」で標識されている場合、この化合物は、この立体中心において２つの異性体、すなわち、図示される構造と、そのステレオジェン（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心が逆の立体配置を有する異性体との混合物である（例えば、実施例５８１の構造を参照のこと。）。
上記表１に図示される特定の化合物は、ビアリール結合により相互変換しないアトロプ異性体として、室温で液体で存在する。ビアリール結合の原子のうちの１つが「ｏｒ １」と標識されている場合、このことは、この化合物が相互変換しないアトロプ異性体として、室温で液体で存在し、そしてこの化合物は本質的に、（等モル量の混合物ではなく）単一のアトロプ異性体であることを示す（例えば、実施例５１６および５１７の構造を参照のこと。）。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＦＧＦＲ２ Ｃａｌｉｐｅｒ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」または「Ｂ」のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＦＧＦＲ２ Ｃａｌｉｐｅｒ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＦＧＦＲ２ Ｃａｌｉｐｅｒ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」の細胞ＳＮＵ－１６ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」または「Ｂ」の細胞ＳＮＵ－１６ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物が「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」の細胞ＳＮＵ－１６ ＩＣ５０を有すると記載されている、上記表１の化合物を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＦＧＦＲ２プロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＦＧＦＲ２プロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
用語「被験体」および「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物（すなわち、動物界のメンバー）、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。いくつかの実施形態において、被験体は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＦＧＦＲ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸または膣への投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸または膣の温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸または膣内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される患者、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
組成物において使用されるべき正確な用量は、投与経路にもまた依存し、そして実務者の判断および各被験体の状況に従って、決定されるべきである。本開示の具体的な実施形態において、本開示の化合物の経口投与のために適切な用量は一般に、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、この経口用量は、約１００ｍｇ／日である。本明細書中に列挙される投薬量の任意のものが、より高いまたはより低い投薬範囲を構成し得、そして他の任意の投薬量と組み合わせられて、上限および下限を含む投薬範囲を構成し得ることが、認識される。
いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な組成物は、提供される化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、約０．０１から約９０ｗｔ％まで、約０．０１～約８０ｗｔ％、約０．０１～約７０ｗｔ％、約０．０１～約６０ｗｔ％、約０．０１～約５０ｗｔ％、約０．０１～約４０ｗｔ％、約０．０１～約３０ｗｔ％、約０．０１～約２０ｗｔ％、約０．０１～約２．０ｗｔ％、約０．０１～約１ｗｔ％、約０．０５～約０．５ｗｔ％、約１～約３０ｗｔ％、または約１～約２０ｗｔ％の範囲の濃度で含有する。この組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはカプセル剤などとして製剤化され得る。この薬学的組成物は、水溶液として調製され得、そして例えば防腐剤、緩衝化剤、等張剤、酸化防止剤、安定化剤、および粘度調製成分などのさらなる成分を含有し得る。
薬学的に受容可能なキャリアは、当業者に周知であり、そして例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、滑沢剤およびビヒクルが挙げられる。いくつかの実施形態において、このキャリアは、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルである。いくつかの実施形態において、このキャリアは、希釈剤、アジュバント、または賦形剤である。いくつかの実施形態において、このキャリアは、希釈剤またはアジュバントである。いくつかの実施形態において、このキャリアは賦形剤である。
薬学的に受容可能なキャリアの例としては、例えば、水または生理食塩水溶液、ポリエチレングリコールなどのポリマー、炭水化物およびそれらの誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが挙げられ得る。薬学的キャリアとしての油の非限定的な例としては、石油、動物、植物または合成を起源とする油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、およびゴマ油などが挙げられる。薬学的キャリアはまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、および尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用され得る。適切な薬学的キャリアの他の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９））；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄ．（Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ Ｊ．；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ Ｅ．ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されている。
本明細書中で使用される、薬学的に受容可能なキャリアは、薬学的製剤のための材料として使用され、そして鎮痛剤、緩衝化剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、グライダント、可溶化剤、安定化剤、懸濁化剤、等張剤、ビヒクルおよび増粘剤として組み込まれる、種々の有機材料または無機材料から選択され得る。酸化防止剤、芳香剤、着色剤、フレーバー改善剤、防腐剤、および甘味剤などの薬学的添加剤もまた添加され得る。受容可能な薬学的キャリアの例としてはとりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、滑石および水が挙げられる。いくつかの実施形態において、用語「薬学的に受容可能な」とは、動物において、より特定するとヒトにおいて、使用することが、連邦または国家の政府の規定機関により承認されること、あるいは米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
洗剤などの界面活性剤もまた、製剤において使用するのに適切である。界面活性剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルのコポリマーおよびビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；あるいはメタクリレートなどのアクリル酸誘導体、陰イオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアレート、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸エステル、特にラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；あるいは脂肪酸、特にヤシ油から誘導されるもの、陽イオン性海面活性剤、例えば式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ－の水溶性第四級アンモニウム塩（ここでＲラジカルは、同一または異なる必要に応じて置換されたヒドロキシ化炭化水素ラジカルであり、そしてＹ－は、強酸の陰イオン、例えばハロゲン化物陰イオン、硫酸陰イオンおよびスルホン酸陰イオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用され得る陽イオン性界面活性剤の１つである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（ここでＲラジカルは、同一または異なる必要に応じて置換されたヒドロキシ化炭化水素ラジカルである）；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用され得る陽イオン性界面活性剤の１つである、非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されたエステル、特にポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
適切な薬学的キャリアはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、およびポリソルベート２０などの賦形剤を含み得る。本組成物は、所望であれば、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤もまた含有し得る。
錠剤およびカプセル製剤は、１つまたはそれより多くのアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または滑沢剤を含有し得、これらの各々は、当該分野において公知である。このようなものの例としては、炭水化物、例えばラクトースまたはスクロース、無水リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロースまたはその誘導体、微結晶性セルロース、ゼラチン、ステアレート、二酸化ケイ素、滑石、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、矯味矯臭剤、防腐剤、緩衝化剤、崩壊剤、および着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、１つまたはそれより多くの必要に応じた薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；矯味矯臭剤、例えばペパーミント、シラタマノキの油、またはサクランボ；着色剤；および防腐剤などを含有して、薬学的に味の良い調製物を提供し得る。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、キナーゼまたはその変異体の阻害のために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物および組成物により阻害されるキナーゼは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物および組成物により阻害されるキナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くである。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物および組成物により阻害されるキナーゼは、ＦＧＦＲ２である。
本開示の化合物または組成物は、ＦＧＦＲ２酵素の阻害から利益を得る用途において有用であり得る。例えば、本発明のＦＧＦＲ２阻害剤は、一般に、増殖性障害の処置のために有用である。
ＦＧＦＲ２遺伝子融合物の活性化は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がん、および卵巣がんが挙げられる、多数のがんにおいて検出されている（Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；Ｙ－Ｍ Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．３：６３６－６４７；およびそこに援用される参考文献。）。
ＦＧＦＲ２増幅は、胃がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、および直腸がんにおいて記載されている（Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；およびそこに援用される参考文献。）。
ＦＧＦＲ２変異体の活性化は、子宮内膜癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮癌、胃がん、乳がん、および尿路上皮がんにおいて検出されている。最も一般的な変異としては、細胞内キナーゼドメインにおける変異（例えば、Ｎ５４９ＫおよびＫ６５９Ｎ／Ｍ）、ならびに細胞外ドメインにおける変異（Ｓ２５２ＷおよびＰ２５３Ｒ）が挙げられる。汎ＦＧＦＲ１－３阻害剤での処置からＦＧＦＲ２において生じる抵抗性変異もまた、ＦＧＦＲ２阻害剤で標的化され得る。これらとしては、Ｖ５６４Ｆ、Ｅ５６５Ａ、Ｎ５４９Ｋ／Ｈ／Ｔ、およびＬ６１７Ｖが挙げられる（Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；Ｒ．Ｐｏｒｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，１１３：２５６－２６７；およびそこに援用される参考文献）。
ＦＧＦＲ２の阻害はまた、ＦＧＦＲ２リガンド（ＦＧＦ１～４、７、８、１０、２１～２３）の発現が増大した腫瘍において、抗腫瘍活性を有する（Ｎ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０：１１６－１２９；およびそこに援用される参考文献）。
ＦＧＦＲ２の阻害はまた、ＦＧＦＲアダプタータンパク質であるＦＲＳ２の増幅または過剰発現を伴う腫瘍において、抗腫瘍活性を有する（Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；およびそこに援用される参考文献。）。
ＦＧＦＲ２の選択的阻害は一般に、汎ＦＧＦＲ１－３阻害剤が有効である適応症において、有効であり得る。このような適応症は、Ｉ．Ｓ．Ｂａｂｉｎａ ａｎｄ Ｎ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，１７：３１８－３３２；Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；Ｒ．Ｐｏｒｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，１１３：２５６－２６７；およびそこに援用される参考文献に記載されている。
ＦＧＦＲ２における変異の活性化はまた、クルーゾン、アペール、パイフェル、アントレー・ビクスラー、ベア・スティーブンソン脳回状皮膚（ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ）、ジャクソン・ヴァイス、弯曲骨異形成症、およびセートレ・ヒョッツェン（Ｓｅａｔｈｒｅ－Ｃｈｏｔｚｅｎ）様の症候群が挙げられる頭蓋骨早期癒合症候群（ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）において検出されており、これらは、頭蓋の縫合の尚早な融合をもたらす（Ｓ．Ｃ．Ａｚｏｕｒｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１７，１３：１４７９－１４８８；およびそこに援用される参考文献。）。ＦＧＦＲ２の阻害はまた、このような頭蓋骨早期癒合症候群において有効である。
本明細書中で、ＦＧＦＲキナーゼ、例えばＦＧＦＲ２、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＦＧＦＲ２またはその変異体の、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果、あるいはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＦＧＦＲ２に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にこの阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＦＧＦＲ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射性リガンドと結合したＦＧＦＲ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＦＧＦＲ２阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、本明細書中に記載される特許および科学刊行物に記載および開示されるものが挙げられる。本発明において、ＦＧＦＲ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
障害の処置
提供される化合物は、ＦＧＦＲ２の阻害剤であり、従って、ＦＧＦＲ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、被験体においてＦＧＦＲ２により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、被験体においてＦＧＦＲ２により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＦＧＦＲ２により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、ＦＧＦＲ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体が、役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を減少させることに関する。このようなＦＧＦＲ２により媒介される障害としては、増殖性障害（例えば、がん）および頭蓋骨早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置するための方法を提供し、ここでこれらの障害は、増殖性障害および頭蓋骨早期癒合症候群から選択され、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置するための方法を提供し、ここでこれらの障害は、増殖性障害および頭蓋骨早期癒合症候群から選択され、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において障害を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含し、ここでこの障害は、胆管がん、肝臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜がん、または尿路上皮がんである。いくつかの実施形態において、この障害は肝内胆管癌である。いくつかの実施形態において、この障害は肝細胞癌である。いくつかの実施形態において、この障害は、肺扁平上皮癌または非小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、この障害は胆管がんである。いくつかの実施形態において、この胆管がんは肝内胆管癌である。いくつかの実施形態において、この障害は肝臓がんである。いくつかの実施形態において、この肝臓がんは肝細胞癌である。いくつかの実施形態において、この障害は肺がんである。いくつかの実施形態において、この肺がんは、肺扁平上皮癌または非小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において肝内胆管癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において肝細胞癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において肺扁平上皮癌または非小細胞肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この障害は、ＦＧＦＲ２シグナル伝達に関連している。ＦＧＦＲ２および他の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、複数の上流および下流のシグナル伝達経路を有することが公知であり（Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ （２０１０）１０，１１６を参照のこと）、そしてＦＧＦＲ２の阻害は、これらの経路内の異常なシグナル伝達に関連する障害を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、この障害は、ＦＧＦシグナル伝達、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔシグナル伝達、ＰＬＣ－γシグナル伝達、またはＭＡＰＫシグナル伝達に関連している。
いくつかの実施形態において、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする被験体を識別する工程；（ｉｉ）開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程；ならびに（ｉｉｉ）この提供される化合物を、このような処置を必要とする被験体における疾患状態または病状を処置、抑制および／または防止するための治療有効量で投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、処置の方法は、ｉ）このような処置を必要とする被験体を識別する工程；（ｉｉ）開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を提供する工程；ならびに（ｉｉｉ）この組成物を、このような処置を必要とする被験体における疾患状態または病状を処置、抑制および／または防止するための治療有効量で投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される障害の処置において使用するための、本明細書中の定義に従う化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物を提供する。本発明の別の局面は、本明細書中に記載される障害の処置のための、本明細書中の定義に従う化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記のもののいずれかの薬学的組成物の仕様を提供する。同様に、本発明は、本明細書中に記載される障害の処置のための医薬の調製のための、本明細書中の定義に従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
増殖性障害
いくつかの実施形態において、この障害は増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害はがんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は白血病である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は乳がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は肺がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は結腸直腸がんである。
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜癌、非小細胞肺がん、または尿路上皮がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳がん、前立腺がん、肺扁平上皮癌、甲状腺がん、胃がん、または卵巣がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、胃がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、または直腸がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、子宮内膜癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮癌、胃がん、乳がん、または尿路上皮がんである。
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＦＧＦＲ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連している。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメインおよび細胞外ドメインのうちの１つまたはそれより多くへの変異である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメインへの変異である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、細胞外ドメインへの変異である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９Ｋ、Ｋ６５９Ｎ／Ｍ、Ｓ２５２Ｗ、Ｐ２５３Ｒ、およびこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９ＫまたはＫ６５９Ｎ／Ｍである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｎ５４９Ｋである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｋ６５９Ｎ／Ｍである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｓ２５２ＷまたはＰ２５３Ｒである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｓ２５２Ｗである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における活性化変異は、Ｐ２５３Ｒである。
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＦＧＦＲ２における１つまたはそれより多くの抵抗性変異に関連している。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における抵抗性変異は、Ｖ５６４Ｆ、Ｅ５６５Ａ、Ｎ５４９Ｋ／Ｈ／Ｔ、およびＬ６１７Ｖ、ならびにこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における抵抗性変異は、Ｖ５６４Ｆである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における抵抗性変異は、Ｅ５６５Ａである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における抵抗性変異は、Ｎ５４９Ｋ／Ｈ／Ｔである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２における抵抗性変異は、Ｌ６１７Ｖである。
投与経路および剤形
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、障害（例えば、増殖性障害または頭蓋骨早期癒合症候群）を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態の中にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
投薬量およびレジメン
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、これらの方法は、治療有効投薬量の本開示の化合物の投与を包含する。いくつかの実施形態において、この治療有効投薬量は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．２５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．３ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約６ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約７ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約９ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約６５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約７５０ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／体重ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／体重ｋｇ、または少なくとも約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。本明細書中に列挙される投薬量の任意のものが、より高い、またはより低い投薬範囲を構成し得ること、ならびに他の任意の投薬量と組み合わせられて、より高い上限およびより低い下限を含む投薬量範囲を構成し得ることが、認識される。
いくつかの実施形態において、この治療有効投薬量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、約０．１ｍｇ～約６ｍｇ／体重ｋｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ／体重ｋｇ、または約０．１ｍｇ～約２ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。
いくつかの実施形態において、この治療有効投薬量は、約１～５００ｍｇ、約２～１５０ｍｇ、約２～１２０ｍｇ、約２～８０ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～１２０ｍｇ、約５～８０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約４０～１５０ｍｇ、約４０～１２０ｍｇ、または約４０～８０ｍｇの範囲内である。
いくつかの実施形態において、これらの方法は、単一の投薬量または投与を（例えば、１回の注射または沈着として）含む。あるいは、いくつかの実施形態において、これらの方法は、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、その必要がある被験体に、約２日間から約２８日間まで、または約７日間から約１０日間まで、または約７日間から約１５日間まで、またはより長期間にわたり、投与することを包含する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、慢性投与を包含する。なお他の実施形態において、これらの方法は、数週間、数ヶ月間、数年間または数十年間の経過にわたる投与を包含する。さらに他の実施形態において、これらの方法は、数週間の経過にわたる投与を包含する。さらに他の実施形態において、これらの方法は、数ヶ月間の経過にわたる投与を包含する。さらに他の実施形態において、これらの方法は、数年間の経過にわたる投与を包含する。さらに他の実施形態において、これらの方法は、数十年間の経過にわたる投与を包含する。
投与される投薬量は、活性成分の薬物動態学的特性ならびにその投与の様式および経路；活性成分の投与の時間；レシピエントの年齢、性別、健康および体重；症状の性質および程度；同時に行われる処置の種類、処置の頻度および望まれる効果；ならびに排出の速度などの公知の要因に依存して変わり得る。これらは全て、容易に決定され、そして投薬量および／または投薬レジメンを調整または滴定するために、当業者により使用され得る。
プロテインキナーゼの阻害
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＦＧＦＲ２またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＦＧＦＲ２またはその変異体の活性を可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＦＧＦＲ２またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を不可逆的に阻害する方法に関し、この方法において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を不可逆的に阻害する方法に関し、この方法において、本発明の化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のシステインとの間に共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を不可逆的に阻害する方法に関し、この方法において、本発明の化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のＣｙｓ４９１との間に共有結合を形成する。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物により不可逆的に阻害される、ＦＧＦＲ２、またはその変異体に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物に共有結合する、ＦＧＦＲ２、またはその変異体に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物に共有結合する、ＦＧＦＲ２、またはその変異体に関し、ここでこの共有結合は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のシステインとの間である。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物に共有結合する、ＦＧＦＲ２、またはその変異体に関し、ここでこの共有結合は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のＣｙｓ４９１との間である。
別の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４のうちの１つまたはそれより多くよりも、ＦＧＦＲ２を選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４よりも、５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４よりも、１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４よりも、５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４よりも、１００倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４よりも、２００倍より高く選択的である。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
ＦＧＦＲ２またはその変異体の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＦＧＦＲ２またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、可逆的または不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のシステインとの間に共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を、不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のＣｙｓ４９１との間に共有結合を形成する。
別の実施形態によれば、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を可逆的に阻害する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を不可逆的に阻害する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体と共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のシステインとの間に共有結合を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、化合物のＲＷと、ＦＧＦＲ２またはその変異体のＣｙｓ４９１との間に共有結合を形成する。
別の実施形態によれば、本発明は、被験体において、ＦＧＦＲ２、またはその変異体のシグナル伝達活性を阻害する方法を提供し、この方法は、この方法は、治療有効量の、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において、ＦＧＦＲ２シグナル伝達活性を阻害する方法を提供し、この方法は、治療有効量の、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する必要がある患者において、ＦＧＦＲ２またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含し、ここでこの化合物は、ＦＧＦＲ２、またはその変異体を可逆的に阻害する。
本明細書中に記載される化合物はまた、ＦＧＦＲ２機能を、ＦＧＦＲ２の破壊を触媒する薬剤への組み込みにより阻害し得る。例えば、これらの化合物は、タンパク質分解誘導キメラタンパク質（ＰＲＯＴＡＣ）に組み込まれ得る。ＰＲＯＴＡＣは、二官能性分子であり、１つの部分は、Ｅ３ユビキチンリガーゼをエンゲージすることが可能であり、そして他の部分は、細胞のタンパク質品質管理機構により分解することになっている標的タンパク質に結合する能力を有する。標的タンパク質の、特異的なＥ３リガーゼへの動員は、その破壊（すなわち、ユビキチン化）のためのタグ付け、およびその後のプロテアソームによる分解をもたらす。任意のＥ３リガーゼが使用され得る。ＰＲＯＴＡＣの、Ｅ３リガーゼにエンゲージする部分は、ＰＲＯＴＡＣの、標的タンパク質にエンゲージする部分に、可変原子鎖からなるリンカーを介して結合する。従って、ＦＧＦＲ２のＥ３リガーゼへの動員は、ＦＧＦＲ２タンパク質の破壊をもたらす。この可変原子鎖としては、例えば、環、ヘテロ原子、および／または反復ポリマー単位が挙げられ得る。これは、硬くても可撓性であっても良い。これは、上記２つの部分に、有機合成の分野において標準的である技術を使用して、結合され得る。
併用療法
処置されるべき特定の障害、状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される、追加の治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態に適切である」ことが公知である。
従って、特定の実施形態において、処置の方法は、本発明の化合物または組成物を、１つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、処置の方法は、本発明の化合物または組成物を、唯一の治療剤として投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、抗体、抗体－薬物結合体、キナーゼ阻害剤、免疫調節薬、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、以下の薬剤、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される：ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤：例えば、イマチニブ、イニロチニブ（ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ（ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）、ＰＦ０３８１４７３５；ＡＬＫ阻害剤（Ｄａｒｄａｅｉ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｎａｔ Ｍｅｄ．；２４（４）：５１２－５１７を参照のこと）：例えば、クリゾチニブ、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、エントレシニブ（ｅｎｔｒｅｃｉｎｉｂ）、ロルラチニブ；ＢＲＡＦ阻害剤（Ｐｒａｈａｌｌａｄ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．１２，１９７８－１９８５を参照のこと）：例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ；ＦＧＦＲ阻害剤：例えば、インフィグラチニブ（ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ）、ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、エルダフィチニブ（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、ＢＬＵ－５５４、ＡＺＤ４５４７；ＦＬＴ３阻害剤：例えば、スニチニブ、ミドスタウリン、タヌチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、レスタウルチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、およびクレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）；ＭＥＫ阻害剤（Ｆｅｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ，２０１８，ＢｉｏＲｘｉｖ ３０７８７６；Ｔｏｒｒｅｓ－Ａｙｕｓｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．８，１２１０－１２１２；およびＷｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｏｃｔ ４；７（４０）：６５６７６－６５６９５を参照のこと）：例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）；ＥＲＫ阻害剤：例えば、ウリクセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＭＫ－８３５３、ＬＹ－３２１４９９６；ＶＥＧＦ受容体阻害剤：例えば、ベバシズマブ、アキシチニブ、アフリベルセプト、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、モテサニブ（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ）、パシレオチド、ソラフェニブ；チロシンキナーゼ阻害剤：例えば、エルロチニブ、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、スニチニブ、パゾパニブ；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ；ＨＥＲ２受容体阻害剤：例えば、トラスツズマブ、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、ラパチニブ；ＭＥＴ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＤ２０抗体：例えば、リツキシマブ、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、オファツムマブ；ＤＮＡ合成阻害剤：例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、ネララビン、ヒドロキシカルバミド；抗腫瘍剤：例えば、オキサリプラチン、シスプラチン；ＨＥＲ二量化阻害剤：例えば、ペルツズマブ；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）モジュレーター：例えば、フィルグラスチム；免疫調節薬：例えば、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド；ＣＤ４０阻害剤：例えば、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）；アポトーシス促進受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：例えば、デュラネルミン（ｄｕｌａｎｅｒｍｉｎ）；熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（１７－ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ－１７－ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ））；ヘッジホッグアンタゴニスト：例えば、ビスモデギブ；プロテアソーム阻害剤：例えば、ボルテゾミブ；ＰＩ３Ｋ阻害剤：例えば、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤：例えば、アナグレリド；ＢＣＬ－２阻害剤：例えば、ベネトクラクス；アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、フェソロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）、タモキシフェン；トポイソメラーゼＩ阻害剤：例えば、イリノテカン、トポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：例えば、エトポシド、テニポシド；ｍＴＯＲ阻害剤：例えば、テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス、シロリムス；破骨細胞骨吸収阻害剤：例えば、ゾレドロン酸；ＣＤ３３抗体薬物結合体：例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン；ＣＤ２２抗体薬物結合体：例えば、イノツズマブオゾガマイシン；ＣＤ２０抗体薬物結合体：例えば、イブリツモマブチウキセタン；ソマトスタチンアナログ：例えば、オクトレオチド；インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：例えば、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）；合成エリトロポエチン：例えば、ダルベポエチンアルファ；核内因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤の受容体アクチベーター：例えば、デノスマブ；トロンボポエチン模倣ペプチド：例えば、ロミプロスチム；細胞成長刺激因子：例えば、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）；抗インスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：例えば、フィギツムマブ；抗ＣＳｌ抗体：例えば、エロツズマブ；ＣＤ５２抗体：例えば、アレムツズマブ；ＣＴＬＡ－４阻害剤：例えば、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、イピリムマブ；ＰＤ１阻害剤：例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ；イムノアドヘシン；例えば、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）ＡＭＰ－２２４；ＰＤＬ１阻害剤：例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５；ＬＡＧ－３阻害剤：例えば、ＢＭＳ－９８６０１６；ＧＩＴＲアゴニスト；ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：例えば、ボニノスタット（ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）；抗ＣＴＬＡ４抗体：例えば、トレメリムマブ、イピリムマブ；アルキル化剤：例えば、テモゾロミド、ダクチノマイシン、メルファラン、アルトレタミン カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イホスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ムスチンおよびメクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、ストレプトゾシン、チオテパ；生物的反応修飾物質：例えば、カルメット－ゲラン杆菌、デニロイキンジフチトクス；抗腫瘍抗生物質：例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ；微小管阻害薬：例えば、エストラムスチン；カテプシンＫ阻害剤：例えば、オダナカチブ（ｏｄａｎａｃａｔｉｂ）；エポチロンアナログ：例えば、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）；ＴｐｏＲアゴニスト：例えば、エルトロンボパグ；抗有糸分裂剤：例えば、ドセタキセル；副腎皮質ステロイド阻害剤：例えば、アミノグルテチミド；抗アンドロゲン：例えば、ニルタミド；アンドロゲン受容体阻害剤：例えば、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、オルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、およびセビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）、ビカルタミド、フルタミド；アンドロゲン：例えば、フルオキシメステロン；ＣＤＫ１阻害剤：例えば、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、パルボシクリブ、リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、トリラクリシブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）、アベマシクリブ；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：例えば、ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド；タキサン抗腫瘍剤：例えば、カバジタキセル、ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ）；５－ＨＴｌａ受容体アゴニスト：例えば、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）；ＨＰＶワクチン：例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより販売されるＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋにより販売されるＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：例えば、デフェラシロクス（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）；代謝拮抗物質：例えば、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、ペメトレキセド、シタラビン、シタラビンリポソーム、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ハイドロキシウレア、フルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン、メトトレキサート、ペントスタチン；ビスホスホネート：例えば、パミドロネート；脱メチル化剤：例えば、５－アザシチジン、デシタビン；抗腫瘍植物アルカロイド：例えば、タンパク結合パクリタキセル；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル；レチノイド：例えば、アリトレチノイン、トレチノイン、イソトレチノイン、ベキサロテン；グルココルチコステロイド：例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン；サイトカイン：例えば、インターロイキン－２、インターロイキン－１１（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）、αインターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター：フルベストラント；抗エストロゲン：例えば、タモキシフェン、トレミフェン；選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）：例えば、ラロキシフェン；黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：例えば、ゴセレリン；プロゲステロン：例えば、メゲストロール；細胞傷害剤：三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼとしても公知；吐き気止め薬：例えば、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト（例えば、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ））；細胞保護剤：例えば、アミホスチン、ロイコボリン；ならびに免疫チェックポイント阻害剤。用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面の分子の群をいう。免疫チェックポイント分子としては、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ １３７、ＣＤ４０、およびＬＡＧ３が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として働き得る免疫療法剤としては、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ １６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲβの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、以下の薬剤から選択される：抗ＦＧＦＲ抗体；細胞傷害剤；エストロゲン受容体標的化または他の内分泌治療、免疫チェックポイント阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、およびＳＲＣ阻害剤（Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；Ｙ．Ｋ．Ｃｈａｅ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７，８：１６０５２－１６０７４；Ｌ．Ｆｏｒｍｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．２０１９，１０：１３７３－１３８６；およびそこに援用される参考文献を参照のこと。）。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
本発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再度の狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅形成または血小板活性化の危険がある。これらの望ましくない影響は、このデバイスを、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物で予めコーティングすることにより、予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた、移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
本開示の化合物および／または組成物の任意のものが、これらの化合物および／または組成物を含むキットにおいて提供され得る。従って、いくつかの実施形態において、本開示の化合物および／または組成物は、キットにおいて提供される。
本開示は、以下の非限定的な実施例によりさらに記載される。
実施例は、本開示のより完全な理解を容易にするために、本明細書中に提供される。以下の実施例は、本開示の主題を作製および実施する例示的な方法を説明する役に立つ。しかし、本開示の範囲は、これらの実施例に開示される具体的な実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、これらの実施例は、単に説明である。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々の他のクラスおよびサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
以下に記載される合成方法の説明において、他に記載されない限り、全ての反応条件（例えば、反応溶媒、気圧、温度、持続時間、および後処理手順）は、他に示されない限り、その反応についての標準的な条件から選択されることが理解されるべきである。一般スキームにおいて、分子の種々の部分に存在する官能基は、提唱される反応物質および反応と適合性であるべきであることが、有機合成の当業者により理解される。その反応条件と適合性ではない置換基は、当業者に明らかであり、従って、代替の方法（例えば、保護基または代替の反応の使用）が示される。これらの実施例のための出発物質は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法により容易に調製されるかのいずれかである。
本明細書中で「中間体」と識別される化合物のうちの少なくともいくつかは、本開示の化合物であることが想定される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のスキーム１に図示される一般手順に従って調製される。
スキーム１
Figure 2022533570000485
いくつかの実施形態において、工程１は、Ｉｎｔ－１と、式Ｘ－Ｒ７の化合物との縮合を包含し、これによって、Ｒ７が本明細書中の実施形態に定義されるとおりであり、そしてＸが脱離基である、式Ｉｎｔ－２の化合物を形成する。
いくつかの実施形態において、工程２は、式Ｉｎｔ－２の化合物のヨウ素化を包含する。いくつかの実施形態において、使用される試薬は、Ｎ－ヨードスクシンイミドである。
いくつかの実施形態において、工程３は、式Ｉｎｔ－３の化合物と、適切な反応性基で官能基化されたＣｙ６－Ｌ６－ＲＷを含むシントンとのカップリングを包含し、これによって、式Ｉｎｔ－４の化合物を形成する。いくつかの実施形態において、適切な反応性基は、ボロン酸エステルである。いくつかの実施形態において、適切な反応性基は、ピナコールボロン酸エステルである。
いくつかの実施形態において、工程４は、式Ｉｎｔ－４の化合物と、適切な反応性基で官能基化されたＲ５を含むシントンとのカップリングを包含し、これによって、式Ｉの化合物を形成する。いくつかの実施形態において、適切な反応性基は、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
実施例１
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000486
 ５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000487
工程１： 丸底フラスコに、５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてヨードメタン（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．２０ｇ、７０％）を黄色結晶性固体として得た。
５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000488
工程２： 丸底フラスコに、５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７．５２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を０℃まで冷却し、そして１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．９６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で７～８に調整した。その固体を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、次いで少量のＤＣＭで洗浄して、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．７０ｇ、８０％）を白色非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000489
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．７ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（３．７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．６８ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／２０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（２．２ｇ、５４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000490
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジン（１２２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（２０．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２４０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（１３．９ｍｇ、９％）を白色非晶質固体として得た。
実施例２
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミドのための代替の経路
Figure 2022533570000491
 ６－（４－アミノフェニル）－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000492
工程１： 丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニルカルバメート（２０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で塩基性にし、そしてその固体を濾過し、そして減圧中で濃縮した。これにより、６－（４－アミノフェニル）－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４ｇ、９２．１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000493
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、６－（４－アミノフェニル）－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／ピリジン（４：１、２００ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。そしてこの溶液を０℃まで冷却した。次いで、塩化メタクリロイル（４．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして上記溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＭｅＣＮで再結晶した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（８．８ｇ、７３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－２－イルメチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000494
 ４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 2022533570000495
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、［４－（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（１５．７ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．７４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、そしてセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをＭｅＣＮで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、得られた固体は４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（１１．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）であり、黄色非晶質固体として得られた。
４－（４－アミノ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 2022533570000496
工程２： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（１０．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＴＦＡ（１３．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。この混合物を０℃まで冷却し、ＮＩＳ（９．５３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドを少量のＤＣＭで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、得られた固体は４－｛４－アミノ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（１２．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）であり、オフホワイトの非晶質固体として得られた。
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 2022533570000497
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、４－｛４－アミノ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（１１．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、２－メチル－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパ－２－エナミド（１０．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２．５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（７．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を黄色非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸
Figure 2022533570000498
工程４： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（７．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｎ、４０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で６～７に調整した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをＨ２Ｏで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、得られた固体は４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸（６．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）であり、オフホワイトの非晶質固体として得られた。
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－２－イルメチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000499
工程５： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－（オキセタン－２－イル）メタンアミン（１３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐフェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１３ｎｍ）により精製した。凍結乾燥により、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－Ｎ－［（オキセタン－２－イル）メチル］ベンズアミド（２０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例１～３の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２に図示する。
Figure 2022533570000500
Figure 2022533570000501
Figure 2022533570000502
Figure 2022533570000503
Figure 2022533570000504
Figure 2022533570000505
Figure 2022533570000506
Figure 2022533570000507
Figure 2022533570000508
Figure 2022533570000509
Figure 2022533570000510
Figure 2022533570000511
Figure 2022533570000512
Figure 2022533570000513
Figure 2022533570000514
Figure 2022533570000515
Figure 2022533570000516
Figure 2022533570000517
Figure 2022533570000518
Figure 2022533570000519
Figure 2022533570000520
Figure 2022533570000521
Figure 2022533570000522
Figure 2022533570000523
Figure 2022533570000524
Figure 2022533570000525
Figure 2022533570000526
Figure 2022533570000527
Figure 2022533570000528
Figure 2022533570000529
Figure 2022533570000530
Figure 2022533570000531
Figure 2022533570000532
Figure 2022533570000533
Figure 2022533570000534
Figure 2022533570000535
Figure 2022533570000536
Figure 2022533570000537
Figure 2022533570000538
Figure 2022533570000539
Figure 2022533570000540
Figure 2022533570000541
Figure 2022533570000542
Figure 2022533570000543
Figure 2022533570000544
Figure 2022533570000545
Figure 2022533570000546
Figure 2022533570000547
Figure 2022533570000548
Figure 2022533570000549
Figure 2022533570000550
Figure 2022533570000551
Figure 2022533570000552
Figure 2022533570000553
Figure 2022533570000554
Figure 2022533570000555
Figure 2022533570000556
Figure 2022533570000557
Figure 2022533570000558
Figure 2022533570000559
Figure 2022533570000560
Figure 2022533570000561
Figure 2022533570000562
Figure 2022533570000563
Figure 2022533570000564
Figure 2022533570000565
Figure 2022533570000566
Figure 2022533570000567
Figure 2022533570000568
Figure 2022533570000569
Figure 2022533570000570
Figure 2022533570000571
Figure 2022533570000572
Figure 2022533570000573
Figure 2022533570000574
Figure 2022533570000575
Figure 2022533570000576
Figure 2022533570000577
Figure 2022533570000578
Figure 2022533570000579
Figure 2022533570000580
Figure 2022533570000581
Figure 2022533570000582
Figure 2022533570000583
Figure 2022533570000584
Figure 2022533570000585
Figure 2022533570000586
Figure 2022533570000587
Figure 2022533570000588
Figure 2022533570000589
Figure 2022533570000590
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Figure 2022533570000592
Figure 2022533570000593
Figure 2022533570000594
Figure 2022533570000595
Figure 2022533570000596
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Figure 2022533570000600
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Figure 2022533570000602
Figure 2022533570000603
Figure 2022533570000604
Figure 2022533570000605
Figure 2022533570000606
Figure 2022533570000607
Figure 2022533570000608
Figure 2022533570000609
Figure 2022533570000610
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Figure 2022533570000613
Figure 2022533570000614
Figure 2022533570000615
Figure 2022533570000616
Figure 2022533570000617
Figure 2022533570000618
Figure 2022533570000619
Figure 2022533570000620
Figure 2022533570000621
Figure 2022533570000622
Figure 2022533570000623
Figure 2022533570000624
Figure 2022533570000625
Figure 2022533570000626
Figure 2022533570000627
Figure 2022533570000628
Figure 2022533570000629
Figure 2022533570000630
Figure 2022533570000631
Figure 2022533570000632
Figure 2022533570000633
Figure 2022533570000634
Figure 2022533570000635
Figure 2022533570000636
Figure 2022533570000637
Figure 2022533570000638
Figure 2022533570000639
Figure 2022533570000640
Figure 2022533570000641
Figure 2022533570000642
Figure 2022533570000643
Figure 2022533570000644
Figure 2022533570000645
Figure 2022533570000646
 スキーム２
Figure 2022533570000647
 実施例４
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000648
 ４－（６－（４－アクリルアミドフェニル）－４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000649
工程１： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）プロパ－２－エナミド（２００ｍｇ、５３７μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３４．９ｍｇ、５３．７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＭＦおよび撹拌棒を入れた。この溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２ｇのカラム；ヘプタン／酢酸エチルで溶出；３：１）により精製した。減圧中で濃縮して、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（プロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000650
工程２： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－６－［４－（プロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、６３．２μｍｏｌ）、０．２ｍＬのＴＦＡ、０．８ｍＬのＤＣＭおよび撹拌棒を入れた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝プロパ－２－エナミド（１６．８ｍｇ、７１％）を白色非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000651
工程３： 丸底フラスコに、Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝プロパ－２－エナミド（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２．１ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２９ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）、５ｍＬのＤＣＭおよび撹拌棒を入れた。ＴＦＡＡを０℃で滴下により添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）プロパ－２－エナミド（２７．９ｍｇ、３７％）を白色非晶質固体として得た。
実施例４の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３に図示する。
Figure 2022533570000652
 スキーム３
Figure 2022533570000653
 実施例５
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000654
 ４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000655
工程１： 丸底フラスコに、５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．９１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＭＦ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そしてその粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１を用いるシリカゲルカラムにより精製して、４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９７ｇ、８３％）を褐色油状物として得た。
４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000656
工程２： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３２６ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＨ２下で５０℃で４８時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで５回洗浄し、その濾液を濃縮して、４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、５３％）を褐色油状物として得た。
４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000657
工程３： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＡＣＮ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして生成物である４－｛４－アミノ－６－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、５１％）を褐色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
６－ブロモ－７－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000658
工程４： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－６－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．（３×１５ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そして生成物である６－ブロモ－７－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１０ｍｇ、８３％）を褐色油状物として得た。
（４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570000659
工程５： 丸底フラスコに、６－ブロモ－７－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８０ｍｇ、９０２μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。トリホスゲン（１０６ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌し、次いでピロリジン（５１２ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製して、６－ブロモ－７－メチル－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000660
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、６－ブロモ－７－メチル－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．１ｍｇ、３４．３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。得られた粗製物質をＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（２４．３ｍｇ、１５％）を白色非晶質固体として得た。
実施例５の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表４に図示する。
Figure 2022533570000661
 スキーム４
Figure 2022533570000662
 実施例６
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000663
 ４－（６－（４－アクリルアミドフェニル）－４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000664
工程１： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（５５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そしてその粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１を用いるシリカゲルカラムにより精製して、４－（６－（４－アクリルアミドフェニル）－４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000665
工程２： 丸底フラスコに、４－（６－（４－アクリルアミドフェニル）－４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．（３×１５ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そして生成物である４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、８９％）を褐色油状物として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000666
工程３： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－５－［１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（８ｍｇ、６％）を白色非晶質固体として得た。
実施例６の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表５に図示する。
Figure 2022533570000667
 スキーム５
Figure 2022533570000668
 実施例７
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（１－（（メチルカルバモイル）グリシル）ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000669
再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝プロパ－２－エナミド（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、２－［（メチルカルバモイル）アミノ］酢酸（３５．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－５－（１－｛２－［（メチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル｝プロパ－２－エナミド（６．００ｍｇ、５％）を白色非晶質固体として得た。
実施例７の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表６に図示する。
Figure 2022533570000670
 実施例８
スキーム６
Figure 2022533570000671
 ５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000672
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１３．３ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．７４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）添加し、そしてセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをＭｅＣＮで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、得られた固体は５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．２ｇ、５５％）であり、黄色非晶質固体として得られた。
６－ヨード－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000673
工程２： 丸底フラスコに、５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＴＦＡ（１３．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。この混合物を０℃まで冷却し、ＮＩＳ（９．５３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドを少量のＤＣＭで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、得られた固体は６－ヨード－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．９ｇ、７４％）であり、オフホワイトの非晶質固体として得られた。
４－（４－（４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000674
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、６－ヨード－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－（４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－６－（１（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2022533570000675
工程４： 丸底フラスコに、４－（４－（４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去して、５－（４－メトキシフェニル）－７メチル－６－（１（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩（７９５ｍｇ、１００％）を暗色油状物として得た。
１－（４－（４－（４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000676
工程５： 丸底フラスコに、５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を－３０℃まで冷却し、プロパ－２－エノイルクロリド（２１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの溶液を－３０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、１－（４－（４－（４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３３ｍｇ、３０％）を白色非晶質固体として得た。
実施例８の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表７に図示する。
Figure 2022533570000677
Figure 2022533570000678
Figure 2022533570000679
Figure 2022533570000680
Figure 2022533570000681
Figure 2022533570000682
Figure 2022533570000683
Figure 2022533570000684
Figure 2022533570000685
Figure 2022533570000686
Figure 2022533570000687
Figure 2022533570000688
Figure 2022533570000689
Figure 2022533570000690
Figure 2022533570000691
Figure 2022533570000692
Figure 2022533570000693
Figure 2022533570000694
Figure 2022533570000695
 実施例９
スキーム７
Figure 2022533570000696
 Ｎ－（４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000697
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２－メチル－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパ－２－エナミド（８０４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、２３４μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノールで溶出；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－｛４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（２８０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－｛４－アミノ－５，７－ジブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド
Figure 2022533570000698
工程２： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－｛４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（２６０ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を入れ、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、次いでＮＢＳ（３１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３（ａ．ｑ．）（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノールで溶出；２０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５，７－ジブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（３５０ｍｇ、８７％）を橙色非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000699
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５，７－ジブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（３００ｍｇ、６６５μｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を添加し、そして撹拌棒を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を－７８℃で５分間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノールで溶出；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１００ｍｇ、４０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000700
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（９０．０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を入れ、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（８２．４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、７２２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．６ｍｇ、２４．１μｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、そして撹拌棒を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：規定せず、移動相Ｂ：規定せず；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３５Ｂ～５０Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．５４；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－［４－（４－アミノ－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（７．６２ｍｇ、６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例９の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表８に図示する。
Figure 2022533570000701
Figure 2022533570000702
 実施例１０
スキーム８。
Figure 2022533570000703
 ４－（４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－メタクリルアミドフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000704
 ４－（４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000705
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（９８３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．１４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ：水＝１６：１（８ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、４４％）を黄色油状物として得た。
４－（４－アミノ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000706
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、４－（４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２８３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＳＣｌ（３１４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－アミノ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（４２０ｍｇ、８４％）を黄色非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2022533570000707
工程３： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、９４％）を黄色非晶質固体として得た。
６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000708
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、４－（４－アミノ－６－ブロモ－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（１２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２３．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）、ＣｓＦ（１６４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ：水＝１６：１（４ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この溶液をＮ２下で９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～５０Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３；）により精製した。凍結乾燥により、４－（４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）－６－（４－メタクリルアミドフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（３０．４ｍｇ、１６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例１０の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表９に図示する。
Figure 2022533570000709
Figure 2022533570000710
 実施例１１
スキーム９
Figure 2022533570000711
 ４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 2022533570000712
工程１： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（７３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、ＣｓＦ（９８０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＝１６：１（８ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液をＮ２下で９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、４－｛４－アミノ－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（６００ｍｇ、５６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸
Figure 2022533570000713
工程２： 丸底フラスコに、４－｛４－アミノ－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸メチル（５８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ：ＬｉＯＨ（２Ｍ）＝１：１（６ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、ａｑ．ＨＣｌで６～７に調整した。その生成物を、ＨＣｌの添加により沈殿させ、そして乾燥させた。これにより、４－｛４－アミノ－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸（３５０ｍｇ、６３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－６－（４－メタクリルアミドフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2022533570000714
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、４－｛４－アミノ－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］－７ａＨ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－５－イル｝安息香酸（６０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１５．５ｍｇ、１７４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５．２ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７．４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～５０Ｂを７分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．５８；）により精製した。凍結乾燥により、４－｛４－アミノ－６－［４－（２－メチルプロパ－２－エナミド）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ベンズアミド（４０．２ｍｇ、５６．４％）を白色非晶質固体として得た。
実施例１１の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１０に図示する。
Figure 2022533570000715
Figure 2022533570000716
Figure 2022533570000717
 実施例１２
スキーム１０
Figure 2022533570000718
 Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000719
工程１： 丸底フラスコに、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、プロパ－２－エノイルクロリド（３．８７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリルアミド（１２ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000720
工程２： 丸底フラスコに、Ｎ－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパ－２－エナミド（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．２２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１６：１）（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド（４４０ｍｇ、３３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000721
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－メチルフェニル）プロパ－２－エナミド（２００ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、１－［（１Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン（１５６ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（３７．８ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～６２Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．８３；）により精製した。凍結乾燥により、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド（４０ｍｇ、１６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド
Figure 2022533570000722
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－メチルフェニル）プロパ－２－エナミド（２４０ｍｇ、６２１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．４ｍｇ、６２．１μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、１－［（１Ｓ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン（１８９２４０ｍｇ、６２１μｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～６０Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．６７；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルフェニル）アクリルアミド（３９ｍｇ、１４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例１２の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１１に図示する。
Figure 2022533570000723
Figure 2022533570000724
Figure 2022533570000725
Figure 2022533570000726
Figure 2022533570000727
Figure 2022533570000728
Figure 2022533570000729
Figure 2022533570000730
Figure 2022533570000731
Figure 2022533570000732
Figure 2022533570000733
Figure 2022533570000734
Figure 2022533570000735
Figure 2022533570000736
Figure 2022533570000737
Figure 2022533570000738
Figure 2022533570000739
Figure 2022533570000740
Figure 2022533570000741
Figure 2022533570000742
Figure 2022533570000743
Figure 2022533570000744
Figure 2022533570000745
Figure 2022533570000746
Figure 2022533570000747
Figure 2022533570000748
Figure 2022533570000749
Figure 2022533570000750
Figure 2022533570000751
Figure 2022533570000752
Figure 2022533570000753
Figure 2022533570000754
Figure 2022533570000755
Figure 2022533570000756
Figure 2022533570000757
Figure 2022533570000758
Figure 2022533570000759
Figure 2022533570000760
Figure 2022533570000761
Figure 2022533570000762
Figure 2022533570000763
Figure 2022533570000764
 実施例１３
スキーム１１
Figure 2022533570000765
 Ｎ－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド
Figure 2022533570000766
工程１： ２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミン（１．５０ｇ、７．００６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液／混合物に、塩化アクリロイル（０．６３ｇ、７．００６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド（５００ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド
Figure 2022533570000767
工程２： Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル］プロパ－２－エナミド（４７０．００ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６７．６３ｍｇ、２．６２９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５１６．０５ｍｇ、５．２５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８．２５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液／混合物を８０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド（４００ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｎ－（２－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（４－メチルピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド
Figure 2022533570000768
工程３： ６－ヨード－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－２－イル］プロパ－２－エナミド（１６５．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７７．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液／混合物を９０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～４３Ｂを７分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２５；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（２－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（４－メチルピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アクリルアミド（５１ｍｇ、２２．３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例１３の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１２に図示する。
Figure 2022533570000769
Figure 2022533570000770
Figure 2022533570000771
Figure 2022533570000772
Figure 2022533570000773
Figure 2022533570000774
Figure 2022533570000775
Figure 2022533570000776
Figure 2022533570000777
Figure 2022533570000778
Figure 2022533570000779
Figure 2022533570000780
Figure 2022533570000781
Figure 2022533570000782
Figure 2022533570000783
Figure 2022533570000784
Figure 2022533570000785
Figure 2022533570000786
Figure 2022533570000787
Figure 2022533570000788
Figure 2022533570000789
Figure 2022533570000790
Figure 2022533570000791
 実施例１４
スキーム１２
Figure 2022533570000792
 ３－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000793
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１２０ｍｇ、１．２ｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して水素でパージすることを３回行った。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドを水で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、３－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、９１．８％）をオフホワイトの固体として得た。
３－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000794
工程２： 丸底フラスコに、３－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、９４５μｍｏｌ）、ＮＢＳ（１６８ｍｇ、９４５μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、６１．４％）を明黄色固体として得た。
３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000795
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン（１６５ｍｇ、５５４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、５０．４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ／水（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノール／０．１％のトリエチルアミンで溶出；比率）により精製した。減圧中で濃縮して、３－｛４－アミノ－７－メチル－５－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４０．７％）を明褐色固体として得た。
７－メチル－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－６－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000796
工程４： 丸底フラスコに、３－｛４－アミノ－７－メチル－５－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／４ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、そしてエバポレートして、７－メチル－５－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル］－６－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、９４．４％）をオフホワイトの固体として得た。
１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000797
工程５： 丸底フラスコに、７－メチル－５－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル］－６－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９．０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）および撹拌棒を入れた。プロパ－２－エノイルクロリド（１０．４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を－３０℃で添加し、そしてこの溶液を－３０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、１－（３－｛４－アミノ－７－メチル－５－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５．９２ｍｇ、１１．６％ｌ）を白色非晶質固体として得た。
実施例１４の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１３に図示する。
Figure 2022533570000798
Figure 2022533570000799
Figure 2022533570000800
Figure 2022533570000801
Figure 2022533570000802
Figure 2022533570000803
Figure 2022533570000804
Figure 2022533570000805
Figure 2022533570000806
Figure 2022533570000807
Figure 2022533570000808
Figure 2022533570000809
Figure 2022533570000810
Figure 2022533570000811
Figure 2022533570000812
Figure 2022533570000813
Figure 2022533570000814
Figure 2022533570000815
Figure 2022533570000816
Figure 2022533570000817
Figure 2022533570000818
Figure 2022533570000819
Figure 2022533570000820
Figure 2022533570000821
Figure 2022533570000822
Figure 2022533570000823
Figure 2022533570000824
Figure 2022533570000825
Figure 2022533570000826
Figure 2022533570000827
Figure 2022533570000828
Figure 2022533570000829
Figure 2022533570000830
Figure 2022533570000831
Figure 2022533570000832
Figure 2022533570000833
Figure 2022533570000834
Figure 2022533570000835
Figure 2022533570000836
Figure 2022533570000837
Figure 2022533570000838
Figure 2022533570000839
Figure 2022533570000840
Figure 2022533570000841
Figure 2022533570000842
Figure 2022533570000843
 実施例１５
Figure 2022533570000844
 （２Ｓ）－４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000845
工程１： 丸底フラスコに、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＬＤＡ（７．６３ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を上記溶液に－７８℃で滴下により添加し、同じ温度で１時間撹拌した後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、そしてこの混合物を室温まで１時間温めた。この混合物をＳａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で合わせた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）により精製して、（２Ｓ）－４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000846
工程２： ５０ｍＬのシールを外したチューブに、（２Ｓ）－４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２５％～３０％）、および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、チューブを密封し、そしてこの混合物溶液を１００℃で１２時間撹拌した。このチューブを室温まで冷却し、そしてこの混合物を注ぎ出し、その溶媒を濃縮し、その粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回洗浄し、濃縮して、（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
（Ｓ）－７－メチル－６－（５－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000847
工程３： 丸底フラスコに、（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、得られた混合物を濃縮し、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを７～８に調整し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。その有機相を合わせ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物である（Ｓ）－７－メチル－６－（５－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３０ｍｇ）を褐色固体として得た。
７－メチル－６－（（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000848
工程４： 再密封可能な反応バイアル（ｖｉａ）に、（Ｓ）－７－メチル－６－（５－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３０ｍｇ、粗製）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ならびに撹拌棒を入れた。この混合物を排気して窒素でパージすることを３回行い、次いで排気して水素でパージすることを５回行った。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨで５回洗浄し、その有機相を濃縮して、７－メチル－６－（（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２０ｍｇ、２工程で６３％）を褐色固体として得た。
（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000849
工程５： 丸底フラスコに、７－メチル－６－（（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。Ｂｏｃ２Ｏ（３０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。その有機相を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。
（２Ｓ）－４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000850
工程６： 丸底フラスコに、（２Ｓ）－４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（１０１ｍｇ、５７０μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、その粗生成物を、ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（１２：１）を用いるｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８５％）を褐色固体として得た。
（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000851
工程７： 再密封可能な反応バイアルに、（２Ｓ）－４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（１８１ｍｇ、５８４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４７．５ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ：水＝１６：１（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで３回ずつ洗浄した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、５６％）を明褐色油状物として得た。
７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６－（（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000852
工程８： 丸底フラスコに、（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４ Ｖ／Ｖ、１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を室温で３時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその粗生成物をＤＣＭで希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３ ａｑ．でｐＨを７に調整した。その有機相を濃縮して、７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－６－［（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０．０ｍｇ、１００％）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
１－（（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000853
工程９： 丸底フラスコに、ＴＥＡ（６５．７ｍｇ、６５１μｍｏｌ）、プロパ－２－エノイルクロリド（１５．６ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－６－［（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０．０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を－６５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５０Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３）により精製して、１－［（２Ｓ）－４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３８．３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
実施例１５の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１４に図示する。
Figure 2022533570000854
Figure 2022533570000855
Figure 2022533570000856
Figure 2022533570000857
Figure 2022533570000858
 実施例１６
スキーム１３
Figure 2022533570000859
 ３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000860
工程１： 丸底フラスコに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＤＡＳＴ（７４．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
６－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000861
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、Ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ値を７に調整し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、６－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７７ｍｇ、７７％）を褐色固体として得た。
１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000862
工程３： 丸底フラスコに、６－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７７ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。塩化アクリロイル（１３．２ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を－３５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、得られた混合物を濃縮し、粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５．２ｍｇ、６％）を白色非晶質固体として得た。
実施例１６の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１５に図示する。
Figure 2022533570000863
 実施例１７
スキーム１４
Figure 2022533570000864
 ３－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000865
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＬＤＡ（３０ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。１００ｍＬのＴＨＦ中の３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この混合物を－７８℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで温め、そしてこの反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、３－（４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、２０．９％）を明黄色固体として得た。
３－（４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000866
工程２： 丸底フラスコに、３－｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（６２１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９４３ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で窒素保護下で３時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ａｑ．（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、その有機相を合わせ、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、その粗生成物をＣ１８ Ｆｌａｈｓにより精製して、３－｛４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８０ｍｇ、７３．９％）を白色固体として得た。
３－（４－クロロ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000867
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、３－｛４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（５１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製し、ＥＡ：ＰＥ＝２：１を用いるｐｒｅｐ－ＴＬＣによりさらに精製して、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、１５．６％）を明黄色固体として得た。
３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000868
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加し、チューブを密封し、そしてこの溶液を１００℃で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製して、３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．４ｍｇ、５４．２％）を明黄色油状物として得た。
３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022533570000869
工程５： 丸底フラスコに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、ＴＦＡ（５２．６ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３でそのｐＨを７に調整し、この混合物をＤＣＭ（８×４０ｍＬ）で抽出し、その有機相を濃縮し、そしてその粗生成物である３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール（６０．０ｍｇ、９３．６％）を精製せずに次の工程に使用した。
１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000870
工程６： 丸底フラスコに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール（４０ｍｇ、９６．０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９．０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。プロパ－２－エノイルクロリド（６．９５ｍｇ、７６．８μｍｏｌ、３．４ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を－４５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、その溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ，５ｕｍ）により精製して、１－［３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１０．５ｍｇ、２３．２％）を白色固体として得た。
実施例１７の方法に従って調製した化合物についての特徴付けデータを、下記の表１６に提供する。
Figure 2022533570000871
 実施例１８
スキーム１５
Figure 2022533570000872
 ３－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000873
工程１： 丸底フラスコに、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８２ｍｇ、８５０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．４１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１６：１）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、３－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。
３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000874
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、３－［４－アミノ－５－ブロモ－７－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（５６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ：水＝１６：１（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、３－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000875
工程３： 丸底フラスコに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＢＨ３－ＴＨＦ（９．０３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（９．０３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）およびＨ２Ｏ２（０．２１ｍＬ、水中３０％）を添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ値を７に調整し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、３－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３４％）を褐色非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022533570000876
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、Ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ値を７に調整し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール（１００ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。
１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000877
工程５： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－オール（８２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５２．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。塩化アクリロイル（１２．８ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を－３５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、得られた混合物を濃縮し、粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５Ｂ～２７Ｂを７分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．１０，６．８０；ＲＴ２）により精製した。凍結乾燥により、１－（３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４７．４ｍｇ、５７％）を得、これは：１（１９．１ｍｇ）を白色非晶質固体として、および２（２８．３ｍｇ）を白色固体として含んだ。
実施例１８の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１７に図示する。
Figure 2022533570000878
 実施例１９
スキーム１６
Figure 2022533570000879
 ３－（４－クロロ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000880
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、３－（４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（５４６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０２ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９２９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その有機相を濃縮し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製し、そしてＥＡ：ＰＥ＝２：１を用いるｐｒｅｐ－ＴＬＣによりさらに精製して、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８．７％）を明黄色固体として得た。
３－（４－クロロ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000881
工程２： 丸底フラスコに、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（４．００ｍｇ、２４．８μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３ ａｑ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、その有機相を濃縮し、その粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た。
３－アミノ－３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000882
工程３： 密封したチューブに、３－（４－クロロ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７４．３μｍｏｌ）、ＮＨ３Ｈ２Ｏ／１，４－ジオキサン（４６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）および撹拌棒を入れ、このチューブを密封し、そしてこの混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製して、３－アミノ－３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
６－（３－アミノピロリジン－３－イル）－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000883
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、丸底フラスコを入れ、３－アミノ－３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｍｇ、５０．４μｍｏｌ）、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：２）および撹拌棒を入れ、この溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその粗生成物をＣ１８フラッシュにより精製して、３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－アミン（１５．０ｍｇ、７２％）を黄色油状物として得た。
１－（３－アミノ－３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570000884
工程５： 丸底フラスコに、３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－３－アミン（１５．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ）、プロパ－２－エノイルクロリド（２．６０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を－６５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして減圧下で濃縮し、その粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：規定せず、移動相Ｂ：規定せず；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２Ｂ～２２Ｂを８分間；２２０ｎｍ）により精製して、１－［３－アミノ－３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３．００ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
実施例１９の方法に従って調製した化合物についての特徴付けデータを、下記の表１８に提供する。
Figure 2022533570000885
 実施例２０
スキーム１７
Figure 2022533570000886
 ５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2022533570000887
工程１： 丸底フラスコに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、６－ヨード－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、１０ｍＬ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：０Ｂ％～４５Ｂ％を２５分間；２５４ｎｍ；）により精製して、５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。
５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022533570000888
工程２： 丸底フラスコに、５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で３に調整し、濾過し、そして減圧下で乾燥させて、５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３５０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570000889
工程３： 丸底フラスコに、５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ（１：２、２４ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却後、この混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：０Ｂ％～６０Ｂ％を３５分間；２５４ｎｍ；）により精製して、（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、８．３％）をオフホワイトの固体として得た。
６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000890
工程４： 丸底フラスコに、２－クロロ－４－メチルピリミジン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：０Ｂ％～６０Ｂ％を３５分間；２５４ｎｍ；）により精製して、６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３５ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000891
工程５： 丸底フラスコに、６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。塩化メタクリロイル（１４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を－３０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌し、次いでこの混合物をＭｅＯＨで－３０℃でクエンチし、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、その残渣をＨＰＬＣおよび凍結乾燥により精製して、Ｎ－（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタクリルアミド（１２．５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
実施例２０の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表１９に図示する。
Figure 2022533570000892
 実施例２１
スキーム１８
Figure 2022533570000893
 ４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000894
工程１： 三口フラスコに、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＬＤＡ（１３．５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、Ｉ２（５．９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000895
工程２： 丸底フラスコに、４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１６：１、２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（７００ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（４－（４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000896
工程３： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。Ｚｎ（ＣＨ３）２（１Ｍ、３．４５ｍＬ ３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－（４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（４００ｍｇ、５７％）を褐色固体として得た。
６－ヨード－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000897
工程４： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－（４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（７．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でｐＨが８～９になるまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＡＣＮ（２５ｍＬ）で溶解させ、そして濾過し、そのフィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６－ヨード－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｎ－（４－（５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570000898
工程５： 丸底フラスコに、６－ヨード－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－４－メチルピリミジン（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１６：１、１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、６－（４－アミノフェニル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６．６ｍｇ、１０．４％）を白色固体として得た。
実施例２１の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２０に図示する。
Figure 2022533570000899
Figure 2022533570000900
Figure 2022533570000901
Figure 2022533570000902
Figure 2022533570000903
 実施例２２
スキーム１９
Figure 2022533570000904
 ５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２－クロロ－３－メチルピラジン
Figure 2022533570000905
工程１： 丸底フラスコに、５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピラジン（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（８１０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７５ｍｇ、９６４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２－クロロ－３－メチルピラジン（１ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000906
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２－クロロ－３－メチルピラジン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ボロン酸（１．３０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｇ３－Ｘ－ｐｈｏｓ（１８９ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１３ｍｇ、４４８μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１３ｍｇ、４４８μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン：水＝１６：１（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６００ｍｇ、７０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
５－ブロモ－６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000907
工程３： 丸底フラスコに、６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（２３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、８２％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000908
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、４－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン（３７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、１００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン：水＝１６：１（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、７３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（５－エチニル－３－メチルピラジン－２－イル）－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000909
工程５： 丸底フラスコに、６－｛５－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－メチルピラジン－２－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４８０ｍｇ、８５２μｍｏｌ）、ＣｓＦ（３８７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、６－（５－エチニル－３－メチルピラジン－２－イル）－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６０ｍｇ、６８％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例２２の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２１に図示する。
Figure 2022533570000910
Figure 2022533570000911
 実施例２３
スキーム２０
Figure 2022533570000912
実施例２３の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２２に図示する。
Figure 2022533570000913
Figure 2022533570000914
Figure 2022533570000915
Figure 2022533570000916
 実施例２４
スキーム２１
Figure 2022533570000917
 （１Ｒ）－４－｛４－アミノ－６－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸
Figure 2022533570000918
工程１： 丸底フラスコに、（１Ｒ）－４－｛４－アミノ－６－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、ピロリジン（４６２ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５４６ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、（１Ｒ）－４－｛４－アミノ－６－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（１ｇ、８５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000919
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、６－クロロ－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（５４１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１３１ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ Ｇ３（１１６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、５９％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000920
工程３： 丸底フラスコに、６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０９ｍｇ、２３％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例２４の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２３に図示する。
Figure 2022533570000921
Figure 2022533570000922
Figure 2022533570000923
Figure 2022533570000924
Figure 2022533570000925
Figure 2022533570000926
 実施例２５
スキーム２２
Figure 2022533570000927
 ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000928
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．８２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ Ｐｄ－Ｇ２（０．２７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／２０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、４２％）を褐色固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000929
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。Ｚｎ（ＣＨ３）２（１Ｍ、２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／３０で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、６０％）を褐色固体として得た。
５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000930
工程３： 丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＡＣＮ（２５ｍＬ）で溶解させ、そして濾過し、そのフィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４４０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000931
工程４： 丸底フラスコに、５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－４－メチルピリミジン（３７１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００～１／１０で溶出）により精製して、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、５４％）を褐色固体として得た。
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000932
工程５： 丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（１００ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１００ｍｇの目標物質をキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３～ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂを１５．５分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．８２６；ＲＴ２：１２．６４９；注入体積：０．８ｍｌ；実行数：５）に送った。凍結乾燥により、前者のピーク（４３．４ｍｇ）および後者のピーク（４０．２ｍｇ）を得た。
実施例２５の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２４に図示する。
Figure 2022533570000933
Figure 2022533570000934
Figure 2022533570000935
Figure 2022533570000936
Figure 2022533570000937
 実施例２６
スキーム２３
Figure 2022533570000938
 ４－（４－アミノ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル
Figure 2022533570000939
工程１： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル（３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３．２６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３８ｍｇ、７３５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ：水＝１０：１（４ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この溶液を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、４－（４－アミノ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル（１．５ｇ、３９％）を黄色非晶質固体として得た。
４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸
Figure 2022533570000940
工程２： 丸底フラスコに、４－（４－アミノ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で１時間撹拌した。その溶媒を除去した。この混合物を水に溶解させ、そして１ＭのＨＣｌでＰＨ＝２に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。これにより、４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸（２３０ｍｇ、６３％）を黄色非晶質固体として得た。
（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570000941
工程３： 丸底フラスコに、（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－エチニルピロリジン（９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：３５Ｂ～５３Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．０３）により精製した。減圧中で濃縮して、（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（Ｓ）－（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノンおよび（Ｒ）－（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570000942
工程４： ラセミ体の（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３．０ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝５０：５０）により精製した。凍結乾燥により、（Ｓ）－（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン（３．９ｍｇ、１３％）および（Ｒ）－（４－（４－アミノ－６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（２－エチニルピロリジン－１－イル）メタノン（１３．５ｍｇ、４５％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例２６の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２５に図示する。
Figure 2022533570000943
Figure 2022533570000944
 実施例２７
スキーム２４
Figure 2022533570000945
 ５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン
Figure 2022533570000946
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、２，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（１．８２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、および撹拌棒を入れ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；５０／１～２０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン（３．１０ｇ、８３．９％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000947
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン（３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ボロン酸（２．４３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．１２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０６ｍｇ、９６６μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。その水相をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；１０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（１．６０ｇ、４１．７％）を橙色非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000948
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（１．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（３５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３５ｍｇ、３７７μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（１．２ｇ、８４．４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570000949
工程４： 丸底フラスコに、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（１．１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（８４９ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＩＳ（７２２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温まで温め、この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で、ｐＨが８～９になるまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（１．２０ｇ、８１．５％）を黄色非晶質固体として得た。
（Ｒ）－４－（６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン
Figure 2022533570000950
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、１Ｒ）－６’－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン（４０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－５－｛５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－４－メチルピリジン（７３．３ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５．８ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気し、そして窒素でパージした。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１５／１）により精製した。減圧中で濃縮して、（１Ｒ）－４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン（３５ｍｇ、４９．８％）を黒色非晶質固体として得た。
（Ｒ）－４－（６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン
Figure 2022533570000951
工程６： 丸底フラスコに、（１Ｒ）－４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン（３０ｍｇ、５２．０μｍｏｌ）、フルオロセシウム（ｆｌｕｏｒｏｃａｅｓｉｕｍ）（２３．６ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。濾過し、そしてエバポレートした。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５５Ｂを７分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９７；ＲＴ２）により精製した。凍結乾燥により、（１Ｒ）－４－［６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－６’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－エン（３．９０ｍｇ、１６．９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例２７の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２６に図示する。
Figure 2022533570000952
 実施例２８
スキーム２５
Figure 2022533570000953
 ５－ブロモ－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン
Figure 2022533570000954
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－ヨード－４－メチルピリミジン（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５２ｍｇ、８００μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６０６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン（５００ｍｇ、８０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸
Figure 2022533570000955
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を入れ、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４５２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１２ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そして撹拌棒を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０％～６０％、３０分間）により精製した。凍結乾燥により、｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝ボロン酸（４００ｍｇ、９４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000956
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、６－ヨード－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を入れ、｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝ボロン酸（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．６ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ＝１６／１（１５ｍＬ）を添加し、そして撹拌棒を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製した。凍結乾燥により、６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、３４％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000957
工程４： 丸底フラスコに、６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（６３８μｇ、６３８μｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１０回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ－－；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～３８Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３６）により精製した。凍結乾燥により、６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１．１ｍｇ、２１％）を黄色非晶質固体として得た。
実施例２８の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２７に図示する。
Figure 2022533570000958
Figure 2022533570000959
Figure 2022533570000960
Figure 2022533570000961
Figure 2022533570000962
Figure 2022533570000963
Figure 2022533570000964
Figure 2022533570000965
Figure 2022533570000966
Figure 2022533570000967
Figure 2022533570000968
Figure 2022533570000969
Figure 2022533570000970
Figure 2022533570000971
Figure 2022533570000972
Figure 2022533570000973
Figure 2022533570000974
Figure 2022533570000975
Figure 2022533570000976
Figure 2022533570000977
 実施例２９
スキーム２６
Figure 2022533570000978
 ６－（４－アミノフェニル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000979
工程１： 丸底フラスコに、６－ヨード－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１６：１、５０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＡＣＮ（５０ｍＬ）で溶解させ、そして濾過し、そのフィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６－（４－アミノフェニル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。
１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022533570000980
工程２： 丸底フラスコに、６－（４－アミノフェニル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、７ｍｍｏｌ）、６，６－ジメチル－５，７－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－４，８－ジオン（２．３８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾過し、そのフィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－メチレンピロリジン－２－オン
Figure 2022533570000981
工程３： 丸底フラスコに、１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ ａｑ（０．４６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．５４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）、撹拌棒を入れた。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１～１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－メチレンピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
実施例２９の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２８に図示する。
Figure 2022533570000982
Figure 2022533570000983
Figure 2022533570000984
 実施例３０
スキーム２７
Figure 2022533570000985
 （Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン
Figure 2022533570000986
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－オン（１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１－クロロ－４－ヨードベンゼン（３．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（９．７８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン（１．９１ｇ、９１％）．
２－（（５Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル
Figure 2022533570000987
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、（５Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（７６４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２２８ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２－（（５Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、７４．８％）を得た。
（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－３－メチレンピロリジン－２－オン
Figure 2022533570000988
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、２－［（５Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－２－オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５１３ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（６５７ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－３－メチレンピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、３８％）を得た。
（Ｓ）－５－メチル－３－メチレン－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022533570000989
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、（５Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－３－メチリデンピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３９６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－２Ｇ（１５５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１２ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、（Ｓ）－５－メチル－３－メチレン－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、７１％）を得た。
（Ｓ）－１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－メチル－３－メチレンピロリジン－２－オンおよび（Ｓ）－１－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３，５－ジメチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン
Figure 2022533570000990
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、（５Ｓ）－５－メチル－３－メチリデン－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、６－ヨード－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３５０ｍｇ、７６５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．６ｍｇ、６３．８μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝５０：５０）により精製した。凍結乾燥により、（５Ｓ）－１－［４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－５－メチル－３－メチリデンピロリジン－２－オン（２．５ｍｇ、０．７％）を白色非晶質固体として、および（５Ｓ）－１－［４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－３，５－ジメチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－オン（１２０．７ｍｇ、３６．５％）を白色非晶質固体として得た。
実施例３０の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表２９に図示する。
Figure 2022533570000991
Figure 2022533570000992
Figure 2022533570000993
Figure 2022533570000994
 実施例３１
スキーム２８
Figure 2022533570000995
 ２，５－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2022533570000996
工程１： 丸底フラスコに、２，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、ＮａＨ（６０％、２５９ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（８９６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。減圧中で濃縮して、２，５－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８２０ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2022533570000997
工程２： 丸底フラスコに、２，５－ジクロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（２７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、ＣｕＩ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。減圧中で濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2022533570000998
工程３： 丸底フラスコに、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５７９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３３５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。減圧中で濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５５０ｍｇ、９４％）を白色油状物として得た。
６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570000999
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、５７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ：水＝１０：１（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６０ｍｇ、６２％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（２－エチニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001000
工程５： 丸底フラスコに、６－（２－エチニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－（２－エチニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
６－（２－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001001
工程６： 丸底フラスコに、６－（２－エチニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８０ｍｇ、８５２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ（４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～６５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２２）により精製した。凍結乾燥により、６－（２－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２．１ｍｇ、３５％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３１の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３０に図示する。
Figure 2022533570001002
Figure 2022533570001003
 実施例３２
スキーム２９
Figure 2022533570001004
 ３－ブロモ－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン
Figure 2022533570001005
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、３－ブロモ－６－クロロ－２，４－ジメチルピリジン（８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（５．５８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．５４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相を合わせ、そしてブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、３－ブロモ－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン（１０．０ｇ、８５％）をオフホワイトの油状物として得た。
６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022533570001006
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、３－ブロモ－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン（９．６ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．８８ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１５ｍｇ、２．９５μｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（８．６６ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．５ｇ、２７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001007
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９５２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ビス（アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファン（１２５ｍｇ、３４９μｍｏｌ）、パラジウム（１＋）２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イルビス（アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファンクロリド（２３３ｍｇ、３４９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３７％）を黄色非晶質固体として得た。
５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001008
工程４： 丸底フラスコに、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１２：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、８８．３％）を赤色非晶質固体として得た。
６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001009
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６０ｍｇ、９７７μｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（６４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６２１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、４３％）を橙色非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001010
工程６： 丸底フラスコに、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、ＣｓＦ（１７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～４５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．１２；）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、２０８μｍｏｌ）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001011
工程７： 得られた粗製物質を、ｐｒｅｐキラルＨＰＬＣ（カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＩＰアミン）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝７５：２５）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ピーク１）（３３．７ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、３３．７％）をオフホワイトの非晶質固体として；６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ピーク２）（２５ｍｇ、５２．１μｍｏｌ、２５％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３２の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３１に図示する。
Figure 2022533570001012
Figure 2022533570001013
 実施例３３
スキーム３０
Figure 2022533570001014
 （Ｓ）－４－（４－アミノ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸
Figure 2022533570001015
工程１： 丸底フラスコに、（１Ｓ）－４－｛４－アミノ－６－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝ボロン酸（１０．７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．１９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ．Ｇ３．（１．６５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（９２８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、その濾液を減圧中で濃縮し、次いで得られた粗製物質をコンビフラッシュ（登録商標）（Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル）により精製した。減圧中で濃縮して、（１Ｓ）－４－（４－アミノ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（６．２０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－アミノ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボニトリル
Figure 2022533570001016
工程２： 丸底フラスコに、（１Ｓ）－４－（４－アミノ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル（２．８６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．５６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＤＩＥＡ（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝３０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－４－（４－アミノ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニトリル（２．８０ｇ、４８％）を暗色油状物として得た。
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（４－アミノ－６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボニトリル
Figure 2022533570001017
工程３： 丸底フラスコに、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－４－（４－アミノ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニトリル（２．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（１．２１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュ（移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～４５Ｂを７分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．１３；ＲＴ２）により精製した。凍結乾燥により、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－４－［４－アミノ－６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン－２－カルボニトリル（５２０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３３の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３２に図示する。
Figure 2022533570001018
 実施例３４
スキーム３１
Figure 2022533570001019
 ５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン
Figure 2022533570001020
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－ヨード－４－メチルピリジン（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８．４８ｇ、８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（２．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルで溶出；１０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン（４ｇ、７７％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2022533570001021
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．３７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８９ｍｇ、８０７μｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）および撹拌棒を入れその後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水０～５０％）により精製した。凍結乾燥により、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．９０ｇ、９０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001022
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４２ｍｇ、６０５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．８３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１０：１，２５ｍＬ）および撹拌棒を入れその後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＝０～５０％）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、７０％）を黄色非晶質固体として得た。
５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001023
工程４： 丸底フラスコに、６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（７５４．７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で、ｐＨが８～９になるまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートし、その残渣をＡＣＮ（２５ｍＬ）で溶解させ、そして濾過し、そのフィルターケーキをＡＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
（Ｓ）－（４－（４－アミノ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570001024
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１０：１，８ｍＬ）、［（４Ｓ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］ボロン酸（２９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６９３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｇのカラム；ＥＡで溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－５－［（４Ｓ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、１８％）を褐色固体として得た。
（Ｓ）－（４－（４－アミノ－６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570001025
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－７－メチル－５－［（４Ｓ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（２．２ｍＬ、２１６μｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～６５Ｂを８分間により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－５－［（４Ｓ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７．６ｍｇ、３５％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３４の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３３に図示する。
Figure 2022533570001026
Figure 2022533570001027
Figure 2022533570001028
Figure 2022533570001029
 実施例３５
スキーム３２
Figure 2022533570001030
 ５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001031
工程１： 丸底フラスコに、５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１．５３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０／１～３０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６０ｇ、５３．２％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001032
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン；ビス（メタン）（１．５４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／２ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；２０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６０ｇ、８７．０％）を橙色非晶質固体として得た。
６－ヨード－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001033
工程３： 丸底フラスコに、５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ヨード（スルファニル）アミン（６８０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、次いでＴＦＡ（１．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で、そのｐＨが８～９になるまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出し、その有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１５／１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－ヨード－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．４０ｇ、６８．５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001034
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、６－ヨード－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（２７４ｍｇ、７６５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．８ｍｇ、６９．６μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノール＝１５／１で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、６－｛２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリミジン－５－イル｝－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３１０ｍｇ、６５．５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001035
工程５： 丸底フラスコに、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２９０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１３３ｍｇ、５１２μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および撹拌棒を入れた。そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１５／１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－（２－エチニル－４－メチルピリミジン－５－イル）－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３０ｍｇ、９５．３％）を黒色非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001036
工程６： 丸底フラスコに、６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１０ｍｇ、３７２μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧中での濃縮。ＭｅＯＨ／ＥＤＡ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１０分間撹拌した。減圧中での濃縮。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝２０：１）により精製した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－｛４－［（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７．０ｍｇ、２２．９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
実施例３５の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３４に図示する。
Figure 2022533570001037
 実施例３６
スキーム３３
Figure 2022533570001038
 Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［２－（４，６－ジアミノピリミジン－５－イル）エチニル］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001039
工程１： ５－ヨードピリミジン－４，６－ジアミン（１．００ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ）およびＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－エチニルシクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９９ｇ、５．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９７．４０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１．３９ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは問題なかった。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［２－（４，６－ジアミノピリミジン－５－イル）エチニル］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、４６．７％）を褐色固体として得た。
６－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001040
工程２： Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［２－（４，６－ジアミノピリミジン－５－イル）エチニル］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．００ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（６６５．８１ｍｇ、５．９３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは問題なかった。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、７４．６％）を褐色固体として得た。
５－ブロモ－６－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001041
工程３： ６－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００．００ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２６２．７１ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは問題なかった。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－６－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、４８％）を褐色固体として得た。
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロブチル）メタクリル－アミド
Figure 2022533570001042
工程４： ５－ブロモ－６－［（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．００ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．７６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化メタクリロイル（３．７０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロブチル）メタクリル－アミド（３．００ｍｇ、２４．５％）を白色非晶質固体として得た。
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロブチル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001043
工程５： ２－メチル－Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］シクロブチル］プロパ－２－エナミド（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７．４６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（２４．３２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＤＭＦで洗浄した。この粗製物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロブチル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001044
工程６： ２－メチル－Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－アミノ－５－ブロモ－７－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］シクロブチル］プロパ－２－エナミド（１０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルボロン酸（７．２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＣｓＦ（１２．５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１．７９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。その残渣を９０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノール／０．１％のトリエチルアミンで溶出；比率）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロブチル）メタクリルアミド（３．０ｍｇ、２４．２％）を白色非晶質固体として得た。
実施例３６の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３５に図示する。
Figure 2022533570001045
 実施例３７
スキーム３４
Figure 2022533570001046
 （４－（４－アミノ－７－メチル－６－ビニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５イル）フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570001047
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、６－ヨード－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（エテニル）スタンナン（８４６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５７ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、６－エテニル－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７００ｍｇ、９０％）を黄色非晶質固体として得た。
Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛６－エテニル－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001048
工程２： 丸底フラスコに、６－エテニル－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８１３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛６－エテニル－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９０ｍｇ、８９％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2022533570001049
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛６－エテニル－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、プロパン酸エチル（１４９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、５，１０，１５，２０－テトラフェニル－２１Ｈ，２３Ｈ－ポルフィン（１９．６ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３ ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、５９％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533570001050
工程４： 丸底フラスコに、２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮａＯＨ ａｑ．（２Ｍ）（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。そのｐＨを、ＨＣｌ ａｑ．（２Ｍ）で３～４に調整し、その固体を集め、減圧中で乾燥させて、２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．３０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001051
工程５： 丸底フラスコに、２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、６６０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３．３ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．１８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－［２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（４－（４－アミノ－６－（２－アミノシクロプロピル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022533570001052
工程６： 丸底フラスコに、Ｎ－［２－（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９５μｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＣＭ：ＴＦＡ＝４：（１１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。その溶媒を除去し、その粗生成物（２００ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｎ－（２－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロプロピル）アクリルアミド
Figure 2022533570001053
工程７： 丸底フラスコに、６－（２－アミノシクロプロピル）－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。プロパ－２－エノイルクロリド（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その溶媒を除去し、得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：規定せず、移動相Ｂ：規定せず；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１１Ｂ～３５Ｂを７分間；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．７５；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（２－｛４－アミノ－７－メチル－５－［４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝シクロプロピル）プロパ－２－エナミド（１４０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。この物質をキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭのＮＨ３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～３０Ｂを１８分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．７５８；ＲＴ２：１０．６２５；注入体積：０．６ｍｌ；実行数：１０；）に送って、４つのピークのピーク１（１６．７ｍｇ）、ピーク２（２８．５ｍｇ）、ピーク３（１８．１ｍｇ）、ピーク４（２８．８ｍｇ）を得た。
実施例３７の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３６に図示する。
Figure 2022533570001054
 実施例３８
スキーム３５
Figure 2022533570001055
 １，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022533570001056
工程１： １，４－ジメチルピラゾール（２．００ｇ、２０．８０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．０７ｍＬ、１６．６４４ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２雰囲気下で滴下により添加した。この反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１０．１６ｇ、３１．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラゾール（５．６ｇ、６９．９％）を無色油状物として得た。
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001057
工程２： ６－ヨード－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．４０ｇ、３．０５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）ピラゾール（２．９４ｇ、７．６３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５３．０３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１６．３７ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のトルエン中の溶液／混合物を１１０℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２０ｍｇ、２４．６％）を明黄色固体として得た。
６－（３－ヨード－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001058
工程３： ６－（３－ヨード－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒド（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液／混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、６－（３－ヨード－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１７１ｍｇ、４１．３％）を明黄色固体として得た。
（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001059
工程４： ６－（５－ヨード－２，４－ジメチルピラゾール－３－イル）－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびカリウムメタンペルオキソ酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液／混合物を９０℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチルピラゾール－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、１５％）を無色油状物として得た。
６－（３－アミノ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001060
工程５： Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチルピラゾール－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（気体）／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチルピラゾール－３－アミン（２５ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－（５－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001061
工程６： 丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチルピラゾール－３－アミン（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を０℃で入れ、次いで塩化メタクリロイル（３．６２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～４５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．７８；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－５－［４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジメチルピラゾール－３－イル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（２．１ｍｇ、１０．７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001062
 実施例３９
スキーム３６
Figure 2022533570001063
 Ｎ－（４－（４－アミノ－３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）メタクリル－アミド
Figure 2022533570001064
丸底フラスコに、３－ブロモ－２－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２－メチル－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパ－２－エナミド（１．２６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１５ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（４－（４－アミノ－３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド（８６０ｍｇ、７８．８％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001065
丸底フラスコに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝フェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１００ｍｇ、２６８μｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］ピロリジン（１１２ｍｇ、４０２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１７．４ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）、ＣｓＦ（１２２ｍｇ、８０４μｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２８Ｂ～６０Ｂを８分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．５５；ＲＴ２）により精製した。凍結乾燥により、化合物（２５ｍｇ、１３％）を白色非晶質固体として得た。
実施例３９の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表３８に図示する。
Figure 2022533570001066
Figure 2022533570001067
 実施例４０
スキーム３７
Figure 2022533570001068
 ４－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン
工程１： ２－クロロ－４－メチルピリミジン（５．００ｇ、１．２当量、３８．８０ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（７．１０ｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．２４ｇ、２．０当量、７７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして水（５０．０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４／１）により精製した。４－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン（２．９０ｇ、収率２２．９％）を混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用する。
４－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
工程２： ４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．０６ｇ、１．５当量、２６．７０ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（３．８５ｇ、１．３当量、２３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４／１）により精製した。４－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．９０ｇ、収率５３．４％）を白色固体として得た。
５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
工程３： ４－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．９０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ、１５．８当量、１５０．２６ｍｍｏｌ、純度２５％）中の溶液をオートクレーブ内で１３０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１～２／１）により精製した。５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．５０ｇ、収率９４．３％）を白色固体として得た。
５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
工程４： ５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．５８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジン（２．９０ｇ、１．４当量、９．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６４．０ｍｇ、０．１当量、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．５０ｇ、２．５当量、１６．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で５時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして濾過し、その濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～０／１）により精製した。５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．７０ｇ、収率５７．４％）を黄色油状物として得た。
６－ブロモ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
工程５： ５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．６０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（６９５．０ｍｇ、１．１当量、３．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１～２／１）により精製した。生成物である６－ブロモ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．２０ｇ、収率６４．１％）を明黄色固体として得た。
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸メチル
工程６： ５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（１５．００ｇ、６３．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．３０ｇ、１．５当量、９５．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で６時間維持した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）により精製し、５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸メチル（１２．００ｇ、収率７５．９％）を無色油状物として得た。
（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール
工程７： ５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸メチル（１１．５ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．４９ｇ、１．５当量、６８．８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を２５℃まで温め、そしてこの温度で２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨによりクエンチした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製した。（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（６．７０ｇ、収率６５．６％）を白色固体として得た。
５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン
工程８： （５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（１．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．７６ｇ、１．５当量、６．７３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２．２３ｇ、１．５当量、６．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）により精製した。５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン（１．２０ｇ、収率９３．７％）を無色油状物として得た。
２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル
工程９： ＮａＨ（１．０７ｇ、１．１当量、２６．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を乾燥ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）に０℃で懸濁させ、そしてマロン酸ジメチル（３．２３ｇ、１．０当量、２４．５０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。２５℃で３０分間撹拌した後に、５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン（７．００ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして撹拌をさらに２時間続けた。この反応混合物を水（１．０ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１）により精製した。２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル（５．８０ｇ、収率７０．３％）を白色固体として得た。
３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル
工程１０： ２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル（５．３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（９１２．０ｍｇ、１．０当量、１５．７０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５６３．０ｍｇ、２．０当量、３１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０．０ｍＬ）中の溶液を１６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０．０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）、ブライン（３００．０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）により精製した。３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（２．６０ｇ、収率５９．９％）を無色油状物として得た。
３－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル
工程１１： ３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（１．０９ｇ、１．２当量、４．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０５ｇ、３．０当量、１０．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２５．０ｍｇ、０．２当量、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）により精製した。３－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（０．９０ｇ、収率７７．５％）を白色固体として得た。
３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン酸メチル
Figure 2022533570001069
工程１２： ６－ブロモ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５５０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、３－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（４０３．０ｍｇ、１．２当量、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ）３］２（１０６．０ｍｇ、０．２当量、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５２１．０ｍｇ、３．３当量、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０／１～１／１０）により精製した。３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（４２０．０ｍｇ、収率６２．４％）を褐色固体として得た。
３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール
Figure 2022533570001070
工程１３： ＬｉＢＨ４（２０．１ｍｇ、３．０当量、９２７．０ｍｍｏｌ）を、３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（２００．０ｍｇ、３０９．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２４．７ｍｇ、２．０当量、６１８．０ｍｍｏｌ）中の溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）によりクエンチし、この反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）により精製した。３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（１８０．０ｍｇ、収率９４．２％）を白色固体として得た。
３－｛５－［４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－クロロピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール
Figure 2022533570001071
工程１４： ３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（１９０．０ｍｇ、３０７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（６．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。３－｛５－［４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－クロロピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール（１５５．０ｍｇ、収率９７．４％）を無色油状物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用し得る。
３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール
Figure 2022533570001072
工程１５： ３－｛５－［４－アミノ－７－（ヒドロキシメチル）－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－クロロピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール（１５５．０ｍｇ、２９９．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＴＥＡ（６．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）により精製した。３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（１２０．０ｍｇ、収率８２．７％）を白色固体として得た。
３－クロロ－１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001073
工程１６： ３－［５－（４－アミノ－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（１８０．０ｍｇ、３６８．０μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１９３．０ｍｇ、２．０当量、７３６．０μｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１４８．０ｍｇ、２．０当量、７３６．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）により精製した。３－クロロ－１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（９０．０ｍｇ、収率５２．３％）を白色固体として得た。
１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001074
工程１７： ３－クロロ－１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１００．０ｍｇ、２１２．０μｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（１７１．０ｍｇ、８．２当量、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１．７ｍｇ、０．４当量、８４．８μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４５．９ｍｇ、０．８当量、１６９．６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．５ｍｇ、０．８当量、１６９．６μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４３．０ｍｇ、２０．０当量、４．２４ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／０～１０／１）により精製した。１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１２０．０ｍｇ、粗製収率１０７％）を褐色混合物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用し得る。
３－エチニル－１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001075
工程１８： １３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１００．０ｍｇ、１８８．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中の溶液（３７６．０μＬ、２．０当量、３７６．０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。３－エチニル－１３－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（２．６ｍｇ、収率３．０％）を白色固体として得た。
Figure 2022533570001076
 実施例４１
スキーム３８
Figure 2022533570001077
 ３－（３－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001078
工程１： １－ブロモ－３－ヨードベンゼン（９５６．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３．０ｍｇ、１６９．０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６６．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の混合物をＮ２保護下で８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。その水層を分離し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０％～１１％）により精製して、生成物である３－（３－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、収率８２．２％）を黄色油状物として得た。
３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001079
工程２： ３－（３－ブロモフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７００．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．０ｍｇ、１３８．０μｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（２０２．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中の混合物をＮ２保護下で１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。その水層を分離し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０％～１２％）により精製して、生成物である３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、収率８７．８％）を黄色油状物として得た。
３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩
Figure 2022533570001080
工程３： ３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６．００ｍＬ、４Ｍ）に添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（３７２．０ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
１－｛３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570001081
工程４： ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（１４０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（３７２．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．００ｍＬ）中の混合物に０℃で添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０％～４５％）により精製して、生成物である１－｛３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（２１０．０ｍｇ、収率５３．８％）を黄色油状物として得た。
１－［３－（３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570001082
工程５： １－｛３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（２１０．０ｍｇ、６４５．０μｍｏｌ）、５－ブロモ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５０．０ｍｇ、７０９．０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４．４ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７１．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の混合物をＮ２保護下で５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール＝０％～１４％）により精製して、生成物である１－［３－（３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．０ｍｇ、収率２５．６％）を黄色油状物として得た。
１－｛３－［３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2022533570001083
１－［３－（３－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５０．０ｍｇ、１１７．０μｍｏｌ）、２－メチル－６－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリジン（５４．４ｍｇ、１７５．０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．７ｍｇ、１１７．０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１１．１ｍｇ、１１７．０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．４ｍｇ、１１７．０μｍｏｌ）のジオキサン（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の混合物をＮ２保護下で９５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製して、生成物である１－｛３－［３－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（６－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（４．９ｍｇ、収率７．４１％）を白色固体として得た。
実施例４１の方法に従って調製されたさらなる化合物を、下記の表４０に図示する。
Figure 2022533570001084
 実施例４２
スキーム３９
Figure 2022533570001085
 ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001086
工程１：再密封可能な反応バイアルに、４－クロロ－６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝ボロン酸（１．６２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ（１８３ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、ＰＡｄ２ｎＢｕ Ｐｄ－Ｇ２（３４１ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；３０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２，４－ジメチルピリジン（１．５０ｇ、６５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001087
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－｛４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２，４－ジメチルピリジン（３．５０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（５．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、８５１μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリネート（５０％）（６．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；８０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－｛４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２，４－ジメチルピリジン（２．８０ｇ、８４％）を黄色非晶質固体として得た。
５－ブロモ－６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001088
工程３： 丸底フラスコに、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－３－｛４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２，４－ジメチルピリジン（２．８０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。次いで、ＮＢＳ（１．３９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３（ａ．ｑ．）（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドを水で洗浄し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、３－｛５－ブロモ－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン（３．０２ｇ、９０％）を黄色非晶質固体として得た。
４－（６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533570001089
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、３－｛５－ブロモ－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン（３．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸エチル（１．９６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．０４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６６ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸エチル（２．５０ｇ、７２％）を黄色非晶質固体として得た。
４－（６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸
Figure 2022533570001090
工程５： 丸底フラスコに、４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－２，４－ジメチルピリジン－３－イル｝－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸エチル（２．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５４３ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をｐＨを５～６に調整し、減圧中で濃縮して、４－［６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（２．２ｇ、粗製）を黒色非晶質固体として得た。
（２Ｓ）－１－（４－（６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022533570001091
工程６： 丸底フラスコに、４－［６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（１．７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（５．３８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８５６ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキサミド（９６７ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、（２Ｓ）－１－｛４－［６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（１．５ｇ、７１％）を黒色非晶質固体として得た。
（２Ｓ）－１－（４－（６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボニトリル
Figure 2022533570001092
工程７： 再密封可能な反応バイアルに、（２Ｓ）－１－｛４－［６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル｝ピロリジン－２－カルボニトリル（３２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３１６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～４５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行数：；）により精製した。凍結乾燥により、（２Ｓ）－１－｛４－［６－（６－エチニル－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル｝ピロリジン－２－カルボニトリル（１６０ｍｇ、５０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001093
 工程８： 得られた物質（１６０ｍｇ）をキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３５Ｂ～３５Ｂを１１分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．８５５；ＲＴ２：８．５１４；注入体積：０．７ｍｌ；実行数：６；）に送った。凍結乾燥により、ピーク１（７６ｍｇ）、ピーク２（６７ｍｇ）を得た。次いで、キラルキラル分離を再度行い、ピーク１（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ Ｓ－５ｕｍ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂを１７分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．４８１；ＲＴ２：１５．１２８；注入体積：０．６５ｍｌ；実行数：５；）は、異性体２（２７．２ｍｇ）および異性体４（２５ｍｇ）のオフホワイトの非晶質固体を与えた。ピーク２（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂを１８分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．８３２；ＲＴ２：１５．９２１；注入体積：０．７ｍｌ；実行数：６；）は、異性体１（２５．７ｍｇ）および異性体３（２１．４ｍｇ）をオフホワイトの非晶質固体として与えた。
Figure 2022533570001094
Figure 2022533570001095
Figure 2022533570001096
Figure 2022533570001097
 実施例４３
スキーム４０
Figure 2022533570001098
 （５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール
Figure 2022533570001099
工程１： ５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸メチル（７５．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中の溶液を－２０℃まで冷却した。ＬｉＢＨ４（１７９ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を１．５時間かけて滴下により添加し、この間、その温度を－１５℃未満に維持した。この溶液を室温まで温め、そして２５℃で２時間撹拌し、次いで、Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を滴下により添加することにより注意深くクエンチし、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４５０ｇのカラム；石油エーテル：酢酸エチルで溶出；１０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（４０ｇ、６０．１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン
Figure 2022533570001100
工程２： （５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（５４．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（８７．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中の混合物に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＰＰｈ３（６９．６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、これを０℃で１時間撹拌した。この反応をブライン（５００ｍＬ）でクエンチした。分配された層を分離した。その水相をＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製して、生成物である５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン（５１ｇ、７３．９％）を白色固体として得た。
２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル
Figure 2022533570001101
工程３： プロパン二酸１，３－ジメチル（６２．０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１８．６ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、これを－１０℃で３０分間撹拌し、次いで３００ｍＬのＴＨＦ中の５－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－クロロピリジン（４５．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下により添加し、そして２時間撹拌した。この混合物をＳａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチした。その水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇのカラム；石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル（４０ｇ、７５．７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル
Figure 2022533570001102
工程４： 丸底フラスコに、２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル］プロパン二酸１，３－ジメチル（３９．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２０．３ｇ、３５１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６．３１ｇ、３５１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を１６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、そしてその水相をブライン（６００ｍＬ）で４回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；石油エーテル／酢酸エチルで溶出；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（２２．０ｇ、６７％）を白色非晶質固体として得た。
３－（２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロパン酸メチル
Figure 2022533570001103
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、３－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（１０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１２時間撹拌した。その触媒および塩をセライトパッドでの濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのカラム；石油エーテル／酢酸エチルで溶出；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（６．５ｇ、５６．０％）を白色非晶質固体として得た。
３－（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル
Figure 2022533570001104
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、６－ブロモ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、３－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（１２．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（１．７２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１２．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；２０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（７．００ｇ、４０％）を褐色非晶質固体として得た。
３－（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001105
工程７： 丸底フラスコに、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（７．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＤＩＢＡＬ（８．３９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの溶液を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水６０ｍＬで希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濾過し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＣ１８フラッシュ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（３．００ｇ、４５％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001106
工程８： 丸底フラスコに、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（２．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この溶液を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を、ｐＨ値をＮａ２ＣＯ３で７に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１２：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（８００ｍｇ、３９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－クロロ－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001107
工程９： 再密封可能な反応バイアルに、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（６８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。２ｍＬのＴＨＦ中のＰＰｈ３（５２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－クロロ－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（４５０ｍｇ、６９％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001108
工程１０： 再密封可能な反応バイアルに、３－クロロ－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（４３０ｍｇ、８８１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（２４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６．８ｍｇ、３５２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（３５０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001109
工程１１： 丸底フラスコに、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（３４０ｍｇ、５７４μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（１７９ｍｇ、６８８μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１０：１）により精製した。減圧中で濃縮し、そしてその粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解させ、濾過し、そしてそのケーキをＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下で乾燥させた。凍結乾燥により、３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１７３．１ｍｇ、３６２μｍｏｌ、６３．１％）を黄色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001110
 実施例４４
スキーム４１
Figure 2022533570001111
 ３－（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001112
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（９０．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．９ｍｇ、３５．４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．４ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３．６ｍｇ、５３１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（４９．６ｍｇ、３５４μｍｏｌ）、撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］ピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（８０．０ｍｇ、７４％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001113
工程２： 丸底フラスコに、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］ピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（７０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（３５．３ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；１０：１）により精製した。減圧中で濃縮し、そしてその粗生成物を水で５回洗浄し、その有機相を濃縮し、そして得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～４５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３）により精製した。凍結乾燥により、３－［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（１１．２ｍｇ、１９．８％）を白色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001114
 実施例４５
スキーム４２
Figure 2022533570001115
 ６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001116
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモフロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（１．８４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７９０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ヘプタン／酢酸エチルで溶出；比率＝１：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、６４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－６－ブロモ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001117
工程２： 丸底フラスコに、５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。Ｂｒ２（３７９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチした。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）により精製した。凍結乾燥により、６－ブロモ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７００ｍｇ、７１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001118
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、６－ブロモ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝３０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５３０ｍｇ、５７％）を黒色非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022533570001119
工程４： 丸底フラスコに、６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝１０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５５Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１５ｍｇ、５４％）を白色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001120
 実施例４６
スキーム４３
Figure 2022533570001121
 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2022533570001122
工程１： 耐圧タンク反応器に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５９．１ｇ、５８５ｍｍｏｌ）、［（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ビフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この混合物をＣＯ（１０ａｔｍ）の雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドをＥＡで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（２５．０ｇ、７２％）を黄色非晶質固体として得た。
７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2022533570001123
工程２： 丸底フラスコに、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮａＨ（１０．７ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１５．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ヘプタン／酢酸エチルで溶出；比率＝３：１）により精製した。減圧中で濃縮して、７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１３．０ｇ、６１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2022533570001124
工程３： 丸底フラスコに、７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（１１．１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝５０：４－１７５６１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、７１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
（５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）メタノール
Figure 2022533570001125
工程４： 丸底フラスコに、５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＬｉＢＨ４（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を－５０℃で添加した。この反応混合物を－５０℃で１時間撹拌した。この反応を、２ｍＬのＥＡの添加によりクエンチした。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ヘプタン／酢酸エチルで溶出；比率＝１：１）により精製した。減圧中で濃縮して、｛５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝メタノール（８５０ｍｇ、３２％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
５－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001126
工程５： 丸底フラスコに、｛５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝メタノール（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（５６１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＳＣｌ（７４５ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのカラム；ヘプタン／酢酸エチルで溶出；比率＝１：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ、５６％）を黄色非晶質固体として得た。
４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001127
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（８３２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ＰＥ：ＥＡ；比率＝１：１で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（７６０ｍｇ、７５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001128
工程７： 丸底フラスコに、２－［４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＤＢＤＭＨ（３３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応をＮａ２ＳＯ３ ａｑ．でクエンチした。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；比率＝２０：１で溶出）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［４－（６－ブロモ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（４００ｍｇ、４９％）を黒色非晶質固体として得た。
６－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001129
工程８： 再密封可能な反応バイアルに、２－［４－（６－ブロモ－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８９３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、０．１２５３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、２－［４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（１４０ｍｇ、３１％）を黄色油状物として得た。
（６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）メタノール
Figure 2022533570001130
工程９： 丸底フラスコに、２－［４－（６－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］－４－メチルピリジン－３－イル｝－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロフェノキシ］－４－メチルピリミジン（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～５０Ｂを８分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２８）により精製した。凍結乾燥により、［６－（６－エチニル－４－メチルピリジン－３－イル）－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］メタノール（３９．４ｍｇ、４６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001131
 実施例４７
スキーム４４
Figure 2022533570001132
 Ｎ－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド
Figure 2022533570001133
工程１： 丸底フラスコに、４－ブロモ－３－メトキシアニリン（２．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（４．３３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。２－メチルプロパ－２－エノイルクロリド（１．６４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（３．１ｇ、８０．３％）を黄色固体として得た。
Ｎ－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド
Figure 2022533570001134
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．２３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．０２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（２．２ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド
Figure 2022533570001135
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－［３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（２００ｍｇ、６３０μｍｏｌ）、６－クロロ－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８１ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５３．３ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２９．９ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５０Ｂを８分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－５－［（４Ｒ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（７０．０ｍｇ、２７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001136
Figure 2022533570001137
 実施例４８
スキーム４５
Figure 2022533570001138
 Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチルフェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001139
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（３００ｍｇ、９５１μｍｏｌ）、６－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６０ｍｇ、９５１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｄｎＢｕＰ）－Ｇ２（６３．４ｍｇ、９５．１μｍｏｌ）、Ｐ（ＡｄｎＢｕ）ＨＢＦ４（３４．１ｍｇ、９５．１μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６０４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、その水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１８０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチルフェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001140
工程２： 丸底フラスコに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１８０ｍｇ、５３６μｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＢＳ（９５．４ｍｇ、５３６μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＳＯ３ ａｑ．でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、その有機相を合わせ、そして濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１６０ｍｇ、７２％）を褐色固体として得た。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－５－（４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチルフェニル）メタクリルアミド
Figure 2022533570001141
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－（４－｛４－アミノ－５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２－メチルプロパ－２－エナミド（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、４－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］ピリミジン（１１３ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．４ｍｇ、３６．２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：規定せず、移動相Ｂ：規定せず；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４５Ｂ～７０Ｂを８分間；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２３）により精製した。凍結乾燥により、Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－５－｛４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジメチルフェニル］－２－メチルプロパ－２－エナミド（１８．２ｍｇ、１０％）を白色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001142
Figure 2022533570001143
 実施例４９
スキーム４６
Figure 2022533570001144
 ４－クロロ－６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001145
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ボロン酸（２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－メチルピリジン（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６１７ｍｇ、０．９４８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン：水＝５：１（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。減圧中でエバポレートし、その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、４４％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001146
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、４－クロロ－６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。Ｚｎ（ＣＨ３）２（２Ｍ、１．４ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１～１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、６８％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001147
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（５２６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２５ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた混合物をＣ１８カラムに通して精製した。減圧中で濃縮して、６－（６－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７２０ｍｇ、４０％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001148
工程４： 丸底フラスコに、６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５４７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加したＤＣＭ（８ｍＬ）、および撹拌棒を入れた。ＮＩＳ（３９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧中で濃縮して、４６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７６０ｍｇ、８５％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－５－（５－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001149
工程５： 丸底フラスコに、６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－４，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－（（６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン（１．２６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６４ｕｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。減圧中のこの反応混合物。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製した。減圧中で濃縮して、６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－５－（５－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ、６６％）を黄色非晶質固体として得た。
６－（６－エチニル－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－５－（５－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022533570001150
工程６： 丸底フラスコに、６－（５－フルオロ－４－メチル－６－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－５－（５－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～４５Ｂを８分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７７）により精製した。凍結乾燥により、６－（６－エチニル－５－フルオロ－４－メチルピリジン－３－イル）－４，７－ジメチル－５－（５－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２１３．２ｍｇ、５５％）を白色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001151
Figure 2022533570001152
Figure 2022533570001153
 実施例５０
スキーム４７
Figure 2022533570001154
 （６－（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001155
工程１： 丸底フラスコに、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛６－［６－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．２７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮＩＳ（１．２７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）により精製し、減圧中で濃縮して、（６－（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ）およびＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛６－［６－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８３％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001156
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、Ｎ－｛６－［６－クロロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７５５μｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（２９９ｍｇ、９０６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．２ｍｇ、７５．５μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（３２０ｍｇ、６６％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）ピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001157
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、２－｛［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル］オキシ｝エタン－１－オール（２８０ｍｇ、４３８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（エチニル）ジメチルシラン（１２２ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．２ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．１ｍｇ、８７．６μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）により精製した。減圧中で濃縮して、２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル）ピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１１０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001158
工程４： 丸底フラスコに、２－｛［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）エチニル］ピリジン－４イル］オキシ｝エタン－１－オール（１００ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（３５．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝１０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（８０．０ｍｇ、９５％）を褐色非晶質固体として得た。
２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001159
工程５： 丸底フラスコに、２－｛［５－（４－アミノ－５－｛３－フルオロ－４－［（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル］オキシ｝エタン－１－オール（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＣＨ３ＳＯ３Ｈ／ＭｅＯＨ（１：２、２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いでこの溶液のｐＨ値を、ＴＥＡで７に調整した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝１０：１）により精製し、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～４８Ｂを７分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４８）により精製した。凍結乾燥により、２－（（５－（４－アミノ－５－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－エチニルピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（９．２０ｍｇ、１７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001160
 実施例５１
スキーム４８
Figure 2022533570001161
 ２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001162
工程１： 丸底フラスコに、エタン－１，２－ジオール（８１．９ｇ、１．３２ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＮａＨ（７．５８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで５－ブロモ－２，４－ジクロロピリジン（６０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇのカラム；ＤＣＭ／ＥＡで溶出；比率＝１：１）により精製した。減圧中で濃縮して、２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］エタン－１－オール（５５．０ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
５－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン
Figure 2022533570001163
工程２： 丸底フラスコに、２－［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］エタン－１－オール（５５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７３．５ｇ、１．０８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０００ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＳＣｌ（６５．４ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（６００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比率＝４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、５－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－クロロピリジン（８２．４ｇ、１００％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。
Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［６－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－６－クロロピリジン－３－イル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022533570001164
工程３： 再密封可能な反応バイアルに、５－ブロモ－４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－２－クロロピリジン（２８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、（４－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ボロン酸（７７．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３４．６ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４．９７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）により精製した。減圧中で濃縮して、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［６－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－６－クロロピリジン－３－イル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｇ、５２％）を黄色非晶質固体として得た。
２－（（５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2022533570001165
工程４： 丸底フラスコに、Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－［６－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ｝－６－クロロピリジン－３－イル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＨＣｌ（１２Ｍ）／ＭｅＯＨ（１：１、６００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌し、次いでこの溶液のｐＨ値を、ＴＥＡで０℃で８に調整した。次いで減圧中で濃縮した。沈殿した固体を濾過により集め、そしてＡＣＮ（３００ｍＬ）で３回洗浄し、減圧中で乾燥させて、２－（（５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（８．００ｇ、６７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－クロロ－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001166
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、２－［（５－｛４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］エタン－１－オール（７．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１０．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＰＰｈ３（１３．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０℃で３時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、３－クロロ－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（５．００ｇ、６７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001167
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、３－クロロ－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（４．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、ＴＥＡ（５．１５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。次いで、エチニルトリス（プロパン－２－イル）シラン（６．２０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝２０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（４．５ｇ、６１．０％）を褐色非晶質固体として得た。
１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001168
工程７： 丸底フラスコに、３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（４．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．４５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、次いでＮＩＳ（３．３９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そしてこの溶液を室温で１時間撹拌し、この反応をＮａＨＳＯ３ ａｑ．でクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムでＰＨを６～７に調整した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過により集め、そしてＡＣＮ（３００ｍＬ）で洗浄した。減圧中で乾燥させて、１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（５．５０ｇ、９７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001169
工程８： 再密封可能な反応バイアルに、１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（５．４ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（４．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．１３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７８７ｍｇ、９６５μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝２０；１）により精製した。減圧中で濃縮して、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（４．７０ｇ、７６％）を褐色非晶質固体として得た。
３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001170
工程９： 丸底フラスコに、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（４．６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（１．８９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのカラム；ジクロロメタン／メタノールで溶出；比率＝２０：１）により精製した。減圧中で濃縮し、次いでその残渣を水（５０ｍＬ）およびＡＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄して、３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１２－アミン（３．００ｇ、８６％）を明黄色非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001171
Figure 2022533570001172
 実施例５２
スキーム４９
Figure 2022533570001173
 ３－（３－（４－アミノ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン酸メチル
Figure 2022533570001174
工程１： 丸底フラスコに、６－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２３．８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、３－［６－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（２１．８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３．９７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７．８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（８００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０％～５０％；３０分間）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［３－（４－アミノ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（１３ｇ、４６％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（３－（４－アミノ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001175
工程２： 丸底フラスコに、３－［３－（４－アミノ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（１３．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加した。－３０℃でＬｉＡｌＨ４（１．２８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を－３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２．４４ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドをＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［３－（４－アミノ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル］プロパン－１－オール（６．３０ｇ、５２％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001176
工程３： 丸底フラスコに、３－［３－（４－アミノ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－クロロピリジン－２－イル］プロパン－１－オール（５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドをＭｅＣＮで洗浄し、そしてそのフィルターケーキにより、３－（３－｛４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（３．００ｇ、９０％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001177
工程４： 再密封可能な反応バイアルに、３－（３－｛４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（３．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＩＡＤ（３．４７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．５２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；３０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（２．００ｇ、６１％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001178
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１．９８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＣｕＩ（５２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０５ｍｇ、６９２μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。エチニルトリス（プロパン－２－イル）シラン（２．５１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１．５０ｇ、５０％）を黄色非晶質固体として得た。
１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001179
工程６： 丸底フラスコに、３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１．８８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＮＩＳ（９７８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３（ａｑ．）（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；４０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１．５０ｇ、６２％）を黄色非晶質固体として得た。
１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001180
工程７： 再密封可能な反応バイアルに、１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１．４８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（９６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９３ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を入れ、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そして撹拌棒を添加し、その後、排気して窒素でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールで溶出；３０：１）により精製した。減圧中で濃縮して、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１ｇ、６０％）を黄色非晶質固体として得た。
３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001181
工程８： 丸底フラスコに、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（９８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（２．０７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、そしてこの溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～６０Ｂを７分間；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．３２）により精製した。凍結乾燥により、３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（２５０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001182
 実施例５３
スキーム５０
Figure 2022533570001183
 ３－［２－クロロ－５－（４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル
Figure 2022533570001184
工程１： 再密封可能な反応バイアルに、４－クロロ－６－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、｛２－［６－クロロ－４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル］－４，５，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－４－イル｝メチリウム（４．７３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．５４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；３０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［２－クロロ－５－（４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（２．００ｇ、３４．０％）を黒色非晶質固体として得た。
３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル
Figure 2022533570001185
工程２： 再密封可能な反応バイアルに、３－［２－クロロ－５－（４－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（１．９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５５ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチル亜鉛（４１３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；１０／１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（８５０ｍｇ、４６．９％）を黒色非晶質固体として得た。
３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－１－オール
Figure 2022533570001186
工程３： 丸底フラスコに、３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン酸メチル（８００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れた。水素化アルマンリチウム（Ａｌｕｍａｎｅ ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（９８．２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を－３０℃で撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてその水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（５７０ｍｇ、７６．１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－（２－クロロ－５－｛４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure 2022533570001187
工程４： 丸底フラスコに、３－［２－クロロ－５－（４－メチル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を４０℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、エチレンジアミン（７６．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－（２－クロロ－５－｛４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（３６０ｍｇ、９３．７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
３－クロロ－１２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン
Figure 2022533570001188
工程５： 再密封可能な反応バイアルに、３－（２－クロロ－５－｛４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＩＡＤ（６５５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；１／１）により精製した。減圧中で濃縮して、３－クロロ－１２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１８０ｍｇ、５６．６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン
Figure 2022533570001189
工程６： 再密封可能な反応バイアルに、３－クロロ－１２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１６０ｍｇ、５６１μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２．５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（８１．９ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、トリス（プロパン－２－イル）シラン（８８．８ｍｇ、５６１μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ヘキサン／酢酸エチルで溶出；１５／１）により精製した。減圧中で濃縮して、１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１５０ｍｇ、６２．２％）を橙色非晶質固体として得た。
１３－ヨード－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン
Figure 2022533570001190
工程７： 丸底フラスコに、１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１５０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＦＡ（１１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた。１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（８５．９ｍｇ、３８２μｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で、そのｐＨが８～９になるまでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、その有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１３－ヨード－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１８０ｍｇ、９３．２％）を得た。
１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン
Figure 2022533570001191
工程８： 再密封可能な反応バイアルに、１３－ヨード－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１６０ｍｇ、２８７μｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（１１３ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８２ｍｇ、８６１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３１ｍｇ、２８７μｍｏｌ）、および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのカラム；ヘキサン／酢酸エチルで溶出；１／１）により精製した。減圧中で濃縮して、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１００ｍｇ、５５．２％）を黒色非晶質固体として得た。
３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン
Figure 2022533570001192
工程９： 丸底フラスコに、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１２－メチル－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（９０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および撹拌棒を入れた。ＴＢＡＦ（３４．４ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で６回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ＭＭ，５ｕｍ，１２ｎｍ；移動相Ａ：規定せず、移動相Ｂ：規定せず；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～６５Ｂを８分間；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．０７）により精製した。凍結乾燥により、３－エチニル－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－１２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン（１８．９ｍｇ、２７．９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001193
 実施例５４
スキーム５１
Figure 2022533570001194
 １３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001195
再密封可能な反応バイアルに、１３－ヨード－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１８０ｍｇ、３２２μｍｏｌ）、２－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］－４－メチルピリミジン（１５９ｍｇ、４８２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、９６５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．１ｍｇ、３２．１μｍｏｌ）および撹拌棒を入れ、その後、排気して窒素でパージすることを３回行った。ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝１０：１（３ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた粗製物質をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製した。減圧中で濃縮して、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（９０．０ｍｇ、４４％）を黄色非晶質固体として得た。
３－（エチニル－ｄ）－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン
Figure 2022533570001196
再密封可能な反応バイアルに、１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（９０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１４．７ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）、Ｄ２Ｏ（３１０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および撹拌棒を入れた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で３０分間撹拌した。冷却後、その溶媒を除去し、その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製した。次いで、ＡＣＮから再結晶して、３－（エチニル－ｄ）－１３－（３－フルオロ－４－（（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－１２－アミン（１１．８ｍｇ、１７％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。
Figure 2022533570001197
 実施例５５
本発明の化合物をまたＦＧＦＲ２ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｌｉｐｅｒアッセイにおいても調べた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液中に調製し、３倍希釈により１１種の濃度へと段階希釈した。３８４ウェルプレートに、２００ｎＬの化合物溶液を加え、１５ｕＬの１．３×酵素溶液（ＦＧＦＲ２タンパク質（０．０６ｎＭ）、ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ３０（１．５ｕＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ））を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。５ｕＬのＡＴＰ溶液（１００ｕＭ）を加えて反応を開始させ、プレートを９０分間インキュベートし、次いで、７０ｕＬの停止バッファー（０．５Ｍ ＥＤＴＡ）を加えて反応を停止させた。各ウェルをＥＺリーダーを用いて分析した。
ＦＧＦＲ２ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｌｉｐｅｒアッセイの結果を表１に示す。１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ａ」と表され；１００ｎＭより多く２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｂ」と表され；２５０ｎＭより多く１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｃ」と表され；そして１μＭより多く１００μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｄ」と表される。
実施例５６
本発明の化合物をまたＳＮＵ１６がん細胞株増殖アッセイにおいても調べた。 試験化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液中に調製した。４５ｕＬのストック溶液を３８４ウェルプレートに移し、３倍の１１点希釈を行った。３８４ウェル細胞培養プレート内にＳＮＵ１６細胞を播種し、３７℃にて２４時間インキュベートした。Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラーにより、各濃度の化合物４０ｎＬを化合物プレートから、細胞培養プレート内の対応するウェルに移した。これらのプレートを９６時間インキュベートし、次いで、室温で１５分間平衡化させた。各ウェルに２０ｕＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、次いで、プレートを室温で３０分間穏やかに振盪させた。その後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー上で化学発光を読み取った。
ＳＮＵ１６がん細胞株増殖アッセイの結果を表１に示す。１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ａ」と表され；１００ｎＭより多く２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｂ」と表され；２５０ｎＭより多く１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｃ」と表され；そして１μＭより多く１００μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は「Ｄ」と表される。
参考による援用
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的に個々に参考として援用されると同程度まで、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾がある場合、本願が、本明細書中のあらゆる定義を含めて、支配する。
均等物
本開示の具体的な実施形態が議論されたが、上記明細書は説明であり、限定ではない。本開示の多くの変形例が、本明細書の再検討により、当業者に明らかになる。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と一緒に、および本明細書をこのような変形例と一緒に、参照することによって、決定されるべきである。
そうではないことが示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される、成分の量および反応条件などを説明する全ての数字は、全ての例において、用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。従って、逆のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、近似値であり、これらは、本開示により得られることが求められる所望の特性に依存して変わり得る。
そうではないことが示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される、成分の量および反応条件などを説明する全ての数字は、全ての例において、用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。従って、逆のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、近似値であり、これらは、本開示により得られることが求められる所望の特性に依存して変わり得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉ－１：
Figure 2022533570001238
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ－１において：
Ｃｙ Ａ は、
Figure 2022533570001239
 であり、ここで
Figure 2022533570001240
 は、Ｒ ５ への結合を表し、そして
Figure 2022533570001241
 は、Ｃｙ ６ への結合を表し；
Ｒ ５ は、－Ｒ ５Ａ －Ｌ ５ －Ｒ ５Ｂ であり；
Ｒ ５Ａ は、Ｒ Ｂ の二価ラジカルであり、ここでＲ ５Ａ は、－Ｌ ５ －Ｒ ５Ｂ に加えて、ｍ個の例のＲ ５Ｃ で置換されており；
Ｒ ５Ｂ は、水素またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ５Ｂ は、ｎ個の例のＲ ５Ｄ で置換されており；
Ｃｙ ６ は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ ６ は、－Ｌ ６ －Ｒ Ｗ に加えて、ｐ個の例のＲ ６ で置換されており；
Ｒ Ｗ は、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570001242
 であり；
Ｒ ６ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ６ は、ｑ個の例のＲ Ｃ により置換されているか；あるいは
Ｒ ６ の２個の例、Ｒ ６ の１つの例とＲ Ｌ の１つの例、Ｒ ６ の１つの例とＲ ＷＡ の１つの例、またはＲ ６ の１つの例とＲ ７ａ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ ７ は、ＨまたはＲ Ｂ であり、ここでＲ ７ は、ｔ個の例のＲ ７Ａ で置換されており；
Ｒ ８ は、Ｈ、－ＮＲ ２ 、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、－ＮＲ ２ 、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｒ １０ は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｌ ５ およびＬ ６ の各々は独立して、共有結合、またはＣ １～４ の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ －、Ｃ ３～６ シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ －、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －により必要に応じて置き換えられており；ここで該Ｃ ３～６ シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、および５員～６員のヘテロアリーレンの各々は、１個の例のＲ Ａ またはＣ １～６ 脂肪族で必要に応じて置換されており；
Ｒ ＷＡ 、Ｒ ＷＢ 、およびＲ ＷＣ の各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
Ｒ ＷＡ とＲ ＷＢ 、Ｒ ＷＢ とＲ ＷＣ 、Ｒ ＷＡ とＲ Ｌ の１つの例、またはＲ ＷＣ とＲ Ｌ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；ここで該環は、ｗ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ ＷＤ は、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５Ｃ 、Ｒ ５Ｄ 、Ｒ ７Ａ 、およびＲ Ｌ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、そしてｕ個の例のＲ Ｃ で置換されているか；あるいは
Ｒ ５Ｃ の２個の例、Ｒ ５Ｃ の１個の例とＲ ５Ｄ の１個の例、またはＲ ５Ｄ の２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｖ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ Ａ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ Ｂ の各例は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ Ｃ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｆ、－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２)
Ｃｙ Ａ が、
Figure 2022533570001243
 である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
式Ｉ：
Figure 2022533570001244
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｒ ５ は、－Ｒ ５Ａ －Ｌ ５ －Ｒ ５Ｂ であり；
Ｒ ５Ａ は、Ｒ Ｂ の二価ラジカルであり、ここでＲ ５Ａ は、－Ｌ ５ －Ｒ ５Ｂ に加えて、ｍ個の例のＲ ５Ｃ で置換されており；
Ｒ ５Ｂ は、水素またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ５Ｂ は、ｎ個の例のＲ ５Ｄ で置換されており；
Ｃｙ ６ は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ ６ は、－Ｌ ６ －Ｒ Ｗ に加えて、ｐ個の例のＲ ６ で置換されており；
Ｒ Ｗ は、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570001245
 であり；
Ｒ ６ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ６ は、ｑ個の例のＲ Ｃ により置換されているか；あるいは
Ｒ ６ の２個の例、またはＲ ６ の１つの例とＲ Ｌ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ ７ は、ＨまたはＲ Ｂ であり、ここでＲ ７ は、ｔ個の例のＲ ７Ａ で置換されており；
Ｌ ５ およびＬ ６ の各々は独立して、共有結合、またはＣ １～４ の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ －、Ｃ ３～５ シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ －、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －により必要に応じて置き換えられており；
Ｒ ＷＡ 、Ｒ ＷＢ 、およびＲ ＷＣ の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
Ｒ ＷＡ とＲ ＷＢ 、Ｒ ＷＢ とＲ ＷＣ 、Ｒ ＷＡ とＲ Ｌ の１つの例、またはＲ ＷＣ とＲ Ｌ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
Ｒ ＷＤ は、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５Ｃ 、Ｒ ５Ｄ 、Ｒ ７Ａ 、およびＲ Ｌ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、そしてｕ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ Ａ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ Ｂ の各例は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ Ｃ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｆ、－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４)
－Ｃｙ ６ －Ｌ ６ －Ｒ Ｗ が一緒になったものは：
Figure 2022533570001246
 である、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目５)
Ｒ ５ は：
Figure 2022533570001247
 である、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目６)
Ｒ ５ は：
Figure 2022533570001248
 である、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目７)
式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、もしくはＸＩＩＩ－１：
Figure 2022533570001249
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、およびＸＩＩＩ－１において：
Ｃｙ Ａ は、
Figure 2022533570001250
 であり、ここでＣｙ Ａ の
Figure 2022533570001251
 は、
Figure 2022533570001252
 への結合を表し、そしてＣｙ Ａ の
Figure 2022533570001253
 は、
Figure 2022533570001254
 への結合を表し；
Ｒ ５Ｂ は、水素またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ５Ｂ は、ｎ個の例のＲ ５Ｄ で置換されており；
Ｒ Ｗ は、ハロゲン、－ＣＮ、
Figure 2022533570001255
 であり；
Ｒ ６ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、ここでＲ ６ は、ｑ個の例のＲ Ｃ により置換されているか；あるいは
Ｒ ６ の２個の例、またはＲ ６ の１つの例とＲ Ｌ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ ７ は、ＨまたはＲ Ｂ であり、ここでＲ ７ は、ｔ個の例のＲ ７Ａ で置換されており；
Ｒ ８ は、Ｈ、－ＮＲ ２ 、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｒ ９ は、Ｈ、－ＮＲ ２ 、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｒ １０ は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ １～６ 脂肪族であり；
Ｌ ５ およびＬ ６ の各々は独立して、共有結合、またはＣ １～４ の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ －、Ｃ ３～５ シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ －、－Ｎ（Ｒ Ｌ ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ Ｌ ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －により必要に応じて置き換えられており；
Ｒ ＷＡ 、Ｒ ＷＢ 、およびＲ ＷＣ の各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
Ｒ ＷＡ とＲ ＷＢ 、Ｒ ＷＢ とＲ ＷＣ 、Ｒ ＷＡ とＲ Ｌ の１つの例、またはＲ ＷＣ とＲ Ｌ の１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
Ｒ ＷＤ は、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ ５Ｃ 、Ｒ ５Ｄ 、Ｒ ７Ａ 、およびＲ Ｌ の各例は独立して、Ｒ Ａ またはＲ Ｂ であり、そしてｕ個の例のＲ Ｃ で置換されており；
Ｒ Ａ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒであり；
Ｒ Ｂ の各例は独立して、Ｃ １～６ 脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ Ｃ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｆ、－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ １～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目８)
Ｒ Ｗ は、
Figure 2022533570001256
 である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９)
Ｒ Ｗ は、
Figure 2022533570001257
 である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１０)
Ｌ ６ は－ＮＨ－である、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１１)
前記化合物が、表１に図示される化合物から選択される、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１２)
項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目１３)
被験体においてＦＧＦＲ２シグナル伝達活性を阻害する方法であって、治療有効量の項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または項目１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目１４)
被験体においてＦＧＦＲ２により媒介される障害を処置する方法であって、治療有効量の項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または項目１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目１５)
被験体において障害を処置する方法であって、治療有効量の項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または項目１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含し、該障害は、胆管がん、肝臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜がん、または尿路上皮がんである、方法。
(項目１６)
前記障害が胆管がんである、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記胆管がんが肝内胆管癌である、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記障害が肝臓がんである、項目１５に記載の方法。
(項目１９)
前記肝臓がんが肝細胞癌である、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記障害が肺がんである、項目１５に記載の方法。
(項目２１)
前記肺がんが肺扁平上皮癌または非小細胞肺がんである、項目２０に記載の方法。

Claims (21)

  1. 式Ｉ－１：
    Figure 2022533570001198
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ－１において：
    ＣｙＡは、
    Figure 2022533570001199
     であり、ここで
    Figure 2022533570001200
     は、Ｒ５への結合を表し、そして
    Figure 2022533570001201
     は、Ｃｙ６への結合を表し；
    Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
    Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
    Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
    Ｃｙ６は、フェニレン；二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する二価の飽和もしくは部分不飽和の３員～１４員の複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１４員のヘテロアリーレンであり；ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
    ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
    Figure 2022533570001202
     であり；
    Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
    Ｒ６の２個の例、Ｒ６の１つの例とＲＬの１つの例、Ｒ６の１つの例とＲＷＡの１つの例、またはＲ６の１つの例とＲ７ａの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
    Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
    Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；ここで該Ｃ３～６シクロアルキレン、３員～６員のヘテロシクロアルキレン、および５員～６員のヘテロアリーレンの各々は、１個の例のＲＡまたはＣ１～６脂肪族で必要に応じて置換されており；
    ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
    ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；ここで該環は、ｗ個の例のＲＣで置換されており；
    ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されているか；あるいは
    Ｒ５Ｃの２個の例、Ｒ５Ｃの１個の例とＲ５Ｄの１個の例、またはＲ５Ｄの２個の例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｖ個の例のＲＣで置換されており；
    ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
    ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、およびｗの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. ＣｙＡが、
    Figure 2022533570001203
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ：
    Figure 2022533570001204
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
    Ｒ５は、－Ｒ５Ａ－Ｌ５－Ｒ５Ｂであり；
    Ｒ５Ａは、ＲＢの二価ラジカルであり、ここでＲ５Ａは、－Ｌ５－Ｒ５Ｂに加えて、ｍ個の例のＲ５Ｃで置換されており；
    Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
    Ｃｙ６は、フェニレン、または１個～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリーレンであり、ここでＣｙ６は、－Ｌ６－ＲＷに加えて、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
    ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
    Figure 2022533570001205
     であり；
    Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
    Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
    Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
    Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
    ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
    ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
    ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
    ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
    ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. －Ｃｙ６－Ｌ６－ＲＷが一緒になったものは：
    Figure 2022533570001206
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ５は：
    Figure 2022533570001207
     である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ５は：
    Figure 2022533570001208
     である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、もしくはＸＩＩＩ－１：
    Figure 2022533570001209
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘ－１、ＸＩ－１、ＸＩＩ－１、およびＸＩＩＩ－１において：
    ＣｙＡは、
    Figure 2022533570001210
     であり、ここでＣｙＡの
    Figure 2022533570001211
     は、
    Figure 2022533570001212
     への結合を表し、そしてＣｙＡの
    Figure 2022533570001213
     は、
    Figure 2022533570001214
     への結合を表し；
    Ｒ５Ｂは、水素またはＲＢであり、ここでＲ５Ｂは、ｎ個の例のＲ５Ｄで置換されており；
    ＲＷは、ハロゲン、－ＣＮ、
    Figure 2022533570001215
     であり；
    Ｒ６の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、ここでＲ６は、ｑ個の例のＲＣにより置換されているか；あるいは
    Ｒ６の２個の例、またはＲ６の１つの例とＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和もしくは芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｒ個の例のＲＣで置換されており；
    Ｒ７は、ＨまたはＲＢであり、ここでＲ７は、ｔ個の例のＲ７Ａで置換されており；
    Ｒ８は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、－ＯＨ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｒ９は、Ｈ、－ＮＲ２、ハロゲン、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｒ１０は、Ｈ、または１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族であり；
    Ｌ５およびＬ６の各々は独立して、共有結合、またはＣ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３～５シクロアルキレン、３員～５員のヘテロシクロアルキレン、５員～６員のヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－により必要に応じて置き換えられており；
    ＲＷＡ、ＲＷＢ、およびＲＷＣの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
    ＲＷＡとＲＷＢ、ＲＷＢとＲＷＣ、ＲＷＡとＲＬの１つの例、またはＲＷＣとＲＬの１つの例は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の環を形成し；
    ＲＷＤは、ハロゲンまたは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ７Ａ、およびＲＬの各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｕ個の例のＲＣで置換されており；
    ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    ＲＢの各例は独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり；
    ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し；そして
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、およびｕの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. ＲＷは、
    Figure 2022533570001216
     である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＲＷは、
    Figure 2022533570001217
     である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌ６は－ＮＨ－である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、表１に図示される化合物から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  13. 被験体においてＦＧＦＲ２シグナル伝達活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
  14. 被験体においてＦＧＦＲ２により媒介される障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する、方法。
  15. 被験体において障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含し、該障害は、胆管がん、肝臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、直腸がん、子宮内膜がん、または尿路上皮がんである、方法。
  16. 前記障害が胆管がんである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記胆管がんが肝内胆管癌である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記障害が肝臓がんである、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記肝臓がんが肝細胞癌である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記障害が肺がんである、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記肺がんが肺扁平上皮癌または非小細胞肺がんである、請求項２０に記載の方法。
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