TW202304889A - 作為fgfr抑制劑的雜環化合物及其應用 - Google Patents

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祝偉
鄒昊
麥萬筍
汪濤
陳祥
李正濤
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Abstract

本發明提供了一類作為FGFR抑制劑的雜環化合物，具體公開了式(I)所示化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，

Description

作為FGFR抑制劑的雜環化合物及其應用
本發明屬於醫藥技術領域，涉及FGFR抑制劑的雜環化合物及其製備方法和應用。 [相關申請的交叉引用]
本申請要求以下2件中國發明專利申請的權益和優先權，在此將它們的全部內容以援引的方式整體併入本文中：
2021年04月03日向中國國家智慧財產權局提交的第202110380922.X號專利申請；以及
2022年03月07日向中國國家智慧財產權局提交的第202210224490.8號專利申請。
FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor, 成纖維細胞生長因數受體) 是一種跨膜受體型酪氨酸激酶，家族主要包含四個成員FGFR1、2、3及4。FGFR與其配體FGF（成纖維細胞生長因數，Fibroblast growth factor）結合後，引起受體二聚化進而使激酶區的酪氨酸殘基磷酸化而啟動受體，隨後活化的FGFR進一步啟動下游的RAS/RAF、PI3K/AKT、JAK/STAT以及PLCγ等信號通路，參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、損傷組織的修復以及新生血管生成等多個過程。正常生理條件下FGFR信號通路受到嚴格調控，處於弱活化水準。而其過度活化後往往會導致腫瘤的發生、發展。FGFR異常活化的分子機制主要包括 1）基因擴增；2）基因突變；3）基因易位導致的基因融合等。例如： FGFR2基因擴增發生在胃癌（5~10%）、FGFR2基因易位發生在肝內膽管癌（14%），FGFR2基因突變發生在子宮內膜癌（12~14%）。而FGFR3的基因異常最常見於膀胱癌，包括基因突變（60~80%的非肌肉侵襲性膀胱癌和15~20%的肌肉侵襲性膀胱癌）、基因易位（3~6%）和基因擴增（發生率未見報道）；其次是骨髓瘤，15~20%的骨髓瘤患者具有FGFR3基因易位。以上FGFR的基因異常中，部分已證實與患者的不良預後相關。
鑒於FGFR信號通路在腫瘤治療中的重要性，針對FGFR信號通路的靶向治療近年來已成為腫瘤治療領域的研究熱點。本專利申請發現了一類雜環化合物，可選擇性抑制FGFR蛋白，例如FGFR2，對相關的腫瘤細胞有殺傷效果。
本發明提供式一類雜環化合物、及其立體異構體和藥學上可接受的鹽。這些化合物可以抑制FGFR的活性，從而影響生物學功能。
具體的，本發明提供了一種式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
(I)
X、Z各自獨立地選自CR 9或N；
W選自O或C(=O)；
Y選自C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH 3)或鍵；
環A選自5-10元雜芳基或5-10元雜環基；
環B選自C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基或C 3-C 10環烴基；
E選自C 3-C 10環烴基、C 6-C 10芳基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基，所述C 3-C 10環烴基、C 6-C 10芳基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基任選地被一個或多個R 1a取代；
R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基、-S(=O) 2-C 1-C 4烷基、
Figure 02_image004
、-S(=O)(=NR 8a)R 8b、-N=S(=O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-C(=O)NR 8aR 8b或-NR 7C(=O)R 8b，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基或-S(=O) 2-C 1-C 4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基或CN的基團取代；
R 1選自-CN、-(CH 2) qCN、-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-S(=O)CR 6=C(R 5) 2、-S(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O)CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5；
R 5獨立地選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烴基、3-12元雜環基或C 6-C 10芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烴基、3-12元雜環基或C 6-C 10芳基任選地被一個或者多個R 5a取代；
R 5a獨立地選自鹵素、CN、N(R 5b) 2、OH、NO 2、C 3-C 8環烷基或3-12元雜環基；
R 5b獨立地選自H或C 1-C 6烷基；
R 6選自H、CN、鹵素或C 1-C 6烷基；
R 7選自C 1-C 6亞烷基、C 3-C 8亞環烷基或3-12元亞雜環基；
R 2選自H、NH 2、C 1-C 6烷基、OH或鹵素；
R 3獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基或C 3- 8環烷基；
R 4獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、-C(=O)R 8a、-C(=O)OR 8a、-NR 8aR 8b、-C(=O)NR 8aR 8b或-NR 7C(=O)R 8b，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基任選地被一個或者多個R 4a取代；
R 4a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；
R 8a、R 8b各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基；
R 9選自H、CN、OH、NH 2、-NHR 10、-NH-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8環烷基，所述C 1-C 6烷基、-NH-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8環烷基任選地被一個或多個R 10取代；
R 10獨立地選自鹵素、NH 2、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基，所述NH 2、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個R 11取代；
R 11獨立地選自C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基任選地被C 1-C 6烷基、鹵素、OH、-NH-C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2取代；
n、m各自獨立地選自0、1、2或3；
q選自1、2或3。
在一些實施方案中，環A選自5-10元雜芳基。
在一些實施方案中，環A選自5-6元雜芳基。
在一些實施方案中，環A選自5-6元雜芳基或5-6元雜環基。
在一些實施方案中，環A選自嘧啶基、吡啶基或四氫吡咯基。
在一些實施方案中，環A選自嘧啶基或四氫吡咯基。
在一些實施方案中，環A選自吡啶基或嘧啶基。
在一些實施方案中，環A選自嘧啶基。
在一些實施方案中，環B選自C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中，環B選自C 6-C 10芳基或C 3-C 10環烴基。
在一些實施方案中，環B選自苯基或環己烯基。
在一些實施方案中，環B選自苯基。
在一些實施方案中，W選自O。
在一些實施方案中，Y選自C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH或鍵。
在一些實施方案中，Y選自N(CH 3) 或鍵。
在一些實施方案中，Z選自CR 9。
在一些實施方案中，E選自C 3-C 6環烴基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述C 3-C 6環烴基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基任選地被R 1a取代。
在一些實施方案中，E選自C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基任選地被R 1a取代。
在一些實施方案中，E選自C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-6元雜芳基，所述C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-6元雜芳基任選地被R 1a取代。
在一些實施方案中，E選自任選地被R 1a取代的以下基團：苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫吡咯基、四氫吡啶基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2-吡啶酮基、2-呱嗪酮基、氮雜環丁基、1,4-二氮雜環庚烷基、二環[1.1.1]戊烷基、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷基、2,8-二氮雜螺環[4.5]癸烷基、2,7-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺環[3.4]辛烷基、2,5-二氮雜螺環[3.4]辛烷基、4,7-二氮雜螺環[2.5]辛烷基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、5,8-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、3,8二氮雜二環[3.2.1]辛烷基或二氫吡咯基。
在一些實施方案中，E選自任選地被R 1a取代的以下基團：苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫吡咯基、四氫吡啶基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2-吡啶酮基、2-呱嗪酮基、氮雜環丁基、1,4-二氮雜環庚烷基、二環[1,1,1]戊烷基、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷基、2,8-二氮雜螺環[4.5]癸烷基、2,7-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺環[3.4]辛烷基或2,5-二氮雜螺環[3.4]辛烷基。
在一些實施方案中，E選自任選地被R 1a取代的以下基團：苯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、四氫吡啶基、環己基、環己烯基、嗎啉基、2-呱嗪酮基、2-吡啶酮基、1,4-二氮雜環庚烷基、二環[1,1,1]戊烷基、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷基、2,8-二氮雜螺環[4.5] 癸烷基、2,7-二氮雜螺環[3.5] 壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.5] 壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.3] 庚烷基、2,6-二氮雜螺環[3.4] 辛烷基、2,5-二氮雜螺環[3.4] 辛烷基、4,7-二氮雜螺環[2.5]辛烷基、2,5二氮雜二環[2,2,1]庚烷基、5,8-二氮雜螺環[3.5]壬烷基、3,8二氮雜二環[3,2,1]辛烷基或二氫吡咯基。
在一些實施方案中，E選自任選地被R 1a取代的以下基團：苯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、四氫吡啶基、環己基、環己烯基、嗎啉基、2-呱嗪酮基、2-吡啶酮基、1,4-二氮雜環庚烷基、二環[1,1,1]戊烷基、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷基、2,8-二氮雜螺環[4.5] 癸烷基、2,7-二氮雜螺環[3.5] 壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.5] 壬烷基、2,6-二氮雜螺環[3.3] 庚烷基、2,6-二氮雜螺環[3.4] 辛烷基或2,5-二氮雜螺環[3.4]辛烷基。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基、-S(=O) 2-C 1-C 4烷基、
Figure 02_image004
、-S(=O)(=NR 8a) R 8b、-N=S(=O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-C(=O)NR 8aR 8b或-NR 7C(=O)R 8b，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基或-S(=O) 2-C 1-C 4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH或C 1-C 3烷氧基的基團取代。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、-NR 8aR 8b、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH或C 1-C 3烷氧基的基團取代。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH或C 1-C 3烷氧基的基團取代。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自鹵素、-NR 8aR 8b、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、CN或C 1-C 3烷氧基的基團取代。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自Cl、F、CH 3、-OCH 3、CF 3、-N(CH 3) 2或CH 2CN。
在一些實施方案中，R 1a獨立地選自CH 3或-OCH 3。
在一些實施方案中，R 1選自-CN、-(CH 2) qCN、-C≡CH、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-S(=O)CR 6=C(R 5) 2、-S(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O)CR 6=C(R 5) 2或-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2。
在一些實施方案中，R 1選自-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-S(=O)CR 6=C(R 5) 2、-S(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O)CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5。
在一些實施方案中，R 1選自-CN、-(CH 2) qCN、-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5。
在一些實施方案中，R 1選自-(CH 2) qCN、-C≡CH、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5或-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2。
在一些實施方案中，R 1選自-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5。
在一些實施方案中，R 6選自H、F、Cl、CN或CH 3。
在一些實施方案中，R 6選自H、F、CN或CH 3。
在一些實施方案中，R 5獨立地選自H、C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基，所述C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基任選地被一個或者多個R 5a取代。
在一些實施方案中，R 5獨立地選自H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任選地被一個或者多個R 5a取代。
在一些實施方案中，R 5a獨立地選自鹵素、CN、N(R 5b) 2或3-12元雜環基。
在一些實施方案中，R 5a獨立地選自鹵素、CN、N(R 5b) 2或3-6元雜環基。
在一些實施方案中，R 5a獨立地選自N(R 5b) 2或3-6元雜環基。
在一些實施方案中，R 5a獨立地選自鹵素、CN、N(CH 3) 2、呱啶基或嗎啉基。
在一些實施方案中，R 5a獨立地選自N(R 5b) 2、呱啶基或嗎啉基。
在一些實施方案中，R 5b獨立地選自C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 5b獨立地選自CH 3。
在一些實施方案中，R 7選自C 1-C 6亞烷基、C 3-C 6亞環烷基或3-6元亞雜環基。
在一些實施方案中，R 7選自以下基團：-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在一些實施方案中，R 7選自以下基團：-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
。
在一些實施方案中，R 1選自以下基團：
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
或
Figure 02_image071
。
在一些實施方案中，R 1選自以下基團：
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
。
在一些實施方案中，R 2選自H、NH 2、CH 3、OH或鹵素。
在一些實施方案中，R 2選自H、NH 2、CH 3或鹵素。
在一些實施方案中，R 2選自H、NH 2或鹵素。
在一些實施方案中，R 2選自H或 NH 2。
在一些實施方案中，R 3獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 3獨立地選自鹵素或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施方案中，R 3選自F和-OCH 3。
在一些實施方案中，R 3選自鹵素。
在一些實施方案中，R 3選自F。
在一些實施方案中，m選自0或1。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基任選地被一個或者多個R 4a取代。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自CN、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自CN或C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自CN或CH 3。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 4獨立地選自CH 3。
在一些實施方案中，n選自0或1。
在一些實施方案中，R 9選自H、NH 2、-NHR 10、-NH-C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基或-NH-C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R 10取代。
在一些實施方案中，R 9選自H、CN、OH、NH 2、-NHR 10或-NH-C 1-C 6烷基，所述-NH-C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R 10取代。
在一些實施方案中，R 10獨立地選自鹵素、NH 2、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基，所述NH 2、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基任選地被一個或多個R 11取代。
在一些實施方案中，R 10獨立地選自鹵素、NH 2、C 3-C 6環烷基、5-6元雜環基、C 6-C 10芳基或5-6元雜芳基，所述NH 2、C 3-C 6環烷基、5-6元雜環基、C 6-C 10芳基或5-6元雜芳基任選地被一個或多個R 11取代。
在一些實施方案中，R 10獨立地選自NH 2、C 3-C 6環烷基、5-6元雜環基、C 6-C 10芳基或5-6元雜芳基，所述NH 2、C 3-C 6環烷基、5-6元雜環基、C 6-C 10芳基或5-6元雜芳基任選地被一個或多個R 11取代。
在一些實施方案中，R 10獨立地選自NH 2、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基，所述NH 2、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個R 11取代。
在一些實施方案中，R 10獨立地選自任選地被一個或多個R 11取代的下述基團：吡唑基、NH 2、苯基、吡啶基、吡咯基、四氫吡咯基或嗎啉基。
在一些實施方案中，R 11獨立地選自C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或5-6元雜環基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或5-6元雜環基任選地被C 1-C 6烷基、鹵素、OH、-NH-C 1-C 6烷基或-N(C 1-C 6烷基) 2取代。
在一些實施方案中，R 11獨立地選自任選地被C 1-C 6烷基、鹵素、OH、-NH-C 1-C 6烷基、或-N(C 1-C 6烷基) 2取代的下述基團：甲基、乙基、四氫吡咯基、呱啶基、-OCH 3、F、呱嗪基、環丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 11獨立地選自任選地被甲基、乙基、OH、-N(CH 3) 2或F取代的下述基團：甲基、乙基、四氫吡咯基、呱啶基、-OCH 3、F、呱嗪基、環丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 11獨立地選自C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 9選自以下基團：H、CN、OH、NH 2、
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、
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、
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、
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、
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或
Figure 02_image120
。
在一些實施方案中，式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（II）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image122
（II）
其中，環A、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如上文的定義。應理解，在涉及式（II）的權利要求14中，當權利要求14引用前述權利要求x時，所述式（II）中的環A、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求x定義。例如，當權利要求14引用權利要求1時，所述式（II）中的環A、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求1定義；當權利要求14引用權利要求2時，所述式（II）中的環A、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求2定義，以此類推。
在一些實施方案中，式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（III）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image124
（III）
其中，環B、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如上文的定義。應理解，在涉及式（III）的權利要求15中，當權利要求15引用前述權利要求x時，所述式（III）中的環B、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求x定義。例如，當權利要求15引用前述權利要求1時，所述式（III）中的環B、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求1定義；當權利要求15引用前述權利要求2時，所述式（III）中的環B、X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求2定義，以此類推。
在一些實施方案中，式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（IV）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image126
（IV）
其中，X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如上文的定義。
應理解，在涉及式（IV）的權利要求16中，當權利要求16引用前述權利要求x時，所述式（IV）中的X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求x定義。例如，當權利要求16引用前述權利要求1時，所述式（IV）中的X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求1定義；當權利要求16引用前述權利要求2時，所述式（IV）中的X、Y、Z、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求2定義，以此類推。
在一些實施方案中，式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（V）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image128
（V）
其中，環A、環B、Y、W、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如上文的定義。
應理解，在涉及式（V）的權利要求17中，當權利要求17引用前述權利要求x時，所述式（V）中的環A、環B、Y、W、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求x定義。例如，當權利要求17引用前述權利要求1時，所述式（V）中的環A、環B、Y、W、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求1定義；當權利要求17引用前述權利要求2時，所述式（V）中的環A、環B、Y、W、E、R 1、R 2、R 3、R 4、n、m如權利要求2定義，以此類推。
在一些實施方案中，式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自以下化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽：
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或
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。
進一步，本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。
進一步，本發明涉及式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備預防或者治療與FGFR相關的疾病的藥物中的用途。
進一步，本發明涉及式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在預防或者治療與FGFR相關疾病中的用途。
進一步，本發明涉及用於預防或者治療與FGFR相關的疾病的式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明還涉及預防或者治療與FGFR相關的疾病的方法，該方法包括給以個體治療上有效劑量的本發明所述的式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其藥物組合物，或者包含本發明所述的式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽的藥物製劑。
進一步，所述與FGFR相關的疾病選自癌症。
本申請的一些實施方案中，所述癌症例如為實體瘤，如胃癌。
另一方面，本發明提供式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療癌症疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明提供式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療癌症疾病中的用途。
另一方面，本發明提供用於預防或者治療癌症疾病的式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本發明提供治療哺乳動物癌症疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的式（I）化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
術語定義和說明
除非另有說明，本發明說明書和權利要求書中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本發明說明書記載的範圍內。
本文中“
Figure 02_image640
”表示連接位點。
本文中，合成路線中的雙箭頭“
Figure 02_image642
”或多箭頭 “
Figure 02_image644
”或“
Figure 02_image646
”表示多步反應。
術語“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的無毒酸或堿的鹽，包括無機酸和堿、有機酸和堿的鹽。
本發明的化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
術語“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體、非對應異構體和構象異構體。
術語“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。本發明化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變異構體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體時通常產生一種混合物，其理化性質與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決於分子內的化學特性。例如，在很多脂族醛和酮，如乙醛中，酮型佔優勢；而在酚中，烯醇型佔優勢。本發明包含化合物的所有互變異構形式。
術語“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、單取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
術語“C1-C 6烷基”應理解為表示具有 1、2、3、4、5或 6個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或 1，2-二甲基丁基等。術語“C1-C 3烷基” 應理解為表示具有 1、2、3個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。
術語“烷氧基”是指直鏈或支鏈醇類失去羥基上的氫原子產生的基團，可理解為“烷基氧基”或“烷基-O-”，其中烷基如上所定義。術語“C1-C 6烷氧基”可理解為“C1-C 6烷基氧基”或“C1-C 6烷基-O-”。所述“C1-C 6烷氧基”可以包含“C1-C 3烷氧基”等範圍。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優選為氟、氯或溴。
術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“C 1-C 6鹵代烷基”意指被一個或多個鹵素取代的如上所定義的C1-C 6烷基，包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基等等。
術語“鹵代烷氧基”意在包括單鹵代烷氧基和多鹵代烷氧基，其中鹵素取代在烷氧基的烷基部分上。例如，術語“C 1-C 6鹵代烷氧基”意指被一個或多個鹵素取代的如上所定義的C1-C 6烷氧基。
術語“C 3-C 10環烴基”應理解為表示飽和或部分飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～10 個碳原子。其包括C 3-C 10環烷基和C 3-C 10部分飽和環烴基（例如環烯基、環炔基等），術語“C 3-C 10環烷基”表示飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～10 個碳原子。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。C 3-C 10部分飽和環烴基表示部分飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～10 個碳原子。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基或環癸烯基。根據本發明，所述雙環烴環包括橋環、螺環或並環結構。術語“C 3-C 8環烴基”應理解為表示飽和或部分飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～8個原子，其包括C 3-C 8環烷基和C 3-C 8部分飽和環烴基，術語“C 3-C 8環烷基”表示飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～8 個碳原子。術語“C 3-C 6環烴基”應理解為表示飽和或部分飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～6個原子，其包括C 3-C 6環烷基和C 3-C 6部分飽和環烴基，術語“C 3-C 6環烷基”表示飽和的單環或雙環烴環，其具有 3～6 個碳原子。
術語“C 6-C 10芳基”應理解為具有 6、7、8、9、10 個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環，特別是具有6個碳原子的環(“C 6芳基”)，例如苯基；或者具有9個碳原子的環(“C 9芳基”)，例如茚滿基或茚基，或者具有10個碳原子的環(“C 10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基。
術語“3-12元雜環基”應理解為具有 3-12個環原子的飽和的或部分不飽和的一價單環或雙環。所述雙環包括橋環、螺環、稠環。所述雜環基中的“雜”包括但不限於獨立地選自N、O、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)、S(O) 2的原子和/或原子團，雜原子的個數可以是例如1-6個(例如1、2、3、4、5、或6個)。特別地，所述雜環基可以是單環的，包括但不限於：4 元環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5元環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環，如四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧硫代嗎啉基、呱嗪基、2-呱嗪酮基或三噻烷基；或7元環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於 5 ,5 元環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者 5 ,6 元雙環，如六氫吡咯並[1 ,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。所述的環可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於2 ,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1 ,3 ,4]噻二嗪基、4 ,5-二氫噁唑基或 4H-[1 ,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。術語“3-8元雜環基”應理解為具有 3-8個環原子的飽和的或部分不飽和的一價單環或雙環。術語“3-6元雜環基”應理解為具有 3-6個環原子的飽和的或部分不飽和的一價單環或雙環。
術語“5-12元雜芳基”應理解為包括一價單環、雙環或三環芳香族環系，特別是 5 或 6 或 9 或 10 個環原子，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。所述雜芳基中的“雜”表示芳香環中包括但不限於獨立地選自N、O、S、C(=O)、C(=S)、S(=O)、S(O) 2的原子和/或原子團，雜原子的個數可以是例如1-6個(例如1、2、3、4、5、或6個)。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它們的苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基或
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等。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i)抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“治療有效量”意指(i) 治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本發明化合物的用量。構成“治療有效量”的本發明化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本發明公開內容而確定。
術語“個體”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人，非人的靈長類動物(例如黑猩猩和其它猿類和猴)；家畜，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動物的實例包括但不限於鳥類和魚類等。在本文提供的一個有關方法和組合物的實施方案中，所述哺乳動物可以為人。
術語“輔料”是指可藥用惰性成分。術語“賦形劑”的種類實例非限制性地包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑等。賦形劑能增強藥物製劑的操作特性，即通過增加流動性和/或粘著性使製劑更適於直接壓縮。適用於上述製劑的典型的“藥學上可接受的載體”的實例為：糖類，澱粉類，纖維素及其衍生物等在藥物製劑中常用到的輔料。
術語“藥學上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括（comprise）”、“含有（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
具體實施方式
以下實施例詳細說明發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振（NMR）和/或質譜（MS）來確定的。NMR位移的單位為10 -6（ppm）。NMR測定的溶劑為氘代二甲基亞碸、氘代氯仿、氘代甲醇等，內標為四甲基矽烷（TMS）。
縮略詞：
DMAP: 4-二甲氨基吡啶；Et3N或TEA：三乙胺；THF：四氫呋喃；MeCN或ACN：乙腈；18-冠-6或18-crown-6：1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷；Pd(dppf)Cl 2：［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀；dioxane：二氧六環；Pd(PPh 4) 3:四（三苯基膦）鈀；DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；NMP：N-甲基吡咯烷酮；BOP-Cl：雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯；Pyridine：吡啶；Pd(OAc) 2：醋酸鈀；S-phos：2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯；DCM：二氯甲烷； BINAP：1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦；TCHP：三環己基磷；TFA：三氟乙酸；LiHMDS:六甲基二矽基胺基鋰；TsCl：對甲苯磺醯；MeAC：乙酸；TBAF: 四丁基氟化銨；TsOH：對甲苯磺酸；LAH：氫化鋁鋰。
實施例1
N-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(1)
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第一步 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)丙烯醯基醯胺（1B）
將4,4,5,5-四甲基-2-(4-氨基苯基)-1,3,2-二噁硼戊環 (5.0 g, 23 mmol, 1 eq), 4-二甲氨基吡啶 (0.70 g, 5.7 mmol, 0.25 eq) 和三乙胺 (4.6 g, 46 mmol, 6.3 mL, 2 eq) 溶解於四氫呋喃 (50 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯 (2.5 g, 27 mmol, 2.2 mL, 1.2 eq) 的四氫呋喃 (5 mL) 溶液。所得混合物在20攝氏度下攪拌5小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物中加水(100 mL)。所得混合物用乙酸乙酯萃取(100 mL × 3次)。將有機相混合，用飽和食鹽水洗滌(100 mL × 3次), 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用矽膠柱純化(洗脫相為含16~18% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑) ，得到白色固體標題化合物1B (2.3 g, 8.3 mmol, 收率: 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 10.24 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.50 - 6.39 (m, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 1H), 5.77 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 12H).
第二步   2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-甲基嘧啶（1E）
將 4-溴-2氟苯酚(5.0 g, 26 mmol, 1.0 eq) 和2-氯-4-甲基嘧啶 (3.7 g, 29 mmol, 1.1 eq) 溶解於乙腈 (30 mL) 中, 加入碳酸鉀 (7.2 g, 52 mmol, 2.0 eq) 和18-冠-6 (0.69 g, 2.6 mmol, 0.10 eq)。將所得混合物在85攝氏度下攪拌反應12小時後冷卻，加入水(100 mL) 並用乙酸乙酯(100 mL × 3次)萃取。將所得有機相混合，用飽和食鹽水洗滌(100 mL × 3次), 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用矽膠柱純化(洗脫相為含0~15% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑) ，得到白色固體標題化合物1E (7.2 g, 收率: 97 %)。
1H NMR ( 400 MHz, CDCl 3): δ= 8.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
第三步  2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧啶（1G）
將化合物1E (4.7 g, 17 mmol, 1.0 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二噁硼戊環) (5.1 g, 20 mmol, 1.2 eq), ［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀 (1.2 g, 1.7 mmol, 0.1 eq), 乙酸鉀 (4.9 g, 50 mmol, 3 eq) 混合於二氧六環 (100 mL) 中。將混合物在80攝氏度氮氣氛圍下攪拌3小時。於混合液中加入乙腈(100 mL)，攪拌30分鐘後過濾。將濾液濃縮得到黑色固體，為標題化合物1G(10g, 粗品)。
MS (ESI+) m/z = 331.0[M+H].
第四步  6-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-胺(1I)
將6-氯-5-碘-4-氨基嘧啶 (1.7 g, 6.7 mmol, 1.0 eq), 化合物1G (2.2 g, 6.7 mmol, 1.0 eq), ［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀(0.49 g, 0.67 mmol, 0.10 eq)和磷酸鉀(2.8 g, 13 mmol, 2.0 eq) 混合於二氧六環(40 mL) 和水 (4 mL) 中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌2小時。將黃色反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經矽膠柱純化(洗脫相為含33~100% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑)，得到淺黃色固體標題化合物1I(1.10 g, 收率：50%)。
1H NMR ( 400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
第五步 N-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(1)
將化合物1I(0.24 g, 0.72 mmol, 1.0 eq)，化合物1B(0.19 g, 0.72 mmol, 1.0 eq)，四三苯基膦鈀(84 mg, 0.073 mmol, 0.10 eq)和碳酸鉀(0.20 g, 1.5 mmol, 2.0 eq) 混合於二氧六環(10 mL) 和水 (1 mL) 中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌18小時。於反應液中加入飽和氯化銨溶液(20 mL) 並用二氯甲烷(30 mL ×3次)萃取。將所得有機相混合，用飽和食鹽水洗滌(100 mL X 3次), 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物經製備色譜純化並凍幹得到白色固體標題化合物1(0.15g, 收率：46%)。
MS (ESI+) m/z = 443.1[M+H].
1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ= 10.20 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 4H), 7.00 (dd, J 1 = 8.4 Hz , J 2 = 1.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.29 (m, 3H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 5.76 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
實施例2
N-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)甲基丙烯醯基醯胺(2)
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第一步 N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)甲基丙烯醯基醯胺(2B)
將4,4,5,5-四甲基-2-(4-氨基苯基)-1,3,2-二噁硼戊環(0.20 g, 0.91 mmol, 1 eq), 甲基丙烯酸(0.16 g, 1.8 mmol, 2.0 eq)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.69 g, 1.8 mmol, 2 eq)和 N,N-二異丙基乙胺(0.24 g, 0.18 mmol, 2.0 eq)溶解於乙腈中 (50 mL) 中，所得混合物在25攝氏度氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物中加水(30 mL)。所得混合物用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3次)。將有機相混合，用飽和食鹽水洗滌, 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用矽膠柱純化(洗脫相為含0~50% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑) ，得到淺黃色固體標題化合物2B（0.20 g，收率：76%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ= 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)
第二步 N-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)甲基丙烯醯基醯胺(2)
將化合物1I(0.030 g, 0.090 mmol, 1.0 eq)，化合物2B(0.029 g, 0.099 mmol, 1.0 eq)，四三苯基膦鈀(0.010 mg, 9.4 µmol, 0.10 eq)和碳酸鉀(0.025 g, 0.18 mmol, 2.0 eq) 混合於二氧六環(5 mL) 和水 (0.5 mL) 中。所得混合物在80攝氏度氮氣氛圍下攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨溶液(20 mL) 並用二氯甲烷(30 mL × 3次)萃取。將所得有機相混合，用飽和食鹽水洗滌(20 mL × 3次), 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物經製備色譜純化並凍幹得白色固體標題化合物2(3.9 mg, 收率：9.2%)。
MS (ESI+) m/z= 457.2[M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4 ): δ= 9.50 - 9.40 (m, 2H), 8.61 - 8.56 (m, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 3H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)
實施例3
6-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-胺(3)
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第一步   5-溴-4-甲基-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)吡啶(3C)
將化合物3A(10 g, 40 mmol, 1.0 eq)，化合物3B(7.3 g, 40 mmol, 9.0 mL, 1.0 eq)，［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀(2.9 g, 4.0 mmol, 0.10 eq), 碘化亞銅 (0.76 g, 4.0 mmol, 0.10 eq)和三乙胺(8.1 g, 80 mmol, 11 mL, 2.0 eq) 混合於 N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨溶液(100 mL) 並用二氯甲烷(100 mL × 3次)萃取。將所得有機相混合，用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 3次), 並用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘餘物經矽膠柱純化(洗脫相為含5~12% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑)，得到白色固體標題化合物3C(8.5 g, 收率：61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ= 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.08 - 1.06 (m, 21H)
第二步  4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-2-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)吡啶(3D)
將化合物3C (4.0 g, 11 mmol, 1.0 eq)，化合物1F (5.8 g, 23 mmol, 2.0 eq)，［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀(0.83 g, 1.1 mmol, 0.10 eq), 醋酸鉀 (2.2 g, 23 mmol, 2.0 eq) 混合於1,4-二氧六環(40 mL)中。所得混合物在80攝氏度氮氣氛圍下攪拌3小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經C18反相矽膠柱純化(洗脫相為含20~100% 乙腈的水溶液)並凍幹，得到白色固體標題化合物3D(0.80 g, 收率：16%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ= 8.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.18 - 1.04 (m, 21H)
第三步5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-(4-甲基-6-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(3E)
將化合物1I(0.060 g, 0.18 mmol, 1.0 eq)，化合物3D(0.073 g, 0.18 mmol, 1.0 eq)，四三苯基膦鈀(0.021 mg, 18 µmol, 0.10 eq)和碳酸鉀(0.075 g, 0.54 mmol, 3.0 eq) 混合於二氧六環(3 mL) 和水 (0.3 mL) 中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌12小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經製備色譜純化並凍幹得白色固體標題化合物3E(75 mg, 收率：73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ= 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 5.29 - 5.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 21H)
第四步 6-(6-乙炔基-4-甲基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-胺(3)
將化合物3E(70 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)溶解於2mL四氫呋喃中，加入三乙胺三氫氟酸鹽 (0.20 g, 1.2 mmol, 0.20 mL, 10 eq)。所得混合物在40攝氏度氮氣氛圍下攪拌3小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經製備色譜純化並凍幹得白色固體標題化合物3(24 mg, 收率：47%)。
MS (ESI+) m/z= 413.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ= 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.45 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
實施例4
N-(1-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)呱啶-4-基)丙烯醯基醯胺   (4)
Figure 02_image658
第一步 1-叔丁基氧羰基4-丙烯醯基醯氨基呱啶（4C）
將1-叔丁基氧羰基4-氨基呱啶 (3.0 g, 15 mmol, 1.0 eq)和N,N-二異丙基乙基胺 (3.9 g, 30 mmol, 6.3 mL, 2.0 eq) 溶解於二氯甲烷 (40 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯 (2.0 g, 22 mmol, 1.8 mL, 1.5 eq) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液。所得混合物在20攝氏度下攪拌3小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物矽膠柱純化(洗脫相為含0~50% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑) ，得到白色固體標題化合物4C (2.5 g, 收率: 66%)。
­ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ= 6.29 (dd, J= 1.3, 16.0Hz, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 5.65 (dd, J= 1.3, 10.4 Hz, 1H), 5.57 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 3H), 2.87 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 2H).
第二步 4-丙烯醯基醯氨基呱啶鹽酸鹽（4D）
將化合物4C (2.0 g, 7.9 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷 (15 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加4M鹽酸二氧六環溶液 (7.86 mL,4.0 eq)。所得混合物在20攝氏度下攪拌2小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，得到固體標題化合物4D (2.5 g, 粗品)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.28 - 6.19 (m, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.60 (dd, J= 2.3, 10.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 1.92 (dd, J= 3.0, 13.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H).
第三步 N-(1-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)呱啶-4-基)丙烯醯基醯胺（4）
將化合物4D (0.50 g, 3.2 mmol, 1 eq), 化合物1I (0.11 mg, 0.32 mmol, 0.1 eq)和N,N-二異丙基乙基胺(0.84 g, 6.5 mmol, 1.1 mL, 2.0 eq)溶解於 N-甲基吡咯烷酮 (3 mL)中。所得混合物在氮氣氛圍中微波加熱120攝氏度下攪拌反應1小時。所得反應液經製備色譜(Waters Xbridge C18, 20-70 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))純化並凍幹得白色固體標題化合物4 (1.6 mg, 收率：1.0%)。
MS (ESI+) m/z = 450.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, MEOD- d 4 ): δ= 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.8, 10.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.64 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.07 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.31 (s, 10H), 3.04 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.83 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H)
實施例5
1-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮 (5)
Figure 02_image660
第一步 4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(5B)
將化合物1I(1.1 g, 3.32 mmol, 1.0 eq)，化合物5A (1.1 g, 3.5 mmol, 1.1 eq)，四三苯基膦鈀(0.24 g, 0.33mmol, 0.10 eq)和碳酸鉀(1.4 g, 10 mmol, 3.0 eq) 混合於二氧六環(30 mL) 和水 (3 mL) 中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌12小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫相為含0-10% 甲醇的二氯甲烷混合溶劑)得棕色固體標題化合物5B(0.70 g, 收率：44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ= 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
第二步 5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽（5C）
將化合物5B (0.20 g, 0.42 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加4M鹽酸二氧六環溶液 (1.04 mL,10 eq)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，得到固體標題化合物5C (0.18 g, 粗品)。
MS (ESI+) m/z = 378.9[M+H].
第三步 1-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮 (5)
將化合物5C (0.16 g, 0.39 mmol, 1.0 eq)和三乙胺 (0.12 g, 1.2 mmol, 0.16 mL, 3.0 eq) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加甲基丙烯醯氯 (42 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜純(Waters Xbridge C18, 20-70 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))化得白色固體標題化合物5( 0.070 g, 收率: 39%)。
MS (ESI+) m/z = 447.2[M+H].
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.89 (q, J= 2.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H).
實施例6
1-(2-甲基丙烯醯基)-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)呱啶(6)
Figure 02_image662
第一步 4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)呱啶-1-羧酸叔丁基酯（6A）
將化合物5B (0.40 g, 0.84 mmol, 1.0 eq)溶解於甲醇 (20 mL) 中,  加入10%鈀碳 (0.050 g)。所得混合物在氫氣氛圍下30攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾除去鈀碳，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物用含10%乙酸乙酯的石油醚溶液打漿並過濾得固體標題化合物6A (0.34 g, 收率: 85%)。
­ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 11.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.18 - 3.81 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)
第二步 5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-(呱啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽（6B）
將化合物6A (0.30 g, 0.62 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加4M鹽酸二氧六環溶液 (1 mL)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，得到固體標題化合物6B (0.39 g, 粗品)。
MS (ESI+) m/z = 381.2[M+H].
第三步 1-(2-甲基丙烯醯基)-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)呱啶 (6)
將化合物6B (0.39 g, 0.94 mmol, 1.0 eq)和三乙胺 (0.28 g, 1.2 mmol, 0.16 mL, 3.0 eq) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加甲基丙烯醯氯 (98 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜(Waters Xbridge C18, 20-70 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))純化得白色固體標題化合物6( 0.075 g, 收率: 18%)。
MS (ESI+) m/z = 449.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 5H)
實施例 7
6-(4-丙炔醯胺基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-4-氨基嘧啶 (7)
Figure 02_image664
第一步 6-(4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-4-氨基嘧啶(7A)
將化合物1I(6.0 g, 18.1 mmol)，化合物1A (4.0 g, 18.1 mmol)，四三苯基膦鈀(2.1 g, 1.81mmol)和碳酸鉀(5.0 g, 36.2 mmol) 混合於二氧六環(80 mL) 和水 (8 mL) 中。所得混合物在100 攝氏度氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應液冷卻減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫相為含0-10% 甲醇的二氯甲烷混合溶劑)得棕色固體標題化合物7A(6.0 g, 收率：85%)。
MS (ESI+) m/z= 389.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : δ= 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
第二步 6-(4-丙炔醯胺基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-4-氨基嘧啶 (7)
將化合物7B (54 mg, 0.77 mmol)溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,在0攝氏度下緩慢滴加入雙(2-氧-3-噁唑烷基)次磷醯氯(0.26g, 1.0 mmol)，化合物7A(0.20 g, 0.51 mmol) 和N,N-二異丙基乙基胺(0.26g, 2.0mmol)。所得混合物在0攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經過製備色譜(Waters Xbridge C18, 20-70 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))純化得標題化合物7(23 mg,收率: 10%)。
MS (ESI+) m/z= 441.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ= 10.85 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 6.98 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
實施例 8
經實施例7類似的合成路線和步驟， 在第二步中用下表中的原料A替換原料7B可以合成如下化合物8-14。
編號 原料A 化合物結構 m/z [M+H] 1H NMR
8
Figure 02_image666
Figure 02_image144
 455.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 4H), 6.98 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
9
Figure 02_image669
Figure 02_image146
 445.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 3H)
10
Figure 02_image672
Figure 02_image148
 469.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.63 (s, 1H) , 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.46 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.30 (brs, 2H), 2.44-2.38 (m, 5H), 1.15(t, J= 7.6 Hz, 3H)
11
Figure 02_image675
Figure 02_image150
 456.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.97 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)
12
Figure 02_image678
Figure 02_image152
 481.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.58 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)
13
Figure 02_image681
Figure 02_image154
 461.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.78 - 5.62 (m, 1H), 5.42 (dd, J= 3.6, 15.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
14
Figure 02_image684
Figure 02_image156
  		500.2 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.98 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (td, J= 5.6, 15.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.31 (m, 2H), 6.24 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)
實施例 9
經實施例7類似的合成路線和步驟， 在第一步中用下表格中的原料B替換原料1A，在第二步中用原料C替換丙炔酸7B可以合成對應的如下化合物15-26。
編號 原料B 原料C 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
15
Figure 02_image687
Figure 02_image689
Figure 02_image158
 473.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  10.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.56 - 6.32 (m, 3H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
16
Figure 02_image692
Figure 02_image689
Figure 02_image160
 443.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.46 (t, J= 2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.0 , 1.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4 , 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.31 (m, 3H), 6.28 - 6.19 (m, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)
17
Figure 02_image695
Figure 02_image689
Figure 02_image162
 457.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.60 ( s, 2H), 6.13 - 6.04 (m, 1H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
18
Figure 02_image698
Figure 02_image689
Figure 02_image164
 457.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.53 ( s, 2H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
19
Figure 02_image698
Figure 02_image666
Figure 02_image166
 469.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.52 - 8.33 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.53 ( s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
20
Figure 02_image703
Figure 02_image666
Figure 02_image168
 488.9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
21
Figure 02_image706
Figure 02_image666
Figure 02_image170
 469.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05 ( s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.95 ( s, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 3H).
22
Figure 02_image709
Figure 02_image666
Figure 02_image172
 485.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.87 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.02 (dt, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.57 ( s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
23
Figure 02_image712
Figure 02_image666
Figure 02_image174
 498.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.85 ( d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.02 ( s, 3H).
24
Figure 02_image698
Figure 02_image715
Figure 02_image176
 471.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
25
Figure 02_image718
Figure 02_image715
Figure 02_image178
 524.4
26
Figure 02_image721
Figure 02_image666
Figure 02_image180
 483.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  9.83 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 2H), 7.34 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.50 ( s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 9H)
其中化合物23A的合成路線如下：
Figure 02_image724
採用實施例3中第二步化合物3D類似的合成步驟，可以合成化合物23A。MS (ESI+) m/z= 263.2[M+H].
實施例 10
經實施例5類似的合成路線和步驟，在第一步中用如下表格中不同原料D 替換5A，並在第三步中用丙烯醯氯替換甲基丙烯醯氯，可以合成下表中對應的化合物27-29。
編號 原料D 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
27
Figure 02_image726
Figure 02_image182
 457.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.59 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.62 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)
28
Figure 02_image729
Figure 02_image184
 482.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.48 (brs, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 6.13 - 6.07 (m, 1H), 5.61 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 4H),
29
Figure 02_image732
Figure 02_image186
 512.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.36 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 7.02 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 3H), 6.37 (s, 2H), 6.13 (dd, J= 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 3.66 (d, J= 14.4 Hz, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.43 (s, 3H)
實施例 11
N-(4-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)乙烯磺醯胺(30)
Figure 02_image735
將化合物7A (150 mg, 0.39 mmol)和吡啶(122 mg, 1.54 mmol)溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加入氯乙基磺醯氯30A(69 mg, 0.42 mmol)。所得混合物在0攝氏度下攪拌3小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經過製備色譜純化(Phenomenex Luna C 18100*30mm*5um, 5-35%乙腈水溶液流動相)得標題化合物30(13 mg,收率: 7.3%)。
MS (ESI+) m/z= 479.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.17 ( s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.74 (dd, J= 16.4, 9.6 Hz, 1H), 6.50 ( s, 2H), 6.06 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
實施例 12
1-(2-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮(31)
Figure 02_image737
第一步 2-(6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(31C)
將化合物31A(0.50 g, 2.2 mmol)，化合物31B (1.1 g, 2.3 mmol)和碳酸鉀(0.61g, 4.4 mmol) 混合於二氧六環(30mL)中。所得混合物在80攝氏度氮氣氛圍下攪拌4小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫相為含25-50% 乙酸乙酯的石油醚混合溶劑)得淡黃色固體標題化合物31C(1.04 g, 收率：97%)。
MS (ESI+) m/z= 446.3[M+H].
第二步 2-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(31D)
將化合物31C(0.50 g, 0.92 mmol)，化合物1G (0.36 g, 1.1 mmol)，醋酸鈀(10 mg, 46 μmol)，2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(38 mg, 92 μmol)和碳酸鉀(0.25 g, 1.84 mmol) 混合於二氧六環(7.5 mL) 和水 (0.75 mL) 中。所得混合物在85攝氏度氮氣氛圍下攪拌12小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫相為含0-10% 甲醇的二氯甲烷混合溶劑)得棕色固體標題化合物31D(60 mg, 收率：12%)。
MS (ESI+) m/z=522.1[M+H].
第三步 5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-4-氨基嘧啶(31E)
將化合物31D (60 mg, 0.11 mmol)溶解於二氯甲烷 (2 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加4M鹽酸二氧六環溶液 (1.0 mL)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，得到固體標題化合物31E的鹽酸鹽 (80 mg, 粗品)。
MS (ESI+) m/z = 422.1[M+H].
第四步 1-(2-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮(31)
將化合物31E (32 mg, 75 μmol)和三乙胺 ( 32 mg, 0.32 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯4B的二氯甲烷溶液(5.8 mg, 64 μmol, 64 uL, 1.0 mol/L)。所得混合物在25攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜純化(Phenomenex Luna C 18150*25mm*10um, 洗脫相為3%-33%的乙腈-水(含0.1%TFA))得白色固體標題化合物31( 11 mg, 收率: 30%)。
MS (ESI+) m/z = 476.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.4, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (br s, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (br s, 4H).
實施例13
經實施例12類似的合成路線和步驟，在第一步中用如下表格中不同原料E 替換31A，可以合成下表中對應的化合物32-43。
編號 原料E 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
32
Figure 02_image739
Figure 02_image192
 436.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.48 (d, J= 5.2 z, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (t, J= 8.4Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.90 (brs, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
33
Figure 02_image742
Figure 02_image194
 436.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 1H), 6.15 - 6.05 (m, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 3H), 5.53 (dd, J= 7.2, 17.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.19 (dd, J= 6.4, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 1H)
34
Figure 02_image745
Figure 02_image196
 422.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.20 - 6.10 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.59 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
35
Figure 02_image748
Figure 02_image198
 450.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.50 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.2, 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.67 (dd, J= 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.44 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.22 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.13 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 2H)
36
Figure 02_image751
Figure 02_image200
 476.2 1H NMR ( 400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (dd, J= 0.4, 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J= 5.6, 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.10 (td, J= 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.64 -5.60 (m, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.08 (dd, J= 4.8, 10.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 4H)
37
Figure 02_image754
Figure 02_image202
 476.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 -7.41 (m, 1H), 7.32 -7.16 (m, 3H), 6.26-6.09 (m, 1H), 6.09-6.05 (m, 1H), 6.04 - 6.02 (m, 2H), 5.65 -5.62 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.04 -3.00 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.55 -1.53(m, 4H).
38
Figure 02_image757
Figure 02_image204
 438.0 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.63 (dd, J= 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.38 (s, 3H)
39
Figure 02_image760
Figure 02_image206
 436.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.24 - 5.96 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 3.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
40
Figure 02_image763
Figure 02_image208
 436.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.24 - 5.96 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.56 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)
41
Figure 02_image766
Figure 02_image210
 486.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 6.11 (dd, J= 17.2, 2.0 Hz, 3H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.54 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.85 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 2H)
42
Figure 02_image769
Figure 02_image212
 450.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J =16.5, 10.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J =16.5, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.66 (dd, J =10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.19 (d, J =13.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)
43
Figure 02_image772
Figure 02_image214
 464.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.50 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J =11.4, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.73 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.64 (dd, J =10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J =97.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J =102.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J =21.5, 12.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.60 (d, J =23.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
實施例14
N-(1-(6-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)氮雜環丁基-3-基)乙烯磺醯胺(44)
Figure 02_image775
經實施例12類似的合成路線和步驟，在第一步中用34A 替換31A，並在第四步中用2-氯乙基磺醯氯30A替換丙烯醯氯4B，合成化合物44。
MS (ESI+) m/z = 458.1[M+H].
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 - 7.72 (m, 2H), 7.41 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.09 ( d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 16.8, 9.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
實施例15
以化合物34E為原料，採用實施例7第二步的合成方法，將其中的7B替換下表中的原料C，合成對應的化合物45-48。
編號 原料C 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
45
Figure 02_image777
Figure 02_image218
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 ( s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 ( t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)
46
Figure 02_image780
Figure 02_image220
 434.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.87 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
47
Figure 02_image783
Figure 02_image222
 456.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 - 6.98 (m, 3H), 6.37 - 6.00 (m, 2H), 5.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.28 (m, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 3H), 2.37 (s, 2H)
48
Figure 02_image786
Figure 02_image224
 424.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.27 ( d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
實施例16
由實施例1類似的合成方法和步驟，將第四步中的1H替換為下表格中的原料F，合成對應的化合物49-55。
編號 原料F 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
49
Figure 02_image789
Figure 02_image226
 442.3 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H)
50
Figure 02_image792
Figure 02_image228
 443.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.45-6.39 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
51
Figure 02_image795
Figure 02_image230
 428.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
52
Figure 02_image798
Figure 02_image232
 462.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.48 - 6.37 (m, 1H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H)
53
Figure 02_image801
Figure 02_image234
 458.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )) δ 10.16 (s, 1H), 8.48- 8.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m, J= 3.2 Hz, 3H), 6.92 - 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.37 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.26 - 6.14 (dd, J= 18.4, 16.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.73 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)
54
Figure 02_image804
Figure 02_image236
 466.2
其中化合物54的原料54B由54A經如下步驟合成。
Figure 02_image807
將54A(500 mg, 3.3 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，在0攝氏度氮氣氛圍下緩慢滴加氯化碘(1.6 g，10 mmol)。所得反應液在室溫下反應1小時後，加入5 mL亞硫酸鈉飽和溶液淬滅，並加入25mL 二氯甲烷萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經矽膠柱純化(洗脫相為0-100%的乙酸乙酯的石油醚溶液)得化合物54B(410 mg, 收率: 45%)。
實施例 17
N-(4-(6-氨基-5-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-2-丁炔醯胺(55)
Figure 02_image809
第一步 4-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(55B)
將4-氨基-6-氯-5-碘嘧啶1H (2.0 g, 7.8 mmol)，化合物55A (2.6 g, 9.4 mmol)，［1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵］二氯化鈀 (0.57 g, 0.78 mmol)和碳酸鉀 (2.2 g, 16 mmol)溶於二氧六環(20 mL)和水 (2 mL)，氮氣置換三次之後置於100 °C下攪拌反應2小時。反應液冷卻後加入20 mL飽和氯化銨溶液並用40 mL乙酸乙酯萃取。有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮所得粗品經柱層析(洗脫相為含50%乙酸乙酯的石油醚)純化之後得到固體化合物55B (1.1 g, 收率: 50 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.56 - 6.28 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 2.99 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 1.87 (m, 6H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
第二步   4-(4-氨基-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(55D)
將化合物55B (1.1 g, 3.9 mmol)，4-硝基苯硼酸55C (0.78 g, 4.7 mmol)，四(三苯基膦)鈀 (0.45 g, 0.39 mmol) 和碳酸鉀 (1.1 g, 7.8 mmol) 溶於二氧六環 (15 mL) 和水 (1.5 mL) 中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液冷卻後加入20 mL飽和氯化銨溶液並用40 mL乙酸乙酯萃取。所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥之後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品產物經柱層析(洗脫相為含50%乙酸乙酯的石油醚)純化得到化合物55D (0.39 g, 收率: 27%)。
MS (ESI+) m/z = 368.2[M+H].
第三步  4-(4-氨基-6-(4-氨基苯基)嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(55E)
將化合物55D (0.36g, 1.0 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入鐵粉(0.56 g, 10 mmol)和2 mL飽和氯化銨溶液。將混合物在室溫氮氣氛圍下攪拌16小時。所得混合物經矽藻土過濾，並用40 mL乙酸乙酯洗滌濾餅。所得濾液中加入20 mL飽和氯化鈉溶液，並另外加入20 mL乙酸乙酯萃取。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品產物經柱層析(洗脫相為含50%-100%乙酸乙酯的石油醚)純化得到固體55E (0.21 g, 收率: 62%)。
MS (ESI+) m/z = 339.2[M+H].
第四步  4-(4-氨基-6-(4-( -2-丁炔醯氨基)苯基)嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯(55G)
將化合物55E (0.21 g, 0.58 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.23 g, 1.8 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，在0攝氏度下加入2-丁炔醯氯55F (55 mg, 0.55 mmol)。所得混合物在0攝氏度下攪拌1小時。將所得反應液減壓濃縮，所得粗品經C 18反相色譜柱純化 (洗脫相為含5~80% 乙腈的水溶液)，並凍幹除去溶劑得到化合物55G (0.19 g, 收率：81%)。
MS (ESI+) m/z = 405.2[M+H].
第五步  4-(4-氨基-6-(4-(-2-丁炔醯氨基)苯基)嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羧酸(55H)
將化合物55G (0.19 g, 0.47 mmol)，氫氧化鋰(23 mg, 0.95 mmol)混合於四氫呋喃(2 mL) 和水 (0.5 mL) 中。所得混合物在室溫下攪拌1小時後，於反應液中加入乾冰(5 g)。將所得混合物減壓濃縮得粗品化合物55H(0.24g)。
MS (ESI+) m/z = 377.2[M+H].
第六步 N-(4-(6-氨基-5-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-2-丁炔醯胺(55)
將2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (57 mg, 0.15 mmol)加入粗品55H (48 mg, 約為0.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中，然後加入N,N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.3 mmol)和(S)-2-氰基吡咯烷55I (20 mg, 0.21 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌反應2小時。混合物過濾之後經製備高效液相(Waters Xbridge C18, 20-60 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水)) 純化得到標題化合物55 (3.6 mg, 收率: 7.9%)。
MS (ESI+) m/z = 455.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 6.63 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.72 (dt, J= 7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.34 - 2.10 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).
實施例 18-1
經實施例17類似的路線和步驟，用下表中的不同原料G替換第一步中的化合物55A，在第四步中用丙烯醯氯4B替代2-丁炔醯氯55F，在第六步中用下表中的原料H替換55I，合成表格中對應的化合物56-59。
編號 原料G 原料H 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
56
Figure 02_image811
Figure 02_image813
Figure 02_image240
 414.2 1H NMR (400 MHz, DMSO+D 2O) δ 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 7.19 (dd, J= 8.4, 10.0 Hz, 4H), 6.43 - 6.34 (m, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 2.05 - 1.68 (m, 4H)
57
Figure 02_image811
Figure 02_image816
Figure 02_image242
 439.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.10 (m, 4H), 5.74 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H)
58
Figure 02_image819
Figure 02_image813
Figure 02_image244
 418.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.78 - 5.62 (m, 1H), 5.42 (dd, J= 3.6, 15.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
59
Figure 02_image819
Figure 02_image816
Figure 02_image246
 443.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 6.45 (dd, J= 10.0, 17.0 Hz, 3H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 2H), 4.71 (td, J= 4.0, 7.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.41 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.31 - 1.89 (m, 8H), 1.79 - 1.60 (m, 2H)
實施例 18-2
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(60)
Figure 02_image825
第一步 2,4-二氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶(60B)
將2,4-二氯-5-碘嘧啶60A (5.0 g, 18 mmol)，化合物1G (6.0 g, 18 mmol)，碳酸鉀 (5.0 g, 36 mmol)和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀 (0.70 g, 0.91 mmol)加入到二氧六環 (50 mL)和水 (5 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入100 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1-2/1)純化得到化合物60B (2.9 g, 收率：45%)。
MS (ESI+) m/z= 351.0[M+H].
第二步  2-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-4-(3-硝基苯基)嘧啶(60D)
將化合物60B (2.1 g, 6.0 mmol)，3-硝基苯硼酸60C (1.0 g, 6.0 mmol)，碳酸鉀 (1.7 g, 12.0 mmol)和四三苯基磷鈀 (0.35 g, 0.30 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)和水 (2 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入50 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-1/1)純化得到化合物60D (1.0 g, 收率：38%)。
MS (ESI+) m/z= 438.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 3H).
第三步  5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺(60F)
將化合物60D (0.40 g, 0.91 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺60E (0.17 g, 1.8 mmol)，碳酸銫 (0.88 g, 2.7 mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(57 mg, 0.091 mmol)和醋酸鈀 (20 mg, 0.091 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入50 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-0/1)純化得到化合物60F (0.20 g, 收率：44%)
MS (ESI+) m/z = 499.1[M+H].
第四步  4-(3-氨基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(60G)
將化合物60F (0.18 g, 0.36 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入鐵粉(0.2 g, 3.6 mmol)和1 mL飽和氯化銨溶液。將混合物在室溫氮氣氛圍下攪拌16小時。所得混合物經矽藻土過濾，並用20 mL乙酸乙酯洗滌濾餅。所得濾液中加入10 mL飽和氯化鈉溶液，並另外加入20 mL乙酸乙酯萃取。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品產物經C 18反相柱(流動相為5-80%乙腈水溶液)純化，並凍幹除去溶劑得到固體60G (80 mg, 收率: 47%)。
MS (ESI+) m/z = 469.2[M+H].
第五步 N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(60)
將化合物60G (70 mg, 0.15 mmol)和三乙胺 ( 45 mg, 0.45 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯4B的二氯甲烷溶液(13 mg, 0.15 mmol, 150 uL, 1.0 mol/L)。所得混合物在0攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜純化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um, 洗脫相為3%-55%的乙腈-水)得白色固體標題化合物60( 20 mg, 收率: 26%)。
MS (ESI+) m/z = 523.2[M+H].
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ  10.27 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.43 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.39 (m, 1H), 6.35 - 6.19 (m, 1H), 5.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
實施例19
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲丙烯醯基醯胺(61)
Figure 02_image827
以化合物60G為原料，採用實施例18-2中第五步的類似合成方法，用61A替換丙烯醯氯4B，合成化合物61。
MS (ESI+) m/z= 537.1[M+H].
1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 ( s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.0 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
實施例20
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙醯基醯胺(62)
Figure 02_image829
以化合物60G為原料，採用實施例18-2中第五步的類似合成方法，用62A替換丙烯醯氯4B，合成化合物62。
MS (ESI+) m/z= 525.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 7.02 ( d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.19 - 1.04 (m, 3H).
實施例21
2-氟 -N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(63)
Figure 02_image831
以化合物60G為原料，採用實施例7中第二步的類似合成方法，用63A替代7B，並用2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽替代雙(2-氧-3-噁唑烷基)次磷醯氯，在室溫下反應1小時，合成化合物63。
MS (ESI+) m/z= 541.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.44 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 4H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 5.45 (dd, J= 3.6, 15.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
實施例22
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)2-甲基苯基)丙烯醯基醯胺(64)
Figure 02_image833
採用實施例18-2中第二步以後的類似合成步驟和方法，用64A替代60C，合成化合物64。
MS (ESI+) m/z= 537.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 10.4, 16.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
實施例23
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)2-甲氧基苯基)丙烯醯基醯胺(65)
Figure 02_image835
採用實施例18-2中第二步以後的類似合成步驟和方法，用65A替代60C，合成化合物65。
MS (ESI+) m/z= 553.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ  9.79 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.18 ( d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 5H), 6.97 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
實施例24
N-(3-(2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(66)
Figure 02_image837
採用實施例18-2中第三步以後的類似合成步驟和方法，用66A替代60E，合成化合物66。
MS (ESI+) m/z= 580.3[M+H].
實施例25
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(67)
Figure 02_image839
採用實施例18-2中第三步以後的類似合成步驟和方法，用67A替代60E，合成化合物67。
MS (ESI+) m/z= 592.3[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.27 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 5.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 5H), 2.05 ( d, J= 6.4 Hz, 1H).
實施例26
N-(3-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(68)
Figure 02_image841
採用實施例18-2中第三步以後的類似合成步驟和方法，用68A替代60E，合成化合物68。
MS (ESI+) m/z= 605.3[M+H].
實施例 27
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(69)
Figure 02_image843
第一步 2,5-二氯-4-(4-硝基苯基)嘧啶(69B)
將2,4,5-三氯嘧啶69A(1.8 g, 10 mmol)，對硝基苯硼酸55C (1.7 g, 10 mmol)，碳酸鉀 (2.8 g, 20 mmol)和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀 (0.35 g, 0.46 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)和水 (2 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後於70 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入100 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1-2/1)純化得到化合物69B (1.7 g, 收率：63%)。
MS (ESI+) m/z= 270.0[M+H].
第二步  5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-胺(69C)
將化合物69B (0.24 g, 0.91 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺60E (0.17 g, 1.8 mmol)，碳酸銫 (0.88 g, 2.7 mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(57 mg, 0.091 mmol)和醋酸鈀 (20 mg, 0.091 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)中，氮氣置換三次之後置於100°C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入50 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-0/1)純化得到化合物69C (0.20 g, 收率：67%)
MS (ESI+) m/z = 331.0[M+H].
第三步  5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-胺(69D)
將化合物69C (0.20 g, 0.61 mmol)，化合物1G (0.20 g, 0.61 mmol)，碳酸鉀 (170 mg, 1.2 mmol)，醋酸鈀 (13 mg, 0.06 mmol)和三環己基磷(34 mg, 0.12 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)和水 (2 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入50 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-0/1)純化得到化合物69D (0.13 g, 收率：41%)。
MS (ESI+) m/z= 499.1[M+H].
第四步  4-(4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(69E)
將化合物69D (0.13 g, 0.26 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入鐵粉(0.2 g, 3.6 mmol)和1 mL飽和氯化銨溶液。將混合物在室溫氮氣氛圍下攪拌16小時。所得混合物經矽藻土過濾，並用20 mL乙酸乙酯洗滌濾餅。所得濾液中加入10 mL飽和氯化鈉溶液，並另外加入20 mL乙酸乙酯萃取。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品產物經C18反相柱(流動相為5-80%乙腈水溶液)純化，並凍幹除去溶劑得到固體69E (42 mg, 收率: 34%)。
MS (ESI+) m/z = 469.2[M+H].
第五步 N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(69)
將化合物69E (42 mg, 0.09 mmol)和三乙胺 ( 18 mg, 0.18 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯4B的二氯甲烷溶液(7.6 mg, 0.085 mmol, 85 uL, 1.0 mol/L)。所得混合物在0攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜純化(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um, 洗脫相為3%-55%的乙腈-水)得白色固體標題化合物69(18 mg, 收率: 38%)。
MS (ESI+) m/z = 523.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 60.8 Hz, 3H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.44 (dd, J= 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
實施例 28
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(70)
Figure 02_image845
採用實施例27中第三步以後的類似合成步驟和方法，用70A替代69A，合成化合物70。
MS (ESI+) m/z= 537.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J= 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
實施例 29
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-6-氨基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(71)
Figure 02_image847
採用實施例27中第三步以後的類似合成步驟和方法，用71A替代69A，合成化合物71。
MS (ESI+) m/z= 538.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.74 - 7.51 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.20 - 7.19 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 2H),6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 5.57 - 5.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
實施例 30
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基) 丁-2-炔醯胺(72)
Figure 02_image849
以化合物69E為原料，採用實施例27中第五步類似的方法，將其中的丙烯醯氯4B替代為2-丁炔醯氯55F，合成化合物72。
MS (ESI+) m/z= 535.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.41 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 7.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
實施例 31
2-氟- N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基) 丙烯醯基醯胺(73)
Figure 02_image851
以化合物69E為原料，採用實施例7中第二步的類似合成方法，用63A替代7B，並用2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽替代雙(2-氧-3-噁唑烷基)次磷醯氯，合成化合物73。
MS (ESI+) m/z= 541.1[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J= 47.6, 3.7 Hz, 1H), 5.46 (dd, J= 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
實施例 32
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(74)
Figure 02_image853
採用實施例27中類似的路線和步驟，用74A替代第二步中的60E，合成化合物74B。
將化合物74B (27 mg, 0.039 mmol)溶解於2 mL 二氯甲烷中，在0攝氏度下加入1 mL三氟乙酸。所得混合溶液在0攝氏度攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑及三氟乙酸，所得粗品經製備色譜純化(Phenomenex Luna C 18150*25mm*10um, 洗脫相為3%-55%的乙腈-水)得化合物74( 8.7 mg, 收率: 37%)。
MS (ESI+) m/z= 592.3 [M+H].
實施例 33
2-氟- N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(75)
Figure 02_image855
採用實施例27中類似的路線和步驟，用74A替代第二步中的60E，可以合成化合物75B。由化合物75B再經過兩步反應可以合成化合物75。
第一步 4-(4-((5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯醯基醯氨基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(75C)
將化合物75B (56 mg, 0.088 mmol), 2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (38 mg, 0.10 mmol)和2-氟丙烯酸(18 mg, 0.20 mmol)混合於二氯甲烷溶液中，然後加入N,N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.30 mmol)。所得溶液在0攝氏度下攪拌反應1小時。混合物過濾之後經C 18反相色譜純化(洗脫相為20-80%的乙腈水溶液)得到化合物75C (26 mg, 收率: 42%)。
MS (ESI+) m/z= 710.3 [M+H].
第二步 2-氟- N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(75)
將化合物75C (26 mg, 0.037 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，在0攝氏度下加入1 mL三氟乙酸。所得混合溶液在0攝氏度攪拌1小時。減壓濃縮除去溶劑及三氟乙酸，所得粗品經製備色譜純化(Phenomenex Luna C 18150*25mm*10um, 洗脫相為3%-55%的乙腈-水)得化合物75( 6.1 mg, 收率: 27%)。
MS (ESI+) m/z= 610.2 [M+H].
實施例 34
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基苯基)丙烯醯基醯胺(76)
Figure 02_image857
參照實施例27的合成路線和方法，用76A替代55C，合成化合物76。
MS (ESI+) m/z= 537.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H),  7.49 (m, 3H), 7.23 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J =11.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.43 (dd, J =17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J =18.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
實施例 35
N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氟苯基)丙烯醯基醯胺(77)
Figure 02_image859
參照實施例27的合成路線和方法，用77A替代55C，合成化合物77。
MS (ESI+) m/z= 541.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 – 7.55 (m, 2H), 7.39 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 5.58 (d, J= 3.5 Hz, 0.5H), 5.46 (d, J= 3.5 Hz, 0.5H), 5.27 (dd, J= 15.6, 3.5 Hz, 1H), 4.58 – 4.51 (m, 1H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.86 – 3.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
實施例 36
2-氟- N-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基苯基)丙烯醯基醯胺(78)
Figure 02_image861
參照實施例27的合成路線和方法，用76A替代55C，同時用2-氟丙烯醯氯替換丙烯醯氯4B，合成化合物78。
MS (ESI+) m/z= 555.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 7.61 - 7.9 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 5.78 - 5.77 (m, 0.5H), 5.66 - 5.65 (m, 0.5H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
實施例 37
N-(4-(5-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(79)
Figure 02_image863
參照實施例27的合成路線和方法，用55A替代1G，合成化合物79A。再由化合物79A替代實施例17中的55G，經實施例17中第五步和第六步的合成步驟和方法，合成化合物79。
MS (ESI+) m/z= 523.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.54 - 6.38 (m, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 2H), 4.73 (ddd, J= 7.4, 5.2, 3.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.51 (dt, J= 16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.41 - 1.63 (m, 10H).
實施例 38
N-(3-(5-(4-((S)-2-氰基吡咯烷-1-羰基)環己-1-烯-1-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺(80)
Figure 02_image865
參照實施例18-2的合成路線和方法，用55A替代1G，可以合成化合物80A。再由化合物80A替代實施例17中的55G，經實施例17中第五步和第六步的合成步驟和方法，合成化合物80。
MS (ESI+) m/z= 523.2 [M+H].
實施例39
N-(1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基)丙烯醯基醯胺(81)
Figure 02_image867
第一步 (1-(2-氯-5-溴嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(81C)
將2,4-二氯-5-溴嘧啶81A (2.3 g, 10 mmol)，3-叔丁氧羰基-氨基氮雜環丁烷81B(1.7 g, 10 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.6 g, 20 mmol)混合於25 mL二氧六環中。所得混合物於80 °C攪拌反應1小時後減壓濃縮，所得粗品81C (6.6 g, 約10 mmol)直接用於下一步。
MS (ESI+) m/z= 363.1, 365.1[M+H].
第二步 (1-(2-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(81D)
將化合物81C (3.3 g, 粗品，約5.0 mmol)，化合物1G (2.0 g, 6.0 mmol)，碳酸鉀 (2.8 g, 20 mmol)和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀 (0.38 g, 0.5 mmol)加入到二氧六環 (30 mL)和水 (3 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入100 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1-2/1)純化得到化合物81D (1.7 g, 收率：71%)。
MS (ESI+) m/z= 487.1[M+H].
第三步  (1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基) 氨基甲酸叔丁酯(81E)
將化合物81D (0.49 g, 1.0 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺60E (0.17 g, 1.8 mmol)，碳酸銫 (0.88 g, 2.7 mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(62 mg, 0.10 mmol)和醋酸鈀 (22 mg, 0.10 mmol)加入到二氧六環 (20 mL)中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液用20 mL氯化銨淬滅之後加入50 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-0/1)純化得到化合物81E (0.37 g, 收率：67%)。
MS (ESI+) m/z = 548.2[M+H].
第四步 4-(3-氨基氮雜環丁烷-1-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(81F)
將化合物81E (0.37 g, 0.67 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，在0攝氏度下緩慢加入1 mL三氟乙酸。所得溶液在0攝氏度下攪拌反應1小時後，減壓濃縮得粗品。粗品經反相C 18色譜柱(洗脫相為5-75%乙腈水溶液(含8mmol/L NH 3))純化得到化合物81F (0.26 g, 收率：87%)。
MS (ESI+) m/z= 448.2[M+H].
第五步 N-(1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基)丙烯醯基醯胺(81)
將化合物81F (45 mg, 0.10 mmol)和三乙胺 ( 20 mg, 0.20 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 mL) 中,  在0攝氏度下緩慢滴加丙烯醯氯4B的二氯甲烷溶液(9.0 mg, 0.1 mmol, 100 uL, 1.0 mol/L)。所得混合物在0攝氏度下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物經製備色譜純化(Phenomenex Luna C 18150*25mm*10um, 洗脫相為5%-75%的乙腈-水)得白色固體標題化合物81( 26 mg, 收率: 52%)。
MS (ESI+) m/z = 502.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.72 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.23 - 6.01 (m, 2H), 5.61 (dd, J= 9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
實施例 40
N-(1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基) -2-丁炔醯胺(82)
Figure 02_image869
以化合物81F為原料，採用實施例27中第五步類似的方法，將其中的丙烯醯氯4B替代為2-丁炔醯氯55F，合成化合物82。
MS (ESI+) m/z= 514.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 9.05 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
實施例 41
2-氟- N-(1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基) 氮雜環丁烷-3-基)丙烯醯基醯胺(83)
Figure 02_image871
將化合物81F (40 mg, 0.088 mmol), 2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (38 mg, 0.10 mmol)和2-氟丙烯酸63A(18 mg, 0.20 mmol)混合於二氯甲烷溶液中，然後加入N,N-二異丙基乙胺 (39 mg, 0.30 mmol)。所得溶液在0攝氏度下攪拌反應1小時。混合物過濾之後經C 18反相色譜純化(洗脫相為20-70%的乙腈水溶液)得到化合物83 (21 mg, 收率: 46%)。
MS (ESI+) m/z= 520.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (s, 1H), 9.07 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 5.52 (dd, J= 47.9, 3.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 15.6, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.94 - 3.46 (m, 5H), 2.42 (s, 3H).
實施例 42
經實施例39類似的路線和步驟，用下表中的原料I替換第一步中的化合物81B，可以合成表格中對應的化合物84-117。經實施例39類似的路線和步驟，用原料I中的118A和119A替換第一步中的化合物81B合成表格中對應的化合物118-119時，需要在第四步中將反應液中三氟乙酸濃度提高至50%。
編號 原料I 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
84
Figure 02_image873
Figure 02_image296
 528.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
85
Figure 02_image876
Figure 02_image298
 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08 (s, 1H), 8.49 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1N), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 - 6.16 (m, 1H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.60 - 5.57 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 2H).
86
Figure 02_image879
Figure 02_image300
 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 6.09 - 6.05 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H),2.42 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).
87
Figure 02_image882
Figure 02_image302
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (s, 1H),  8.49 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.22 - 6.16 (m, 1H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 6H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
88
Figure 02_image885
Figure 02_image304
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.20 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dt, J =8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J =27.6, 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J =16.9, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J =13.7, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 2H).
89
Figure 02_image888
Figure 02_image306
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.52 (dt, J =16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J =16.9, 3.0 Hz, 1H), 5.65 (ddd, J =10.4, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (dt, J =37.8, 6.9 Hz, 2H).
90
Figure 02_image891
Figure 02_image308
 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.30 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50- 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.15- 6.10 (m, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.30 -3.27 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
91
Figure 02_image894
Figure 02_image310
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.20 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dt, J =8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J =27.6, 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J =16.9, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J =13.7, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 2H).
92
Figure 02_image897
Figure 02_image312
 516.2
93
Figure 02_image900
Figure 02_image314
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J =10.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J =28.2, 16.5, 10.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J =16.6, 8.2 Hz, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 4.41 - 3.85 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 2.77 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.5 Hz, 3H).
94
Figure 02_image903
Figure 02_image316
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J =16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J =16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J =10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.96 (d, J =12.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J =12.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.94 - 1.58 (m, 4H).
95
Figure 02_image906
Figure 02_image318
 556.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.15 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J =16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J =16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 4H).
96
Figure 02_image909
Figure 02_image320
 555.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.34 (s, 1H), 8.50 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J =17.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J =16.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.02 - 4.73 (m, 1H), 4.40 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 - 3.40 (m, 2H), 3.22 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
97
Figure 02_image912
Figure 02_image322
 556.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J =11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J =17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J =17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J =10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (s, 4H).
98
Figure 02_image915
Figure 02_image324
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J =16.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J =10.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.23 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.48 (m, 2H), 3.16 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.09 (d, J =6.6 Hz, 3H).
99
Figure 02_image918
Figure 02_image326
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (s, 1H), 8.42 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.35 m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.05 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J =11.0, 8.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.05 - 1.01 m, 3H), 0.94 (d, J =6.5 Hz, 3H).
100
Figure 02_image921
Figure 02_image328
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.11 (dd, J =16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.46 (m, 2H), 3.32 - 3.09 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.07 - 0.68 (m, 4H).
101
Figure 02_image924
Figure 02_image330
 528.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.17 (s, 1H), 8.49 (t, J =4.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.32 (m, 1H), 6.09 (dt, J =16.8, 2.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (dt, J =27.2, 14.2 Hz, 2H).
102
Figure 02_image927
Figure 02_image332
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (s, 1H), 8.43 d, J =5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J =4.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.62 - 5.59 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 -3.49 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.02 (d, J =5.7 Hz, 3H).
103
Figure 02_image930
Figure 02_image334
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (s, 1H), 8.43 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.35 m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 6.06 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J =11.0, 8.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.05 - 1.01 m, 3H), 0.95 (d, J =6.5 Hz, 3H).
104
Figure 02_image933
Figure 02_image336
 556.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.24 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J =9.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H),6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.07 (dd, J =16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.63 dd, J =16.7, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.96 m, 2H), 1.71 - 1.62 (s, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H).
105
Figure 02_image936
Figure 02_image338
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J =10.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J =28.8, 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J =16.9, 8.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J =10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J =12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J =16.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, J =14.1 Hz, 1H), 3.22 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.5 Hz, 3H).
106
Figure 02_image939
Figure 02_image340
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.10 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.28 (dd, J =17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J =17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, J =10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J =8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (d, J =5.6 Hz, 2H).
107
Figure 02_image942
Figure 02_image342
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.09 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J =69.8 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 2.91 (t, J =11.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, J =6.2 Hz, 3H).
108
Figure 02_image945
Figure 02_image344
 542.2
109
Figure 02_image948
Figure 02_image346
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J =16.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.28 (m, 1H), 4.29 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.09 (d, J =6.6 Hz, 3H).
110
Figure 02_image951
Figure 02_image348
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 6.14 (dd, J =16.8, 8.2 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 4.37 - 3.88 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 2.78 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.3 Hz, 3H).
111
Figure 02_image954
Figure 02_image350
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.18 (s, 1H), 8.48 (dd, J =5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (dq, J =5.6, 3.1, 2.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.10 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.37 - 3.92 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, J =6.2 Hz, 3H).
112
Figure 02_image957
Figure 02_image352
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.22 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.64 (dd, J =16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J =16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J =10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
113
Figure 02_image960
Figure 02_image354
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.20 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
114
Figure 02_image963
Figure 02_image356
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.24 (s, 1H), 8.42 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J =10.1, 6.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J =16.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J =10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.56 (d, J =12.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (d, J =6.8 Hz, 6H).
115
Figure 02_image966
Figure 02_image358
 544.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 – 7.29 (m, 2H), 7.25 – 7.11 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 16.5, 10.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J= 16.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 – 3.56 (m, 2H), 3.25 – 3.17 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.1 Hz, 6H).
116
Figure 02_image969
Figure 02_image360
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J =16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J =16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J =10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J =13.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.30 (d, J =2.4 Hz, 1H), 2.94 (d, J =12.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.53 (dt, J =18.1, 11.1 Hz, 2H).
117
Figure 02_image972
Figure 02_image362
 542.2
118
Figure 02_image975
Figure 02_image364
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.24 (ddd, J =38.4, 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.13 - 6.00 (m, 1H), 5.63 (dd, J =10.1, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J =6.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.28 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J =16.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (dd, J =19.1, 6.5 Hz, 3H).
119
Figure 02_image978
Figure 02_image366
 542.2 1H NMR (400 MHz, 氘代氯仿) δ8.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 6.34 (t, J= 17.2 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J= 26.7, 16.5, 10.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.30 – 4.18 (m, 1H), 4.09 (q, J= 11.1 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
原料I中的117A，118A可以通過如下步驟合成：
Figure 02_image981
第一步 1-(叔丁基) 3-甲基 3-((S)-1-(((R)-叔丁基亞磺醯)氨基)乙基)氮雜環丁基-1,3-二羧酸酯(117D)
將化合物117B (4.4 g, 20 mmol)和117C (1.5 g, 10 mmol)溶解於50 mL無水四氫呋喃中，所得溶液冷卻至零下78攝氏度。在攪拌下緩慢滴入六甲基二矽基胺基鋰溶液(1.0 M四氫呋喃溶液，20 mL，20 mmol)，在零下78攝氏度下持續攪拌3小時。反應液中加入10 mL飽和氯化氨水溶液淬滅後，緩慢升溫至室溫。所得混合物中加入100 mL乙酸乙酯和50 mL飽和氯化氨水溶液，分離所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/1)純化得到化合物117D (2.1 g, 收率：58%)。
MS (ESI+) m/z= 363.2[M+H].
第二步   3-((S)-1-(((R)-叔丁基亞磺醯)氨基)乙基)-3-(羥甲基)氮雜環丁基-1-羧酸叔丁酯(117E)
將化合物117D (2.1 g, 5.8 mmol)溶解於40 mL無水四氫呋喃中，所得溶液冷卻至0攝氏度。於反應液中緩慢加入氫化鋁鋰(0.38 g, 10 mmol) ，並在0攝氏度下攪拌反應2小時。於所得反應液中加入10 g十水合硫酸鈉，0攝氏度下攪拌反應1小時緩慢升至室溫，並繼續攪拌16小時。所得混合物減壓過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌，所得濾液經濃縮得到粗品經矽膠柱純化（洗脫相為含3%甲醇的二氯甲烷），得主要產物117E (1.2 g, 收率62%)。
MS (ESI+) m/z = 335.2[M+H].
第三步  (S)-6-((R)-叔丁基亞磺醯)-5-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(117F)
將粗品化合物117E (1.2g, 3.6mmol)和對甲苯磺醯氯(1.03 g , 5.4 mmol)溶解於20 mL無水四氫呋喃中，在0攝氏度下緩慢加入氫化鈉 (0.7 g, 60%，17.4 mmol)。所得混合物在0攝氏度下攪拌反應2小時後，緩慢加入20 mL水淬滅。所得反應液用30 mL乙酸乙酯萃取3次，分離所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/1)純化得到化合物117F (1.0 g, 收率：88%)。
MS (ESI+) m/z= 317.2 [M+H].
第四步  (R)-5-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(117A)和(R)-2-((S)-叔丁基亞磺醯)-1-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(118A)
將化合物117F (0.63 g, 2.0 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，在0攝氏度下加入0.5 mL三氟乙酸。所得反應液在0攝氏度下攪拌1小時。將反應液在0攝氏度下減壓濃縮，所得粗品產物經C 18反相柱(流動相為0-60%乙腈水溶液)純化，得化合物 117A (63 mg, 收率: 15%)和118A(122 mg, 收率: 28%)。
化合物117A MS (ESI+) m/z = 213.2[M+H].
化合物118A MS (ESI+) m/z = 217.2[M+H].
經化合物118A的類似的合成方法和步驟, 使用119C替代117C，合成119A。
Figure 02_image983
MS (ESI+) m/z = 217.2[M+H].
實施例 43
經實施例39中第一步至第四步類似的方法和步驟，用下表中的原料I替代第一步中的化合物81B，並在第五步中採用實施例41中類似的方法和步驟，可以合成表格中對應的化合物120-125。
編號 原料I 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
120
Figure 02_image873
Figure 02_image368
 546.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, J =11.5, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J =3.6 Hz, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 5.28 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
121
Figure 02_image876
Figure 02_image370
 534.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 5.59 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.47 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.25 (dd, J= 15.6, 3.4 Hz, 1H), 4.34 – 4.30 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 – 3.38 (m, 2H), 3.29 – 3.14 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.93 – 1.85 (m, 1H).
122
Figure 02_image879
Figure 02_image372
 534.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 – 7.27 (m, 2H), 7.24 – 7.12 (m, 2H), 5.59 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.47 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.25 (dd, J= 15.7, 3.4 Hz, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 3.30 – 3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H).
123
Figure 02_image882
Figure 02_image374
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.45 (d, J= 3.4 Hz, 0.5H), 5.23 (dd, J= 15.7, 3.4 Hz, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.80 – 3.74 (m, 5H), 2.91 – 2.79 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.70 – 1.67 (m, 2H), 1.59 – 1.50 (m, 2H).
124
Figure 02_image891
Figure 02_image376
 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.24 (s, 1H), 8.42 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J =5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J =4.0 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 5.07 (d, J =4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.36 (s, 3H).
125
Figure 02_image948
Figure 02_image378
 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.32 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.06 (m, 2H), 4.48 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 4H), 3.69 (d, J =13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J =13.0 Hz, 1H), 3.30 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.14 (d, J =6.7 Hz, 3H).
實施例 44
經實施例39中類似的方法和步驟，用下表中的原料I替代第一步中的化合物81B，並用下表中原料J替代第三步中的60E，可以合成的下表中對應的化合物126-154。
編號 原料I 原料J 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
126
Figure 02_image993
Figure 02_image995
Figure 02_image380
 422.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.70 (d, J =6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J =11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.19 - 6.02 (m, 2H), 5.60 (dd, J =9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J =7.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
127
Figure 02_image993
Figure 02_image998
Figure 02_image382
 521.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.67 (d, J =6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (t, J =8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J =11.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 2H), 5.60 (dd, J =9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.23 (s, 6H).
128
Figure 02_image993
Figure 02_image1001
Figure 02_image384
 528.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.72 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (td, J =8.4, 7.3, 4.4 Hz, 2H), 6.16 - 6.04 (m, 2H), 5.61 (dd, J =9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J =6.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
129
Figure 02_image993
Figure 02_image1004
Figure 02_image386
 516.2
130
Figure 02_image993
Figure 02_image1007
Figure 02_image388
 499.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.57 (s, 1H), 8.93 (dd, J =2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J =8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =11.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.19 - 6.03 (m, 2H), 5.61 (dd, J =9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.50 (h, J =6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
131
Figure 02_image993
Figure 02_image1010
Figure 02_image390
 516.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.70 (t, J =3.3 Hz, 2H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (tdd, J =7.6, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.02 (m, 2H), 5.61 (dd, J =9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
132
Figure 02_image993
Figure 02_image1013
Figure 02_image392
 498.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.36 (s, 1H), 8.72 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.90 (tt, J =7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 2H), 5.61 (dd, J =9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.50 (p, J =6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
133
Figure 02_image993
Figure 02_image1016
Figure 02_image394
 501.2   
134
Figure 02_image993
Figure 02_image1019
Figure 02_image396
 528.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.37 (s, 1H), 8.72 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (t, J =2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (t, J =8.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.61 (dd, J =9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J =6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
135
Figure 02_image993
Figure 02_image1022
Figure 02_image398
 488.2   
136
Figure 02_image873
Figure 02_image1007
Figure 02_image400
 525.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.56 (s, 1H), 8.93 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.31 – 8.26 (m, 1H), 8.12 (dd, J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 2H), 6.22 (dd, J =17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.05 (dd, J =17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).   
137
Figure 02_image873
Figure 02_image1026
Figure 02_image402
 525.2   
138
Figure 02_image873
Figure 02_image1022
Figure 02_image404
 514.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 – 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25 – 7.12 (m, 2H), 6.23 (dd, J =16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J =17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).
139
Figure 02_image873
Figure 02_image1030
Figure 02_image406
 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.09 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.43 – 7.29 (m, 2H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 6.90 – 6.83 (m, 2H), 6.23 (dd, J =17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J =16.9, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 4H), 3.09 – 3.01 (m, 4H), 2.55 – 2.51 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.40 – 2.31 (m, 2H), 1.03 (t, J =7.2 Hz, 3H).
140
Figure 02_image873
Figure 02_image1033
Figure 02_image408
 558.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J =17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J =17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J =10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (q, J =5.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J =5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.71 (q, J =5.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
141
Figure 02_image888
Figure 02_image1037
Figure 02_image410
 568.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 1H), 8.41 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.50 - 6.41 (m, 1H),6.07- 6.01 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (s, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 2.02 (s, 1H), 1.97 -1.90 (s, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 4H).
142
Figure 02_image888
Figure 02_image1041
Figure 02_image412
 570.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (s, 1H), 8.48 - 8.47 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 6H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.39 (d, J =8.0 Hz, 6H).
143
Figure 02_image888
Figure 02_image1044
Figure 02_image414
 556.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 6.52 (dt, J =16.8, 9.9 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J =16.8, 3.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (ddd, J =10.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J =7.3 Hz, 2H), 3.87 – 3.67 (m, 4H), 3.59 – 3.49 (m, 2H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (dt, J =37.4, 6.9 Hz, 2H), 1.34 (q, J =8.2, 7.7 Hz, 3H).
144
Figure 02_image888
Figure 02_image1047
Figure 02_image416
 578.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.47 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J =2.9 Hz, 1H), 7.78  (s, 0.6H), 7.63 (s, 0.4H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 6.11 (ddd, J =16.8, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (ddd, J =10.3, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 5H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.40 (d, J =1.7 Hz, 3H), 2.11 (t, J =6.8 Hz, 1H), 2.02 (t, J =7.0 Hz, 1H).
145
Figure 02_image948
Figure 02_image1050
Figure 02_image418
 587.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.31 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J =16.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J =10.3 Hz, 1H), 4.69 – 4.27 (m, 1H), 4.17 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.84 – 3.48 (m, 3H), 3.17 – 2.73 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.09 (d, J =6.7 Hz, 3H).
146
Figure 02_image948
Figure 02_image1053
Figure 02_image420
 599.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.37 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.54 – 7.39 (m, 3H), 7.30 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.80 – 6.69 (m, 1H), 6.11 (d, J =16.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.92 – 4.80 (m, 1H), 4.71 – 4.20 (m, 2H), 4.20 – 3.78 (m, 2H), 3.72 – 3.47 (m, 2H), 3.14 – 2.99 (m, 1H), 2.89 – 2.58 (m, 4H), 2.47 – 2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.07 – 1.90 (m, 1H), 1.09 (d, J =6.6 Hz, 3H).
147
Figure 02_image948
Figure 02_image1056
Figure 02_image422
 613.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J =16.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J =10.7 Hz, 1H), 4.68 – 4.23 (m, 1H), 4.19 – 4.02 (m, 0H), 3.76 – 3.52 (m, 2H), 3.19 – 2.97 (m, 2H), 2.95 – 2.74 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 – 2.02 (m, 2H), 2.01 – 1.86 (m, 4H), 1.09 (d, J =6.7 Hz, 3H).
148
Figure 02_image948
Figure 02_image1030
Figure 02_image424
 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.21 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.94 – 6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J =16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.17 – 6.05 (m, 1H), 5.75 – 5.61 (m, 1H), 4.63 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 3.84 (m, 1H), 3.76 – 3.51 (m, 2H), 3.19 – 2.92 (m, 6H), 2.84 – 2.71 (m, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 – 2.31 (m, 2H), 1.14 – 0.95 (m, 6H).
149
Figure 02_image1060
Figure 02_image1056
Figure 02_image426
 627.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.67 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.10 - 1.08 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H).
150
Figure 02_image1060
Figure 02_image1053
Figure 02_image428
 613.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 – 7.42 (s, 3H), 7.31 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.70 (m, 1H), 6.15 – 6.10 (m, 1H), 5.74 – 5.63 (m, 1H), 4.87 -4.66 (m, 2H), 4.28 – 3.98 (m, 3H), 2.88 – 2.65 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 – 2.36 (m, 1H), 2.33 – 2.30 (m, 3H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.10 – 1.01 (m, 5H).
151
Figure 02_image1060
Figure 02_image1030
Figure 02_image430
 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J =17.9, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.72 – 5.62 (m, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 1H), 4.36 – 4.19 (m, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 1H), 3.97 (d, J =13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J =13.8 Hz, 1H), 3.53 – 3.41 (m, 1H), 3.26 – 3.12 (m, 2H), 3.06 (t, J =5.0 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.18 – 0.91 (m, 9H).
152
Figure 02_image1060
Figure 02_image1050
Figure 02_image432
 601.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.27 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.11 - 1.07 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H).
153
Figure 02_image1067
Figure 02_image1030
Figure 02_image434
 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J =11.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.86 – 6.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J =16.7, 8.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J =10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44 – 3.80 (m, 3H), 3.60 – 3.26 (m, 4H), 3.21 – 2.73 (m, 6H), 2.55 – 2.51 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.11 – 0.95 (m, 5H).
154
Figure 02_image1071
Figure 02_image1073
Figure 02_image436
 580.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.56 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 0.25H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 0.25H), 7.48 – 7.35 (m, 2H), 7.21 – 7.18 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 16.5, 10.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J= 16.5, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (dd, J= 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.74 – 3.60 (m, 2H), 3.25 – 3.16(m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
實施例 45
經實施例39中類似的方法和步驟，用下表中的原料I替代第一步中的化合物81B，並用下表中原料K替代第二步中1G，合成的下表中對應的化合物156-159。
編號 原料I 原料K 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
156
Figure 02_image873
Figure 02_image1076
Figure 02_image438
 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 8.48 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.26 - 6.19 (m, 1H), 6.08 - 6.03 (m, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H),  4.08 - 3.88 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
157
Figure 02_image873
Figure 02_image1079
Figure 02_image440
 499.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s, 1H), 7.85 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.25 - 6.18 (m, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.64 - 5.61 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 4H).
158
Figure 02_image873
Figure 02_image1082
158A
Figure 02_image442
 539. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.87 (d, J =24.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (dd, J =16.9, 7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J =16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
159
Figure 02_image873
Figure 02_image1085
159A
Figure 02_image444
 514. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.12 (s, 1H), 8.63 - 8.62 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 6H), 3.73 (s, 3H).
其中化合物158A的合成路線如下
Figure 02_image1088
採用實施例1中化合物1G類似的合成步驟，在步驟一中用化合物158B替代化合物1C，化合物158C替代1D，反應溶劑替換為N,N-二甲基甲醯胺，並將反應溫度提高至130攝氏度反應12小時，後續經歷類似的步驟二可以合成化合物158A。MS (ESI+) m/z= 342.0 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
其中化合物159A的合成路線如下
Figure 02_image1090
採用實施例1中化合物1G類似的合成步驟，在步驟一中用化合物159B代替化合物1D，可以合成化合物159A。MS (ESI+) m/z= 234.9 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).
實施例 46
(2S)-1-(4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)環己-3-烯-1-羰基)吡咯烷-2-甲腈(162)
Figure 02_image1092
參照實施例39的合成路線和方法，用162A替代81B，並用55A替代1G，合成化合物162F。
再由化合物162F替代實施例17中的55G，經實施例17中第五步和第六步的合成步驟和方法，合成化合物162。
MS (ESI+) m/z= 544.3 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 3H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 5H), 1.16 - 1.09 (m, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 3H).
實施例 47
(R)-4-丙烯醯-1-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基呱嗪-2-酮(163)
Figure 02_image1094
第一步 (R)-4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基-5-羰基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(163B)
將化合物163A(84 mg, 0.4 mmol)溶解於3 mL二氧六環中，在0攝氏度攪拌下加入氫化鈉(32 mg, 60%, 0.8 mmol)。所得混合物在0攝氏度下攪拌30分鐘後，加入2,4-二氯-5-溴嘧啶81A (123 mg, 0.5 mmol)，在0攝氏度下繼續攪拌1小時。反應液用1 mL氯化銨飽和溶液淬滅後，加入20 mL飽和氯化鈉溶液，並用20 mL乙酸乙酯萃取3次。所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/2)純化得到化合物163B (89 mg, 收率：55%)。
MS (ESI+) m/z= 405.0, 407.0 [M+H].
用化合物163B替代81C，採用實施例39的第二步至第五步類似的實驗方法和步驟，合成化合物163。
MS (ESI+) m/z= 544.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.83 (s, 1H), 8.54 – 8.45 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J =11.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J =5.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J =64.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.73 (d, J =57.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J =84.4 Hz, 3H), 3.86 – 3.78 (m, 3H), 3.70 (t, J =20.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.22 (s, 4H).
實施例 48
1-(4-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(164)
Figure 02_image1096
第一步 4-(2-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(164B)
將化合物60B (0.35 g, 1.0 mmol)，化合物164A (0.40 g, 1.3 mmol)，碳酸鉀 (0.34 g, 2.4 mmol)和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀 (70 mg, 0.10 mmol)加入到二氧六環 (5 mL)和水 (0.5 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次之後置於100 °C攪拌反應2小時。反應液用10 mL氯化銨淬滅之後加入20 mL乙酸乙酯萃取，分離所得有機相經濃縮得到粗品。粗品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1-1/1)純化得到化合物164B (270 mg, 收率：54%)。
MS (ESI+) m/z=498.2[M+H].
用化合物164B替代81D，採用實施例39的第三步至第五步類似的實驗方法和步驟， 可以合成化合物164。
MS (ESI+) m/z= 513.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, J =8.3 Hz, 2H), 7.30 – 7.14 (m, 2H), 6.86 (dd, J =16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.68 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.16 – 3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.48 – 2.29 (m, 5H).
實施例 49
經化合物164合成中類似的方法和步驟，用下表中原料L替代第一步中164A，合成的下表中對應的化合物165-166。
編號 原料L 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
165
Figure 02_image1098
Figure 02_image452
 499.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.66 (s, 1H), 8.50 (dd, J =5.0, 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.65 – 6.47 (m, 1H), 6.26 – 6.12 (m, 1H), 5.84 – 5.64 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.59 – 4.41 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
166
Figure 02_image1101
Figure 02_image454
 534.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.67 (d, J =12.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 – 7.85 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.93 – 6.74 (m, 1H), 6.21 – 6.06 (m, 1H), 5.85 – 5.65 (m, 2H), 4.65 – 4.33 (m, 2H), 3.83 (d, J =5.5 Hz, 3H), 3.73 – 3.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 – 1.98 (m, 2H).
實施例 50
N-(3-(2-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺 (167)
Figure 02_image1104
第一步：3-(2-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯胺 (167B)
將化合物60B (3.0 g, 8.5 mmol)，化合物167A (1.9 g, 8.5 mmol) 和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀(0.38 g, 0.51 mmol) ，碳酸鉀 (2.4 g, 17 mmol) 溶解在二氧六環 (35 mL) 和水 (3.5 mL) 中。所得混合物在100 °C下氮氣環境中反應2小時後，減壓濃縮得粗品。粗品經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=4/1-2/1)得到化合物167B (0.40 g, 0.98 mmol, 收率：11%) 。
MS (ESI+) m/z= 407.9[M+H].
第二步：4-(3-氨基苯基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-2-胺(167C)
將化合物167B (0.4 g, 0.98 mmol)置於耐壓反應管中， 加入氨的甲醇溶液 (7 mol/L, 6 mL) 。所得溶液在60攝氏度下密閉攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，粗品通過柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/2)，得到化合物 167C (0.11 g, 0.28 mmol, 收率：29%) 。
MS (ESI+) m/z= 389.2[M+ H].
第三步： N-(3-(2-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺 (167)
將化合物167C (0.10 g, 0.26 mmol) 溶解在二氯甲烷 (3 mL) 中，加入三乙胺 (78 mg, 0.77 mmol) 。在0 °C下加入丙烯醯氯 (19 mg, 0.21 mmol) 。反應在0 °C下攪拌1小時。將反應液濃縮，粗品通過製備高效液相色譜純化(流動相為25%-55%的乙腈水溶液(含0.1%甲酸))，得到固體化合物167 (17 mg, 收率：15%) 。
MS (ESI+) m/z= 443.0[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.20 (s, 1H), 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.23 (dt, J= 8.2, 6.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 4H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
實施例 51
N-(3-(2-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)丙烯醯基醯胺 (168)
Figure 02_image1106
採用與實施例50類似的合成方法和步驟，用化合物168A替代化合物167A，合成化合物168。
MS (ESI+) m/z= 457.0[M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 ( s, 1H), 7.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.96 ( d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.52 ( dd, J= 17.6, 10.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J= 16.8,1.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
實施例 52
N-(3-(2-羥基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙烯醯基醯胺 (169)
Figure 02_image1108
採用與實施例50第二步和第三步類似的合成方法和步驟，將7 mol/L的氨的甲醇溶液替換為1.0 mol/L氫氧化鈉的二氧六環/水(1/1, v/v)溶液，合成化合物169。
MS (ESI+) m/z= 444.1[M+H].
實施例 53
經實施例39中第一步至第四步類似的方法和步驟，用下表中的原料I替代第一步中的化合物81B，然後在第五步中採用實施例41中類似的方法和步驟，用下表中的原料M替代其中的化合物63A，可以合成表格中對應的化合物170-174。
編號 原料I 原料M 化合物結構 m/z [M+H] 1HNMR
170
Figure 02_image873
Figure 02_image1110
Figure 02_image462
 585.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.23 – 7.12 (m, 2H), 6.53 (dt, J =15.5, 6.1 Hz, 1H), 6.05 – 5.97 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.99 (d, J =16.2 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (dd, J =6.1, 1.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (s, 6H).
171
Figure 02_image873
Figure 02_image1113
Figure 02_image464
 560.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =12.4, 6.6 Hz, 2H), 6.75 – 6.62 (m, 1H), 6.11 (dd, J =15.5, 2.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.04 (d, J =3.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
172
Figure 02_image1116
Figure 02_image1110
Figure 02_image466
 573.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J =11.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.01 (d, J =3.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
173
Figure 02_image948
Figure 02_image1110
Figure 02_image468
 587.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.67 – 6.48 (m, 2H), 4.62 – 4.35 (m, 1H), 4.19 – 3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 – 3.52 (m, 2H), 3.13 – 2.98 (m, 3H), 2.85 – 2.72 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.09 (d, J =6.7 Hz, 3H).
174
Figure 02_image948
Figure 02_image1120
Figure 02_image470
 542.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.32 (s, 1H), 8.50 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J =3.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J =5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.43 (m, 1H), 4.06 (t, J =15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 – 3.54 (m, 2H), 3.09 – 2.89 (m, 2H), 2.83 – 2.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.10 (dd, J =30.4, 6.7 Hz, 3H).
實施例 54
2-氟- N-(5-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯基醯胺(181)
Figure 02_image1123
第一步 5-(2-氯-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)嘧啶-4-基)吡啶-3-胺(181B)
將化合物60B (1.5 g, 4.3 mmol)，化合物181A (0.94 g, 4.3 mmol)，碳酸鉀 (2.2 g, 17 mmol)和(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀 (0.62 g, 0.85 mmol)混合於1,4-二氧六環 (20 mL)和水 (2 mL)中。所得混合物在氮氣氛圍下，於100 攝氏度下攪拌反應2小時。冷卻至室溫，向反應液加水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL ×3)，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經製備型高效液相色譜儀(Waters Xbridge C18, 20-60 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))得到化合物181B (0.67 g, 產率：38%)。
MS (ESI+) m/z= 409.1[M+H]
第二步 4-(5-氨基吡啶-3-基)-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(181C)
將化合物118B (0.52 g, 1.3 mmol)，化合物60E (0.24 g, 2.5 mmol)，對甲苯磺酸 (0.22 g, 1.3 mmol)溶解於N-甲基吡咯烷酮 (4 mL)中。所得混合物置於微波140攝氏度下攪拌反應1小時。冷卻至室溫，向反應液加水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (100 mL ×3)，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經製備型高效液相色譜儀(Waters Xbridge C18, 20-60 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))得到化合物181C (67 mg，產率11%)。
MS (ESI+) m/z= 470.3[M+1].
第三步   2-氟- N-(5-(5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧)苯基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯基醯胺(181)
將化合物181C (10 mg, 0.021 mmol)溶解於二氯甲烷 (2 mL) 中, 加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(16 mg, 0.042 mmol)，化合物63A(1.9 mg, 0.021 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺(8.1 mg, 0.063 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑，所得粗品經過製備型高效液相色譜儀(Waters Xbridge C18, 20-60 % 乙腈水溶液(含0.01 %氨水))純化得化合物181(2.4 mg, 收率: 21%)。
MS (ESI+) m/z= 542.2[M+H].
1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.70 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.80 - 8.61 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.51 (dd, J= 15.2, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本申請中，但這些實施例並非意味著限制本申請中的範圍。
測試例1、本發明化合物的FGFR酶抑制實驗
實驗中所用對照陽性化合物BGJ398 購自Selleck 貨號為S2183。受試化合物樣品溶解在DMSO中，配製成10 mM貯存溶液，於-30°C保存。
酶反應使用promega公司生產的酶反應試劑盒(FGFR1 Kit貨號V2991，FGFR2 kit貨號V4060, FGFR3 kit貨號VA7459, 反應底物為Poly E4Y1)，根據生產商推薦的方法進行。反應產物檢測使用的是promega公司生產的ADP檢測試劑盒(ADP-Glo™ Kinase Assay，貨號V9101)。
5 μL反應系統中含有0.4ng/μLFGFR1激酶(或1.4ng/μL FGFR2(WT（野生型）或V564F突變型)激酶，或1ng/μL FGFR3激酶)、0.2 ng/μL Poly E4Y1、5 μM ATP以及梯度稀釋的受試化合物。反應系統中DMSO的終濃度為1%。反應在384孔板中進行(Perkinelmer，Cat. 6007290)，所有檢測均為雙複孔。在以上系統中，最後加入ATP啟動反應。將上述384孔反應板在25°C反應60分鐘，然後加入5 μL ADP-Glo，25°C反應40分鐘，再加入10 μL 檢測buffer(緩衝液)，25°C反應30分鐘。反應結束後用Perkinelmer Envision測定Luminescence(螢光)值。Luminescence值代表ADP的生成量，通過high signal(高信號)(加酶不加抑制劑的Luminescence值)，low signal(低信號) (不加酶的Luminescence值)，sample signal(樣品信號) (加酶加抑制劑的Luminescence值)來計算激酶活性的抑制率，通過XLfit2.0軟體(ID Business Solutions Ltd)計算半數抑制濃度(IC 50)。
抑制率% = (high signal -sample signal)/(high signal -low signal)×100%。
本發明實施例化合物對野生型FGFR2酶體外活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC 50值見表1。 表1
化合物編號  IC 50(nM) 化合物編號  IC 50(nM) 化合物編號  IC 50(nM)
1 62.6 79 63.9 134 32.3
8 69.3 80 5.1 135 8.3
12 85.5 81 9.5 136 59.6
18 92.6 82 124.0 137 130.6
20 124.7 83 164.1 138 27.4
45 175.4 84 8.1 139 80.1
47 94.8 89 80.2 140 44.4
50 179.5 90 40.4 141 154.8
57 194.8 93 88.7 142 63.3
60 27.5 96 135.9 143 47.3
64 9.9 97 137.2 145 17.7
65 13.2 98 26.1 146 12.6
66 30.2 99 152.0 147 8.6
67 16.6 105 123.5 148 42.7
68 18.0 109 8.7 149 48.9
69 23.2 114 69.8 150 179.7
70 175.2 115 104.1 156 72.9
71 37.8 118 140.4 159 52.5
72 25.8 119 94.6 164 8.7
74 43.1 120 127.1 167 178.3
75 189.6 130 17.2 170 120.7
76 11.5 132 34.4 174 56.6
77 11.5 133 151.8 181 149.0
本發明實施例化合物對V564F突變型FGFR2酶體外活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC 50值見表2。 表2
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
1 104.2 8 105.2 43 200.4
50 125.9 60 11.6 65 13.4
67 15.6 69 22 71 55.7
72 12.5 76 14.6 77 14.8
78 22 79 105.2 80 11.9
81 19.8 84 43.8 89 151.6
90 19.6 93 61.3 96 131.6
98 23 99 35.2 105 21.1
109 11.1 114 41.4 115 43.6
118 142.1 119 62.2 130 15.8
132 25 133 82.4 134 22.8
135 9.1 136 35.9 138 16.6
139 75.4 140 37.4 141 161.5
142 146.2 143 101 144 136.4
145 11.9 146 16.7 147 16.3
148 24 149 28.1 154 29.4
156 47.5 159 34 162 181.2
163 201.2 163 56.1 164 16.6
170 125 174 20.4 BGJ398 ＞1000
測試例2、本發明化合物的細胞增殖實驗
受試化合物樣品溶解在DMSO中，配製成10 mM貯存溶液，於-30°C保存。測定時將化合物在含有5% DMSO的無血清培養基中稀釋至10倍於測定濃度。
實驗中細胞SNU-16購自ATCC(American Type Culture Collection，USA，貨號 ATCC® CRL-5974)、RT-112 購自cobioer(南京科佰生物科技有限公司，貨號為CBP60316)、KG-1購自ATCC(貨號為CCL-246)、JMSU-1購自DSMZ (貨號是ACC505)。培養基IMDM購自Gibco(貨號為12440-061)，培養基1640購自Gibco(貨號為12634-010)，血清購自Gibco(貨號為10099-141C)。Cell-counting kit-8 (CK04)購自同仁化學公司。CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay購自Promega(貨號為G7570)。
將對數生長期的細胞接種在96孔細胞培養板中，體積為100 µL。在含有5%二氧化碳的培養箱中于37°C培養過夜。次日，加入10 µL/孔梯度稀釋的待測化合物，對照組加入10 μL/孔含有5%DMSO的無血清培養基代替藥物稀釋液，DMSO的終濃度為0.5%。在培養箱中保溫72小時。加入10 µL/孔 Cell-counting kit-8試劑(或50 µL/孔CTG)。在二氧化碳培養箱中於37°C孵育40分鐘，在Perkinelmer Envision上讀取450 nm處(CTG讀取Luminescence)的光吸收值。化合物對細胞生長的抑制率根據以下公式進行計算，用XLFit2.0軟體計算藥物的半數增殖抑制濃度(GI 50)。
抑制率 (%) =[1- ([OD 450] 化合物- [OD 450] 背景)/ ([OD 450] 細胞- [OD 450] 背景)] × 100%
其中：
[OD 450] 化合物代表化合物處理孔的光密度值；
[OD 450] 細胞代表以DMSO代替化合物的細胞孔第3天的光密度值；
[OD 450] 背景代表以DMSO代替化合物的細胞孔第0天的光密度值；
本發明實施例化合物在細胞增殖實驗通過以上的試驗進行測定，測得的GI 50值見表3。 表3
化合物編號 SNU-16 GI 50(nM) JMSU-1 GI 50(nM) 化合物編號 SNU-16 GI 50(nM) JMSU-1 GI 50(nM)
1 4.4   196.5 4 107.7 -
8 2.5 106 10 17.9 -
18 4.8 50.8 19 12.7 75.5
20 13.3 71 21 19.2 875.1
22 11.2 63.2 23 13.3 188.8
34 25.9 1649.2 43 6.1 164.2
49 15 308.4 50 24.2 1517.9
54 38.3 - 55 39.2 884.2
60 4.7 81.4 64 11 -
65 2.1 - 66 14.1 57.9
67 22 62.9 68 9.7 58.6
69 5.1 48.1 70 16.1 774.0
71 10 237.6 72 3.3 -
73 27.3 197.4 75 37.6 487.6
76 2.6 - 77 7.4 -
78 3.5 67.5 79 13.3 328.2
80 3.8 - 81 2.9 21.9
82 12.7 119.7 83 29.5 182.2
84 4.4 88.9 87 39 -
88 30.4 348.6 89 9.8 207
90 3.4 39.1 93 5.9 88.5
96 41 228.8 97 14.9 -
98 2.6 24.3 99 5.4 138.1
105 4.8 53 109 2.1 32.3
114 5.1 92.2 115 6 24
117 16.6 182 118 8 44.3
119 6.7 117.8 130 4.3 43.5
132 4.4 91.3 134 4.5 83.1
135 6.2 348.2 136 7 81.9
137 11.4 - 138 28 478.2
139 9.4 40.3 141 7.5 171.3
142 4 45.6 143 8.1 126
144 12.7 91 145 1.1 -
146 2.1 - 147 2.2 -
148 6.6 - 149 4.1 -
150 5.6 191.8 151 13.3 367.6
154 9 - 156 13.3 185
159 12.4 - 162 36.7 769.1
164 1.6 - 167 26.1 487.2
174 5.8 48.2 181 29.4 -
“-”表示未測試
測試例3、本發明化合物的血液穩定性測試
通過液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定不同時間點被測化合物在SD大鼠或者人血液(含EDTA-K2抗凝劑)中的剩餘百分比來評估本發明化合物在全血中的穩定性。
將398 μL血液加入培養板孔中，在37攝氏度下預處理15分鐘。將2 μL被測化合物(1 mmol/L DMSO溶液)或者陽性化合物(1 mmol/L DMSO溶液)加入預處理後的398 μL血液並混合，使被測化合物(或者陽性化合物)的最終濃度為5µM，有機溶劑的最終濃度為0.5%。每個待測化合物或者陽性化合物都進行兩次測試。所得混合物樣本在37攝氏度下孵育。在反應的0、15、30、60、120、240分鐘時，各取50uL樣本，並加入50 µL超純水和400 µL含內標化合物(0.5 μM甲苯磺丁脲)的冷乙腈終止反應。所有樣品渦旋10分鐘，並在3220 g離心30分鐘沉澱蛋白質。取200 μL上清液進行LC-MS/MS分析。
所有計算都使用Microsoft Excel進行。從提取的離子色譜圖中確定峰面積比。每個時間點的剩餘化合物百分比由以下公式計算:
剩餘百分比 t min(%)=峰面積比 t min/峰面積比 0 minx 100%
其中峰面積比 t min為在t 分鐘時間點被測化合物（或者陽性化合物）和內標化合物的峰面積比；
峰面積比 0 min為0分鐘時間點被測化合物（或者陽性化合物）和內標化合物的峰面積比。
斜率值k是通過被測化合物剩餘百分比與孵育時間曲線的自然對數線性回歸確定的。
體外半衰期( in vitrot 1/2)由斜率值k確定:
Figure 02_image1125
本發明化合物所測得的在SD大鼠或者人血液中的半衰期見表4。 表4. 本發明化合物在SD大鼠和人血液中的穩定性
化合物 SD大鼠全血半衰期 人全血半衰期 化合物 SD大鼠全血半衰期 人全血半衰期
編號 t 1/2(min) t 1/2(min) 編號 t 1/2(min) t 1/2(min)
1 95 - 8 161 -
13 466 - 18 122 -
22 111 - 34 115 -
59 83 - 76 354 -
78 ＞600 - 80 192 -
81 160 - 83 ＞600 ＞600
84 110 - 89 305 416
90 141 - 93 329 -
105 300 ＞600 109 291 336
114 379 - 115 ＞600 ＞600
118 152 - 119 217 335
135 413 - 142 351 -
144 437 - 147 224 172
154 ＞600 - 163 30 -
164 307 - 　 　 　
“-”表示未測試
測試例4、本發明化合物的CYP酶抑制測試
使用150個供體混合人肝微粒體(購自Corning, 貨號452117)評估人主要5個CYP亞型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的代表性底物代謝反應。通過液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定不同濃度待測化合物對非那西丁(CYP1A2)、雙氯芬酸鈉(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛爾鹽酸鹽(CYP2D6)、咪達唑侖(CYP3A4)代謝反應的影響。
將30 μM非那西丁、10 μM雙氯芬酸鈉、35 μM S-美芬妥英、5 μM丁呋洛爾鹽酸鹽、3 μM咪達唑侖、1 mM 還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、待測化合物(濃度分別為0.1、0.3、1、3、10、30 μmol/L)或陽性化合物或空白對照與混合人肝微粒體(0.2 mg/mL)的反應體系200 μL(100 mmol/L磷酸鹽緩衝液，pH 7.4，含體積比分別為0.3%的DMSO、0.6%的乙腈、0.1%的甲醇)在37 °C孵育5分鐘。然後加入200 μL含3%甲酸及40 nM 內標維拉帕米的乙腈溶液，4000 rpm離心50分鐘。置於冰上冷卻20分鐘，再4000 rpm離心20分鐘析出蛋白。取200 μL上清液進行LC-MS/MS分析。
峰面積根據色譜圖計算。殘餘活性比例(%)用如下公式進行計算：
峰面積比例 = 代謝產物峰面積 / 內標峰面積
殘餘活性比例(%) = 待測化合物組的峰面積比例 / 空白組的峰面積比例
CYP半數抑制濃度(IC 50)通過Excel XLfit 5.3.1.3計算得到。
測得本發明化合物的CYP半數抑制濃度(IC 50)數值見表5。 表5. 本發明化合物對CYP的半數抑制濃度(IC 50)
化合物 編號 CYP 1A2 IC 50(μM) CYP 2C9 IC 50(μM) CYP 2C19 IC 50(μM) CYP 2D6 IC 50(μM) CYP 3A4 IC 50(μM)
83 ＞30 10.69 ＞30 12.97 2.38
89 ＞30 16.15 ＞30 26.60 13.08
115 ＞30 3.33 18.75 4.34 0.69
119 ＞30 11.89 28.67 ＞30 ＞30
測試例5、Caco-2滲透性實驗
通過Caco-2細胞模型利用液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）測定分析藥物的表觀滲透係數（P app）。
該測試例中，Caco-2細胞購自美國典型菌種保藏中心（ATCC），HEPES購自北京索萊寶科技有限公司，漢克平衡鹽溶液（HBSS）和非必需氨基酸（NEAA）購自賽默飛世爾科技公司，青黴素、鏈黴素和胰蛋白酶/EDTA購自索萊寶公司，胎牛血清（FBS）和DMEM培養基購自Corning公司， HTS-96孔Transwell板和其他無菌耗材購自Corning公司，Millicell電阻測定系統購自Millipore，Cellometer ®K2購自Nexcelom Bioscience，Infinite 200 PRO 酶標儀購自Tecan，MTS2/4 orbital 搖床購自IKA Labortechnik。
第一步 細胞培養和種板
將Caco-2培養于細胞培養瓶。培養箱設置為37°C、5% CO 2、保證相對濕度95%。細胞匯合度達到70-90%時可用於接種Transwell。細胞接種前，向Transwell上室每孔中加入50 μL細胞培養基，下層培養板內加入25 mL細胞培養基。將培養板置於37°C, 5% CO 2培養箱內孵育1小時後可用於接種細胞。細胞消化後，吸取細胞混懸液轉移至圓底離心管120 g離心5分鐘。使用培養基重懸細胞，終濃度為6.86 × 10 5cells/mL(個細胞/mL)。將細胞懸液以50 μL每孔加入到96孔Transwell培養板上室中，最終接種密度為2.4 × 10 5cells/cm²。接種後24小時開始換液，培養14-18天，隔一天換一次培養基。更換培養基過程如下，將Transwell小室與接收板分開，先棄掉接收板中培養基然後再棄掉Transwell小室培養基，最後每個小室加入75 μL新鮮培養基，接收板加入25 mL新鮮培養基。
第二步 細胞單層膜完整性的評價
Caco-2經過大約14天培養後，達到匯合並完成分化。此時，可應用於穿透試驗。用電阻儀（Millipore，USA）測量單層膜電阻，記錄每孔電阻。測定結束後，將Transwell培養板放回培養箱。電阻值的計算：測定電阻值（ohms） × 膜面積（cm 2） = TEER值（ohm∙ cm 2），若TEER值＜ 230 ohms∙ cm 2，則該孔不能用於穿透試驗。
第三步 溶液配製
分別稱取2.38 g HEPES，0.35 g碳酸氫鈉，加900 mL純水讓其溶解，然後加100 mL 10×HBSS攪拌均勻，調PH至7.4，最後過濾得1 L轉運緩衝液（HBSS，10 mM HEPES，pH 7.4）。
將1 mM的待測受試化合物的DMSO溶液物儲備液用轉運緩衝液稀釋得到5μM測試溶液。對照化合物地高辛或者米諾地爾用DMSO稀釋到2 mM，並用上述轉運緩衝液至10 μM 得對照化合物測試溶液。另外DMSO也用上述轉運緩衝液稀釋至含0.5%DMSO的接收端溶液。
第四步 藥物穿透試驗
從培養箱中取出Transwell培養板。使用轉運緩衝溶液（10 mM HEPES, pH 7.4）緩衝液潤洗細胞單層膜兩次，37°C條件下孵育30分鐘。
測定化合物由頂端到基底端的轉運速率。向上層小室（頂端）每孔加入125 μL測試溶液，並立即從頂端轉移50 μL溶液至200 μL含內標的乙腈（0.1 μM甲苯磺丁脲）中作為頂端到基底的初始樣本。下層小室（基底端）每孔加入235 μL接收端溶液。
測定化合物由基底端到頂端的轉運速率。向上層小室（頂端）每孔加入285 μL 接收端溶液，並立即從頂端轉移50 μL溶液至200 μL含內標的乙腈（0.1 μM甲苯磺丁脲）中作為基底到頂端的初始樣本。下層小室（基底端）每孔加入75 μL測試溶液。
將上下的轉運裝置合併後，37 °C條件下孵育2小時。
孵育完成後，分別從Transwell培養板上室和下室每孔取樣50 μL加入到新的樣品管中。向樣品管內加入200 μL含內標的乙腈（0.1 μM甲苯磺丁脲），渦旋10分鐘後，於3220 g離心40分鐘。吸取上清液150 μL，與150 μL水稀釋之後進行LC-MS/MS分析。所有樣品進行三次平行製備。
用螢光黃的滲漏評價孵育2小時後細胞單層膜的完整性，使用轉運緩衝溶液（10 mM HEPES，pH 7.4）稀釋螢光黃儲備液至最終濃度100 μM。在上側的Transwell插板的每個孔中加入螢光黃溶液100μL，下側接收板的每個孔中加300 μL 轉運緩衝溶液（10 mM HEPES, pH 7.4）。37°C下孵育30分鐘後，分別從每孔上下層吸出80μL溶液至一個新的96孔板中。使用酶標儀，激發波長485 nm和發射波長530 nm條件下進行螢光測定。
第五步 資料分析所有的計算都是使用微軟Excel進行。用提取的離子色譜圖測定峰面積。
表觀滲透係數（P app，單位：cm/s*10 -6）用以下公式計算得出：
Figure 02_image1127
公式中：V A為接收端溶液的體積（Ap→Bl是0.3 mL，Bl→Ap是0.1 mL），Area（膜面積）為Transwell-96孔板膜面積（0.143 cm 2）；time（時間）為孵育時間（單位：s）；[drug] receiver（[藥物] 接收端）為接收端藥物濃度；[drug] initial ， donor（[藥物] 初始，供體）為給藥端初始藥物濃度。
外排率（Efflux ratio）使用以下的公式計算得出：
Figure 02_image1129
公式中：P app (B-A)為由基底端到頂端的表觀滲透係數；
P app (A-B)為由頂端到基底端的表觀滲透係數。
回收率（"Percentage recovery" (%)）使用以下的公式計算得出：
Figure 02_image1131
%
公式中：V A為接收端的溶液體積 (單位：mL)；V D為給予端的溶液體積(單位：mL)， [drug] donor（[藥物] 供體）為給藥端藥物濃度。
滲漏率（Percentage leakage(%) 或LY(%))使用以下的公式計算得出：
Figure 02_image1133
%
公式中：I receiver （I 接收端 ）是指接收孔（0.3 mL）的螢光密度，I donor （I 供體 ）是指加藥孔（0.1 mL）的螢光密度。LY＜1.5%表示單層細胞膜完好。對於個別LY＞1.5%的情況，如果P app值和其它平行接近，基於科學的判斷，最終資料可以採納。
本發明化合物經測試所得的Caco2滲透性資料如下表6。 表6. 本發明化合物的Caco2滲透性數據
化合物編號 Papp (A-B)(10 -6, cm/s) Papp (B-A)(10 -6, cm/s) Efflux Ratio
8 0.90 15.4 17.2
34 0.50 27.1 54.7
78 0.71 5.0 7.0
83 1.45 19.5 13.5
84 0.59 32.0 54.4
89 0.53 30.6 58.3
90 0.85 14.6 17.3
93 1.20 20.2 16.9
98 3.10 12.4 4.0
99 3.75 19.9 5.4
105 1.47 23.7 16.1
109 0.89 17.8 20.2
114 1.27 6.5 5.1
115 1.76 21.2 12.1
118 0.55 24.1 44.2
119 1.62 23.9 14.9
120 1.75 18.8 10.8
142 0.39 23.6 60.2
143 0.40 28.7 71.2
144 0.70 13.0 18.8
154 2.08 6.2 3.0
164 1.99 18.0 9.2
測試例6、本發明化合物的大鼠體內藥代動力學測試
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠靜脈注射以及灌胃給予本發明化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
每組健康6-8周雄性SD大鼠3只。
靜脈注射給藥：稱取一定量藥物，加10%體積的N,N-二甲基乙醯胺、33%體積的三甘醇和57%體積的生理鹽水配製成1 mg/mL的無色澄清透明液體；
灌胃給藥：稱取一定量藥物，加0.5%品質的羥丙甲纖維素、0.1%體積的吐溫80和99.6%體積的生理鹽水配製成1 mg/mL的白色懸濁液。
SD大鼠禁食過夜後，靜脈注射或者灌胃給藥。
大鼠靜脈注射給藥本發明化合物，給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小時由頸靜脈采血0.2 mL，置於含EDTA-K2的試管中，4℃，4000轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於-75℃保存。
或者大鼠灌胃給藥本發明化合物，給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24小時由頸靜脈采血0.2 mL，置於含EDTA-K2的試管中，4℃，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-75℃保存。
測定不同濃度的靜脈注射或者藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿30 μL，加入內標地塞米松的乙腈溶液200 μL(50 ng/mL)，渦旋混合30秒，4℃，4700轉/分鐘離心15分鐘，血漿樣品取上清液加水稀釋三倍，取2.0 μL進行LC-MS/MS分析。
本發明化合物的大鼠體內藥代動力學參數如下表7： 表7. 本發明化合物的SD大鼠體內藥代動力學結果
化合物編號 及給藥方式/劑量 藥代實驗
最大血藥濃度 單位劑量曲線下面積 半衰期 清除率 表觀分佈容積 生物利用度
Cmax AUC last/D T 1/2(h) CL_obs V ss_obs F
(ng /mL) (h*mg/mL) (ml/min/kg) (L/kg) (%)
1 IV - 133 0.23 126 1.4 7.8
1 mg/kg
PO 92.2 9.6 - - -
10 mg/kg
81 IV - 207 0.83 80.6 2.3 0.95
1 mg/kg
PO 3.8 1.8 - - -
5 mg/kg
83 IV - 594 4.3 126 4.4 60.4
1 mg/kg
PO 3016 359 - - -
10 mg/kg
84 IV - 251 0.29 66.4 1.2 -
1 mg/kg
89 IV - 706 0.70 23.6 0.8 13.6
1 mg/kg
PO 648 94.3 - - -
10 mg/kg
93 IV - 482 0.48 35.0 0.76 -
1 mg/kg
105 IV - 406 0.54 41.1 1.1 17.6
1 mg/kg
PO 472 70.8 - - -
10 mg/kg
109 IV - 325 0.52 51.8 1.2 13.6
1 mg/kg
PO 242 41 - - -
10 mg/kg
115 IV - 664 1.02 26.0 1.2 60.7
5 mg/kg
PO 2388 402 - - -
10 mg/kg
119 IV - 536 1.02 31.3 1.3 49.0
5 mg/kg
PO 933 238 - - -
10 mg/kg
IV 表示靜脈注射給藥；PO表示灌胃給藥。

Claims (21)

  1. 一種式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    (I) X、Z各自獨立地選自CR 9或N； W選自O或C(=O)； Y選自C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH 3)或鍵； 環A選自5-10元雜芳基或5-10元雜環基； 環B選自C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基或C 3-C 10環烴基； E選自C 3-C 10環烴基、C 6-C 10芳基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基，所述C 3-C 10環烴基、C 6-C 10芳基、3-12元雜環基或5-12元雜芳基任選地被一個或多個R 1a取代； R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基、-S(=O) 2-C 1-C 4烷基、
    Figure 03_image004
    、-S(=O)(=NR 8a)R 8b、-N=S(=O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-C(=O)NR 8aR 8b或-NR 7C(=O)R 8b，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基、-S(=O)-C 1-C 4烷基或-S(=O) 2-C 1-C 4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-C 3烷氧基或CN的基團取代； R 1選自-CN、-(CH 2) qCN、-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-S(=O)CR 6=C(R 5) 2、-S(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O)CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5； R 5獨立地選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烴基、3-12元雜環基或C 6-C 10芳基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烴基、3-12元雜環基或C 6-C 10芳基任選地被一個或者多個R 5a取代； R 5a獨立地選自鹵素、CN、N(R 5b) 2、OH、NO 2、C 3-C 8環烷基或3-12元雜環基； R 5b獨立地選自H或C 1-C 6烷基； R 6選自H、CN、鹵素或C 1-C 6烷基； R 7選自C 1-C 6亞烷基、C 3-C 8亞環烷基或3-12元亞雜環基； R 2選自H、NH 2、C 1-C 6烷基、OH或鹵素； R 3獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基或C 3- 8環烷基； R 4獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、-C(=O)R 8a、-C(=O)O R 8a、-NR 8aR 8b、-C(=O)N R 8aR 8b或-NR 7C(=O) R 8b，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基任選地被一個或者多個R 4a取代； R 4a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH或C 1-C 6烷基； R 8a、R 8b各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基； R 9選自H、CN、OH、NH 2、-NHR 10、-NH-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8環烷基，所述C 1-C 6烷基、-NH-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8環烷基任選地被一個或多個R 10取代； R 10獨立地選自鹵素、NH 2、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基，所述NH 2、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基、C 6-C 10芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個R 11取代; R 11獨立地選自C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基或3-10元雜環基任選地被C 1-C 6烷基、鹵素、OH、-NH-C 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2取代； n、m各自獨立地選自0、1、2或3； q選自1、2或3。
  2. 根據權利要求1所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：環A選自5-6元雜芳基或5-6元雜環基；或者 環A選自5-6元雜芳基；或者 環A選自嘧啶基、吡啶基或者四氫吡咯基。
  3. 根據權利要求1或2任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：環B選自C 6-C 10芳基或C 3-C 10環烴基；或者 環B選自苯基或環己烯基；或者 環B選自苯基。
  4. 根據權利要求1-3中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：E選自C 3-C 6環烴基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述C 3-C 6環烴基、C 6-C 10芳基、3-10元雜環基或5-10元雜芳基任選地被R 1a取代。
  5. 根據權利要求1-4中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、-NR 8aR 8b、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH或C 1-C 3烷氧基的基團取代；或者 R 1a獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烴基、3-6元雜環基、C 1-C 6烷氧基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH或C 1-C 3烷氧基的基團取代；或者 R 1a獨立地選自鹵素、-NR 8aR 8b、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、CN或C 1-C 3烷氧基的基團取代。
  6. 根據權利要求1-5中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 1選自-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-S(=O)CR 6=C(R 5) 2、-S(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O)CR 6=C(R 5) 2、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5；或者 R 1選自-CN、-(CH 2) qCN、-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、- R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5；或者 R 1選自-C≡CR 5、-C(=O)C≡CR 5、-C(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7C(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)CR 6=C(R 5) 2、-R 7NHC(=O)CH=C(R 5) 2、-NHC(=O)C≡CR 5、-NHS(=O) 2CR 6=C(R 5) 2、-NR 6C(=O)CR 6=C(R 5) 2或NHC(=O)R 5。
  7. 根據權利要求6所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 1選自以下基團：
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    或
    Figure 03_image071
    。
  8. 根據權利要求1-7中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 2選自H、NH 2、CH 3、OH或鹵素；或者R 2選自H、NH 2、CH 3或鹵素。
  9. 根據權利要求1-8中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 3獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基；或者R 3獨立地選自鹵素或C 1-C 6烷氧基；或者R 3選自鹵素。
  10. 根據權利要求1-9中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：m選自0或1。
  11. 根據權利要求1-10中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 4獨立地選自鹵素、CN、NH 2、OH、NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、3-10元雜環基任選地被一個或者多個R 4a取代；或者 R 4獨立地選自CN、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；或者 R 4獨立地選自CN或C 1-C 6烷基。
  12. 根據權利要求1-11中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：n選自0或1。
  13. 根據權利要求1-12中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：R 9選自H、CN、OH、NH 2、-NHR 10或-NH-C 1-C 6烷基，所述-NH-C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R 10取代；或者 R 9選自H、NH 2、-NHR 10、-NH-C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基或-NH-C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R 10取代。
  14. 根據權利要求1-2或4-13中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（II）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image122
    （II） 。
  15. 根據權利要求1或3-13中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（III）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image124
    （III） 。
  16. 根據權利要求14或15所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（IV）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image126
    （IV） 。
  17. 權利要求1-13中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自式（V）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image128
    （V） 。
  18. 根據權利要求1所述的式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於：式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽選自以下化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image130
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    或
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    。
  19. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-18中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。
  20. 權利要求1-18中任一項所述式（I）所示化合物、或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或權利要求19所述藥物組合物在製備預防或者治療與FGFR相關的疾病的藥物中的用途。
  21. 根據權利要求20所述的用途，其特徵在於：所述與FGFR相關的疾病選自癌症。
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