CN117402161A - 一种具有fgfr抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种具有fgfr抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN117402161A CN202210798720.1A CN202210798720A CN117402161A CN 117402161 A CN117402161 A CN 117402161A CN 202210798720 A CN202210798720 A CN 202210798720A CN 117402161 A CN117402161 A CN 117402161A
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Abstract

本发明提供了一种具有FGFR抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途，具体地，本发明提供了一种可用作纤维母细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的如式I所示的亚砜亚胺类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、包含该化合物的药物组合物，以及其在制备药物组合物中的应用。其中，R1、R2、R3、R4、R5、CyA、CyB、CyC等具有说明书中给出的定义。

Description

一种具有FGFR抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物 组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种结构新颖的FGFR抑制剂。
背景技术
纤维母细胞生长因子受体(FGFR)是成纤维母细胞生长因子(FGF)信号传导的受体，其家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)组成，为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞内部分所组成的糖蛋白。FGF配体的结合引起受体二聚合和胞内域构形变化，从而引起激酶域和细胞内尾部发生分子间转磷酸化。磷酸化残基充当接附蛋白的对接位点，其促进下游信号级联，从而产生细胞行为，包括增殖、存活、分化、迁移和血管生成。FGFRs信号异常涉及多种癌症类型，包括肝癌、肝内胆管癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌和肺癌，并通过过表达、点突变和/或染色体易位发生疾病进展。
随着研究的不断深入，泛FGFR1-3抑制剂已对FGFR改变的多种癌症产生临床应答，但也表现出靶点限制性的毒性，导致不良副作用，如高磷酸盐血症和组织矿化，这源自磷酸盐的再吸收的调控是由FGFR1和FGFR3介导。一些研究概述了在14％的肝内胆管癌中出现FGFR2易位；FGFR2突变在12-14％的子宫内膜癌和5％的鳞状非小细胞肺癌中出现；FGFR2在12-14％的胃癌和4％的乳腺癌中扩增。FGFR2在促进人类表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗获得性耐药性中发挥作用，通过间接过度激活肿瘤相关成纤维细胞中的FGFR2。
因此，基于为满足的临床需求，开发FGFR2选择性抑制剂用于治疗具有极大的价值和前景。
发明内容
本发明的目的是开发一种FGFR抑制剂小分子化合物。
在本发明的第一方明，提供了一种如式(I)所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐：
其中，n、m各自独立地为0，1，2或3；
CyA选自下组：
其中表示连接到CyB的键，且表示连接到CyC的键；
CyB选自下组：C6-10芳基、5-12元杂芳基；
CyC选自下组：C6-10芳基，5-12元杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-6碳环基、饱和或部分不饱和的4-12元杂环基；
R1选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基氧基、SF5、4-12元杂环基；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、4-12元杂环基；其中，R2和R3可相同或不同；
或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成4-12元杂环；
R4选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6碳环基氧基、SF5、4-12元杂环基；
R5为-L-Rw，其中L选自下组：共价键、-C1-4烷基-、-NR6-，-C1-4烷基NR6-；
R6选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
Rw选自下组：卤素、氰基、 5-12元含氮杂环基；
RWA、RWB及RWC各自独立地选自下组：H、D、卤素、CN、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaRb、C(O)NRaRb、C(O)NRaORb，或任选自以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；且所述的RWA、RWB及RWC可以各自独立地被1、2或3个选自下组的取代基取代：C1-6烷胺基、C1-6烷氧基；
或者，R6和Rw共同形成环；且所述的环选自下组：5-12元杂芳基、4-12元杂环基；
R7选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基；或者，R4与R7及其间隔的原子共同成环，并且所述的环选自下组：C6-8饱和或部分不饱和碳环基、C6-10芳基、6-12元杂芳基、6-12元饱和或部分不饱和杂环基；
R8选自下组：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；
R9选自下组：H、D、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷胺基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、饱和或部分不饱和碳环基、卤代饱和或部分不饱和碳环基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基，杂芳基可以任意被1个或多个Ra取代；
Ra、Rb各自独立选自H、D、卤素、CN、氧代(＝O)、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基氧基、4-12元杂环基；
其中，所述的杂环基为饱和或部分不饱和的非芳香性基团；所述的碳环基或杂环基可任选地为单环、桥环、螺环或稠合环的形式。
在部分实施方式中，所述的化合物具有如式(I-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、CyB、CyC具有如前所述的定义；
或者，R7、R4及其连接的原子共同构成5-12元碳环或杂环。
在部分实施方式中，所述的化合物具有如式(I-2)所示的结构：
在另一优选例中，R8选自下组：H、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基。
在另一优选例中，R9选自下组：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
在部分实施方式中，所述的CyB选自下组：苯基、5-7元杂芳基。
在另一优选例中，所述的CyB选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、噁唑基。
在部分实施方式中，所述的Cyc选自下组：苯基，5-7元杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-6饱和或部分不饱和碳环基、饱和或部分不饱和的4-7元杂环基。
在另一优选例中，所述的CyC选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、噁唑基、5-7元饱和或部分不饱和的杂环基。
在部分实施方式中，R5为-L-Rw，其中L选自下组：共价键、-C1-4烷基-、-NR6-；R6选自下组：H、C1-6烷基；
Rw选自下组：氰基、 5-7元含氮杂环基；
RWA、RWB及RWC各自独立地选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；且所述的RWA、RWB及RWC可以各自独立地被1、2或3个选自下组的取代基取代：C1-6烷胺基、C1-6烷氧基；
或者，R6和Rw共同形成环；且所述的环选自下组：5-7元杂芳基、4-7元杂环基。
在部分实施方式中，R1选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、SF5；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；其中，R2和R3可相同或不同；
或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成3-7元杂环(较佳地为4-6元杂环)；
R4选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基。
在另一优选例中，R1选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷胺基、C1-6卤代烷胺基；其中，R2和R3可相同或不同；或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成4-8元杂环；
R4选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。
在部分实施方式中，所述的化合物选自下组：
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包括：
(1)如本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐中的一种或多种；
(2)一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防FGFR的活性或表达量异常相关的疾病或病症；较佳地，所述的疾病或病症选自下组：胆管癌、肝癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌或尿道上皮癌。
在另一优选例中，所述胆管癌为肝内胆管癌。
在另一优选例中，所述肝癌为肝细胞癌。
在另一优选例中，所述肺癌是肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。
在本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐或它们的混合物，或者如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防FGFR的活性或表达量异常相关的疾病或病症的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病或病症特定地与FGFR的亚型相关；较佳地，所述的FGFR亚型选自下组：FGFR2。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一种具有FGFR抑制作用的亚砜亚胺类衍生物，所述的衍生物具有良好的FGFR抑制活性，因而可以被用于预防、治疗和/或缓解FGFR失调相关的适应症。基于上述发现，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“碳环基”是指具有特定碳原子数目的环状饱和或部分不饱和脂肪烃基。例如C3-10碳环基指具有3-10个碳原子的环状饱和或部分不饱和脂肪烃基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“烷胺基”是指被烷基所取代的胺基。例如，“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基,可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有烷基-氧基结构的基团。例如，“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“卤代烷基”代表其中有一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团，其中烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”代表有一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基基团，其中烷氧基的定义如上所述。
如本文所用，术语“杂环基”或者“杂环烷基”是指具有特定的环原子数(如3-10个环原子)的，且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环或多环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“芳基”是指具有特定碳原子数的芳香环基团，例如C6-C10芳基表示具有6-10个碳原子的芳香环基团，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有特定原子数，且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的环状芳香基团，例如5-12元杂芳基表示具有5-12个碳原子的芳香环基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6碳环基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以越过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
在本发明中，提供了一种可有效抑制FGFR的活性成分。该活性成分为通式(I)所示的化合物，该活性成分可有效预防、治疗和/或缓解FGFR相关疾病。
试验表明，本发明的活性成分可有效地抑制FGFR激酶蛋白，从而预防、治疗和/或缓解FGFR相关疾病。
应理解，本发明的活性成分包括通式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，本发明的活性成分还包括通式(I)化合物的晶型、无定形化合物、以及氘代化合物等形式。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的FGFR激酶抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防、治疗和/或缓解FGFR相关疾病，比如治疗癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的治疗剂。该其他药学上可接受的治疗剂中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防、治疗和/或缓解FGFR介导的疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明提供了结构新颖、代谢稳定、药效或成药性好的FGFR抑制剂，可以用于有效治疗FGFR相关的疾病、病症。
本发明的化合物对FGFR具有良好的抑制作用，体外药效良好。另外小鼠实验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
实施例
中间体实施例
中间体1g 5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
第一步5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺1g-2
将化合物1g-1(1.0g,7.46mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下依次加入氢氧化钠(329mg,8.21mmol)和NIS(1.75g,7.84mmo)后反应18h。将反应液浓缩，加入水(20mL)，搅拌30min，过滤，干燥，得到化合物1g-2(1.85g)，灰色固体。
MS(ESI)m/z 261[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.06(s,1H),7.37(s,1H),6.55(s,2H).
第二步5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺1g
将1g-2(1.0g,3.85mmol)溶于DMF(20mL)中,加入碳酸铯(2.5g,7.69mmol)，碘甲烷(665mg,4.62mmol)。将反应液升温至80℃反应18h。降至室温后将反应液过滤，浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(PE/EtOAc＝0/1)纯化得到化合物1g(0.78g)，棕色固体。
MS(ESI)m/z 275[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.05(s,1H),5.73(s,2H),3.81(s,3H).
中间体1j N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
第一步N-(4-溴-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺1j-2
将化合物1j-1(5.0g,26.3mmol)、三乙胺(8.0g,11ml)溶于DCM(50ml)，0℃下，逐滴加入2-甲基丙烯酰氯(3.03g,2.8ml)于反应液中，反应搅拌1h。用水(100ml)稀释反应液，DCM(100ml)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩所得粗产物通过硅胶柱层析(EA/PE＝1/4)纯化得到化合物1j-2(4.9g,72％)，淡黄白色固体。
MS(ESI)m/z 258,260[M+H]+。
第二步N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺1j
将化合物1j-2(2.0g,7.75mmol)、频哪醇二硼(3.94g,15.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(567mg,0.77mmol),AcOK(2.28g,23.25mmol),1,4-二氧六环(20ml)加入密封管中，氩气置换三次。将混合物在90℃反应5h。用水淬灭反应，用DCM萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱层析(EA/PE＝1/8to 1/4)纯化得到化合物1j(1.52g,64％)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 306[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,2H),7.53(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.78(s,1H),5.48(d,J＝1.7Hz,1H),2.04(s,3H),1.34(s,12H).
中间体4a N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)苯基)甲基丙烯酰胺
将化合物4a-1(2.0g,9.12mmol)用超干DCM(50mL)溶解，加入三乙胺(2.77g,27.36mmol)，0℃下搅拌5min。将2-甲基丙烯酰胺用超干DCM(30mL)稀释，缓慢滴加到反应液中，0℃下反应2h。将反应液倒入水中，DCM萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝2/1)纯化得到化合物4a(2.15g)，白色固体。
MS(ESI)m/z 288[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.81(t,J＝1.0Hz,1H),5.55-5.51(m,1H),1.95(s,3H),1.28(s,12H)。
实施例1N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-((1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
第一步1-亚胺基六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物1b
将四氢-2H-噻喃1a(2.00g,19.6mmol)、氨基甲酸铵(2.29g,29.4mmol)依次加入烧瓶中，然后加入MeOH(40mL)，碘苯二乙酯(13.24g,41.1mmol)，反应液在室温下敞口搅拌30min后减压浓缩除去溶剂得到粗产品，粗品经柱层析(MeOH/DCM＝1/80)纯化得到化合物1b(1.62g)，白色固体。
MS(ESI)m/z 134[M+H]+。
第二步1-((4-溴苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物1d
将化合物1b(282mg,2.12mmol)、碳酸艳(806mg,2.47mmol)、1-溴-4-碘苯1c(500mg,1.77mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.05mmol)及Xantphos(77mg,0.13mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，反应液加热至105℃反应13h。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(PE/EtOAc＝4/1to 1/1)纯化得到化合物1d(410mg)，黄色油状液体。
MS(ESI)m/z 288[M+H]+。
第三步1-((4-(4,4,5,5-甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物1f
将化合物1d(350mg,1.22mmol)、频哪醇二硼1e(372mg,1.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(179mg,0.24mmol)、乙酸钾(359mg,3.66mmol)和1,4-二氧六环(10mL)加入到封管中，氩气置换三次，密封，将反应液加热至90℃搅拌12h。加入水(10mL)，用DCM(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(PE/EtOAc＝4/1)纯化得到化合物1f(356mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 336[M+H]+。
第四步1-((4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物1h
将化合物1f(302mg,0.9mmol)、5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺1g(206mg,0.75mmol)、Pd(PPh3)4(66mg,0.075mmol)和K3PO4(302mg,1.88mmol)加入到封管中，氩气置换三次，加入1,4-二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)。反应液加热至90℃搅拌5h。加入水(30mL)，DCM(60mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(MeOH/DCM＝1/50)纯化得到化合物1h(184mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 356[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.21-7.17(m,2H),6.91(s,1H),5.50(s,2H),3.83(s,3H),3.43-3.35(m,2H),3.14(ddd,J＝13.9,8.9,5.0Hz,2H),2.15-2.04(m,4H),1.78(ddt,J＝12.3,6.5,3.8Hz,1H),1.62(dtt,J＝13.6,9.0,4.6Hz,1H)。
第五步1-((4-(4-氨基-6-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物1i
将化合物1h(150mg,0.42mmol)溶于DMF(3mL)中，0℃下加入NBS(83mg,0.46mmol)，反应液在0℃下搅拌1h。加入DCM(30mL)，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(MeOH/DCM＝1/50)纯化得到化合物1i(99mg)，白色固体。
MS(ESI)m/z 434[M+H]+。
第六步N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺1
将化合物1i(50mg,0.12mmol)、N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)甲基丙烯酰胺1j(42mg,0.14mmol)、Pd(PPh3)4(28mg,0.024mmol)和K3PO4(76mg,0.36mmol)加入封管中，氩气置换三次，加入1,4-二氧六环(1mL)和H2O(0.2mL)，密封，将反应液加热至100℃搅拌12h。加入乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(10mL)，萃取,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，粗品经柱层析(MeOH/DCM＝1/40)纯化得到化合物1(24mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 356[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.71(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),7.12-6.97(m,6H),5.79(s,1H),5.47(s,1H),5.37(s,2H),3.63(s,3H),3.31(dt,J＝11.7,5.0Hz,2H),3.15-3.07(m,2H),2.10-2.03(m,4H),2.03(s,3H),1.72(dp,J＝15.2,5.2Hz,1H),1.60(ddt,J＝15.2,11.9,5.6Hz,1H)。
实施例2 1-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯基-1-酮
第一步
4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-((1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-碳酸叔丁酯2b
将化合物1i(345mg,0.8mmol)，化合物2a(295.6mg,0.96mmol)，Pd(PPh3)4(184mg,0.16mmol)和磷酸钾(509.5mg,2.4mmol)溶于无水1,4-二氧六环(8mL)和H2O(2mL)中，氮气置换三次，100℃下回流反应12h。待反应结束将反应液冷却至室温并用硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，EA/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝40/1)纯化得到化合物2b(312mg)，黄棕色固体。
MS(ESI)m/z 537[M+H]+。
第二步1-((4-(4-氨基-7-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物2c
将化合物2b(310mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加入三氟乙酸(2mL)后反应5h。待反应结束后，减压浓缩得粗产物2c(250mg)。
MS(ESI)m/z 437[M+H]+。
第三步1-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯基-1-酮2
将化合物2c(125mg,0.29mmol)用超干DCM(3mL)溶解，0℃下加入TEA(232mg,2.29mmol)搅拌5min，将丙烯酰氯(28.5mg,0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加至上述反应液中，0℃下反应1h。待反应结束后，DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到化合物2(103mg)，白色粉末状固体。
MS(ESI)m/z 491[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.13(s,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.9Hz,2H),7.16(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),6.84-6.65(m,1H),6.29-6.14(m,1H),6.04-5.88(m,1H),5.86-5.67(m,1H),4.32-4.19(m,2H),3.72(s,3H),3.70(t,J＝5.3Hz,2H),3.47-3.36(m,2H),3.30-3.21(m,2H),2.28-2.14(m,2H),2.12-2.01(m,4H),1.81-1.73(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
实施例3 1-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)2-甲基-丙-2-烯基-1-酮
第一步1-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)2-甲基-丙-2-烯基-1-酮3
将化合物2c(125mg,0.29mmol)用超干DCM(3mL)溶解，0℃下加入TEA(232mg,2.29mmol)搅拌5min，将甲基丙烯酰氯(32.8mg,0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液缓慢滴加至上述反应液中，0℃下反应1h。待反应结束后，DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到化合物3(67.8mg)，白色粉末状固体。
MS(ESI)m/z 505[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.13(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),5.93(d,J＝31.5Hz,1H),5.24(d,J＝13.4Hz,1H),5.02(s,1H),4.20(d,J＝3.5Hz,2H),3.77-3.6(m,5H),3.48-3.37(m,2H),3.29-3.22(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-1.99(m,4H),1.93(t,J＝1.4Hz,3H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.61(m,1H)。
实施例4N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺
第一步N-(4-(4-氨基-7-甲基-5-(4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺4
将化合物1i(180mg,0.42mmol)，化合物4a(143.2mg,0.5mmol)，Pd(PPh3)4(97.1mg,0.08mmol)和磷酸钾(267.5mg,1.26mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4mL)和H2O(1mL)中，氮气置换三次，加热至100℃下回流反应12h。待反应结束将反应液冷却至室温并用硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，EA/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物4(128mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 515[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.17(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.08-7.03(m,2H),5.80(s,1H),5.52(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.07-1.99(m,7H),1.78-1.69(m,1H),1.68-1.59(m,1H)。实施例5N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
第一步1-((4-溴-2-甲氧苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物5a
将化合物1b(638mg,4.79mmol)，4-溴-1-碘-2-甲氧基苯(1.79g,5.75mmol)，Pd2(dba)3(109.7mg,0.12mmol)，Xantphos(208mg,0.36mmol)，碳酸铯(2.3g,7.19mmol)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(25mL)，温度升高至100℃，回流反应6h。待反应完全后硅藻土过滤反应液，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得到化合物5a(650mg)，淡黄色油状物。
MS(ESI)m/z 318[M+H]+。
第二步1-((2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物5b
将化合物5a(650mg,2.05mmol)，联硼酸频那醇酯1e(624.8mg,2.46mmol)，乙酸钾(603.6mg,6.15mmol)，Pd(dppf)Cl2(300mg,0.41mmol)依次加入到反应瓶中,氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(15mL)溶解，反应液在90℃过夜反应。待反应完全后将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩后用DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到化合物5b(405mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 366[M+H]+。
第三步1-((4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物5c
将化合物5b(401mg,1.1mmol)、化合物1g(274mg,1.0mmol)、Pd(pph3)4(116mg,0.1mmol)和磷酸钾(530.7mg,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)中，氮气置换三次，90℃下过夜反应。硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，EA/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物5c(180mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 382[M+H]+。
第四步1-((4-(4-氨基-6-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物5d
将化合物5c(174mg，0.45mmol)用无水DMF(4mL)溶解，0℃下加入NBS(88mg,0.50mmol)反应1h。待反应结束后加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，EA/H2O萃取4次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物5d(107mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 464[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.43-3.34(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.16-2.03(m,4H),1.79-1.62(m,2H)。
第五步N-(4-(4-氨基-5-(3-甲氧基-4-(1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺5
将化合物5d(101mg,0.22mmol)、化合物1j(99.8mg,0.33mmol)、Pd(pph3)4(50.4mg,0.04mmol)和磷酸钾(138.9mg,0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，100℃下回流反应12h。待反应结束将反应液冷却至室温并用硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝40/1)纯化得到化合物5(63mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 563[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.40(s,1H),7.77(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝9.9,8.1Hz,2H),6.98-6.82(m,2H),5.82(s,1H),5.57(q,J＝1.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.69-3.59(m,2H),3.57-3.43(m,2H),2.18-2.07(m,4H),2.02(s,3H),1.84-1.65(m,2H)。
实施例6N-(4-(4-氨基-5-(4-(4,4-二氟-1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
第一步4,4-二氟四氢-2H-噻喃6b
将化合物6a(2.0g,17.24mmol)用超干DCM(100mL)溶解，0℃下搅拌5min，加入BAST(5.6g,34.47mmol)，继续反应4h。待反应结束后，将反应液倒入冷的NaHCO3水溶液中，DCM萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后干燥，得化合物6b(2.38g)，油状液体，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 139[M+H]+。
第二步4,4-二氟-1-亚胺基-四氢-1λ6-噻喃-1-氧化物6c
将化合物6b(2.38g,17.24mmol)溶于无水甲醇中(100mL)，依次加入碳酸铵(2.49g,25.86mmol)和碘苯二乙酸(13.9g,43.1mmol)到上述反应液中，室温下反应4h。减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝40/1)纯化得到化合物6c(1.07g)，黄色液体。
MS(ESI)m/z 170[M+H]+。
第三步1-((4-溴苯基)亚胺基)-4,4-二氟四氢-1λ6-噻喃-1-氧化物6d
将化合物6c(1.07g,6.33mmol)，对溴碘苯(2.14g,7.60mmol)，Pd2(dba)3(144.9mg,0.16mmol)，Xantphos(274.7mg,0.47mmol)，碳酸铯(3.09g,9.49mmol)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(35mL)，温度升高至100℃，回流反应6h。硅藻土过滤反应液，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得到化合物6d(228mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 324[M+H]+。
第四步4,4-二氟-1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物6e
将化合物6d(224mg,0.69mmol)，化合物1e(211.3mg,0.83mmol)，乙酸钾(203mg,2.07mmol)，Pd(dppf)Cl2(101mg,0.14mmol)依次加入到反应瓶中。氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(8mL)溶解，随后加热至90℃反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩后用DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝3/1)纯化得到化合物6e(164mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 372[M+H]+。
第五步1-((4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)亚胺基)-4,4-二氟六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物6f
将化合物6e(158mg,0.43mmol)、化合物1g(106mg,0.39mmol)、Pd(pph3)4(45mg,0.039mmol)和磷酸钾(207mg,0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，加热至90℃反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物6f(155mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 392[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),5.61(s,2H),3.85(s,3H),3.56-3.46(m,2H),3.45-3.35(m,2H),2.65-2.45(m,4H)。
第六步1-((4-(4-氨基-6-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)亚胺基)-4,4-二氟六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物6g
将化合物6f(150mg，0.38mmol)用无水DMF(4mL)溶解，0℃下加入NBS(75.1mg,0.42mmol)反应1h。加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，EA/H2O萃取4次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物6g(52mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 470,472[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),3.83(s,3H),3.56-3.48(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.65-2.52(m,4H)。
第七步N-(4-(4-氨基-5-(4-(4,4-二氟-1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺6
将化合物6g(40mg,0.09mmol)、化合物1j(39mg,0.13mmol)、Pd(pph3)4(19.7mg,0.02mmol)和磷酸钾(54.3mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，100℃下回流反应12h。反应液冷却至室温后用硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝40/1)纯化，得化合物6(18mg)，白色固体。
MS(ESI)m/z 569[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.37(s,1H),7.76(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.26-7.15(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.82(s,1H),5.57(q,J＝1.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.61-3.41(m,4H),2.61-2.40(m,4H),2.02(dd,J＝1.6,1.0Hz,3H).
实施例7N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺
第一步1-((4-溴-2-氟苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物7a
将化合物1b(104mg,0.78mmol)，1-溴-3-氟-4-碘苯(281.2mg,0.94mmol)，Pd2(dba)3(17.9mg,0.02mmol)，Xantphos(33.8mg,0.06mmol)，碳酸铯(381.2mg,1.2mmol)依次加入到反应瓶中，氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(8mL)，升温至100℃回流反应6h。硅藻土过滤，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得到化合物7a(181mg)，淡黄色油状物。
MS(ESI)m/z 305[M+H]+。
第二步1-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物7b
将化合物7a(181mg,0.59mmol)，联硼酸频那醇酯(181mg,0.71mmol)，乙酸钾(173.7mg,1.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(86.3mg,0.12mmol)依次加入到反应瓶中。氮气置换三次，加入无水1,4-二氧六环(8mL)溶解，升温至90℃反应过夜。待反应完全后将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩后用DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到化合物7b(231mg)，黄色液体。
MS(ESI)m/z 354[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.18-2.01(m,4H),1.79-1.71(m,1H),1.68-1.53(m,1H)。
第三步1-((4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物7c
将化合物7b(231mg,0.65mmol)、化合物1g(149mg,0.55mmol)、Pd(pph3)4(62.8mg,0.06mmol)和磷酸钾(292mg,1.38mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，90℃下过夜反应。待反应结束冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物7c(132mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 374[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),5.37(s,2H),3.83(s,3H),3.45-3.33(m,2H),3.23-3.08(m,2H),2.22-2.13(m,4H),1.86-1.73(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。
第四步1-((4-(4-氨基-6-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)亚胺基)六氢-1λ6-噻喃-1-氧化物7d
将化合物7c(132mg，0.35mmol)用无水DMF(4mL)溶解，0℃下加入NBS(69.2mg,0.39mmol)，反应2h后加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，EA/H2O萃取4次，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝30/1)纯化得到化合物7d(60mg)，黄色固体。
MS(ESI)m/z 452[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.36(t,J＝8.5Hz,1H),7.17(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.30(s,2H),3.84(s,3H),3.47-3.34(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.23-2.08(m,4H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.60(m,1H)。
第五步N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((1-氧代四氢-2H-1λ6-噻喃-1-亚胺基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟苯基)甲基丙烯酰胺7
将化合物7d(60mg,0.13mmol)、化合物1j(61mg,0.20mmol)、Pd(pph3)4(30mg,0.03mmol)和磷酸钾(82.8mg,0.39mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，100℃下回流反应12h。反应液冷却至室温并用硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，DCM/H2O萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM/MEOH＝40/1)纯化得化合物7(57mg)，淡黄色固体。
MS(ESI)m/z 551[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.19(s,1H),7.73(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),7.01-6.88(m,2H),5.82(s,1H),5.55(q,J＝1.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.42-3.33(m,2H),3.29-3.20(m,2H),2.11-1.98(m,7H),1.79-1.70(m,1H),1.69-1.58(m,1H)。
内控化合物BGJ398
该化合物通过商业购买，厂家：MCE，货号：HY-13311
对照化合物I
参考专利WO2020231990A1方法制备。
测试例1：化合物对Ba/F3细胞活性的测试
本实验通过检测化合物在Ba/F3细胞系(Ba/F3-TEL-FGFR1,Ba/F3-TEL-FGFR2,Ba/F3-TEL-FGFR3)中对体外细胞活性的影响而研究化合物抑制细胞增殖的作用，BJG398在此项目中为内控化合物，在Ba/F3细胞中通过转染的方法稳定表达TEL-FGFR亚型的胞内激酶结构域的融合蛋白的细胞株(合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司)用于测试。
将细胞系在培养条件37℃，5％CO2的培养箱中进行培养，定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。用DMSO将待测化合物和内控化合物BGJ398配置成10mM溶液。
制备化合物存储板(管)：用DMSO从最高浓度4倍梯度稀释至最低浓度,共9个浓度，内控化合物4倍稀释，共9个浓度。然后，化合物工作液的配制:在平底的96孔透明药板中加入98μL细胞培养液，从化合物存储板中吸取2μL化合物加入96孔透明药板的细胞培养液中。在溶媒对照中加入2μL DMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀。
细胞铺板和给药：悬浮细胞按照下列步骤铺板，1)用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞，要求细胞活率90％以上；2)将细胞浓度调整至合适浓度；3)在化合物检测细胞板中每孔加入95μL细胞悬液(2000cells/well)，在Min对照孔中加入不含细胞(含0.1％)的培养液；4)化合物检测细胞板加药：取5μL的20×化合物工作液按表1所示加入到细胞培养板中。在Max对照中加入5μLDMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.1％；5)将培养板在37℃,5％CO2培养箱中培养72小时。
按照PromegaCellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573)的说明书来进行：1)将CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温；2)将CellTiter-Glo底物放置至室温；3)在一瓶CellTiter-Glo底物中加入CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter-Glo工作液；4)缓慢涡旋震荡使充分溶解；5)取出细胞培养板放置10分钟使其平衡至室温；6)在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液；7)将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解；8)培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号；9)在SpectraMaxParadigm读板器上检测发光信号。
细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用下列公式来处理：
Inhibition Rate(Inh％)＝100-(RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin)*100％。
在EXCEL中计算不同浓度化合物对应的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算相关参数，参数包括细胞最大和最小抑制率，IC50值。
表1测试化合物对Ba/F3细胞系
(Ba/F3-TEL-FGFR1,Ba/F3-TEL-FGFR2,Ba/F3-TEL-FGFR3)增殖抑制结果
由上边可见，本发明化合物对Ba/F3-TEL-FGFR2细胞增殖具有良好的抑制效果，对Ba/F3-TEL-FGFR1和Ba/F3-TEL-FGFR3呈现较高的选择性。
测试例2：人肝微粒体稳定性试验
人肝微粒体稳定性试验采用化合物与人肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用甲醇将化合物稀释为0.15mM的工作液。将一定量的PBS、12mM MgCl2、人肝微粒体(Corning)及化合物工作液混匀，使反应体系中化合物浓度为1.0μM，人肝微粒体浓度为0.5mg/mL,MgCl2浓度为3mM。取深孔板，每孔加入270μL微粒体缓冲液混合溶液，然后加入30μL预热好的10mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、60分钟时，加入200μL含内标的甲醇：乙腈＝1：1至相应的孔中终止反应。在最后60分钟时间点终止反应后，深孔板涡旋振动5分钟(600rpm/min)，然后离心10分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、60分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Graphpad 7软件计算T1/2。
表2人肝微粒体稳定性试验结果
实验结果表明，与对照化合物I相比，本发明化合物表现出更为优良的肝代谢稳定性，成药性更佳。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.如式(I)所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐：
其中，n、m各自独立地为0，1，2或3；
CyA选自下组：
其中表示连接到CyB的键，且表示连接到CyC的键；
CyB选自下组：C6-10芳基、5-12元杂芳基；
CyC选自下组：C6-10芳基，5-12元杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-6碳环基、饱和或部分不饱和的4-12元杂环基；
R1选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基氧基、SF5、4-12元杂环基；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、4-12元杂环基；其中，R2和R3可相同或不同；
或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成4-12元杂环；
R4选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6碳环基氧基、SF5、4-12元杂环基；
R5为-L-Rw，其中L选自下组：共价键、-C1-4烷基-、-NR6-，-C1-4烷基NR6-；
R6选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
Rw选自下组：卤素、氰基、 5-12元含氮杂环基；
RWA、RWB及RWC各自独立地选自下组：H、D、卤素、CN、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaRb、C(O)NRaRb、C(O)NRaORb，或任选自以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；且所述的RWA、RWB及RWC可以各自独立地被1、2或3个选自下组的取代基取代：C1-6烷胺基、C1-6烷氧基；
或者，R6和Rw共同形成环；且所述的环选自下组：5-12元杂芳基、4-12元杂环基；
R7选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基；或者，R4与R7及其间隔的原子共同成环，并且所述的环选自下组：C6-8饱和或部分不饱和碳环基、C6-10芳基、6-12元杂芳基、6-12元饱和或部分不饱和杂环基；
R8选自下组：H、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；
R9选自下组：H、D、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷胺基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、饱和或部分不饱和碳环基、卤代饱和或部分不饱和碳环基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基，杂芳基可以任意被1个或多个Ra取代；
Ra、Rb各自独立选自H、D、卤素、CN、氧代(＝O)、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基、C3-6卤代饱和或部分不饱和碳环基、C3-6饱和或部分不饱和碳环基氧基、4-12元杂环基；
其中，所述的杂环基为饱和或部分不饱和的非芳香性基团；所述的碳环基或杂环基可任选地为单环、桥环、螺环或稠合环的形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如式(I-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、CyB、CyC具有如权利要求1所述的定义；
或者，R7、R4及其连接的原子共同构成5-12元碳环或杂环。
3.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如式(I-2)所示的结构：
在另一优选例中，R8选自下组：H、NH2、C1-6烷基、C1-6烷胺基。
在另一优选例中，R9选自下组：H、D、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的CyB选自下组：苯基、5-7元杂芳基。
在另一优选例中，所述的CyB选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、噁唑基。
5.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Cyc选自下组：苯基，5-7元杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-6饱和或部分不饱和碳环基、饱和或部分不饱和的4-7元杂环基。
在另一优选例中，所述的CyC选自下组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、噁唑基、5-7元饱和或部分不饱和的杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为-L-Rw，其中L选自下组：共价键、-C1-4烷基-、-NR6-；R6选自下组：H、C1-6烷基；
Rw选自下组：氰基、 5-7元含氮杂环基；
RWA、RWB及RWC各自独立地选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；且所述的RWA、RWB及RWC可以各自独立地被1、2或3个选自下组的取代基取代：C1-6烷胺基、C1-6烷氧基；
或者，R6和Rw共同形成环；且所述的环选自下组：5-7元杂芳基、4-7元杂环基。
7.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基、C2-4烯基、C1-4卤代烯基、C2-4炔基、C1-4卤代炔基、SF5；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基；其中，R2和R3可相同或不同；
或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成3-7元杂环(较佳地为4-6元杂环)；
R4选自下组：H、D、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷胺基。
在另一优选例中，R1选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
R2和R3各自独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷胺基、C1-6卤代烷胺基；其中，R2和R3可相同或不同；或者，R2和R3与其连接的硫原子共同构成4-8元杂环；
R4选自下组：H、D、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。
8.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
9.一种药物组合物，包括：
(1)如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐中的一种或多种；
(2)一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防FGFR的活性或表达量异常相关的疾病或病症；较佳地，所述的疾病或病症选自下组：胆管癌、肝癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌或尿道上皮癌。
在另一优选例中，所述胆管癌为肝内胆管癌。
在另一优选例中，所述肝癌为肝细胞癌。
在另一优选例中，所述肺癌是肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。
10.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐或它们的混合物，或者如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防FGFR的活性或表达量异常相关的疾病或病症的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病或病症特定地与FGFR的亚型相关；较佳地，所述的FGFR亚型选自下组：FGFR2。
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