JP2008505084A - フラノピリミジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（I）を有するフラノピリミジン化合物、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩および誘導体、ならびにそれらのプロドラッグに関する。本発明は、式（I）の化合物を含む薬学的組成物；炎症、T細胞活性化の阻害、増殖、関節炎、臓器移植、虚血または再灌流傷害、心筋梗塞、卒中、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、過敏症、1型糖尿病、乾癬、皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫疾患、糸球体腎炎、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、湿疹、癌、大腸癌および胸腺腫を含む、哺乳動物の様々な疾患および状態の処置法であって、哺乳動物に式（I）の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も含む。本発明は、一つまたは複数の式（I）の化合物を含む薬剤の製造法にも関する。
Description
本発明は一般にフラノピリミジン化合物、この化合物を含む薬学的製剤、この化合物を用いた処置法、およびこの化合物を含む薬剤の調製法に関する。
関連特許出願に対する相互参照
本出願は2004年6月29日提出の米国特許仮出願第60/583,682号、および2005年8月3日提出の米国特許仮出願第60/659,947号の優先権の恩典を主張する。
本出願は2004年6月29日提出の米国特許仮出願第60/583,682号、および2005年8月3日提出の米国特許仮出願第60/659,947号の優先権の恩典を主張する。
発明の背景
T細胞は免疫応答の調節において中枢的役割を果たし、病原体に対する免疫を確立するために重要である。加えて、T細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、I型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬、および狼瘡などの炎症性自己免疫疾患中に活性化されることが多い。T細胞活性化は臓器移植拒絶、アレルギー反応、および喘息の重要な成分でもある。
T細胞は免疫応答の調節において中枢的役割を果たし、病原体に対する免疫を確立するために重要である。加えて、T細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、I型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬、および狼瘡などの炎症性自己免疫疾患中に活性化されることが多い。T細胞活性化は臓器移植拒絶、アレルギー反応、および喘息の重要な成分でもある。
T細胞は、細胞表面上で発現されるT細胞受容体（TCR）を通じて特定の抗原により活性化される。この活性化は、細胞内で発現される酵素によって仲介される一連の細胞内シグナリングカスケードを誘発する（Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 200, 12, 242）。これらのカスケードは、インターロイキン-2（IL-2）を含むサイトカインの産生を引き起こす遺伝子調節事象につながる。IL-2はT細胞活性化における重用なサイトカインで、特定の免疫応答の急増および増幅を引き起こす。
キナーゼ酵素は細胞内シグナルトランスダクションにおいて重要であることが明らかにされている。シグナルトランスダクションに関与するキナーゼ酵素の一つのクラスは、タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）のSrcファミリーであり、これには、例えば、Lck、Fyn(B)、Fyn(T)、Lyn、Src、Yes、Hck、FgrおよびBlkが含まれる（総説については、Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371参照）。遺伝子破壊研究により、キナーゼのSrcファミリーのいくつかのメンバーを阻害すると、治療上の利益につながる可能性のあることが示唆されている。Src(-/-)マウスは骨リモデリングの異常または骨化石症を有し（Soriano, P. Cell 1991, 64, 693）、srcキナーゼの阻害は、骨粗鬆症などの骨吸収の疾患において有用であることが示唆される。Lck(-/-)マウスはT細胞成熟および活性化において欠陥を有し（Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151）、Lckキナーゼの阻害は、T細胞仲介性炎症の疾患において有用であることが示唆される。加えて、ヒト患者はLckキナーゼ活性をもたらす突然変異に関連づけられている（Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421）。これらの患者は重症複合免疫不全症（SCID）を患う。
Srcファミリーキナーゼは他の免疫細胞受容体下流のシグナリングにとっても重要である。Fynは、Lckと同様、T細胞におけるTCRシグナリングに関与している（Appleby, MW et al. Cell 1992, 70, 751）。HckおよびFgrはFcγ受容体シグナリングに関与しており、好中球活性化を引き起こす（Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446）。LynおよびSrcもFcγ受容体シグナリングに関わっており、ヒスタミンおよび他のアレルギー伝達物質の遊離を引き起こす（Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24）。これらの知見より、Srcファミリーキナーゼ阻害剤はアレルギー疾患および喘息の治療において有用であることが示唆される。
Srcキナーゼは肉腫、黒色腫、乳癌および大腸癌を含む腫瘍において活性化されることも明らかにされており、Srcキナーゼ阻害剤は有用な抗癌剤であることが示唆される（Abram, CL and Courtneidge, SA Exp. Cell Res. 2000, 254, 1）。Srcキナーゼ阻害剤は脳虚血の動物モデルにおいて有効であることも報告されており（R. Paul et al. Nature Medicine 2001, 7, 222）、Srcキナーゼ阻害剤は卒中後の脳損傷の制限において有効であることが示唆される。
癌は米国における第二の死因であり（Boring, et al., CA Cancer J. Clin., 43:7, 1993）、無制御の細胞増殖を特徴とし、正常組織の局所侵襲または異常増殖の全身拡散（転移）のいずれかを引き起こす。癌は癌遺伝子における遺伝性または後天性突然変異が原因で、この遺伝子は正常な細胞機能を有し、いったん突然変異を起こすか、または異常なレベルで発現されると、癌を誘発するか、または癌に寄与する。特定の詳しく研究された腫瘍は、活性化発癌遺伝子および不活化腫瘍抑制遺伝子を含むいくつかの異なる独立に突然変異した遺伝子を有する。これらの突然変異はそれぞれ、集合体で完全な新生物表現型を表す形質のいくつかを付与する役割があると思われる（Land et al., Science, 222:771, 1983; Ruley, Nature, 4:602, 1983; Hunter, Cell, 64:249, 1991）。
一つのそのような形質は遺伝子増幅である。遺伝子増幅は、DNAコピー数が相対的に増加し、それにより存在する任意の遺伝子のコピーが増加している、特定の遺伝子を有する染色体領域を含む。一般に、遺伝子増幅は転写および翻訳のレベル増大をまねき、多量の対応する遺伝子mRNAおよびタンパク質を産生する。遺伝子の増幅は有害な影響をもたらし、これは癌の生成および増殖に寄与する（Lengauer et al. Nature, 396:643-649, 1999）。遺伝子増幅は固形腫瘍における重要な遺伝的変化として確立されている（Knuutila et al., Am. J. Pathol., 152(5): 1107-23, 1998; Knuutila et al., Cancer Genet. Cytogenet, 100(1):25-30, 1998）。
腫瘍細胞のもう一つの形質は、遺伝子の集合すべての過剰発現または差次的発現である。前癌または癌性細胞および組織において、ここでは遺伝子の増幅および遺伝子産物の過剰発現の両方が起こり、この遺伝子および遺伝子産物は診断標的ならびに介入のための治療機会の両方を提供する。多くの場合、増幅された癌遺伝子は、キナーゼなどの酵素をコードし、この遺伝子産物の酵素活性阻害剤を発見し、特徴づけることは、癌治療のための新しい療法につながる有望な手段であると思われる。
ACK1は、原発性ヒト腫瘍において増幅および過剰発現されることが多い遺伝子である（米国特許公報第20030175763号）。ACK1キナーゼ活性は細胞の付着および剥離の状況で調節され、特定の癌細胞は接着、足場非依存性増殖および生存についてACK1のキナーゼ活性に依存している。ACK1キナーゼ活性またはACK1発現レベルのダウンレギュレーションは、動物モデルにおける腫瘍増殖の低下を引き起こすことができる。したがって、Ackは癌の調節において有用であると考えられる標的である。
ACK1遺伝子は、そのGTP結合型でcdc42Hsに結合し、細胞増殖に関与するRas様タンパク質であるp21cdc42の内因性およびGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）刺激GTPアーゼ活性の両方を阻害する、細胞内非受容体チロシンキナーゼをコードする（Manser et al., Nature 363(6427):364-367, 1993）。この結合は、SH3ドメインのC末端である47アミノ酸の独特のポリペプチドによって仲介される。ACK1遺伝子はチロシンキナーゼドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有すると報告されている。タンパク質は、cdc42HsのGTP結合活性型を維持し、チロシンリン酸化シグナルトランスダクション経路に直接連結している、調節メカニズムに関与していると考えられる。
様々なグループがSrcファミリーキナーゼまたはACK-1の阻害剤について報告し、2-フェニルアミノ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン（Snow, RJ et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3394）、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（Burchat, AF et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987およびHanke, JH et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695）、ピロロ[2,3-d]ピリミジン（Altmann, E et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853）、アニリノキナゾリン（Wang, YD et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477）、およびイミダゾキノキサリン（Chen, P. et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153）を含む様々な化合物を開示しているが、これらのグループで、特にLckおよびACK-1などのキナーゼ酵素の調節物質として、ならびにT細胞仲介性免疫応答、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー、喘息、癌などの調節のために有用な、本発明の化合物を記載しているものはない。
PCT国際公開公報第03/018589号は、狭心症、末梢および動脈閉塞疾患、血栓症、血管閉塞、心筋梗塞、ならびに再潅流疾患などの虚血によって引き起こされる心血管疾患の治療において有用な、様々な4-(置換アミノ)-フラノピリミジンを開示している。この公報は、開示した化合物が急性または慢性疼痛および神経変性性疾患の治療にとっても有用であることを示唆している。しかし、この公報はいかなる4-(ヘテロシクロアルキルアミノ)フラノピリミジンも開示しておらず、増殖性疾患を治療するための4-(置換アミノ)フラノピリミジンの使用についても言及していない。
発明の概要
本発明は、一般式Iで表される化合物：
ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩および誘導体と、プロドラッグに関し、ここでR1、R1A、X、YおよびZは下記の詳細な説明において定義する。式Iの化合物は、LckなどのSrcファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ酵素、ならびにACK-1およびJak-3などの他のタンパク質キナーゼ酵素を調節することができる。したがって、これらの化合物は、免疫および腫瘍障害を含むが、それらに限定されるわけではない、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の、防止（preventative）、予防（prophylactic）および治療処置を含む、処置において有用である。
本発明は、一般式Iで表される化合物：
「タンパク質チロシンキナーゼ関連障害」は、異常なチロシンキナーゼ活性が原因で、かつ/またはこれらのキナーゼ酵素の一つまたは複数の調節、特に阻害によって軽減される障害である。例えば、Lck阻害はT細胞活性化を阻止するため、Lck阻害剤はいくつかのそのような障害の治療（例えば、自己免疫疾患の治療）において有用である。式Iの化合物は、T細胞活性化を引き起こす早期シグナルトランスダクション段階に関与する複数のタンパク質チロシンキナーゼの一つまたは複数の阻害により、例えば、Lckキナーゼの阻害により、T細胞活性化を調節すると考えられる。
したがって、本発明の一つの態様において、式Iの化合物は、T細胞の活性化および増殖の阻害を含む、T細胞仲介性疾患の治療のために有用である。もう一つの態様において、本発明は、T細胞の活性化および増殖を選択的に阻止する化合物を提供する。さらに、この化合物は酸化ストレスにより内皮細胞タンパク質チロシンキナーゼの活性化を阻止し、それにより好中球結合を誘発する接着分子の表面発現を制限することもでき、また、好中球活性化に必要なタンパク質チロシンキナーゼを阻害することもできる。この化合物は、したがって、虚血および再潅流傷害の治療において有用であると考えられる。本発明の他の態様において、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の処置法が提供される。この方法は、被検者に少なくとも一つの式Iの化合物を障害を治療するのに有効な量で投与する段階を含む。
そのような障害および状態に対して患者を治療するために、本発明のもう一つの態様は、式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。そのような組成物は、ヒトなどの被検者に、障害を治療する目的で投与することができる。本発明の方法において、下記に記載のものなどの他の治療薬を、組み合わせ組成物としてなどの、本発明の化合物との組み合わせで用いてもよい。または、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与前、同時、または投与後に投与してもよい。
チロシンキナーゼ関連障害に関して、本発明の化合物を、関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など）；移植（臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植（火傷治療において用いられるなど））拒絶；臓器移植、心筋梗塞、卒中または他の原因中に受けた虚血または再潅流傷害などの虚血または再潅流傷害からの保護；移植耐性誘導；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス）；移植対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むT細胞仲介性過敏性疾患；1型糖尿病；乾癬；接触皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られている）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能低下症；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；大腸癌および胸腺腫などの、LckもしくはSrcなどの他のSrcファミリーキナーゼが活性化もしくは過剰発現されている癌、またはSrcファミリーキナーゼ活性が腫瘍増殖もしくは生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；じんま疹；呼吸器アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー疾患；スクレラシエルマ(scleracielma)；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性呼吸促迫症候群および虚血/再潅流傷害など）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および限局性強皮症を含むが、それらに限定されるわけではない、関連する状態を治療する際に用いてもよい。本発明は、アトピー性皮膚炎などの前述の障害の処置法であって、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の化合物の治療上有効な量を、皮膚炎を患っており、そのような治療を必要としている可能性がある患者に投与することによる方法も提供する。
本発明の化合物は、ACK-1などの他のキナーゼ酵素を調節することもできる。ACK-1を調節することは、癌および癌関連状態などの様々なACK-1仲介性増殖性疾患を治療するために有用でありうる。したがって、これは化合物が癌治療のために有用となりうる一つの経路である。
HckおよびFgrなどの、Lck以外のSrcファミリーキナーゼは、好中球のFcγ受容体誘導性呼吸バーストならびに単球およびマクロファージのFcγ受容体反応において重要である。本発明の化合物は好中球のFcγ誘導性呼吸バースト反応を阻害し、Fcγ依存性のTNFα産生も阻害すると考えられる。Fcγ受容体依存性の好中球、単球およびマクロファージ反応を阻害する能力は、本発明の化合物のT細胞に対する効果に加えて、さらに抗炎症活性をもたらすことになる。この活性は、例えば、関節炎または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療において、特に有用であると思われる。本発明の化合物は、Fcγ受容体反応を誘発し、腎損傷を来しうる、腎における免疫複合体の沈着によって誘導される、自己免疫糸球体腎炎および糸球体腎炎の他の場合の治療のためにも有用でありうる。
加えて、LynおよびFyn(B)などの特定のSrcファミリーキナーゼは、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー疾患において重要な役割を果たす肥満細胞および好塩基球のFcε受容体誘導性脱顆粒において重要でありうる。Fcε受容体はIgE-抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物はFcε誘導性脱顆粒反応を阻害すると考えられる。Fcε受容体依存性の肥満細胞および好塩基球反応を阻害する能力は、本発明の化合物のT細胞に対する効果以上に、さらに抗炎症活性をもたらすことになる。
本発明の化合物の単球、マクロファージ、T細胞などへの組み合わせ活性は、いかなる前述の障害の治療においても有用な道具であることが判明すると考えられる。本発明のさらにもう一つの態様において、化合物は、PTKに関連するか否かにかかわらず、それらの病因とは無関係に前述の例示的障害の治療のために有用である。
前述の記載は本発明の特定の局面を単に要約したもので、本発明をいかなる様式でも限定することを意図するものではなく、また限定すると解釈されるべきでもない。
詳細な説明
一つの態様において、本発明は式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する：
式中
Xは-NR2R3、-OR2または-SR2であり；
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
ZはOまたはS(O)pであって、ここでpは0、1または2であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；
R3はH、CF3、またはC1-6アルキルであり；
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（1）Xが-NR2R3であるとき、R2が置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換アラルキルであり、かつZがOであるとき、Yは置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であって、ここでR4は置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；かつ
（2）式Iの化合物は
ではない。
一つの態様において、本発明は式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する：
Xは-NR2R3、-OR2または-SR2であり；
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
ZはOまたはS(O)pであって、ここでpは0、1または2であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；
R3はH、CF3、またはC1-6アルキルであり；
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（1）Xが-NR2R3であるとき、R2が置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換アラルキルであり、かつZがOであるとき、Yは置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であって、ここでR4は置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；かつ
（2）式Iの化合物は
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Xは-NR2R3である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Xは-OR2である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Xはまたは-SR2である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Xはテトラヒドロ-2-フラニルメチルアミノ、2-(1-ピペラジニル)エチルアミノ、2-(4-モルホリニル)エチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、N-boc-ピペラジニルエチルアミノ、N-エチル-ピペラジニルエチルアミノ、1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミノまたは1-エチル-2-ピロリジニルメチルアミノである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは置換もしくは無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは3-メトキシ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、3-フルオロ-4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル、4-(COOH)フェニル、3-フルオロ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、4-(CHO)フェニル、4-((4-メチル-1-ピペリジニル(piperizinyl))メチル)フェニル、インドリル、1-メチル-インドリル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニル、ベンゾフラニル、4-(N,N-ジメチルスルホンアミジル)フェニル、(3,4,5-トリメチルオキシ)フェニル、(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)フェニル、3-フルオロ-4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-メトキシ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、3-メトキシ-4-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)フェニル、1-ベンゾチオペニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、4-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)フェニル、4-(2-(メトキシ)エチル)オキシフェニル、4-(4-(1-メチル-1-ピペリジニル)スルホニル)フェニル、4-(4-モルホリノ)フェニル、4-(4-メチル-1-ピペリジニル)メチルフェニル、4-(1-ピペリジニル)カルボニルフェニル、4-(N-メチルアミノ)カルボニルフェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)カルボニルフェニルまたは4-(N-プロピルアミノ)カルボニルフェニルである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、ZはOである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、ZはS(O)pであって、ここでpは0、1または2である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1は置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1は置換または無置換フェニルであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1aはHである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R2は置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R2は置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)C1-8アルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R3はHまたはC1-6アルキルである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Xは-NHR2であり；
Yは置換もしくは無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
ZはOであり；
R1は置換もしくは無置換C6-10アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはHであり；
R2は置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；かつ
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。
Yは置換もしくは無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
ZはOであり；
R1は置換もしくは無置換C6-10アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはHであり；
R2は置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；かつ
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。
もう一つの態様において、式IIで規定される化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが提供される：
式中
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)C1-8アルキルであり；かつ
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（2）式IIの化合物は
ではない。
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)C1-8アルキルであり；かつ
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（2）式IIの化合物は
さらなる態様は式IIIの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが提供される：
式中
Xは-OR2、-SR2、または-NHR2であり；
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有し；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。
Xは-OR2、-SR2、または-NHR2であり；
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有し；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1aはHである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここで(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基は飽和環である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、XはNHR2である。
さらにもう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R2は置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルまたは置換もしくは無置換(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここで(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基および(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルのアリールヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、ベンゾ[1,3]ジチオリル、1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェニル、または2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニルである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R1は置換または無置換アリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換二環式ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ベンジル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは無置換シクロアルキル、または(無置換フェニレン)-OR4である。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R4は置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、または置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルであって、ここでヘテロシクロアルキル部分またはヘテロアリール部分は置換もしくは無置換ピリジニル、置換もしくは無置換ピペリジニル、置換もしくは無置換モルホリニル、置換もしくは無置換チオモルホリニル、置換もしくは無置換イミダゾリル、置換もしくは無置換ヘキサヒドロピラニル、置換もしくは無置換オキサゾリジニル、または置換もしくは無置換ピロリジニルから選択される。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、R4は、F、Cl、Br、I、CN、NO2、オキソ、NH2、NR5R6、C(O)NR5R6、COOR7、OH、OR7、またはS(O)qR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ独立に置換された、C1-6アルキルまたはC1-6ヘテロアルキルであって、ここでR5およびR7は独立に無置換C1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルであり；R6はHまたは無置換C1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、もしくは(ヘテロアリール)アルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合しているNと一緒になって無置換5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し；かつqは0、1、または2である。
さらなる態様は、式IVの化合物：
またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)メチルであり、(ヘテロシクロアルキル)メチルのヘテロシクロアルキル環は硫黄、酸素、スルフィニル、またはスルホニルから選択される少なくとも一つのメンバーを含む5または6員飽和環である。R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yはフェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である。
さらにもう一つの態様は、式Vの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供する：
式中
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
RはH、F、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキルまたは置換もしくは無置換C1-6アルコキシであって、ここで置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)メチルであり、(ヘテロシクロアルキル)メチルのヘテロシクロアルキル環は硫黄、酸素、スルフィニル、またはスルホニルから選択される少なくとも一つのメンバーを含む5または6員飽和環であり；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル；または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
RはH、F、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキルまたは置換もしくは無置換C1-6アルコキシであって、ここで置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)メチルであり、(ヘテロシクロアルキル)メチルのヘテロシクロアルキル環は硫黄、酸素、スルフィニル、またはスルホニルから選択される少なくとも一つのメンバーを含む5または6員飽和環であり；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル；または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。
もう一つの態様において、前述または下記の態様のいずれかと組み合わせて、Yは無置換シクロアルキル、無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である。
さらにもう一つの態様において、本明細書において開示される実施例3〜12および19〜104の化合物が提供される。
式I〜Vの化合物、ならびにこれらの化合物の立体異性体、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容される塩および誘導体と、プロドラッグは、前述のとおり、様々な状態および/または疾患状態を有するヒトなどの被検者を治療するために有用である。このために、および別の態様において、本発明は、前述の様々な態様のいずれかの化合物を含む、式I、II、III、IV、またはVの化合物の一つまたは複数と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
式I〜Vの化合物、またはそのような化合物を含む薬学的組成物は、被検者における一つまたは複数の標的を調節し、それにより標的仲介性の疾患または状態を治療するために、被検者に有効量で投与することができる。したがって、本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における炎症の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物におけるT細胞活性化の阻害法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または骨関節炎の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植の拒絶、あるいは移植耐性誘導の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における虚血もしくは再潅流傷害、心筋梗塞、または卒中の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における多発性硬化症；潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症を含む炎症性腸疾患；1型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんま疹、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、またはアトピー性皮膚炎の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における大腸癌および胸腺腫の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における増殖性疾患の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における増殖性疾患の処置法であって、哺乳動物に第二の抗増殖薬の治療上有効な量を、哺乳動物に投与した化合物と共に投与する段階をさらに含む方法に関する。
もう一つの態様において、増殖性疾患は癌である。
もう一つの態様において、増殖性疾患は乳癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乾癬、前立腺肥大、または良性腫瘍である。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ仲介性障害の処置法であって、哺乳動物に前述の態様のいずれか一つの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法に関する。
もう一つの態様において、チロシンキナーゼはLckまたはACK-1である。
本発明の様々な他の態様は、本明細書に記載のとおり、式I、II、III、IV、もしくはVの化合物、またはこれらを含む薬学的組成物を、哺乳動物にその治療のために投与するための、薬剤の製造に関する。
例えば、および別の態様において、本発明は、前述の態様のいずれか一つの化合物を含む薬剤の製造に関する。
本発明のもう一つの態様は、チロシンキナーゼ仲介性疾患の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、炎症の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、T細胞の活性化および増殖の阻害用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または骨関節炎の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植の拒絶、あるいは移植耐性誘導の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における虚血もしくは再潅流傷害、心筋梗塞、または卒中の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における多発性硬化症；潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症を含む炎症性腸疾患；1型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんま疹、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、またはアトピー性皮膚炎の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における大腸癌または胸腺腫の処置用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載の化合物の調製法であって、下記の構造を有する2-クロロ-フラノピリミジン化合物（A）：
を化合物X（XはNR2R3、NHR2、OR2またはSR2である）と反応させて、2-X-フラノピリミジン（B）：
を生成する段階と；
化合物（B）を構造(RO)2B-Yを有するボロン酸エステル（boronate）と、パラジウム触媒存在下で反応させて、構造（C）のフラノピリミジン：
を生成する段階とを含む方法に関する。
化合物（B）を構造(RO)2B-Yを有するボロン酸エステル（boronate）と、パラジウム触媒存在下で反応させて、構造（C）のフラノピリミジン：
意味および定義
特に記載がないかぎり、本明細書および特許請求の範囲で見られる下記の用語は下記の意味および/または定義を有する：
ACK1：活性化p21cdc42Hs関連キナーゼ
aq：水性
ATP：アデノシン三リン酸
BSA：ウシ血清アルブミン
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE：ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DME：ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
dppf：1,1'(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTT：ジチオスレイトール
EDTA：エチレンジアミン四酢酸
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
FCS：ウシ胎仔血清
g：グラム
h：時間
HBTU：ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
Hepes：N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸]
IC50値：活性測定値の50％低下を引き起こす阻害剤の濃度
IPA イソプロピルアルコール
Lck：リンパ球特異的チロシンキナーゼ
LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeI：ヨウ化メチル
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
min：分
mmol：ミリモル
NBS：N-ブロモスクシンイミド
Ni-NTA：ニッケル-ニトリロ酢酸
NIS：N-ヨードスクシンイミド
NMP：N-メチルピロリドン
rt：室温
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
特に記載がないかぎり、本明細書および特許請求の範囲で見られる下記の用語は下記の意味および/または定義を有する：
ACK1：活性化p21cdc42Hs関連キナーゼ
aq：水性
ATP：アデノシン三リン酸
BSA：ウシ血清アルブミン
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE：ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DME：ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
dppf：1,1'(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTT：ジチオスレイトール
EDTA：エチレンジアミン四酢酸
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
FCS：ウシ胎仔血清
g：グラム
h：時間
HBTU：ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
Hepes：N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸]
IC50値：活性測定値の50％低下を引き起こす阻害剤の濃度
IPA イソプロピルアルコール
Lck：リンパ球特異的チロシンキナーゼ
LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeI：ヨウ化メチル
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
min：分
mmol：ミリモル
NBS：N-ブロモスクシンイミド
Ni-NTA：ニッケル-ニトリロ酢酸
NIS：N-ヨードスクシンイミド
NMP：N-メチルピロリドン
rt：室温
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
一般に、水素すなわちHなどの特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことになる。例えば、R基が水素すなわちHを含むと定義されている場合、この基は重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、C14、P32およびS35などの放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。そのような標識を本発明の化合物に挿入する方法は、当業者であれば、本明細書の開示に基づいて容易に明らかになると思われる。
一般に、本明細書において用いられる「置換（された）」とは、その中に含まれる水素原子への一つまたは複数の結合が、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；ハロゲン化スルホニルおよびスルホノミド（sulfonomides）などのチオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、およびスルホニル基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、尿素、イミン、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などであるが、それらに限定されるわけではない、非水素または非炭素原子への結合で置き換えられている、下記に定義するものなどの基を意味する。置換アルキル基および置換シクロアルキル基などは、炭素または水素原子への一つまたは複数の結合が、カルボン酸、エステルおよびカルバメート基における酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子への結合で置き換えられた基も含む。
アルキルおよび環状基を含む置換基は、それらの用法の状況に応じて一価または多価のいずれかでありうる。例えば、記載が基R1-R2-R3を含み、R2がC1-6アルキルと定義された場合、R2アルキルは少なくともR1およびR3に結合していなくてはならないため、これは多価であると考えられる。または、R1がC1-6アルキルと定義された場合、R1アルキルは一価であると考えられる（いかなる他の代用語も除く）。
一般に、基に関して本明細書において用いられる「無置換」とは、基が、前述のとおり非水素または非炭素原子への結合で置き換えられた、その中に含まれる水素または炭素原子への一つまたは複数の結合を持たないことを意味する。
一般に、本明細書において単独、または「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」および「シクロアルキル」などの他の用語内のいずれかで用いられる「アルキル」とは、1から約12個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状基を意味する。「シクロアルキル」は、本明細書において完全または部分飽和環状アルキル基を特に指すためだけにも用いられる。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「Ca-bアルキル」とは、分枝、環状もしくは直鎖の関係またはその三つの任意の組み合わせで、aからb個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。この項に記載するアルキル基は。二重または三重結合を含んでいてもよい。C1-8アルキルの例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
一般に、本明細書において用いられる「アラルキル」とは、炭素原子1から約10個のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分枝アリール含有基を意味する。そのような基の例には、ベンジル、2-フェニル-プロパンなどが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「ハロゲン」および「ハロ」とは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を意味する。
一般に、本明細書において用いられる「ハロアルキル」とは、任意の一つまたは複数のアルキル炭素原子が前述の定義のハロで置換されている基を意味する。特に含まれるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよび過ハロアリールを含むポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有していてもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は複数の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。「過フルオロアルキル」とは、すべての水素原子がフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「Ca-bハロアルキル」とは、アルキル鎖に結合している任意の数-少なくとも一つ-の水素原子がF、Cl、BrまたはIで置き換えられている、前述のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一般に、本明細書において用いられる「ヘテロアルキル」とは、一つまたは複数の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。例えば、ヘテロアルキルには、エーテルもしくはチオエーテル鎖、またはヘテロ原子が部分の直鎖領域にあるアルコキシド部分が含まれうる。この用語には、ヘテロ原子が分枝領域にある部分も含まれる。例えば、この用語には2-アミノ-n-ヘキサンまたは5-ヒドロキシ-ペンタンが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」とは、1から約10個の炭素原子を有し、その任意の一つが一つまたは複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖または分枝アルキル基を意味する。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「アルコキシ」とは、炭素原子1から約10個のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖または分枝オキシ含有基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの一つまたは複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供することもできる。1から3個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
一般に、本明細書において単独か、またはアルキルスルホニルなどの他の用語と連結しているかにかかわらず用いられる「スルホニル」とは、二価の基-SO2-をそれぞれ意味する。
一般に、本明細書において単独または組み合わせで用いられる「アリール」とは、1、2または3個の環を含み、そのような環は縮合様式で互いに結合していてもよい、芳香族炭素環系を意味する。「アリール」なる用語には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどの芳香族基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アリール」基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよびアルキルアミノなどの1から3個の置換基を有していてもよい。「アリール」は、芳香族炭素環がC3-6シクロアルキル橋と縮合している部分も含み、ここで橋は任意にN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。例えば、-O-CH2-O-で置換されたフェニルはアリールベンゾジオキソリル置換基を生成する。
一般に、本明細書において用いられる「複素環」とは、飽和、部分飽和および不飽和（芳香族）ヘテロ原子含有環状基を意味し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されてもよい。したがって、「複素環」には「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」基の両方が含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキル」とは、飽和および部分飽和（または部分不飽和）ヘテロ原子含有環状基を意味し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されてもよい。これは-O-O-、-O-S-または-S-S-部分を含む環は含まない。この「ヘテロシクロアルキル」基は、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、オキソ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノなどの1から3個の置換基を有していてもよい。
飽和ヘテロシクロアルキル基の例には、1から4個の窒素原子を含む飽和3から6員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む飽和3から6員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む飽和3から6員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「ヘテロアリール」とは、完全から不飽和ヘテロ原子含有環状基を意味し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されてもよい。ヘテロアリール基の例には、1から4個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル］；1個の酸素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリルなど；1個の硫黄原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、2-チエニル、3-チエニルなど；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル］；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル］が含まれる。
「ヘテロアリール］なる用語は、複素環基がアリール基と縮合している基（本明細書において「アリールヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる）：1から5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル］；1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル］；1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに1から2個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も含む。例示的複素環基には5から10員縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基の特定の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。他の例示的ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリールである。
適当な複素環のいくつかはすでに前述しており、そのさらなる例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「飽和または不飽和」とは、完全に飽和である、完全に不飽和である、または中間で任意の程度の不飽和を有する置換基を意味する。飽和または不飽和6員炭素環の例には、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルが含まれる。
一般に、「塩」とは、当業者であれば理解されるとおり、本発明の遊離塩基化合物の塩の形を意味する。塩は当業者には公知の通常の手段により調製することができる。一般に、塩に関して用いられる「薬学的に許容される」とは、被検者への摂取および/または投与のための政府による規制安全性指針の範囲内である、所与の化合物の塩の形である。「薬学的に許容される塩」なる用語は、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を生成するために一般に用いられる塩を含む。塩の性質は、それが薬学的に許容されるならば、重要ではない。
式I〜Vの化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、2-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。
式I〜Vの化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、N-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの一級、二級および三級アミン、環状アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から生成される塩が含まれる。
そのような酸および塩基付加塩の他の例は、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)において見いだすことができる。これらの塩はすべて本発明の対応する化合物から通常の手段により、例えば、適当な酸または塩基を式I、II、III、IV、もしくはVの化合物と反応させることにより調製することができる。
同様に、式I〜Vの化合物の塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルを含むが、それらに限定されるわけではない、低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルを含む硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化することもできる。式I〜Vの化合物のそのような塩基性窒素基を四級化することにより、水または油に可溶性または分散性の生成物を得ることができる。
一般に、本明細書において用いられる「誘導体」とは、式I、II、III、IV、またはVの親となる中心構造上の、当業者には容易に明らかとなる単純な修飾を意味し、これは化合物のインビトロならびに被検者におけるインビボでの活性に重大な影響（一般には低下）を与えない。本明細書において用いられる「誘導体］なる用語は、式I〜Vの化合物の薬学的に許容される誘導体を含むことが企図される。
一般に、誘導体に関して用いられる「薬学的に許容される」とは、塩に関する意味と一致し、一般に政府または認可された規制組織により定められたとおり、消費に対して薬理学的に安全な誘導体を意味する。
一般に、本明細書において用いられる「脱離基」とは、アミン、チオールまたはアルコール求核剤などの求核剤によって容易に置換可能な基を意味する。そのような脱離基は当技術分野において周知である。そのような脱離基の例には、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的脱離基は適当な場合に本明細書において示す。
一般に、本明細書において用いられる「保護基」とは、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基が、求核、求電子、酸化、還元などの望まれない反応を受けるのを防ぐために用いられる、当技術分野において周知の基を意味する。保護基は適当な場合に本明細書において示す。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アラルキルの例には、ベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、およびホスホニウムおよびアンモニウム塩などの塩で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-(9-フェニルフルオレニル)、フェナントレニル、ズレニルなどが含まれる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基、例えば、6〜10個の炭素原子を有するものの例には、シクロヘキセニルメチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。適当なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが含まれる。一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護できるように、同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を用いることもできる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に複素環、例えば、1,2-ビス(メチレン)ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、ここでこれらの複素環基は隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタロイミジルのように、一、二または三置換されていてもよい。アミノ基は、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を通じて、酸化などの望まれない反応に対して保護することもできる。例えばアラルキル基を含むアミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するためにも適している。アルキル基は、tert-ブチルのように、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するためにも適している。
シリル保護基は、一つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で置換されていてもよいケイ素原子を含む基である。適当なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビス(ジメチルシリル)ベンゼン、1,2-ビス(ジメチルシリル)エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アミノ基のシリル化はモノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化により、N,N,O-トリシリル誘導体を生成しうる。シリルエーテルからのシリル官能基の除去は、例えば、別々の反応段階またはアルコール基との反応中インサイチューのいずれかで、水酸化金属またはフッ化アンモニウム試薬処理することにより容易に達成される。適当なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらとイミダゾールもしくはDMFとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基除去の方法は当業者には周知である。これらのアミン誘導体の対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の技術者には周知である。
保護基は、分子の残りの部分に影響をおよぼさない条件下で除去する。これらの方法は当技術分野において周知で、酸加水分解、水素化分解などを含む。一つの方法は、アルコール、酢酸など、またはその混合物などの適当な溶媒系中、パラジウム炭素を用いての水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒中、HClまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を用いて除去することができる。得られたアミノ塩は容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者には周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
本発明の化合物は、下記の例において例示する、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Y'=O、S、NR）などの互変異性体の形で存在しうる基を含みうることに留意されるべきであり、これらを下記に例示し、
また一つの形が本明細書において列挙、記載、表示、かつ/または特許請求されるが、すべての互変異性体の形がそのような列挙、記載、表示および/または特許請求に本質的に含まれることが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。「プロドラッグ」は、被検者（哺乳動物など）の体に投与された場合、被検者の代謝経路で分解して式I、II、III、IV、またはVの活性化合物を提供する化合物である。特に、プロドラッグは、プロドラッグの被検者または患者への投与後に、加水分解、代謝などのインビボ生理作用を通じて本発明の化合物に化学的に改変される、活性または不活性「マスク」化合物である。プロドラッグの調製および使用に関わる妥当性および技術は当業者には周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的議論については、Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照されたい。
プロドラッグの一つの一般的な形は、マスクされたカルボン酸基である。マスクカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが含まれる。アミンは、インビボでエステラーゼによって切断され、遊離の薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)）。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物が、N-アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP039,051（Sloan and Little, 4/11/81）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
一般に、本明細書において用いられる「立体異性体」とは、一つまたは複数の不斉中心を有する化合物を意味する。化合物のキラル中心は一般に、その化合物を多くの異なる立体配座または立体異性体で存在させる。「立体異性体」なる用語は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を含む。立体異性体は一般に、当業者には理解されるとおり、異なる化学的性質および/または生物活性を有する。例えば、一つの立体異性体は、他の立体異性体に比べて、または他の立体異性体から分離した場合に、より活性である可能性があり、かつ/または有益な効果を示す可能性がある。しかし、その立体異性体を分離および/または選択的に調製することは、当業者の技術範囲内である。したがって、本発明の「立体異性体」は、ラセミ混合物、個々の立体異性体、および光学活性体を含む、立体異性体の混合物を必然的に含む。
一般に、化合物に関して用いられる「溶媒和物」とは、有機溶媒、無機溶媒、水性溶媒またはその混合物などの溶媒の一つまたは複数の分子と連合している化合物を意味する。式式I〜Vの化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は化合物または化合物を含む組成物の製造中に起こることもあれば、化合物の吸湿性により経時的に起こることもある。本発明の化合物は、特にDMF、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在しうる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または薬品化学の分野における当業者の技術範囲内である。
一般に、本明細書において用いられる「サイトカイン」とは、特にそれが免疫系の細胞または炎症反応に関与する細胞間の相互作用の調節に関係するため、他の細胞の機能に影響をおよぼす分泌タンパク質を意味する。サイトカインの例には、IL-1Bなどのインターロイキン1（IL-1)、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン8（IL-8）およびTNF-α（腫瘍壊死因子-α）などのTNFが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一般に、本明細書において用いられる「処置」には、治療的処置ならびに予防処置（全体的に障害の発症を防止するか、または個人の障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅らせる）が含まれる。
一般に、本明細書において用いられる「治療上有効」は、各薬剤自体の治療により、別の処置法に典型的に伴う有害副作用を避けつつ、治療のゴール、例えば、障害の重症度および発生の頻度における改善を達成することになる、式I、II、III、IV、またはVの化合物それぞれの量を限定することが意図される。
一般に、「LckまたはACK-1仲介性疾患または疾患状態」とは、Lckおよび/またはACK-1が、Lckおよび/もしくはACK-1自体として、またはLckおよび/もしくはACK-1の誘導により放出される別のサイトカインもしくは病因物質により、役割を果たす、すべての疾患状態を意味する。
本明細書および特許請求の範囲は、「...および...から選択される」および「...または...である」なる語句を用いた種の列挙を含む（マーカッシュグループと呼ばれることもある）。この語句を本出願において用いる場合、特に記載がないかぎり、これはグループ全体、またはその任意の単一のメンバー、またはその任意のサブグループを含むことになる。この語句の使用は単に簡略を目的とするもので、いかなる様式でも分類からの個々の成分またはサブグループの除去を制限するものではない。
合成
式I〜Vの化合物は、さらに記載がある場合を除き、下記のスキームに示した手順および特定の方法（置換基は前述の式I〜Vについて定義されたとおりである）の一つまたは複数に従って合成することができる。示した手順および方法は、明記していない立体化学を有する化合物の調製に関する。しかし、そのような手順および方法は一般に特定の立体化学、例えば、ある基の立体化学が(S)または(R)である化合物に適用可能である。加えて、一つの立体化学（例えば(R)）を有する化合物は、公知の方法、例えば反転を用いて、反対の立体化学（すなわち(S)）を有する化合物を生成するために利用しうることが多い。
式I〜Vの化合物は、さらに記載がある場合を除き、下記のスキームに示した手順および特定の方法（置換基は前述の式I〜Vについて定義されたとおりである）の一つまたは複数に従って合成することができる。示した手順および方法は、明記していない立体化学を有する化合物の調製に関する。しかし、そのような手順および方法は一般に特定の立体化学、例えば、ある基の立体化学が(S)または(R)である化合物に適用可能である。加えて、一つの立体化学（例えば(R)）を有する化合物は、公知の方法、例えば反転を用いて、反対の立体化学（すなわち(S)）を有する化合物を生成するために利用しうることが多い。
特に記載がない限り、本明細書の化学構造において示す、全原子価よりも少ない原子価を示す窒素原子（すなわち「-N-」または「-N」）は、アミンの全原子価を満たすことになるいくつかの水素原子を有することが意図される（すなわち、「-N(H)-」または「-NH2」）。同様に、本明細書の構造において示す、全原子価よりも少ない原子価を示す酸素原子（すなわち「-O」）はヒドロキシル基（すなわち「-OH」）と解釈される。
スキーム1：フラノ-ピリミジノン合成の一般法（A1）
スキーム1はR1およびR1a置換フラノ-ピリミジノンの一般調製法を記載しており、これらは対応するフラノ-ピリミジンに変換することができる。置換されていてもよい2-ヒドロキシエタノン1を置換されていてもよいマラノニトリルと、溶媒存在下の塩基性条件下で反応させて、アミノ-フラン2を得ることができる。次いで、化合物2をギ酸中、無水酢酸と反応させて、フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン3を得ることができる。この様式で、所望のアリールR1基などのR1基、およびR1a基をフラノピリミジン核中に同時に構築することができる。下記の特定の方法は、この経路によって調製しうる可能性のある1つの化合物3の合成を例示する。
スキーム1の特定の方法（A1）
実施例1
段階1：5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの調製
500mL丸底フラスコに2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノン（20g、147mmol）、およびDMF（100mL）を加えた。混合物を室温で溶液が生じるまで撹拌した。次いで、反応容器を氷水浴に入れた。反応混合物を撹拌しながら、これにマロノニトリル（10.67g、162mmol）を加え、続いてジエチルアミン（4.56g、62.4mmol）を加えた。反応混合物を室温に戻し、20時間撹拌した。
実施例1
段階1：5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの調製
500mL丸底フラスコに2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノン（20g、147mmol）、およびDMF（100mL）を加えた。混合物を室温で溶液が生じるまで撹拌した。次いで、反応容器を氷水浴に入れた。反応混合物を撹拌しながら、これにマロノニトリル（10.67g、162mmol）を加え、続いてジエチルアミン（4.56g、62.4mmol）を加えた。反応混合物を室温に戻し、20時間撹拌した。
次いで、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（200mL）に加え、酢酸エチル（3×150mL）中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムで酢酸エチルにより均一濃度溶出して精製し、2-アミノ-4-フェニルフラン-3-カルボニトリルを得た。
段階2：氷水浴上で500mL丸底フラスコに無水酢酸（100mL）およびギ酸（50mL）を加えた。反応混合物を20分間撹拌した後、2-アミノ-4-フェニルフラン-3-カルボニトリル（段階1、10g、54.3mmol）を加え、0℃でさらに20分間撹拌した。反応フラスコを室温に戻し、次いで還流冷却器を取り付け、24時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下で濃縮した。氷浴上で水（200mL）を加え、混合物を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルカラムでジクロロメタン中0から20％メタノール勾配を用いて精製し、表題化合物を得た。LC-MS(-)による質量分析：C12H8N2O2としての計算値=212.2；実測値=211（M-H+）。
スキーム2：フラノ[2,3-b]ピリミジン-4(3H)-オン合成の代替一般法（A2）
スキーム2は、中間体としてのR1およびR1a置換フラノ-ピリミジノン3、およびクロロフラノピリミジン9を調製するための代替一般法を記載しており、これらの中間体は次いで対応する所望のフラノ-ピリミジンに変換することができる。ベンズアルデヒドなどの置換されていてもよいアルデヒド4をブロモニトロメタンと、適当な溶媒存在下の塩基性条件下で反応させて、クロロ-ニトロオレフィン6を得ることができる。次いで、化合物6をジヒドロキシピリミジンと、塩基性条件下で反応させて、フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン3を生成することができる。次いで、化合物3を適当な溶媒中の加熱下、N-ヨードスクシンイミドなどのヨウ素供給源で処理して、ヨード化合物8を得ることができる。ヨード中間体8をオキシ塩化リンなどの塩素供給源と反応させて、対応する中間体9を得ることができる。この様式で、アリールR1基などの所望のR1基、およびR1a基をフラノピリミジン核中に同時に構築することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物3、8および9の合成を例示する。
スキーム2の特定の方法（A2）
実施例2
実施例2
段階1：(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼンの合成
表題化合物を、Dauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70の方法により調製した。ベンズアルデヒド（3.59g、33.8mmol）、ブロモニトロメタン（9.0g、64.3mmol）、塩酸ジメチルアミン（24.8g、304.2mmol）、フッ化カリウム（噴霧乾燥品、0.3g、5.08mmol）およびm-キシレン（85mL）を250mL丸底フラスコ中で混合した。次いで、フラスコにディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付け、混合物を、水を共沸除去しながら24時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を過剰の塩酸ジメチルアミンの固体からデカンテーションし、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、ジクロロメタンおよびキシレンを合わせ、減圧濃縮した。粗製褐色油状物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。塩酸ジメチルアミンの固体をCH2Cl2/水（1：1）に溶解した。有機層の分離後、水性分画をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：5％CH2Cl2/ヘキサン-10％CH2Cl2/ヘキサン-15％CH2Cl2/ヘキサン）により精製して、(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼンを得た。
表題化合物を、Dauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70の方法により調製した。ベンズアルデヒド（3.59g、33.8mmol）、ブロモニトロメタン（9.0g、64.3mmol）、塩酸ジメチルアミン（24.8g、304.2mmol）、フッ化カリウム（噴霧乾燥品、0.3g、5.08mmol）およびm-キシレン（85mL）を250mL丸底フラスコ中で混合した。次いで、フラスコにディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付け、混合物を、水を共沸除去しながら24時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を過剰の塩酸ジメチルアミンの固体からデカンテーションし、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、ジクロロメタンおよびキシレンを合わせ、減圧濃縮した。粗製褐色油状物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。塩酸ジメチルアミンの固体をCH2Cl2/水（1：1）に溶解した。有機層の分離後、水性分画をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：5％CH2Cl2/ヘキサン-10％CH2Cl2/ヘキサン-15％CH2Cl2/ヘキサン）により精製して、(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼンを得た。
段階2：5-フェニル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（10）の合成
表題化合物10をDauzonne, D.; Adam-Launay, A. Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080の方法により調製した。4,6-ジヒドロキシピリミジン（3.3g、29.4mmol）および(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン（5.3g、26.7mmol）をEtOH（無水、110mL）中で混合し、混合物を60℃で10分間加熱して、4,6-ジヒドロキシピリミジンを溶解した。次いで、DBU（8.06mL、53.9mmol）を反応混合物に滴加した。DBU添加後、濃緑-褐色溶液を還流温度で3時間と、60℃で終夜加熱した。次いで、濃赤色溶液を室温まで冷却し、濃縮して粘稠赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2）により精製して、未精製の10を橙赤色半固体/油状物で得た。この材料をCH2Cl2/ヘキサン（1.75：1）で粉砕し、固体10をブフナーろ過により単離した。母液のフラッシュクロマトグラフィにより、固体3の第二収量（純度>90％）を得た。二つの収量を合わせて濃縮し、10を得た。
表題化合物10をDauzonne, D.; Adam-Launay, A. Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080の方法により調製した。4,6-ジヒドロキシピリミジン（3.3g、29.4mmol）および(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン（5.3g、26.7mmol）をEtOH（無水、110mL）中で混合し、混合物を60℃で10分間加熱して、4,6-ジヒドロキシピリミジンを溶解した。次いで、DBU（8.06mL、53.9mmol）を反応混合物に滴加した。DBU添加後、濃緑-褐色溶液を還流温度で3時間と、60℃で終夜加熱した。次いで、濃赤色溶液を室温まで冷却し、濃縮して粘稠赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2）により精製して、未精製の10を橙赤色半固体/油状物で得た。この材料をCH2Cl2/ヘキサン（1.75：1）で粉砕し、固体10をブフナーろ過により単離した。母液のフラッシュクロマトグラフィにより、固体3の第二収量（純度>90％）を得た。二つの収量を合わせて濃縮し、10を得た。
段階3：6-ヨード-5-フェニル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（11）の合成
化合物10（1.0g、4.7mmol）をジクロロエタン（50mL）およびCH3CN（50mL）に溶解し、NIS（1.7g、7.1mmol）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を24時間加熱還流した。室温まで冷却し、濃縮した後、粗製反応混合物をEtOAcおよび水に溶解した。K2CO3を加えて水相のpHを上げた。有機相の除去後、水相をEtOAcで数回抽出した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：25％EtOAc/ヘキサン-100％EtOAc）により11を得た。
化合物10（1.0g、4.7mmol）をジクロロエタン（50mL）およびCH3CN（50mL）に溶解し、NIS（1.7g、7.1mmol）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を24時間加熱還流した。室温まで冷却し、濃縮した後、粗製反応混合物をEtOAcおよび水に溶解した。K2CO3を加えて水相のpHを上げた。有機相の除去後、水相をEtOAcで数回抽出した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：25％EtOAc/ヘキサン-100％EtOAc）により11を得た。
段階4：4-クロロ-6-ヨード-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン（12）の合成
化合物11（0.8g、2.35mmol）をオキシ塩化リン（12mL）中で90分間還流した。反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を濃縮して青白い固体を得、これをMeOHで粉砕して表題化合物12を得た。
化合物11（0.8g、2.35mmol）をオキシ塩化リン（12mL）中で90分間還流した。反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を濃縮して青白い固体を得、これをMeOHで粉砕して表題化合物12を得た。
スキーム3：4-アミノ-(5-芳香族-(6-芳香族))-置換フラノ[2,3-b]ピリミジン合成の一般法（B）
スキーム3は、中間体としてのクロロフラノピリミジン13および所望のX（示したX=-NR2R3）置換フラノ-ピリミジン14を調製するための一般法を記載しており、これらは次いで中間体15を介して対応するY置換フラノ-ピリミジノン17に変換することができる。次いで、化合物8をPOCl3などの塩素供給源と加熱下で反応させて、クロロ-フロ[2,3-d]ピリミジン13を得ることができる。次いで、化合物13を、塩基および適当な溶媒存在下、示したアミン（X=-NR2R3）などの適当な求核剤（X）で処理して、所望の4-アミノ-フラノ-ピリミジン14を得ることができる。求核剤（X）は酸素または硫黄求核剤（X=-OR2または-SR2）であってもよく、これは当業者には理解されるとおり、フラノ-ピリミジンの塩素を適当な塩基存在下、通常の方法によって置換することができる。関与する特定の基質に応じて、変換を行うために加熱が必要とされることもあれば、必要でないこともある。化合物14をN-ブロモスクシンイミド（一般にNBSと呼ばれる）などの臭素供給源と反応させて、6-ブロモ置換フラノ-ピリミジン中間体15を得ることができる。所望のY-置換ボロン酸エステル16を適当なパラジウム触媒存在下の塩基性条件下、鈴木型反応において用いて、所望の4-アミノ-5,6-二置換フラノ-ピリミジン17を得ることができる。鈴木反応条件は変動してもよい。例えば、当業者には理解されるとおり、様々なパラジウム触媒のいずれを用いてもよく、反応は特定のY基質に応じて加熱を必要とすることもある。加えて、Yがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱により短時間で完了しうる。さらに、ボロン酸エステルは示した環状ボロン酸エステルである必要はないが、一般式(RO)2B-Yを有するいかなる適当な所望のボロン酸であってもよい。この様式で、アミノX基などの所望のX基、およびアリールY基などのY基をフラノピリミジン核中に導入することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物17の合成を例示する。
スキーム3の特定の方法（B）
実施例3
実施例3
段階1：4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン（18）の調製
100mL丸底フラスコに5-フェニルフロ[2,3-d]ベンゾピリミジン-4(3H)-オン（1.12g、5.3mmol）およびベンゼン（75mL）を加えた。フラスコに撹拌子、還流冷却器、およびディーン・スタークトラップを取り付け、反応混合物を、生成した水を共沸除去しながら1時間撹拌還流した。反応混合物を室温まで冷却した。オキシ塩化リン（2.43g、15.9mmol）を滴加し、フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を20時間撹拌しながら加熱還流した。
100mL丸底フラスコに5-フェニルフロ[2,3-d]ベンゾピリミジン-4(3H)-オン（1.12g、5.3mmol）およびベンゼン（75mL）を加えた。フラスコに撹拌子、還流冷却器、およびディーン・スタークトラップを取り付け、反応混合物を、生成した水を共沸除去しながら1時間撹拌還流した。反応混合物を室温まで冷却した。オキシ塩化リン（2.43g、15.9mmol）を滴加し、フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を20時間撹拌しながら加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却して減圧濃縮した。粗製材料を冷水（50mL）に加え、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製材料をジクロロメタン中、シリカゲルプラグで精製し、表題化合物を得た。LC-MS(+)による質量分析：C12H7ClN2Oとしての計算値=230.65；実測値=231（M+H+）。
段階2：N-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（19）の調製
50mL丸底フラスコに4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン、イソプロパノール（25mL）、およびイソプロピルアミン（1.5g、25mmol）を加えた。フラスコに磁気撹拌子、還流冷却器、およびアルゴン風船を取り付け、反応混合物を20時間撹拌しながら還流した。
50mL丸底フラスコに4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン、イソプロパノール（25mL）、およびイソプロピルアミン（1.5g、25mmol）を加えた。フラスコに磁気撹拌子、還流冷却器、およびアルゴン風船を取り付け、反応混合物を20時間撹拌しながら還流した。
溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をジクロロメタン（5mL）中で再構成し、シリカカラムに吸着させて、ジクロロメタン中0から10％メタノールの勾配で溶出した。表題化合物を赤褐色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C15H15N3Oとしての計算値=253.3；実測値=254（M+H+）。
段階3：6-ブロモ-N-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（20）の調製
250mL丸底フラスコにN-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（1.05g、3.16mmol）、酢酸カリウム（1.22g、12.4mmol）、N-ブロモスクシンアミド（0.812g、4.56mmol）、およびDMF（70mL）を加えた。反応混合物を50℃で約1時間撹拌した。
250mL丸底フラスコにN-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（1.05g、3.16mmol）、酢酸カリウム（1.22g、12.4mmol）、N-ブロモスクシンアミド（0.812g、4.56mmol）、およびDMF（70mL）を加えた。反応混合物を50℃で約1時間撹拌した。
反応混合物を水（100mL）に注ぎ、酢酸エチル（2×200mL）中に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製材料をジクロロメタン（5mL）中で再構成し、シリカカラム上、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から10％メタノールを用いて精製した。表題化合物を褐色粘稠油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C15H14BrN3Oとしての計算値=332.2；実測値=333（M+H+）。
段階4：N-イソプロピル-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（21）の調製
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに6-ブロモ-N-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（100mg、0.301mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン（120mg、0.361mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（17mg、0.015mmol）、炭酸カリウム（125mg、0.903mmol）、DME（4mL）、および水（1mL）を加えた。バイアルを密封し、75℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（10mL）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から20％メタノールを用いて精製した。表題化合物を橙色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C27H30N4O2としての計算値=442.57；実測値=443（M+H+）。
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに6-ブロモ-N-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（100mg、0.301mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン（120mg、0.361mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（17mg、0.015mmol）、炭酸カリウム（125mg、0.903mmol）、DME（4mL）、および水（1mL）を加えた。バイアルを密封し、75℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（10mL）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から20％メタノールを用いて精製した。表題化合物を橙色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C27H30N4O2としての計算値=442.57；実測値=443（M+H+）。
実施例4
式中(S)-5,6-ジフェニル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
(S)-5,6-ジフェニル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを一般法Bおよび実施例3の段階2〜4に従い、市販の4-クロロ-6-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて調製した。質量分析：C23H21N3OSとしての計算値=387；実測値=388.0（M+H+）。
(S)-5,6-ジフェニル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを一般法Bおよび実施例3の段階2〜4に従い、市販の4-クロロ-6-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて調製した。質量分析：C23H21N3OSとしての計算値=387；実測値=388.0（M+H+）。
スキーム4：4-アミノ-(5,6-二置換)フラノ[2,3-b]ピリミジン合成の一般法（C）
スキーム4は、中間体としてのY置換フラノ-ピリミジノン22およびクロロフラノピリミジン23を調製するための一般法を記載しており、これらは次いで対応する所望のX（示したX=-NR2R3）置換フラノピリミジン17に変換することができる。置換されていてもよいヨード-ピリミジノン8を所望のY-置換ボロン酸エステル13と、適当なパラジウム触媒存在下の塩基性条件下、鈴木型反応において反応させ、6-置換フラノ-ピリミジノン22を得ることができる。ボロン酸種は望まれるとおりボロン酸またはボロン酸エステルのいずれであってもよい。ボロン酸エステルは示した環状ボロン酸エステルである必要はないが、一般式(RO)2B-Yを有するいかなる適当な所望のボロン酸エステルであってもよい。当業者には理解されるとおり、パラジウム触媒は変動してもよく、反応は特定のY基質に応じて加熱を必要とすることもある。例えば、Yがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱により短時間で完了しうる。次いで、化合物22をPOCl3などの塩素供給源と加熱下で反応させて、クロロ-フロ[2,3-d]ピリミジン23を生成することができる。次いで、化合物23を塩基および適当な溶媒存在下、示したアミン（X=-NR2R3）などの適当な求核剤（X）で処理して、所望の4-アミノ-フラノ-ピリミジン17を得ることができる。求核剤（X）は酸素または硫黄求核剤（X=-OR2または-SR2）であってもよく、これは当業者には理解されるとおり、フラノ-ピリミジンの塩素を適当な塩基存在下、通常の方法によって置換することができる。関与する特定の基質に応じて、変換を行うために加熱が必要とされることもあれば、必要でないこともある。この様式で、アミノX基などの所望のX基、およびアリールY基などのY基をフラノピリミジン核中に導入することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物17の合成を例示する。
スキーム4の特定の方法（C）
実施例5
実施例5
段階1：5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（26）の合成
化合物11（242mg、0.716mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン25［特定の方法A2により調製］（500mg、1.58mmol）、K2CO3（247mg、1.79mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（524mg、0.072mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMF（7.3mL）およびH2O（1.45mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、CH2Cl2を加え、有機層をH2Oと、続いて食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2中0〜15％MeOH）に続いてEtOAcによる粉砕とろ過を行い、化合物26を得た。
化合物11（242mg、0.716mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン25［特定の方法A2により調製］（500mg、1.58mmol）、K2CO3（247mg、1.79mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（524mg、0.072mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMF（7.3mL）およびH2O（1.45mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で5時間加熱した。室温まで冷却後、CH2Cl2を加え、有機層をH2Oと、続いて食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2中0〜15％MeOH）に続いてEtOAcによる粉砕とろ過を行い、化合物26を得た。
段階2：4-クロロ-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン（27）の合成
化合物26（60mg、0.149mmol）をオキシ塩化リン（2mL）中で1時間還流した。反応混合物を濃縮して氷冷水で希釈し、飽和NaHCO3をゆっくり加えてpH約8とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して27を得、これを精製せずに段階3で用いた。
化合物26（60mg、0.149mmol）をオキシ塩化リン（2mL）中で1時間還流した。反応混合物を濃縮して氷冷水で希釈し、飽和NaHCO3をゆっくり加えてpH約8とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して27を得、これを精製せずに段階3で用いた。
段階3：N-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル)-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（28）の合成
CH2Cl2（1mL）およびCH3CN（1mL）中の27（60mg、0.143mmol）、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エタンアミン（57mg、0.362mmol）、およびDIEA（0.062mL、0.357mmol）の溶液を70℃で終夜加熱し、次いで濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により表題化合物28を得た。C32H40N6O2としての質量分析：実測値=541（M+H+）、539（M-H+）。
CH2Cl2（1mL）およびCH3CN（1mL）中の27（60mg、0.143mmol）、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エタンアミン（57mg、0.362mmol）、およびDIEA（0.062mL、0.357mmol）の溶液を70℃で終夜加熱し、次いで濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により表題化合物28を得た。C32H40N6O2としての質量分析：実測値=541（M+H+）、539（M-H+）。
実施例6
段階1：5-フェニル-N-(2-(4-ピペリジニル)エチル)-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（30）の合成
N-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル)-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン29（実施例5の段階1〜3と類似の様式で調製；20mg、0.033mmol）、炭酸水素アンモニウム（約30mg、0.5mmol）および10％Pd/C（約5mg）をMeOH（3〜5mL）に溶解した。混合物を48時間加熱還流し、次いでセライトパッドを通してろ過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄して濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中15％MeOH）により表題化合物30を得た。C31H37N5O2としての質量分析：実測値=512（M+H+)。
N-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル)-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン29（実施例5の段階1〜3と類似の様式で調製；20mg、0.033mmol）、炭酸水素アンモニウム（約30mg、0.5mmol）および10％Pd/C（約5mg）をMeOH（3〜5mL）に溶解した。混合物を48時間加熱還流し、次いでセライトパッドを通してろ過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄して濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中15％MeOH）により表題化合物30を得た。C31H37N5O2としての質量分析：実測値=512（M+H+)。
スキーム5：4-アミノ-(5,6-二置換)フラノ[2,3-b]ピリミジン合成の一般法（D）
スキーム5は、中間体としての4-置換-ヨードフラノ-ピリミジン31を調製するための一般法を記載しており、これらは次いで対応する所望のY置換フラノピリミジノン32に変換することができる。置換されていてもよい4-クロロ-6-ヨード-フラノピリミジン9を塩基および適当な溶媒存在下、アミン（X=-NR2R3）などの適当な求核剤（X）と反応させて、所望の4-アミノ-フラノ-ピリミジン17を得ることができる。求核剤（X）は酸素または硫黄求核剤（X=-OR2または-SR2）であってもよく、これは当業者には理解されるとおり、フラノ-ピリミジンの塩素を通常の方法によってアミン求核剤と同じ様式で置換することができる。関与する特定の基質に応じて、変換を行うために加熱が必要とされることもあれば、必要でないこともある。4-X置換フラノピリミジン31をY-置換ボロン酸エステル13と、適当なパラジウム触媒存在下の塩基性条件下、鈴木型反応において反応させ、4-X-6-Y置換フラノ-ピリミジノン32を得ることができる。ボロン酸エステルは示した環状ボロン酸エステルである必要はないが、一般式(RO)2B-Yを有するいかなる適当な所望のボロン酸エステルであってもよい。当業者には理解されるとおり、パラジウム触媒は変動してもよく、反応は特定のY基質に応じて加熱を必要とすることもある。例えば、Yがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱により短時間で完了しうる。この様式で、アミノX基などの所望のX基、およびアリールY基などのY基をフラノピリミジン核中に導入することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物32の合成を例示する。
スキーム5の特定の方法（D）
実施例7
実施例7
段階1：6-ヨード-N-イソプロピル-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（34）の合成
IPA（4mL）中の9（190mg 、0.533mmol）、イソプロピルアミン（0.45mL、5.33mmol）、およびDIEA（0.14mL、0.799mmol）の溶液を80℃で5時間加熱し、次いで0℃に冷却して終夜放置した。ろ過し、MeOHで洗浄して、表題化合物33を得た。
IPA（4mL）中の9（190mg 、0.533mmol）、イソプロピルアミン（0.45mL、5.33mmol）、およびDIEA（0.14mL、0.799mmol）の溶液を80℃で5時間加熱し、次いで0℃に冷却して終夜放置した。ろ過し、MeOHで洗浄して、表題化合物33を得た。
段階2：4-(4-(イソプロピルアミノ)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド（34）の合成
化合物33（80mg、0.211mmol）、N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（105mg、0.337mmol）、K2CO3（53mg、0.38mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（7.8mg、0.011mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMF（1.8mL）およびH2O（0.4mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、CH2Cl2を加え、有機層をH2Oと、続いて食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。調製用TLC（CH2Cl2中1.5％MeOH）、MeOHによる粉砕およびろ過により、表題化合物34を得た。C23H24N4O3Sとしての質量分析：実測値=437（M+H+)。
化合物33（80mg、0.211mmol）、N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（105mg、0.337mmol）、K2CO3（53mg、0.38mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（7.8mg、0.011mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMF（1.8mL）およびH2O（0.4mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、CH2Cl2を加え、有機層をH2Oと、続いて食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。調製用TLC（CH2Cl2中1.5％MeOH）、MeOHによる粉砕およびろ過により、表題化合物34を得た。C23H24N4O3Sとしての質量分析：実測値=437（M+H+)。
実施例8
段階1：6-(4-((2-(メチルオキシ)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（36）の合成
4-(2-(6-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル35（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；60mg、0.104mmol）をCH2Cl2（1.5mL）に溶解した。N2でパージした後、TFA（0.37mL、4.8mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してTFAを除去し、次いでCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により、表題化合物36を得た。C27H31N5O3としての質量分析：実測値=474（M+H+)。
4-(2-(6-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル35（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；60mg、0.104mmol）をCH2Cl2（1.5mL）に溶解した。N2でパージした後、TFA（0.37mL、4.8mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してTFAを除去し、次いでCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により、表題化合物36を得た。C27H31N5O3としての質量分析：実測値=474（M+H+)。
実施例9
段階1：6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（38）の合成
化合物37（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；50mg、0.089mmol）およびNaBH(OAc)3（40mg、0.539）をCH3CN（5.5mL）中で混合した。室温で10分間撹拌した後、ホルムアルデヒド水溶液（30％）（0.115mL、1.59mmol）を加え、1-メチルピペラジン（0.03mL、0.273mg）を加えた。混合物を室温で9時間撹拌し、次いで氷酢酸（0.3mL）で反応停止した。濃縮後、混合物をCH2Cl2で抽出し、10％NaOHで洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により、表題化合物38を得た。C33H42N6O3としての質量分析：実測値=571（M+H+)。
化合物37（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；50mg、0.089mmol）およびNaBH(OAc)3（40mg、0.539）をCH3CN（5.5mL）中で混合した。室温で10分間撹拌した後、ホルムアルデヒド水溶液（30％）（0.115mL、1.59mmol）を加え、1-メチルピペラジン（0.03mL、0.273mg）を加えた。混合物を室温で9時間撹拌し、次いで氷酢酸（0.3mL）で反応停止した。濃縮後、混合物をCH2Cl2で抽出し、10％NaOHで洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中20％MeOH）により、表題化合物38を得た。C33H42N6O3としての質量分析：実測値=571（M+H+)。
実施例10
段階1：4-(2-(6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（41）の合成
化合物39（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；80mg、0.152mmol）およびNaBH(OAc)3（33mg、0.273）をCH2Cl2（2.5mL）中で混合し、1-メチルピペラジン（0.03mL、0.273mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、1M NaOH（2mL）を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中10％MeOH）により、化合物40を得た。
化合物39（実施例7の段階1〜2と類似の様式で調製；80mg、0.152mmol）およびNaBH(OAc)3（33mg、0.273）をCH2Cl2（2.5mL）中で混合し、1-メチルピペラジン（0.03mL、0.273mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、1M NaOH（2mL）を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。調製用TLC（SiO2、CH2Cl2中10％MeOH）により、化合物40を得た。
段階2：6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)メチル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（41）の合成
化合物41を化合物40から、実施例8に記載の方法に従って調製した。C30H37N7Oとしての質量分析：実測値=512（M+H+)。
化合物41を化合物40から、実施例8に記載の方法に従って調製した。C30H37N7Oとしての質量分析：実測値=512（M+H+)。
実施例11
段階1：6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)メチル)フェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（43）の合成
化合物42を化合物10から、実施例3の段階1〜3と類似の方法（方法B）により調製し、実施例10の段階2に記載の方法と類似の様式で還元的アミノ化により、表題化合物43に変換した。C29H33N5O2としての質量分析：実測値=484（M+H+)。
化合物42を化合物10から、実施例3の段階1〜3と類似の方法（方法B）により調製し、実施例10の段階2に記載の方法と類似の様式で還元的アミノ化により、表題化合物43に変換した。C29H33N5O2としての質量分析：実測値=484（M+H+)。
スキーム6：4-アミノ-(5,6-二置換)フラノ[2,3-b]ピリミジン合成の一般法（E）
スキーム6は、中間体としてのY置換-フラノ-ピリミジノン22およびクロロフラノピリミジン23を調製するための代替一般法（スキーム3も参照されたい）を記載しており、これらは次いで対応する所望のX（示したX=-NR2R3）置換フラノピリミジン17に変換することができる。置換されていてもよいピリミジノン3をN-ブロモスクシンイミド（一般にNBSと呼ばれる）などの臭素供給源と反応させて、6-ブロモ置換フラノ-ピリミジン中間体44を得ることができる。所望のY-置換ボロン酸エステル13を適当なパラジウム触媒存在下の塩基性条件下、鈴木型反応において化合物44と反応させ、6-置換フラノ-ピリミジンン22を得ることができる。ボロン酸エステルは示した環状ボロン酸エステルである必要はないが、一般式(RO)2B-Yを有するいかなる適当な所望のボロン酸エステルであってもよい。当業者には理解されるとおり、パラジウム触媒は変動してもよく、反応は特定のY基質に応じて加熱を必要とすることもある。例えば、Yがフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱により短時間で完了しうる。次いで、化合物22をPOCl3などの塩素供給源と加熱下で反応させて、クロロ-フロ[2,3-d]ピリミジン23を生成することができる。次いで、化合物23を塩基および適当な溶媒存在下、示したアミン（X=-NR2R3）などの適当な求核剤（X）で処理して、所望の4-アミノ-フラノ-ピリミジン17を得ることができる。求核剤（X）は酸素または硫黄求核剤（X=-OR2または-SR2）であってもよく、これは当業者には理解されるとおり、フラノ-ピリミジンの塩素を適当な塩基存在下、通常の方法によって置換することができる。関与する特定の基質に応じて、変換を行うために加熱が必要とされることもあれば、必要でないこともある。この様式で、アミノX基などの所望のX基、およびアリールY基などのY基をフラノピリミジン核中に導入することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物17の合成を例示する。
スキーム6の特定の方法（E）
実施例12
実施例12
段階1：6-ブロモ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（45）の調製
13×100mmバイアルに5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン10（200mg、0.94mmol）、N-ブロモスクシンアミド（184mg、1.03mmol）、酢酸カリウム（278mg、2.83mmol）、およびDMF（2mL）を加えた。バイアルにアルゴンを充填し、密封し、80℃で20時間加熱した。
13×100mmバイアルに5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン10（200mg、0.94mmol）、N-ブロモスクシンアミド（184mg、1.03mmol）、酢酸カリウム（278mg、2.83mmol）、およびDMF（2mL）を加えた。バイアルにアルゴンを充填し、密封し、80℃で20時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通して、表題化合物45を得た。LC-MS(-)による質量分析：C12H7BrN2O2としての計算値=291.1；実測値=292（M-H）。
段階2：5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（46）の調製
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに6-ブロモ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン45（250mg、0.859mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン（409mg、1.29mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（100mg、0.086mmol）、炭酸カリウム（1.18g、8.59mmol）、DME（4mL）、および水（1mL）を加えた。バイアルに栓をし、75℃で20時間加熱した。
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに6-ブロモ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン45（250mg、0.859mmol）、1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン（409mg、1.29mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（100mg、0.086mmol）、炭酸カリウム（1.18g、8.59mmol）、DME（4mL）、および水（1mL）を加えた。バイアルに栓をし、75℃で20時間加熱した。
反応混合物を冷却し、酢酸エチル（5mL）で希釈し、有機層を分離した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィにより、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から20％メタノールの後、ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム=80/20/1の均一濃度溶出を用いて精製した。生成物分画を集め、減圧濃縮して、表題化合物を得た。LC-MS(-)による質量分析：C24H23N3O3としての計算値=401.4；実測値=400（M-H）。
段階3：4-クロロ-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン（47）の調製
50mL丸底フラスコに5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン46（132mg、0.329mmol）、およびベンゼン（40mL）を加えた。フラスコに磁気撹拌子、ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付けた。反応混合物を還流し、溶媒の一部はディーン・スタークトラップに蒸留された。反応混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リン（300mg、1.96mmol）を滴加した。反応混合物を20時間加熱還流した。
50mL丸底フラスコに5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン46（132mg、0.329mmol）、およびベンゼン（40mL）を加えた。フラスコに磁気撹拌子、ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付けた。反応混合物を還流し、溶媒の一部はディーン・スタークトラップに蒸留された。反応混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リン（300mg、1.96mmol）を滴加した。反応混合物を20時間加熱還流した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた表題化合物47をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC-MS(+)による質量分析：C24H22ClN3O2としての計算値=419.9；実測値=420（M+H）。
段階4：N-シクロプロピル-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ [2,3-d] ピリミジン-4-アミン（48）の調製
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに4-クロロ-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン47（60mg、0.143mmol）、イソプロパノール（2mL）、アセトニトリル（1mL）、およびシクロプロピルアミン（165mg、2.86mmol）を加えた。バイアルに栓をし、100℃で24時間加熱した。
アルゴンで散布した16×100mmバイアルに4-クロロ-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン47（60mg、0.143mmol）、イソプロパノール（2mL）、アセトニトリル（1mL）、およびシクロプロピルアミン（165mg、2.86mmol）を加えた。バイアルに栓をし、100℃で24時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（1mL）を加え、酢酸エチル（3×5mL）中に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製材料をシリカカラムで、ジクロロメタン中0から20％メタノールの溶媒勾配で溶出して精製し、表題化合物48を得た。LC-MS(+)による質量分析：C27H28N4O2としての計算値=440.54；実測値=441（M+H）。
スキーム7：4-アルコキシ-5,6-二置換フラノ[2,3-b]ピリミジン合成の一般法（F）
スキーム7は、4-アルコキシ-5,6-二置換フラノピリミジン50（R2はアルキルである）を4-クロロ-置換フラノ-ピリミジン中間体49から直接調製するための一般法を記載している。化合物49を、メタノールなどの適当なアルコキシド系溶媒中、アンモニウムなどのアンモニアで処理し、所望の4-アルコキシ-フラノ-ピリミジン50を得ることができる。この様式で、所望のR1、R1a、およびアリールY基などのY基をフラノピリミジン核上に絶えず残すことができる一方で、4位を望み通りに官能基化することができる。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物50の合成を例示する。
スキーム7の特定の方法（F）
実施例13
実施例13
4-メトキシ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン53の合成
4-クロロ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン51（56.9mg、0.185mmol）およびメタノール中2.0Mアンモニア（0.930mL、1.85mmol）をディスポーザブル密封試験管中で混合し、室温で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を70℃で1.5時間加熱した。この時点で、追加のメタノール中2.0Mアンモニア（0.930mL、1.85mmol）を加え、得られた混合物を70℃で3日間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：ヘキサン-酢酸エチル2：1、酢酸エチル-ヘキサン2：1、CH2Cl2-MeOH 9：1）により、表題化合物4-メトキシ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン53および5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン52を得た。C19H14N2O2としての質量分析：計算値=302；実測値=303.0（M+H+）。
4-クロロ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン51（56.9mg、0.185mmol）およびメタノール中2.0Mアンモニア（0.930mL、1.85mmol）をディスポーザブル密封試験管中で混合し、室温で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を70℃で1.5時間加熱した。この時点で、追加のメタノール中2.0Mアンモニア（0.930mL、1.85mmol）を加え、得られた混合物を70℃で3日間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：ヘキサン-酢酸エチル2：1、酢酸エチル-ヘキサン2：1、CH2Cl2-MeOH 9：1）により、表題化合物4-メトキシ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン53および5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン52を得た。C19H14N2O2としての質量分析：計算値=302；実測値=303.0（M+H+）。
スキーム8：アリールボロン酸エステル（アリール-B(OR)2）
ボロン酸エステル（またはR=Hのボロン酸）を望ましい置換フェニル化合物54と、適当なパラジウム触媒およびホウ酸トリイソプロピルまたはホウ素二量体などの適当なホウ素種存在下、および酢酸塩基などの塩基性条件下、鈴木型反応において反応させ、置換フェニルボロン酸エステル55を得ることができる。当業者には理解されるとおり、パラジウム触媒は変動してもよく、反応は特定のR4置換基に応じて加熱を必要とすることもある。または、ボロン酸エステルを用いてボロン酸を生成するために、メタル化化学（ハロゲン-金属交換）を含む、より通常の方法を用いることもできる。標的フラノ-ピリミジン化合物を合成する際に、そのような中間体55を所望のY置換として用いてもよい。下記の特定の方法は、この一般法によって調製しうる化合物55の合成を例示する。
スキーム8の特定の方法（実施例14〜18）
実施例14
実施例14
段階1：2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-N,N-ジエチルエタンアミン（56）の合成
4-ブロモ-2-フルオロフェノール（1.0g、5.24mmol）、2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミンHCL（0.90mg、5.24mmol）およびCs2CO3（8g、25mmol）をDMF（20mL）中で混合し、混合物を終夜加熱還流した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し、次いで2N NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。粗製濃縮物のフラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離剤：ヘキサン中10〜50％EtOAc）により、表題化合物56を得た。
4-ブロモ-2-フルオロフェノール（1.0g、5.24mmol）、2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミンHCL（0.90mg、5.24mmol）およびCs2CO3（8g、25mmol）をDMF（20mL）中で混合し、混合物を終夜加熱還流した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し、次いで2N NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。粗製濃縮物のフラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離剤：ヘキサン中10〜50％EtOAc）により、表題化合物56を得た。
段階2：N,N-ジエチル-2-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エタンアミン（57）の合成
化合物56（500mg、1.72mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（526mg、2.07mmol）、KOAc（507mg、5.17mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（38mg、0.052mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMSO（3mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で3時間加熱した。室温までした後、混合物を濃縮した。粗製材料を粗製材料のフラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離剤：CH2Cl2中0〜15％MeOH）にかけ、合わせた生成物分画をCH2Cl2で抽出し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物57を得た。
化合物56（500mg、1.72mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン（526mg、2.07mmol）、KOAc（507mg、5.17mmol）、およびPd(dppf)2Cl2（38mg、0.052mmol）をパイレックス試験管中で混合した。N2でパージした後、DMSO（3mL）を加え、試験管を密封した。混合物を80℃で3時間加熱した。室温までした後、混合物を濃縮した。粗製材料を粗製材料のフラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離剤：CH2Cl2中0〜15％MeOH）にかけ、合わせた生成物分画をCH2Cl2で抽出し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物57を得た。
実施例15
段階1：1-(4-ヨードフェニルスルホニル)-4-メチルピペラジン（58）の合成
塩化ピプシル（1.21g、4.0mmol）をTHF（12mL）に溶解し、4-メチルピペラジン（1.1mL、12.2mmol）を滴加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。ろ過し、THFで洗浄して、化合物58の第一収量を得た。母液を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥して、化合物58の第二収量を得た。
塩化ピプシル（1.21g、4.0mmol）をTHF（12mL）に溶解し、4-メチルピペラジン（1.1mL、12.2mmol）を滴加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。ろ過し、THFで洗浄して、化合物58の第一収量を得た。母液を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥して、化合物58の第二収量を得た。
段階2：1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルスルホニル)ピペラジン（59）の合成
化合物59を化合物58から、実施例14の段階2に従って調製した。
化合物59を化合物58から、実施例14の段階2に従って調製した。
実施例16
4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルボロン酸（61）の調製
16×100mmバイアルに1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン60（100mg、0.370mmol）およびTHF（2mL）を加えた。バイアルをドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。これに、tert-ブチルリチウム（24mg、0.925mmol）を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（84mg、0.444mmol）を滴加し、反応混合物を室温に戻して15時間撹拌した。6M HCl水溶液（0.2mL）を滴加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物61をそれ以上精製せずに用いた。
16×100mmバイアルに1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン60（100mg、0.370mmol）およびTHF（2mL）を加えた。バイアルをドライアイス/アセトン浴で-78℃に冷却した。これに、tert-ブチルリチウム（24mg、0.925mmol）を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（84mg、0.444mmol）を滴加し、反応混合物を室温に戻して15時間撹拌した。6M HCl水溶液（0.2mL）を滴加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物61をそれ以上精製せずに用いた。
実施例17
段階1：(4-エチルピペラジン-1-イル)(4-ヨードフェニル)メタノン（63）の調製
100mL丸底フラスコに、塩化4-ヨードベンゾイル（2.67g、0.01mmol）およびジクロロメタン（25mL）を加えた。フラスコを氷水浴に入れた。次いで、N-エチルピペラジン（2.6mL、0.021mmol）を撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で10日間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通してろ過し、減圧濃縮して、表題化合物を黄色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C19H29BN2O3としての計算値=344.26；実測値=345（M+H+）。
100mL丸底フラスコに、塩化4-ヨードベンゾイル（2.67g、0.01mmol）およびジクロロメタン（25mL）を加えた。フラスコを氷水浴に入れた。次いで、N-エチルピペラジン（2.6mL、0.021mmol）を撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で10日間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通してろ過し、減圧濃縮して、表題化合物を黄色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C19H29BN2O3としての計算値=344.26；実測値=345（M+H+）。
段階2：(4-エチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン（64）の調製
化合物64を、実施例14の段階2に記載のものと類似の方法を用いて得た。
化合物64を、実施例14の段階2に記載のものと類似の方法を用いて得た。
実施例18
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド（66）の調製
100mL丸底フラスコに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン65（438mg、2mmol）、ジクロロメタン（30mL）、ジイソプロピルエチルアミン（517mg、4mmol）、および塩化2-(ジメチルアミノ)アセチル（267mg、2.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）を加え、混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムで、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から20％メタノールを用いて精製した。生成物分画を集めて濃縮し、表題化合物66を橙色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C16H25BN2O3としての計算値=304.19；実測値=305（M+H）。
100mL丸底フラスコに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン65（438mg、2mmol）、ジクロロメタン（30mL）、ジイソプロピルエチルアミン（517mg、4mmol）、および塩化2-(ジメチルアミノ)アセチル（267mg、2.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）を加え、混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムで、溶媒勾配としてジクロロメタン中0から20％メタノールを用いて精製した。生成物分画を集めて濃縮し、表題化合物66を橙色油状物で得た。LC-MS(+)による質量分析：C16H25BN2O3としての計算値=304.19；実測値=305（M+H）。
本発明の化合物は、スキーム9〜12および実施例に例示する単純な出発分子からさらに合成してもよい。
スキーム9
スキーム9に示すとおり、フラノピリミジンは一般に適当に置換された2-アミノ-3-シアノ-フランを用いて調製することができる。フランをギ酸と加熱下、例えば還流点で反応させることにより、4-ヒドロキシフラノピリミジンを得る。ヒドロキシルの臭素への変換は、PBr3などのブロム化剤を用いて達成することができる。得られた4-ブロモフラノピリミジンを適当なアミン、チオールまたはアルコールと、塩基存在下で反応させて、生成物フラノピリミジン化合物を得ることができる。用いることができる例示的塩基には、DIEA、他の三級アミン、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが含まれる。適当な溶媒には、例えば、1-ブタノールが含まれる。当業者であれば、スキーム9に示す方法を改変して、本発明の範囲内に入る様々な化合物を生成しうることを理解すると思われる。
スキーム10
適当に置換された2-アミノ-3-シアノ-フランは、当業者には周知の方法により調製することができる。例えば、スキーム10に示すとおり、ヒドロキシフェニルケトンをアルキル化剤（例えば、R4-I）と、炭酸カリウムまたはセシウムなどの適当な塩基および溶媒（例えばDMF）存在下で反応させて、O-アルキル化生成物を得ることができる。ベンジル位をジオキサン中の臭素または別の適当な物質でブロム化してもよい。得られた生成物を、DMFなどの適当な溶媒中、マロニトリルおよび塩基（例えばトリエチルアミン）との反応により、環化してフランとする。スキーム9に示すとおり、2-アミノ-3-シアノフランをフラノピリミジンに変換する。または、フラノピリミジンの生成後まで、ヒドロキシフェニルケトンをメチルエーテルとして保護してもよい。次いで、メチルエーテルを適当な物質（例えばBBr3）で脱保護し、様々なタイプのクロロエチルアミンなどの別の基でアルキル化してもよい。
スキーム11
スキーム11は、本発明のフラノピリミジンへの代替経路を示している。ブロモニトロメタンをベンズアルデヒドと、KFおよびジメチルアミンなどの塩基の塩酸塩存在下で加熱して、所望のクロロ-ニトロ-ビニル化合物を得る。キシレンなどのいかなる適当な溶媒を用いてもよい。続いて塩基および極性溶媒（例えばエタノール）存在下、ジヒドロキシピリミジンと反応させて、フラノピリミジノンを得る。非極性溶媒中、例えばN-ブロモまたはN-ヨードスクシンイミドにより6位をハロゲン化し、続いてPOCl3などの適当な脱水試薬と反応させて、4-クロロ-6-ヨード/ブロモ化を得る。塩化物をR2アミンで置換して、以下に記載の6位での鈴木カップリングの前駆体を提供することができる。
スキーム12
本発明のフラノピリミジンは、スキーム12に示すとおり、アリールおよびヘテロアリール基のフラノピリミジン核との鈴木カップリングによって調製することもできる。スキーム12のパネルAにおいて、三置換フランをホルムアミドと共に加熱して4-アミン-6-アリール-フラノピリミジンを得ることができる。適当な試薬（例えば、臭素またはN-ブロモスクシンイミド）で5位をブロム化した後、アミノ基を二保護（例えば、Boc2O、DMAP）して、期待される5-ブロモピリミジンを得る。5-ヨード類縁体は、前述のとおり、NISを用いて同様に調製することができる。5-ブロモフラノピリミジンをR1のボロン酸またはエステルと、Pd(O)触媒および塩基存在下、マイクロ波照射して、鈴木カップリングさせることにより、（例えば、Bocの場合）保護基のはずれた5-アリール置換フラノピリミジンを得る。4-アミンをR2-LG（LGはハロゲン化物などの脱離基）でアルキル化して、本発明の化合物を得る。
スキーム12のパネルBは、フラノピリミジンの6(Y)位におけるアリールおよびヘテロアリール基の鈴木カップリングに関連する経路を示す。前述のとおり、フラノピリミジンを形成し、ブロム化することにより、6-ブロモ化合物を得る。この時点でR2部分を導入し、続いてPd(O)触媒クロスカップリング反応を行ってもよく、またはパネルCに示すとおり、鈴木カップリングをまず行った後、4-アミノ基をアルキル化してもよい。本発明の化合物を得るために、Pd(O)触媒クロスカップリング反応の多くの変形も利用しうることは理解されると思われる。
本明細書に記載のすべての工程段階は、特に言及したものなどの公知の反応条件下、溶媒もしくは希釈剤なしで、または通常は用いる試薬に対して不活性で、試薬を溶解することができる溶媒もしくは希釈剤存在下、反応および/または反応物のタイプに応じて触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には例えばH+型のカチオン交換剤非存在下または存在下、低温、常温、または高温、例えば約-100℃から約190℃の範囲、例えば約-80℃から約150℃、または別の例では約-80から約60℃、室温、約-20から約40℃または用いる溶媒の沸点で、大気圧または閉鎖容器中、適当な場合には加圧下で、かつ/あるいは不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
出発化合物および過渡的物質が塩形成基を含む場合には、これらすべてにおいて塩が存在しうる。塩は、それによって反応が妨害されないかぎり、そのような化合物の反応中に存在してもよい。
特定の場合、典型的には水素化工程において、立体選択的反応を行うことができ、例えば、個々の異性体の容易な回収が可能となる。
問題の反応に適した、選択肢としての溶媒には、工程の説明に特に記載がないかぎり、例えば、水、エステル、典型的には低級アルキル〜低級アルカノエート、例えばEtOAc、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばEt2O、もしくは環状エーテル、例えばTHF、液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンもしくはトルエン、アルコール、典型的にはMeOH、EtOH、IPAもしくは1-プロパノール、ニトリル、典型的にはAcCN、ハロゲン化炭化水素、典型的にはCH2Cl2、酸アミド、典型的にはDMF、塩基、典型的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばHOAc、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖、もしくは分枝炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、もしくはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。
本発明は、任意の時期に過渡的種として得ることができる化合物から出発して、抜けた段階を行う、または工程を任意の時期で中断する、または反応条件下で出発材料を生成する、またはその出発材料を反応性誘導体もしくは塩の形で用いる、または本発明の工程によって得られる化合物を生成し、その化合物をインサイチューで加工する、工程の形にも関する。一つの態様において、前述の化合物へと誘導する出発材料から出発する。
それらの塩を含む式I〜Vの化合物は、水和物の形で得ることもでき、またはそれらの結晶は例えば結晶化に用いた溶媒を含みうる（溶媒和物として存在する）。
新しい出発材料および/または中間体、ならびにその調製のための工程は、同様に本発明の目的である。一つの態様において、そのような出発材料を用い、所望の化合物が得られるような反応条件を選択する。
本発明の出発材料は公知であるか、市販されているか、または当技術分野において公知の方法と同様に、もしくはそのような方法に従って合成することができる。
出発材料の調製において、反応に関与しない既存の官能基は、必要があれば保護すべきである。例示的保護基、それらの導入およびそれらの除去は、前述しているか、または実施例に記載している。
残りの出発材料はすべて公知であるか、公知の方法に従って調製可能であるか、または市販されており；特に、それらは実施例に記載の方法を用いて調製することができる。
下記の実施例は、前述の実施例と同じく、本発明の様々な態様を例示するために役立つ。表は、前述の様々なスキームおよび実施例に関して、これらの実施例を調製した方法も含む。スキームの図、方法の詳細な説明および式I〜Vの化合物の調製、ならびに下記の実施例および前述の化合物は、本発明の範囲内であり、本発明において企図される化合物の範囲を例示するために役立つ。これらの詳細な方法の説明は、例示のために示すにすぎず、本発明の範囲の制限を意図するものではない。
実施例76：5,6-ジフェニル-4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]-アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（70）の合成
段階1：5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール（68）
ギ酸（45mL）中の2-アミノ-4,5-ジフェニル-フラン-3-カルボニトリル67（10.0g、0.038mol）の懸濁液を6時間加熱還流し、冷却した。次いで、沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、68（4.6g）を黄色固体で得た。MS: 286.9(M+1)
ギ酸（45mL）中の2-アミノ-4,5-ジフェニル-フラン-3-カルボニトリル67（10.0g、0.038mol）の懸濁液を6時間加熱還流し、冷却した。次いで、沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、68（4.6g）を黄色固体で得た。MS: 286.9(M+1)
段階2：4-ブロモ-5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン（69）
68（8.2g、0.028mol）、三臭化リン（80mL）およびN,N-ジメチルアニリン（5mL）の混合物を120℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を注意深く氷に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、69（2.5g）を黄色固体で得た。MS: 349.1、351.1(M+1) 1HNMR (DMSO-d6) ppm 8.82 (s,1H), 7.55-7.41 (m, 10H)
68（8.2g、0.028mol）、三臭化リン（80mL）およびN,N-ジメチルアニリン（5mL）の混合物を120℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を注意深く氷に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、69（2.5g）を黄色固体で得た。MS: 349.1、351.1(M+1) 1HNMR (DMSO-d6) ppm 8.82 (s,1H), 7.55-7.41 (m, 10H)
段階3：5,6-ジフェニル-4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（70）
化合物69（60mg、0.17mmol）、(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メチルアミン（36μL、0.34mmol）、およびDIEA（150μL、0.86mmol）を1-ブタノール（2mL）中で混合し、120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、白色固体（60mg）を得た。MS: 372.1(M+1)
化合物69（60mg、0.17mmol）、(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メチルアミン（36μL、0.34mmol）、およびDIEA（150μL、0.86mmol）を1-ブタノール（2mL）中で混合し、120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、白色固体（60mg）を得た。MS: 372.1(M+1)
実施例77：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミン（72）の合成
1-ブタノール（5mL）中の69（0.2g、0.57mmol）、4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.26g、1.13mmol）およびDIEA（0.20mL、1.14mmol）の混合物を120℃で1.5時間加熱した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで、2〜5％MeOH/DCMを用いて精製し、4-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル71（0.20g）を得た。化合物71を20％TFA/DCM（20mL）により室温で2時間処理し、次いで反応混合物をほぼ乾固するまで減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、1mLの水酸化アンモニウムを含む0.1％MeOH/DCMを用いて精製し、72（0.15g）を得た。MS: 400.2(M+1)
実施例78：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-(S)-イル-メチル)-アミン（81）の合成
段階1：ベンジル-4-メトキシフェニルケトン（74）
DMF（10mL）中の1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-フェニル-エタノン73（5.0g、0.024mol）および炭酸カリウム（3.3g、0.024mol）の混合物に、MeI（1.5mL、0.024mol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで40〜45℃で1時間加熱した。冷却後、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して、74（5.0g）を得た。MS: 227.1(M+1)
DMF（10mL）中の1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-フェニル-エタノン73（5.0g、0.024mol）および炭酸カリウム（3.3g、0.024mol）の混合物に、MeI（1.5mL、0.024mol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで40〜45℃で1時間加熱した。冷却後、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して、74（5.0g）を得た。MS: 227.1(M+1)
段階2：2-アミノ-5-(4-メトキシ)-フェニル-4-フェニルフラン-3-カルボニトリル（76）
ジオキサン（50mL）中の74（5.0g、0.022mol）の懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで臭素（1.1mL、0.021mol）を3回に分けて30分間で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-フェニル-エタノン75（MS: 305.1、307.1、M+1）およびいくらかのジブロモ生成物の混合物（6.4g）を得た。この混合物を次の段階で直接用いた。
ジオキサン（50mL）中の74（5.0g、0.022mol）の懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで臭素（1.1mL、0.021mol）を3回に分けて30分間で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-フェニル-エタノン75（MS: 305.1、307.1、M+1）およびいくらかのジブロモ生成物の混合物（6.4g）を得た。この混合物を次の段階で直接用いた。
上の混合物をDMF（10mL）に溶解し、マロノニトリル（1.38g、0.021mol）、およびトリエチルアミン（5.8mL、0.042mol）を加え、室温で終夜撹拌し、次いで80℃で5分間加熱した。冷却後、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムを用いたEtOAc/ヘキサンで精製して、76（2.8g）を褐色固体で得た。MS: 291.1(M+1)
段階3：6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール（77）
この化合物を68と類似の方法により調製した。MS: 319.1(M+1)
この化合物を68と類似の方法により調製した。MS: 319.1(M+1)
段階4：4-クロロ-6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン
この化合物を77から、PBr3の代わりにPOCl3を用い、69と類似の方法により調製した。MS: 337.1(M+1)
この化合物を77から、PBr3の代わりにPOCl3を用い、69と類似の方法により調製した。MS: 337.1(M+1)
段階5：4-(4-クロロ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-フェノール（79）
78（1.0g、0.003mol）のDCM（10mL）溶液を-78℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（7.7mL、0.045mol）で20分間処理し、次いで室温までゆっくり加温し、さらに2時間撹拌した。得られた混合物を注意深く氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、0.95gを得た。MS: 323.1(M+1)
78（1.0g、0.003mol）のDCM（10mL）溶液を-78℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（7.7mL、0.045mol）で20分間処理し、次いで室温までゆっくり加温し、さらに2時間撹拌した。得られた混合物を注意深く氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、0.95gを得た。MS: 323.1(M+1)
段階6：4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノール（80）
この化合物を79から、70と類似の方法により調製した。MS: 388.2(M+1)
この化合物を79から、70と類似の方法により調製した。MS: 388.2(M+1)
段階7：{6-[4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-(S)-イル-メチル)-アミン（81）
DMF（2mL）中の80（80mg、0.21mmol）、Cs2CO3（0.12g、0.36mmol）および塩化N,N-ジメチルアミノエチル塩酸塩（59.4mg、0.41mmol）の混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、81（27mg、>95％e.e.）を得た。MS: 459.3(M+1)
DMF（2mL）中の80（80mg、0.21mmol）、Cs2CO3（0.12g、0.36mmol）および塩化N,N-ジメチルアミノエチル塩酸塩（59.4mg、0.41mmol）の混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、81（27mg、>95％e.e.）を得た。MS: 459.3(M+1)
実施例79：{6-[4-(置換)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-(S)-イル-メチル)-アミンの合成
化合物82〜90、92〜93、および95〜105（下記）を、実施例79で化合物81について記載した一般プロトコルを用いて調製した。
化合物82〜90、92〜93、および95〜105（下記）を、実施例79で化合物81について記載した一般プロトコルを用いて調製した。
実施例80：6-[4-(2-アミノエトキシ)]フェニル-5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]-アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（107）の合成
化合物106を80およびBoc-アミノエチルクロリドから、81と類似の方法により調製した。化合物106を20％TFA/DCMで処理し、室温で2時間撹拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製して、10を得た。MS: 431.3(M+1)
実施例81：6-置換アリール-5-アルキル/アリール-4-[(置換-1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（107〜117）の合成
段階1：4-(2,2-ジエトキシエチル)アミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン（108）
エタノール（3mL）中の69（160mg、0.46mmol）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（100μL、0.69mmol）、およびDIEA（160μL、0.92mmol）の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、43（82mg）を白色固体で得た。
エタノール（3mL）中の69（160mg、0.46mmol）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（100μL、0.69mmol）、およびDIEA（160μL、0.92mmol）の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、43（82mg）を白色固体で得た。
段階2：4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン（110）
対応するアルデヒド107の調製を介しての方法1：化合物108（82mg）を濃塩酸により室温で10分間処理し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、DCM/メタノールに再溶解し、終夜減圧乾燥した。化合物109（42mg）を、LCMSにより対応するアルデヒドおよびモノメチルアセタールの混合物として得た。これを次の段階で直接用いた。
対応するアルデヒド107の調製を介しての方法1：化合物108（82mg）を濃塩酸により室温で10分間処理し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、DCM/メタノールに再溶解し、終夜減圧乾燥した。化合物109（42mg）を、LCMSにより対応するアルデヒドおよびモノメチルアセタールの混合物として得た。これを次の段階で直接用いた。
DCM（1mL）中の109（30mg、アルデヒドとして0.09mmol）、エタンジチオール（7.6μL、0.91mmol）および三フッ化ホウ素エーテラート（0.5mL）の混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（5mL）で希釈し、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムを用いて5〜10％MeOH/DCMで精製し、110（15mg）を帯黄色固体で得た。MS: 406.1(M+1)
1,3-ジチオラン-2-イル-メチルアミンの調製を介しての方法2：トルエン（50mL）中のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（5.5mL、0.038mol）、エタンジチオール（3.2mL、0.038mol）およびp-トルエンスルホン酸（7.9g、0.042mol）の混合物を6時間加熱還流した。冷却後、混合物を4N NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラムで2〜10％MeOH/DCMにより精製して、1,3-ジチオラン-2-イル-メチルアミン（1.5g）を無色油状物で得た。
1-ブタノール（1mL）中の69（150mg、0.86mmol）、1,3-ジチオラン-2-イル-メチルアミン（240μL、1.78mmol）、およびDIEA（0.31mL、1.78mmol）の混合物を120℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、110（121mg）を得た。LCMSおよび1HNMRは方法1から得た生成物と同じであった。
実施例82：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]オキサチオラン-2-イルメチル-アミン（111）の合成
この化合物を方法1の110と類似の方法により調製した。MS: 390.1(M+1)
実施例83：[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-[6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（112）の合成
この化合物を方法1の110と類似の方法により調製した。MS: 436.1(M+1)
実施例84：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]ジチアン-2-イルメチル-アミン（113）の合成
この化合物を方法1の110と類似の方法により調製した。MS: 420.1(M+1)
実施例85：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]オキサチアン-2-イルメチル-アミン（114）の合成
この化合物を方法1の110と類似の方法により調製した。MS: 404.2(M+1)
実施例86：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(4-メチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン（115）の合成
この化合物を方法2の110と類似の方法により調製した。MS: 420.1(M+1)
実施例87：[6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン（116）の合成
この化合物を方法2の110と類似の方法により調製した。MS: 450.1(M+1)
実施例88：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(4-エチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン（117）の合成
この化合物を方法2の110と類似の方法により調製した。MS: 433.0(M+1)
実施例89：6-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-フェニル-4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（120）の合成
段階1：4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノール（119）
この化合物を70と類似の方法により調製した。簡単に言うと、化合物79を1-ブタノール中、C-[1,3]ジチオラン-2-イル-メチルアミンおよびDIEAと加熱して、表題化合物を得た。MS: 422.1(M+1)
この化合物を70と類似の方法により調製した。簡単に言うと、化合物79を1-ブタノール中、C-[1,3]ジチオラン-2-イル-メチルアミンおよびDIEAと加熱して、表題化合物を得た。MS: 422.1(M+1)
段階2：6-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-フェニル-4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（120）
DMF（1mL）中の119（20mg、0.047mmol）、炭酸セシウム（0.12g、0.36mmol）および塩化N,N-ジメチルアミノエチル塩酸塩（14mg、0.097mmol）の混合物を80℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、120（12mg）を得た。MS: 493.2(M+1)
DMF（1mL）中の119（20mg、0.047mmol）、炭酸セシウム（0.12g、0.36mmol）および塩化N,N-ジメチルアミノエチル塩酸塩（14mg、0.097mmol）の混合物を80℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、120（12mg）を得た。MS: 493.2(M+1)
実施例90：{6-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン（121）の合成
この化合物を110と類似の方法により調製した。MS: 507.1(M+1)
実施例91：{6-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン（122）の合成
この化合物を110と類似の方法により調製した。MS: 465.1(M+1)
実施例92：[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-{6-[4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン（123）の合成
この化合物を110と類似の方法により調製した。MS: 479.1(M+1)
実施例93：(4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（124）の合成
この化合物を110と類似の方法により調製した。MS: 494.1(M+1)
実施例94：1-[2-(4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン（125）の合成
この化合物を110と類似の方法により調製した。MS: 533.0(M+1)
実施例95：6-{4-[置換]}フェニル-5-フェニル-4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジンの合成
下記の化合物126〜135を110と類似の方法で調製した。
下記の化合物126〜135を110と類似の方法で調製した。
実施例96：[2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（136）の合成
5％酢酸/DCE溶液（1mL）中の109（10mg、粗製、アルデヒドとして0.03mmol）’110の調製と同様にして化合物108から調製）および2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン臭化水素酸塩（10mg、0.056mmol）の混合物を室温で20分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（20mg、0.32mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLCで直接精製し、136を得た。MS: 412.2(M+1)
実施例97：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(3-(R)-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミン（137）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 414.3(M+1)
実施例98：1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-オール（138）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 415.2(M+1)
実施例99：1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-3-オール（139）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 415.2(M+1)
実施例100：[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（140）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
実施例101：{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-メタノール（141）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
実施例102：{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-メタノール（142）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
実施例103：{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-2-イル}-メタノール（143）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 429.3(M+1)
実施例104：1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピロリジン-3-オール（144）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 401.2(M+1)
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 401.2(M+1)
実施例105：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-アミン（145）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 417.3(M+1)
実施例106：(2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-エチル)-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（146）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 414.3(M+1)
実施例107：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-エチル]-アミン（147）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 428.3(M+1)
実施例108：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン（148）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 399.3(M+1)
実施例109：[2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（149）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 449.2(M+1)
実施例110：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン（150）の合成
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 385.2(M+1)
この化合物を136と類似の方法により調製した。MS: 385.2(M+1)
実施例111：5,6-ジフェニル-4-[(R,S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（151）の合成
この化合物を70と類似の方法により調製した。MS: 372.3(M+1)
この化合物を70と類似の方法により調製した。MS: 372.3(M+1)
実施例112：5,6-ジフェニル-4-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン（152）の合成
この化合物を70と類似の方法により調製した。MS: 372.1(M+1)
実施例113：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミン（153）の合成
この化合物を70と類似の方法により調製した。MS: 359.2(M+1)
実施例114：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン（154）の合成
この化合物を70と類似の方法により調製した。MS: 401.2(M+1)
実施例115：4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノ-6-ヨード-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン（165）の合成
段階1：(2-クロロ-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン（160）
表題化合物をDauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70の方法により調製した。ベンズアルデヒド158（3.59g、33.8mmol）、ブロモニトロメタン159（9.0g、64.3mmol）、塩酸ジメチルアミン（24.8g、304.2mmol）、フッ化カリウム（噴霧乾燥品、0.3g、5.08mmol）およびm-キシレン（85mL）を250mL丸底フラスコ中で混合した。次いで、フラスコにディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付け、混合物を、水を共沸除去しながら24時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を過剰の塩酸ジメチルアミンの固体からデカンテーションし、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、ジクロロメタンおよびキシレンを減圧下で除去した。粗製褐色油状物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。塩酸ジメチルアミンの固体をCH2Cl2/水（1：1）に溶解した。有機層の除去後、水性分画をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：5％CH2Cl2/ヘキサン-10％CH2Cl2/ヘキサン-15％CH2Cl2/ヘキサン）により精製して、純粋な160を黄色固体で得た（収率79％）。
表題化合物をDauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70の方法により調製した。ベンズアルデヒド158（3.59g、33.8mmol）、ブロモニトロメタン159（9.0g、64.3mmol）、塩酸ジメチルアミン（24.8g、304.2mmol）、フッ化カリウム（噴霧乾燥品、0.3g、5.08mmol）およびm-キシレン（85mL）を250mL丸底フラスコ中で混合した。次いで、フラスコにディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を取り付け、混合物を、水を共沸除去しながら24時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を過剰の塩酸ジメチルアミンの固体からデカンテーションし、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、ジクロロメタンおよびキシレンを減圧下で除去した。粗製褐色油状物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。塩酸ジメチルアミンの固体をCH2Cl2/水（1：1）に溶解した。有機層の除去後、水性分画をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：5％CH2Cl2/ヘキサン-10％CH2Cl2/ヘキサン-15％CH2Cl2/ヘキサン）により精製して、純粋な160を黄色固体で得た（収率79％）。
段階2：5-フェニル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（162）
表題化合物をDauzonne, D.; Adam-Launay, A. Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080の方法により調製した。4,6-ジヒドロキシピリミジン161（3.3g、29.4mmol）および160（5.3g、26.7mmol）をEtOH（無水、110mL）中で混合し、混合物を60℃で10分間加熱して、161を溶解した。次いで、DBU（8.06mL、53.9mmol）を滴加した。DBU添加後、濃緑-褐色溶液を還流温度で3時間と、60℃で終夜加熱した。次いで、濃赤色溶液を室温まで冷却し、濃縮して粘稠赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2）により精製して、橙赤色半固体/油状物で得た。この材料をCH2Cl2/ヘキサン（1.75：1）で粉砕し、固体162をブフナーろ過により単離した（純度約95％）。母液のフラッシュクロマトグラフィにより、固体162の第二収量（純度>90％）を得た。二つの収量を合わせて濃縮し、162を淡橙色固体で得た（収率69％）。
表題化合物をDauzonne, D.; Adam-Launay, A. Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080の方法により調製した。4,6-ジヒドロキシピリミジン161（3.3g、29.4mmol）および160（5.3g、26.7mmol）をEtOH（無水、110mL）中で混合し、混合物を60℃で10分間加熱して、161を溶解した。次いで、DBU（8.06mL、53.9mmol）を滴加した。DBU添加後、濃緑-褐色溶液を還流温度で3時間と、60℃で終夜加熱した。次いで、濃赤色溶液を室温まで冷却し、濃縮して粘稠赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：CH2Cl2-5％MeOH/CH2Cl2）により精製して、橙赤色半固体/油状物で得た。この材料をCH2Cl2/ヘキサン（1.75：1）で粉砕し、固体162をブフナーろ過により単離した（純度約95％）。母液のフラッシュクロマトグラフィにより、固体162の第二収量（純度>90％）を得た。二つの収量を合わせて濃縮し、162を淡橙色固体で得た（収率69％）。
段階3：6-ヨード-5-フェニル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（163）
化合物162（1.0g、4.7mmol）をジクロロエタン（50mL）およびCH3CN（50mL）に溶解し、NIS（1.7g、7.1mmol）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を24時間加熱還流した。室温まで冷却し、濃縮した後、粗製反応混合物をEtOAcおよび水に溶解した。K2CO3を加えて水相のpHを上げた。有機相の除去後、水相をEtOAcで数回抽出した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：25％EtOAc/ヘキサン-100％EtOAc）により163を淡黄色固体で得た（全収率83％）。
化合物162（1.0g、4.7mmol）をジクロロエタン（50mL）およびCH3CN（50mL）に溶解し、NIS（1.7g、7.1mmol）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を24時間加熱還流した。室温まで冷却し、濃縮した後、粗製反応混合物をEtOAcおよび水に溶解した。K2CO3を加えて水相のpHを上げた。有機相の除去後、水相をEtOAcで数回抽出した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、勾配溶離剤：25％EtOAc/ヘキサン-100％EtOAc）により163を淡黄色固体で得た（全収率83％）。
段階4：4-クロロ-6-ヨード-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン（164）
163（0.8g、2.35mmol）をオキシ塩化リン（12mL）中で90分間還流した。反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を濃縮して青白い固体を得、これをMeOHで粉砕して164を青白色固体で得た（0.57g、68％）。
163（0.8g、2.35mmol）をオキシ塩化リン（12mL）中で90分間還流した。反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を濃縮して青白い固体を得、これをMeOHで粉砕して164を青白色固体で得た（0.57g、68％）。
段階5：4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノ-6-ヨード-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン（165）
DMF（4mL）中の164（550mg、1.54mmol）、(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メチルアミン（190μL、1.85mmol）、およびDIEA（401μL、2.3mmol）の溶液を100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体をろ過して乾燥した。MS: 422(M+1)
DMF（4mL）中の164（550mg、1.54mmol）、(S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メチルアミン（190μL、1.85mmol）、およびDIEA（401μL、2.3mmol）の溶液を100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体をろ過して乾燥した。MS: 422(M+1)
実施例116：一般法A：化合物165との鈴木カップリング
トルエン：エタノール 1：1（8mL）中の165（100mg、0.24mmol）、適当なボロン酸（0.36mmol、ボロン酸が市販されていない場合は、適当なヨウ化/臭化アリールおよびビスピナコラートジボロンからパラジウム触媒存在下で合成した後、適当なピナコラートボロン酸エステルを代わりに用いた）、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセニル)パラジウム[0] ジクロロメタン 1：1 複合体（20mg、触媒量）、塩化リチウム（32mg、0.76mmol）および炭酸ナトリウム（0.3mL、2M、0.6mmol）の溶液を終夜還流しながら撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×25mL）で抽出し、水（2×25mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィまたは逆相HPLCのいずれかで精製した。収率25〜50％を得た。
トルエン：エタノール 1：1（8mL）中の165（100mg、0.24mmol）、適当なボロン酸（0.36mmol、ボロン酸が市販されていない場合は、適当なヨウ化/臭化アリールおよびビスピナコラートジボロンからパラジウム触媒存在下で合成した後、適当なピナコラートボロン酸エステルを代わりに用いた）、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセニル)パラジウム[0] ジクロロメタン 1：1 複合体（20mg、触媒量）、塩化リチウム（32mg、0.76mmol）および炭酸ナトリウム（0.3mL、2M、0.6mmol）の溶液を終夜還流しながら撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（2×25mL）で抽出し、水（2×25mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィまたは逆相HPLCのいずれかで精製した。収率25〜50％を得た。
実施例117：[6-(1H-インドル-5-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（166）の合成
鈴木カップリング（一般法A）により調製した。LC/MS: 411(MH+)
実施例118：[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（167）の合成
鈴木カップリング（一般法A）により調製した。LC/MS: 403(MH+),
鈴木カップリング（一般法A）により調製した。LC/MS: 403(MH+),
実施例119：モルホリン-4-イル-(4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン（168）の合成
鈴木カップリング（一般法A）により調製した。LC/MS: 485(MH+)
実施例120：[6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d)ピリミジン-4-イル]-((S)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（169）の合成
鈴木カップリング（一般法A）により調製した。LC/MS: 452(MH+)
実施例121：(6-ブロモ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（264）の合成
段階1：2-アミノ-4-フェニル-フラン-3-カルボニトリル（265）
メタノール（200mL）中のヒドロキシアセトフェノン（10g、73.2mmol）の溶液に、マロノニトリル（4.85g、73.4mmol）を加えた。次いで、トリエチルアミン（10.23mL、73.3mmol）をゆっくり加えた。得られた濃色の溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をシリカ上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（20％アセトン/ヘキサン）で精製して、生成物を淡黄色固体で得た（6.6g、49％）。
段階1：2-アミノ-4-フェニル-フラン-3-カルボニトリル（265）
メタノール（200mL）中のヒドロキシアセトフェノン（10g、73.2mmol）の溶液に、マロノニトリル（4.85g、73.4mmol）を加えた。次いで、トリエチルアミン（10.23mL、73.3mmol）をゆっくり加えた。得られた濃色の溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をシリカ上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（20％アセトン/ヘキサン）で精製して、生成物を淡黄色固体で得た（6.6g、49％）。
段階2：5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（266）
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニルフラン（6.6g、35.8mmol）および無水酢酸（0.5mL）をホルムアミド（100mL）に溶解した。得られた溶液を200℃まで徐々に加熱し、1時間撹拌し、次いでただちに室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル（250mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（250mL）との間で分配した。有機層を食塩水（250mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（25％アセトン/ヘキサン）で精製し、生成物を濃色固体で得た（2.5g、33％）。
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニルフラン（6.6g、35.8mmol）および無水酢酸（0.5mL）をホルムアミド（100mL）に溶解した。得られた溶液を200℃まで徐々に加熱し、1時間撹拌し、次いでただちに室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル（250mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（250mL）との間で分配した。有機層を食塩水（250mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（25％アセトン/ヘキサン）で精製し、生成物を濃色固体で得た（2.5g、33％）。
段階3：6-ブロモ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン（267）
ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解した4-アミノ-5-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（2.3g、10.8mmol）に、N-ブロモスクシンイミド（2.0g、11.2mmol）および酢酸カリウム（1.1g、11.2mmol）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（150mL）と水（150mL）との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（25％アセトン/ヘキサン）で精製し、生成物を青白色固体で得た（2.0g、64％）。
ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解した4-アミノ-5-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（2.3g、10.8mmol）に、N-ブロモスクシンイミド（2.0g、11.2mmol）および酢酸カリウム（1.1g、11.2mmol）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（150mL）と水（150mL）との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（25％アセトン/ヘキサン）で精製し、生成物を青白色固体で得た（2.0g、64％）。
段階4：4-(2-(S)-テトラヒドロフラニル)メチルアミノ-5-フェニル-6-ブロモフロ-[2,3-d]ピリミジン（268）
ジメチルホルムアミド（10mL）中の4-アミノ-5-フェニル-6-ブロモフロ-[2,3-d]ピリミジン（0.99g、3.4mmol）の溶液に、2-(S)-(トルエンスルホニルオキシメチル)-テトラヒドロフラン（0.88g、3.4mmol）および水酸化ナトリウム粉末（0.15g、3.8mmol）を加えた。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体で得た（0.48g、38％）。
ジメチルホルムアミド（10mL）中の4-アミノ-5-フェニル-6-ブロモフロ-[2,3-d]ピリミジン（0.99g、3.4mmol）の溶液に、2-(S)-(トルエンスルホニルオキシメチル)-テトラヒドロフラン（0.88g、3.4mmol）および水酸化ナトリウム粉末（0.15g、3.8mmol）を加えた。得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体で得た（0.48g、38％）。
実施例122：4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（269）の合成
ホルムアミド中の2-アミノ-3-シアノ-5-フェニルフラン（9.18g、49.8mmol）の溶液を撹拌しながら、180℃に加熱した。3時間後、溶液を室温まで冷却し、水（250mL）に注ぎ、得られた混合物をろ過して、4-アミノ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（11.0g、未精製）を褐色油状物で得た。固体を酢酸（150mL）に溶解し、臭素（6mL、18.7g、117mmol）を加えた。次いで、反応混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液（250mL、0.5N水溶液）に注いだ。次いで、4-アミノ-5-ブロモ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジンを黄色固体でろ過した（13.25g、未精製）。次いで、このアミノピリミジンの一部（4.48g、未精製、15.4mmolまで）をMeCNに溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート（7.00g、32.1mmol）と、続いて4-(N,N)-ジメチルアミノピリジン（2.00g、16.4mmol）を加えた。得られた溶液を室温で3日間撹拌子、次いで減圧濃縮して、褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（SiO2、EtOAc：ヘキサン 1：6）により、4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（2.39g、4.34mmol）をオフホワイト粉末で得た。
実施例123：一般法B：鈴木カップリング
DMF：水 6：1（3mL）中の4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン（145mg、0.30mmol）、適当なボロン酸（0.60mmol、ボロン酸が市販されていない場合は、適当なヨウ化アリールおよびビスピナコラートジボロンからパラジウム触媒存在下で合成した後、適当なピナコラートボロン酸エステルを代わりに用いた）、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセニル)パラジウム[0] ジクロロメタン 1：1 複合体（25mg、触媒量）および炭酸カリウム（150mg、1.09mmol）の懸濁液をマイクロ波照射（powerMAX（商標）を用いて）下、100℃で5分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、調製用HPLCで精製して、5-アリール置換アミノピリミジンを白色粉末で得た（典型的には30〜60mg）。
実施例124：一般法C：鈴木カップリング
DMF：水 6：1（3mL）中の4-(2-テトラヒドロフラニル)メチルアミノ-5-フェニル-6-ブロモ-フロ-[2,3-d]ピリミジン（112mg、0.30mmol）、適当なボロン酸（0.60mmol、ボロン酸が市販されていない場合は、適当なヨウ化アリールおよびビスピナコラートジボロンからパラジウム触媒存在下で合成した後、適当なピナコラートボロン酸エステルを代わりに用いた）、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセニル)パラジウム[0] ジクロロメタン 1：1 複合体（25mg、触媒量）および炭酸カリウム（150mg、1.09mmol）の懸濁液をマイクロ波照射（powerMAX（商標）を用いて）下、100℃で5分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、調製用HPLCで精製して、6-アリール置換フロピリミジンを白色粉末または澄明油状物で得た（典型的には20〜50mg）。
実施例125：一般法D：鈴木カップリング
DMF（1mL）中の4-アミノ-5-フェニル-6-ブロモ-フロ-[2,3-d]ピリミジン（50mg、0.17mmol）、適当なボロン酸（0.35mmol、ボロン酸が市販されていない場合は、適当なヨウ化アリールおよびビスピナコラートジボロンからパラジウム触媒存在下で合成した後、適当なピナコラートボロン酸エステルを代わりに用いた）、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノ-フェロセニル)パラジウム[0] ジクロロメタン 1：1 複合体（15mg、触媒量）および炭酸カリウム（70mg、0.51mmol）の懸濁液をマイクロ波照射（powerMAX（商標）を用いて）下、100℃で5分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、調製用HPLCで精製して、6-アリール置換フロピリミジンを白色粉末で得た（典型的には10〜20mg）。
実施例126：一般法E：アルキル化
DMF（1mL）中の適当なアミノピリミジン（0.10mmol）および水酸化ナトリウム粉末（20mg、0.50mmol）の溶液に、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフランまたは2-(p-トルエンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロフラン（0.20mmol）のいずれかを加えた。混合物をマイクロ波照射（powerMAX（商標）を用いて）下、150℃で5分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAc（25mL）で希釈し、水（10mL）で2回抽出し、乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィまたは調製用HPLCのいずれかで精製した。典型的には25〜50％の収率が見られ、通常はいくらかの出発材料が回収された。
実施例127：[5-(4-クロロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)アミン（170）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 402(MH+)
実施例128：[6-(4-アミノ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（171）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例129：{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（172）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例130：{5-フェニル-6-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（173）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例131：(6-フェニル-5-p-トリル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（174）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 386(MH+)
実施例132：(6-フェニル-5-m-トリル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（175）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 386(MH+)
実施例133：(5-フラン-2-イル-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（176）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例134：(6-フェニル-5-チオフェン-2-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（177）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 378(MH+)
実施例135：(6-フェニル-5-チオフェン-3-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（178）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 378(MH+)
実施例136：[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（179）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 415(MH+)
実施例137：4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゾニトリル（180）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 397(MH+)
実施例138：N-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-アセトアミド（181）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 429(MH+)
実施例139：4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノール（182）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 388(MH+)
実施例140：[6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（183）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例141：(5-フラン-3-イル-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（184）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 362(MH+)
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例142：[5-(4-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（185）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例143：[5-(3-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（186）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 402(MH+)
実施例144：4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（187）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 451(MH+)
実施例145：N-フラン-2-イルメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド（188）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例146：[5-(2-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（189）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例147：[5-(3-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（190）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例148：[5-(4-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（191）の合成
鈴木カップリング（一般法B）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例149：N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（192）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例150：N-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド（193）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 473(MH+)
実施例151：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド（194）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 528(MH+)
実施例152：N-イソプロピル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（195）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 493(MH+)
実施例153：N-フラン-2-イルメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（196）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 531(MH+)
実施例154：N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（197）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
LC/MS: 465(MH+)
実施例155：(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノンの合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例156：{6-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（199）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例157：1-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-オール（200）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例156：N-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（206）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例157：N-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（207）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例158：N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド（208）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例159：N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド（209）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例160：N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド（210）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例161：(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-(4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン（211）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。LC/MS: 499(MH+)
実施例162：4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド（212）の合成
鈴木カップリング（一般法C）により調製した。
実施例163：[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（213）の合成
DMF（1.5mL）中の4-アミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン（100mg、0.34mmol）、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン（116mg、0.69mmol）および水酸化ナトリウム顆粒（42mg、1.05mmol）の混合物を撹拌しながら150℃で1時間加熱した。得られた混合物をろ過し、調製用HPLCで精製して、ベージュ固体を得た（73mg）。
実施例164：[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン（214）のの合成
2(トシルオキシメチル)-テトラヒドロフラン)の代わりに2-(ブロモメチル)ジオキソランを用い、鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製。LC/MS: 503(MH+)
実施例165：{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（215）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。LC/MS: 501(MH+)
実施例166：(5-フェニル-6-チオフェン-2-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（216）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例167：(6-フラン-2-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（217）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例168：[6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（218）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例169：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-アミン（219）の合成
DMF（1mL）中の4-アミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン（50mg、0.17mmol）、2-ブロモメチル-2-メチル-[1,3]ジオキソラン（Visweswariah et al., Synthesis, 1982, 4, 309-310に従って調製）（38mg、0.21mmol）および水酸化ナトリウム顆粒（21mg、0.53mmol）の混合物を撹拌しながらマイクロ波中120℃で5分間加熱した。得られた混合物をろ過し、調製用HPLCで精製して、ベージュ固体を得た（9mg）。
実施例170：{5-フェニル-6-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン（220）の合成
鈴木カップリング（一般法D）と、続いてアルキル化（一般法E）により調製した。
実施例171：テトラヒドロチオフェン誘導体の合成
段階1：(2,5-ジクロロ-ペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（221）
塩酸2,5-ジクロロアミルアミン（5.0g、26mmol）をMeOH（250mL）中で撹拌し、K2CO3（7.60g、55mmol）と、続いてジ-tブチルジカーボネート（7.10g、32.5mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOHを蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（200mL）と水（100mL）との間で分配し、分離した。水層をエーテル（50mL）で抽出し、合わせた有機溶媒を食塩水（2×50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、221を粘稠黄色油状物で得（6.4g、96％）、これをそれ以上精製せずに用いた。
段階1：(2,5-ジクロロ-ペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（221）
塩酸2,5-ジクロロアミルアミン（5.0g、26mmol）をMeOH（250mL）中で撹拌し、K2CO3（7.60g、55mmol）と、続いてジ-tブチルジカーボネート（7.10g、32.5mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、MeOHを蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（200mL）と水（100mL）との間で分配し、分離した。水層をエーテル（50mL）で抽出し、合わせた有機溶媒を食塩水（2×50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、221を粘稠黄色油状物で得（6.4g、96％）、これをそれ以上精製せずに用いた。
段階2：(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222）
MeOH（70mL）中のN-tブトキシカルボニル-2.5-ジクロロアミルアミン221（1.75g、6.8mmol）の溶液を室温で撹拌し、硫化ナトリウム9水和物（3g、12.5mmol）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、この時点でTLCにより出発材料が残っていることが示された。さらに硫化ナトリウム9水和物（1.5g、6mmol）を加え、5時間還流を続けた。MeOHを蒸発させ、残渣を水（50mL）とDCM（100mL）との間で分配した。層を分離し、DCMを水（20mL）、0.25M HCl（20mL）および食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、222を淡黄色固体で得（1.48g、定量的）、これをそれ以上精製せずに用いた。
MeOH（70mL）中のN-tブトキシカルボニル-2.5-ジクロロアミルアミン221（1.75g、6.8mmol）の溶液を室温で撹拌し、硫化ナトリウム9水和物（3g、12.5mmol）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、この時点でTLCにより出発材料が残っていることが示された。さらに硫化ナトリウム9水和物（1.5g、6mmol）を加え、5時間還流を続けた。MeOHを蒸発させ、残渣を水（50mL）とDCM（100mL）との間で分配した。層を分離し、DCMを水（20mL）、0.25M HCl（20mL）および食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、222を淡黄色固体で得（1.48g、定量的）、これをそれ以上精製せずに用いた。
段階3：C-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン（223）
DCM（25mL）中の2-[(N-tブトキシカルボニルlアミノ)メチル]-テトラヒドロチオフェン222（500mg、2.3mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（10mL）で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した後、DCMおよび過剰のTFAを減圧下で除去した。油状残渣をジエチルエーテルで粉砕し、223をそのトリフルオロ酢酸塩としてオフホワイト固体で得（440mg、1.9mmol、83％）、これをそれ以上精製せずに用いた。
DCM（25mL）中の2-[(N-tブトキシカルボニルlアミノ)メチル]-テトラヒドロチオフェン222（500mg、2.3mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（10mL）で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した後、DCMおよび過剰のTFAを減圧下で除去した。油状残渣をジエチルエーテルで粉砕し、223をそのトリフルオロ酢酸塩としてオフホワイト固体で得（440mg、1.9mmol、83％）、これをそれ以上精製せずに用いた。
段階4：1(R/S),2(R/S)-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（224）；1(R/S),2(S/R)-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（225）；および(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（226）
DCM（15mL）中の2-[(N-tブトキシカルボニルlアミノ)メチル]-テトラヒドロチオフェン222（250mg、1.15mmol）の溶液を室温で撹拌し、m-CPBA（500mg、2.9mmol）を加えた。混合物を18時間撹拌し、この時点でTLCにより出発材料の消費と、3つの新しい化合物の存在が示された。混合物をDCM（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×10mL）、水（10mL）および食塩水（10mL）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶液をシリカ上へ蒸発させ、カラムクロマトグラフィによりシクロヘキサン/アセトン3：1から1：1および最終的にアセトンで溶出して精製し、スルホン226（98mg、0.39mmol、34％）、アンチスルホキシド225（89mg、0.38mmol、33％）およびシンスルホキシド224（43mg、0.18mmol、16％）を得た。
DCM（15mL）中の2-[(N-tブトキシカルボニルlアミノ)メチル]-テトラヒドロチオフェン222（250mg、1.15mmol）の溶液を室温で撹拌し、m-CPBA（500mg、2.9mmol）を加えた。混合物を18時間撹拌し、この時点でTLCにより出発材料の消費と、3つの新しい化合物の存在が示された。混合物をDCM（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×10mL）、水（10mL）および食塩水（10mL）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶液をシリカ上へ蒸発させ、カラムクロマトグラフィによりシクロヘキサン/アセトン3：1から1：1および最終的にアセトンで溶出して精製し、スルホン226（98mg、0.39mmol、34％）、アンチスルホキシド225（89mg、0.38mmol、33％）およびシンスルホキシド224（43mg、0.18mmol、16％）を得た。
段階5A：1(R/S),2(R/S)-C-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン（227）
BOC-保護アミン224から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
BOC-保護アミン224から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
段階5B：1(R/S),2(S/R)-C-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン（228）
BOC-保護アミン225から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
BOC-保護アミン225から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
段階5C：C-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イル)-メチルアミン（229）
BOC-保護アミン226から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
BOC-保護アミン226から223と同様の様式でそのTFA塩として調製。
実施例172：(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン（230）の合成
(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩223（60mg、0.25mmol）および4-ブロモ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン69（46mg、0.15mmol）の混合物をn-ブタノール（2mL）中で撹拌し、DIPEA（0.25mL）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、230（44mg、73％）を黄色油状物で得た。
LC/MS: 388(MH+)
(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩223（60mg、0.25mmol）および4-ブロモ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン69（46mg、0.15mmol）の混合物をn-ブタノール（2mL）中で撹拌し、DIPEA（0.25mL）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、230（44mg、73％）を黄色油状物で得た。
実施例173：(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d] ピリミジン-4-イル)-アミン（231）の合成
DCM（5mL）中の4-(2-テトラヒドロチオフェニル)メチルアミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン230（15mg、0.04mmol）の溶液を室温で撹拌し、mCPBA（34mg、0.2mmol）を加えた。混合物を18時間撹拌し、DCM（10mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×5mL）、水（5mL）および食塩水（5mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、スルホン231（12mg、73％）を黄色固体で得た。
DCM（5mL）中の4-(2-テトラヒドロチオフェニル)メチルアミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン230（15mg、0.04mmol）の溶液を室温で撹拌し、mCPBA（34mg、0.2mmol）を加えた。混合物を18時間撹拌し、DCM（10mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×5mL）、水（5mL）および食塩水（5mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、スルホン231（12mg、73％）を黄色固体で得た。
実施例174：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン（233）の合成
{2-[4-(4-クロロ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-エチル}-ジメチル-アミン232を出発材料として用いた他は、230と同様に調製した。生成物を調製用HPLCで精製して、アミノピリミジン233を褐色油状物で得た。
{2-[4-(4-クロロ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-エチル}-ジメチル-アミン232を出発材料として用いた他は、230と同様に調製した。生成物を調製用HPLCで精製して、アミノピリミジン233を褐色油状物で得た。
実施例175：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-アミン（234）の合成
(1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（229）を用いて、233の方法により調製。
(1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（229）を用いて、233の方法により調製。
実施例187：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1(R/S),2(S/R)-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン（235）の合成
1(R/S),2(S/R)(1-オキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（225）を用いて、233の方法により調製。
1(R/S),2(S/R)(1-オキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（225）を用いて、233の方法により調製。
実施例104：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1(R/S),2(R/S)-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン（236）の合成
1(R/S),2(R/S)(1-オキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（224）を用いて、233の方法により調製。
1(R/S),2(R/S)(1-オキソテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩（224）を用いて、233の方法により調製。
分析法
特に記載がないかぎり、すべてのHPLC分析はHP-1000またはHP-1050システムで、HP Zorbax SB-C18（5μ）逆相カラム（4.6×150mm）を用い、30℃、流速1.00mL/分で行った。移動相は溶媒A（H2O/0.1％TFA）および溶媒B（CH3CN/0.1％TFA）を用い、20分間で10％から90％CH3CNの勾配とした。勾配の後、2分間で10％CH3CNに戻し、3分間フラッシュを行った。
特に記載がないかぎり、すべてのHPLC分析はHP-1000またはHP-1050システムで、HP Zorbax SB-C18（5μ）逆相カラム（4.6×150mm）を用い、30℃、流速1.00mL/分で行った。移動相は溶媒A（H2O/0.1％TFA）および溶媒B（CH3CN/0.1％TFA）を用い、20分間で10％から90％CH3CNの勾配とした。勾配の後、2分間で10％CH3CNに戻し、3分間フラッシュを行った。
LC-MS法
特に記載がないかぎり、本明細書に記載の例示的化合物、中間体および出発材料のLC-MS分析は、下記の二つの方法の一方または両方を用いて行った：
特に記載がないかぎり、本明細書に記載の例示的化合物、中間体および出発材料のLC-MS分析は、下記の二つの方法の一方または両方を用いて行った：
方法A：試料をHP-1100システムで、HP Zorbax SB-C8（5μ）逆相カラム（4.6×50mm）を用い、30℃、流速0.75mL/分で分析した。移動相は溶媒A（H2O/0.1％AcOH）および溶媒B（CH3CN/0.1％AcOH）を用い、10分間で10％から90％CH3CNの勾配とした。勾配の後、1分間で10％CH3CNに戻し、2分間フラッシュを行った。
方法B：試料をHP-1100システムで、HP Zorbax SB-C8（5μ）逆相カラム（4.6×50mm）を用い、30℃、流速1.5mL/分で分析した。移動相は溶媒A（H2O/0.1％AcOH）および溶媒B（CH3CN/0.1％AcOH）を用い、5分間で10％から90％CH3CNの勾配とした。勾配の後、0.5分間で10％CH3CNに戻し、1.5分間フラッシュを行った。
プロトンNMRスペクトル
特に記載がないかぎり、すべての1H NMRスペクトルはVarianシリーズMercury 300もしくは400MHz測定機、またはBruker 400MHz測定機で行った。観察されたすべてのプロトンを、表示の適当な溶媒中、テトラメチルシラン（TMS）または他の内部標準から低磁場方向への百万分率（ppm）で報告する。
特に記載がないかぎり、すべての1H NMRスペクトルはVarianシリーズMercury 300もしくは400MHz測定機、またはBruker 400MHz測定機で行った。観察されたすべてのプロトンを、表示の適当な溶媒中、テトラメチルシラン（TMS）または他の内部標準から低磁場方向への百万分率（ppm）で報告する。
生物学的アッセイ
下記のアッセイを用いて、化合物のタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性の程度を評価することができる。本明細書に記載の化合物をこれらのアッセイの一つまたは複数で試験し、活性を示した。本発明の代表的化合物を試験し、記載したアッセイのいずれにおいても、少なくとも<10μMのIC50値を示すことが判明し、それにより本発明の化合物のタンパク質キナーゼ阻害剤としての有用性、および免疫疾患、過剰増殖性障害などの予防および治療における有用性が示され、確認された。
下記のアッセイを用いて、化合物のタンパク質キナーゼ阻害剤としての活性の程度を評価することができる。本明細書に記載の化合物をこれらのアッセイの一つまたは複数で試験し、活性を示した。本発明の代表的化合物を試験し、記載したアッセイのいずれにおいても、少なくとも<10μMのIC50値を示すことが判明し、それにより本発明の化合物のタンパク質キナーゼ阻害剤としての有用性、および免疫疾患、過剰増殖性障害などの予防および治療における有用性が示され、確認された。
LCK均一時間分解蛍光（HTRF）キナーゼアッセイ
LCK HTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するATP存在下、LCKで始める。反応混合物を90分間インキュベートする。アッセイ試料を反応停止するために検出試薬を加えるが、これらはいずれも酵素を希釈し、EDTAの存在で金属をキレート化することにより、反応を止める。検出試薬を加えた後、アッセイ試料を30分間インキュベートし、検出試薬を平衡化させる。
LCK HTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するATP存在下、LCKで始める。反応混合物を90分間インキュベートする。アッセイ試料を反応停止するために検出試薬を加えるが、これらはいずれも酵素を希釈し、EDTAの存在で金属をキレート化することにより、反応を止める。検出試薬を加えた後、アッセイ試料を30分間インキュベートし、検出試薬を平衡化させる。
LCK HTRFアッセイは100％DMSO中の化合物10μL、ATPおよびビオチン化ガストリン15μL、ならびにLCK KD GST (225-509) 15μL（最終量40μL）で構成される。ガストリンの最終濃度は1.2μMである。ATPの最終濃度は0.5μM（Km概算=0.6μM+/-0.1）で、LCKの最終濃度は250pMである。緩衝液条件は下記のとおりである：5OmM HEPES（pH7.5）、5OmM NaCl、2OmM MgCl、5mM MnCl、2mM DTT、0.05％BSA。
アッセイ試料を検出試薬160μLで反応停止する。検出試薬は下記のとおりである：5OmMトリス（pH7.5）、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％トゥイーン20.からなる緩衝液。読み取り前に、この緩衝液にSteptavidinアロフィコシアニン（SA-APC）（アッセイ試料中の最終濃度0.0004mg/mL）およびユウロピウム標識抗ホスホチロシンAb（Eu-anti-PY）（最終濃度0.025nM）を加える。
アッセイプレートをDiscoveryまたはRubyStarのいずれかで読み取る。Eu-anti-PYを320nmで励起し、これは615nmで発光してSA-APCを励起し、これは次いで655nmで発光する。615nmの遊離Eu-anti-PYに対する655nmのSA-APC（ペプチドのリン酸化により、Eu-anti-PYに非常に近いために励起される）の比が基質のリン酸化を示すことになる。
他のキナーゼに対するアッセイを、前述と同様の様式で、キナーゼの比活性および基質のKm測定値に応じて反応に加える酵素、ペプチド基質、およびATPの濃度を変えて行う。
例示的化合物3〜12および19〜104は、Lckキナーゼ酵素の阻害について、ヒトHTRFアッセイで平均IC50値25μM以下を示した。例示的化合物の多くはLckキナーゼ酵素の阻害について、ヒトHTFRアッセイで活性を示した。
ヒト混合リンパ球反応（huMLR）
このアッセイの目的は、同種T細胞刺激のインビトロモデルにおけるT細胞活性化阻害剤の効力を試験することである。96穴丸底組織培養プレート中で、ヒト末梢血リンパ球（hPBL；2xlO5/ウェル）を、同種刺激因子としてのマイトマイシンC処理したBリンパ芽球腫細胞（JY細胞株；1x105/ウェル）と共に、阻害剤化合物候補の希釈物存在下、または非存在下でインキュベートする。これらの培養物を5％CO2中、37℃で合計6日間インキュベートする。hPBLの増殖応答を、培養開始後5日目と6日目の間の終夜、3H-チミジン取り込みにより測定する。細胞をガラスファイバーフィルター上に回収し、3H-チミジンのDNAへの取り込みを液体シンチレーションカウンターで分析する。
このアッセイの目的は、同種T細胞刺激のインビトロモデルにおけるT細胞活性化阻害剤の効力を試験することである。96穴丸底組織培養プレート中で、ヒト末梢血リンパ球（hPBL；2xlO5/ウェル）を、同種刺激因子としてのマイトマイシンC処理したBリンパ芽球腫細胞（JY細胞株；1x105/ウェル）と共に、阻害剤化合物候補の希釈物存在下、または非存在下でインキュベートする。これらの培養物を5％CO2中、37℃で合計6日間インキュベートする。hPBLの増殖応答を、培養開始後5日目と6日目の間の終夜、3H-チミジン取り込みにより測定する。細胞をガラスファイバーフィルター上に回収し、3H-チミジンのDNAへの取り込みを液体シンチレーションカウンターで分析する。
ジャーカット増殖/生存アッセイ
このアッセイの目的は、ジャーカットヒトT細胞株に対する化合物の全般的抗増殖/細胞毒性効果を試験することである。ジャーカット細胞（1x105/ウェル）を96穴平底組織培養プレートに、化合物希釈物と共に、または化合物希釈物なしで播種し、5％CO2中、37℃で72時間培養する。WST-1色素（10μL/ウェル）を加えることにより、培養の最後4時間の生細胞数を求める。WST-1色素変換は、テトラゾリウム色素還元のための活性ミトコンドリア電子輸送に頼っている。色素変換を450〜600nmのODで読み取る。
このアッセイの目的は、ジャーカットヒトT細胞株に対する化合物の全般的抗増殖/細胞毒性効果を試験することである。ジャーカット細胞（1x105/ウェル）を96穴平底組織培養プレートに、化合物希釈物と共に、または化合物希釈物なしで播種し、5％CO2中、37℃で72時間培養する。WST-1色素（10μL/ウェル）を加えることにより、培養の最後4時間の生細胞数を求める。WST-1色素変換は、テトラゾリウム色素還元のための活性ミトコンドリア電子輸送に頼っている。色素変換を450〜600nmのODで読み取る。
抗CD3/CD28誘導性T細胞IL-2分泌および増殖アッセイ
このアッセイの目的は、ヒトT細胞におけるT細胞受容体（TCR；CD3）およびCD28シグナリング経路阻害剤の効力を試験することである。T細胞をヒト末梢血リンパ球（hPBL）から精製し、96穴組織培養プレート中で、抗CD3および抗CD28抗体の組み合わせによる刺激前に、化合物と共に、または化合物なしで予備インキュベートする（1x105T細胞/ウェル）。細胞を5％CO2中、37℃で約20時間培養し、次いで上清中に分泌されたIL-2をサイトカインELISA（Pierce/Endogen）で定量する。ウェル中に残った細胞を3H-チミジンで終夜標識し、T細胞増殖応答を評価する。細胞をガラスファイバーフィルター上に回収し、3H-チミジンのDNAへの取り込みを液体シンチレーションカウンターで分析する。比較のために、ホルボールミリスチン酸（PMA）およびカルシウムイオノフォアを組み合わせて用い、精製T細胞からIL-2分泌を誘導することができる。抗CD3および抗CD28抗体に対して前述したとおり、阻害剤化合物候補をこの応答の阻害について試験することができる。
このアッセイの目的は、ヒトT細胞におけるT細胞受容体（TCR；CD3）およびCD28シグナリング経路阻害剤の効力を試験することである。T細胞をヒト末梢血リンパ球（hPBL）から精製し、96穴組織培養プレート中で、抗CD3および抗CD28抗体の組み合わせによる刺激前に、化合物と共に、または化合物なしで予備インキュベートする（1x105T細胞/ウェル）。細胞を5％CO2中、37℃で約20時間培養し、次いで上清中に分泌されたIL-2をサイトカインELISA（Pierce/Endogen）で定量する。ウェル中に残った細胞を3H-チミジンで終夜標識し、T細胞増殖応答を評価する。細胞をガラスファイバーフィルター上に回収し、3H-チミジンのDNAへの取り込みを液体シンチレーションカウンターで分析する。比較のために、ホルボールミリスチン酸（PMA）およびカルシウムイオノフォアを組み合わせて用い、精製T細胞からIL-2分泌を誘導することができる。抗CD3および抗CD28抗体に対して前述したとおり、阻害剤化合物候補をこの応答の阻害について試験することができる。
ACK1酵素アッセイ
式I〜Vの化合物のIC50値を下記のとおりに評価することができる。ACK1キナーゼアッセイは、バキュロウイルスに感染したHi-5細胞中で発現されたタンパク質（N末端(His)6TagとACK1のアミノ酸117から489との融合タンパク質）を、Ni-NTAカラムでのアフィニティクロマトグラフィで精製して用いる。反応の基質はACK1自体（自己リン酸化）およびポリ-グルタミン酸-チロシン（PGT（4：1）、Sigmaカタログ#PO275）である。PGTをNunc 96穴プレートに80μg/mL、4℃で終夜コーティングする。コーティングの翌朝、プレートを2回洗浄し、5μM ATPを含む反応緩衝液80μL（10mM Hepes（pH7.6）；20mM MgCl2；75mM NaCl、0.125％トゥイーン20（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル）；1mM DTT）を各ウェルに加える。DMSO 10μL中の試験化合物を加え、アッセイ緩衝液中のキナーゼ10μLを加えて反応を開始する。反応を室温で2時間進行させる。次に、プレートを4回洗浄し、所与のウェルのチロシンリン酸化のレベルを、ホスホチロシン抗体（PY20、Pierce）を用いての標準ELISAアッセイにより定量する。評価した前述の化合物は、ACK1に関してIC50値約30μM未満を示した。
式I〜Vの化合物のIC50値を下記のとおりに評価することができる。ACK1キナーゼアッセイは、バキュロウイルスに感染したHi-5細胞中で発現されたタンパク質（N末端(His)6TagとACK1のアミノ酸117から489との融合タンパク質）を、Ni-NTAカラムでのアフィニティクロマトグラフィで精製して用いる。反応の基質はACK1自体（自己リン酸化）およびポリ-グルタミン酸-チロシン（PGT（4：1）、Sigmaカタログ#PO275）である。PGTをNunc 96穴プレートに80μg/mL、4℃で終夜コーティングする。コーティングの翌朝、プレートを2回洗浄し、5μM ATPを含む反応緩衝液80μL（10mM Hepes（pH7.6）；20mM MgCl2；75mM NaCl、0.125％トゥイーン20（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル）；1mM DTT）を各ウェルに加える。DMSO 10μL中の試験化合物を加え、アッセイ緩衝液中のキナーゼ10μLを加えて反応を開始する。反応を室温で2時間進行させる。次に、プレートを4回洗浄し、所与のウェルのチロシンリン酸化のレベルを、ホスホチロシン抗体（PY20、Pierce）を用いての標準ELISAアッセイにより定量する。評価した前述の化合物は、ACK1に関してIC50値約30μM未満を示した。
ACK1細胞アッセイ
抗癌剤開発のための最も重要な候補と考えられる、ACK1キナーゼ活性の阻害剤を見いだすために、ACK1細胞アッセイを設計する。アッセイは、特定の形質転換細胞株（例えば、C8細胞、RasおよびE1A形質転換線維芽細胞株）が低血清条件下での生存をACK1に依存しているが、他の細胞株（例えば、HeLa）は依存しないことに基づいている。この依存性をACK1特異的siRNAを用いて確認した。
抗癌剤開発のための最も重要な候補と考えられる、ACK1キナーゼ活性の阻害剤を見いだすために、ACK1細胞アッセイを設計する。アッセイは、特定の形質転換細胞株（例えば、C8細胞、RasおよびE1A形質転換線維芽細胞株）が低血清条件下での生存をACK1に依存しているが、他の細胞株（例えば、HeLa）は依存しないことに基づいている。この依存性をACK1特異的siRNAを用いて確認した。
このアッセイのために、試験（C8）および対照（HeLa）細胞株を、96穴組織培養プレート（BD Falcon）に、0.125％FCSを含むDMEM/F12（C8）またはDMEM（HeLa）中2から4×104の密度で、ACK1阻害剤（最終DMSO濃度は0.5％で、すべての組織培養培地はCellgroのものである）存在下で播種する。5％CO2、37℃で20から24時間インキュベートした後、細胞の生存度をCytotox One kit（Promega）を製造者の指示に従い用いて評価する。
使用法
Lck仲介性疾患、ACK-1仲介性疾患および/または前述の他の疾患の治療のために、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおり、経口、非経口、噴霧吸入、直腸内、または局所を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの異なる様式で投与してもよい。本明細書において用いられる非経口なる用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内投与が含まれる。
Lck仲介性疾患、ACK-1仲介性疾患および/または前述の他の疾患の治療のために、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおり、経口、非経口、噴霧吸入、直腸内、または局所を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの異なる様式で投与してもよい。本明細書において用いられる非経口なる用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内投与が含まれる。
本明細書における疾患および障害の治療は、本発明の化合物（またはその薬学的塩、誘導体もしくはプロドラッグ）またはこの化合物を含む薬学的組成物の、例えば、疼痛、炎症などの予防的治療が必要と考えられる被検者（すなわち、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物）への治療的投与も含むことが意図される。治療は、化合物または薬学的組成物の、それを必要とすると診断されていない被験者への投与、すなわち、被検者への予防的投与も含む。一般に、被検者はまず免許を有する医師（licensed physician）および/または認可を受けた医師（authorized medical practitioner）による診断を受け、本発明の化合物または組成物の投与による予防および/または治療処置法が示唆、推奨または処方される。
本発明の状況における「治療する」または「治療」とは、障害もしくは疾患に関連する症状の、全体もしくは部分的軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは増悪の停止、あるいは疾患または障害の防止または予防を意味する。同様に、本明細書において用いられる、本発明の化合物の「有効量」または「治療上有効な量」とは、障害もしくは疾患に関連する症状を、全体もしくは部分的に軽減する、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは増悪を停止する、あるいは疾患または障害を防止または予防する、化合物の量を意味する。例えば、ACK1の阻害剤を必要としている患者を治療する状況において、好結果の治療は、腫瘍の接着および固着の低減；癌増殖もしくは腫瘍、または患部組織の増殖に関連する症状の軽減；癌などの疾患の進行または癌細胞の増殖の停止を含みうる。
前述の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能でありうるが、投与する化合物は一般に、通常の薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物などの所望の用量単位製剤中の活性成分として存在する。したがって、本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。許容される薬学的担体には一般に、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤などが含まれる
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有効量または本発明の化合物の有効用量を含みうる。本発明の化合物の有効用量は、化合物の有効量よりも少ない、等しい、または多い量を含む。例えば、化合物の有効量を投与するために、錠剤、カプセル剤などのように複数の単位用量が必要とされる薬学的組成物、または組成物の一部を投与することにより、化合物の有効量を投与しうる、散剤、液剤などの複数用量薬学的組成物。
薬学的組成物は一般に、その立体異性体もしくは互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む、一つまたは複数の式I〜Vの化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、補助剤、希釈剤などと混合することにより調製して、Lckの活性に関連する様々な障害、特に炎症、またはACK-1の活性に関連する障害、特に癌を治療または改善するために、所望の投与可能な製剤を生成することができる。
薬学的組成物は、特に通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化、または湿式粉砕工程などの、当技術分野において周知の方法により製造することができる。組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形でありうる。本発明の組成物は、様々な投与経路、例えば、経口投与、経粘膜投与、直腸内投与、または皮下投与、ならびにくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、眼内または脳室内注射による経路のために製剤することができる。本発明の化合物または複数の化合物は、徐放性製剤としての注射などの、全身ではなく局所様式で投与することもできる。
本明細書に記載の代表的剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者には公知で、したがって本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (2000)；および「Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002)に記載されている。以下の剤形は例として示しており、本発明を限定すると解釈されるべきではない。
経口、口腔内、および舌下投与のために、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、例えば、一つまたは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加物などの少なくとも一つの添加物または賦形剤と混合することにより調製し、錠剤、カプセルまたは通常の投与用の他の望ましい剤形とすることができる。適当な添加物または賦形剤は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、および/またはポリビニルピロリドンである。任意に、経口剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味料、または着香剤などの、投与を助ける他の成分を含むことができる。加えて、染料または色素を識別のために加えてもよい。錠剤および丸剤を当技術分野において公知の適当なコーティング材料でさらに処理してもよい。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリーおよび液剤の形であってもよく、これらは水などの不活性希釈剤を含んでいてもよい。薬学的製剤は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどであるが、それらに限定されるわけではない、無菌の液体を用いて、懸濁液または溶液として調製してもよい。経口または非経口投与のために、薬学的に適した界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などを加えてもよい。
鼻内投与のために、薬学的製剤は適当な溶媒および任意に安定化剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせなどであるが、それらに限定されるわけではない、他の化合物を含む噴霧剤またはエアロゾルであってもよい。エアロゾル製剤用の噴射剤には、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸点溶媒が含まれうる。本発明の化合物または複数の化合物は、ネブライザーなどからエアロゾル噴霧剤の形で都合よく送達される。
非経口投与用の注射剤形は一般に、水性懸濁剤または油性懸濁剤を含み、これらは適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。注射剤形は、溶液相または溶液としての再構成に適した粉末であってもよい。いずれも溶媒または希釈剤と共に調製する。許容される溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。または、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として用いてもよい。典型的には、天然または合成の油、脂肪酸、モノ、ジまたはトリグリセリドを含む油または脂肪酸は不揮発性である。注射用に、製剤は任意に安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。化合物は、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に製剤してもよい。注射用の単位用量剤形は、アンプルまたは複数用量容器に入れることもできる。
直腸内投与のために、薬学的製剤は腸、S字結腸および/または直腸内で化合物が放出されるための、坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形であってもよい。直腸坐剤は、一つまたは複数の本発明の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、室温では固相であるが、直腸などの体内での薬物放出に適した温度では液相である、許容される媒体、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することにより調製する。当業者には周知のとおり、坐剤の調製において、様々な他の物質および添加物を用いてもよい。
本発明の製剤は、以下に記載のとおり、短時間作用性、即時放出性、長時間作用性、および徐放性であるよう設計してもよい。したがって、薬学的製剤は制御放出または低速放出用に製剤してもよい。本発明の組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化された形を含んでもよく、あるいは長期保存および/または送達効果を提供するために持続放出剤形で投与してもよい。したがって、薬学的製剤はペレットまたは円柱形に圧縮し、デポー注射剤またはステントなどのインプラントとして筋肉内または皮下に埋め込んでもよい。そのような埋込物は、シリコーンおよび生物分解性ポリマーなどの公知の不活性材料を用いてもよい。
特定の剤形を疾患の状態、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排出速度、ならびに薬物の組み合わせに応じて調節してもよい。有効量を含む前述のいかなる剤形も日常的実験の範囲内であり、したがって本発明の範囲内である。
治療上有効な量は、投与経路および剤形に応じて変動しうる。典型的には、本発明の化合物または複数の化合物は、高い治療指数を示す製剤を提供するように選択される。治療指数とは毒性と治療効果との間の用量比であり、LD50とED50との間の比で表すことができる。LD50は母集団の50％で致死的となる用量であり、ED50は母集団の50％で治療上有効な用量である。LD50およびED50は動物細胞培養物または実験動物において標準の薬学的方法で求めることができる。
Lck仲介性疾患および前述の他の疾患を本発明の化合物および/または本発明の組成物で治療するための投与法は、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いる特定の化合物を含む様々な因子に基づいている。したがって、投与法は広く変動しうるが、標準の方法を用いて日常的に決定することができる。1日に体重1kgあたり約0.01mgから30mg、例えば、約0.1mgから10mg/kg、または約0.25mgから1mg/kg程度の用量レベルが、本明細書に開示するすべての使用法にとって有用である。
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、または液剤の形であってもよい。薬学的組成物は、所与の量の活性成分を含む用量単位の形で調製することもできる。例えば、これらは約1から2000mg、例えば約1から500mg、または約5から150mgの量の活性成分を含んでいてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適当な1日用量は、患者の状態および他の因子に応じて広く変動しうるが、これも、日常的方法を用いて決定することができる。
活性成分は、食塩水、デキストロース、または水を含む適当な担体を含む組成物として、注射により投与することもできる。1日の非経口用量は、全体重1kgあたり約0.1から約10mg、または約0.25mgから1mgなどの、約0.1から約30mg/kgとなる。
局所投与に適した製剤には、皮膚からの浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および眼、耳、または鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。
本発明の化合物の活性成分の適当な局所用量は、0.1mgから150mgを1日に1から4回、例えば1または2回投与である。局所投与のために、活性成分は製剤の0.001重量％から10重量％、例えば、1重量％から2重量％を構成してもよいとはいえ、10重量％を構成することもあるが、典型的には5重量％以下である。一つの態様において、濃度は製剤の0.1％から1％である。
薬学的組成物は、滅菌などの通常の薬学的操作にかけてもよく、かつ/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの通常の補助剤を含んでいてもよい。本発明の薬学的に活性な化合物は、通常の調剤法に従って加工し、ヒトおよび他の哺乳動物を含む被検者に投与するための医用薬剤を生成することができる。
本発明の化合物は単独の活性医用薬剤として投与することができるが、本発明の一つもしくは複数の化合物または一つもしくは複数の他の薬剤との組み合わせで用いることもできる。組み合わせとして投与する場合、治療薬を単一の組成物として製剤し、被検者に投与することもでき、または治療薬の組み合わせを別々の組成物として製剤し、被検者に同時もしくは異なる時に投与することもできる。
治療は、本発明の薬学的製剤を他の処置法との組み合わせで投与することを含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物および薬学的製剤を外科的方法および/または放射線療法の前、治療中、または後に投与してもよい。または、本発明の化合物を、アンチセンスおよび遺伝子療法において用いられるものを含む、他の抗増殖薬と共に投与することもできる。
本発明において有用な適当な抗増殖薬の一分類はアルキル化剤、すなわち求核中心（例えば、ヒドロキシルおよびカルボキシ）と共有結合を形成する、高度に反応性の化学療法剤群である。化学的に、アルキル化剤は次の5群に分類することができる：ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、アルキルスルホン酸エステル、トリアゼン、およびニトロソ尿素。ナイトロジェンマスタードは、例えば、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、小細胞肺癌、ならびに乳癌および睾丸癌の治療において有用であることが多い。例示的ナイトロジェンマスタードには、クロランブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタードが含まれる。エチレンイミンは、最も一般的なものはチオテパであり、これらは膀胱腫瘍ならびに乳癌および卵巣癌において有用でありうる。アルキルスルホン酸エステルは、慢性骨髄性白血病および他の骨髄増殖性障害の治療において有用である。例示的アルキルスルホン酸エステルには、ブスルファンおよびピポスルファンが含まれる。トリアジンは、例えば、ダカルバジンを含み、悪性黒色腫および肉腫の治療において有用である。テモゾロミドはダカルバジンの類縁体で、これも本発明の方法および組成物において用いることができる。最後に、ニトロソ尿素は脳腫瘍に対して特に有用であるが、例えば、多発性骨髄腫、悪性黒色腫およびリンパ腫に対しても有効である。例示的ニトロソ尿素には、カルムスチンおよびロムスチンが含まれる。
本発明における使用に適した抗増殖薬のもう一つの分類は代謝拮抗剤、すなわち正常な核酸生合成を妨害する、天然代謝物の構造類縁体である。この薬剤分類は、薬剤が妨害する代謝物の機能に基づき、葉酸類縁体、プリン類縁体およびピリミジン類縁体に細分することができる。最も一般的な葉酸類縁体は、絨毛癌、白血病、新生物および乾癬の治療において有用なメトトレキセートである。メルカプトプリン、チオグアニンおよびアザチオプリンなどのプリン類縁体は、白血病において有用でありうる。ピリミジン類縁体は、例えば、白血病ならびに胃腸管、乳腺、および膀胱の癌の治療において有用である。例示的ピリミジン類縁体には、フルオロウラシル（5-FU）、UFT（ウラシルおよびフトラフル（ftorafur））、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビンが含まれる。
ビンカアルカロイドは、チューブリンに結合することによりその細胞毒性を発揮する天然物系薬剤で、本発明における使用に適した抗増殖薬のもう一つの分類である。ビンカアルカロイドは、例えば、リンパ腫、白血病、ならびに肺、乳房、睾丸、膀胱および頭頸部癌の治療において有用である。例示的薬剤には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびビンデシンが含まれる。タキサン（微小管構築を促進する薬剤）およびポドフィロトキシン（トポイソメラーゼを阻害する薬剤）は、本発明の方法および組成物において有用でありうる、抗増殖薬の関連する分類である。例示的タキセンにはパクリタキセルおよびドセタキセルが含まれ、これらは特に乳癌および肺癌において有用である。例示的ポドフィロトキシンにはエトポシド（例えば、リンパ腫およびホジキン病において有用）、テニポシド、イロノテカン（例えば、結腸、直腸および肺癌において有用）およびトポテカンが含まれ、このうちの最後の二つはトポイソメラーゼIの阻害を介して作用する。
抗新生物抗生物質は本発明の方法および組成物において有用な抗増殖薬のもう一つの分類である。これらの薬剤はDNAに結合する、またはDNAと複合体形成することによりその効果を発揮する。例示的薬剤には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ピカマイシンおよびブレオマイシンが含まれる。抗生物質は、ホジキン病、白血病、リンパ腫および肺癌を含む、広範囲の障害において有用である。
本発明の方法および組成物は、白金複合体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、肺、頭頸部、卵巣および乳癌の治療において特に有用）；酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）；ホルモン関連療法ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、プレドニソン、およびエストラジオールシピオネート）；ヒドロキシ尿素；プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール）；および生体応答調節剤（例えば、インターフェロン-A）を含む他の抗増殖薬も含みうる。
さらに、本発明の方法および組成物は、例えば、プレドニムスチン（プレドニソンおよびクロランブシルの結合体）およびエストラムスチン（ノルナイトロジェンマスタードおよびエストラジオールの結合体）を含む複数の薬剤の組み合わせから生じる抗増殖薬も含みうる。
本発明の方法および組成物は、もう一つのキナーゼ阻害剤との組み合わせも含みうる。本発明はいかなる特定のキナーゼにも限定されることはないが、使用が企図されるキナーゼ阻害剤には、チロホスチンAG490（2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(ベンジル)-2-プロペンアミド）、イレッサ（ZD1839；Astra Zeneca）；グリベック（STI-571またはイマチニブメシレート；Novartis）；SU5416（Pharmacia Corp./Sugen）；およびタルセバ（OSI-774；Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
前述の記載は本発明を単に例示するにすぎず、本発明を開示した化合物、組成物および方法に限定する意図はない。変動および変化は当業者には明白であり、添付の特許請求の範囲に規定する本発明の範囲および特徴内であることが意図される。前述の記載から、当業者であれば本発明の基本的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用法および条件に適合させるために、その様々な変更および改変を行うことができる。本明細書において引用するすべての特許および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (63)
- 式Iの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ：
式中
Xは-NR2R3、-OR2または-SR2であり；
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
ZはOまたはS(O)pであって、ここでpは0、1または2であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；
R3はH、CF3、またはC1-6アルキルであり；
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（1）Xが-NR2R3であるとき、R2が置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換アラルキルであり、かつZがOであるとき、Yは置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であって、ここでR4は置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；かつ
（2）式Iの化合物は
ではない。 - Xが-NR2R3、-OR2または-SR2であり；
Yが置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
ZがOであり；
R1が置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aがH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり；
R2が置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；
R3がHまたはC1-6アルキルであり；かつ
R4が水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである、請求項1記載の化合物。 - Xが-NR2R3である、請求項2記載の化合物。
- Yが置換もしくは無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4である、請求項2記載の化合物。
- R1が置換または無置換フェニルであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される、請求項2記載の化合物。
- R1aがHである、請求項2記載の化合物。
- R2が置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する、請求項2記載の化合物。
- Xが-NHR2であり；
Yが置換もしくは無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
ZがOであり；
R1が置換もしくは無置換C6-10アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aがHであり；
R2が置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し；かつ
R4が水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである、請求項1記載の化合物。 - Yが3-メトキシ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、ピリジン、3-フルオロ-4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル、4-(COOH)フェニル、3-フルオロ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、4-(CHO)フェニル、4-((4-メチル-1-ピペリジニル(piperizinyl))メチル)フェニル、インドリル、1-メチル-インドリル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニル、ベンゾフラニル、4-(N,N-ジメチルスルホンアミジル)フェニル、(3,4,5-トリメチルオキシ)フェニル、(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)フェニル、3-フルオロ-4-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル、3-メトキシ-4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、3-メトキシ-4-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)フェニル、1-ベンゾチオペニル、1,3-ベンゾジオキソリル、4-(2-(1-ピペリジニル)エトキシ)フェニル、4-(2-(1-ピロリジニル)エトキシ)フェニル、4-(2-(メトキシ)エチル)オキシフェニル、4-(4-(1-メチル-1-ピペリジニル)スルホニル)フェニル、4-(4-モルホリノ)フェニル、4-(4-メチル-1-ピペリジニル)メチルフェニル、4-(1-ピペリジニル)カルボニルフェニル、4-(N-メチルアミノ)カルボニルフェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)カルボニルフェニルまたは4-(N-プロピルアミノ)カルボニルフェニルである、請求項8記載の化合物。
- R2が置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)C1-8アルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンである、請求項8記載の化合物。
- Xがテトラヒドロ-2-フラニルメチルアミノ、2-(1-ピペラジニル)エチルアミノ、2-(4-モルホリニル)エチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、N-boc-ピペラジニルエチルアミノ、N-エチル-ピペラジニルエチルアミノ、1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミノまたは1-エチル-2-ピロリジニルメチルアミノである、請求項8記載の化合物。
- 下記から選択される請求項1記載の化合物：
N-イソプロピル-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
(S)-5,6-ジフェニル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル)-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-(2-(4-ピペリジニル)エチル)-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(4-(イソプロピルアミノ)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
6-(4-((2-(メチルオキシ)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン'；
6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)メチル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)メチル)フェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-シクロプロピル-5-フェニル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(2-((5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル；
N-(2-(4-エチル-1-ピペラジニル)エチル)-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5,6-ジフェニル-N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(メチルオキシ)-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン；
6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(2-メチルプロピル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-ヨード-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-6-(4-ピリジニル)-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(5-フェニル-4-(((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)安息香酸；
6-(3-フルオロ-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(5-フェニル-4-(((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアルデヒド；
6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(1H-インドル-5-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-7-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-4-((2-(1-ピペラジニル)エチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジメチル-4-(5-フェニル-4-((2-(1-ピペラジニル)エチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール；
6-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)-6-(3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(2-((6-ヨード-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル；
5-(3-フルオロフェニル)-N-(2-(4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-(1-メチルエチル)-6-(3-(メチルオキシ)-4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(3-フルオロ-4-((2-(1-ピペリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルエチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((2-(ジエチルアミノ)エチル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(1-メチルエチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-(2-(4-モルホリニル)エチル)-5-フェニル-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)-6-(4-(1-ピペリジニルカルボニル)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(2-((6-(4-((メチルアミノ)カルボニル)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル；
N-メチル-4-(5-フェニル-4-((2-(1-ピペラジニル)エチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド；
4-(5-フェニル-4-((2-(1-ピペラジニル)エチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N-プロピルベンズアミド；
6-(4-(4-モルホリニルメチル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-4-((2-(1-ピペラジニル)エチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド；
6-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)フェニル)-N-((1-エチル-4-ピペリジニル)メチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペラジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニル-N-(2-(1-ピペリジニル)エチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-ヨード-N-(1-メチルエチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-フルオロ-4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(3-フルオロ-4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-(2-メチルプロピル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((4-エチル-1-ピペラジニル)カルボニル)フェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
(3-(5-フェニル-4-(((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)アミノ)フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)メタノール；
6-(3-アミノフェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-N-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
6-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)フェニル)-N-(1-メチルエチル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；
N-(1,1-ジメチルエチル)-5-フェニル-6-(4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)オキシ)フェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン；および
N-(2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル)-6-(4-((4-メチル-1-ピペラジニル)スルホニル)フェニル)-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。 - 下記から選択される請求項1記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩：
5,6-ジフェニル-4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]-アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミン；
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-(S)-イル-メチル)-アミン；
{6-[4-(置換)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-(S)-イル-メチル)-アミン；
6-[4-(2-アミノエトキシ)]フェニル-5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]-アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノ-5,6-ジフェニルフロ[2,3-d]ピリミジン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]オキサチオラン-2-イルメチル-アミン；
[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-[6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]ジチアン-2-イルメチル-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,3]オキサチアン-2-イルメチル-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(4-メチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン；
[6-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(4-メチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(4-エチル-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミン；
6-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-フェニル-4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノール；
6-{4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]}フェニル-5-フェニル-4-[(1,3-ジチオラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
{6-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン；
{6-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン；
[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-{6-[4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン；
(4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-酢酸メチルエステル；
1-[2-(4-{4-[([1,3]ジチオラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン；
[2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(3-(R)-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミン；
1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-オール；
1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-3-オール；
[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-メタノール；
{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-メタノール；
{1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピペリジン-2-イル}-メタノール；
1-[2-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-エチル]-ピロリジン-3-オール；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
(2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-エチル)-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-エチル]-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン；
[2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン；
5,6-ジフェニル-4-[(R,S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
5,6-ジフェニル-4-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノフロ[2,3-d]ピリミジン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
4-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル]アミノ-6-ヨード-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン；
[6-(1H-インドル-5-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
モルホリン-4-イル-(4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン
6-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-((S)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-ブロモ-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
4-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-フェニルフロ-[2,3-d]ピリミジン；
[5-(4-クロロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)アミン；
[6-(4-アミノ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
{5-フェニル-6-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-フェニル-5-p-トリル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-フェニル-5-m-トリル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(5-フラン-2-イル-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-フェニル-5-チオフェン-2-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-フェニル-5-チオフェン-3-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゾニトリル；
N-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-アセトアミド；
4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノール；
[6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(5-フラン-3-イル-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[5-(4-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[5-(3-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-フラン-2-イルメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド；
[5-(2-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[5-(3-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[5-(4-フルオロ-フェニル)-6-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド；
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド；
N-イソプロピル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-フラン-2-イルメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン；
{6-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
1-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-オール；
N-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド；
N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド；
(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-(4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン；
4-{5-フェニル-4-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド；
[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン；
{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(5-フェニル-6-チオフェン-2-イル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(6-フラン-2-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
[6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-アミン；
{5-フェニル-6-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
1(R/S),2(R/S)-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
1(R/S),2(S/R)-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
1(R/S),2(R/S)-C-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン；1(R/S),2(S/R)-C-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン；C-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イル)-メチルアミン；
(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン；
(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-(5,6-ジフェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン；
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-2-イルメチル)-アミン；
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1(R/S),2(S/R)-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン；
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(1(R/S),2(R/S)-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミン。 - 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 哺乳動物における炎症の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物におけるT細胞活性化の阻害法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または骨関節炎の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植の拒絶、あるいは移植耐性誘導の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における虚血もしくは再潅流傷害、心筋梗塞、または卒中の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における多発性硬化症；潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症を含む炎症性腸疾患；1型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんま疹、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ(scleracielma)、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、またはアトピー性皮膚炎の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における大腸癌および胸腺腫の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物における増殖性疾患の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物に第二の抗増殖薬の治療上有効な量を、化合物と共に投与する段階をさらに含む、請求項22記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である、請求項23記載の方法。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乾癬、前立腺肥大、または良性腫瘍である、請求項23記載の方法。
- 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ仲介性障害の処置法であって、哺乳動物に請求項1記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- チロシンキナーゼがLckまたはACK-1である、請求項26記載の方法。
- チロシンキナーゼ仲介性疾患の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 炎症の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 哺乳動物におけるT細胞の活性化および増殖の阻害用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 哺乳動物における臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植の拒絶、あるいは移植耐性誘導の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 哺乳動物における虚血もしくは再潅流傷害、心筋梗塞、または卒中の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 哺乳動物における多発性硬化症；潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症を含む炎症性腸疾患；1型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんま疹、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、またはアトピー性皮膚炎の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 哺乳動物における大腸癌または胸腺腫の処置用薬剤の製造法であって、請求項1記載の化合物を薬学的担体と組み合わせて薬剤を生成する段階を含む方法。
- 請求項1記載の化合物の調製法であって、下記の構造を有する2-クロロ-フラノピリミジン化合物（A）：
を化合物Xと反応させ、ここでXはNR2R3、NHR2、OR2またはSR2であり、2-X-フラノピリミジン（B）：
を生成する段階と；
化合物（B）を構造(RO)2B-Yを有するボロン酸エステル（boronate）と、パラジウム触媒存在下で反応させて、構造（C）のフラノピリミジン：
を生成する段階とを含む方法。 - 式IIの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ：
式中
Yは水素、ハロゲン、ハロアルキル、CN、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換フェニレン)-R4、(置換もしくは無置換フェニレン)-アルキル-R4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-OR4、(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-R4または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-アルキル-R4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)C1-8アルキルであり；かつ
R4は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルコキシル、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり；ただし
（2）式IIの化合物は
ではない。 - 式IIIの化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ：
式中
Xは-OR2、-SR2、または-NHR2であり；
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
R1は置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2は置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換縮合二環式(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここでヘテロアルキル部分はN、O、またはSから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有し；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルまたは置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。 - R1aがHであり；かつ
R2が置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここで(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基は飽和環である、請求項37記載の化合物。 - XがNHR2である、請求項37記載の化合物。
- R2が置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルまたは置換もしくは無置換(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここで(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基および(アリールヘテロシクロアルキル)アルキルのアリールヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、ベンゾ[1,3]ジチオリル、1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェニル、または2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニルである、請求項39記載の化合物。
- R1が置換または無置換アリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される、請求項37記載の化合物。
- Yが無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換二環式ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項37記載の化合物。
- Yが無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ベンジル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項37記載の化合物。
- Yが無置換シクロアルキル、または(無置換フェニレン)-OR4である、請求項37記載の化合物。
- R4が置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、または置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルであって、ここでヘテロシクロアルキル部分またはヘテロアリール部分は置換もしくは無置換ピリジニル、置換もしくは無置換ピペリジニル、置換もしくは無置換モルホリニル、置換もしくは無置換チオモルホリニル、置換もしくは無置換イミダゾリル、置換もしくは無置換ヘキサヒドロピラニル、置換もしくは無置換オキサゾリジニル、または置換もしくは無置換ピロリジニルから選択される、請求項37記載の化合物。
- R4が、F、Cl、Br、I、CN、NO2、オキソ、NH2、NR5R6、C(O)NR5R6、COOR7、OH、OR7、またはS(O)qR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ独立に置換された、C1-6アルキルまたはC1-6ヘテロアルキルであって、ここで
R5およびR7は独立に無置換C1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルであり；
R6はHまたは無置換C1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、もしくは(ヘテロアリール)アルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合しているNと一緒になって無置換5または6員ヘテロシクロアルキルを形成し；かつ
qは0、1、または2である、請求項37記載の化合物。 - 式IVの請求項39記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ：
式中、R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)メチルであり、(ヘテロシクロアルキル)メチルのヘテロシクロアルキル環は硫黄、酸素、スルフィニル、またはスルホニルから選択される少なくとも一つのメンバーを含む5または6員飽和環である。 - Yがフェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項47記載の化合物。
- 式Vの化合物またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグ：
式中
Yは置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；
RはH、F、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキルまたは置換もしくは無置換C1-6アルコキシであって、ここで置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R2は置換または無置換(ヘテロシクロアルキル)メチルであり、(ヘテロシクロアルキル)メチルのヘテロシクロアルキル環は硫黄、酸素、スルフィニル、またはスルホニルから選択される少なくとも一つのメンバーを含む5または6員飽和環であり；かつ
R4は置換もしくは無置換アルキル；N、O、もしくはSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキル；置換もしくは無置換アラルキル；置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル；または置換もしくは無置換ヘテロアリールである。 - Yが無置換シクロアルキル、無置換フェニル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項49記載の化合物。
- 請求項37記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 動物における増殖性疾患の処置法であって、そのような動物に式IIIの化合物またはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグの治療上有効な量を投与する段階を含む方法：
式中
XはOR2、NR2R3、またはSR2であり；
YはH、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル；置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
R1はH、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；かつ
R2およびR3は独立にH、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)へテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキル、または置換もしくは無置換(ヘテロアリール)ヘテロアルキルであるか、あるいはR2およびR3はそれらが結合しているNと一緒になって置換または無置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。 - XがNHR2である、請求項52記載の方法。
- R2が置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであって、ここで(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基は飽和環であるか、またはR2が置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキルである、請求項53記載の方法。
- (ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基または(ヘテロアリール)アルキルのヘテロアリール基がテトラヒドロフラニル、フラニル、イミダゾリル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピロリジニルアルキル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、ベンゾ[1,3]ジチオリル、1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェニル、または2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニルである、請求項52記載の方法。
- 化合物が式Vの化合物である、請求項55記載の方法：
式中、Yは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル；置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換二環式ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；かつ
RはH、F、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシであって、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択される。 - Yが置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換ナフチル、(置換もしくは無置換フェニレン)-OR4、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または(置換もしくは無置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項52記載の方法。
- 化合物の有効量をそれを必要としている動物に投与する、請求項52記載の方法。
- 第二の抗増殖薬の治療上有効な量を、化合物と共に投与する段階をさらに含む、請求項52記載の方法。
- 増殖性疾患が癌である、請求項52記載の方法。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乾癬、前立腺肥大、または良性腫瘍である、請求項52記載の方法。
- 動物におけるチロシンキナーゼ仲介性障害の処置法であって、そのような動物に式IIIの化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法：
式中、XはOR2、NR2R3、またはSR2であり；
YはH、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル；置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
R1はH、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであって、ここで置換基はF、Cl、Br、I、置換もしくは無置換C1-6アルキル、または置換もしくは無置換C1-6アルコキシから選択され、ここでC1-6アルキルおよびC1-6アルコキシ置換基はF、Cl、Br、またはIから選択され；
R1aはH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり；
R2およびR3は独立にH、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(シクロアルキル)ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アラルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル、置換もしくは無置換(ヘテロシクロアルキル)へテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換(ヘテロアリール)アルキル、または置換もしくは無置換(ヘテロアリール)ヘテロアルキルであるか、あるいはR2およびR3はそれらが結合しているNと一緒になって置換または無置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。 - チロシンキナーゼがACK-1である、請求項62記載の方法。
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