ES2676317T3 - Moduladores de derivados de pirazoles del canal de calcio activado por la liberación de calcio y métodos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas - Google Patents

Moduladores de derivados de pirazoles del canal de calcio activado por la liberación de calcio y métodos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas Download PDF

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ES2676317T3 ES10776149.6T ES10776149T ES2676317T3 ES 2676317 T3 ES2676317 T3 ES 2676317T3 ES 10776149 T ES10776149 T ES 10776149T ES 2676317 T3 ES2676317 T3 ES 2676317T3
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Meyyappan Muthuppalaniappan
Srikant Viswanadha
Kanthikiran Vs. VARANASI
Gayatri Swaroop Merikapudi
Swaroop Kumar V. S. Vakkalanka
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Rhizen Pharmaceuticals SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA-I):**Fórmula** o un tautómero, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 son ambos ciclopropilo o uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo; R''' se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -COORa,-S(>=O)q-Ra, -NRaRb, -C(>=X)-Ra, grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquenilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquinilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo C(3-5) sustituido o sin sustituir; T, U, V y W son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CRa y N; -CH2- , -CHMe-, A está ausente o se selecciona de**Fórmula** Cy es un anillo bicíclico seleccionado de un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir; cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(>=O)q-Rc, -NRcRd,-C(>=Y)-Rc, -CRcRd-C(>=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(>=Y)- NRcRd-, -NRRd-C(>=Y)-NRcRd-, -S(>=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(>=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S; cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y se seleccionan de O, NH y S; cada aparición de Y se selecciona de O, S y -NRa; y cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2; con la condición (e) de que el compuesto de fórmula (IA-I) no sea: N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxamida o N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-Pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de derivados de pirazoles del canal de calcio activado por la liberación de calcio y métodos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas 5
Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes de Patente Provisional de la India N.° 2440/CHE/2009, con fecha del 8 de octubre 2009; 2636/CHE/2009, con fecha del 30 de octubre de 2009; 158/CHE/2010, con fecha del 25 de enero de 2010; 1513/CHE/2010, con fecha del 2 de junio de 2010; 1514/CHE/2010, con fecha del 2 de junio de 2010; y 2385/CHE/2010, con fecha del 19 de agosto de 2010, y la Solicitud de Patente Provisional de Estados 10 Unidos N.° 61/265.540, con fecha del 1 de diciembre de 2009, cada una de las cuales se incorpora por la presente por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
15 La presente invención se refiere a inhibidores de los canales de calcio activados por la liberación de calcio (CRAC) de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a métodos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos de tratamiento con los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas 20 (NSCLC) con inhibidores de CRAC, y a métodos para identificar agentes terapéuticos para tratar y diagnosticar cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
25 La regulación del calcio intracelular es un elemento clave en la transducción de señales en y dentro de las células. Las respuestas celulares a factores de crecimiento, neurotransmisores, hormonas y una diversidad de moléculas señal diferentes se inician a través de procesos dependientes de calcio. La importancia del ión de calcio como segundo mensajero se enfatiza por muchos mecanismos diferentes que trabajan juntos para mantener la homeostasis del calcio. Los cambios en la concentración de iones de calcio libre intracelular representan el evento 30 de señalización más extendido e importante para la regulación de una plétora de respuestas celulares. Una ruta generalizada para la entrada de iones de calcio en la célula es a través de canales dependientes de depósito (SOC), es decir, muchos tipos de células emplean la entrada de iones de calcio dependiente de depósito como su ruta principal para la afluencia de iones de calcio. Este mecanismo se activa después de la liberación de iones de calcio de los depósitos, donde los depósitos agotados conducen a la activación de los canales de calcio activado por 35 liberación de calcio (CRAC).
Los canales CRAC, una subfamilia de canales dependientes de depósito, se activan mediante la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares, particularmente desde el retículo endoplásmico (RE). Estos canales son factores clave en la regulación de una amplia gama de funciones celulares, incluida la contracción muscular, la secreción de 40 proteínas y fluidos y el control sobre el crecimiento y la proliferación celular y, por lo tanto, desempeñan un papel esencial en diversas enfermedades tales como trastornos inmunitarios y respuestas alérgicas. Entre varias corrientes biofísicamente distintas dependientes de depósito, la mejor caracterizada y la más selectiva de iones de calcio es la corriente de CRAC. Por lo tanto, los canales CRAC median funciones esenciales desde la secreción a la expresión génica y el crecimiento celular y forman una red esencial para la activación de las células inmunes que 45 establecen la respuesta inmune adaptativa. Recientemente, dos proteínas, la molécula de interacción estromal (STIM1) y el modulador 1 de CRAC (CRACM1 u Orai1), se han identificado como los componentes esenciales que reconstituyen y amplifican completamente las corrientes de CRAC en sistemas de expresión heterólogos con una huella biofísica similar. En los mamíferos, existen varios homólogos de estas proteínas: STIM1 y STIM2 en el retículo endoplásmico y CRACM1, CRACM2 y CRACM3 en la membrana plasmática.
50
Las corrientes de CRAC se descubrieron inicialmente en linfocitos y mastocitos, y al mismo tiempo se han caracterizado en diversas líneas celulares tales como S2 drosophila, linfocitos B DT40, hepatocitos, dendríticas, megacarióticas y células de riñón canino Madin-Darby. En los linfocitos y en los mastocitos, la activación a través del antígeno o los receptores de Fc inicia la liberación de iones de calcio de los depósitos intracelulares causada por el 55 segundo mensajero inositol(1,4,5)-trifosfato (Ins(1,4,5)P3), que a su vez conduce a la entrada de iones de calcio a través de los canales CRAC en la membrana plasmática. Las corrientes de Ca2+ dependientes de depósito caracterizadas por músculo liso, células epidérmicas A431, células endoteliales de diversos tejidos, y líneas celulares de cáncer de próstata muestran características biofísicas alteradas que sugieren un origen molecular distinto.
Por ejemplo, el influjo de iones de calcio a través de la membrana celular es importante en la activación de linfocitos y respuestas inmunes adaptativas. Se ha demostrado que las oscilaciones de [Ca2+] desencadenadas a través de la estimulación del TCR (receptor de antígenos de linfocitos T) son prominentes, y parecen implicar solo una única vía 5 de afluencia de iones calcio, el canal CRAC dependiente de depósito. Véanse, por ejemplo, Lewis "Calcium signalling mechanisms in T lymphocytes", Annu. Rev. Immunol. 19, (2001), 497-521; Feske et al. "Ca++ calcineurin signalling in cells of the immune system", Biochem. Biophys. Res. Commun. 311, (2003), 1117-1132; Hogan et al. "Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT", Genes Dev. 17, (2003) 2205-2232.
10 Está bien establecido ahora que el calcio intracelular desempeña un papel importante en diversas funciones celulares, y que su concentración está regulada por la afluencia de iones de calcio a través de canales de calcio en la membrana celular. Los canales de iones de calcio, que se encuentran en los sistemas nervioso, endocrino, cardiovascular y esquelético y están modulados por el potencial de membrana, se denominan canales de Ca2+ dependientes de voltaje (VOC). Estos canales se clasifican en los subtipos L, N, P, Q, R y T. El influjo excesivo de 15 Ca2+ a través de los canales VOC causa hipertensión y disfunción cerebral. Por el contrario, los canales iónicos de calcio en las células inflamatorias, incluidos los linfocitos, los mastocitos y los neutrófilos, pueden activarse independientemente de su potencial de membrana. Se ha informado que este tipo de canal de iones de calcio actúa en la crisis y la exacerbación de la inflamación y las enfermedades autoinmunes. En los linfocitos T, se ha informado que las primeras fases de activación consisten en eventos pre y post Ca2+. La estimulación de los receptores de 20 linfocitos T induce eventos pre-Ca2+, incluida la generación de IP3, seguido de la liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico (RE). En los eventos post-Ca2+, el agotamiento de Ca2+ en el RE induce la activación de los canales CRAC, y la afluencia capacitativa de Ca2+ a través del canal CRAC mantiene una alta concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i). Este alto [Ca2+]i prolongado activa la transducción de señal citosólica para producir mediadores lipídicos (por ejemplo, LTD4), citocinas [por ejemplo, interleucina-2 (IL-2)] y metaloproteinasas de matriz, que 25 participan en la patogénesis de la inflamación y enfermedades autoinmunes.
Estos hechos sugieren que los moduladores del canal CRAC pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por la activación de células inflamatorias sin efectos secundarios observados en esteroides. Dado que los moduladores del canal VOC causarían eventos adversos en los sistemas nervioso y cardiovascular, puede ser 30 necesario que los moduladores del canal CRAC muestren una selectividad suficiente sobre los canales VOC si se van a usar como fármacos antiinflamatorios.
Por consiguiente, se ha dicho que los moduladores del canal CRAC son útiles en el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos asociados con el canal de calcio activado por la liberación de calcio 35 incluyendo, pero sin limitación, inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, 40 tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis y dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, cáncer y otras enfermedades proliferativas, y enfermedades o trastornos autoinmunes. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones Internacionales N.° WO 2005/009954 , WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 45 2007/089904, WO 2007109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 y WO 2009/038775, y las Publicaciones de Estados Unidos N.°: US 2006/0173006 y US 2007/0249051.
50 Los inhibidores del canal CRAC que se han identificado incluyen SK&F 96365 (1), Econazol (2) y L-651582 (3).
imagen1
Sin embargo, estas moléculas carecen de potencia y selectividad suficientes sobre los canales VOC y, por lo tanto, no son adecuadas para uso terapéutico.
5 Publicaciones recientes de Taiji et al. (European Journal of Pharmacology, 560, 225-233, 2007) y Yasurio Yonetoky et al. (Bio. & Med. Chem., 16, 9457-9466, 2008) describen un inhibidor de canal CRAC selectivo codificado YM- 58483 que es capaz de inhibir la función de los linfocitos T y se propone que sea beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo asma bronquial.
Yasurio Yonetoky et al. describen que YM-58483 es selectivo para los canales CRAC sobre los canales dependientes de voltaje (VOC) con un índice selectivo de 31.
Otros moduladores del canal CRAC descritos incluyen diversos compuestos de biarilo y/o carboxanilida heterocíclico 15 que incluyen, por ejemplo, PCT o solicitudes de patente de Estados Unidos asignadas a Synta Pharmaceuticals viz. WO 2005/009954 , WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 y WO 20 2009/038775, US 2006/0173006 y US 2007/0249051.
Otras publicaciones de patente relacionadas con moduladores de canal CRAC incluyen solicitudes de Astellas, Queens Medical Centre, Calcimedica y otros viz., WO 2007 /121186, WO 2006/0502 14, WO 2007/139926, WO 2008/148108, US 7.452.675, US 2009/023177, WO 2007/139926, US 6.696.267, US 6.348.480, WO 2008/106731, 25 US 2008/0293092, WO 2010/048559, WO 2010/027875, WO2010/025295, WO 2010/034011, WO2010/034003, WO 2009/076454, WO 2009/035818, US 2010/0152241, US 2010/0087415, US 2009/0311720 y WO 2004/078995.
La revisión adicional y la divulgación de la bibliografía en el área de los canales CRAC incluye Isabella Derler et al., Expert Opinion in Drug Discovery, 3(7), 787-800, 2008; Yousang G et al., Cell Calcium, 42, 145-156, 2007; Yasurio 30 Yonetoky et.al., Bio. & Med. Chem., 14, 4750-4760, 2006; y Yasurio Yonetoky et.al., Bio. & Med. Chem., 14, 53705383, 2006. Todas estas patentes y/o publicaciones de patente y descripciones bibliográficas se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
El cáncer es un importante problema de salud pública en la India, EE. UU. y muchas otras partes del mundo. 35 Actualmente, 1 de cada 4 muertes en la India se debe al cáncer. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo debido a su alta incidencia y mortalidad, con estimaciones de supervivencia a 5 años de ~10 % para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Se ha informado que se necesitan más investigaciones sobre los mecanismos de tumorigénesis y quimiorresistencia del cáncer de pulmón para mejorar la tasa de supervivencia (Jemal A, et al., Cancer Statistics, Ca Cancer. J. Clin., 56, 106-130, 2006). Existen cuatro 40 tipos principales de NSCLC, concretamente, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma broncoalveolar y carcinoma de células grandes. El adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas son los tipos más comunes de NSCLC en función de la morfología celular (Travis et al., Lung Cancer Principles and Practice, Lippincott-Raven, Nueva York, 361-395, 1996). Los adenocarcinomas se caracterizan por una ubicación más periférica en el pulmón y a menudo tienen una mutación en el oncogén K-ras (Gazdar et al., Anticancer Res., 45 14, 261-267, 1994). Los carcinomas de células escamosas son típicamente más céntricos y con frecuencia llevan mutaciones del gen p53 (Niklinska et al., Folia Histochem. Cytobiol., 39, 147-148, 2001).
La mayoría de los NSCLC se caracterizan por la presencia de la mutación ras, lo que hace que el paciente sea relativamente insensible al tratamiento con inhibidores de cinasas conocidos. Como resultado, los tratamientos 50 actuales del cáncer de pulmón generalmente se limitan a medicamentos citotóxicos, cirugía y radioterapia. Existe la
imagen2
H,C
YM-58483
10
necesidad de tratamientos que tengan menos efectos secundarios y se dirijan más específicamente a las células cancerosas, sean menos invasivos y mejoren el pronóstico de los pacientes.
La identificación de células iniciadoras de tumores pulmonares y marcadores asociados puede ser útil para la 5 optimización de enfoques terapéuticos y para la información predictiva y pronóstica en pacientes con cáncer de pulmón. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos métodos de predicción, evaluación y tratamiento de pacientes afectados de cáncer de pulmón.
Todavía existe la necesidad insatisfecha y grave de moduladores de molécula pequeña que tengan especificidad 10 hacia Stim1 y/u Orai1 con el fin de regular y/o modular la actividad de los canales CRAC, particularmente para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el CRAC.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
15 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos de tratamiento con estos.
En particular, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son moduladores de los canales de calcio activados por la liberación de calcio útiles en el tratamiento, prevención, inhibición y/o mejora de 20 enfermedades o trastornos asociados con el canal de calcio activado por la liberación de calcio.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA-1):
imagen3
25 o un tautómero, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que
R1 y R2 son ambos ciclopropilo o uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo;
R'" se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -COORa,-S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquenilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquinilo C(1-6) sustituido 30 o sin sustituir, y cicloalquilo C(3-5) sustituido o sin sustituir;
T, U, V y W son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CRa y N;
A está ausente o se selecciona de -CH2-, -CHMe-,
imagen4
Cy es un anillo bicíclico seleccionado de un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo 35 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd,-C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)- NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin 40 sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo
sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o 45 más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S;
cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, 5 que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y se seleccionan de
O, NH y S;
cada aparición de Y se selecciona de O, S y -NRa; y
cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2;
con la condición (e) de que el compuesto de fórmula (IA-I) no sea:
10
N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida o N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-Pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-carboxamida.
15 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I)
imagen5
o un tautómero del mismo, profármaco del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
20 R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CF3 y ciclopropilo; con la
condición de que tanto R1 y R2 al mismo tiempo no representen CF3,
R'" es hidrogeno o halógeno;
T, U, V, W son independientemente CRa o N;
Ra es hidrógeno o halógeno;
25 A está ausente o se selecciona de -CH2-
imagen6
Cy se selecciona de arilo bicíclico sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir,
con la condición de que el compuesto de fórmula (IA) no sea ninguno de los compuestos con la condición
(e) que se ha definido anteriormente.
30
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que tanto R1 como R2 representan ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo.
35 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que R1 es ciclopropilo y R2 es CF3.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que T, U, V, W son CH, CF o N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que T es CF o N y cada uno de U, V y W es CH.
40
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que cada uno de T y V es CF o N y cada uno de U y W es CH.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-I) en la que Cy se selecciona de
imagen7
Aun otra realización es un compuesto que tiene la formula (IA-II)
imagen8
5 o un tautómero del mismo, profármaco del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CF3 y ciclopropilo; con la condición de que tanto R1 y R2 al mismo tiempo no representen CF3,
10 R"' es hidrógeno o halógeno;
T, U, V, W son independientemente CRa o N;
Ra es hidrógeno o halógeno;
A está ausente o se selecciona de -CH2- -CHMe-,
imagen9
15 '
y
Cy se selecciona de heteroarilo C(8-13) bicíclico sustituido o sin sustituir, con la condición de que el compuesto de fórmula (IA) no sea ninguno de los compuestos en la Condición definida anteriormente.
20 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que tanto R1 como R2 representan ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que R1 es ciclopropilo y R2 es CF3.
25
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que T, U, V, W son CH, CF o N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que T es CF o N y cada uno de U, V y W es CH.
30 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que cada uno de T y V es CF o N y cada uno de U
y W es CH.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que A está ausente o -CH2-.
35 En una realización, A es -CH2-.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-II) en la que Cy se selecciona de
5
10
15
20
25
30
35
imagen10
También se describe un compuesto que tiene la fórmula (IA-III)
imagen11
o un tautómero, profármaco, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la que
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CH2F, CHF2, CF3, ciclopropilo con la condición de que tanto R1 y R2 al mismo tiempo no representen CF3;
T y V son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CF y N;
Cada uno de U y V es CRa;
L1 y L2 representan juntos -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, o -S(=O)qNH- o -NH-CR'R"-;
A está ausente o se selecciona de -(CR'R")- y -NRa;
cada aparición de R' y R es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, o R' y R pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-6 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
R"' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, o halógeno cada aparición de X se selecciona independientemente de O, S y -NRa;
Cy es un anillo bicíclico seleccionado de heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc,-CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)- NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando los sustituyentes Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S;
cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y
se seleccionan de O, NH y S;
cada aparición de Y se selecciona de O, S y -NRa; y
cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.
5 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que tanto R1 como R2 representan ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es CH2F, 10 CHF2.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que R1 es ciclopropilo y R2 es CF3.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que T es CF o N.
15
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que U, V, W son CH, CF o N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que L1 y L2 representan juntos -NH-C(=O)-, C(=O)NH- o -NH-CH2-;
20
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que A está ausente, es -NH- o -CH2-.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-III) en la que Cy se selecciona de
imagen12
25
También se describe un compuesto que tiene la fórmula (IA-IV)
imagen13
o un tautómero, profármaco, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
30 en la que
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CH2F, CHF2, CF3, ciclopropilo con la condición de que tanto R1 y R2 al mismo tiempo no representen CF3;
T y V son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CH, CF y N;
35 Cada uno de U y V es CRa;
L1 y L2 representan juntos -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, o -S(=O)qNH- o -NH-CR'R"-;
A se selecciona de -(CR'R")- y -NRa;
cada aparición de R' y R" es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno o grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, o R' y R" pueden estar unidos para formar un anillo saturado o 40 insaturado sustituido o sin sustituir de 3-6 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más
heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
R"' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, o halógeno cada aparición de X se selecciona independientemente de O, S y -NRa;
Cy es un heteroarilo bicíclico sustituido o sin sustituir.
cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, 5 hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc,-CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-
NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo
10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o
cuando los sustituyentes Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S;
15 cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente
20 al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir
de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y se seleccionan de O, NH y S; cada aparición de Y se selecciona de O, S y -NRa; y cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.
25
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que tanto R1 como R2 representan ciclopropilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA- IV) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es
ciclopropilo.
30
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA- IV) en la que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es CH2F,
CHF2.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que R1 es ciclopropilo y R2 es CF3.
35
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que T es CH, CF o N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que U, V, W son CH, CF o N.
40 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que L1 y L2 representan juntos -NH-C(=O)-,
C(=O)NH- o -NH-CH2-;
Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que A está ausente, es -NH- o -CH2-.
45 Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (IA-IV) en la que Cy se selecciona de
imagen14
También se describen métodos para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con inhibidores del canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC), y métodos para identificar agentes terapéuticos para
tratar y diagnosticar cáncer. En ciertas realizaciones, el inhibidor de CRAC es un compuesto de Fórmula I, IA, IA-II, IA-III o IA-IV como en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
Los presentes inventores han descubierto que las células cancerosas que expresan ORAI (tales como ORAI1, 5 ORAI2 u ORAI3) o STIM (tales como STIM1 o STIM2) son susceptibles de tratamiento con inhibidores de los canales de calcio activados por la liberación de calcio (CRAC). Estos tipos de células cancerosas se expresan en muchos pacientes que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Una de la presente descripción es un método para tratar a un paciente que padece NSCLC administrando al 10 paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de CRAC. En una realización preferida, al menos algunas de las células cancerosas expresan ORAI1, STIM1 o STIM2. El inhibidor de CRAC se puede usar como monoterapia o como terapia complementaria con uno o más de otros métodos para tratar el cáncer de pulmón (o NSCLC). En ciertas realizaciones, el inhibidor de CRAC es un compuesto de Fórmula I, IA, IA-II, IA-III o IA-IV como en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
15
Otra descripción es un método para tratar a un paciente que padece NSCLC alterando el flujo de calcio en al menos algunas de las células cancerosas, preferiblemente aumentando los niveles de expresión de un canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC) y/o una proteína STIM en la membrana plasmática de al menos algunas de las células cancerosas.
20
Todavía otra descripción es un método para identificar un agente candidato para tratar NSCLC. El método incluye (a) determinar (i) si un agente candidato modula un canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC), y/o (ii) si un agente candidato modula la expresión de proteína Stim de un canal CRAC, o ambos; y (b) seleccionar el agente candidato basándose en su capacidad para modular un canal CRAC y/o proteína Stim de un canal CRAC.
25
En una realización preferida, el agente candidato puede alterar un flujo de calcio en una célula cancerosa. Por ejemplo, el agente candidato puede modular selectivamente un canal CRAC o proteína STIM. Preferiblemente, el agente candidato inhibe selectivamente un canal CRAC o proteína STIM. Por ejemplo, el canal CRAC que se inhibe se puede seleccionar de CRACM1/Orai1, CRACM2/Orai2 y CRACM3/Orai3. En otra realización, el agente candidato 30 inhibe una proteína STIM localizada en la membrana venosa endoplásmica de una célula. En realizaciones particulares, la proteína STIM se selecciona de la familia STIM de proteínas transmembrana, tales como STIM1 o STIM2. De acuerdo con una realización preferida, la proteína STIM es STIM1. En ciertas realizaciones, el agente candidato es un compuesto de Fórmula I, IA, IA-II, IA-III o IA-IV como en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
35
Aún otra realización es una composición farmacéutica para tratar NSCLC que comprende (a) un agente candidato eficaz para el tratamiento de NSCLC identificado de acuerdo con el método anterior, junto con (b) un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el agente candidato es un compuesto de Fórmula I, IA, IA-II, IA-III o IA-IV como en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
40
Todavía otra descripción es un método para tratar a un paciente que padece NSCLC administrando al paciente (a) una cantidad eficaz de un agente candidato identificado de acuerdo con el método anterior, o (b) una o más composiciones farmacéuticas que comprenden (i) un agente candidato eficaz para el tratamiento de NSCLC identificado de acuerdo con el método anterior, junto con (b) un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente 45 aceptable, donde la cantidad total de agente candidato proporcionada por las composiciones farmacéuticas proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del agente candidato. En cierta descripción, el agente candidato es un compuesto de Fórmula I, IA, IA-II, IA-III o IA-IV como en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
50 Otra descripción más es un método para determinar si un ser humano está predispuesto al cáncer de pulmón o padece cáncer de pulmón detectando el nivel de un canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC) y/o una proteína STIM en células de pulmón (tales como células cancerosas). En una descripción, el método incluye la detección de un nivel elevado de una proteína Orai y/o STIM. Por ejemplo, el método puede incluir la detección de niveles aumentados de una proteína STIM en una célula cancerosa. Por ejemplo, la proteína STIM a detectar es un 55 miembro de la familia STIM de proteínas transmembrana, tales como STIM1 o STIM2. En una realización, la proteína STIM a seleccionar es STIM1.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los especificados a continuación y en la Tabla 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención no debe interpretarse como limitada a
los mismos.
10
15
20
25
30
35
40
45
1. N-[4-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida
2. N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida
3. clorhidrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinolin-6-carboxamida
4. N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinoxalin-6-carboxamida
5. 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida
6. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamida
7. N-[4-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)fenil]-2-(1H-indol-3-il)acetamida
8. Clorhidrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)fenil]-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
9. N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida:
10. Clorhidrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida
11. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil)acetamida
12. Clorhidrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida
13. Diclorhidrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinolin-6-carboxamida
14. N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinoxalin-6-carboxamida
15. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]acetamida
16. Diclorhidrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-(quinolin-6-il)acetamida
17. Clorhidrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}quinolin-6-carboxamida
18. N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}quinoxalin-6-carboxamida
19. 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
20. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
21. 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
22. 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
23. (S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}propanamida
24. 2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetamida
25. N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purin- 7(6H)-il)acetamida
26. Clorhidrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(imidazo[1,2-a] piridin-2- il)acetamida
27. Clorhidrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(quinolin-6-il)acetamida
28. Clorhidrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(quinolin-6-il)propanamida
29. N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-carboxamida
30. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorofenil}acetamida
31. N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxamida
32. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida
33. 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida
34. Clorhidrato de N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(quinolin-6-il)acetamida
35. 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}acetamida
36. Clorhidrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(quinolin-6-ilmetil)benzamida
37. 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6-il)urea:
Tabla 1
1
T H /=^ ji 20 Ir\ N—v NH \ fzcm ^ y7 0
2
í H 21 1 N—v y—NH N-N f3ct N Jr-*'

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (IA-I):
    imagen1
    o un tautómero, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    R1 y R2 son ambos ciclopropilo o uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo;
    R''' se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -COORa,-S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquenilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquinilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo C(3-5) sustituido o sin sustituir; T, U, V y W son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CRa y N; -CH2- , -CHMe-,
    A está ausente o se selecciona de
    imagen2
    Cy es un anillo bicíclico seleccionado de un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir; cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd,-C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)- NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S; cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y se seleccionan de O, NH y S;
    cada aparición de Y se selecciona de O, S y -NRa; y cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2;
    con la condición (e) de que el compuesto de fórmula (IA-I) no sea:
    N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxamida o N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-Pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxamida.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    imagen3
    es
    imagen4
    5 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos ciclopropilo.
  3. 4. Un compuesto de fórmula (IA-II)
    imagen5
    o un tautómero, N-óxido, éster farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la 10 que
    R1 y R2 son ambos ciclopropilo o uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es ciclopropilo;
    R''' se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -COORa,-S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo alquilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquenilo C(1-6) sustituido o sin sustituir, alquinilo C(1-6) sustituido 15 o sin sustituir, y cicloalquilo C(3-5) sustituido o sin sustituir;
    T, U, V y W son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de CRa y N;
    A está ausente, es -NH-, o -CH2-;
    Cy es un heteroarilo C(8-13) bicíclico sustituido o sin sustituir;
    cada aparición de Ra y Rb es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, nitro, 20 hidroxi, ciano, halógeno, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd,-C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-
    NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo 25 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o
    cuando Ra y Rb están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRc y S; cada aparición de Rc y Rd puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, 30 nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
    sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes Rc y/o Rd están unidos directamente al mismo átomo, pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, 35 que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que son iguales o diferentes y se seleccionan de
    O, NH y S;
    Y se selecciona de O, S y -NRa; y
    cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2; con la condición de que el compuesto de fórmula (IA-II) no incluya 40
    N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida o N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-Pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-carboxamida.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  4. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que tanto R1 como R2 representan ciclopropilo.
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que uno de R1 y R2 es CF3 y el otro es independientemente ciclopropilo.
  6. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que T, U, V, y W son independientemente CH, CF o N.
  7. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que A está ausente o es CH2.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que A es -CH2-.
  9. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que Cy se selecciona de
    imagen6
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, seleccionado de:
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilj-1H-benzo[djimidazol-6-carboxamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilj-1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-6-carboxamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)feniljquinolin-6-carboxamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)feniljquinoxalin-6-carboxamida
    2-(1H-benzo[djimidazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il) feniljacetamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il) feniljacetamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilj-2-(1H-indol-3-il)acetamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilj-2-(imidazo[1,2-ajpiridin-2-il) acetamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilj-2-(quinolin-6-il)acetamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil)acetamida
    N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenilj-2-(quinolin-6-il) acetamida
    N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iljquinolin-6-carboxamida
    N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iljquinoxalin-6-carboxamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iljacetamida
    N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilj-2-(quinolin-6-il)acetamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}quinolin-6-carboxamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}quinoxalin-6-carboxamida
    2-(1H-benzo[djimidazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}acetamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}acetamida
    2-(2H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-2-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}acetamida
    2-(3H-[1,2,3jtriazolo[4,5-£>jpiridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}acetamida
    (s)-2-(3H-[1,2,3jtriazolo[4,5-6jpiridin-3-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
    iljfenil}propanamida
    2-(6-amino-9H-purin-9-il)-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}acetamida
    N-(4-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purin-7(6H)-
    il)acetamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-2-(imidazo[1,2-aj piridin-2-il)acetamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}-2-(quinolin-6-il)acetamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljfenil}-2-(quinolin-6-il)propanamida
    N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilj-3-fluorofenil}-1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-6-carboxamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-Ñ-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilj-3-fluorofenil}acetamida
    N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljpiridin-3-il}-1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-5-carboxamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-16-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljpiridin-3-il}acetamida
    2-(2H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-2-il)-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljpiridin-3-il}acetamida
    N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljpiridin-3-il}-2-(quinolin-6-il)acetamida
    2-(1H-benzo[dj[1,2,3jtriazol-1-il)-N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljpiridin-3-
    il}acetamida
    4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-W-(quinolin-6-ilmetil) benzamida 1-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(quinolin-6-il)urea, o un tautómero, N-óxido, éster
    farmacéuticamente aceptable, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    5
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, seleccionado de:
    clorhidrato de W-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]quinolin-6-carboxamida; clorhidrato de W-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(quinolin-6-il)acetamida;
    10 clorhidrato de W-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-(quinolin-6-il) acetamida;
    Diclorhidrato de Ñ-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]quinolin-6-carboxamida; clorhidrato de W-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il) acetamida; diclorhidrato de Ñ-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]-2-(quinolin-6-il)acetamida; clorhidrato de W-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(imidazo[1,2-a] piridin-2-
    15 il)acetamida;
    clorhidrato de W-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}quinolin-6-carboxamida; clorhidrato de W-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(quinolin-6-il)acetamida; clorhidrato de 4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-W-(quinolin-6-ilmetil) benzamida; y clorhidrato de W-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(quinolin-6-il)acetamida.
    20
  12. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso para la modulación de la actividad del canal de calcio dependiente de depósito (SOC) que comprende poner en contacto el complejo de canal de SOC, o una porción del mismo, con el compuesto.
    25 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento
    de una enfermedad, trastorno o afección que se beneficiará de la modulación del canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC).
  13. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento 30 de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
  14. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas expresan Orail, Orai3, Stiml, o Stim2.
    35 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, en el que dicho compuesto
    inhibe CRACM1/Orai1, CRACM2/Orai2, CRACM3/Orai3, o cualquier combinación de los mismos.
  15. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, ene l que el compuesto inhibe Stiml, o Stim2, o cualquier combinación de los mismos.
    40
  16. 19. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    Fig. 1: Expresión de ARNm de Orail y Slim 1 en líneas celulares A549 y NCI-H460. Se usó ARNm Jurkat como control.
    imagen7
    Carril 1: Escalera Carril 2: Stiml en células A549 Carril 3: Stiml en células NCI-H460 Carril 4: Stiml en células Jurkat Carril 5: Orail en células A549 Carril 6: Orail en células NCI-H460 Carril7: Orail en células Jurkat
    imagen8
    imagen9
    Fig. 4: Efecto del compuesto B sobre la expresión de Orai y STIM en la línea celular NCI-H460
    imagen10
    imagen11
    Carril 1 - lOpM Compuesto B Carril 2 — lpM Compuesto B Carril 3 -OpM Compuesto B
    imagen12
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