KR20180095818A - Trpm8 길항제로서의 4-하이드록시-2-페닐-1,3-티아졸-5-일 메타논 유도체 - Google Patents

Trpm8 길항제로서의 4-하이드록시-2-페닐-1,3-티아졸-5-일 메타논 유도체 Download PDF

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안드레아 아라미니
지안루카 비앙키니
사무엘 릴리니
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돔페 파르마써티씨 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8(TRPM8)의 길항제로서 작용하며 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00008

상기 화합물은 TRPM8의 활성과 관련된 질환, 예컨대 통증, 허혈, 신경퇴행, 뇌졸중, 정신 장애, 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 비뇨기과 장애, 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜박임과 관련된 각막 장애, 예컨대 유루증 및 안구 건조증의 치료에 유용하다.

Description

TRPM8 길항제로서의 4-하이드록시-2-페닐-1,3-티아졸-5-일 메타논 유도체
본 발명은 냉각 멘톨 수용체 1(CMR-1: Cold Menthol Receptor 1)로도 알려진 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8(이하, TRPM8: Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8)의 활성과 관련된 질환의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료, 및 특히 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 허혈(ischaemia), 통증, 신경퇴행, 정신 장애, 뇌졸중, 비뇨기과 장애, 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜빡임(altered blinking)과 관련된 각막 장애, 예컨대 유루증 및 안구 건조증의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료에 유용한 2-페닐-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일 메타논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일시적 수용체 전위(TRP: Transient Receptor Potential) 채널은 이온 채널의 가장 큰 그룹 중 하나이며, 이들의 서열 상동성을 토대로 6개 하위-패밀리(TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP 및 TRPML)로 분류된다. TRP 채널은 몇몇 물리적(예컨대 온도, 삼투압 및 기계적 자극) 및 화학적 자극에 의해 활성화되는 양이온-선택적 채널이다. 2002년에 클로닝된 TRPM8은 감각 신경 흥분을 일으키는 후근 신경절과 삼차 신경절에 체성 감각 신경(somatic sensory nerve)의 하위집단에서 발현되는 TRP 패밀리의 비-선택적 양이온 채널이다. 그것은 약간 차가운 온도와 합성 냉-모사체(cool-mimetic) 화합물, 예컨대 멘톨, 유칼립톨 및 이실린(icilin)에 의해 활성화된다[McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. 몇몇 다른 TRP 채널과 마찬가지로, TRPM8은 또한 전압에 의해 게이팅된다[Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. TRPM8의 전압 의존성은 탈분극된 막관통 전위에서 강한 외향 정류와 음의 막 전위에서 신속한 전위-의존성 폐쇄를 특징으로 한다. 냉각제(cooling agent)와 멘톨 적용은 활성화 곡선을 보다 음의 전위로 이동시켜 채널의 개방 가능성을 증가시키고 생리학적 막전위에서 내향 전류를 상승시킨다. 다른 내생적 요소, 예컨대 포스포리파제 A2 생성물[Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], 엔도칸나비노이드[De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] 및 PIP2[Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] 또한 채널 조절에 참여한다.
TRPM8 채널 활성이 질환, 예컨대 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 허혈, 통증, 신경퇴행, 정신 장애, 뇌졸중, 비뇨기과 장애, 안구 건조증 및 유루증에서 중추적인 역할을 한다는 많은 직간접적인 증거가 있다.
예를 들어, TRP 채널이, 손상되거나 비정상적인 척수 반사 경로를 갖는 환자의 과민성 방광에 관련된 반사 신호를 전달하는 것이 입증되었다[De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8은 8℃와 28℃ 사이의 온도에 의해 활성화되며 방광 요로상피, 배근 신경절, A-델타 및 C-섬유를 포함한 일차 통각수용성 뉴런에서 발현된다. 방광내(intravesical) 얼음물 또는 멘톨은 또한 절박요실금 및 요실금 환자에서 C-섬유 매개된 척수 배뇨 반사를 유도한다[Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
또한, TRPM8은 차가운 온도 또는 약리학적 자극에 반응하여 Ca2+ 농도 유입을 조절하는 것으로 알려져 있다. 마지막으로, 감기로 유발된 천식과 천식 악화에 있어 TRPM8의 잠재적인 역할이 제안되었으며, 이는 TRPM8 또한 이들 병리의 관리를 위한 관련된 표적임을 시사한다[Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역 세포에서 채널의 발현은 광범위한 병리학에서 TRPM8의 활성의 치료학적 조절을 위한 추가의 가능성을 제공한다. 특히, TRPM8의 조절에 의해 영향을 받는 것으로 입증된 장애 또는 질환은 통증, 예컨대 만성 통증, 냉이질통 및 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 골관절염성 통증, 류마티스 관절염성 통증, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각과민, 섬유근육통, 신경 손상, 편두통, 두통; 허혈, 신경퇴행, 뇌졸중, 불안 및 우울증을 포함한 정신 장애, 및 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 예컨대 감기로 유발된 및/또는 악화된 폐고혈압, 천식 및 COPD; 비뇨기과 장애, 예컨대 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과활동성(detrusor overactivity)(과민성 방광), 요실금, 신경성 배뇨근 과활동성(배뇨근 반사항진증), 특발성 배뇨근 과활동성(배뇨근 불안증), 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증상이다[Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605].
또한, TRPM8 억제가 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜박임과 관련된 각막 장애, 예컨대 유루증(US2015313854) 및 안구 건조증(Quallo et al, Nature Communications (2015) 6: 7150, DOI:10.1038/ncomms8150, Belmonte et al, Curr Ophtalmol Rep (2015), 3:111-121)의 치료에 효과적이라는 것이 입증되었다.
지난 몇년 간, 몇몇 종류의 비 펩타이드 TRPM8 길항제가 공개되었다. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094, 및 WO 2007/080109는 비뇨기과 장애의 치료를 위한 TRPM8 길항제로서 벤질옥시 유도체를 기재하며; WO 2007/134107은 TRPM8-관련 장애의 치료를 위한 TRPM8 길항제로서 인-함유 화합물을 기재하며; WO 2009/012430은 TRPM8과 관련된 질환의 치료를 위한 설폰아미드를 기재하며; WO 2010/103381은 TRPM8-관련된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에서 TRPM8 조절제로서 스피로사이클릭 피페리딘 유도체의 용도를 기재하며; WO 2010/125831은 TRPM8 수용체의 조절제로서의 설파모일 벤조산 유도체 및 염증성 통증 및 비뇨기과 장애의 치료에서의 이들의 용도를 기재하며; WO 2013/092711은 TRPM8 수용체 조절제로서의 2-아릴 옥사졸 및 티아졸 유도체, 및 비뇨기과-관련된 장애의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료에서의 이들의 용도를 기재한다.
TRPM8의 길항제의 개발에 대한 여전히 특히 높은 필요성이 있는 치료학적 영역은 비뇨기과 장애 및 관련 통증의 치료학적 영역이다. 사실, 요실금 및 장애의 치료를 위한 현재 시판중인 전통적인 약물 및 약제는 몇몇 부작용을 특징으로 한다. 예를 들어, 현재, 과민성 방광 증후군의 치료는 약물, 특히 말초 신경 제어 기작 또는 방광 배뇨근 평활근 수축에 영향을 미치는 항콜린제의 사용을 기반으로 한다. 이들 약물은 방광의 근육에 직접적인 경련성 효과를 발휘하는 부교감 신경을 억제한다. 이 작용의 결과는 방광내(intravesicular) 압력의 감소, 용량의 증가 및 방광 수축의 빈도 감소이다. 그러나, 항콜린제의 사용은 심각한 부작용, 예컨대 구강 건조증, 비정상적인 시력, 변비 및 CNS 장애와 관련되어 있으며 전반적인 환자 순응도를 손상시킨다. 실제 치료요법의 부적합성은, 부작용이 적은 새롭고 효과적이고 안전한 약물에 대한 필요성을 강조한다.
본 발명의 목적은 TRPM8의 신규한 길항제를 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 치환된 5, 6 또는 7원의, 지방족 또는 방향족 헤테로사이클 기이며;
R2는 수소, C1-C2 알킬, F, Cl 및 OH로부터 선택된다.
본원에서 용어 "치환된"은 그러한 단일 또는 다중 치환이 화학적으로 허용되는 정도까지 명명된(또는 정의되지 않은) 치환체에 의한 일치환 또는 다중치환을 언급한다.
바람직하게는, 상기 5, 6 또는 7원의, 지방족 또는 방향족 헤테로사이클은 비치환되거나, 또는 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬, Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 바람직하게는, 상기 C1-C3 알킬은 메틸이다.
바람직한 구현예에 따르면, 헤테로사이클은, 함께 취하여 포화 사이클릭 모이어티, 바람직하게는 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성할 수 있는 R3 및 R4로 치환된다.
바람직한 구현예에 따르면, 헤테로사이클은 비치환된다.
바람직하게는, R1은 옥사졸리디닐, 옥솔라닐, 피롤리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 피롤릴, 메틸피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 1,2-옥사졸리딘-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 옥솔란-2-일, 피롤리딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 1,3-옥사지난-3-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1H-피롤-2-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 1H-피롤-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-이미다졸-1-일 및 1H-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 F 또는 OH이다.
보다 바람직하게는, R2는 3-F 또는 2-OH이다.
본 발명에 따른 구현예에서,
R1은 옥사졸리디닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 옥솔라닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 피롤리디닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 옥사지나닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 모르폴리닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 피페리디닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 메틸피롤리디닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 피롤릴이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 메틸피롤릴이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 푸라닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 티오페닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 피리디닐이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 이미다졸릴이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,
R1은 피라졸릴이며, R2는 F 또는 OH이다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(1)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(2)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(3)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(4)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(5)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(6)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-1-일)메타논(7)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(8)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(9)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(10)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(11)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(12)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(13)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피페리딘-1-일)메타논(14)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-2-일)메타논(15)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸피롤리딘-2-일)메타논(16)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-2-일)메타논(17)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-피롤-2-일)메타논(18)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](푸란-2-일)메타논(19)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](티오펜-2-일)메타논(20)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-1-일)메타논(21)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-2-일)메타논(22)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-3-일)메타논(23)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-4-일)메타논(24)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-이미다졸-1-일)메타논(25)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피라졸-1-일)메타논(26)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사제판-2-일)메타논(27)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메타논(28)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-메틸-1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(29)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](헥사하이드로-2H-사이클로펜타[d][1,2]옥사졸-2-일)메타논(30)
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메타논(31) 및
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논(32).
본 발명에 따른 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(1)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(2)
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(8) 및
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(9).
실험 섹션에서 보여지는 바와 같이, 상기 4개의 화합물은 매우 높은 효능 및 높은 고유 제거율 반감기를 특징으로 한다.
실시예 33에 상세히 기술될 바와 같이, 본 발명자들은 상기 화합물 1-32가 TRPM8의 강력한 길항제임을 발견하였다. 모든 화합물의 TRPM8 길항 활성은 이실린과 냉각제 둘 다의 주입 후 Ca2+ 민감성 형광 염료를 사용하여 세포내 칼슘 수준의 변화를 측정함으로써 시험관내에서 결정되었다; 상기 모든 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이, 두 시험에서 2μM 미만의 IC50을 갖는 길항 활성을 나타내었다.
또한, 실시예 34에서 상세히 기술될 바와 같이, 상기 모든 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이, 2μM 미만의 IC50을 나타내는 시험관내 냉 자극 검정에서 시험하였다.
따라서, 본 발명의 제2 목적은 TRPM8, 바람직하게는 인간 TRPM8의 길항제로서 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물이다.
마지막으로, 실시예 35에 상세히 기술될 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 래트 마이크로솜에서 대사 안정성에 대해 시험하였으며, 화합물 1, 2, 8 및 9는 가장 높은 고유 제거율 반감기를 보여준다.
따라서, 본 발명의 제3 목적은 약제로서 사용하기 위한 상기 화합물이다.
본 발명의 제4 목적은 TRPM8의 활성과 관련된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과활성으로부터 유도된 질환의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물이다.
본 발명에 따르면, "TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과활성"이란, 생리학적 수준보다 높은 TRPM8 수용체의 발현 및/또는 활성을 의미한다.
본 발명에 따르면, "TRPM8의 활성과 관련된 질환"이란, 바람직하게는 통증, 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 허혈, 신경퇴행, 뇌졸중, 비뇨기과 장애, 정신 장애, 및 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜박임과 관련된 각막 장애로부터 선택된 질환을 의미한다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 통증은 만성 통증, 암 통증, 냉이질통을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 신경통, 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증, 섬유근육통, 통각과민, 신경 손상과 관련된 통증, 편두통, 두통으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 통증은 바람직하게는 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 염증성 기원의 통증이다.
바람직하게는, 상기 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애는 감기로 유발된 및/또는 악화된 폐고혈압, COPD 및 천식으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 비뇨기과 장애는 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과활동성(과민성 방광으로도 알려져 있음), 요실금, 신경성 배뇨근 과활동성(배뇨근 반사항진증으로도 알려져 있음), 특발성 배뇨근 과활동성(배뇨근 불안증으로도 알려져 있음), 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 정신 장애는 불안 및 우울증으로부터 선택된다.
바람직하게는, 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜박임과 관련된 상기 각막 장애는 유루증 및 안구 건조증으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 목적은 상기 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나를 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물이다.
바람직한 구현예에서 따르면, 상기 약제학적 조성물은 TRPM8의 활성과 관련된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과활성으로부터 유도된 질환의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료를 위한 것이다.
구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나를 단독 활성 성분(들)으로서 함유한다. 대안적인 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나를 적어도 하나의 다른 활성 성분과 함께 함유한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 또한 선행 구현예와 함께, 약제학적 조성물은 방광내, 정맥내, 국소 또는 경구 투여용일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 문헌("Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990)에 기재된 것들과 같은 통상적인 기술 및 부형제를 사용하여 약제학적 조성물로 편리하게 제형화된다.
본 발명의 제6 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, TRPM8의 활성과 관련된 상기 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과활성으로부터 유도된 질환의 예방, 위험 감소, 개선 및/또는 치료를 위한 치료학적 방법이다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 다른 치료학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 방광내 점적주입에 의해, 정맥내 주사에 의해, 볼러스로서, 피부과 제제(크림, 로션, 스프레이 및 연고)로, 흡입에 의해 그리고 캡슐, 정제, 시럽, 제어-방출 제형 형태로 경구 등에 의해 수행될 수 있다.
평균 1일 투여량은 몇몇 인자들, 예컨대 환자의 질환 중증도, 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 좌우된다. 투여량은 일반적으로, 임의로 복수회 투여로 나누어 1일당 화학식 I의 화합물 1 내지 1500mg으로 다양할 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 경구 생체이용률이 우수하며 상기 요구조건을 만족시키는 것에 적합한, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 8(이하 TRPM8로 칭함)의 선택적인 길항제로서 작용하는 2-페닐-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일 메타논 화합물의 부류를 발견하였다.
이들 화합물은 TRPM8의 활성과 관련된 질환, 바람직하게는 TRPM8 수용체의 과발현 및/또는 과활성(hyperactivity)으로부터 유도된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 하기 실시예로 예시될 것이며 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨지는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
바람직한 화합물의 합성
표 1에 열거된 화합물은 하기 실시예에 기재된 과정에 따라 합성되었다.
재료 및 방법
재료 및 방법
모든 시약은 Sigma-Aldrich, Fluorochem 및 Alfa Aesar로부터 구입하였으며, 추가의 정제 없이 사용하였다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance3 400 MHz 기기에서 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 지시된 용매에서 기록되었다. 화학적 이동은 내부 표준에 대해 백만분율(ppm)로 기재된다. 약어는 다음과 같이 사용된다: s = 단일선, d = 이중선 t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, bs = 브로드한 신호. 커플링 상수(J 값)는 헤르츠(Hz)로 주어진다. 분석용 HPLC-MS 스펙트럼은 Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS 장치와 결합되고 C18(10 μM, 4.6mm×150mm) Phenomenex Gemini 역상 컬럼을 갖춘 Thermo Finnigan Surveyor에서 기록되었다. 용리액 혼합물은 0.200mL/분의 유속으로 90:10에서 10:90으로의 구배에 따라 사용된 10mM(pH 4.2) 포름산암모늄/포름산 완충액 및 아세토니트릴로 구성되었다. 모든 MS 실험은 양이온 모드와 음이온 모드로 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 수행하였다.
모든 반응은 Grace Resolv Davisil 실리카 겔 플레이트(250μm 두께, 60 F254)에서 수행된 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였으며, UV(254nm) 또는 스테인(stain), 예컨대 KMnO4, p-아니스알데하이드, 및 세릭 몰리브덴산암모늄(CAM)을 사용하여 시각화하였다. Grace Resolv Davisil 실리카 60을 갖는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 모든 유기 용액은 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생물학적 검정에 사용된 모든 화합물은, 달리 나타내지 않는 한, 220 및 254nm 파장으로 모니터링된 HPLC 분석 결과를 토대로 적어도 98% 순도이다,
일반적인 과정
중간체의 합성
3-플루오로벤젠카보티오아미드(중간체 a)의 합성
응축기와 자기 교반기를 갖춘 100mL 환저 플라스크에, 30mL의 THF에 용해된 3-플루오로벤조아미드(2.0g, 14.4mmol)를 채운 다음, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 용액(3.5g, 8.64mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하고; 변환은 TLC(용리액: n-헥산/EtOAc 7:3)로 모니터링하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 용매를 진공 증류로 제거하였다.
조물질을 플래시 크로마토그래피(용리액: n-헥산/EtOAc 7:3)로 정제하고 3-플루오로벤젠카보티오아미드를 황색 고체로서 수득하였다(2.0g, 12.9mmol, Y = 89%).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.80-7.55 (bs, 1H, NH 2), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.30-7.00 (bs, 1H, NH 2).
MS (ES1+) m/z: 156.11 [M+H]+.
에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(중간체 b)의 합성
자기 교반기를 갖춘 마이크로파 바이알에, 무수 에탄올(8mL)에 용해된 3-플루오로벤젠카보티오아미드(0.5g, 3.22mmol)를 채우고, 디에틸브로모말로네이트를 첨가하고(0.055mL, 3.22mmol), 바이알을 단단히 마개로 막았다(stoppered). 용액을 100℃에서 30분 동안 마이크로파 장치에서 조사하였다. 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 에탄올로부터 결정화 후에 황색 고체로서 수득하였다(0.439g, 1.64mmol, Y = 51%).
1H-NMR (CDCl3): δ 9.94 (bs, 1H, OH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z: 267.81 [M+H]+.
에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(중간체 c)의 합성
자기 교반기를 갖춘 25mL 환저 플라스크에, 무수 THF(3mL) 및 DMF(2.5mL)에 용해된 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(0.100g, 0.374mmol)를 채우고, 용액을 NaH(60-65% 오일 분산액, 0.022g, 1.5당량) 및 요오드화메틸(0.140mL, 7당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 중에서 ?칭시키고 에틸 아세테이트(20mL, 3회) 중에서 추출하고, 유기물을 수집하고, 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하였다. 조물질을 실리카 겔(용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 정제하였다. 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(0.053g, 0.19mmol, Y = 50%).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.69-7.25 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.25 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 282.08 [M+H]+.
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실산 중간체 d)의 합성
자기 교반기를 갖춘 25mL 환저 플라스크에, 에탄올(3mL)과 물(0.020mL)에 용해된 에틸 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실레이트(0.097g, 0.344mmol)를 채웠다. 이어서, KOH를 첨가하고(0.193g, 3.44mmol), 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(15mL)에서 희석시키고, HCl 2N로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하였다. 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(0.077g, 0.304mmol, Y = 88%).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 3H).
MS (ES1-) m/z: 252.25 [M-H]-.
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e)의 합성
자기 교반기와 물 냉각된 응축기를 갖춘 25mL 환저 플라스크에, 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카복실산(0.049g, 0.193mmol)과 5mL의 무수 DCM을 실온에서 채웠다. 동일한 온도에서 용액을 과량의 염화티오닐(0.028mL, 0.387mmol) 및 촉매량의 DMF(0.002mL)로 처리한 다음, 2.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 다음, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 톨루엔으로 수회 스트리핑하여 잔류 염화티오닐을 추가로 제거하였다. 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드를 담황색 오일로서 수득하였으며(0.052g, 0.0193mmol, Y = 95%), 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드(중간체 f)의 합성
자기 교반기를 갖춘 25mL 환저 플라스크에서, 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.052g, 0.193mmol)를 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.038g, 0.386mmol), 트리에틸아민(0.1mL) 및 DCM(2mL)의 혼합물로 처리하고, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. LC-MS로 확인된 바와 같이, 반응이 완료되었고 따라서 ?칭시켰고, 다음과 같이 작업하였다: 혼합물을 DCM (50mL)으로 희석시키고, 물(10mL×2)과 염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 증류시켰다. 2-(3-플루오로페닐)-N,4-디메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드(0.060g, 0.20mmol, Y = 95%)를 오일성 고체로서 수득하였고, 다음 합성 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 297.32 [M+H]+.
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g)의 합성
2-메톡시벤젠-1-카보티오아미드(0.152g, 1.0mmol)로부터 출발하여, 4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드를 중간체 e의 합성에서 기재된 바와 같이 4단계에 걸쳐 27% 수율로 제조하였다.
2-아릴-4-메톡시-1,3-티아졸(중간체 h)의 합성
자기 교반기를 갖춘 마이크로파 바이알에, 무수 에탄올(3mL)에 용해된 3-플루오로벤젠카보티오아미드 또는 2-메톡시벤젠-1-카보티오아미드(1mmol)를 채우고, 메틸 브로모아세테이트(1mmol)를 첨가하고, 바이알을 단단히 마개로 막았다. 용액을 100℃에서 15분 동안 마이크로파 장치에서 조사하였다. 플래시 크로마토그래피 정제(n-헥산:에틸 아세테이트 9:1) 후에 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸(또는 4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸)을 황색 오일로서 수득하였다.
방향족의 프리델-크래프트 아실화에 대한 일반적인 과정: 니트로메탄(5ml) 중의 방향족 시약(4mmol) 및 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(6mmol)의 용액에, Zn(OTf)2ㆍ6H2O(0.4mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10mL)으로 처리하고, 클로로포름(20ml×2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 정제 후에 상응하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(1)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol), 및 1,2-옥사졸리딘-2-윰 클로라이드(0.055g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 7:3) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.055g, Y = 47%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.12-4.08 (t, 2H), 3.94-3.89 (t, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.99 [M+H]+.
실시예 2
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(2)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g, 0.115g, 0.40mmol) 및 1,2-옥사졸리딘-2-윰 클로라이드(0.055g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 4 당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 1:1) 상에서 정제하여 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.054g, Y = 46%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.14 (br, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.91-6.88 (t, 1H), 4.12-4.09 (t, 2H), 3.94-3.92 (t, 2H), 2.48-2.41 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 293.01 [M+H]+.
실시예 3
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(3)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-3-윰 클로라이드(0.055g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 7:3) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논을 황색 고체로서 수득하였다(0.049g, Y = 42%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 295.09 [M+H]+.
실시예 4
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(4)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g, 0.115g, 0.40mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-3-윰 클로라이드(0.055g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 4 당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 1:1) 상에서 정제하여 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.049g, Y = 42%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.11 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H), 7.05-7.04 (d, 1H), 6.93-6.89 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 293.26 [M+H]+.
실시예 5
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(5)의 합성
무수 디옥산(2mL) 중의 테트라하이드로-2-푸로산(0.135mL, 1.4mmol)의 용액에, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI, 0.454g, 2.8mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 동시에, 2mL의 무수 디옥산 중의 0.209g(1mmol)의 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸(중간체 h)의 용액에, 0.296g(4mmol)의 Ca(OH)2를 첨가하고, 생성된 슬러리 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, 활성화된 테트라하이드로-2-푸로산의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 98:2) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논을 연한색 오일로서 수득하였다(0.117g, Y = 38%). 후자를 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논을 연한색 오일로서 수득하였다(0.088g, Y = 79%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 294.33 [M+H]+.
실시예 6
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(6)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸 (중간체 h)로부터 출발하여, 화합물 5에 대해 기재된 과정에 따라 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(0.054g, Y = 33%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (br, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.65-7.64 (d, 1H), 7.36-7.35 (t, 1H), 7.07-7.04 (d, 1H), 6.91-6.87 (t, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.29 [M+H]+.
실시예 7
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-1-일)메타논(7)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.100g, 0.37mmol) 및 피롤리딘(0.046mL, 0.55mmol)으로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-1-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 9:1) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-1-일)메타논을 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.066g, Y = 61%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 292.99 [M+H]+.
실시예 8
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(8)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g, 0.105g, 0.37mmol) 및 1,2-옥사지난-2-윰 클로라이드(0.061g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 4당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 1:1) 상에서 정제하여 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논을 왁스상 고체로서 수득하였다(0.039g, Y = 34%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.33 (br, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.13-4.11 (t, 2H), 3.96-3.93 (t, 2H), 1.97-1.94 (m,2H), 1.87-1.82 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.04 [M+H]+.
실시예 9
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(9)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol) 및 1,2-옥사지난-2-윰 클로라이드(0.062g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 7:3) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.060g, Y = 49%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.16-4.13 (t, 2H), 3.94-3.91 (t, 2H), 1.96-1.93 (m,2H), 1.85-1.81 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.26 [M+H]+.
실시예 10
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(10)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol) 및 1,3-옥사지난-3-윰 클로라이드(0.061g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 8:2) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.063g, Y = 51%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 1.95-1.91 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+.
실시예 11
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(11)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g, 0.105g, 0.37mmol) 및 1,3-옥사지난-3-윰 클로라이드(0.061g, 0.50mmol)로부터 출발하여, [4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 4당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 1:1) 상에서 정제하여 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논을 왁스상 고체로서 수득하였다(0.043g, Y = 38%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.73 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 1.92-1.90 (m,2H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+.
실시예 12
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(12)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol) 및 모르폴린(0.044mL, 0.50mmol)으로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 8:2) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.063g, Y = 51%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 309.18 [M+H]+.
실시예 13
[4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(13)의 합성
4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 g, 0.105g, 0.37mmol) 및 모르폴린(0.044mL, 0.50mmol)으로부터 출발하여, [4-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 4당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 1:1) 상에서 정제하여 [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논을 왁스상 고체로서 수득하였다(0.043g, Y = 38%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.14 [M+H]+.
실시예 14
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피페리딘-1-일)메타논(14)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.100g, 0.37mmol) 및 피페리딘 하이드로클로라이드(0.067g, 0.55mmol)로부터 출발하여, [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](피페리딘-1-일)메타논을 중간체 f에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 9:1) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피페리딘-1-일)메타논을 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.065g, Y = 58%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.41 [M+H]+.
실시예 15
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-2-일)메타논(15)의 합성
DL-프롤린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 5에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 연한 적색 오일로서 수득하였다(0.043g, Y = 31%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.26-1.80 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 293.33 [M+H]+.
실시예 16
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸피롤리딘-2-일)메타논(16)의 합성
N-메틸 프롤린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 5에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸피롤리딘-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.047g, Y = 41%, 두 단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 5H), 2.29-2.07 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 307.36 [M+H]+.
실시예 17
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-2-일)메타논(17)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.145g, 0.53mmol) 및 피롤(0.055mL, 0.79mmol)로부터 출발하여, 프리델-크래프트 아실화에 대한 일반적인 과정에 따라 화합물 17을 수득하였다. 화합물 1에 대해 기재된 바와 같이 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M을 사용하여 메톡시 기의 탈보호를 수행하였으며, [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-2-일)메타논을 갈색 고체로서 수득하였다(0.088g, Y = 58%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 289.03 [M+H]+.
실시예 18
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-피롤-2-일)메타논(18)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.145g, 0.53mmol) 및 N-메틸 피롤(0.070mL, 0.79mmol)로부터 출발하여, 프리델-크래프트 아실화에 대한 일반적인 과정에 따라 화합물 18을 수득하였다. 화합물 1에 대해 기재된 바와 같이 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1 M을 사용하여 메톡시 기의 탈보호를 수행하였으며, [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-피롤-2-일)메타논을 황색 오일로서 수득하였다(0.109g, Y = 68%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.20-6.19 (m, 1H), 3.8 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 303.43 [M+H]+.
실시예 19
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](푸란-2-일)메타논(19)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.145g, 0.53mmol) 및 푸란(0.058mL, 0.79mmol)으로부터 출발하여, 프리델-크래프트 아실화에 대한 일반적인 과정에 따라 화합물 19를 수득하였다. 화합물 1에 대해 기재된 바와 같이 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M을 사용하여 메톡시 기의 탈보호를 수행하였으며, [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](푸란-2-일)메타논을 연한 녹색 고체로서 수득하였다(0.079g, Y = 52%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.62 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+.
실시예 20
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](티오펜-2-일)메타논(20)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.145g, 0.53mmol) 및 티오펜(0.063mL, 0.79mmol)으로부터 출발하여, 프리델-크래프트 아실화에 대한 일반적인 과정에 따라 화합물 20을 수득하였다. 화합물 1에 대해 기재된 바와 같이 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1 M을 사용하여 메톡시 기의 탈보호를 수행하였으며, [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](티오펜-2-일)메타논을 갈색 고체로서 수득하였다(0.079g, Y = 49%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 306.23 [M+H]+.
실시예 21
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-1-일)메타논(21)의 합성
4mL의 무수 DMF 중의 피롤(0.066mL, 0.95mmol) 및 NaH (0.025g, 1.05mmol)의 용액에, 3mL의 무수 DMF에 용해된 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.171g, 0.63mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 용액 NH4Cl (10mL)로 ?칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 9:1) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-1-일)메타논(0.157g, 0.52mmol, Y = 82%)을 수득하였다. 후자를 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 n-헥산:에틸 아세테이트 8:2) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-1-일)메타논을 연한색 오일로서 수득하였다(0.132g, Y = 88%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 289.41 [M+H]+.
실시예 22
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-2-일)메타논(22)의 합성
자기 교반기를 갖춘 10mL 환저 플라스크에, 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.060g, 0.221mmol)와 5mL의 무수 THF를 채우고, 이를 -78℃까지 냉장시켰다. 용액을 동일한 온도에서 THF 중의 피리딘-2-일-마그네슘 브로마이드 0.25M(0.88mL, 0.221mmol)로 처리한 다음, -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 시스템을 제거하고, 반응물을 실온에서 포화 염화암모늄 수용액(10mL)으로 ?칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기물을 수집하고, 물로 2회(10mL×2) 그리고 염수로 1회(10mL) 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수화하고, 용매를 진공 제거하였다. 조물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-2-일)메타논을 54% 수율로 수득하였다(0.037g). 후자를 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-2-일)메타논을 연한 녹색 오일로서 수득하였다(0.024g, Y = 68%).
1H-NMR (CD3OD): δ 8.80-8.75 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+.
실시예 23
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-3-일)메타논(23)의 합성
화합물 22에 대해 기재된 과정에 따라 그리고 피리딘-3-일-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-3-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.055g, Y = 62%).
1H-NMR (CD3OD): δ 9.1 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.64-7.39 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.03 [M+H]+.
실시예 24
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-4-일)메타논(24)의 합성
화합물 22에 대해 기재된 과정에 따라 그리고 피리딘-4-일-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-4-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다(0.046g, Y = 68%).
1H-NMR (CD3OD): δ 9.05-9.03 (m, 2H), 8.71-8.69 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 301.02 [M+H]+.
실시예 25
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-이미다졸-1-일)메타논(25)의 합성
화합물 21에 대해 기재된 과정에 따라 그리고 1H-이미다졸로부터 출발하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-이미다졸-1-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.088g, Y = 67%).
1H-NMR (CD3OD): δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 290.31 [M+H]+.
실시예 26
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피라졸-1-일)메타논(26)의 합성
화합물 21에 대해 기재된 과정에 따라 그리고 1H-피라졸로부터 출발하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피라졸-1-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.095g, Y = 69%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 290.35 [M+H]+.
실시예 27
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사제판-2-일)메타논(27)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.110g, 0.40mmol) 및 1,2-옥사제판-2-윰 클로라이드(0.069g, 0.50mmol)로부터 출발하여, 화합물 1에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사제판-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.102g, Y = 79%).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.22 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 6).
MS (ES1+) m/z: 323.37 [M+H]+.
실시예 28
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메타논(28)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.100g, 0.37mmol) 및 5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄(0.039g, 0.40mmol)으로부터 출발하여, 화합물 1에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.084g, Y = 71%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.92 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 321.35 [M+H]+.
실시예 29
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-메틸-1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(29)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.100g, 0.37mmol) 및 5-메틸-1,2-옥사졸리딘(0.035g, 0.40mmol)으로부터 출발하여, 화합물 1에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-메틸-1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.083g, Y = 73%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.87 (d, 3H).
MS (ES1+) m/z: 309.31 [M+H]+.
실시예 30
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](헥사하이드로-2H-사이클로펜타[d][1,2]옥사졸-2-일)메타논(30)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.100g, 0.37mmol) 및 헥사하이드로-2H-사이클로펜타[d][1,2]옥사졸(0.047g, 0.42mmol)로부터 출발하여, 화합물 1에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](헥사하이드로-2H-사이클로펜타[d][1,2]옥사졸-2-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.094g, Y = 67%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.97 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.90-3.81 (m,1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.67-1.41(m, 4H).
MS (ES1+) m/z: 335.35 [M+H]+.
실시예 31
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메타논(31)의 합성
2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(중간체 e, 0.120g, 0.44mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(0.035g, 0.50mmol)로부터 출발하여, 화합물 1에 대해 기재된 과정에 따라 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메타논을 합성하였다. 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.088g, Y = 69%).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H).
MS (ES1+) m/z: 291.27 [M+H]+.
실시예 32
[2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논(32)의 합성
실온에서, 0.230g의 2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카보닐 클로라이드(0.84mmol)를 0.035g(0.84mmol)의 메틸 이소시아나이드와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5ml의 아세토니트릴과 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 5ml의 아세토니트릴 중의 0.105ml의 2,6-디메틸피리딘(0.90mmol) 중의 0.055g의 아지드화나트륨(0.84mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서, 10mL의 물과 10mL의 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 10mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논을 82%의 수율로 갈색 분말로서 수득하였다. [2-(3-플루오로페닐)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논을 디클로로메탄 중의 3당량의 삼브롬화붕소 1M로 탈보호한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 무수화하고, 용매를 희석시키고, 조물질을 실리카 겔(용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 90:10) 상에서 정제하여 [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논을 황색 분말로서 수득하였다(0.122g, 47% 수율, 2단계에 걸쳐).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.80 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 4.23 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 306.28 [M+H]+.
실시예 33
시험관내 TRPM8 검정
26개 화합물 모두의 TRPM8 길항 활성은 Ca+2 민감성 형광 염료를 사용하여 세포내 칼슘 수준의 변화를 측정함으로써 결정하였다. 실험은 인간 TRPM8을 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 사용하여 수행하였다. 세포는 완전 배지에서 폴리-D-리신 MATRIX 블랙/투명 바닥(Thermo Scientific, Waltham, MA USA)에 의해 코팅된 384 개 플레이트에 10000 개 세포/웰을 씨딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 성장시켰다. 씨딩 24시간 후에, 세포 배양 배지를 제거하고, 세포를 타이로이드(Tyrode's) 검정 완충액으로 세척한 다음, 수용성 프로베네시드(Molecular Probes)가 보충된 형광성 Ca+2 지시기 Fluo-4 NW 염료(Molecular Probes, Life Technologies, Paisley, UK)를 로딩하였다. 염료 로딩된 세포 플레이트를 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 화합물 또는 비히클을 첨가하고, 5분(300초)의 기간에 걸쳐 형광 이미징 플레이트(FLIPRTETRA; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)로 운동 반응을 모니터링하였다. 5분 후에 EC80 농도에서 기준 작용제 냉각제 10 또는 이실린의 제2 주입을 수행하였다. 방출된 형광 신호는 추가의 3분 동안 기록하였다. 데이터는 Spotfire DecisionSite 버전 9.1.1로 분석하였다. 화합물 또는 비히클에 의해 발휘되는 생활성을 % 억제로 나타낸 다음, IC50 값을 계산하였다. 백분율 척도는 시험의 상대적 형광 단위(RFU)가 제2 주입의 MIN 제어와 동일했던 100% 억제에 의해 그리고 시험의 RFU가 제2 주입의 MAX 제어와 동일했던 0% 억제에 의해 정의된다(EC80에서 냉각제 10, 20-30μM). 시험된 각 화합물로 얻은 결과는 표 1에 기재된다.
실시예 34
시험관내 냉 자극 검정
26개 화합물 모두의 TRPM8 길항 활성은 시험관내 냉 자극 검정에서 결정되었다.
상세하게, 인간 TRPM8로 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 완전 배지에서 T75 플라스크에서 씨딩하였다(1.5-1.8×106). 씨딩(~80% 컨플루언트 세포) 3-4일 후에, 배지를 제거하고, 암실에서 Screen QuestTM Fluo-8 NW 염료(ABD Bioquest, Sunnyvale, CA, USA) 용액으로 세포에 로딩하였다. 염료-로딩된 세포 플라스크를 암실에서 실온에서 45분 동안 항온처리한 다음, Fluo-8 NW 용액을 제거하고, 세포를 100,000 세포/웰(20㎕/웰)로 96 검정 플레이트(MicroAmpTM 광학 96-웰 반응 플레이트; Applied Biosystems, Life technologies)에 씨딩하였다. 각 화합물 1-26을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 항온처리하였다. 신호를 25℃에서 2분 동안 기록한 다음, 온도를 하위-생리학적 수준(14℃)으로 낮추고, 신호를 ABI Prism® 7900HT 서열 검출 시스템(Life Technologies)으로 3분 동안 기록하였다. 형광 차(△F = 14℃에서 525nm에서의 형광 - 25℃에서 525nm에서의 형광)를 평가하였다. 분석은 △F/F0을 계산하여 수행하였으며, F0은 출발 온도(25℃)에서의 형광 신호였다. IC50(절반 최대 농도) 곡선은 GraphPad PRISM® 소프트웨어(버전 5, GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA)를 사용하여 형광 데이터를 s자형(sigmoidal) 곡선 방정식으로 피팅함에 의해 생성하였다. 평균값을 계산하기 전에 모든 데이터 포인트 결정을 중복하여 수행하였으며, 이는 평균치의 표준 오차를 나타내는 오차 막대를 포함한다. 시험된 각 화합물로 얻은 결과는 표 1에 기재된다.
실시예 35
래트 마이크로솜에서의 대사 안정성
단계 I 검정 프로토콜
화합물 1, 2, 8 및 9를 중복하여 DMSO에 용해시키고 최종 농도 1μM로 10분 동안 37℃에서 인산칼륨 완충액 50mM pH 7.4, 3mM MgCl2 중에서 최종 농도 0.5 mg/ml로 래트 간 마이크로솜 (Xenotech)으로 사전-항온처리하였다.
사전-항온처리 기간 후에, 보조인자(cofactor) 혼합물(2% 중탄산나트륨 중 NADP, Glc6P, Glc6P-DH)을 첨가하여 반응을 개시하였고; 샘플(50㎕)을 0, 10, 20, 30 및 60분의 시간에서 취하여 내부 표준(IS)으로서 베라파밀 0.02μM을 갖는 150㎕의 아세토니트릴에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 원심분리 후에, 상등액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
60분 후에 매트릭스 내의 시험 화합물의 안정성을 확인하기 위해 보조인자가 없는 대조군 샘플을 첨가하였다. 7-에톡시쿠마린 및 프로프라놀롤을 기준 표준으로서 첨가하였다. 각 화합물로 얻은 결과는 표 1에 기재된다.
단계 II 검정 프로토콜
래트 간 마이크로솜(0.5mg/mL 최종 농도)을 50 mM 인산칼륨 완충액 pH 7.4, 3mM MgCl2 중에서 15분 동안 얼음에서 항온처리하였고, 알라메티신 50μg/mg 마이크로솜 단백질로 활성화시켰다. 샘플을 37℃로 이동시켰으며 DMSO에 용해된 화합물 1, 2, 8 및 9를 최종 농도 1μM에서 중복하여 첨가하였다. 5분 후에, 25㎕의 UDPGA(0.2% 중탄산나트륨 중 16.15mg/ml)를 첨가하여 반응을 개시한다. 샘플을 0, 10, 20, 30 및 60분의 시간에서 취하여 내부 표준(IS)으로서 베라파밀 0.02uM을 갖는 150㎕의 아세토니트릴에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 원심분리 후에, 상등액을 LC-MS/MS로 분석하였다. 7-하이드록시쿠마린을 기준 표준으로서 첨가하였다. 각 화합물로 얻은 결과는 표 1에 기재된다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00007

    상기 화학식 I에서,
    R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 비치환된 또는 치환된 5, 6 또는 7원의, 지방족 또는 방향족 헤테로사이클 기이며;
    R2는 수소, C1-C2 알킬, F, Cl 및 OH로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 옥사졸리디닐, 옥솔라닐, 피롤리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 피롤릴, 메틸피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1,2-옥사졸리딘-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 옥솔란-2-일, 피롤리딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 1,3-옥사지난-3-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 1H-피롤-2-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 1H-피롤-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1H-이미다졸-1-일 및 1H-피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5, 6 또는 7원의, 지방족 또는 방향족 헤테로사이클은 비치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5, 6 또는 7원의, 지방족 또는 방향족 헤테로사이클은 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬, Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나, 또는 상기 헤테로사이클은, 함께 취하여 포화 사이클릭 모이어티, 바람직하게는 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하는 R3 및 R4로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F 또는 OH인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 3-F 또는 2-OH인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 옥사졸리디닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 옥솔라닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 피롤리디닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 옥사지나닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 모르폴리닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 피페리디닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 메틸피롤리디닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 피롤릴이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 메틸피롤릴이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 푸라닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 티오페닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 피리디닐이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 이미다졸릴이며, R2는 F 또는 OH이거나, 또는
    R1은 피라졸릴이며, R2는 F 또는 OH인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물.
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(1)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(2)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(3)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사졸리딘-3-일)메타논(4)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(5)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](옥솔란-2-일)메타논(6)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-1-일)메타논(7)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(8)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(9)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(10)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,3-옥사지난-3-일)메타논(11)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(12)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](모르폴린-4-일)메타논(13)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피페리딘-1-일)메타논(14)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피롤리딘-2-일)메타논(15)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸피롤리딘-2-일)메타논(16)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-2-일)메타논(17)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-피롤-2-일)메타논(18)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](푸란-2-일)메타논(19)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](티오펜-2-일)메타논(20)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피롤-1-일)메타논(21)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-2-일)메타논(22)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-3-일)메타논(23)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](피리딘-4-일)메타논(24)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-이미다졸-1-일)메타논(25)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-피라졸-1-일)메타논(26)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사제판-2-일)메타논(27)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-옥사-6-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메타논(28)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](5-메틸-1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(29)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](헥사하이드로-2H-사이클로펜타[d][1,2]옥사졸-2-일)메타논(30)
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메타논(31) 및
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논(32).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물,
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(1)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논(2)
    [4-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(8) 및
    [2-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,3-티아졸-5-일](1,2-옥사지난-2-일)메타논(9).
  11. 통증, 가려움증, 과민성 장 질환, 감기로 유발된 및/또는 악화된 호흡기 장애, 허혈, 신경퇴행, 뇌졸중, 비뇨기과 장애, 정신 장애, 및 눈물 생성시 장애 및/또는 변화된 깜빡임(altered blinking)과 관련된 각막 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 만성 통증, 암 통증, 냉이질통을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 신경통, 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증, 섬유근육통, 통각과민, 신경 손상과 관련된 통증, 편두통, 두통, 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증, 가려움증, 과민성 장 질환, 통증성 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과활동성, 요실금, 신경성 배뇨근 과활동성, 특발성 배뇨근 과활동성, 전립선 비대증, 하부 요로 장애 및 하부 요로 증상, 불안, 우울증 및 감기로 유발된 및/또는 악화된 폐고혈압, COPD, 천식, 유루증 및 안구 건조증으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
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