RU2663898C2

RU2663898C2 - Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение

Info

Publication number: RU2663898C2
Application number: RU2016101958A
Authority: RU
Inventors: Генри Юй; Мэриэн Доннелли; Нган НГУЙЕН; Сюйлян Цзян
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2014-06-24
Publication date: 2018-08-13
Also published as: KR102318498B1; US20180354965A1; ES2849434T3; CA2912921C; JP2016523865A; US10081637B2; MX2015016825A; EP3013832A1; IL243226B; IL243226A0; WO2014209980A1; CA2912921A1; CN105473596A; JP6625973B2; NZ714201A; AU2014302712B2; HK1218757A1; KR20210114561A; US11365199B2; AU2014302712A1

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I,или его фармацевтически приемлемой соли, также к фармацевтической композиции, способам лечения и модулирования, обусловленным воздействием на рецептор фолликулостимулирующего гормона. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 50 пр.

Description

Родственные заявки

[0001] В настоящем изобретении испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 61/838460, поданной 24 июня 2013 года, и предварительной заявки на патент США 61/898608, поданной 1 ноября 2013 года. Содержание вышеуказанных заявок во всей полноте включено в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к пиразольным соединениям, пригодным в качестве агонистов рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам применения указанных композиций при лечении различных расстройств.

Уровень техники

[0003] Гонадотропины играют важную роль в различных функциях организма, включая обмен веществ, регулирование температуры и репродуктивный процесс. Гонадотропины действуют в специфических типах клеток половых желез и инициируют овариальную и тестикулярную дифференцировку и стероидогенез. Гонадотропиновый FSH (фолликулостимулирующий гормон) высвобождается из передней доли гипофиза под влиянием гонадотропин-высвобождающего гормона и эстрогенов и из плаценты во время беременности. FSH представляет собой гетеродимерный гликопротеиновый гормон, который имеет структурное сходство с лютеинизирующим гормоном (LH) и тиреотропным гормоном (TSH), оба из которых также продуцируются в гипофизе, и хорионическим гонадотропином (CG), который продуцируется в плаценте. У женщин FSH играет решающую роль в стимулировании развития и созревания фолликулов и, кроме того, он является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов, а LH индуцирует овуляцию. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, поддерживая гаметогенез.

[0004] Указанные гормоны имеют относительно большой размер (28-38 кДа) и состоят из общей α-субъединицы, не ковалентно связанной с отдельной β-субъединицей, которая придает специфичность связывания рецептору. Указанный клеточный рецептор для указанных гормонов экспрессируется на клетках Сертоли яичек и зернистых клетках яичников. Как известно, рецептор FSH является членом семейства сопряженных с G-белками мембраносвязанных рецепторов, которые при их активации стимулируют повышение активности аденилатциклазы. Это приводит к увеличению уровня внутриклеточного вторичного мессенджера аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ), который, в свою очередь, усиливает синтез и секрецию стероидов. Участки гидропатичности аминокислотных последовательностей указанных рецепторов выявляют три общих домена: гидрофильную аминоконцевую область, которая, как полагают, является аминоконцевым внеклеточным доменом; семь гидрофобных сегментов трансмембранного отрезка, который, как полагают, является трансмембранным доменом; и карбоксиконцевую область, содержащую потенциальные участки фосфорилирования (остатки серина, треонина и тирозина), которая, как полагают, является карбоксиконцевым внутриклеточным или цитоплазматическим доменом. Семейство рецепторов гликопротеина гормона отличается от других сопряженных с G-белком рецепторов, таких как бета-2-адренорецепторы, рецепторы родопсина и рецепторы вещества K, большим размером гидрофильного аминоконцевого домена, который участвует в связывании гормона.

[0005] Ежегодно в США 2,4 млн. супружеских пар, испытывающих бесплодие, являются потенциальными кандидатами для лечения. FSH, либо извлеченный из мочи, либо продуцированный по технологии рекомбинантной ДНК, представляет собой вводимый парентерально белковый продукт, который используется специалистами для индукции овуляции и контролируемой гиперстимуляции яичников. Поскольку индукция овуляции направлена на то, чтобы вызвать овуляцию отдельной фолликулы, то контролируемая гиперстимуляции яичников направлена на выращивание множества яйцеклеток для использования в различных вспомогательных репродуктивных технологиях в условиях in vitro, например, для оплодотворения "в пробирке" (IVF). FSH также используется в клинике для лечения мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, например, лечения некоторых видов нарушения сперматогенеза.

[0006] FSHR является высоко специфичной мишенью в процессе роста фолликул яичников и экспрессируется исключительно в яичнике. Тем не менее, использование FSH ограничено вследствие его высокой стоимости, отсутствия пероральных дозировочных форм и необходимости проведения интенсивного систематического наблюдения со стороны врачей-специалистов. Таким образом, требуется найти низкомолекулярную непептидную замену для FSH, которая потенциально может быть разработана для перорального введения. Низкомолекулярные миметики FSH, обладающие агонистическими свойствами, раскрываются в международных патентных заявках WO 2002/09706 и WO 2010/136438, а также в патенте США № 6653338. Все еще существует потребность в низкомолекулярных гормональных миметиках, которые избирательно активируют FSHR.

Сущность изобретения

[0007] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве модуляторов FSHR. Подобные соединения имеют общую формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из цикла A, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и р определен и описан в вариантах осуществления настоящего изобретения.

[0008] Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с патологическими клеточными ответными реакциями, вызываемыми процессами, в которые вовлечен фолликулостимулирующий гормон. Подобные заболевания, нарушения или состояния включают те, которые приведены в данном описании.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения

1. Общее описание соединений по настоящему изобретению

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются модуляторы рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR). В некоторых вариантах осуществления настоящего предлагаются позитивные аллостерические модуляторы FSHR. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения подобные соединения включают соединения, имеющие формулы, которые указаны в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная определена и описана в данном документе.

2. Соединения и определения

[0010] Соединения по настоящему изобретению в общем случае включают в себя вышеуказанные соединения и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, приведенными в данном описании. В данном описании, если не указано иное, используются следующие определения. В настоящем изобретении химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов по версии справочника CAS Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии приведены в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

[0011] Термин "алифатический" или "алифатическая группа" в данном описании означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепочку, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим (также обозначается в данном описании как "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), имеющий одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, а в иных вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С₃-С₆ углеводороду, который полностью насыщен или содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C₁-C₈ алкильные, С₂-С₈ алкенильные, С₂-С₈ алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0012] Термин "низший алкил" относится к алкильной группе C_1-4 с прямой или разветвленной цепью. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0013] Термин "низший галогенозамещенный алкил" относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.

[0014] Термин "гетероатом" обозначает один или несколько атомов кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму атома азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого основного атома азота или; замещаемый атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0015] Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что фрагмент имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев.

[0016] В настоящем описании термин "двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые не разветвлены или разветвлены, как определено в данном описании.

[0017] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. Термин "алкиленовая цепь" обозначает полиметиленовую группу, т.е., -(СН2)_n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно, принимающим значения от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь обозначает полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0018] Термин "алкенилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепочка представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0019] Термин "атом галоген" означает F, Cl, Br или I.

[0020] Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такая как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в цикле, при этом, по крайней мере, один цикл в системе является ароматическим и каждый цикл системы содержит от трех до семи членов в цикле. Термин "арил" используют взаимозаменяемо с термином "арильный цикл". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, дифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно включают один или несколько заместителей. В объем термина "арил" в данном описании включена также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими циклами, например, инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.

[0021] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов в цикле, предпочтительно, имеющим 5, 6 или 9 кольцевых атомов; которые имеют 6, 10 или 14 π-электронов, обобществленных в циклической системе; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к атому азота, кислорода или серы и включает в себя любую окисленную форму атома азота или серы и любую четвертичный форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в данном описании включаются также группы, в которых гетероароматический цикл конденсирован с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными циклами, где радикал или точка присоединения расположены в гетероароматическом цикле. Не ограничивающие настоящее изобретение примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероарил" используют взаимозаменяемо с терминами "гетероарильный цикл", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", при этом каждый из указанных терминов включает циклы, которые необязательно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильные и гетероарильные части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0022] В данном описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному (5-7)-членному моноциклическому или (7-10)-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным и содержит, в дополнение к атомам углерода, один или несколько, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При использовании в связи с кольцевым атомом гетероцикла термин "атом азота" включает замещенный атом азота. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном цикле, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, серы или азота, атом азота обозначает N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0023] Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его боковой группой посредством любого гетероатома или атома углерода, если при этом образуется стабильная структура, а любой из кольцевых атомов необязательно может быть замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используются в данном описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколько арильными, гетероарильными или циклоалифатическими циклами, такие как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится в гетероциклическое кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0024] В данном описании термин "частично ненасыщенный" относится к циклическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Следует понимать, что термин "частично ненасыщенный" охватывает циклы, содержащие несколько участков ненасыщенности, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты, определение которых приведено в данном описании.

[0025] В данном описании некоторые соединения по настоящему изобретению содержат "необязательно замещенные" фрагменты. В общем случае термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно", означает, что один или несколько атомов водородов указанного фрагмента заменены подходящим заместителем. "Замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода, которые в явном или неявном виде присутствуют в структуре (в частности,

относится, по крайней мере, к

; а

относится, по крайней мере, к

или к

. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа имеет подходящий заместитель в каждой способной к замещению позиции группы, и когда более чем одна позиция в любой данной структуре замещена более чем одним заместителем, выбранным из точно определенной группы, то заместитель в каждой позиции является либо одинаковым, либо разным. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно, являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный" в данном описании относится к соединениям, которые не существенно изменяются при воздействии условий, необходимых для их получения, обнаружения, а в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, для их выделения, очистки и использования в соответствии с одним или несколькими назначениями, раскрытыми в данном описании.

[0026] Подходящие одновалентные заместители при способном к замещению атоме углерода "необязательно замещенной" группы независимо обозначают дейтерий; атом галогена; -(СН₂)_0-4R°; -(СН₂)_0-4OR°; -O(СН₂)_0-4R°, -O-(СН₂)_0-4С(O)OR°; -(СН₂)_0-4СН(OR°)₂; -(СН₂)_0-4SR°; -(СН₂)_0-4Ph, который необязательно замещен помощью R°; -(СН₂)_0-4O(СН₂)_0-1Ph, который необязательно замещен с помощью R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен с помощью R°; -(СН₂)_0-4O(СН₂)_0-1-пиридил, который необязательно может быть замещен с помощью R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(СН₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)С(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)С(O)OR°; -N(R°)N(R°)С(O)R°; -N(R°)N(R°)С(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)С(O)OR°; -(СН₂)_0-4С(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4С(O)OR°; -(СН₂)_0-4С(O)SR°; -(СН₂)_0-4С(O)OSiR°₃; -(СН₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(СН₂)_0-4SR°, SC(S)SR°; -(СН₂)_0-4SC(O)R°; -(СН₂)_0-4С(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)С(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(СН₂)_0-4ОS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)O-N(R°)₂; или -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)С(O)O-N(R°)₂, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо обозначает атом водорода, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членный гетероарильный цикл) или 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или независимо от приведенного выше определения два имеющихся независимых R°, вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют (3-12)-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода, или серы, которое необязательно замещено, как определено ниже.

[0027] Подходящие одновалентные заместители в R° (или кольца, образованные объединением двух независимых R° вместе с их промежуточными атомами), независимо друг от друга представляют собой дейтерий, атом галогена, -(CH₂)_0-2R^●, -(haloR^●), -(СН₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(СН₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(haloR^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(СН₂)_0-2СO(O)ОН, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(СН₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(СН₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(С_1-4алкилен с прямой или разветвленной цепью)С(O)OR^● или -SSR^●, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует приставка "halo", замещен только одним или несколькими атомами галогена и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы или арильного цикла, включающего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают=O и=S.

[0028] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода "необязательно замещенной" группы включают следующие:=O,=S,=NNR*₂,=NNHC(O)R*,=NNHC(O)OR*,=NNHS(O)₂R*,=NR*,=NOR*, -O(C(R*₂))_2-3O- или -S(C(R*₂))_2-3S-, где при каждом независимом появлении R* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенной (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы, или арильного цикла, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными способными к замещению атомами углерода "необязательно замещенной" группы включают: -O(CR*₂)_2-3О-, где при каждом независимом появлении R* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенной (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы, или арильного цикла, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0029] Подходящие заместители при алифатической группе в R* включают атом галогена, -R^●, -(haloR^●), -ОН, -OR^●, -O(haloR^●), -CN, -C(O)ОН, -С(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ или -NO₂, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует "halo", замещен лишь одним или несколько атомами галогена, и независимо С_1-4 алифатической группой, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph, или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группой или арильным циклом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0030] Подходящие заместители способного к замещению атома азота в "необязательно замещенной" группе включают -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -С(O)OR^†, -С(O)C(O)R^†, -С(O)СН₂С(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -С(S)N R^† ₂, -С(NH)NR^† ₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена, как определено ниже, незамещенную -OPh или незамещенную (5-6)-членную насыщенную, частично ненасыщенную группу или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или независимо от приведенных выше определений, два имеющихся независимых радикала R^†, взятые вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют незамещенную (3-12)-членную насыщенную, частично ненасыщенную группу или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0031] Подходящие заместители при алифатической группе в R^† независимо обозначают атом галогена, -R^●, -(haloR^●), -ОН, -OR^●, -O(halo R^●), -CN, -C(O)ОН, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ или -NO₂, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует "halo", означает замещенный лишь одним или несколькими атомами галогена, и независимо С_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенную группу или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0032] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, термины "необязательно замещенный", "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный карбоциклил", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и любые другие необязательно замещенные группы в данном описании относятся к группам, которые замещены или не замещены путем независимой замены одним, двумя, тремя или несколькими атомами водорода типичными заместителями, включая, однако этим не ограничиваясь:

-F, -С, -Br, -I, дейтерий,

-ОН, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиоксо,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, защищенный амино, -NH-алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,

-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклил,

-C(O)-алкил, -С(О)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH₂, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO₂-алкил, -OCO₂-алкенил, -OCO₂-алкинил, -OCO₂-карбоциклил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклил, -OCONH₂, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил-, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,

-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO₂-алкил, -NHCO₂-алкенил, -NHCO₂-алкинил, -NHCO₂-карбоциклил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)-NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)-NH-гетероциклил,

-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил-SO₂NH₂, -SO₂NH-алкил, -SO₂NH-алкенил, -SO₂NH-алкинил, -SO₂NH-карбоциклил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклил,

-NHSO₂-алкил, -NHSO₂-алкенил, -NHSO₂ алкинил, -NHSO₂-карбоциклил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклил,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-моно-, ди- или три-алкилсилил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклил, -гетероциклил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, S-гетероциклил или метилтиометил.

[0033] В данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных и не оказывают чрезмерного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергической реакции и т.п. и имеют разумное соотношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в документе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

[0034] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и соли N⁺(C_1-4алкил). Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемых солей включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и катионы аминов, образованные с использованием таких противоионов как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0035] Если не указано иное, предполагается, что приведенные в данном описании структуры также включает все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры при двойной связи, и конформационные Z- и Е-изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения.

[0036] Кроме того, если не указано иное, структуры, приведенные в данном описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие приведенные в данном описании структуры, включая замены атома водорода дейтерием или тритием или замены атома углерода ¹³C- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения группа содержит один или несколько атомов дейтерия.

[0037] Предполагается также, что соединение формулы I включает его меченые изотопом формы. Меченая изотопом форма соединения формулы I идентична указанному соединению за исключением того, что один или несколько атомов указанного соединения заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые коммерчески легко доступны и которые могут быть введены в соединения формулы I с помощью хорошо известных методов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Предполагается, что соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, которое включает один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, является частью настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I может предоставить несколько эффективных способов использования. Например, меченое изотопом соединение формулы I, в которое, например, включен такой радиоизотоп как ³Н или ¹⁴С, пригодно для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Указанные радиоактивные изотопы, т.е. тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴С), наиболее предпочтительны благодаря простоте приготовления и превосходной возможности обнаружения. Включение более тяжелых изотопов, например дейтерия (²H), в соединение формулы I предоставляет терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности указанного меченого изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно приводит к увеличению полупериода существования в условиях in vivo или к более низким дозам, которые в большинстве случаев представляют собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I обычно можно получить по методикам, приведенным на схемах синтеза и в соответствующем описании, в разделе примеров и в препаративной части данного описании, путем замены не меченого изотопом реагента на легко доступный меченый изотопом реагент.

[0038] Дейтерий (²Н) также может быть включен в соединение формулы I с тем, чтобы оказать воздействие на окислительный метаболизм соединения за счет первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции и возникает в результате обмена изотопных ядер, который, в свою очередь, вызван изменением энергии основного состояния, необходимым для формирования ковалентной связи после указанного изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости в лимитирующем скорость разрыве связей. Если разрыв связи происходит в точке перевала или в непосредственной близости от области точки перевала вдоль координаты реакции, приводящей к образованию множества продуктов, соотношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связывается с атомом углерода в не способной к обмену позиции, то типичной является разница в скорости k_М/kD=2-7. Если указанную разницу в скорости успешно применить для соединения формулы I, которое чувствительно к окислению, то профиль указанного соединения в условиях in vivo может быть значительно изменен и может привести к улучшению фармакокинетических свойств.

[0039] При выявлении и разработке терапевтических агентов специалист в данной области техники может оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желаемые свойства, в условиях in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с более плохими фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Разработанный в настоящее время in vitro анализ в микросомах печени дает ценную информацию о ходе окислительного метаболизма данного типа, что, в свою очередь, позволяет осуществить рациональную разработку дейтерийсодержащих соединений формулы I с улучшенной стабильностью по отношению к подобному окислительному метаболизму. Тем самым достигается значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, и их можно выразить количественно в терминах увеличения полупериода существования (t/2) в условиях in vivo, концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площади под кривой зависимости ответной реакции от дозы (AUC) и F; и в терминах снижения скорости выведения лекарственного вещества из организма, снижения дозы и материальных затрат.

[0040] Представленное ниже описание приведено с целью иллюстрации вышесказанного: соединение формулы I, которое имеет несколько потенциальных участков атаки для окислительного метаболизма, например, бензильные атомы водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода замещены атомами дейтерия, так что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода замещены атомами дейтерия. Определение полупериода существования представляет собой удобный и точный способ установления того, насколько улучшилась устойчивость к окислительному метаболизму. Подобным образом было установлено, что полупериод существования исходного соединения может быть увеличен на 100% в результате обмена дейтерий-водород подобного типа.

[0041] Обмен дейтерий-водород в соединении формулы I также может быть использован для достижения благоприятного регулирования спектра метаболитов исходного соединения, с целью уменьшения количества или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает в результате окислительного разрыва связи углерод-водород (C-H), то разумно предположить, что дейтерированный аналог значительно уменьшит или устранит продуцирование нежелательных метаболитов, даже если конкретная реакция окисления не является лимитирующей стадией. Дополнительная информация об уровне техники в отношении обмена дейтерий-водород может быть найдена, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[0042] В данном описании термин "модулятор" определяется как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует мишень с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения модулятор имеет значение IC₅₀ и/или константу связывания меньше чем приблизительно 50 мМ, меньше чем приблизительно 1 мМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ или меньше чем приблизительно 10 нМ.

[0043] Термины "измеримое сродство" и "заметно ингибируют" в данном описании означают измеримое изменение FSHR активности между образцом, содержащим соединение по настоящему изобретению или его композицию, и FSHR и эквивалентным образцом, содержащим FSHR, в отсутствие указанного соединения или его композиции.

[0044] Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные в данном изобретении, являются лишь такими, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" в данном описании относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной, чтобы позволить их получить, и которые поддерживают целостность соединения в течение периода времени, достаточного, чтобы они были пригодны для назначений, указанных в данном описании (например, для терапевтического или профилактического введения пациенту).

[0045] Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в данном описании включает определения указанной переменной как любой единичной группы или комбинации перечисленных групп. Перечисление варианта осуществления настоящего изобретения для переменной в данном описании включает указанное воплощение в качестве либо одного единичного варианта осуществления настоящего изобретения, либо в сочетании с любыми другими вариантами осуществления настоящего изобретения или их частями.

3. Описание примерных соединений

[0046] В соответствии с одним аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х обозначает О, S, SO, SO₂ или NR;

Y обозначает О, S или NR;

Z обозначает О, S, SO, SO₂ или N; где, когда Z обозначает О, S, SO или SO₂, то р равно 0;

каждый R независимо обозначает атом водорода, C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или

две группы R при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

цикл А представляет собой конденсированный C_3-10 арил, конденсированный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, конденсированный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или конденсированное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы;

R¹ обозначает -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R² обозначает -R, атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R³ обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

каждый R⁴ независимо обозначает -R, атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R⁵ обозначает C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

R⁶ обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

или же группы R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому каждая из них присоединена, образуют (3-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (3-8)-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

n принимает значение 0, 1 или 2; и

р равно 0 или 1.

[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X обозначает О. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х обозначает S. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X обозначает SO или SO₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Х обозначает NR.

[0048] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y обозначает О. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y обозначает S. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y обозначает NR.

[0049] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z обозначает О. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z обозначает S. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z обозначает SO или SO₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z обозначает N.

[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикло А обозначает конденсированный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А обозначает конденсированный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикл А обозначает конденсированный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикл А обозначает конденсированное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикл A обозначает фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиофенил, оксетанил или азетидинил.

[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикл A обозначает фенил.

[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, -SR, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, -SR, -SO₂R или -SOR. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -С(O)R, -CO₂R или -C(O)N(R)₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂.

[0054] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, а R обозначает атом водорода.

[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, а R обозначает C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0056] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, а R обозначает С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.

[0057] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает -OR, а R обозначает C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0058] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает атом водорода.

[0059] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает C_1-6 алифатическую группу, где алифатическая группа представляет собой C_1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает C_1-6 алифатическую группу, где алифатическая группа представляет собой C_1-6 алкенил.

[0060] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0061] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0062] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂.

[0063] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает F, Cl, Br, I или галогенозамещенный алкил.

[0064] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R обозначает C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0065] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает атом водорода, Br, CN, группы

[0066] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает группы

[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает группы

[0068] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² обозначает группы

[0069] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает атом водорода.

[0070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает необязательно замещенный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает необязательно замещенный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает необязательно замещенный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает необязательно замещенное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0072] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0073] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0074] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ обозначает группы

[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает атом водорода.

[0076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, каждый R⁴ независимо обозначает необязательно замещенное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R⁴ независимо обозначает атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂.

[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.

[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют (3-8)-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает метил, трет-бутил или -CD₃.

[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой группу

[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z обозначает N, а цикл, который образуют Z, R⁵ и R⁶, представляет собой группу

[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает атом водорода.

[0088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает алифатический C_1-6 алкил, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.

[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенный C_3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил или линейный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.

[0091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.

[0092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает атом водорода.

[0093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает метил, трет-бутил или -CD₃.

[0094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, n равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 2.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения р равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения р равно 1.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения значение каждого из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, n и р определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, вышеуказанных классов и подклассов, отдельно или в комбинации.

[0097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-а,

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R³, R⁵, R⁶, X, Y, Z и р определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-b,

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, n и р определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[0099] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-c:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R³, R⁵, R⁶, Z и р определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-d:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-e:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R³ и R⁵ определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-f:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R², R³, R⁵ и R⁶ определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-g:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R², R³ и R⁵ определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00104] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-h:

или его фармацевтически приемлемая соль, где значение каждого из R¹, R², R⁵, R⁶, Z и р определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, указанных выше в данном описании классах и подклассах, отдельно или в комбинации.

[00105] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-f, где R² обозначает (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; которое необязательно замещено; R³ обозначает необязательно замещенное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; а Z обозначает N.

[00106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу.

[00107] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют (3-8)-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, который необязательно замещен.

[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу.

[00109] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы I-h, в котором R¹ обозначает -OR, а R представляет собой C_1-6 алифатическую группу; R² обозначает (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; которое необязательно замещено; а Z обозначает N.

[00110] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу.

[00111] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют (3-8)-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, который необязательно замещен.

[00112] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу.

[00113] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение, выбранное из таблицы 1:

Таблица 1

[00114] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение, выбранное из вышеуказанных соединений, или его фармацевтически приемлемая соль.

[00115] Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалистам в данной области техники должно быть известно, что, как предполагается, подобные изображения должны означать, что гетероатом присоединен к атому водорода (например, следует понимать, что

означает

).

[00116] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению синтезируют в соответствии с приведенными ниже схемами A-C. Более конкретные примеры соединений, полученных с использованием схем A-C, приведены ниже в примерах.

Схема А

Схема B

Схема C

4. Применение, лекарственная форма и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00117] В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению таково, что оно эффективно для заметной модуляции FSHR или его мутанта, в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество соединения в композициях по настоящему изобретению таково, что оно эффективно для заметной модуляции FSHR или его мутанта, в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композицию по настоящему изобретению готовят для введения пациенту, нуждающемуся в подобной композиции.

[00118] Термин "пациент" или "субъект" в данном описании означает животное, предпочтительно млекопитающее, а наиболее предпочтительно, - человека.

[00119] Термин "фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель" относится к нетоксичному носителю, вспомогательному веществу или носителю, который не нарушает фармакологическую активность соединения, вместе с которым оно входит в состав композиции. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или носители, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают, однако этим не ограничиваясь, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, кислый динатрийфосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00120] Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое, при введении реципиенту, способно образовать, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или его обладающий ингибирующей активностью метаболит или его остаток.

[00121] Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, в виде спрея для ингаляции, местно, ректально, интраназально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. Термин "парентеральный" в данном описании включает методики подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутриартикулярного, внутрисуставного, внутригрудинного, внутриоболочечного, внутрипеченочного введения, введения в очаг поражения и в виде внутричерепной инъекции или вливания. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций по настоящему изобретению включают водные или масляные суспензии. Указанные суспензии составляют в соответствии со способами, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых носителей и растворителей используют воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.

[00122] Для этой цели любое использованное легкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные пригодны для приготовления препаратов для инъекций, и, кроме того, пригодны природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности, в виде их полиоксиэтилированных производных. Указанные масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечные спирты в виде разбавителя или диспергатора, а также карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используются для приготовления композиции фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. С целью приготовления композиции, также можно использовать другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

[00123] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в виде любой перорально приемлемой лекарственной формы. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании, необязательно также добавляют определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[00124] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению назначают в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть приготовлены путем смешивания агента с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но представляет собой жидкость при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Подобные вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00125] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также назначают местно, в особенности, когда целью лечения являются участки или органы, легко доступные при местном применении, в том числе при заболевании глаз, кожи или нижней части кишечника. Подходящие композиции для местного применения легко получают для каждого из указанных участков или органов.

[00126] Местное введение для нижней части кишечника можно осуществить в виде ректальных суппозиториев (смотри выше) или в виде подходящей клизмы. Также применяют местные чрескожные пластыри.

[00127] Для местного применения, предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции готовят в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, который суспендирован или растворен в одном или нескольких носителях. Примерами носителей для местного введения соединений по настоящему изобретению являются минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, при условии, что фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, которые суспендированы или растворены в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, однако, этим не ограничиваясь, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воски цетиловый эфиры, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00128] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению необязательно вводят в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Подобные композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области приготовления фармацевтических препаратов и их готовят в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторсодержащих углеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00129] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению готовят для перорального введения. Подобные препараты могут назначаться вместе с пищей или отдельно от пищи. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению назначают отдельно от пищи. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения назначают с пищей.

[00130] Количество соединений по настоящему изобретению, которое необязательно объединяют с носителями для получения композиции в виде однократной дозировочной формы, будет изменяться в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Предпочтительно, предлагаемые композиции составляют таким образом, чтобы пациенту, получающему указанные композиции, можно было вводить дозу соединения в диапазоне 0,01-100 мг/кг веса тела/день.

[00131] Следует также понимать, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, и решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводят. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00132] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ позитивной аллостерической агонистической регуляции FSHR или его мутанта у пациента или в биологическом образце, который включает стадию введения указанному пациенту соединения по настоящему изобретению или контактирование указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению.

[00133] В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретение касается применения соединений по настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемых солей для модуляции рецептора FSH, в частности, в присутствии FSH. Термин "модуляция" обозначает любое изменение в FSHR-опосредованной передаче сигнала, которое основано на воздействии конкретных соединений по настоящему изобретению, способных взаимодействовать с мишенью FSHR таким образом, что становится возможным распознавание, связывание и активация. Соединения отличаются таким высоким сродством к FSHR, что обеспечивается надежное связывание и, предпочтительно, положительная аллостерическая модуляция FSHR. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные вещества обладают моноспецифическим действием, что гарантирует исключительное и направленное распознавание одной мишени FSHR. В контексте настоящего изобретения термин "распознавание", однако этим не ограничиваясь, относится к любому типу взаимодействия между конкретным соединением и мишенью, в частности, к ковалентному или нековалентному связыванию или объединению, такому как ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, ван-дер-ваальсовые силы, ионные пары, водородные связи, лиганд-рецепторные взаимодействия и т.п. Подобное объединение может также включать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или последовательности нуклеотидов. Данное взаимодействие рецептор/лиганд характеризуется высоким сродством, высокой селективностью и минимальной перекрестной реакционной способностью или даже отсутствием перекрестной реакционной способности с другими молекулами-мишенями, которое исключает нездоровые и вредные воздействия на субъекта, лечение которого проводят.

[00134] В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретения касается способа модуляции рецептора FSH и, в частности, позитивной аллостерической модуляции, где система, способная экспрессировать рецептор FSH, контактирует в присутствии FSH, по крайней мере, с одним соединением формулы (I) по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемыми солями в таких условиях, что осуществляется модуляция указанного рецептора FSH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения модуляция является позитивной аллостерической модуляцией. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения система представляет собой клеточную систему. В других вариантах осуществления настоящего изобретения система представляет собой трансляцию in vitro, которая основана на синтезе белка без живых клеток. Клеточная система определяется как любой объект, при условии, что объект содержит клетки. Таким образом, клеточная система может быть выбрана из группы одиночных клеток, клеточных культур, тканей, органов и животных. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ модуляции рецептора FSH осуществляют в условиях in vitro. Предшествующее изложение в настоящем описании, касающееся соединений формулы (I), в том числе любые варианты осуществления настоящего изобретения, действительны и применимы без ограничений для соединений формулы (I) и их солей, если их используют в способе модуляции FSHR. Предшествующее изложение в настоящем описании, касающееся соединений формулы (I), в том числе любые варианты осуществления настоящего изобретения, действительны и применимы без ограничений для соединений формулы (I) и их солей, если их используют в способе модуляции FSHR.

[00135] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению проявляют полезную биологическую активность, которая легко может быть продемонстрирована в анализах на основе клеточных культур, например, анализах, приведенных в данном описании или известных из предшествующего уровня техники (см., например, заявка WO 2002/09706, которая включена в настоящее описание посредством ссылки). В подобных анализах, соединения по настоящему изобретению, предпочтительно, проявляют и оказывают агонистическое действие. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению обладают агонистической активностью по отношению к FSHR, что выражается величинами EC₅₀, составляющими меньше чем 5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, меньше чем 1 мМ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, меньше чем 0,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, меньше чем 0,1 мкМ. "ЕС₅₀" представляет собой эффективную концентрацию соединения, при которой можно добиться 50% от максимальной ответной реакции, полученной с FSH.

[00136] В данном описании указанные сигнальные пути имеют отношение к различным заболеваниям, в том числе к расстройствам репродуктивной функции. Расстройства/заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, однако этим не ограничиваясь, гипогонадотропный гипогонадизм, изолированный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальманна, идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, краниофарингиомы, комбинированный дефицит гормона гипофиза, синдром фертильного евнуха, аномальные бета-субъединицы LH, аномальные бета-субъединицы FSH, массовые повреждения, аденомы гипофиза, кисты, метастатический рак турецкого седла (молочной железы у женщин, легкого и предстательной железы у мужчин), инфильтративные поражения, гемохроматоз, саркоидоз, гистиоцитоз, лимфому, лимфоцитарный гипофизит, инфекции, менингит, гипофизарную апоплексию, гиперпролактинемию, гипотиреоз, интенцинальный (ятрогенный) вторичный гипогонадизм, синдром пустого турецкого седла, инфаркт гипофиза, синдром Шихана, нервно-психическую анорексию, врожденную гиперплазию коры надпочечников и расстройства, связанные с дефицитом GnRH. Таким образом, соединения по данному изобретению пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний, зависимых от указанных сигнальных путей, за счет взаимодействия с одним или несколькими из указанных сигнальных путей. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению в качестве модуляторов, предпочтительно агонистов, более предпочтительно, позитивных аллостерических модуляторов, указанных в данном описании сигнальных путей, преимущественно, FSHR-опосредованного сигнального пути. Авторы настоящего изобретения полагают, что соединения по настоящему изобретению связываются с внутриклеточным доменом рецептора без конкурентного взаимодействия с FSH, однако они действуют как аллостерический энхансер FSH на его рецепторе. Неконкурентное взаимодействие относится к типу агонистической активности, которую проявляют соединения по настоящему изобретению, где указанные соединения активируют FSHR без существенного уменьшения величины связывания FSH к FSHR.

[00137] В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретение относится к стимуляции развития фолликулов, индуцирования овуляции, контролируемой гиперстимуляции яичников, вспомогательной репродуктивной технологии, в том числе к оплодотворению в условиях in vitro, мужскому гипогонадизму и мужскому бесплодию, в том числе некоторым видам расстройств сперматогенеза.

[00138] Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа лечения заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности FSHR, где, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении. В некоторых вариантах его осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения расстройств репродуктивной функции, где, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение вводят в эффективном количестве, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лечение включает пероральное введение.

[00139] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения направлен на индукцию овуляции и/или контролируемую гиперстимуляцию яичников. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения является основой для способа экстракорпорального оплодотворения, который включает следующие стадии: (a) лечение млекопитающего в соответствии с методом лечения, описанным выше, (b) отбор яйцеклетки у указанного млекопитающего, (c) оплодотворение указанной яйцеклетки и (d) имплантацию указанной оплодотворенной яйцеклетки млекопитающему-хозяину. Млекопитающим-хозяином может быть либо млекопитающее, лечение которого проводят (т.е. пациент), либо суррогатная мать. Предшествующее описание настоящего изобретения и варианты осуществления настоящего изобретения действительны и, если целесообразно, применимы без ограничений методов лечения.

[00140] Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен либо в условиях in vitro, либо в условиях in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к лечению с помощью соединений по настоящему изобретению может быть, в частности, определена путем испытаний в условиях in vitro, как в ходе исследований, так и при клиническом применении. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением по настоящему изобретению с различными концентрациями на период времени, достаточный, чтобы позволить активным агентам модулировать активность FSHR, как правило, в течение приблизительно одного часа и одной недели. Обработку в условиях in vitro можно осуществить с использованием выращенных клеток из образца биопсии или клеточной линии. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, фолликулы клеток стимулируют с целью созревания. Жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки, подсчитывают и подвергают дальнейшей обработке.

[00141] Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, к приматам, в частности, к людям; грызунам, в том числе к мышам, крысам и хомякам; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.

[00142] Для идентификации пути передачи сигнала и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигнала, разными учеными разработаны модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. С целью установления определенными стадиями в каскаде передачи сигнала, взаимодействующие соединения могут быть использованы для того, чтобы модулировать сигнал. Соединения по настоящему изобретению, также могут быть использованы в качестве реагентов для тестирования FSHR-зависимых путей передачи сигнала у животных и/или в моделях клеточных культур или для лечения клинических заболеваний, указанных в данной заявке на изобретение.

[00143] Применение в соответствии с предыдущими параграфами описания можно осуществить в моделях in vitro или in vivo. Модуляцию можно контролировать методами, рассмотренными в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения in vitro применение, предпочтительно, используют применительно к тем людям, которые страдают от нарушений репродуктивной функции. Тестирование нескольких конкретных соединений и/или их производных позволяет сделать выбор в пользу такого возможного активного ингредиента, который лучше всего подходит для лечения пациента-человека. Уровень дозы в условиях in vivo выбранного производного, преимущественно, предварительно регулируют по отношению к восприимчивости и/или тяжести заболевания соответствующего пациента FSHR с учетом данных in vitro. Таким образом, терапевтическая эффективность заметно повышается. Кроме того, последующее изложение в данном описании, касающееся использования соединений формулы (I) и их производных для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга рассматривается как действенная и применимая без ограничений к использованию, если необходимо, указанного соединения для модулирования активности FSHR.

[00144] Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности FSHR. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности FSHR. В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения FSHR-опосредованного расстройства.

[00145] Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, кроме того, могут быть использованы в качестве промежуточного соединения для получения других ингредиентов лекарственного средства. Указанное лекарственное средство, предпочтительно, получают безреагентным способом, например, путем объединения активного ингредиента, по меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или инертным наполнителем, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами в соответствующей лекарственной форме.

[00146] Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) по настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемые соли для использования в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются вследствие активности FSHR. Другой предпочтительный объект настоящего изобретения касается соединений формулы (I) по настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемых солей для использования при профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений репродуктивной функции. Предыдущее описание данной заявки на изобретение, касающееся соединений формулы (I), в том числе любой предпочтительный вариант воплощения, является действительным и применимо без ограничений для соединений формулы (I) и их солей с целью использования в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений репродуктивной функции.

[00147] Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут назначаться до или после начала болезни один или несколько раз и оказывают лечебное действие. Вышеуказанные соединения и лекарственные препараты по настоящему изобретению используются, в частности, для терапевтического лечения. Соответствующий терапевтический эффект какой-то степени устраняет один или несколько симптомов расстройства, или возвращает к нормальному состоянию, либо частично, либо полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с причиной заболевания или патологического состояния. Мониторинг рассматривается как вид лечения при условии, что соединения вводят через определенные интервалы, например, для того, усилить ответную реакцию и полностью избавиться от патогенных факторов и/или симптомов заболевания. Могут быть применены либо идентичные соединения, либо различные соединения. Способы по настоящему изобретению также могут быть использованы для снижения вероятности развития заболевания или даже для предотвращения начала возникновения расстройств, связанных с активностью FSHR, заранее или для лечения возникающих и сохраняющихся симптомов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройствами являются нарушения репродуктивной функции.

[00148] В контексте настоящего изобретения, профилактическое лечение целесообразно, если у субъекта наблюдается предрасположенность к каким-либо вышеуказанным физиологическим или патологическим состояниям, таким как семейная предрасположенность, генетический дефект или передаваемое по наследству заболевание.

[00149] Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.

[00150] "Лекарственное средство" в контексте настоящего изобретения является любым веществом, используемым в области медицины, которое включает одно или несколько соединений формулы (I) или их препараты (например, фармацевтические композиции или фармацевтические препараты) и может быть использовано для профилактики, лечения, последующего врачебного наблюдения или послеоперационного ухода за пациентами, которые страдают от болезней, связанных с активностью FSHR, таким образом, что можно, по крайней мере, временно установить патогенные изменения их общего состояния или состояния конкретных частей организма.

[00151] В различных вариантах осуществления настоящего изобретения активный ингредиент можно вводить отдельно или в сочетании с другими методами лечения. Синергический эффект может быть достигнут при использовании более чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) объединяют, по меньшей мере, с другим агентом в качестве активного ингредиента, который является либо другим соединением формулы (I), либо соединением с другим структурным остовом. Активные ингредиенты могут быть использованы либо одновременно, либо последовательно. Соединения по настоящему изобретению пригодны для комбинации с известными индуцирующими фертильность агентами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения другой активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей FSH, α-FSH (Gonal F), β-FSH, LH, hMG и цитрат 2-(4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси)-N,N-диэтилэтанамина (кломифена цитрат). Другие вспомогательные средства овуляции известны специалистам из данной области техники (см., например, заявку WO 2002/09706, которая включена в настоящее описание посредством ссылки) и могут быть пригодны для использования с соединениями по настоящему изобретению.

[00152] В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении предлагается набор реагентов, состоящий из отдельных упаковок с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно, эффективное количество дополнительного активного ингредиента. Указанный набор реагентов включает подходящие контейнеры, такие как коробочки, индивидуальные флаконы, пакеты или ампулы. Указанный набор реагентов может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизованной форме.

[00153] В настоящем описании термины "терапия", "лечить" и "лечение" относятся к обращению, облегчению, задержке начала или подавлению развития заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов, как указано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лечение проводят после того, как развился один или несколько симптомов. В других вариантах лечение проводят в отсутствие симптомов. Например, лечение назначают восприимчивому индивиду до появления симптомов (например, с учетом симптомов и/или с учетом генетических или иных факторов предрасположенности). Лечение продолжают и после того, как симптомы исчезнут, например, с целью предотвращения развития симптомов или задержки их рецидива.

[00154] Соединения и композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению назначают с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или ослабления тяжести вышеуказанного расстройства. Точное требуемое количество будет меняться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно готовят в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в данном описании, относится к физически дискретной единице агента, которая подходит пациенту, подлежащему лечению. Следует, однако, понимать, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом на основании заключение врача, сделанного после осмотра пациента. Удельный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, в том числе расстройства, подлежащего лечению, и тяжести заболевания; активности конкретного используемого соединения; конкретной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительности лечения; препаратов, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением и подобных факторов, хорошо известных из области медицины.

[00155] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут назначаться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде орального или назального спрея и т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально в дозах от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и, предпочтительно, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в день с тем, чтобы получить желаемый терапевтический эффект.

[00156] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, однако этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из семечек, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита с жирными кислотами и их смеси. Кроме инертных разбавителей оральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

[00157] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, готовят в соответствии с известным из данной области техники методиками с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций является также стерильный раствор для инъекций, суспензия или эмульсия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этого может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00158] Составы для инъекций можно подвергнуть стерилизации, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.

[00159] Для того чтобы продлить эффект воздействия соединения по настоящему изобретению, часто требуется замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, обладающего плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленное всасывание парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Инъекционные депо-формы получают путем приготовления микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и типа конкретного используемого полимера, можно управлять скоростью высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-формы для инъекций также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[00160] Композиции для ректального или вагинального введения, предпочтительно, представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений по настоящему изобретению с подходящими не раздражающими инертными наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

[00161] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В подобных твердых лекарственных формах активное соединение смешивают, по крайней мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также необязательно включает буферные агенты.

[00162] Твердые композиции подобного типа используют также в качестве начинки в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой и т.п. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они необязательно содержат опалесцирующие компоненты, а также могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) лишь или предпочтительно в определенной части кишечного тракта необязательно замедленным образом. В состав примерных композиций, которые могут быть использованы, входят полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа используют также в качестве начинки в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой и т.п.

[00163] Активные соединения могут быть также приготовлены в форме микрокапсул с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильное покрытие, контролирующие высвобождение покрытие и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Подобные лекарственные формы обычно также содержат другие вещества, отличные от инертных разбавителей, в частности, лубриканты для таблетирования и другие используемые при таблетировании вспомогательные вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также необязательно содержат буферные агенты. Они необязательно содержат опалесцирующие компоненты, а также могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) лишь или предпочтительно в определенной части кишечного тракта необязательно замедленным образом. В состав примерных композиций, которые могут быть использованы, входят полимерные вещества и воски.

[00164] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, препараты для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными добавками. Предполагается, что офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, предполагается, что в настоящем изобретении применяются трансдермальные пластыри, которые обладают тем дополнительным преимуществом, что они обеспечивают регулируемую доставку соединения в организм. Подобные лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. С целью увеличения потока соединения через кожу, также могут быть использованы усилители абсорбции. Скорость может регулироваться либо с помощью регулирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00165] В соответствии с одним из вариантов его осуществления, настоящее изобретение относится к способу аллостерической модуляции активности FSHR в биологическом образце, который включает стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или с композицией, содержащей указанное соединение.

[00166] В соответствии с другим вариантом его осуществления, настоящее изобретения относится к способу позитивной аллостерической модуляции активности FSHR или его мутанта в биологическом образце, который включает стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению, или с композицией, содержащей указанное соединение.

[00167] Соединения настоящего изобретения являются сильными и селективными модуляторами рецептора FSH. Их селективность по отношению к рецептору FSH от 3 до 10 раз превосходит селективность по отношению к рецептору LH и даже от 10 до 100 превосходит селективность по отношению к рецептору TSH и в то время как значения ЕС₅₀ или IC₅₀ составляют больше чем 10 мкМ для не относящихся к связанным с G-белком рецепторам (GPCR) или для не мишеней GPCR. Настоящее изобретение включает применение соединений по настоящему изобретению для регулирования и/или модуляции сигнального каскада FSHR, что может быть с успехом использовано в качестве инструмента для исследования, для диагностики и/или при лечении любого расстройства, возникающего при передаче сигналов FSHR.

[00168] Например, соединения по настоящему изобретению пригодны для проведения исследований в условиях in vitro в качестве уникальных инструментов для выявления биологической роли FSH, включая оценку многих факторов, которые, как полагают, влияют и находятся под влиянием продуцирования FSH и взаимодействия FSH с FSHR (в частности, исследования механизма передачи сигнала/активации рецептора FSH). Соединения по настоящему изобретению также пригодны при разработке других соединений, которые взаимодействуют с FSHR, поскольку соединения по настоящему изобретению хранят важную информацию о зависимости активности лекарственного вещества от структуры (SAR), которая облегчает их разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с FSHR, можно использовать в качестве реагентов для детектирования FSHR в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических веществах и т.д. Например, путем внесения метки в подобные соединения можно идентифицировать клетки, имеющие FSHR на своей поверхности. Кроме того, на основе их способности связывать FSHR, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для in situ окрашивания, FACS (клеточной сортировки с активацией флуоресценции), вестерн-блоттинга, ELISA (иммуносорбентного анализа с применением фиксированных ферментов) и т.д., очистки рецептора или очистки клеток, экспрессирующих FSHR на клеточной поверхности или внутри пермеабилизованных клеток.

[00169] Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве научно-исследовательских коммерческих реагентов для проведения различных медицинских исследований и в диагностических целях. Подобное применение может включать, однако этим не ограничиваясь, использование в качестве эталона для количественной оценки активности потенциальных агонистов FSH в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов в случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств лигандов рецепторов FSH; соединения могут быть использованы для блокирования выделения заявляемых в настоящем изобретении соединений FSH; использование совместной кристаллизации с рецептором FSHR, т.е. соединения по настоящему изобретению позволяют образовываться кристаллам соединения, связанного с FSHR, что позволяет установить структуру рецептор/соединение методом рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические приложения, в которых FSHR предпочтительно активирован или подобная активация соответствующим образом откалибрована относительно известных количеств агониста FSH и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии FSHR на поверхности клеток; и разработку анализов для выявления соединений, которые связываются с тем же участком, что и лиганды, связывающие FSHR.

[00170] Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы либо сами по себе и/или в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и использование указанных соединений для лечения FSHR-опосредованных состояний является перспективным новым подходом для широкого спектра методов лечения, вызывающих прямое и немедленное улучшение состояния здоровья как человека, так и животного. Воздействие оказывается весьма полезным для эффективной борьбы с бесплодием, либо самостоятельно, либо в сочетании с другими методами восстановления репродуктивной функции. В частности, соединения по изобретению усиливают нативный эффект FSH как для индукции овуляции, так и во вспомогательных репродуктивных технологиях. Орально биодоступные и активные химические соединения по настоящему изобретению повышают удобства для пациентов и соблюдение пациентом инструкций по приему препарата, предписанных врачом.

[00171] Соединения по настоящему изобретению являются активными в первичном скрининге (СНО с или без FSH), избирательны во вторичном скрининге (отсутствие активности или низкая активность по отношению к TSHR и LHR) и являются действенными в анализе на эстродиол зернистых клеток. В условиях in vitro ни hERG, ни какие-либо токсические эффекты не наблюдаются.

[00172] В некоторых вариантах его осуществления настоящее изобретение относится к способу in vitro оплодотворения, который включает стадии:

(a) лечение млекопитающего в соответствии с методом лечения, описанным выше,

(b) отбор яйцеклетки у указанного млекопитающего,

(c) оплодотворение указанной яйцеклетки и

(d) имплантация указанной оплодотворенной яйцеклетки млекопитающему-хозяину.

[00173] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобством в обращении. Указанные особенности создают основу для воспроизводимых действий, при этом учитывается отсутствие перекрестной реакционной способности, и для надежного и безопасного взаимодействия со структурой-мишенью.

[00174] Термин "биологический образец" в данном описании, без ограничений, включает клеточные культуры или их экстракты; материал для биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие содержащиеся в организме жидкости или их экстракты.

[00175] Модуляция FSHR или его мутанта, активность в биологическом образце пригодна для различных назначений, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры подобных назначений включают, однако этим не ограничиваясь, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и проведение биологических анализов.

ПРИМЕРЫ

[00176] Как указано в приведенных ниже примерах, в некоторых примерах осуществления настоящего изобретения соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует иметь в виду, что хотя общие методики демонстрируют синтез определенных соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту из данной области техники, могут быть применены ко всем соединениям, а также подклассам и видам каждого из указанных соединений, приведенных в данном описании.

[00177] Номера соединений, которые используются в приведенных ниже примерах, соответствуют номерам соединений, уже приведенных выше.

[00178] Спектры ¹H ЯМР регистрируют на спектрометре Bruker с рабочей частотой 400 МГц, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ приведены в миллионных долях (м.д.) относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 м.д. для ¹H ЯМР в ДМСО-d₆). Данные ¹Н ЯМР указаны следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и количество атомов водорода). Для обозначения мультиплетности используют следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), шир (широкий сигнал).

[00179] ЖХ/МС анализ проводят в следующих условиях:

Метод: А: 0,1% TFA в H₂O, В: 0,1% TFA в ACN:

Продолжительность: 6,5 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент: 5-95% В в течение 4,5 мин, длина волны 254 и 215 нм.

Колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50 мм, 3,5 мкм, положительный режим

Диапазон сканирования масс: 100-900 Да

Схема 1

Пример 1

7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (1)

[00180] Стадия 1: 3-бром-1-(2,4-дигидроксифенил)пропан-1-он

[00181] К перемешиваемой суспензии резорцина (25 г, 0,22 моль) и 3-бромпропановой кислоты (38,3 г, 0,25 моль) по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляют трифторметансульфоновую кислоту (75 мл, 0,84 моль). По окончании добавления реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой со льдом (200 мл) и экстрагируют с помощью DCM (500 мл). Водный слой повторно экстрагируют с помощью DCM (2×100 мл); органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением требуемого соединения (40 г, 72%) в виде оранжевого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,2 (шир, 1Н), 10,6 (шир с, 1Н), 7,77-7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 6,38-6,35 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,26-6,26 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,74 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,61-3,57 (дд, J=6,0, 11,2 Гц, 2H).

[00182] Стадия 2: 7-гидрокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00183] К охлажденному льдом 2М раствору NaOH (92 мл, 2,33 моль) порциями в течение 30 мин добавляют 3-бромо-1-(2,4-дигидроксифенил)пропан-1-он (38 г, 0,155 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до 0°C; рН доводят до ~2 с помощью 50%-ного водного раствора серной кислоты. Выделившееся твердое вещество перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют и сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (16 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,52 (с, 1Н), 7,61-7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,48-6,45 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 6,29-6,20 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,44 (т, J=4,0 Гц, 2H), 2,65 (т, J=4,0 Гц, 2H).

[00184] Стадия 3: 7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00185] К перемешиваемому раствору 7-гидрокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (27 г, 0,16 моль) в ацетоне (700 мл) добавляют порциями при комнатной температуре в атмосфере азота сухой K₂CO₃ (45,6 г, 0,32 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем по каплям при комнатной температуре добавляют йодистый метил (65,4 г, 0,46 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением требуемого соединения (15 г, 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,85-7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,60-6,57 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 6,41-6,41 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,52 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,76 (т, J=4,0 Гц, 2H).

[00186] Стадия 4: 6-Бром-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00187] К раствору 7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (30 г, 0,16 моль) в смеси ацетонитрил:диэтиловый эфир (100:300 мл) порциями добавляют силикагель 60-120 меш (1,5 г) и NBS (33 г, 0,18 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат (9:1) в качестве элюента, и получают требуемое соединение (10 г, 72%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (с, 1Н), 6,73 (с, 1H), 4,53 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,72 (т, 7=8,0 Гц, 2H).

[00188] Стадия 5: этил-(6-бром-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4H)-илиден)(гидрокси)ацетат

[00189] Диизопропиламин (7 мл, 0,3958 мол) растворяют в сухом ТГФ (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют по каплям н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 29,2 мл, 0,04 моль) в течение 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин, а затем медленно нагревают до -10°С и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь вновь охлаждают до -78°С, по каплям в течение 30 мин добавляют 6-бром-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он (10 г, 0,03 моль) в ТГФ (50 мл) и перемешивают при температуре -78°С. Через 1 час добавляют по каплям при -78°С диэтилоксалат (7,8 мл, 0,05 моль); реакционную смесь медленно нагревают до 0°С и перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до -5°С, гасят 1,5N раствором НСl и экстрагируют этилацетатом (100 мл×2). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением требуемого соединения (10 г, 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,04 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,40-4,32 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,42-1,37 (м, 3H).

[00190] Стадия 6: трет-бутил 1-(3-тиенил) гидразинкарбоксилат

[00191] К раствору 3-бромтиофена (10 г, 0,061 моль) в ДМСО (100 мл) добавляют трет-бутилкарбазат (16,3 г, 0,122 моль), карбонат цезия (40 г, 0,122 моль), а затем CuI (1,2 г, 0,006 моль) и 4-гидрокси-1-пролин (1,6 г, 0,01 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 14 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл×2), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата (7:3) в качестве элюента и получают указанное в названии соединение (3,5 г, 27%) в виде бледно-коричневой жидкости.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,37-7,35 (дд, J=4,0, 5,2 Гц, 1H), 7,31-7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14-7,13 (дд, J=4,0, 5,2 Гц, 1H), 5,09 (шир с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

[00192] Стадия 7: гидрохлорид 3-тиенилгидразина

[00193] К перемешиваемому раствору трет-бутил 1-(3-тиенил)гидразинкарбоксилата (3,5 г, 0,0163 моль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют раствор НСl в диоксане (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении с получением требуемого соединения (2,4 г, 97%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,08 (шир с, 3Н), 8,20 (шир с, 1Н), 7,48-7,46 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1Н), 6,87-6,85 (дд, J=1,2, 4,8 Гц, 1H), 6,72-6,71 (дд, J=1,6, 3,2 Гц, 1H).

[00194] Стадия 8: Этил 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

[00195] К раствору этил-(6-бром-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4Н)-илиден)(гидрокси)ацетата (8,0 г, 0,0224 моль) в смеси этанола (200 мл) и уксусной кислоты (200 мл) добавляют гидрохлорид 3-тиенилгидразина (4,4 г, 0,0291 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют в глубоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента и получают требуемое соединение (8,5 г, 87%) в виде твердого бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,55 (дд, J=4,0, 5,2 Гц, 1H), 7,52-7,50 (дд, J=4,0, 5,2 Гц, 1H), 7,22-7,21 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,47-4,41 (дд, J=8,0, 12 Гц. 2H), 3,88 (с, 3H), 1,42 (т, J=8,0 Гц, 3Н).

[00196] Стадия 9: 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

[00197] К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (3 г, 0,0069 моль) в смеси ТГФ (70 мл), H₂O (20 мл), MeOH (10 мл) добавляют LiOH.H₂O (0,857 г, 0,0207 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением требуемого соединения (2,8 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,28 (с, 1Н), 8,01-8,00 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,87-7,85 (дд, J=4,0, 5,2 Гц, 1Η), 7,35-7,33 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 3,82 (с, 3H).

m/z: 407 [М+Н]⁺

[00198] Стадия 10: 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (4)

[00199] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (2,8 г, 0,0069 моль) в DCM добавляют (50 мл) N-трет-бутилметиламин (718 мг, 0,0083 моль), HATU (3,14 г, 0,0083 моль) и диизопропилэтиламин (1,8 мл, 0,0103 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят раствором бикарбоната натрия (10 мл, 10%) и экстрагируют с помощью DCM (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (1×100 мл, 10% раствор), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента и получают требуемое соединение (3,2 г, 98%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,98-7,97 (дд, J=1,4, 3,2 Гц, 1H), 7,80-7,85 (дд, J=3,2, 4,7 Гц, 1H), 7,33-7,32 (дд, J=1,3, 5,1 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,15 (с, 3H), 1,47 (с, 9Н).

m/z: 476 [М+Н]⁺

[00200] Стадия 11: 7-метокси-8-(пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет бутил-метиламид (1)

[00201] К раствору 8-бром-N-(трет-бутил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (1 г, 0,0021 моль) в диоксане (20 мл) добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (611 мг, 0,0031 моль), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (86 мг, 0,0001 моль) и фторид цезия (800 мг, 0,0053 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин, а затем при комнатной температуре добавляют воду (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 12 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (0,5 г, 51%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,02-8,01 (дд, J=1,4, 3,2 Гц, 1H), 7,89-7,87 (дд, J=3,2, 5,1 Гц, 1H), 7,54 (шир с, 2Н), 7,37-7,36 (дд, J=1,4, 5,1 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 1,42 (с, 9Н).

m/z: 464 [М+Н] ⁺

Пример 2

7-Метокси-8-пиридин-3-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (2)

[00202] К раствору 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламида (Пример 1, стадия 10) (100 мг, 0,2 ммоль) в DME (10 мл) добавляют пиридин-3-бороновую кислоту (52 мг, 0,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (13 мг, 0,01 ммоль) и карбонат калия (90 мг, 0,6 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 час. Реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт. Сырой продукт суспендируют в диэтиловом эфире (5 мл), фильтруют и сушат, получая требуемое соединение (95 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50-8,47 (м, 2Н), 7,67-7,64 (м, 1Н), 7,53-7,52 (дд, J=1,2, 3,2 Гц, 1H), 7,49-7,47 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1H), 7,27-7,22 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 1,52 (с, 9Н).

m/z: 475 [М+Н]⁺.

Пример 3

(4-Циклобутанкарбонил-[1,4]диазепан-1-ил)-(7-метокси-8-пиридин-3-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон (3)

[00203] Стадия 1: (8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(4-циклобутанкарбонил-[1,4]диазепен-1-ил)метанон

[00204] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (пример 1, стадия 9) (0,5 г, 0,001 моль) в DCM (10 мл) добавляют 1-(циклобутилкарбонил)-1,4 диазепан (0,25 г, 0,001 моль), T₃P (1 мл, 0,001 моль, 50% раствор в EtOAc) и TEA (0,2 мл, 0,003 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), экстрагируют с помощью DCM (2×25 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (1 мл×100, 100%), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (0,4 г, 57%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 6,99 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,60 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,54-5,51 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 2H), 4,18-4,17 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,81-3,79 (м, 3H), 3,71-3,60 (м, 3H), 3,57-3,54 (м, 1Н), 2,36-2,34 (м, 2H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,94-1,90 (м, 4H).

m/z: 571 [М+Н]⁺

[00205] Стадия 2: (4-циклобутанкарбонил-[1,4]диазепан-1-ил)-(7-метокси-8-пиридин-3-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон

[00206] К раствору (4-циклобутанкарбонил-[1,4]диазепан-1-ил)-(7-метокси-8-пиридин-3-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона (250 мг, 0,4 ммоль) в DME (10 мл) добавляют пиридин-3-бороновую кислоту (100 мг, 0,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфино)палладий (30 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (150 мг, 0,001 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (20 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), фильтруют и сушат, получая требуемое соединение в виде (240 мг, 96%) беловатого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,49-8,47 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 2H), 7,67 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,27-7,24 (м, 2H), 6,83-6,80 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 6,68 (т, J=4,0, Гц, 1H), 5,59-5,56 (дд, J=1,6, 10,4 Гц, 2H), 4,18-4,17 (м, 2H), 3,86 (с, 4Н), 3,81-3,79 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 2H), 3,57-3,54 (м, 1Н), 3,36-3,34 (м, 1H), 2,36-2,34 9м, 2Н), 2,12-1,99 (м, 6Н), 0,98-0,97 (м, 1H).

m/z: 570 [М+Н]⁺

Пример 4

8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (5)

[00207] Стадия 1: 7-метокси-8-(2-метил-пропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир

[00208] К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (пример 1, стадия 8) (1 г, 0,002 моль) в ТГФ (20 мл) добавляют 2,4,6-трис-(2-метилпропенил)циклотрибороксанпиридиновый комплекс (380 мг, 0,001 моль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (80 мг, 0,1 ммоль) и трифосфат калия (63 мг, 0,004 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 4 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента, получая требуемый продукт (0,9 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (м, 1Н), 7,83-7,82 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,33-7,32 (дд, J=1,6, 5,2 Гц, 1H), 6,65 (с, 1Н), 6,56 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,32-4,26 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 1,76 (с, 3H), 4,52 (с, 3H), 1,23-1,18 (м, 3H).

m/z: 411,5 [М+Н]⁺

[00209] Стадия 2: 8-изобутил-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

[00210] К раствору этил 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилата (стадия 1) (1 г, 0,02 моль) в смеси метанола и этилацетата (40 мл) добавляют палладий на угле (10%, 0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении водорода 3 бар в течение 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в названии соединение (0,7 г, 70%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,97-7,96 (дд, J=1,2, 3,2 Гц, 1H), 7,83-7,82 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1H), 7,31-7,30 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,32-4,27 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,12-2,10 (м, 2H), 1,62-1,55 (м, 1Н), 1,31-1,22 (м, 3H), 0,85-0,83 (д, J=4,0 Гц, 6H).

m/z: 413 [М+Н]⁺

[00211] Стадия 3: 8-изобутил-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

[00212] К раствору этил 8-изобутил-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 0,006 моль) в смеси ТГФ (21 мл), H₂O (6 мл), МеОН (3 мл) добавляют LiOH (0,08 г, 0,001 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (200 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,02 (с, 1Н), 7,96-7,95 (дд, J=1,6, 3,2 Гц, 1H), 7,83-7,81 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1H), 7,31-7,29 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,12-2,11 (м, 2Н), 1,62-1,55 (м, 1Н), 0,72-0,711 (д, J=4,0 Гц, 6H).

m/z: 385 [М+Н]⁺

[00213] Стадия 4: 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (5)

[00214] К раствору 8-изобутил-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 3) (180 мг, 0,4 ммоль) в DCM (20 мл) добавляют N-трет-бутилметиламин (50 мг, 0,5 ммоль), HATU (0,22 г, 5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл, 0,7 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят раствором бикарбоната натрия (10 мл, 10%), экстрагируют с помощью DCM (2×25 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (1×100 мл, 10%), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии в смеси петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (140 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,91-7,90 (дд, J=1,6, 3,2 Гц, 1H), 7,80-7,85 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1H), 7,29-7,28 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 2,13-2,11 (м, 2Н), 1,63-1,55 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,72-0,711 (д, J=4,0 Гц, 6H).

m/z: 454 [М+Н]⁺

Пример 5

7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (6)

Стадия 1: 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (4)

[00215] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (пример 1, стадия (9) (150,00 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (0,50 мл; 7,80 ммоль; 21,18 экв.) добавляют N,N-диизопропиламин (0,12 мл; 0,74 ммоль; 2,00 экв.), о-(бензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) (236,53 мг, 0,74 ммоль; 2,00 экв.) и п-трет-бутил-метиламин (48,16 мг, 0,55 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Biotage) с использованием смеси EtOAc/Hex в качестве элюента, получая требуемое соединение (120 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

[00216] Стадия 2: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (6)

[00217] К трет-бутил-метиламиду 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (50,00 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) (пример 5, стадия 1) в пробирке для микроволнового нагрева добавляют 2,4,6-трис-(2-метилпропенил)-циклотрибороксанпиридин (51,14 мг; 0,16 ммоль; 1,50 экв.), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (8,57 мг; 0,01 ммоль; 0,10 экв.), диоксан (1,00 мл; 11,74 ммоль; 111,82 экв.) и карбонат цезия (0,16 мл; 0,31 ммоль; 3,00 экв., 3M). Колбу герметично закрывают, вакуумируют и вновь заполняют азотом (3 раза). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 час. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Biotage) с использованием смеси EtOAc/Hex в качестве элюента, получая требуемое соединение (6,6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,80 (д, J=1,3 Гц, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 1,50 (д, J=1,2 Гц, 3Н).

m/z: 452 [М+Н]⁺

Пример 6

7-Метокси-8-(2-метил-пропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-ацетиламиноэтил)амид (7)

[00218] Стадия 1: этил 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилат

[00219] К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоноксилата (6 г, 0,0138 моль) в ТГФ (100 мл) добавляют 2,4,6-трис(2-метилпропенил)циклотрибороксан-пиридиновый комплекс (5,8 г, 0,018 моль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (1,0 г, 1,38 ммоль) и трифосфат калия (3,8 г, 0,0276 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 8 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (5,5 г, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,00 (м, 1Н), 7,83-7,82 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,33-7,32 (дд, J=1,6, 5,2 Гц, 1H), 6,65 (с, 1Н), 6,56 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,32-4,26 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 1,76 (с, 3H), 4,52 (с, 3H), 1,23-1,18 (м, 3H).

m/z: 411,5 [М+Н]⁺

[00220] Стадия 2: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

[00221] К раствору этил 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилата (7 г, 0,0171 моль) в смеси ТГФ (70 мл), H₂O (20 мл), MeOH (10 мл) добавляют LiOH.H₂O (2,1 г, 0,0512 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (5,5 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,02 (шир с, 1Н), 7,96-7,95 (дд, J=1,6, 3,2 Гц, 1H), 7,83-7,81 (дд, J=3,2, 5,2 Гц, 1H), 7,31-7,29 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,12-2,11 (м, 2Н), 1,62-1,55 (м, 1Н), 0,72-0,711 (д, J=4,0 Гц, 6H).

m/z: 383 [М+Н]⁺

[00222] Стадия 3: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-ацетиламиноэтил)амид (7)

[00223] К 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (30 мг 0,08 ммоль) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 198,87 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,02 мл; 0,09 ммоль; 1,20 экв.), N-ацетилэтилендиамин (9,61 мг, 0,09 ммоль, 1,2 экв.) и T₃P (0,03 мл; 0,12 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью EtOAc/Hex в качестве элюента, получая требуемое соединение (27,4 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,74 (дд, J=3,1, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=5,0, 3,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=5,1, 1,1 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,46 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,41-3,33 (м, 2H), 1,94 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,48 (с, 3H).

m/z: 467 [М+Н]⁺

[00224] Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые раскрыты в примере 6.

Продукт	Амин	ЖХ/МС	ЯМР
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(1H-тетразол-5-ил)пропил]амид; соль трифторуксусной кислоты (11)		m/z: 492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,54(дд, J=5,0, 3,3Гц, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,49 (дд, J=12,3; 6,5 Гц; 2Н), 3,15-3,09 (м, 2Н), 1,98 дтд, J=8,5; 6,0; 2,6 Гц, 2Н), 1,85 (д, J=1,2; 3Н), 1,52 (д, J=1,1 Гц; 3Н).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-ацетиламинопропил)амид (8)		m/z: 481 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,74 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,05 (д, J=0,6 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,39 (дд, J=10,1; 3,4 Гц, 2H), 3,26 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 5H), 1,48 (д, J=1,2 Гц, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил]амид (13)		m/z: 495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,55 (дд, J=3,1; 1,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,39-4,31 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,72 (дд, J=8,7; 7,2 Гц, 2H), 3,66 (дд, J=12,3, 6,0 Гц, 2H), 3,52 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,85 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,52 (д, J=1,2 Гц, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)пропил]амид (9)		m/z: 509 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,54 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,38-4,30 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,48 (кв., J=6,7 Гц, 2H), 3,39 (т, 7=6,8 Гц, 2H), 1,89 (дд, J=13,7; 6,8 Гц, 2H), 1,84 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,52 (д, J=1,2 Гц, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (10)		m/z: 454 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,55 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,59 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,72 (с, 2H), 1,85 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,52 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 6H).
1-[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (14)		m/z: 522 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,00 (д, J=13,1Гц, 1H), 4,55 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,09-2,96 (м, 1H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,.85 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,81 (д, J=11, 8 Гц, 2H), 1,54 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H).
3-{[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (15)		m/z: 564 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,55 (ддд, 7=4,6; 3,2; 1,4 Гц, 2H), 7,51 (дд, 7=5,1; 3,2 Гц, 1H), 7,25 (тд, 7=4,7; 1,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 4,33 (с, 1H), 3,98 (дд, 7=8,2; 4,0 Гц, 2H), 3,83 (д, 7=3,7 Гц, 3H), 2,28-2,4 (м, 1H), 2,56 (с, 1H), 2,42-2,26 (м, 2H), 2,05 (д, 7=13,2 Гц, 1H), 1,92 (дд, 7=21,8; 15,1 Гц, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,48-1,42 (м, 9H).
1-[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]-пиперидин-4-карбоновая кислота (16)		m/z: 494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52 (дд, 7=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, 7=5,1; 3,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, 7=5,1; 1,4 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,12-5, 03 (м, 2H), 4,62-4,52 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,11-3, 00 (м, 2H), 3,42-3,48 (м, 2H), 2,81-2,68 (м, 1H), 1,85 (д, 7=1,2 Гц, 3H), 1,53 (д, 7=1,2 Гц, 3H).
1-[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (17)		m/z: 522 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51-7, 49 (м, 1H), 7,47 (дд, 7=5,1; 3,3 Гц, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,76 (д, 7=3,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,55 (д, 7=3,4 Гц, 2H), 4,40-4,23 (м, 2H), 4,11-4, 00 (м, 2H), 3,86 (д, 7=5,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,79-3,74 (м, 1H), 3,69 (д, 7=5,9 Гц, 3H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,85 (д, 7=1, 2 Гц, 2H), 1,81-1,73 (м, 3H), 1,55 (с, 3H).
1-[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновая кислота (18)		m/z: 508 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52-7,47 (м, 1H), 7,46 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,75 (д, 7=4,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (д, 7=6,1Гц, 2H), 4,35-4,21 (м, 1H), 4,04 (дд, 7=17,7; 16,6 Гц, 1H), 3,91-3,73 (м, 5H), 3,51 (с, 1H), 2,68-2,52 (м, 1H), 2,30- 2,18 (м, 1H), 2,13-1, 94 (м, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,82-1,72 (м, 1H), 1,54 (с, 3H).
{1-[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (35)		m/z: 579 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52-7,48 (м, 1H), 7,46 (дд, 7=5,1; 3,3 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,76 (д, 7=7,6 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,63-4,51 (м, 1H), 4,51-4,39 (м, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 4,05-3,91 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,75-3,51 (м, 2H), 2,22-2,11 (м, 1H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,82-1,68 (м, 2H), 1,54 (д, 7=1,2 Гц, 3H), 1,45 (д, 7=8,1 Гц, 9H).
(4-Аминоазепан-1-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-метанон (36)		m/z: 479 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51 (д, 7=10,5 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,23 (д, 7=5,0 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,35-4,16 (м, 2H), 4,02-3,85 (м, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,64-3,50 (м, 2H), 3,29-3,19 (м,2H), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,54 (с, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (39)		m/z: 480 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=5,1; 3,3 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=5,1; 1,3 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,10-4,06 (м, 2H), 3,88-3,84 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 1,85 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,55 (с, 6H), 1,53 (д, J=0,9 Гц, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)метиламид (40)		m/z: 468 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=5,0; 3,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,07 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,80 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,46 (с, 6H).
[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)метанон (44)		m/z: 464 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51-7,44 (м, 2H), 7,22 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,62 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,69 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,51-4,43 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,63-2,55 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,54 (с, 3H).
Хиральное соединение [(R)-4-(Азетидин-1-карбонил)азепан-1-ил]-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-l,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (45)	С последующим хиральным разделением	m/z: 547 [M+H]⁺
Хиральное соединение [(S)-4-(Азетидин-1-карбонил)азепан-1-ил]-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (46)	С последующим хиральным разделением	m/z: 547 [M+H]⁺
(2-Гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-l-тиофен-3-ил-l,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (48)		m/z: 480 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,57-7,44 (м, 2H), 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,47-4,37 (м, 1H), 3,99-3,88 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,68 (д, J=11, 9 Гц, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,82-1,74 (м, 2H), 1,54 (д, J=4,6 Гц, 6H).
[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-морфолин-4-илметанон (117)		m/z: 452 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52 (дд, J=3,2; 1,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=5,1; 3,3 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=5,1; 1,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,32 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,82-3,71 (м, 6H), 1,85 (д, 7=1,0 Гц, 3H), 1,53 (д, J=0,9 Гц, 3H).
(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (47)		m/z: 452 [M+H]⁺	¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 7,49 (дд, J=3,1; 1,5 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,22 (дд, J=6,5; 2,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,65-5,54 (м, 1H), 4,57-4,50 (м, 1H), 4,16 (т, J=12,8 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 2H), 3,85-3,81 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (д, J=2,7 Гц, 1H), 2,10-1,94 (м, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,52 (с, 3H).

[00225] Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые раскрыты в примере 4.

Продукт	Амин	ЖХ/МС	ЯМР
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-(8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон (77)		m/z: 482 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (с, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,31 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 3,94 (т, 2H), 3,78-3,70 (м, 5H), 3,42 (с, 2H), 2,14 (д, 2H), 1,62 (септет, 1H), 1,42 (с, 6H), 0,74 (д, J=6,5 Гц, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксиметилоксетан-3-ил)амид (141)		m/z=470 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (с, 1H), 7,99 (дд, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,14 (с, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 2,14 (д, 2H), 1,61(септет, 1H), 0,74 (д, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амид (145)		m/z=454 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,87 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,70 (д, 2H), 4,31 (д, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,14 (д, 2H), 1,66-1,54 (м, 4H), 0,73 (д, 6H).

Схема 2

Пример 7

8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (19)

[00226] Стадия 1: 3-хлор-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)пропан-1-он

[00227] К перемешиваемой суспензии 3,4-диметоксифенола (10 г, 0,06 моль) и хлорпропаноилхлорида (12,5 г, 0,12 моль) по каплям добавляют этилэфират трифторида бора (8,8 мл, 0,06 моль) при температуре 60°С в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры 70°С в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят ледяной водой (200 мл) и экстрагируют с помощью DCM (500 мл). Водный слой повторно экстрагируют (2×100 мл) с помощью DCM, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырую массу очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата (8:2) в качестве элюента, получая требуемое соединение (12 г, 76%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,2 (шир, 1Н), 7,27 (шир с, 1H), 6,55 (с, 1Н), 4,12-4,10 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 2,48-2,43 (м, 2H).

[00228] Стадия 2: 6,7-диметокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00229] К перемешиваемому раствору 3-хлор-1-(2-гидрокси-4,5-диметоксифенил)пропан-1-она (13 г, 0,05 моль) в этаноле порциями при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют сухой K₂CO₃ (16,3 г, 0,10 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырую массу растворяют в этилацетате (200 мл), промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель концентрируют; остаток очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата (8:2) в качестве элюента, получая требуемое соединение (9 г, 81%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,12 (с, 1H), 6,59 (с, 1Н), 4,47-4,44 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 2,69-2,65 (м, 2H).

[00230] Стадия 3: 6,7-дигидрокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00231] Смесь 6,7-диметокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (2,5 г, 0,01 моль) и гидрохлорида пиридина (20 г, 0,20 моль) нагревают при температуре 170°С в атмосфере азота в течение 12 час. Реакционную смесь суспендируют в DCM (100 мл), выделившийся твердый осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата (5:5) в качестве элюента, получая требуемое соединение (1 г, 50%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,72 (шир с, 2Н), 7,04 (с, 1H), 6,30 (с, 1Н), 4,37-4,34 (м, 2H), 2,60-2,57 (м, 2H).

[00232] Стадия 4: 6-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00233] К раствору 6,7-дигидрокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (5,5 г, 0,0305 моль) в ДМФА (60 мл) при перемешивании добавляют сухой К₂СO₃ (4,2 г, 0,0305 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем по каплям добавляют метилиодид (1,3 мл, 0,0214 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (4 г, 68%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,05 (шир с, 1Н), 7,05 (с, 1H), 6,53 (с, 1Н), 4,43-4,40 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,64-2,61 (м, 2H).

[00234] Стадия 5: 6-изопропокси-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он

[00235] К перемешиваемому раствору 6-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-она (4,0 г, 0,0206 моль) в ДМФА (80 мл) при комнатной температуре добавляют сухой К₂СO₃ (5,7 г, 0,0412 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем по каплям добавляют 2-иодпропан (6,2 мл, 0,0618 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 8 час. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в этилацетате (2×200 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель концентрируют, сырую массу очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира/этилацетата (8:2) в качестве элюента, получая требуемое соединение (4,1 г, 87%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,13 (с, 1H), 6,59 (с, 1Н), 4,48-4,40 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 2,68-2,65 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 1,20 (с, 3H).

[00236] Стадия 6: этил (2Z)-гидрокси(6-изопропокси-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4H)илиден)ацетат

[00237] Диизопропиламин (6,9 мл, 0,0495 моль) растворяют в сухом ТГФ (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям в течение 30 мин н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 28,6 мл, 0,0457 моль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин, а затем медленно нагревают до -10°С и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь вновь охлаждают до температуры -78°С и по каплям в течение 30 мин добавляют 6-изопропокси-7-метокси-2,3-дигидро-4Н-хромен-4-он (9 г, 0,0381 моль) в ТГФ (50 мл) и перемешивают при температуре -78°С. По прошествии 1 час добавляют по каплям при температуре -78°С диэтилоксалат (7,8 мл, 0,0571 моль); реакционной смеси дают медленно нагреться до 0°С и перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до -5°С, гасят 1,5N раствором НСl и экстрагируют этилацетатом (100 мл×2). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая требуемое соединение (10,5 г, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,17-7,13 (д, J=16 Гц, 1H), 6,61-6,59 (д, J=24 Гц, 1H), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,47-4,24 (м, 1H), 4,21 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,54-5,53 (м, 1Н), 1,21 (с, 6Н).

[00238] Стадия 7: 8-изопропокси-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

[00239] К раствору этил (2Z)-гидрокси(6-изопропокси-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4H)-илиден)ацетата (6,0 мг, 0,0223 моль) в смеси этанола (150 мл) и уксусной кислоты (150, мл) добавляют гидрохлорид 3-тиенилгидразина (2,7 г, 0,0223 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют в глубоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (6,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,02-8,01 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1H), 7,86-7,83 (дд, J=4, 16 Гц, 1H), 7,35-7,34 (дд, J=1,2, 4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,31-4,26 (м, 2H), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,72 (с, 3H), 1,31-1,287 (м, 3H), 1,07 (с, 6Н).

[00240] Стадия 8: 8-изопропокси-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

[00241] К раствору 8-изопропокси-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (4 г, 0,0108 моль) в смеси ТГФ (70 мл), H₂O (20 мл), МеОН (10 мл) добавляют LiOH.H₂O (1,4 г, 0,0326 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 1,5N раствором HCl. Фильтрат сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (3,3 г, 79%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,16 (шир с, 1Н), 8,01-8,00 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1H), 7,85-7,83 (дд, J=4, 16 Гц, 1H), 7,35-7,33 (дд, J=1,2, 4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,94-3,88 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 1,07 (с, 6Н).

[00242] Стадия 9: 8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (19)

[00243] К раствору 8-изопропокси-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 0,0028 моль) в DCM (50 мл) при перемешивании добавляют N-трет-бутил-метиламин (0,3 г, 0,0034 моль), HATU (1,3 г, 0,0034 моль) и DIPEA (0,8 мл, 0,0043 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят водой (20 мл), экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата (8:2) в качестве элюента, получая требуемое соединение (1,1 г, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,97-7,96 (дд, 7=1,2, 2,4 Гц, 1H), 7,82-7,80 (дд, 7=4, 16 Гц, 1H), 7,34-7,32 (дд, 7=1,2, 4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 3,39-3,89 (м, 1Н), 3,72 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 1,41 (с, 9Н), 1,06 (с, 6Н).

m/z: 456 [М+Н]⁺

[00244] Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые раскрыты в примере 7.

Соединение	Исходное вещество	ЖХ/МС	ЯМР
1-(8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)азепан-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (24)		m/z: 526 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53-7,46 (м, 2H), 7,25 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,44 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,50 (д, J=3,4 Гц, 2H), 4,39-4,22 (м, 1H), 4,06 (дт, J=12,9, 6,4 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,77 (дд, J=11,0, 5,2 Гц, 1H), 3,69 (д, J=5,5 Гц, 3H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,30-2,16 (м, 1H), 2,11-1,99 (м, 2H), 1,87-1,68 (м, 2H), 1,56 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,47 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,1 Гц, 6H)
1-(8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)азепан-4-карбоновая кислота (25)		m/z: 512 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 7,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,28 (дд, J=3,2, 1,9 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,37 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,36 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,21 (ддт, J=30,6, 14,1, 4,9 Гц, 1H), 4,04 (дт, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,71-3,58 (м, 1H), 2,58-2,44 (м, 1H), 2,24-2,11 (м, 1H), 2,11-1,91 (м, 3H), 1,86-1,66 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 6H).

[00245] Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые раскрыты в примере 1:

Соединение	Исходное вещество Бороновая кислота	Исходное вещество Амин	ЖХ/МС	ЯМР
4-[3-(трет-Бутил-метилкарбамоил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиразол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (20)			m/z: 564 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,31 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,28-7,26 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 1,70 (с, 9H), 1,54 (с, 9H).
8-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (53)			m/z=509 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,99 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
8-(5-Фтортиофен-2-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (54)			m/z=498 [M+H]⁺	¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,57 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,65-6,62 (м, 2H), 6,38 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 1,54 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (55)			m/z=477 [M+H]⁺	¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,50 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,67 (с, 2H), 6,15 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 1,54 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (63)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)этил]амид (62)			m/z: 507 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, MeOD): δ 8,35 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,76 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,34 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,36 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,76 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,63-3,54 (м, 2H), 3,53-3,46 (м, 2H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (64)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (с, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (65)			m/z=464 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,71 (с, 1H), 8,01-7,33 (м, 4,5H), 6,96 (с, 0,5H), 6,81 (д, 1H), 6,56 (с, 0,5H), 5,97 (с, 0,5H), 5,40 (д, 2H), 3,87 (д, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (66)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
8-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (67)			m/z=493 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00 (с, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,36 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1-метил-1,2,3,6-тетрагиропиридин-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (68)			m/z=493 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (с, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,88 (с, 2H), 2,42 (т, 2H), 2,25-2,15 (м, 5H), 1,44 (с, 9H).
7-Метокси-8-пиримидин-5-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (70)			m/z=476 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,08 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,00 (с,1H), 7,82 (т, 1H), 7,38 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,23-3,15 (м, 4H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (71)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
8-Изоксазол-4-ил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (72)			m/z=465 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,04 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 6,86 (д, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(2-метил-тиазол-5-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (73)			m/z=495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,03 (с, 1H), 7,93-7,87 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
8-(4,5-Дигидрофуран-2-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (74)				¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,40 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,8 (с, 3H), 2,79 (т, 2H), 1,67-1,59 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).
7-Метокси-8-(2-метилтиофен-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (75)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (с, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,82-6,77 (м, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
8-(2,4-Диметил-2H-пиразол-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (76)			m/z=492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,45 (д, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,71 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (80)			m/z: 492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 7,85-7,80 (м, 3H), 7,79-7,73 (м, 1H), 7,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,02-3,96 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87-3,81 (м, 2H), 1,54 (с, 6H).
7-Метокси-8-тиазол-4-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (81)			m/z=481 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,99 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,82-7,79 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,09 (с, 5H), 3,93 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(3-метилтиофен-2-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (88)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (д, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,35 (дд, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
8-(2,3-Диметил-3H-имидазол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c] пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (92)			m/z=492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97-7,92 (м, 1H), 7,81-7,77 (м, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,19 (д, 6H), 2,27 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(5-метилтиофен-2-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (93)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04-8,00 (м, 1H), 7,91-7,86 (м,1H), 7,37 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,83-6,79 (м, 2H), 6,70 (д,1H), 5,40 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,19 (с,3H), 2,41 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (94)			m/z=506 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,32 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,96 (т,2H), 3,84 (с, 3H), 3,79-3,71 (м, 5H), 3,43 (с, 2H), 1,43 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (95)			m/z=506 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,41 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,95 (т, 2H), 3,79-3,70 (м,5H), 3,42 (с, 2H), 1,94 (с, 3H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (98)			m/z=505 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02 (дд, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,37 (дд, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,79 (т, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,73 (т, 2H), 3,59 (с,3H), 3,42 (с, 2H), 1,42 (с, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метилоксетан-3-ил)амид (99)			m/z=477 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,89 (с, 1H), 8,08 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,78 (т, 1H), 5,48 (с, 2H), 4,71 (д, 2H), 4,32 (д, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 1,59 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метил-оксетан-3-ил)амид (100)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,90 (с, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,71 (д, 2H), 4,32 (д, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 1,60 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-илметил)амид (101)			m/z=505 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02 (д, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т,1H), 5,80 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,54 (дд, 2H), 4,23-4,10 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,35 (д, 3H), 2,98 (с, 1H), 1,27 (д,3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-илметил)амид (102)			m/z=506 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,55 (дд, 2H), 4,23-4,08 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,72 (с, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,18 (д, 1H), 2,99 (с, 1H), 1,27 (д, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-оксетан-3-иламид (103)			m/z=477 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,05 (д, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (т, 1H), 5,94 (с, 0,5H), 5,80 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,22 (с, 0,5H), 4,71 (с, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,41 (с, 1H), 3,24-3,12 (м, 2H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-оксетан-3-иламид (104)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,99 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (д, 1H), 5,94 (с, 0,5H), 5,42 (с, 2H), 5,22 (с, 0,5H), 4,72 (с, 4H), 4,09 (кв, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,41 (с, 1H), 3,18 (д, 5H).
8-Изотиазол-5-ил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (105)			m/z=481 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,45 (д, 1H), 8,08 (дд, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (108)			m/z=506 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (дд, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 6,87 (с,1H), 6,59 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,46 (с,2H), 3,99-3,92 (м,2H), 3,80 (с, 3H), 3,73 (т, 2H), 3,52 (с,3H), 3,42 (с, 2H), 1,42 (с, 6H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метил-оксетан-3-ил)амид (109)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,92 (с, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,39-7,35 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,99 (д,1H), 5,57 (с, 2H), 4,71 (д, 2H), 4,32 (д,2H), 3,80 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 1,59 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-(3-метилоксетан-3-илметил)амид (110)			m/z=506 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (дд, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 6,86 (с,1H), 6,62 (д, 1H), 6,03-6,00 (д, 1H), 5,48 (с, 2H), 4,54 (дд, 2H), 4,25-4,09 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,72 (с, 1H), 3,52 (с,3H), 3,36 (с, 2H), 2,99 (с, 1H), 1,26 (д,3H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксиметилоксетан-3-ил)амид (111)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,73 (с, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,37 (дд, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,99 (д, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,15 (с, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,52 (д, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,52 (с, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-1-тиофен-3-ил-8-(1,2,5-триметил-1H-пиррол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (120)			m/z: 533 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,50 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,11-4,05 (м, 2H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,27 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-1-тиофен-3-ил-8-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (121)			m/z: 534 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,49 (дд, J=3,1, 1,2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=5,0, 3,3 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,12-4,05 (м, 2H), 3,90-3,84 (м, 2H), 3,80 (с,3H), 3,74 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,01 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,55 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (122)			m/z: 520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,50-7,47 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,19 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,09 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 2H), 3,88-3,83 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,27 (с,3H), 1,54 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (123)			m/z: 520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51 (дд, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,22 (дд, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,13-4,06 (м, 2H), 3,89-3,82 (м,8H), 3,50 (с, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,55 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (124)			m/z: 520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53-7,49 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,13-4,05 (м, 2H), 3,90-3,83 (м, 2H), 3,81 (д, J=8,9 Гц, 6H), 3,50 (с, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,55 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (125)			m/z: 505 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,62 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,22 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,17-6,12 (м, 1H), 5,96-5,89 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,15-4,05 (м, 2H), 3,91-3,84 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,41 (с, 3H), 1,55 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (126)			m/z: 520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 7,79-7,74 (м, 1H), 7,66 (дд, J=5,0, 3,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,01-3,95 (м, 2H), 3,86-3,80 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 2,01 (с, 6H), 1,53 (с, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (129)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,89 (дд, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,30 (дд, 1H), 6,76 (с,1H), 5,33 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (130)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,95 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,35-7,32 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,62 (д, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-оксазол-2-ил-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (132)			m/z=465 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,07 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,37-7,33 (м, 2H), 7,24 (д, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,46 (с,2H), 3,87 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
7-Метокси-8-(1-метил-1,2,5,6-тетрагиропиридин-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (134)			m/z=493 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (дд, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,67-5,63 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,85 (д, 2H), 2,38 (т, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,14 (д, 2H), 1,44 (с, 9H).
7-Метокси-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (тетрагидрофуран-3-ил)амид (135)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,45 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,37 (дд, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,49-4,40 (м, 1H), 3,86-3,67 (м, 6H), 3,56 (дд, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 4H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксициклобутил)амид (136)			m/z=477 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,50 (дд, 1H), 8,09-8,03 (м, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 4,97 (дд, 1H), 4,53-4,43 (м, 1H), 4,32-4,24 (м, 1H), 3,89-3,76 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 2,03-1,91 (м, 1H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксициклобутил)амид (137)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,50 (дд, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,99 (с,1H), 4,54-4,43 (м, 1H), 4,33-4,24 (м,1H), 3,94-3,70 (м,7H), 2,39-2,28 (м,1H), 2,16-2,06 (м,1H), 2,04-1,91 (м,1H).
7-Метокси-8-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксициклобутил)амид (138)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,50 (дд, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,62 (д, 1H), 5,51 (д,2H), 4,97 (с, 1H), 4,51-4,44 (м, 1H, 4,31-4,23 (м, 1H), 3,90-3,74 (м, 5H), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,15-2,06 (м, 1H), 2,02-1,90 (м, 4H).
[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(3-трифторметилморфолин-4-ил)метанон (144)			m/z: 546 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,61-7,48 (м, 3H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,69-5,49 (м, 2H), 5,31 (д, J=13,8 Гц, 1H), 4,44-4,22 (м, 2H), 4,04 (дд, J=43,8, 13,6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,84-3,70 (м,1H), 3,62 (дд, J=24,9, 12,6 Гц, 1H), 3,36 (т, J=14,2 Гц, hi)
7-Метокси-8-((E)-3-метоксипропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (147)			m/z=468 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,99 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,61 (д, 1H), 5,63 (дт, 1H), 5,37 (д, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
8-(5,6-Дигидро-4H-пиран-2-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (148)			m/z=480 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,92 (дд, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,30 (дд,1H), 6,93 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,29 (т, 1H), 3,89 (т, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,12-2,03 (м, 2H), 1,74 (квинтет, 2H), 1,44 (с, 9H).
8-Циклопент-1-енил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (149)			m/z=464 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,82 (с,3H), 3,18 (с, 3H), 2,46-2,38 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 2H), 1,76 (квинтет, 2H), 1,44 (с, 9H).
8-(1,3-Диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (150)			m/z=492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (дд, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,77 (с,1H), 6,72 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
8-(2,5-Дигидрофуран-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (151)			m/z=466 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (дд, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,34 (т, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,69-4,62 (м, 2H), 4,49-4,41 (м,2H), 3,85 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
8-(1-Этоксиметил-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (152)			m/z=523 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,92 (дд, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 6,91 (с,1H), 6,67 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,27 (кв, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,45 (с, 9H), 0,92 (т, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (153)			m/z=478 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,21 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,82 (дд,1H), 7,72 (с, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
(2,8-Диокса-5-азаспиро[3.5]нон-5-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (154)			m/z: 520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,90 (с, 2H), 4,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,63 (т, J=4,5 Гц, 2H).
1-{4-[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]-пиперазин-1-ил}этанон (155)			m/z: 518 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,59-7,53 (м, 2H), 7,30 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,06 (с,1H), 7,01 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,55 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,40-4,25 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,86-3,70 (м, 4H), 3,67 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,16 (д, J=7,8 Гц, 3H).
4-[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (156)			m/z: 605 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,55 (дд, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,35-4,26 (м,2H), 3,89 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,61-3,47 (м, 4H), 1,61 (с, 6H), 1,50 (с, 9H).
4-[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (157)			m/z: 604 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,00 (т, J=1,9 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,55 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,34-4,26 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,61-3,47 (м, 4H), 1,61 (с,6H), 1,50 (с, 9H).
4-[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (158)			m/z: 603 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,59-7,48 (м, 3H), 7,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 6,66 (с,1H), 6,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,42-4,23 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с,4H), 3,63-3,41 (м,4H), 1,61 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).
[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)метанон (159)			m/z: 519 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃ ) δ 7,56 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,48 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H), 4,05-3,97 (м, 2H), 3,89 (с,3H), 3,88 (с, 3H), 2,56-2,51 (м, 2H), 2,33-2,29 (м, 5H), 1,59 (с, 6H).
[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)метанон (160)			m/z: 518 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,56 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=5,0, 3,3 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,00 (т, J=1,9 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,55 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,06-6,01 (м, 1H), 5,46 (с,2H), 4,03-3,97 (м,2H), 3,90 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,55-2,49,(м, 2H), 2,30 (с, 5H), 1,59 (с, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидрокси-оксетан-3-илметил)амид (164)			m/z=493 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,31 (т, 1H), 8,08 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,89 (с, 1H), 5,80-5,75 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,48 (д, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,61-3,53 (м, 5H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидрокси-оксетан-3-илметил)амид (165)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,32 (т, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,88 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,48 (д, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,56 (д, 2H).
(2,2-Диметилпиперазин-1-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (169)			m/z: 505 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,39 (с, 1H), 7,63-7,36 (м, 2H), 7,35-7,31 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,62 (м, 1H), 3,21 (с, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 2,94 (с,1H), 1,64 (с, 3H), 1,51-1,42 (м, 6H).
(2,2-Диметилпиперазин-1-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (170)			m/z: 504 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,54 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,00 (с,1H), 6,64 (с, 1H), 6,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,03 (д, J=1,7 Гц,1H), 5,48 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 3,07 (с, 2H), 1,69 (с, 6H).
(4,7-Диазаспиро[2.5]окт-4-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (171)			m/z: 503 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,26 (с, 1H), 7,61-7,46 (м, 3H), 7,35-7,31 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,37 (м, 2H), 3,93-3,85 (м, 6H), 3,20-2,99 (м, 4H), 1,16-0,95 (м, 4H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1С,3R)-3-гидроксициклопентил)амид (172)			m/z=492 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,11 (д, 1H), 8,00 (с,1H), 7,84 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,76 (с,1H), 6,49 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,75 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,15 (с,1H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,06-1,85 (м, 2H), 1,78-1,53 (м, 4H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)амид (173)			m/z=491 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,14-8,04 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,39 (с,1H), 7,00 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,75 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 2,06-1,84 (м, 2H), 1,78-1,52 (м, 4H).
[7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(2-окса-5-азаспиро[3.4]окт-5-ил)метанон (174)			m/z=504 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (с, 1H), 7,84 (с,1H), 7,60 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,50 (с,1H), 5,55 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 4,31 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,85 (с,3H), 3,78 (с, 3H), 2,29 (с, 2H), 1,75 (с, 2H).
(2-Гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (176)			m/z=505 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,01 (с, 1H), 7,89 (д,1H), 7,37 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (с,1H), 5,80 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,91-3,80 (м, 5H), 3,59 (с,4H), 2,15-2,06 (м,1H), 1,89-1,72 (м,2H), 1,64-1,54 (м, 1H), 1,40 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидроксиэтил)оксетан-3-ил]амид (186)			m/z=507 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,06 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,78 (дд, 1H), 5,49 (с,2H), 5,10 (с, 1H), 3,91-3,75 (м, 8H), 3,63-3,56 (м, 5H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H).
[8-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c] пиразол-3-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (189)			m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,23 (с, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,86 (дд,1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д,1H), 5,54 (с, 2H), 5,18 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 4H), 1,05 (с, 3H).
3-{4-[3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиразол-1-ил}пропионитрил (190)			m/z=545 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,28 (с,1H), 6,85 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,38 (т, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,87 (с,3H), 3,76-3,71 (м,2H), 3,43 (с, 2H), 3,06 (т, 2H), 1,43 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (191)			m/z=534 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,26 (с,1H), 6,82 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,48 (септет, 1H), 3,97 (т, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,73 (т, 2H), 3,43 (с,2H), 1,44-1,39 (м, 12H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (192)			m/z=548 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,25 (с,1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,91-3,84 (м, 5H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 2,08 (септет, 1H), 1,43 (с,6H), 0,84 (д, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (195)			m/z=534 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆):δ 8,05 (дд, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,26 (с,1H), 6,82 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,48 (септет, 1H), 4,00-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 1,45-1,39 (м, 12H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-{7-метокси-8-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил}метанон (202)			m/z=605 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,92-7,85 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (с,1H), 5,40 (с, 2H), 4,20 (т, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,58-3,53 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,71-2,65 (м, 2H), 2,43-2,38 (м, 4H), 1,42 (с, 6H).
{8-[1-(2-Диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-ил]-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил}-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (203)			m/z=563 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,16 (т, 2H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,86 (с,3H), 3,76-3,71 (м,2H), 3,42 (с, 2H), 2,62 (т, 2H), 2,16 (с, 6H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (204)			m/z=548 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (дд, 1Н), 7,79 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,97-3,91 (м, 4H), 3,75-3,70 (м, 5H), 3,42 (с, 2H), 1,92 (с,3H), 1,82 (с, 3H), 1 42 (с, 6H), 1,27 (т, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-{7-метокси-8-[1-(2-метоксиметоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил}метанон (205)			m/z=580 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,26 (т, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,73 (т, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,16 (с, 3H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-{7-метокси-8-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил}метанон (206)			m/z=589 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,23 (с,1H), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,18 (т, 2H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,75-3,71 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,47-2,43 (м,4H), 1,69-1,64 (м,4H), 1,42 (с, 6H).
[8-(1-Аллил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (207)			m/z=532 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,03 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,26 (с,1H), 6,82 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,06-5,95 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,24-5,11 (м, 2H), 4,73 (д, 2H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,85 (с,3H), 3,75-3,71 (м, 2H), 3,42 (с,2H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-{7-метокси-8-[1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил]-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил}метанон (208)			m/z=564 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,23 (с,1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,12 (т, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,86 (с,3H), 3,76-3,70 (м,2H), 3,42 (с, 2H), 3,29-3,23 (м, 5H), 1,98 (квинтет, 2H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-[1,3]диоксолан-2-илметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (209)			m/z=578 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,26 (с,1H), 6,82 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,14 (т, 1H), 4,22 (д, 2H), 3,99-3,94 (м,2H), 3,88-3,81 (м,7H), 3,76-3,71 (м,2H), 3,42 (с,2H), 1,42 (с, 6H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (210)			m/z=520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,14-4,06 (м, 6H), 3,98-3,94 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,42 (с,2H), 1,42 (с, 6H), 1,36 (т, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (211)			m/z=534 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,23 (с,1H), 6,83 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,86 (с,3H), 3,76-3,71 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 1,77 (секстет, 2H), 1,42 (с,6H), 0,82 (т, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(5-метил-2-пропил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (212)			m/z=548 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (дд, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,30 (дд, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,96-3,91 (м, 2H), 3,77-3,70 (м, 5H), 3,60 (т,2H), 3,42 (с, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,54 (секстет, 2H), 1,42 (с, 6H), 0,62 (т, 3H).
3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(2-этил-2H-пиразол-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (213)			m/z=520 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (дд, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,87 (с,1H), 6,56 (с, 1H), 5,97 (д, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,97-3,93 (м, 2H), 3,80-3,71 (м, 7H), 3,42 (с, 2H), 1,42 (с,6H), 1,17 (т, 3H).

Пример 8

7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)этил]амид (23)

[00246] К [2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)этил]амиду 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (22,00 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.) добавляют N,N-диметилформамид (0,50 мл) и гидрид натрия (2,67 мг; 0,07 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют иодметан (0,00 мл; 0,05 ммоль; 1,10 экв.) (1 капля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют. Остаток сушат в глубоком вакууме, затем лиофилизуют и получают требуемый продукт (22,5 мг, 99%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,56-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,38-4,31 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,81-3,72 (м, 2H), 3,62-3,55 (м, 3Н), 3,53 (с, 1H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,17 (с, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,53 (д, J=3,8 Гц, 3Н).

m/z: 509 [М+Н]⁺

[00247] Следующие соединения получают, используя методики, аналогичные тем, которые раскрыты в примере 8:

Соединение	Исходное вещество	ЖХ/МС	ЯМР
8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(циклобутанкарбонил-метиламино)этил]метиламид (29)		m/z: 539 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,60-7,47 (м, 2H), 7,26 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,54-5,45 (м, 2H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,60-3,51 (м, 1H), 3,51-3,42 (м, 2H), 3,33-3,25 (м,1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,42-2,23 (м, 2H), 2,23-2,04 (м, 2H), 2,04-1,79 (м,2H), 1,22 (д, J=6,1 Гц, 6H).
8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(циклобутанкарбонил-метиламино)пропил]метиламид (30)		m/z: 553 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,59-7,44 (м, 2H), 7,26 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,44-6,32 (м, 1H), 5,59-5,36 (м, 2H), 4,10-4,01 (м, 1H), 3,91 (дд, J=19,2, 11,5 Гц, 2H), 3,84 (с,3H), 3,59-3,51 (м, 1H), 3,47 (дд, J-19,7, 6,8 Гц, 2H), 3,38 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,33-3,26 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 3H), 2,95 (с, 2H), 2,73 (с, 1H), 2,43-2,22 (м, 2H), 2,21-2,06 (м, 2H), 2,06-1,76 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,1 Гц, 6H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-1,1-диметилэтил)метиламид (31)		m/z: 482 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,53 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,51 (с, 6H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(ацетил-метиламино)пропил]метиламид (32)		m/z: 509 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,57-7,46 (м, 2H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,61-5,50 (м, 2H), 3,97-3,87 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,53 (дд, J=23,0, 9,4 Гц, 4H), 3,38 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,28 (с, 1H), 3,12 (д, J=7,8 Гц, 3H), 2,97 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,81 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,53 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-[3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)пропил]амид (33)		m/z: 523 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,57-7,45 (м, 2H), 7,27-7,22 (м, 1H), 6,72 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,54 (д, J=10,5 Гц, 2H), 4,40-4,34 (м, 1H), 4,05-3,93 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,43-3,28 (м, 3H), 3,13 (с,2H), 2,06-1,94 (м,1H), 1,85 (с, 3H), 1,53 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(ацетил-метиламино)этил]метиламид (34)		m/z: 495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,58-7,45 (м, 2H), 7,27-7,17 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,59-5,50 (м, 2H), 4,08 (дд, J=13,5, 6,1Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (дд, J=13,2, 7,7 Гц, 3H), 3,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,20-3,11 (м, 3H), 2,88 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,97 (с,2H), 1,85 (с, 3H), 1,52 (д, J=8,4 Гц, 3H).
[7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]-(3-метокси-d3-пирролидин-1-ил)метанон (49)		m/z: 469 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53-7,43 (м, 2H), 7,24 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с,1H), 5,62 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,33-4,15 (м,2H), 4,05 (т, J=9,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,80-3,66 (м,2H), 2,14-1,92 (м, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,54 (с, 3H).
(2-Метокси-d3-метил-2-метил-пирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (51)		m/z: 497 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,53-7,42 (м, 2H), 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с,1H), 5,56 (с, 2H), 4,23-4,14 (м, 1H), 3,99 (дд, J=17,8, 7,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,71 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,22 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,91 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,71 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 1H), 1,54 (с, 6H).
7-Метокси-8-(2-метил-d3-пропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-[2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил]амид (56)		m/z: 512 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,56-7,45 (м, 2H), 7,24 (д, J=4,7 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (д, J=17,1 Гц, 2H), 4,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,22-4,11 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,81-3,72 (м, 2H), 3,62-3,53 (м, 2H), 3,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,53 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метил-d3-пропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-d3-1,1-диметилэтил)метиламид (58)		m/z: 488 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,52 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,23 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,12 (с,1H), 5,45 (с, 2H), 3,83 (с,3H), 3,78 (с, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,55-1,48 (м, 9H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-d3-1,1-диметилэтил)амид (59)		m/z: 471 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,56-7,45 (м, 2H), 7,25 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,52 (с,2H), 1,85 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,48 (с, 6H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(ацетилметил-d3-амино)этил]амид (60)		m/z: 484 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,98 (с, 1H), 7,59-7,43 (м, 2H), 7,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,76-6,66 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,01-3,87 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,62-3,41 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,85 (с,3H), 1,52 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(ацетилметил-d3-амино)этил]метил-d3-амид (61)		m/z: 515 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,51 (дд, J=14,6, 7,7 Гц, 2H), 7,24 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (дд, J=16,7, 6,7 Гц, 2H), 4,09 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (д, J=19,2 Гц, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,85 (с,3H), 1,56-1,46 (м, 3H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(циклобутанкарбонилметил-d3-амино)пропил]метил-d3-амид (69)		m/z: 555 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,54 (дд, J=29,4, 18,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,87-6,68 (м, 1H), 6,59 (с,1H), 6,12 (с, 1H), 5,62 (с,1H), 5,53 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,80 (с,3H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,55-3,38 (м, 1H), 3,37-3,23 (м, 2H), 3,07 (дд, J=16,1, 8,8 Гц, 1H), 2,89 (с, 1H), 2,30 (дд, J=18,3, 9,1 Гц, 1H), 2,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,07-1,70 (м, 6H), 1,48 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-d3-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)этил]амид (78)		m/z: 541 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,66 (с, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,99 (с,1H), 6,65 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,56 (д, J=16,4 Гц, 2H), 4,39-4,32 (м, 1H), 4,23-4,13 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,83-3,74 (м, 2H), 3,63-3,53 (м, 2H), 3,49-3,41 (м, 1H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(ацетилметил-d3-амино)этил]метил-d3-амид (82)		m/z=503 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,95 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,37-7,28 (м, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,47-6,40 (м, 1H), 5,40-5,32 (м, 2H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,63-3,44 (м, 3H), 2,15 (д, 2H), 1,99 (д, 1H), 1,82 (д, 2H), 1,62 (септет, 1H), 0,74 (д, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-этил]амид (214)		m/z=514 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,34 (с,1H), 6,66 (д, 1H), 6,44 (д,1H), 5,35 (с, 2H), 4,23 (с,1H), 4,06 (с, 2H), 3,76 (с,3H), 3,71-3,59 (д, 2H), 3,50-3,38 (м, 3H), 2,15 (д, 2H), 1,69-1,55 (м, 1H), 0,75 (д, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-метокси-d3-1,1-диметил-этил)метил-d3-амид (83)		m/z=490 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,91 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,30 (с,1H), 6,66 (с, 1H), 6,44 (с,1H), 5,31 (с, 2H), 3,76 (с,3H), 3,64 (с, 2H), 2,13 (д,2H), 1,69-1,55 (м, 1H), 1,41 (с, 6H), 0,74 (д, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(ацетилметил-d3-амино)пропил]метил-d3-амид (84)		m/z=517 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,01-7,92 (м, 1H), 7,82 (с,1H), 7,39-7,29 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,47-6,40 (м, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,77 (с, 4H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,27-3,17 (м, 1H), 2,15 (д, 2H), 2,01-1,56 (м, 6H), 0,74 (д, 6H).
7-Метокси-8-(1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)этил]амид (85)		m/z: 524 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8,42 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,66-7,53 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,69 (дд, J=10,0, 5,1 Гц, 1H), 5,67-5,56 (м, 2H), 4,36 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,24-4,13 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,85-3,74 (м, 2H), 3,63-3,55 (м, 2H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-ацетиламино-этил)метил-d3-амид (87)		m/z=484 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,38 (т, 0,3H), 8,04-7,78 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 1H), 6,69-6,57 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,53-5,36 (м, 2H), 3,93 (т,1H), 3,75 (с, 3H), 3,49 (т,1H), 3,30-3,15 (м, 6H), 1,84-1,72 (м, 5H), 1,62 (с,1H), 1,43 (д, 3H).
(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-d3-1H-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (96)		m/z: 509 [M+H]⁺	¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,66 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,14-4,08 (м, 2H), 3,91 (с,3H), 3,89-3,85 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 1,55 (с, 6H).
7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-((1R,3S)-3-метил-d3-карбамоилциклогексил)амид (107)		m/z=541 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (с, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,69-6,59 (м,1H), 6,03 (с, 1H), 5,39 (д,2H), 4,71 (с, 1H), 4,39 (с,1H), 4,09 (с, 1H), 3,76 (с,3H), 3,18 (с, 5H), 2,21 (д, 1H), 1,88-1,19 (м, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-метил-оксетан-3-ил)метил-d3-амид (113)		m/z=527 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,85 (с,1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т,1H), 5,81-5,78 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-метил-оксетан-3-ил)метил-d3-амид (114)		m/z=528 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02-7,95 (м, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,47 (с,1H), 7,34 (д, 1H), 6,76 (с,1H), 6,49 (д, 1H), 5,44 (с,2H), 4,70 (д, 2H), 4,40 (д,2H), 3,88 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(3-метил-оксетан-3-ил)амид (115)		m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,08-8,00 (м, 1H), 7,90 (дд,1H), 7,39 (д, 1H), 7,00 (с,1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с,1H), 6,63 (т, 1H), 5,80 (с,1H), 5,40 (с, 2H), 4,69 (д,2H), 4,24 (д, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 1,63 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-д3-(3-метил-оксетан-3-ил)амид (116)		m/z=495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,98 (дд, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,69 (д,2H), 4,24 (д, 2H), 3,84 (с,3H), 3,78 (с, 3H), 1,63 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(3-метил-оксетан-3-ил)амид (118)		m/z=495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,39-7,34 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 1,63 (с, 3H).
7-Метокси-8-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-метил-оксетан-3-ил)метил-d3-амид (119)		m/z=528 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,39-7,34 (дд, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,53 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(тетрагидрофуран-3-ил)амид (140)		m/z=495 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,97 (дд, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (д,1H), 5,59 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,20 (с, 1H), 4,01-3,91 (м, 1H), 3,89-3,54 (м, 10H), 2,26-2,17 (м, 1H), 1,95 (с, 1H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-циклобутил)метил-d3-амид (142)		m/z=511 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,06-8,00 (м, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,42-7,36 (м,1H), 7,00 (т, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (т, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,12-4,86 (м, 1H), 4,46(с, 1H), 3,97-3,79 (м, 3,5H), 3,70-3,50 (м, 4H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,24-1,98 (м, 2H).
8-(1-метил, 3-метил-d3-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(тетрагидрофуран-3-ил)амид (143)		m/z=512 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02-7,97 (м, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,79-6,69 (м, 1H), 6,63-6,55 (м, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,19 (с, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,81-3,53 (м, 4H), 2,26-2,14 (м, 1H), 2,03-1,82 (м, 4H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(тетрагидрофуран-3-ил)амид (146)		m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,03 (дд, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,93-6,84 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (т, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 5,19 (с, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,80-3,53 (м, 7H), 2,26-2,16 (м, 1H), 1,97 (с, 1H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-метил-оксетан-3-ил)метил-d3-амид (162)		m/z=504 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (дд, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,14 (д, 2H), 1,62 (септет, 1H), 0,74 (д, 6H).
8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(3-метил-оксетан-3-ил)амид (163)		m/z=471 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (дд, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,33 (дд, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,14 (д, 2H), 1,66-1,60 (м, 4H), 0,74 (д, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-оксетан-3-илметил)метил-d3-амид (167)		m/z=528 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00-7,93 (м, 1H), 7,85-7,80 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (д, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,59-4,41 (м, 4H), 3,99 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,80-3,76 (м, 3H), 3,69 (с, 1H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-оксетан-3-илметил)-метил-d3-амид (168)		m/z=527 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,06-7,99 (м, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,94-6,84 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,58-4,40 (м, 5H), 3,99 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1S,3R)-3-метокси-d3-циклопентил)-метил-d3-амид (177)		m/z=526 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (с,1H), 5,48-5,36 (м, 2H), 5,25 (с, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,88-3,67 (м, 7H), 2,14 (с, 1H), 1,85-1,49 (м, 5H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1S,3R)-3-метокси-d3-циклопентил)метил-d3-амид (178)		m/z=525 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,02 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,94-6,84 (м, 1H), 6,71 (с, 1H, 6,64 (с, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,44-5,32 (м, 2H), 5,24 (с, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,87-3,67 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 2,13 (с, 1H), 1,87-1,49 (м, 5H).
(2-Метокси-d3-метил-2-метил-пирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (182)		m/z=523 [M+H]⁺
(2-Метокси-d3-метил-2-метил-пирролидин-1-ил)-[7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон (184)		m/z=522 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,01 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,11-4,02 (м, 1H), 3,90-3,81 (м, 5H), 3,62-3,54 (м, 4H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,68-1,59 (м, 1H), 1,42 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(3-метил-азетидин-3-ил)амид (193)		m/z=494 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,23 (с, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,18 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 4H), 1,05 (с, 3H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1S,3S)-3-метокси-d3-циклопентил)метил-d3-амид (196)		m/z=526 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00-7,90 (м, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,63-7,46 (м, 2H), 7,32 (дд, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (д, 1H), 5,50-5,26 (м, 2,5H), 5,02 (с, 0,5H), 3,91-3,75 (м, 7H), 2,02-1,51 (м, 6H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты ((1S,3S)-3-метокси-d3-циклопентил)метил-d3-амид (197)		m/z=525 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,00 (с, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (т, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,45-5,24 (м, 2,5H), 5,01 (с, 0,5H), 3,84 (с, 4H), 3,64-3,57 (м, 4H), 2,03-1,50 (м, 8H).
7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(2-метокси-d3-этил)оксетан-3-ил]метил-d3-амид (198)		m/z=541 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,03 (дд, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,63 (т, 1H), 5,80 (дд, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,09 (д, 1H), 3,85-3,72 (м, 7H), 3,67-3,56 (м, 6H).
7-Метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты метил-d3-(3-метил-оксетан-3-ил)амид (199)		m/z=521 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,99 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,45 (септет, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,08 (д, 6H).
7-Метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метокси-d3-метил-оксетан-3-ил)-метил-d3-амид (200)		m/z=554 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,99 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,69 (д, 2H), 4,39 (д, 2H), 3,93-3,85 (м, 5H), 3,45 (септет, 1H), 1,08 (д, 6H).

Пример 9

(8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-[1,4]диазепан-1-ил]метанон (21)

[00248] Стадия 1: К 8-изобутил-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоте (70,00 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 85,68 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл; 0,22 ммоль; 1,20 экв.) 1-Boc-гексагидро-1,4-диазепин (0,04 мл; 0,22 ммоль; 1,20 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,08 мл; 0,27 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час реакционную смесь промывают водой и 1N раствором HCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют и получают трет-бутиловый эфир 4-(8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (103,00 мг; 0,18 ммоль) в виде пенообразного вещества белого цвета. К раствору трет-бутилового эфира 4-(8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (103,00 мг; 0,18 ммоль) в метаноле (1,00 мл; 24,69 ммоль; 135,58 экв.) добавляют хлористый водород (0,46 мл; 1,82 ммоль; 10,00 экв.) (4М раствор в диоксане). После перемешивания в течение 4 час реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют водой. Смесь лиофилизуют с получением [1,4]диазепен-1-ил-(8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона в виде белого твердого вещества.

[00249] Стадия 2: К [1,4]диазепан-1-ил-(8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанону (30,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 242,64 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,01 мл; 0,08 ммоль; 1,20 экв.), тетрагидро-2-фуранкарбоновую кислоту (0,01 мл; 0,13 ммоль; 2,00 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,03 мл; 0,10 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (10,7 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,51-7,44 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,59 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=4,9, 3,5 Гц, 2H), 4,70-4,58 (м, 1H), 4,53-4,41 (м, 1H), 4,41-4,22 (м, 1H), 4,19-4,09 (м, 1H), 4,08-3,82 (м, 4Н), 3,79 (с, 3H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,58-3,42 (м, 1H), 2,36-2,26 (м, 1H), 2,26-2,20 (м, 2H), 2,19-1,83 (м, 3H), 1,78-1,60 (м, 2H), 0,81 (д, J=6,6 Гц, 6H).

m/z: 565 [М+Н]⁺

Пример 10

7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты метиламид (22)

[00250] Стадия 1: К 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоте (100,00 мг, 0,25 ммоль; 1,00 экв.) в пробирке для нагрева в микроволновой печи добавляют трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (108,35 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (20,05 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.), и карбонат цезия (0,25 мл; 0,49 ммоль; 2,00 экв.) (3М раствор в воде). Сосуд герметично закрывают, вакуумируют и заполняют азотом (3 раза). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляют с помощью EtOAc и промывают водой и 1N раствором в НСl. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют с получением 8-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты в виде сырого продукта.

[00251] Стадия 2: К 8-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоте (121,00 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,50 мл; 23,40 ммоль; 95,64 экв.) добавляют DIPEA (0,09 мл; 0,49 ммоль; 2,00 экв.), тетрафторборат о-(бензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония (157,13 мг; 0,49 ммоль; 2,00 экв.) и п-трет-бутилметиламин (0,06 мл; 0,49 ммоль; 2,00 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией с получением трет-бутилового эфира 4-[3-(трет-бутил-метилкарбамоил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиразол-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (99 мг, 72%).

[00252] Стадия 3: К трет-бутиловому эфиру 4-[3-(трет-бутил-метилкарбамоил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиразол-1-карбоновой кислоты (99,00 мг; 0,18 ммоль) в метаноле (3,00 мл; 74,06 ммоль; 302,68 экв.) добавляют хлористоводородную кислоту (0,20 мл; 0,80 ммоль; 3,27 экв.) (4М раствор в диоксане). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 час смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемый продукт (33,8 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,83 (с, 1H), 8,33 (дд, J=9,4, 4,6 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,41 (дд, 7=5,1, 1,4 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,52 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,75 (д, J=4,7 Гц, 3Н).

m/z: 408 [М+Н]⁺

Пример 11

[4-(Азетидин-1-карбонил)азепан-1-ил]-(8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон (26)

[00253] К 8-изопропокси-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)азепан-4-карбоновой кислоте (45,00 мг; 0,09 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (2,00 мл; 31,20 ммоль;. 354,72 экв.) добавляют DIPEA (0,02 мл, 0,13 ммоль; 1,50 экв.), азетидин (0,01 мл; 0,13 ммоль; 1,50 экв.) и 2,4,6-трипропил-[1,3,5,2,4,6]триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,08 мл; 0,13 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией, получая требуемый продукт (24,5 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,54-7,45 (м, 2H), 7,24 (т, J=5,0 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,43 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,55-5,41 (м, 2H), 4,59 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,23-3,86 (м, 4Н), 3,83 (с, 3H), 3,77-3,49 (м, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 2,42-2,07 (м, 4H), 2,03-1,68 (м, 6H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H).

m/z: 551 [М+Н]⁺

Пример 12

8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-аминопропил)амид (27)

[00254] Стадия 1: К 8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоте (120,00 мг, 0,31 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл;. 15,60 ммоль; 50,24 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,07 мл; 0,37 ммоль; 1,20 экв.), N-Вос-1,3-диаминопропан (81,16 мг; 0,47 ммоль; 1,50 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,14 мл; 0,47 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией с получением трет-бутилового эфира {3-[(8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты (170 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

[00255] Стадия 2: К трет-бутиловому эфиру {3-[(8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты (172,70 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (4,00 мл; 98,75 ммоль; 317,98 экв.) добавляют хлористоводородную кислоту в диоксане (0,31 мл; 1,24 ммоль;. 4,00 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 час реакционную смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (71,3 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77-8,64 (м, 2H), 7,55 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,13-3,94 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,65-3,59 (м, 2H), 3,23-3,07 (м, 2H), 2,21-2,09 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 6H).

m/z: 443 [М+Н]⁺

Пример 13

8-Изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(циклобутанкарбонил-амино)пропил]амид (28)

[00256] К (3-аминопропил)амиду 8-изопропокси-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (27) (65,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 106,21 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,03 мл; 0,18 ммоль; 1,20 экв.), циклобутанкарбоновую кислоту (0,14 мл; 1,50 ммоль; 10,21 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,13 мл; 0,22 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 час реакционную смесь концентрируют досуха и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (55,8 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,46 (м, 2H), 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,16 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,59 (с, 1Н), 6,35 (м, 2H), 5,54 (с, 2H), 4,02 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,46 (кв, 7=6,2 Гц, 1H), 3,31 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,03 (с, 7=8,6 Гц, 1H), 2,36-2,22 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 6H).

m/z: 525 [М+Н]⁺

Пример 14

Циклобутанкарбоновой кислоты {1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]-азепан-4-ил}амид (37)

[00257] К (4-аминоазепан-1-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанону (55,00 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 135,76 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,02 мл; 0,14 ммоль; 1,20 экв.), циклобутанкарбоновую кислоту (0,14 мл; 1,50 ммоль; 13,05 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,10 мл; 0,17 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают раствором NaHCO₃ и экстрагируют с помощью DCM. Органический слой концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (60,3 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,53-7,44 (м, 2H), 7,23 (дд, J=5,0, 1,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,60-5,45 (м, 3H), 4,61-4,49 (м, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 4,18-3,99 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,60-3,48 (м, 1H), 3,45-3,34 (м, 1H), 3,26 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,00-2,81 (м, 1H), 2,31-2,06 (м, 4H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,72-1,59 (м, 4Н), 1,54 (с, 3H).

m/z: 547 [М+Н]⁺

Пример 15

8-(1,2-Дигидрокси-2-метилпропил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (38)

[00258] К трет-бутил-метиламиду 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) в воде (0,10 мл) и ацетоне (0,40 мл) добавляют 4-оксид 4-метилморфолина (23,35 мг; 0,20 ммоль; 3,00 экв.) и тетраоксид осмия (0,51 мг; 0,00 ммоль; 0,03 экв.). После перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре смесь гасят насыщенным раствором сульфида натрия и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (22,5 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (дд, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,53 -5,38 (м, 2H), 4,69 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 2,67 (с, 1H), 1,52 (с, 9Н), 1,28 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H), 0,97 (с, 3H).

m/z: 486 [М+Н]⁺

Пример 16

1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты диметиламид (41)

[00259] К 1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 79,19 экв.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), гидрохлорид диметиламина (24,10 мг; 0,30 ммоль; 1,50 экв.) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,17 мл; 0,30 ммоль; 1,50 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемое соединение (92,3 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,34 (м, 2H), 7,14 (дд, J=13,8, 4,9, 1,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,03 (с, 1Н), 5,52-5,41 (м, 2H), 4,61-4,55 (м, 1H), 4,22-4,10 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,55-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 2,96 (с, 1Н), 2,88 (д, J=8,1 Гц, 3Н), 2,83 (с, 1H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,76 (с, 3H), 1,70-1,53 (м, 2H), 1,45 (д, 7=4,8 Гц, 3Н).

m/z: 535 [М+Н]⁺

Пример 17

1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты метиламид (42)

[00260] Аналогично примеру 16, метиламид 1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты получают из 1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (1,00 мл; 15,60 ммоль; 79,19 экв.) и гидрохлорида метиламина (13,30 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.). Требуемое соединение получают с 52% выходом (53,5 мг) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,49-7,43 (м, 2H), 7,21 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,10 (с, 1Н), 5,55 (т, J=4,9 Гц, 1H), 5,52 (т, J=4,1 Гц, 2H), 4,49-4,43 (м, 1H), 4,18 (дт, J=14,5, 5,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,95 (дт, J=9,5, 4,4 Гц, 1H), 3,85-3,82 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 2,78 (дд, J=14,0, 4,8 Гц, 3H), 2,34-2,12 (м, 1H), 2,05-1,91 (м, 1H), 1,84 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,54-1,51 (с, 3H).

m/z: 521 [М+Н]⁺

Пример 18

1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты амид (43)

[00261] К 1-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]азепан-4-карбоновой кислоты (75,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в ДМСО (1,00 мл) добавляют 1,1'-карбонил-бис(1H-имидазол) (119,72 мг, 0,74 ммоль; 5,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, а затем добавляют ацетат аммония (34,17 мг; 0,44 ммоль; 3,00 экв.) и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 час. После завершения к смеси добавляют воду и твердый осадок отфильтровывают и промывают водой, получая требуемое соединение (62,5 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,44-7,34 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,47-5,43 (м, 2H), 5,13 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,12 (дт, J=14,7, 5,3 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,88 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,83-3,74 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,66-3,56 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,76 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 1,45 (с, 3H).

m/z: 507 [М+Н]⁺

Пример 19

7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты [3-(циклобутанкарбониламино)пропил]амид (57)

[00262] Стадия 1: Аналогично методике, описанной в примере 12 на стадии 1, трет-бутиловый эфир (3-{[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты получают из 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,39 ммоль) и N-Вос-1,3-диаминопропана (102,5 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.).

[00263] Стадия 2: Аналогично методике, описанной в примере 12 на стадии 1, (3-амино-пропил)амид 2,7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-4-дигидро4,3-хромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира (3-{[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты и НСl (4М раствор в диоксане).

[00264] Стадия 3: Аналогично методике, описанной в примере 12 на стадии 1, [3-(циклобутанкарбонил)пропил]амид 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из (3-аминопропил)амида 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (0,14 мл; 1,50 ммоль; 6,58 экв.). Требуемое соединение получают с выходом 97% (115 мг) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,55 (с, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,25 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,1 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,32-6,25 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,49 (дд, J=12,3, 5,9 Гц, 2H), 3,34 (дд, J=12,1, 6,0 Гц, 2H), 3,12-3,00 (м, 1H), 2,32 (дт, J=19,0, 9,7 Гц, 2H), 2,19 (дд, J=18,8, 9,9 Гц, 2H), 1,98 (дд, J=18,7, 8,5 Гц, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,79-1,71 (м, 2H), 1,52 (с, 3H).

m/z: 521 [М+Н]⁺

Схема 3:

Схема 4:

Пример 20

7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиазол-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (89)

[00265] Стадия 1: 2-Гидразино-1,3-тиазола гидрохлорид

К смеси 2-аминотиазола (10,0 г, 100 ммоль) и концентрированной хлористоводородной кислоты (80 мл) по каплям добавляют раствор нитрита натрия (6,90 г, 100 ммоль) в воде (50 мл) при температуре -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при той же температуре, а затем по каплям осторожно добавляют хлорид олова(II) (37,9 г, 200 ммоль) в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 мл) таким образом, чтобы температура раствора не превышала -10°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре. Полученные кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая требуемое соединение (11,0 г, 97%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,74 (с, 1Н), 7,27-7,26 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,00-6,99 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,45 (шир с, 3H).

m/z: 116 [М+Н]⁺

[00266] Стадия 2: Этил 8-бром-7-метокси-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил-(6-бром-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4H)-илиден)(гидрокси)ацетата (3,0 г, 0,0084 моль) в смеси этанола (100 мл) и уксусной кислоты (100 мл) добавляют 2-гидразин-1,3-тиазол (1,9 г, 0,0126 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют в глубоком вакууме. Остаток растворяют с помощью этилацетата (40 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (1,5 г, 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,61 (с, 1Н), 7,86-7,85 (д, J=1,4 Гц, 2H), 6,86 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,37-4,32 (дд, J=7,0, 14,2, 2H), 3,86 (с, 3H), 1,34-1,31 (т, J=7,1, 14,2, 3H).

m/z: 438 [М+Н]⁺

[00267] Стадия 3: Этил 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (2,6 г, 0,0059 моль) в ТГФ (100 мл) добавляют 2,4,6-трис-(2-метилпропенил)циклотрибороксан-пиридиновый комплекс (2,9 г, 0,0089 моль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (417 мг, 0,0006 моль) и трикалийфосфат (2,0 г, 0,0149 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 12 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (60-120) меш и петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента, и получают требуемое соединение (2,2 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,94 (с, 1H), 7,87-7,86 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,82-7,81 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,35-4,33 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,34-1,31 (т, J=7,1, 14,2 Гц, 3H).

m/z: 412 [М+Н]⁺

[00268] Стадия 4: 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилата (1 г, 0,0024 моль) в смеси ТГФ (35 мл), H₂O (10 мл), МеОН (5 мл) добавляют LiOH.H₂O (302 мг, 0,0073 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Выделившийся твердый продукт отфильтровывают и сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (900 мг, 97%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,57 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85-7,84 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 1,83 (с, 3H), 1,71 (с, 3H).

m/z: 384 [М+Н]⁺

[00269] Стадия 5: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиазол-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид

К раствору 7-метокси-8-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (900 мг, 0,0023 моль) в DCM (50 мл) добавляют N-трет-бутил-метиламин (225 мг, 0,0028 моль), HATU (1,1 г, 0,0028 моль) и диизопропилэтиламин (0,6 мл, 0,0035 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят раствором бикарбоната натрия (10 мл, 10%), экстрагируют с помощью DCM (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (1×100 мл, 10% раствор), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (850 мг, 80%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,14 (с, 1Н), 7,79-7,76 (дд, J=3,5, 6,3 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,12 (с, 1Н), 5,25 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,44 (с, 9Н).

m/z: 453 [М+Н]⁺

Пример 21

7-Метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (90)

[00270] Стадия 1: трет-бутил 1-(2-тиенил)гидразинкарбоксилат

К раствору 2-бромтиофена (10 г, 0,0613 моль) в ДМСО (200 мл) добавляют трет-бутилкарбазат (16,3 г, 0,1227 моль), карбонат цезия (40 г, 0,1227 моль), а затем CuI (1,2 г, 0,0061 моль) и 4-гидрокси-L-пролин (1,6 г, 0,0123 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 14 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл×2), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата (7:3) в качестве элюента, получая требуемое соединение (3,0 г, 40%) в виде коричневой жидкости.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,89-6,87 (дд, J=1,7, 5,4 Гц, 1H), 6,81-6,79 (дд, J=3,4, 7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 1,49 (с, 9Н).

m/z: 115 [М+Н]⁺

[00271] Стадия 2: 2-тиенилгидразина гидрохлорид

К перемешиваемому раствору трет-бутил 1-(2-тиенил)гидразинкарбоксилата (4,3 г, 0,0201 моль) в дихлорметане (20 мл) добавляют раствор HCl в диоксане (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, получая требуемое соединение (2,9 г, 96%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,17 (шир с, 3Н), 8,41 (с, 1Н), 7,07-7,05 (дд, J=1,4, 5,4 Гц, 1H), 6,85-6,83 (дд, 7=3,6, 5,4 Гц, 1H), 6,72-6,71 (дд, J=1,4, 3,7 Гц, 1H).

m/z: 115 [М+Н]⁺

[00272] Стадия 3: Этил 8-бром-7-метокси-1-(2-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил-(6-бром-7-метокси-4-оксо-2Н-хромен-3(4H)-илиден)(гидрокси)ацетата (6,0 г, 0,0168 моль) в смеси этанола (100 мл) и уксусной кислоты (100 мл) добавляют 2-тиенилгидразина гидрохлорид (2,9 г, 0,0252 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют в глубоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента, получают требуемое соединение (4,0 г, 55%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84-7,82 (дд, J=1,2, 5,5 Гц, 1H), 7,49-7,47 (дд, J=1,2, 3,6 Гц, 1H), 7,24-7,22 (дд, J=3,8, 5,4 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,33-4,28 (дд, J=7,1, 14,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 1,32-1,28 (т, J=7,1, 14,2 Гц, 3H).

m/z: 437 [М+Н]⁺

[00273] Стадия 4: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир

К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(2-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (3,8 г, 0,0087 моль) в ТГФ (100 мл) добавляют 2,4,6-трис-(2-метилпропенил)циклотрибороксан-пиридиновый комплекс (4,3 г, 0,0131 моль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (306 мг, 0,0004 моль) и трикалийфосфат (2,4 г, 0,0174 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 10 мин и добавляют воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 12 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме; сырой продукт растворяют в DCM (200 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (2,5 г, 70%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,79-7,77 (дд, J=1,4, 5,5 Гц, 1H), 7,46-7,45 (дд, J=1,5, 3,7 Гц, 1H), 7,20-7,18 (дд, J=3,7, 5,6 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,33-4,27 (дд, J=7,1, 14,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 1,73 (д, J=1,1 Гц, 3Н), 1,39 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,32-1,28 (т, 7=7,1, 14,2 Гц, 3H).

m/z: 411 [М+Н]⁺

[00274] Стадия 5: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этилового эфира 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1 г, 0,0024 моль) в смеси ТГФ (35 мл), H₂O (10 мл), МеОН (5 мл) добавляют LiOH.H₂O (303 мг, 0,0073 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Выделившийся твердый продукт отфильтровывают и сушат в глубоком вакууме, получая требуемое соединение (800 мг, 75%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,30 (шир с, 1Н), 7,78-7,76 (дд, J=1,4, 5,6 Гц, 1H), 7,45-7,44 (дд, J=1,4, 3,7 Гц, 1H), 7,19-7,17 (дд, J=3,7, 5,5 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,39 (с, 3H).

m/z: 383 [М+Н]⁺

[00275] Стадия 6: 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид

К раствору 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (800 мг, 0,0021 моль) в DCM (50 мл) добавляют N-трет-бутил-метиламин (220 мг, 0,0025 моль), HATU (950 мг, 0,0025 моль) и диизопропилэтиламин (0,6 мл, 0,0032 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят раствором бикарбоната натрия (10 мл, 10%), экстрагируют с помощью DCM (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (1×100 мл, 10% раствор), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии с помощью петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (850 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,75-7,73 (дд, J=1,4, 5,5 Гц, 1H), 7,42-7,41 (дд, J=1,4, 3,6 Гц, 1H), 7,18-7,15 (дд, J=3,8, 5,6 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,12 (с, 3H) 1,73 (с, 3H), 1,41 (с, 12 Н).

m/z: 452 [М+Н]⁺

Пример 22

8-Изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (91)

[00276] Стадия 1: 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир

К раствору этилового эфира 7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 0,0027 моль) в смеси метанола и этилацетата (100 мл) добавляют палладий на угле (20%, 0,24 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении 3 бар в течение 8 час при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить катализатор, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента, получая требуемое соединение (1,1 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,81-7,79 (дд, J=1,4, 5,5 Гц, 1H), 7,43-7,41 (дд, J=1,4, 3,7 Гц, 1H), 7,20-7,18 (дд, J=3,7, 5,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,33-4,27 (дд, J=7,0, 14,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,12-2,10 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,59-1,56 (м, 1Н), 1,32-1,28 (т, J=7,1, 14,2 Гц, 3Н), 0,86-0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[00277] Стадия 2: 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этилового эфира 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 0,0027 моль) в смеси ТГФ (35 мл), H₂O (10 мл), МеОН (5 мл) добавляют LiOH.H₂O (332 мг, 0,0080 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 1,5N раствором НСl. Выделившееся твердое вещество фильтруют, получая требуемое соединение (900 мг, 88%) в виде беловатого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,33 (с, 1Н), 7,79-7,78 (дд, J=1,4, 5,5 Гц, 1H), 7,41-7,40 (дд, J=1,4, 3,7 Гц, 1H), 7,19-7,17 (дд, J=3,8, 5,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,12-2,10 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,59-1,56 (м, 1Н), 0,71-0,70 (д, J=6,6 Гц, 6H)

m/z: 385 [М+Н]⁺

[00278] Стадия 3: 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид

К раствору 8-изобутил-7-метокси-1-тиофен-2-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (900 мг, 0,0023 моль) в DCM (50 мл) добавляют N-трет-бутил-метиламин (245 мг, 0,0028 моль), HATU (1,0 г, 0,0028 моль) и диизопропилэтиламин (0,6 мл, 0,0038 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь гасят раствором бикарбоната натрия (10 мл, 10%), экстрагируют с помощью DCM (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают раствором NaHCO₃ (100 мл, 10% раствор), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме; сырой продукт очищают колоночной хроматографией с помощью петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента, получая требуемое соединение (800 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76-7,75 (дд, J=1,4, 5,5 Гц, 1H), 7,38-7,37 (дд, J=1,4, 3,7 Гц, 1H), 7,18-7,15 (дд, J=3,7, 5,6 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 2,12-2,10 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,60-1,56 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,71-0,70 (д, J=6,6 Гц, 6H).

m/z: 454 [М+Н]⁺

Схема 5:

Пример 23

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-(8-изобутилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон (97)

[00279] Стадия 1: 8-Изобутилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К суспензии 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,25 ммоль; 1,00 экв.) в [1,4]диоксане (3,00 мл) добавляют 2-метил-пропан-1-тиол (33,22 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.), ацетат палладия (2,76 мг; 0,01 ммоль; 0,05 экв.), 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Н-ксантен (14,21 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) и карбонат калия (101,81 мг, 0,74 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь нагревают до температуры 120°С в течение 8 дней. Смесь разбавляют с помощью EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и получают 8-изобутилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновую кислоту в виде сырого продукта желтого цвета.

[00280] Стадия 2: (3,3-диметилморфолин-4-ил)-(8-изобутилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон

К суспензии 8-изобутилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (80,00 мг; 0,19 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (3,00 мл; 46,80 ммоль; 243,67 экв.) добавляют 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,17 мл; 0,29 ммоль; 1,50 экв.), 3,3-диметилморфолин (0,14 мл; 0,29 ммоль; 1,50 экв.) и этилдиизопропиламин (0,10 мл; 0,58 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемый продукт (40 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,02-7,98 (с, 1H), 7,88-7,83 (м, 1H), 7,35 (дд, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,60 (с, 1Н), 5,37 (с, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,72 (т, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,34 (д, 2H), 1,60 (септет, 1H), 1,42 (с, 6Н), 0,91 (д, 6Н).

m/z=514 [М+Н]⁺

Пример 24

8-Изопропанилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (52)

[00281] По аналогии с примером 23, трет-бутил-метиламид 8-изопропанилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из 8-изопропанилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (170 мг, 0,42 ммоль) и п-трет-бутилметиламина (73,63 мг, 0,84 ммоль, 2 экв.) в виде белого твердого вещества с выходом 15% (29 мг). m/z=472 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=6,45 мин.

Пример 25

7-Метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (79)

[00282] К трет-бутил-метиламиду 8-изопропанилсульфанил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,05 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (11,40 мг; 0,05 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь очищают флэш-хроматографией, получая требуемый продукт (8 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. m/z=504 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=4,40 мин.

Пример 26

(8-Циклопропансульфонил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (106)

[00283] Стадия 1: 8-(циклопропансульфонил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К суспензии 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,25 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3,00 мл) добавляют натриевую соль циклопропансульфиновой кислоты (47,19 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.), иодид меди (23,38 мг; 0,12 ммоль; 0,50 экв.) и Ν,Ν'-диметилэтан-1,2-диамин (0,04 мл; 0,37 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 18 час. Смесь фильтруют, концентрируют и лиофилизуют с получением 8-(циклопропилсульфонил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества синего цвета.

[00284] Стадия 2: (8-циклопропансульфонил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон

По аналогии с методикой, приведенной выше в примере 23 на стадии 2, (8-циклопропансульфонил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон получают из 8-(циклопропилсульфонил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) и 3,3-диметилморфолина (0,05 мл; 0,10 ммоль; 1,50 экв.). Требуемое соединение получают с выходом 12 мг (33%) в виде синего твердого вещества.

ЖХ/МС: m/z=530 [М+Н]⁺; ВЭЖХ время удерживания=3,24 мин.

Пример 27

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (112)

[00285] Стадия 1: 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

Аналогично примеру 26 (стадия 1), 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновую кислоту получают из 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,25 ммоль; 1,00 экв.) и пропан-2-сульфиновой кислоты (47,94 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.) в виде синего твердого вещества.

[00286] Стадия 2: (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанон

Аналогично в примеру 26 (стадия 2), (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон получают из 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,23 ммоль; 1,00 экв.) и 3,3-диметилморфолина (0,17 мл; 0,35 ммоль; 1,50 экв.) с выходом 8,2% (10 мг) в виде синего твердого вещества. ЖХ/МС: m/z=532 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=3,25 мин.

Пример 28

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (127)

[00287] Стадия 1: 7-метокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

Аналогично в примеру 26 (стадия 1), 7-метокси-8-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновую кислоту получают из 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,25 ммоль; 1,00 экв.) и 2-метил-пропан-1-сульфиновой кислоты (53,10 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.) в виде синего твердого вещества.

[00288] Стадия 2: (3,3-диметил-морфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон

Аналогично примеру 26 (стадия 2), (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон получают из 7-метокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) и 3,3-диметилморфолина (46,22 мг; 0,40 ммоль; 6,00 экв.) в виде белого твердого вещества с выходом 13,7% (5 мг). ЖХ/МС: m/z=546 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=3,56 мин.

Пример 29

7-Метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-гидроксиметил-оксетан-3-ил)амид (187)

[00289] Аналогично в примеру 27, (3-гидроксиметил-оксетан-3-ил)амид 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.) и (3-аминооксетан-3-ил)метанола (24,92 мг; 0,24 ммоль; 1,50 экв.) в виде белого твердого вещества с выходом 25% (21 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,77 (с, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,64 (с, 2H), 5,14 (с, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,68 (д, 2H), 3,45 (септет, 1H), 1,08 (д, 6Н).

m/z=520 [М+Н]⁺

Пример 30

7-Метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (3-метил-оксетан-3-ил)амид (188)

[00290] По аналогии с примером 27, (3-метил-оксетан-3-ил)амид 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из 7-метокси-8-(пропан-2-сульфонил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.) и 3-метил-оксетан-3-иламина (29,87 мг; 0,24 ммоль; 1,50 экв.) в виде белого твердого вещества с выходом 34% (28 мг).

Спектр¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,95 (с, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,71 (д, 2H), 4,31 (д, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,45 (септет, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,07 (д, 6Н).

m/z=504 [М+Н]⁺

Пример 31

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[8-(1-гидрокси-2-метил-пропил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (131)

[00291] К суспензии (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-8-(2-метилпропенил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанона (70,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (3,00 мл), добавляют комплекс метилсульфанилметана с бораном (16,63 мг; 0,22 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем очень медленно добавляют NaOH (2N раствор). Реакционную смесь очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (45-60% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O) и получают требуемый продукт (19 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,28 (дд, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,65 (с, 1Н), 5,39 (д, 1H), 5,26 (д, 1H), 4,56 (д, 1H), 4,50 (т, 1Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,77-3,70 (м, 5Н), 3,42 (с, 2H), 1,61 (секстет, 1H), 1,42 (д, 6Н), 0,74 (д, 3H), 0,68 (д, 3H).

m/z=498 [М+Н]⁺

Пример 32

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-1-тиофен-3-ил-8-(5-триметилсиланил-5Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (139)

[00292] К суспензии диазометил-триметилсилана (0,17 мл; 0,33 ммоль; 3,00 экв.) в этоксиэтане (3,00 мл) при температуре 0°С добавляют н-бутиллитий (0,09 мл, 0,22 ммоль; 2,00 экв.) Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют 3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-2-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-карбонитрил (50,00 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая требуемый продукт (18 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,92 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,28 (дд, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,73 (с, 1Н), 5,43 (с, 2H), 3,96-3,92 (м, 2H), 3,74-3,68 (м, 5Н), 3,42 (с, 2H), 3,18 (с, 1H), 1,43 (с, 6Н), 0,06 (с, 9Н).

m/z=565 [М+Н]⁺

Пример 33

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[7-метокси-1-тиофен-3-ил-8-(5Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил]метанон (161)

[00293] К (3,3-диметил-морфолин-4-ил)-[7-метокси-1-тиофен-3-ил-8-(5-триметилсиланил-5H-[1,2,4]триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил]метанону (34,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.), растворенному в ТГФ (3,00 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (1М раствор в ТГФ) (0,30 мл; 0,30 ммоль; 5,00 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (35-40% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O), получая требуемый продукт (36 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) (соль тетрабутиламмония): δ (7,89 (дд, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,31 (дд, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,73 (т, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,20-3,13 (м, 9Н), 1,64-1,52 (м, 9Н), 1,43 (с, 6Н), 1,33 (секстет, 9Н), 0,94 (т, 12H).

m/z=493 [М+Н]⁺

Пример 34

(8-Аминометил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (166)

[00294] Стадия 1: Этил 8-циано-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил 8-бром-7-метокси-1-(3-тиенил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (2 г, 0,0459 моль) в NMP (50 мл) добавляют CuI (90 мг, 0,5 ммоль), а затем CuCN (825 мг, 9,1 ммоль) в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь нагревают до температуры 160°С в течение 16 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента. Продукт растирают с ацетонитрилом и фильтруют, получая требуемое соединение (0,7 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

Спектр¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,05-8,04 (дд, J=1,4, 3,1 Гц, 1H), 7,90-7,88 (дд, J=3,2, 5,1 Гц, 1H), 7,37-7,35 (дд, J=1,4, 5,1 Гц, 1H), 5,63 (с, 1Н), 4,33-4,28 (м, 2H), 3,89 (с, 1Н), 1,32-1,28 (т, J=12,9 Гц, 3H).

m/z=382 [М+Н]⁺

[00295] Стадия 2: 8-циано-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору 8-циано-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (300,00 мг, 0,79 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (6,00 мл; 177,52 ммоль; 225,69 экв.) добавляют гидроксид калия (66,20 мг; 1,18 ммоль; 1,50 экв.) и воду (0,60 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и лиофилизуют с получением требуемого сырого продукта в виде серого твердого вещества.

[00296] Стадия 3: 3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-карбонитрил (86)

К суспензии 8-циано-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (270,00 мг, 0,76 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (6,00 мл; 93,60 ммоль; 122,50 экв.) добавляют 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (1,35 мл; 2,29 ммоль; 3,00 экв.), 3,3-диметилморфолин (176,01 мг; 1,53 ммоль; 2,00 экв.) и этилдиизопропиламин (0,38 мл; 2,29 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая требуемый продукт (309 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: m/z=451 [М+Н]⁺

[00297] Стадия 4: (8-аминометил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон

3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-карбонитрил (50,00 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) растворяют в растворе аммиака в метаноле (10,00 мл; 20,00 ммоль; 180,20 экв.) и реакционную смесь пропускают через реактор H-Cube под полным давлением H₂, используя картридж с никелем Ренея, при температуре 70°С в течение 2 час. Смесь концентрируют и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (35-45% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (7 мг, 14%). ЖХ/МС: m/z=455 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=2,71 мин.

Пример 35

N-[3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-илметил]ацетамид (175)

[00298] (8-Аминометил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанон (20,00 мг; 0,04 ммоль; 1,00 экв.) суспендируют в DCM (2,00 мл; 31,20 ммоль;. 709,11 экв.) и добавляют 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (0,04 мл; 0,07 ммоль; 1,50 экв.), уксусную кислоту (3,96 мг; 0,07 ммоль; 1,50 экв.) и этилдиизопропиламин (0,02 мл; 0,13 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (32-38% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O), получая требуемый продукт (4 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,91-7,76 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,74-6,61 (м, 2H), 5,37-5,26 (м, 2H), 4,14 (с, 0,5Н), 3,96 (д, 3,5H), 3,84-3,69 (м, 5Н), 3,42 (с, 2H), 2,05 (с, 0,5H), 1,91 (с, 0,5H), 1,86-1,76 (м, 3H), 1,42 (с, 6Н).

m/z=497 [М+Н]⁺

Пример 36

8-Циано-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (12)

[00299] К трет-бутил-метиламиду 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (210 мг, 0,44 ммоль) в NMP (5 мл) добавляют CuCN (43,5 мг, 0,48 ммоль, 1,1 экв.) и CuI (8,4 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи до температуры 170°С в течение 70 мин. Смесь очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый продукт (10 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,54 (дд, J=4,7, 4,1, 2,4 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 1,53 (с, 9Н).

m/z=423 [М+Н]⁺

Пример 37

7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)амид (179)

[00300] К (3-метил-оксетан-3-ил)амиду 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г; 2,10 ммоль; 1,00 экв.) добавляют 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол (652,08 мг, 3,15 ммоль; 1,50 экв.), ацетат палладия (23,57 мг; 0,10 ммоль; 0,05 экв.), дициклогексил-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан (86,18 мг; 0,21 ммоль; 0,10 экв.), карбонат калия (870,42 мг; 6,30 ммоль; 3,00 экв.), диоксан (10,00 мл) и воду (1,00 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 120°С в течение 24 час. Смесь концентрируют, фильтруют и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (35-45% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O) и получают указанный продукт гидролиза (14 мг, 1,3%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,06 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,00 (с, 1Н), 6,79 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,77 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,65-3,56 (м, 5Н), 3,53-3,45 (м, 2H), 1,30 (с, 3H).

m/z=495 [М+Н]⁺

Пример 38

7-Метокси-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)амид (185)

[00301] По методике, аналогичной той, которая описана в примере 37, (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)амид 7-метокси-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из (3-метил-оксетан-3-ил)амида 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г; 2,10 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (655,19 мг;. 3,15 ммоль; 1,50 экв.) в виде белого твердого вещества с выходом 2% (20 мг).

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,32 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,66-3,57 (м, 2H), 3,53-3,45 (м, 2H), 1,30 (с, 3H).

m/z=496 [М+Н]⁺

Пример 39

7-Метокси-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (194)

[00302] К суспензии трет-бутил-метиламида 8-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (30,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в уксусной кислоте (3,00 мл) добавляют палладий на угле (0,02 мл; 0,32 ммоль; 5,00 экв.). Колбу закрывают резиновой пробкой и подключают к баллону с водородом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Добавляют триэтиламин, смесь фильтруют через целит и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (55-63% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O), получая требуемый продукт (11 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,95 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,60 (с, 1Н), 5,34 (д, 2H), 3,85 (т, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,43 (квинтет, 1H), 3,21-3,15 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,56-1,40 (м, 10Н).

m/z=468 [М+Н]⁺

Пример 40

7-Метокси-8-(тетрагидрофуран-2-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (201)

[00303] По методике, аналогичной той, которая описана в примере 39, трет-бутил-метиламид 7-метокси-8-(тетрагидрофуран-2-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из трет-бутил-метиламида 8-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (65,00 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 9% (6 мг).

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,93 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,30 (дд, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,33 (д, 2H), 4,90 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,85-1,74 (м, 1H), 1,70-1,59 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 10Н).

m/z=468 [М+Н]⁺

Пример 41

7-Метокси-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (1S,3S)-3-амино-циклопентиловый эфир (180)

[00304] Стадия 1: К суспензии 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (500,00 мг, 1,23 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (10,00 мл; 156,01 ммоль; 127,06 экв.) добавляют гидрохлорид (1S,3S)-3-аминоциклопентанола (253,43 мг; 1,84 ммоль; 1,50 экв.), тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметил аммония (788,43 мг, 2,46 ммоль; 2,00 экв.) и этилдиизопропиламин (0,61 мл; 3,68 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией с получением смеси ((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амида 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты и (1S,3S)-3-амино-циклопентилового эфира 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (всего 247 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.

[00305] Стадия 2: К смеси ((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амида 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты и (1S,3S)-3-амино-циклопентилового эфира 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (120,00 мг, 0,24 ммоль; 1,00 экв.) добавляют 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (76,37 мг; 0,37 ммоль; 1,50 экв.), ацетат палладия (2,75 мг; 0,01 ммоль; 0,05 экв.), дициклогексил-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан (10,05 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.), карбонат калия (101,46 мг, 0,73 ммоль; 3,00 экв.), диоксан (4,00 мл) и воду (0,40 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 140°С в течение 18 час. Смесь концентрируют и часть полученного остатка очищают флэш-хроматографией (KPNH, 80-100% EtOAc/гексан, 0-20% MeOH/EtOAc) с получением ((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амида 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (78 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. Остальную часть неочищенного вещества очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (35-45% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O) с получением (1S,3S)-3-аминоциклопентилового эфира 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (5 мг, 4,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,63 (с, 1H), 1,32 (д, 12H).

m/z=492 [М+Н]⁺

Пример 42

7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1S,3S)-3-аминоциклопентиловый эфир (181)

[00306] По методике, аналогичной той, которая описана в примере 41, (1S,3S)-3-аминоциклопентиловый эфир 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты получают из (1S,3S)-3-амино-циклопентилового эфира 8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты с выходом 3% (3 мг) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,01 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,88 (с, 1Н), 6,72 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,98 (с, 1H), 4,09 (с, 5H), 3,84 (с, 3H), 3,59 (с, 4Н), 1,48-1,14 (м, 12H).

m/z=491 [М+Н]⁺

Пример 43

7-Метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты трет-бутил-метиламид (133)

[00307] К трет-бутил-метиламиду 8-бром-7-метокси-1-тиофен 3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) добавляют бороновую кислоту, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (24,00 мг; 0,03 ммоль; 0,20 экв.), карбонат цезия (143,63 мг, 0,44 ммоль; 3,00 экв.), диоксан (2,00 мл; 23,47 ммоль; 159,74 экв.) и воду (0,20 мл). Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют, очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (45-55% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄OH в H₂O) с получением трет-бутил-метиламида 7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве основного продукта в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 51%).

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,94 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,47 (дд, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 1,44 (с, 9Н).

m/z=398 [М+Н]⁺

Пример 44

(2-Метоксиметил-2-метилпирролидин-1-ил)-(7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон (183)

[00308] По методике, аналогичной той, которая описана в примере 43, (2-метоксиметил-2-метилпирролидин-1-ил)-(7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон получают из (2-гидроксиметил-2-метилпирролидин-1-ил)-(7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанона в виде белого твердого вещества (13 мг, 50%).

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,95 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,69-6,60 (м, 2H), 6,49-6,44 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,05 (с, 1H), 3,90-3,79 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,59-3,52 (м, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 1,88-1,72 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 1H), 1,42 (с, 3H).

m/z=443 [М+Н]⁺

Пример 45

(3,3-Диметилморфолин-4-ил)-(7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-ил)метанон (128)

[00309] По методике, аналогичной той, которая описана в примере 43, (3,3-диметилморфолин-4-ил)-(7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон получают из (8-бром-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(3,3-диметилморфолин-4-ил)метанона в виде белого твердого вещества (13 мг, 46%).

ЖХ/МС: m/z=427 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания=3,65 мин.

Пример 46

7-Метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3,8-дикарбоновой кислоты 8-амид 3-(трет-бутил-метиламид) (50)

[00310] Стадия 1: 8-карбамоил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота

К 8-циано-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоте (45,00 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) (пример 34) в ДМСО (4 мл) добавляют H₂O₂ (0,12 мл; 1,27 ммоль; 10,00 экв.) и 2,0М водный раствор NaOH (0,64 мл; 1,27 ммоль; 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь очищают методом ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый продукт (17 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.

[00311] Стадия 2: 7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3,8-дикарбоновой кислоты 8-амид 3-(трет-бутил метиламид)

К 8-карбамоил-7-метокси-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоте (17 мг, 0,05 ммоль) в DCM (1,00 мл; 46,80 ммоль; 1022,39 экв.) добавляют DIPEA (0,02 мл; 0,09 ммоль; 2,00 экв.), тетрафторборат о-(бензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония (29,40 мг; 0,09 ммоль; 2,00 экв.) и N-трет-бутилметиламин (0,01 мл; 0,09 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый продукт (2,5 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,88 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,69-7,56 (м, 1H), 7,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,79 (с, 1Н), 5,46 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 1,54 (с, 9Н).

m/z=441 [М+Н]⁺

Пример 47

Следующие соединения получают с использованием методик, аналогичных тем, которые раскрыты в примере 1:

Соединение	Исходное вещество Бороновая кислота	Исходное вещество Амин	ЖХ/МС	ЯМР
(8-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон (215)			m/z: 532 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,03 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,79 (д, 2H), 5,40 (с, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,73 (т, 3H), 3,42 (с, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,05-0,93 (м, 4H).
1-(4-(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-ил)этанон (216)			m/z: 547 [M+H]⁺	¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,96 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,27 (т, 1H), 4,19 (т, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,65-3,57 (м, 3H), 3,44 (т, 1H), 2,00 (д, 3H), 1,49 (д, 6H).
(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3-метилморфолинo)метанон (218)			m/z: 492 [M+H]⁺ ВЭЖХ Время удерживания: 4,91 мин

Пример 48

N-(1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамид (217)

Соединение 116 (MSC2501240) (30,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) растворяют в растворе хлористоводородной кислоты в воде (2,00 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Смесь очищают методом препаративной ВЭЖХ (32-38% CH₃CN в 0,1%-ном растворе NH₄0H в H₂O), получая требуемый продукт, (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)метиламид 7-метокси-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-тиофен-3-ил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (19,00 мг; 0,04 ммоль) в виде белого твердого вещества (61%). ЖХ/МС: m/z=513 [М+Н]⁺, ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин.

Пример 49

EC ₅₀ продуцирования циклического AMP в клетках СНО FSHR+ЕС ₂₀ FSH (Анализ А)

[00312] По 2500 клеток Cho-FSHR-LUC-1-1-43 высевают в лунку в 5 мкл среды DMEM/F12+1%FBS, не содержащей фенолового красного. Клетки высевают на 384-луночные твердые планшеты белого цвета с лунками малого объема (Greiner 784075) с помощью Multidrop. Клетки анализируют, добавляя 100 мкл 2Х EC₂₀ FSH/IBMX в DMEM/F12+0,1%BSA) с помощью Multidrop к 2 мкл тестируемого соединения, запечатанного в 384-луночных планшетах (соединения разводят в соотношении 1:50). Конечная концентрация FSH составляет 0,265 пМ, а конечная концентрация IBMX составляет 200 мкМ. Карта высева соединений выглядит следующим образом: столбик пробы 1: 2 мкл ДМСО; столбик пробы 2: 2 мкл ДМСО; столбики пробы 3-12 и 13-24: 2 мкл тестируемого соединения, разведенного в соотношении 1:4 в 100% ДМСО, или 2 мкл FSH, разведенного в соотношении 1:4 в DMEM/F12+0,1%BSA. Исходная концентрация FSH составляет 50 нМ (конечная концентрация составляет 0,5 нМ). Кроме того, столбик пробы 23 содержит 2 мкл стандарта EC₁₀₀ FSH (100X) (разведенного в DMEM/F12+0,1%BSA) с конечной концентрацией 0,5 нМ, а столбик пробы 24 содержит 2 мкл стандартного соединения 2 AS707664/2 с концентрацией 1 мМ. 5 мкл смеси соединение+EC₂₀ FSH переносят на планшеты к клетками (разведение в соотношении 1:2 в 5 мкл клеточной среды). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 1 час. Добавляют 10 мкл смеси реагентов HTRF (CisBio # 62AM4PEC) на лунку и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 час. Планшеты считывают в Envision, используя методику cАМP HTRF - 384-лункочные планшеты с лунками малого объема. Данные представляют в виде коэффициента флуоресценции (665 нм/620 нм). Значения, приведенные в процентах (%), указывают на исчисленный в процентах эффект (ответ) при определенной концентрации агониста по отношению к максимальному ответу стандарта FSH. Результаты представлены ниже.

Пример 50

ЕС ₅₀ FSH гранулезных клеток крысы (Анализ B)

[00313] Анализ проводят в соответствии с методикой, приведенной в Yanofsky et al. (2006) Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor by selective, nonpeptide agonists (JBC 281(19): 13226-13233, которая включена в описании изобретения посредством ссылки). Результаты представлены ниже.

[00314] Приведенные данные интерпретируется следующим образом:

+	>5 мкМ
++	>1-5 мкМ
+++	>0,1-1 мкМ
++++	<0,1 мкМ

Номер соединения	Анализ A	Анализ B
1	++++	++++
2	++++	54% @ 30 мкМ
3	++++	++
4	+++	62% @ 6 мкМ
5	++++	++
6	++++	++
7	++	43,5% @ 6 мкМ
8	+
9	++	40,5% @ 30 мкМ
10	+++	++
11	++
12	++++	++
13	+++	++
14	++
15	+
16	+
17	+++	+
18	++	30% @ 30 мкМ
19	++++	++
20	+++	+++
21	+++	+
22	++
23	++++	++++
24	++++	++
25	+
26	++	+
27	+
28	+	+
29	++++
30	+++
31	++++
32	+++
33	+++
34	++++
35	++
36	+++
37	++
38	++
39	++++
40	++++
41	+++
42	+++
43	++++
44	+++
45	+++
46	++
47	++
48	++++
49	+++
50	++++	+++
51	++++
52	++++	+++
53	++++
54	+++
55	++++
56	++++
57	++
58	++++
59	+++
60	+++
61	++++
62	+++
63	++++	+++
64	++++
65	++++
66	++++
67	++++
68	++++
69	+++
70	++++
71	++++
72	++++
73	++++
74	++++
75	++++
76	++++
77	++++
78	++++
79	++++	+
80	++++
81	++++
82	++++	++
83	++++	+++
84	+
85	++++
86	++++
87	+++
88	++++
89	++++
90	++++
91	++++	++
92	++++
93	++++	+++
94	++++	+++
95	++++	+++
96	++++	+++
97	++++	+++
98	++++	++
99	+++	+++
100	+++
101	++++
102	+++
103	+++
104	++
105	++++	++++
106	+++
107	+
108	++++	++
109	+++
110	++++
111	+++
112	++
113	++++	+++
114	++++	++
115	++++	+++
116	++++	+
117	+++
118	++++
119	++++	++
120	++++
121	++++	+
122	++++	+
123	++++
124	++++
125	++++	++
126	++++	+++
127	+
128	+
129	++++
130	++++
131	++++	++
132	++++	+++
133	++
134	+++
135	++
136	+
137	++
138	+
139	+++	++
140	++
141	++
142	+
143	+++
144	++++
145	+++
146	+++	+++
147	++++	+++
148	++++	+++
149	++++	+++
150	++++	+++
151	++++	+++
152	++++
153	++++	++++
154	++++	++
155	+
156	+++
157	+++	+++
158	++
159	++++	++++
160	++++	++++
161	++++	++++
162	++++	+++
163	++++	+++
164	++
165	+
166	++
167	+++	+++
168	++++	+++
169	++++	+++
170	++++	++
171	+++
172	+
173	+
174	+++
175	+++	+
176	++++
177	++
178	++
179	+++
180	++++
181	++++
182	++++	++++
183	+++
184	++++	++++
185	+++
186	++++	+++
187	+
188	+
189	++++	++++
190	++++
191	++++
192	++++
193	+
194	++++	+++
195	++++
196	+
197	++
198	++++	++++
199	++++
200	++++	+
201	+++	++
202	+++	+++
203	+++
204	++++
205	++++	++++
206	+++
207	++++
208	++++	++++
209	++++	++++
210	++++	+
211	++++	++++
212	++++
213	++++
214	++++	++
215	++++	+++
216	++++
217	++
218	++++	+++

Пример 51

Фармацевтические препараты

[00315] (А) Флаконы для инъекций: Раствор 100 г активного ингредиента по настоящему изобретению и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6,5 с помощью 2N раствора хлористоводородной кислоты, стерилизуют фильтрованием, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизуют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.

[00316] (B) Суппозитории: Смесь 20 г активного ингредиента по настоящему изобретению плавят вместе с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

[00317] (C) Раствор: Раствор приготавливают с 1 г активного ингредиента по настоящему изобретению, 9,38 г NaH₂PО₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPО₄·12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН доводят до 6,8, и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Указанный раствор может быть использован в виде глазных капель.

[00318] (D) Мазь: 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

[00319] (E) Таблетки: Смесь 1 кг активного ингредиента по настоящему изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют, получая таблетки обычным способом таким образом, что каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

[00320] (F): Таблетки, покрытые оболочкой: Таблетки, полученные прессованием аналогично примеру E, а затем покрытые обычным способом слоем, который включает сахарозу, картофельный крахмал, тальк, трагакант и краситель.

[00321] (G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента по настоящему изобретению вводят в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

[00322] (Н) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента по настоящему изобретению в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрованием, переносят в ампулы, лиофилизуют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

[00323] (I) Спрей для ингаляции: 14 г активного ингредиента по настоящему изобретению растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и полученный раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры распылителей с насосным устройством. Раствор можно распылять в рот или нос. Одна доза спрея (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

[00324] Несмотря на то, что в данном описании приведен ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, должно быть очевидно, что основные примеры могут быть изменены таким образом, чтобы можно было получить другие варианты, в которых используют соединения и способы по настоящему изобретению. Таким образом, следует понимать, что объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, которые были представлены в качестве примера.

Claims

1. Соединение формулы I

Х обозначает О;

Y обозначает О, S или NR;

Z обозначает О, S, SO, SO₂ или N; где когда Z обозначает О, S, SO или SO₂, то р равно 0;

кольцо А представляет собой конденсированный C_3-10 арил, конденсированный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, конденсированный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или конденсированное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы;

R³ обозначает (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

n принимает значение 0, 1 или 2; и

р равно 0 или 1.

2. Соединение по п. 1, где Y обозначает О.

3. Соединение по п. 1, где Z обозначает N.

4. Соединение по п. 1, где цикл А обозначает фенил.

5. Соединение по п. 1, где R¹ обозначает -OR, а R обозначает C_1-6 алифатическую группу.

6. Соединение по п. 1, где R² обозначает атом водорода, Br, CN, группы

7. Соединение по п. 1, где R³ обозначает

8. Соединение по п. 1, где R⁵ обозначает метил, трет-бутил, -CD₃, группы

9. Соединение по п. 1, где Z обозначает N, а цикл, который образуют Z, R⁵ и R⁶, представляет собой

10. Соединение по п. 1, где R⁶ обозначает атом водорода, метил, трет-бутил или -CD₃.

11. Соединение по п. 1 формулы I-f:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 1 формулы I-h:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 1, выбранное из таблицы 1

Таблица 1

.

14. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств, опосредованных рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное соединение, носитель или наполнитель.

15. Способ модулирования рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR) или его мутанта, активности у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли или контактирования указанного биологического образца с эффективным количеством соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли.

16. Способ лечения рецептор фолликулостимулирующего гормона (FSHR)-опосредованного расстройства у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по п. 1.

17. Способ лечения нарушений репродуктивной функции, связанной с расстройствами, опосредованными рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли.

18. Применение соединения по п. 1 или его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения рецептор фолликулостимулирующего гормона (FSHR)-опосредованного расстройства.

19. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий стадии:

взаимодействия соединения формулы (II)

где значения X, Y, R¹, R³, R⁴ и n определены в п. 1, а LG обозначает уходящую группу;

с соединением формулы ZH(R⁵)(R⁶)_p,

где значения Z, R⁵, R⁶ и р определены в п. 1;

с получением соединения формулы I:

где значения Х, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и p определены в п. 1.