RU2774705C1 - 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения - Google Patents
3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774705C1 RU2774705C1 RU2021123858A RU2021123858A RU2774705C1 RU 2774705 C1 RU2774705 C1 RU 2774705C1 RU 2021123858 A RU2021123858 A RU 2021123858A RU 2021123858 A RU2021123858 A RU 2021123858A RU 2774705 C1 RU2774705 C1 RU 2774705C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- mhz
- ppm
- nmr spectrum
- cdcl
- Prior art date
Links
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 30
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- XIHUIBHHKFCYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2H-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC([N+](=O)[O-])OC2=C1 XIHUIBHHKFCYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- -1 2-trifluoromethyl-substituted 3-nitro-2H-chromenes Chemical class 0.000 description 50
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- BGTJUOYBNMSGRC-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical class C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1 BGTJUOYBNMSGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 19
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 229910014264 BrF Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 6
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1H-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCUVZLGTWMOXRD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1 FCUVZLGTWMOXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229910020313 ClF Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000037283 Clf Effects 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- ORYSFKVWQQMDAX-UHFFFAOYSA-N 1-ethylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(=O)C2=C1 ORYSFKVWQQMDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCYBVWFTGAZHGH-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(=O)C2=C1 VCYBVWFTGAZHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLCFTMDTQWGRG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dinitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1 AOLCFTMDTQWGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N Salicylaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-O hydron;2H-tetrazole Chemical class C1=NN=[NH+]N1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GRYBZNLNHVSHPY-UHFFFAOYSA-N sodium;4-hydroxy-5-[(6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)methylamino]naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound [Na+].C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1NC=C1C=CC=CC1=O GRYBZNLNHVSHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 description 2
- IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N (2'R,3R,3'S,5'S)-6-chloro-3'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-5'-(2,2-dimethylpropyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxospiro[1H-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CCC(O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N 0.000 description 1
- NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Br NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXCGUHRJZGVPT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2H-chromene Chemical class C1=CC=C2OCC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 PNXCGUHRJZGVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101700032565 MDM2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019155 MDM2 Human genes 0.000 description 1
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229950002592 Pimasertib Drugs 0.000 description 1
- 102000001309 Proto-Oncogene Proteins c-mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к новым 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолам] общей формулы I, а также способу их получения. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa и могут использоваться в качестве противоопухолевых препаратов. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил., 26 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области органического синтеза биологически активных соединений и касается ранее неизвестных 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов], обладающих выраженной цитотоксической активностью к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa и высокой селективностью относительно к клеткам линии здоровых дермальных фибробластов человека. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов, в первую очередь для лечения рака шейки матки человека.
Уровень техники
Сведения о способах получения, биологической активности и области применения 6-трифтор(трихлор)метилзамещенных 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов] общей формулы I в научно-технической и патентной литературе отсутствуют.
Ближайшими аналогами арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов] общей формулы I являются спирохромено[3,4-c]пирролидины (3), получаемые из соответствующих 2-фенил или 2-трифторметилзамещенных 3-нитро-2H-хроменов (1), изатинов (2) и α-аминокислот при 70°С в этаноле в течение 3 ч [I. B. Kutyashev, A. Y. Barkov, V. Y. Korotaev, V. Y. Sosnovskikh. 3-Nitro-2H-chromenes in [3+2] cycloaddition reaction with azomethine ylides derived from N-unsubstituted α-amino acids and isatins: regio- and stereoselective synthesis of spirochromeno[3,4-c]pyrrolidines. // Chem. Heterocycl. Compd. 2019, DOI: 10.1007/s10593-019-02490-w].
Биологическая активность 6-арилзамещенных спирохромено[3,4-c]пирролидинов (3) не изучалась.
В последнее время большое внимание уделяется разработке методов получения новых производных индолин-2-она, содержащих спиропирроли(зи)диновый фрагмент при атоме С-3. Это прежде всего связано с тем, что спиро[пирролидин-оксиндолы], например, SAR405838 [V.A. de Weger, M. de Jonge, M.H.G. Langenberg, J.H.M. Schellens, M.Lolkema, A. Varga, B. Demers, K. Thomas, K. Hsu, G. Tuffal, S. Goodstal, S. Macé, E. Deutsch. A phase I study of the HDM2 antagonist SAR405838 combined with the MEK inhibitor pimasertib in patients with advanced solid tumours. // British Journal of Cancer, 2019, DOI: 10.1038/s41416-018-0355-8], являются мощными непептидными ингибиторами белок-белкового взаимодействия p53-MDM2 и обладают выраженным противораковым действием. Причина высокой цитотоксической активности спирооксиндолов заключается в образовании ими комплексов с белком MDM2, нейтрализующим молекулы опухолевого супрессора p53, ответственного за апоптоз раковых клеток, благодаря ингибированию связи p53-MDM2.
Было показано, что 6-трифторметилзамещенные спиро[хроменопирролидин-1,3'-оксиндолы] обладают выраженной цитотоксической активностью к клеткам рака шейки матки человека HeLa [I.B. Kutyashev, M.V. Ulitko, A.Y. Barkov, N.S. Zimnitskiy, V.Y. Korotaev, V.Y. Sosnovskikh. A regio- and stereocontrolled approach to the synthesis of 4-CF3-substituted spiro[chromeno-[3,4-c]pyrrolidine-oxindoles] via reversible [3+2] cycloaddition of azomethine ylides generated from isatins and sarcosine to 3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromenes. // New Journal of Chemistry, 2019, DOI: 10.1039/c9nj04498a].
где R1 = H, Me, MeO, Cl, Br;
R2 = H, EtO, Br;
R3 = H, Me.
Задача изобретения: синтезировать новую группу соединений, обладающих противоопухолевой активностью в мягких условиях без применения методов колоночной хроматографии или перекристаллизации для очистки целевых продуктов. Поставленная задача решается тем, что с целью получения новых 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов] общей формулы I, суспензию изатина (2) (1 эквивалент), арилметанамина (6) (1 эквивалент) и безводного MgSO4 (2 эквивалента) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в сухом дихлорметане, а затем добавляют нитрохромен (5) (1 эквивалент), DABCO (0.1 эквивалент) и перемешивают реакционную массу при кипячении в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, растворитель из фильтрата упаривают при пониженном давлении, а к остатку добавляют 70% этанол, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°C для удаления воды. Исходные 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромены (5a-g) получают согласно методике, описанной в литературе [V.Y. Korotaev, I.B. Kutyashev, V.Y. Sosnovskikh. Synthesis of 3-substituted 2-trifluoro(trichloro)methyl-2H-chromenes by reaction of salicylaldehydes with activated trihalomethyl alkenes. // Heteroatom Chemistry, 2005, DOI: 10.1002/hc.20146]. Выходы соединений общей формулы I представлены в таблице 1 (см. в графической части).
Анализ целевых соединений проводят с использованием ЯМР-спектроскопии [Спектры ЯМР 1Н и 19F (400 и 376 МГц соответственно) зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance DRX-400 в CDCl3, внутренние стандарты ТМС и C6F6. Спектры ЯМР 13C (126 МГц) зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance 500 в CDCl3, внутренний стандарт - сигнал растворителя (77.2 м. д.).] и элементного анализа на автоматическом анализаторе Perkin-Elmer РЕ-2400. Масс-спектры высокого разрешения записаны на спектрометре Bruker maXis Impact HD. Рентгеноструктурное исследование выполнено на дифрактометре Xcalibur Eos (Mo-Kα излучение, графитовый монохроматор, ω-сканирование, длина волны = 0.7107 нм).
Краткое описание чертежей
На чертеже показана молекулярная структура (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью.
Пример 1.
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Суспензию 37 мг (0.25 ммоль) изатина (2a), 27 мг (0.25 ммоль) бензиламина (6a) и 60 мг (0.50 ммоль) безводного MgSO4 в 3 мл сухого дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 61 мг (0.25 ммоль) 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 3 мг (0.025 ммоль) DABCO и суспензию перемешивают при кипячении в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном (3×0.5 мл). Растворитель из фильтрата упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1 мл 70% этанола, осадок отфильтровывают, промывают водой (3×1 мл) и сушат при 100°С. Получают (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-он в виде белого порошка. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 189-190°C.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.68 (уш. с, 1H, NH-2), 5.04 (с, 1H, H-9b), 5.45 (к, J = 7.0 Гц, 1H, H-4), 5.92 (с, 1H, H-3), 6.59 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-9), 6.81-6.91 (м, 2H, H-8,7'), 7.06 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-6), 7.18 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-7), 7.26-7.32 (м, 2H, H-5', NH-1'), 7.35-7.49 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.04 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 51.2, 67.9, 70.6, 75.3 (к, J = 31.2 Гц, C-4), 97.1, 110.3, 118.0, 121.2, 123.5 (к, J = 287.6 Гц, CF3), 124.0, 124.1, 125.6, 126.7, 127.5 (2С), 129.1 (2С), 129.6, 129.9, 130.5 (2C), 135.2, 140.8, 151.6, 179.4.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.6 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 482.1323 [М+Н]+. C25H19F3N3O4. Вычислено, m/z: 482.1322.
Пример 2
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-метил-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5b), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 194-195°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.10 (с, 3H, CH3), 2.68 (уш. с, 1H, NH-2), 4.98 (с, 1H, H-9b), 5.40 (к, J = 6.7 Гц, 1H, H-4), 5.91 (с, 1H, H-3), 6.36 (c, 1H, H-9), 6.87 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 6.91-7.02 (м, 2H, H-6,7), 7.15 (с, 1H, NH-1'), 7.30 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-5'), 7.35-7.49 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.05 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 20.8, 51.2, 68.0, 70.6, 75.3 (к, J = 31.5 Гц, C-4), 97.1, 110.2, 117.6, 120.7, 123.6 (к, J = 287.4 Гц, CF3), 124.1, 125.5, 126.9, 127.4 (2С), 129.1 (2C), 129.9, 130.2, 130.4, 130.5, 133.4, 135.2, 140.8, 149.4, 179.5.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.7 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 496.1483 [М+Н]+. C26H21F3N3O4. Вычислено, m/z: 496.1479.
Пример 3
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-метокси-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-метокси-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5c), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 209-210°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.70 (д, 1H, J = 5.5 Гц, NH-2), 3.50 (с, 3H, OCH3), 5.00 (с, 1H, H-9b), 5.40 (к, 1H, J = 6.7 Гц, H-4), 5.91 (д, 1H, J = 5.5 Гц, H-3), 6.07 (д, 1H, J = 2.9 Гц, H-9), 6.68 (д.д, 1H, J = 8.9, 2.9 Гц, H-7), 6.86 (д, 1H, J = 7.6 Гц, H-7'), 6.96 (д, 1H, J = 8.9 Гц, H-6), 7.18 (с, 1H, NH-1'), 7.28 (т, 1H, J = 7.6 Гц, H-5'), 7.36-7.48 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.03 (д, 1H, J = 7.5 Гц, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 51.7, 55.5, 67.9, 70.5, 75.6 (к, J = 31.8 Гц, C-4), 97.0, 110.1, 110.8, 115.5, 118.9, 121.6, 123.6 (к, J = 287.2 Гц, CF3), 124.2, 125.7, 127.6 (2C), 129.1 (2C), 129.9, 130.5 (2C), 135.4, 140.8, 145.6, 155.6, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.5 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 512.1430 [М+Н]+. C26H21F3N3O5. Вычислено, m/z: 512.1428.
Пример 4
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5d), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 219-220°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.69 (д, 1H, J = 3.5 Гц, NH-2), 4.97 (с, 1H, H-9b), 5.43 (к, J = 6.6 Гц, 1H, H-4), 5.88 (д, J = 3.5 Гц, 1H, H-3), 6.70 (д, J = 1.5 Гц, 1H, H-9), 6.91 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 6.95 (д, J = 8.9 Гц, 1H, H-6), 7.25-7.32 (м, 3H, H-7,5', NH-1'), 7.39-7.46 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.02 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.9, 68.0, 70.5, 75.4 (к, J = 31.9 Гц, C-4), 96.5, 110.4, 116.3, 119.8, 123.3 (к, J = 287.5 Гц, CF3), 123.4, 124.3, 125.6, 127.5 (2С), 129.1 (2С), 129.4, 130.0 (2C), 130.8, 132.6, 135.0, 140.6, 150.8, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.7 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 560.0417 [M+H]+. C25H18BrF3N3O4. Вычислено, m/z: 560.0427.
Пример 5
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-6,8-дибром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6,8-дибром-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5e), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 225-226°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.72 (д, J = 5.4 Гц, 1H, NH-2), 4.96 (с, 1H, H-9b), 5.49 (к, J = 6.8 Гц, 1H, H-4), 5.98 (д, J = 5.4 Гц, 1H, H-3), 6.67 (д, J = 2.0 Гц, 1H, H-9), 6.92 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 7.20 (с, 1H, NH-1'), 7.30 (т, J = 7.7 Гц, 1H, H-5'), 7.39-7.49 (м, 6H, H-6', H Ph), 7.57 (д, J = 2.0 Гц, 1H, H-7), 8.06 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.8, 68.1, 70.3, 75.5 (к, J = 31.3 Гц, C-4), 96.4,110.3, 113.3, 116.2, 122.9 (к, J = 287.4 Гц, CF3), 124.3, 124.8, 125.5, 127.2 (2С), 128.3, 129.1 (2С), 129.6, 130.0, 130.8, 134.3, 135.5, 140.4, 147.8, 178.5.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.7 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 639.9507 [M+H]+. C25H17Br2F3N3O4. Вычислено, m/z: 639.9512.
Пример 6
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-6-этокси-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-8-этокси-2H-хромена (5f), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в табл. 1.
Т. пл. 199-200°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.47 (т, J = 7.0 Гц, 3H, CH2CH 3), 2.72 (уш. с, 1H, NH-2), 4.07 (д.д, J = 9.5, 7.0 Гц 1H, CHHCH3), 4.10 (1H, д.д, J = 9.5, 7.0 Гц, CHHCH3), 4.91 (с, 1H, H-9b), 5.43 (к, J = 6.8 Гц, 1H, H-4), 5.93 (с, 1H, H-3), 6.32 (д, J = 2.0 Гц, 1H, H-9), 6.89 (д, J = 2.0 Гц, 1H, H-7), 6.90 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 7.15 (с, 1H, NH-1'), 7.29 (т, J = 7.7 Гц, 1H, H-5'), 7.38-7.48 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.06 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 14.7, 51.0, 65.2, 68.4, 70.5, 75.3 (к, J = 31.6 Гц, C-4), 96.8, 110.3, 116.2, 116.5, 120.5, 123.3 (к, J = 288.1 Гц, CF3), 124.2, 124.5, 125.6, 127.4 (2С), 129.2 (2С), 130.0, 130.2, 130.6, 134.6, 140.7, 140.8, 149.4, 178.9.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.9 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 604.0680 [M+H]+. C27H22BrF3N3O5. Вычислено, m/z: 604.0689.
Пример 7
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a,8-динитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3,6-динитро-2-трифторметил-2H-хромена (5g), изатина (2a) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 206-207°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.74 (д, J = 5.5 Гц, 1H, NH-2), 5.08 (с, 1H, H-9b), 5.59 (к, J = 6.3 Гц, 1H, H-4), 5.86 (д, J = 5.5 Гц, 1H, H-3), 6.92 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 7.14 (с, 1H, NH-1'), 7.21 (д, J = 9.0 Гц, 1H, H-6), 7.35 (т, J = 7.7 Гц, 1H, H-5'), 7.41-7.48 (м, 6H, H-6', H Ph), 7.52 (д, J = 2.6 Гц, 1H, H-9), 8.04 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-4'), 8.10 (д.д, J = 9.0, 2.6 Гц, 1H, H-7).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.9, 67.9, 70.6, 75.7 (к, J = 32.4 Гц, C-4), 96.0, 110.8, 118.9, 122.2, 123.0, 123.1 (к, J = 286.9 Гц, CF3), 124.7, 125.4, 125.5, 127.5 (2С), 129.2 (2С), 129.4, 130.2, 131.2, 134.8, 140.4, 143.8, 156.5, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.4 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C25H17F3N4O6 (526.43):
Вычислено (%):С 57.04; Н 3.26; N 10.64.
Найдено (%): С 57.40; Н 3.26; N 10.64.
Пример 8
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-5'-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 5-метилизатина (2b) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 146-147°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.47 (с, 3H, CH3), 2.65 (д, J = 4.8 Гц, 1H, NH-2), 5.02 (с, 1H, H-9b), 5.46 (к, J = 6.7 Гц, 1H, H-4), 5.90 (д, J = 4.8 Гц, 1H, H-3), 6.58 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H-9), 6.73 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H-7'), 6.84 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-8), 7.05 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H-6), 7.14-7.20 (м, 2H, H-7,6'), 7.39-7.49 (м, 6H, NH-1', H Ph), 7.81 (с, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 21.4, 51.1, 67.8, 70.7, 75.4 (к, J = 31.8 Гц, C-4), 97.1, 110.2, 117.9, 121.1, 123.5 (к, J = 287.4 Гц, CF3), 123.9, 126.0, 126.7, 127.5 (2С), 129.1 (2С), 129.5, 129.9, 130.4, 130.7, 133.8, 135.3, 138.3, 151.6, 179.7.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.5 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H20F3N3O4 (495.46):
Вычислено (%): 63.03; Н 4.07; N 8.48.
Найдено (%): С 63.00; Н 3.96; N 8.50.
Пример 9
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-5'-бром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 5-бромизатина (2c) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 184-185°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.68 (уш. c, 1H, NH-2), 5.01 (1H, с, H-9b), 5.37 (к, J = 6.4 Гц, 1H, H-4), 5.90 (уш. с, 1H, H-3), 6.63 (д, J = 6.6 Гц, 1H, H-9), 6.75 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 6.88 (т, J = 6.6 Гц, 1H, H-8), 7.07 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H-6), 7.19 (т, J = 7.8 Гц, 1H, H-7), 7.33-7.56 (м, 7H, NH-1', H-6', H Ph), 8.18 (c, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 51.1, 68.2, 70.5, 75.1 (к, J = 31.5 Гц, C-4), 96.7, 111.8, 116.7, 118.2, 121.2, 123.5 (к, J = 288.0 Гц, CF3), 124.1, 126.7, 127.4 (2С), 129.0, 129.2 (2С), 129.8, 130.1, 132.6, 133.4, 134.7, 139.7, 151.5, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 99.0 (с, CF3).
Элементный анализ для C25H17BrF3N3O4 (560.33):
Вычислено (%): С 53.59; Н 3.06; N 7.50.
Найдено (%): С 53.27; Н 2.92; N 7.49.
Пример 10
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-1'-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 1-метилизатина (2d) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 165-166°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.65 (д, J = 5.4 Гц, 1H, NH-2), 2.88 (с, 3H, NCH3), 5.03 (с, 1H, H-9b), 5.49 (к, J = 6.4 Гц, 1H, H-4), 5.98 (д, J = 5.4 Гц, 1H, H-3), 6.44 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-9), 6.80-6.87 (м, 2H, H-8,7'), 7.08 (д, J = 8.0 Гц, 1H, H-6), 7.20 (т. д, J = 7.5, 1.1 Гц, 1H, H-7), 7.30 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.37-7.50 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.04 (1H, д, J = 7.5 Гц, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 25.9, 51.3, 68.0, 70.4, 75.4 (к, J = 31.7 Гц, C-4), 97.2, 108.5, 118.1, 121.2, 123.6 (к, J = 287.5 Гц, CF3), 123.5, 124.1, 125.0, 126.3, 127.5 (2С), 129.1 (2С), 129.6, 129.8, 130.0, 130.5, 135.4, 143.9, 151.7, 177.4.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.6 (уш. с, CF3).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 496.1474 [M+H]+. C26H21F3N3O4. Вычислено, m/z: 496.1479.
Пример 11
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1'-этил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 1-этилизатина (2e) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 182-183°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0.97 (т, J = 7.2 Гц, 3H, CH2CH3), 2.65 (д, J = 5.8 Гц, 1H, NH-2), 3.26 (д.к, J = 14.3, 7.2 Гц, 1H, CHHCH3), 3.60 (д.к, J = 14.3, 7.2 Гц,1H, CHHCH3), 5.04 (с, 1H, H-9b), 5.52 (к, J = 6.6 Гц, 1H, H-4), 5.99 (д, J = 5.8 Гц, 1H, H-3), 6.47 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-9), 6.81 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-8), 6.87 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 7.07 (д, J = 8.0 Гц, 1H, H-6), 7.19 (т, J = 7.8 Гц, 1H, H-7), 7.29 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.35-7.49 (м, 6H, H-6', H Ph), 8.04 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 12.2, 34.6, 51.3, 67.9, 70.2, 75.5 (к, J = 31.9 Гц, C-4), 97.2, 108.6, 118.1, 121.1, 123.5 (к, J = 287.3 Гц, CF3), 123.7, 123.9, 125.2, 126.6, 127.5 (2С), 129.0 (2С), 129.5, 129.8, 130.1, 130.5, 135.5, 143.1, 151.7, 176.9.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.5 (уш. с, CF3).
Элементный анализ C27H22F3N3O4 (509.49):
Вычислено (%): С 63.65; Н 4.35; N 8.25.
Найдено (%): С 63.50; Н 4.29; N 8.25.
Пример 12
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-1'-бензил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 1-бензилизатина (2f) и бензиламина (6a) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 191-192°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.71 (д, J = 4.3 Гц, 1H, NH-2), 4.36 (д, J = 15.5 Гц, 1H, CHH), 4.79 (д, J = 15.5 Гц, 1H, CHH), 5.12 (с, 1H, H-9b), 5.64 (к, J = 6.5 Гц, 1H, H-4), 5.99 (д, J = 4.3 Гц, 1H, H-3), 6.42 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-9), 6.73 (т. д, J = 7.6, 1.1 Гц, 1H, H-8), 6.77 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 6.94-7.00 (м, 2H, H Ph), 7.09 (д, J = 8.2 Гц, 1H, H-6), 7.18-7.24 (м, 4H, H-5', H Ph), 7.27 (т. д, J = 7.5, 1.1 Гц, 1H, H-7), 7.34 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-6'), 7.39-7.51 (м, 5H, H Ph), 8.02 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 44.0, 51.3, 67.6, 70.4, 75.8 (к, J = 32.0 Гц, C-4), 97.3, 109.7, 118.2, 120.5, 123.5 (к, J = 286.6 Гц, CF3), 123.9, 124.1, 125.0, 126.7, 127.7 (4С), 127.8, 128.8 (2С), 129.0 (2С), 129.4, 129.7, 129.8, 130.5, 135.3, 135.7,143.4, 151.9, 177.5.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.1 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C32H24F3N3O4 (571.56):
Вычислено (%): С 67.25; Н 4.23; N 7.35.
Найдено (%): С 67.03; Н 4.15; N 7.30.
Пример 13
Получение 3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-хлорфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), изатина (2a) и (4-хлорфенил)метанамина (6b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 191-192°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.60 (уш. с, 1H, NH-2), 5.05 (с, 1H, H-9b), 5.43 (к, J = 7.1 Гц, 1H, H-4), 5.89 (уш. с, 1H, H-3), 6.57 (д, J = 7.2 Гц, 1H, H-9), 6.82-6.89 (м, 2H, H-8,7'), 7.06 (д.д, J = 8.3, 1.0 Гц, 1H, H-6), 7.16-7.22 (м, 2H, H-7, NH-1'), 7.29 (т. д, J = 7.5, 0.9 Гц, 1H, H-5'), 7.36-7.43 (м, 5H, H-6', H Ar); 8.00 (1H, д, J = 7.5 Гц, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.9, 66.8, 70.4; 75.4 (к, J = 32.4 Гц, C-4), 96.8, 110.4, 118.0, 120.7, 123.4 (к, J = 287.1 Гц, CF3), 124.0, 124.2, 125.6, 126.7, 128.9 (2С), 129.3 (2С), 129.6, 130.2, 130.6, 134.0, 135.9, 140.7, 151.6, 179.3.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.3 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C25H17ClF3N3O4 (515.87):
Вычислено (%): С 58.21; Н 3.32; N 8.15.
Найдено (%): С 57.97; Н 3.58; N 8.03.
Пример 14
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-3-(п-толил)-4-(трифторметил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), изатина (2a) и (4-метилфенил)метанамина (6c) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 170-171°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.37 (с, 3H, CH3), 2.67 (д, J = 5.6 Гц, 1H, NH-2), 5.03 (с, 1H, H-9b), 5.42 (к, J = 6.8 Гц, 1H, H-4), 5.89 (д, J = 5.6 Гц, 1H, H-3), 6.59 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-9), 6.84-6.90 (м, 2H, H-8,7'), 6.99 (уш. c, 1H, NH-1'), 7.07 (д.д, J = 8.3, 1.0 Гц, 1H, H-6), 7.18-7.24 (м, 3H, H-7, H Ar), 7.28 (т. д, J = 7.5, 1.0 Гц, 1H, H-5'), 7.33 (2H, д, J = 8.1 Гц, H Ar), 7.39 (т. д, J = 7.5, 1.2 Гц, 1H, H-6'), 8.05 (д.д, J = 7.5, 1.2 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 21.4, 51.2, 67.9, 70.6, 75.3 (к, J = 31.8 Гц, C-4), 97.1, 110.4, 118.0, 121.2, 123.5 (к, J = 287.5 Гц, CF3), 123.9, 124.1, 125.5, 126.7, 127.3 (2С), 129.5, 129.8 (2С), 130.4, 130.5, 132.0, 139.9, 140.8, 151.6, 179.6.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.8 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H20F3N3O4 (495.46):
Вычислено (%): С 63.03; Н 4.07; N 8.48.
Найдено (%): С 62.79; Н 3.95; N 8.41.
Пример 15
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), изатина (2a) и (4-метоксифенил)метанамина (6d) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 176-177°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.64 (уш. с, 1H, NH-2), 3.82 (с, 3H, OCH3), 5.02 (с, 1H, H-9b), 5.40 (к, J = 6.7 Гц, 1H, H-4), 5.87 (уш. с, 1H, H-3), 6.58 (д, J = 7.4 Гц, 1H, H-9), 6.82-6.88 (м, 2H, H-8,7'), 6.93 (д, J = 8.7 Гц, 2H, H Ar), 7.06 (д.д, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H, H-6), 7.15-7.22 (м, 2H, H-7, NH-1'), 7.28 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.35-7.41 (м, 3H, H-6', H Ar), 8.04 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 51.1, 55.4, 67.7, 70.5, 75.4 (к, J = 32.3 Гц, C-4), 97.0, 110.4, 114.5 (2C), 118.0, 121.2, 123.5 (к, J = 287.8 Гц, CF3), 123.9, 124.1, 125.5, 126.7, 127.0, 128.7 (2С), 129.5, 130.4, 130.5, 140.8, 151.6, 160.8, 179.5.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.8 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H20F3N3O5 (511.46):
Вычислено (%): С 61.06; Н 3.94; N 8.22
Найдено (%): С 60.79; Н 3.84; N 8.10.
Пример 16
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), изатина (2a) и (4-фторфенил)метанамина (6e) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 187-188°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.59 (д, J = 4.7 Гц, 1H, NH-2), 5.04 (с, 1H, H-9b), 5.42 (к, J = 6.3 Гц, 1H, H-4), 5.89 (д, J = 4.7 Гц, 1H, H-3), 6.56 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-9), 6.80-6.90 (м, 2H, H-8,7'), 7.05 (д, J = 8.1 Гц, 1H, H-6), 7.07-7.14 (м, 2H, H-7, NH-1'), 7.17 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.28 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-6'), 7.34-7.50 (м, 4H, H Ar), 8.00 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.9, 66.9, 70.3, 75.4 (к, J = 32.1 Гц, C-4), 96.8, 110.3, 116.1 (д, J = 21.7 Гц, C-3,5 Ar), 118.0, 120.8, 123.4 (к, J = 287.1 Гц, CF3), 124.0, 124.2, 125.6, 126.7, 129.4 (д, J = 8.4 Гц, C-2,6 Ar), 129.6, 130.3, 130.5, 131.2, 140.7, 151.6, 163.8 (д, J = 249.0 Гц, C-4 Ar), 179.4.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.4 (c, 4-FC6H4), 98.4 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C25H17F4N3O4 (499.42):
Вычислено (%): С 60.12; Н 3.43; N 8.41.
Найдено (%): С 59.99; Н 3.42; N 8.35.
Пример 17
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(2-хлорфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-метил-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5b), изатина (2a) и (2-хлорфенил)метанамина (6f) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 185-186°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.11 (с, 3H, CH3), 2.46 (уш. с, 1H, NH-2), 4.95 (с, 1H, H-9b), 5.57 (к, J = 7.0 Гц, 1H, H-4), 6.38 (с, 1H, H-3), 6.59 (уш. c, 1H, H-9), 6.82 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-7'), 6.92-7.01 (м, 2H, H-6,7), 7.19-7.49 (м, 7H, 1'-NH, H-5',6', H Ar), 8.03 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 20.8, 51.0, 63.8, 70.2, 74.5 (к, J = 31.1 Гц, C-4), 97.9, 110.0, 117.9, 121.5, 123.7 (к, J = 289.5 Гц, CF3), 124.0, 125.7, 126.7, 127.6, 128.1, 130.2, 130.3, 130.4, 130.7, 130.8, 133.2, 133.4, 134.2, 140.8, 149.2, 180.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 99.5 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H19ClF3N3O4 (529.90):
Вычислено (%): С 58.93; Н 3.61; N 7.93.
Найдено (%): С 58.64; Н 3.52; N 7.81.
Пример 18
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(2-бромфенил)-8-метокси-3a-нитро-4-(трифторметил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-метокси-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5c), изатина (2a) и (2-бромфенил)метанамина (6g) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 194-195°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.54 (д, J = 3.8 Гц, 1H, NH-2), 3.49 (с, 3H, OCH3), 4.97 (с, 1H, H-9b), 5.59 (к, J = 7.1 Гц, 1H, H-4), 6.08 (д, J = 2.7 Гц, 1H, H-9), 6.60-6.67 (м, 2H, H-3, H-7), 6.83 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 6.96 (д, J = 8.9 Гц, 1H, H-6), 7.23-7.30 (м, 2H, H-5', H Ar), 7.32-7.40 (м, 2H, H-6', H Ar), 7.51 (д, J = 7.8 Гц, 1H, H Ar), 7.57 (с, 1H, NH-1'), 7.68 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H Ar), 8.05 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 51.2, 55.4, 66.0, 70.2, 74.5 (к, J = 30.7 Гц, C-4), 97.8, 110.2, 110.5, 115.5, 119.1, 122.5, 123.7 (к, J = 289.6 Гц, CF3), 124.1, 124.6, 125.8, 128.2, 128.6, 130.5, 130.6, 131.2, 133.6, 135.0, 140.9, 145.2, 155.5, 179.3.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 99.6 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H19BrF3N3O5 (590.35):
Вычислено (%): С 52.90; Н 3.24; N 7.12.
Найдено (%): С 52.91; Н 3.32; N 7.04.
Пример 19
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5d), изатина (2a) и (3-(трифторметил)фенил)метанамина (6h) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 198-199°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.65 (д, J = 4.3 Гц, 1H, NH-2), 5.02 (с, 1H, H-9b), 5.44 (к, J = 6.3 Гц, 1H, H-4), 5.94 (д, J = 4.3 Гц, 1H, H-3), 6.67 (с, 1H, H-9), 6.93 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 6.96 (д, J = 8.7 Гц, 1H, H-6), 7.27-7.36 (м, 3H, H-7,5', NH-1'), 7.44 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-6'), 7.55 (т, J = 7.7 Гц, 1H, H Ar), 7.64-7.71 (м, 2H, H Ar), 7.72 (с, 1H, H Ar), 7.99 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.5, 66.6, 70.2, 75.4 (к, J = 32.2 Гц, C-4), 96.1, 110.5, 116.4, 119.8, 122.7, 123.1 (к, J = 286.8 Гц, CF3), 123.9 (к, J = 272.6 Гц, CF3), 124.5, 124.7 (к, J = 3.4 Гц, C-2/C-4 Ar), 125.6, 126.8 (к, J = 3.4 Гц, C-4/C-2 Ar), 129.4, 129.6 (2C), 131.0, 131.1, 131.5 (к, J = 32.7 Гц, C-3 Ar), 132.7, 136.7, 140.5, 150.7, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.0 (уш. с, CF3), 99.1 (с, CF3).
Элементный анализ для C26H16BrF6N3O4 (628.33):
Вычислено (%): С 49.70; Н 2.57; N 6.69.
Найдено (%): С 49.43; Н 2.61; N 6.56.
Пример 20
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-3a-нитро-3-(4-метоксифенил)-4-(трифторметил)-6-этокси-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-8-этокси-2H-хромена (5g), изатина (2a) и (4-метоксифенил)метанамина (6d) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 148-149°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.46 (т, J = 6.9 Гц, 3H, CH2CH 3), 2.67 (д, J = 3.5 Гц, 1H, NH-2), 3.82 (с, 3H, OCH3), 4.05 (д.д, J = 9.3, 6.9 Гц, 1H, CHHCH3), и 4.08 (д.д, J = 9.3, 6.9 Гц, 1H, CHHCH3), 4.88 (с, 1H, H-9b), 5.39 (к, J = 6.6 Гц, 1H, H-4), 5.87 (д, J = 3.5 Гц, 1H, H-3), 6.31 (с, 1H, H-9), 6.86 (с, 1H, H-7), 6.89 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 6.92 (д, J = 8.5 Гц, 2H, H Ar), 7.28 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-5'), 7.32-7.42 (м, 4H, NH-1', H-6', H Ar), 8.05 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 14.7, 50.8, 55.4, 61.2, 65.2, 68.2, 70.3, 75.3 (к, J = 31.5 Гц, C-4), 96.7, 110.3, 114.5 (2С), 116.1, 116.3, 120.3, 123.3 (к, J = 288.3 Гц, CF3), 124.1, 125.6, 126.4, 128.5 (2С), 130.3, 130.6, 140.6, 140.7, 149.3, 160.9, 179.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 99.0 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C28H23BrF3N3O6 (634.41):
Вычислено (%): С 53.01; Н 3.65; N 6.62.
Найдено (%): С 52.93; Н 3.70; N 6.48.
Пример 21
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a,8-динитро-4-(трифторметил)-3-(4-хлорфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3,6-динитро-2-трифторметил-2H-хромена (5f), изатина (2a) и (4-хлорфенил)метанамина (6b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 230-231°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.67 (д, J = 4.0 Гц, 1H, NH-2), 5.10 (с, 1H, H-9b), 5.58 (к, J = 6.5 Гц, 1H, H-4), 5.85 (д, J = 4.0 Гц, 1H, H-3), 6.94 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-7'), 7.00 (с, 1H, NH-1'), 7.21 (д, J = 8.8 Гц, 1H, H-6), 7.36 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.39-7.51 (м, 6H, H-6',9, H Ar), 8.00 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4'), 8.12 (д.д, J = 8.8, 1.9 Гц, 1H, H-7).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.7, 66.7, 70.3, 75.8 (к, J = 32.6 Гц, C-4), 95.9, 110.7, 119.0, 121.7, 123.0, 123.6 (к, J = 287.8 Гц, CF3), 124.8, 125.5 (2C), 129.0 (2С), 129.1, 129.5 (2С), 131.4, 133.7, 136.2, 140.3,143.9, 156.5, 178.6.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 97.9 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C25H16ClF3N4O6⋅0.5H2O (569.88):
Вычислено (%): С 52.69; Н 3.01; N 9.83.
Найдено (%): С 52.38; Н 2.81; N 9.62.
Пример 22
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-5'-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5a), 5-метилизатина (2b) и (4-фторфенил)метанамина (6e) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 182-183°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.47 (с, 3H, CH3), 2.57 (д, J = 5.2 Гц, 1H, NH-2), 5.03 (с, 1H, H-9b), 5.43 (к, J = 6.5 Гц, 1H, H-4), 5.87 (д, J = 5.2 Гц, 1H, H-3), 6.56 (д, J = 7.6 Гц, 1H, H-9), 6.72 (д, J = 7.9 Гц, 1H, H-7'), 6.83 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-8), 7.04 (д, J = 8.1 Гц, 1H, H-6), 7.07-7.12 (м, 2H, H Ar), 7.13-7.19 (м, 2H, H-7,6'), 7.42-7.48 (м, 2H, H Ar), 7.75 (с, 1H, NH-1'), 7.78 (с, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 21.4, 50.9, 66.8, 70.5, 75.5 (к, J = 31.8 Гц, C-4), 96.9, 110.2, 116.0, 116.2, 117.9, 120.8, 123.4 (к, J = 286.9 Гц, CF3), 123.9, 126.0, 126.7, 129.4, 129.5 (2C), 130.2, 130.8, 131.4, 133.9, 138.3, 151.7, 162.7, 164.6, 179.6.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.3 (c, 4-FC6H4), 98.3 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C26H19F4N3O4 (513.45):
Вычислено (%): С 60.82; Н 3.73; N 8.18.
Найдено (%): С 60.78; Н 3.68; N 8.12.
Пример 23
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-5',6,8-трибром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(2-хлорфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6,8-дибром-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5e), 5-бромизатина (2b) и (2-хлорфенил)метанамина (6f) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 184-185°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.51 (д, J = 3.4 Гц, 1H, NH-2), 4.95 (с, 1H, H-9b), 5.69 (к, J = 6.6 Гц, 1H, H-4), 6.55 (д, J = 3.4 Гц, 1H, H-3), 6.72 (с, 1H, H-9), 6.82 (д, J = 8.2 Гц, 1H, H-7'), 7.28-7.41 (м, 2H, H Ar), 7.46-7.50 (м, 5H, NH-1', H-7,6', H Ar), 8.16 (с, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.6, 63.7, 70.1, 74.9 (к, J = 31.5 Гц, C-4), 97.0, 112.0, 113.7, 116.3, 117.0, 123.1 (к, J = 289.3 Гц, CF3), 125.2, 127.9, 128.1, 128.2, 129.2, 130.4, 131.2, 132.0, 132.4, 133.8, 134.1, 135.9, 139.5, 148.0, 178.1.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 99.3 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C25H14Br3ClF3N3O4 (752.56):
Вычислено (%): С 39.90; Н 1.88; N 5.58.
Найдено (%): С 40.05; Н 1.94; N 5.57.
Пример 24
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-1'-метил-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-фторфенил)-6-этокси-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-8-этокси-2H-хромена (5f), 1-метилизатина (2d) и (4-фторфенил)метанамина (6e) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 197-198°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.47 (т, J = 6.9 Гц, 3H, CH2CH 3), 2.58 (д, J = 3.6 Гц, 1H, NH-2), 2.94 (с, 3H, NCH3), 4.07 (д.д, J = 9.2, 6.9 Гц, 1H, CHHCH3), 4.13 (д.д, J = 9.2, 6.9 Гц, 1H, CHHCH3), 4.87 (с, 1H, H-9b), 5.40 (к, J = 5.8 Гц, 1H, H-4), 5.95 (д, J = 3.6 Гц, 1H, H-3), 6.20 (с, 1H, H-9), 6.85-6.93 (м, 2H, H-7,7'), 7.06-7.15 (м, 2H, H Ar), 7.30 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.41-7.52 (м, 3H, H-6', H Ar), 8.04 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 14.7, 25.9, 50.8, 65.1, 67.6, 70.1, 75.1 (к, J = 31.0 Гц, C-4), 96.4, 108.6, 115.8, 116.2 (3C, д, J = 21.6 Гц, C-3,5 Ar), 120.1, 123.3 (к, J = 288.2 Гц, CF3), 124.2, 124.4, 125.2, 129.2 (2C, д, J = 8.3 Гц, C-2,6 Ar), 129.7, 130.6 (к, J = 2.5 Гц, C-1 Ar), 130.7, 140.5, 143.7, 149.3, 163.7 (д, J = 249.0 Гц, C-4 Ar), 177.2.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 50.5 (c, 4-FC6H4), 98.7 (уш. с, CF3)
Элементный анализ для C28H22BrF4N3O5 (636.40):
Вычислено (%): С 52.85; Н 3.48; N 6.60.
Найдено (%): С 52.75; Н 3.43; N 6.52.
Пример 25
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-метокси-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-хлорфенил)-1'-этил-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-метокси-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5c), 1-этилизатина (2e) и (4-хлорфенил)метанамина (6b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 193-194°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0.97 (т, J = 7.2 Гц, 3H, CH2CH 3), 2.57 (д, J = 4.7 Гц, 1H, NH-2), 3.30 (д.к, J = 14.4, 7.2 Гц, 1H, CHHCH3), 3.49 (с, 3H, OCH3), 3.64 (д.к, J = 14.4, 7.2 Гц, 1H, CHHCH3), 5.00 (с, 1H, H-9b), 5.46 (к, J = 5.9 Гц, 1H, H-4), 5.93 (д, J = 2.8 Гц, 1H, H-9), 5.95 (д, J = 4.7 Гц, 1H, H-3), 6.72 (д.д, J = 8.9, 2.8 Гц, 1H, H-7), 6.88 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 6.98 (д, J = 8.9 Гц, 1H, H-6), 7.29 (т, J = 7.5 Гц, 1H, H-5'), 7.35-7.48 (м, 5H, H-6', H Ar), 7.99 (д, J = 7.5 Гц 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 12.2, 34.6, 51.4, 55.3, 66.7, 70.0, 75.7 (к, J = 31.6 Гц, C-4), 96.9, 108.6, 110.7, 115.3, 118.8, 121.1, 123.4 (к, J = 286.8 Гц, CF3), 124.0, 125.2, 129.0 (2С), 129.2 (2С), 129.8, 130.6, 134.4, 135.7, 143.1, 145.6, 155.4, 177.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 98.1 (уш. с, CF3).
Элементный анализ для C28H23ClF3N3O5 (573.95):
Вычислено (%): С 58.60; Н 4.04; N 7.32.
Найдено (%): С 58.52; Н 4.01; N 7.27.
Пример 26
Получение (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-1'-бензил-8-бром-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она.
Данное соединение получают из 6-бром-3-нитро-2-трифторметил-2H-хромена (5b), 1-этиллизатина (2e) и (3-(трифторметил)фенил)метанамина (6h) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 165-166°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.68 (д, J = 4.9 Гц, 1H, 2-NH), 4.45 (д, J = 15.7 Гц 1H, CHHPh), 4.84 (д, J = 15.7 Гц, 1H, CHHPh), 5.10 (с, 1H, H-9b), 5.72 (к, J = 6.0 Гц, 1H, H-4), 5.87 (д, J = 4.9 Гц, 1H, H-3), 6.51 (д, J = 1.1 Гц, 1H, H-9), 6.78 (д, J = 7.7 Гц, 1H, H-7'), 6.95-7.02 (м, 3H, H-6, H Ph), 7.21-7.35 (м, 5H, H-7,5', H Ar, H Ph), 7.38 (т, J = 7.6 Гц, 1H, H-6'), 7.54 (т, J = 7.8 Гц, 1H, H Ar), 7.68 (т, J = 8.0 Гц, 2H, H Ph), 7.76 (с, 1H, H Ar), 7.95 (д, J = 7.5 Гц, 1H, H-4').
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 44.2, 50.7, 66.1, 70.2, 76.0 (к, J = 32.6 Гц, C-4), 96.3, 110.1, 116.3, 119.9, 123.1 (к, J = 285.4 Гц, CF3), 123.7, 124.0 (к, J = 272.4 Гц, CF3), 124.6, 124.9, 125.0 (к, J = 3.6 Гц, C-2/C-4 Ar), 126.7 (к, J = 3.6 Гц, C-4/C-2 Ar), 127.1 (2С), 128.0, 128.7, 129.2 (2С), 129.5 (2C), 131.1, 131.4 (2C, к, J = 32.6 Гц, C-3 Ar), 132.7, 134.9, 137.3, 143.3, 151.1, 177.6.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 97.2 (уш. с, CF3), 99.1 (с, CF3).
Элементный анализ для C33H22BrF6N3O4 (718.45):
Вычислено (%): С 55.17; Н 3.09; N 5.85.
Найдено (%): С 55.27; Н 3.14; N 5.91.
Относительная конфигурация 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов] общей формулы I однозначно подтверждена методом рентгеноструктурного анализа, выполненного для (1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3a,9b-тетрагидро-4H-спиро[хромено[3,4-c]пиррол-1,3'-индолин]-2'-она (пример 16). Структура соединения расшифрована прямым методом с использованием комплекса программ SHELX-97 [G.M. Sheldrick. A short history of SHELX. // Acta Crystallographica Section A: Foundations and Advances, 2008, DOI: 10.1107/S0108767307043930]. Все неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении независимо, атомы водорода помещены в геометрически рассчитанные позиции и включены в уточнение в модели «наездника» с зависимыми тепловыми параметрами. Полный набор рентгеноструктурных данных депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 2074446).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Список условных сокращений:
МТТ-тест - метод оценки цитотоксической активности, основанный на восстановлении желтой соли тетразолия (МТТ) митохондриальными дегидрогеназами живых клеток до кристаллов формазана, растворимых в ДМСО
IC50 (индекс цитотоксичности) - концентрация вещества, при которой наблюдается гибель 50% клеток, мкмоль/л
ОПо - оптическая плотность раствора формазана опытной группы
ОПк - оптическая плотность раствора формазана контрольной группы
Клеточные линии:
Клеточная линия HeLa - клетки карциномы шейки матки человека
Клеточная линия HDF- клетки здоровых дермальных фибробластов человека
Изучение цитотоксической активности in vitro заявляемых соединений общей формулы I.
проведено на линиях клеток рака шейки матки человека HeLa и дермальных фибробластов человека HDF, полученных из Коллекции клеточных культур Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, Россия).
Клетки рассевают в 96-луночные планшеты в посевной дозе 2×105 клеток/мл и культивируют при 37°С в течение 24 ч в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) с 1% глутамина в присутствии 10% эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицина (50 мг/л) в увлажненной атмосфере 5% СО2, после чего в лунки добавляют исследуемые соединения формулы I в различных концентрациях. Клетки инкубируют с соединениями формулы I в течение 72 ч, после чего проводят оценку жизнеспособности клеток с помощью МТТ-теста. Опыты проведены в трех повторностях с отрицательным (культуральная среда), положительным (раствор цитотоксического препарата Камптотецин в концентрации 3 ммоль/л) контролями и контролем растворителя (ДМСО).
Оценку результатов МТТ-теста проводят на планшетном фотометре Tecan Infinite M200 PRO путем сравнения оптической плотности раствора формазана при длине волны 570 нм в опытных и контрольных лунках и рассчитывают индекс цитотоксичности (IC50) по формуле:
На основании полученных данных определялся индекс цитотоксичности для каждой концентрации исследуемых веществ. С помощью пробит-регрессии производился расчет показателя IC50.
Для проведения статистического анализа использовались программы Microsoft Excell и Statistika 2009. Рассчитывались параметры среднего арифметического значения и стандартной ошибки. За достоверные принимали различия средних величин по критерию Манна-Уитни при р < 0.05.
Соединением сравнения является лекарственный препарат Камптотецин (Sigma-Aldrich, USA). Камптотецин и его производные (например, Топотекан) применяют в медицинской практике для лечения рака толстой кишки и яичников, рецидивирующего или персистирующего рака шейки матки, мелкоклеточного рака легкого и часто используют для систематического скрининга противоопухолевых препаратов.
Для изучения цитотоксической активности было проведено определение IC50 для ряда репрезентативных образцов соединений общей формулы I (примеры 1, 3-6, 8, 10, 12-16, 18-20, 23) по отношению к линии клеток карциномы шейки матки человека HeLa и здоровых дермальных фибробластов человека (HDF), полученных из Коллекции клеточных культур Института цитологии РАН, Санкт-Петербург, Россия. Результаты испытаний представлены в таблице 2 (см. в графической части).
Таким образом, нами впервые получены 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], которые проявили выраженную цитотоксическую активность в отношении к клеткам рака шейки матки человека HeLa, и предложен эффективный способ их получения.
Преимуществами данного способа синтеза являются:
1. Доступность исходных реагентов.
2. Мягкие условия проведения реакций.
3. Не требуется дополнительная очистка целевых продуктов с помощью перекристаллизации или колоночной хроматографии.
Все протестированные соединения общей формулы I проявили выраженную цитотоксическую активность в отношении к клеточной линии HeLa. Пять соединений общей формулы I (примеры 1, 5, 8, 12, 18) наряду с высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам HeLa проявили низкую цитотоксическую активность относительно здоровых клеток дермальных фибробластов человека и представляют собой потенциальные противоопухолевые препараты.
Claims (9)
1. 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы] общей формулы I
где R1 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl, NO2;
R2 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl, NO2;
R3 представляет собой H, алкил С1-С6, Bn;
R4 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl;
Ar представляет собой Ph, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 3-F3CC6H4, 4-MeOC6H4,
обладающие цитотоксической активностью по отношению к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa.
2. Способ получения 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолов] общей формулы I, заключающийся в том, что суспензию изатина (2), арилметанамина (6) (1 эквивалент) и безводного MgSO4 (2 эквивалента) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в сухом дихлорметане, а затем добавляют нитрохромен (5) (1 эквивалент), DABCO (0.1 эквивалент) и перемешивают реакционную массу при кипячении в течение 24 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, растворитель из фильтрата упаривают при пониженном давлении, а к остатку добавляют 70% этанол, выпавший садок отфильтровывают и промывают водой.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774705C1 true RU2774705C1 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818191C1 (ru) * | 2023-02-10 | 2024-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105693738A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-06-22 | 绍兴文理学院 | 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 |
| RU2663898C2 (ru) * | 2013-06-24 | 2018-08-13 | Мерк Патент Гмбх | Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663898C2 (ru) * | 2013-06-24 | 2018-08-13 | Мерк Патент Гмбх | Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение |
| CN105693738A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-06-22 | 绍兴文理学院 | 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| I.B. Kutyashev, M.V. Ulitko, A.Y. Barkov, N.S. Zimnitskiy, V.Y. Korotaev, V.Y. Sosnovskikh. A regio- and stereocontrolled approach to the synthesis of 4-CF3-substituted spiro[chromeno-[3,4-c]pyrrolidine-oxindoles] via reversible [3+2] cycloaddition of azomethine ylides generated from isatins and sarcosine to 3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromenes, New Journal of Chemistry, 43, 18495-18504, 2019, DOI: 10.1039/c9nj04498a. I.B. Kutyashev, A.Y. Barkov, V.Y. Korotaev, V.Y. Sosnovskikh. 3-Nitro-2H-chromenes in [3+2] cycloaddition reaction with azomethine ylides derived from N-unsubstituted α-amino acids and isatins: regio- and stereoselective synthesis of spirochromeno[3,4-c]pyrrolidines, Chem. Heterocycl. Compd., 55(6), 529-540, 2019, DOI: 10.1007/s10593-019-02490-w. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818191C1 (ru) * | 2023-02-10 | 2024-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bal et al. | Novel 2-methylimidazolium salts: Synthesis, characterization, molecular docking, and carbonic anhydrase and acetylcholinesterase inhibitory properties | |
| JP7383652B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| CA3104377C (en) | Heterocyclic compounds as trk inhibitors | |
| EA023044B1 (ru) | Соединения-ингибиторы сигналинга, опосредуемого рецептором notch | |
| Zhang et al. | Access to 2′, 3′-dihydro-1′ H-spiro [indoline-3, 4′-pyridin]-2-ones via amino acid derived phosphine-catalyzed asymmetric [4+ 2] annulation with easily available oxindole-derived α, β-unsaturated imines | |
| US10501466B2 (en) | WDR5 inhibitors and modulators | |
| Moghaddam et al. | Diastereoselective construction of a functionalized dihydro-pyridazine-based spirooxindole scaffold via C-3 umpolung of isatin N, N′-cyclic azomethine imine | |
| Wang et al. | Highly diastereo-and enantioselective synthesis of isoxazolone-spirooxindoles via squaramide-catalyzed cascade Michael/Michael addition reactions | |
| Wani et al. | Stereoselective construction of pyrazinoindoles and oxazinoindoles via ring-opening/pictet-spengler reaction of aziridines and epoxides with 3-methylindoles and carbonyls | |
| Sheng et al. | General Approach To Construct Azepino [2, 3-b: 4, 5-b′] diindoles, Azocino [2, 3-b: 4, 5-b′] diindoles, and Azonino [2, 3-b: 4, 5-b′] diindoles via Rh (II)-Catalyzed Reactions of 3-Diazoindolin-2-imines with 3-(Bromoalkyl) indoles | |
| Korotaev et al. | Two approaches toward the regio-and stereoselective synthesis of N-unsubstituted 3-aryl-4-(trifluoromethyl)-4 H-spiro-[chromeno [3, 4-c] pyrrolidine-1, 3'-oxindoles] | |
| Sivamuthuraman et al. | Stereodivergent synthesis of 3-aminooxindole derivatives containing vicinal tetrasubstituted stereocenters via the Mannich reaction | |
| EP3418273A1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| RU2774705C1 (ru) | 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения | |
| Guihéneuf et al. | New 5-ylidene rhodanine derivatives based on the dispacamide A model | |
| WO2005047252A1 (en) | Sulfonyltetrahydro-3h-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| CN110526853B (zh) | 3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物及其制备方法 | |
| Kreituss et al. | Discovery of aziridine-triazole conjugates as selective MMP-2 inhibitors | |
| Korotaev et al. | 3-Nitro-2-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2 H-chromenes in reaction with N-methylazomethine ylide: stereoselective synthesis of 3a, 4, 4-trisubstituted chromeno [3, 4-c] pyrrolidines | |
| RU2818191C1 (ru) | Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения | |
| Quy et al. | Aniline-containing derivatives of parthenolide: Synthesis and anti-chronic lymphocytic leukaemia activity | |
| CN114075218A (zh) | Usp7抑制剂 | |
| Liu et al. | Chiral resolution, absolute configuration determination, and stereo-activity relationship study of IDO1 inhibitor NLG919 | |
| Barkovskii et al. | The synthesis and cytotoxic activity of N-unsubstituted 3-aryl-4-(trifluoromethyl)-4 H-spiro [chromeno [3, 4-c] pyrrolidine-1, 11'-indeno [1, 2-b] quinoxalines] | |
| Satoh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of 2-pyrrolone derivatives as radioprotectors |