RU2016101958A - Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение - Google Patents

Claims (55)

1. Соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Х обозначает О, S, SO, SO₂ или NR;

Y обозначает О, S или NR;

Z обозначает О, S, SO, SO₂ или N; где, когда Z обозначает О, S, SO или SO₂, то р равно 0;

каждый R независимо обозначает атом водорода, C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или

две группы R при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

кольцо А представляет собой конденсированный C_3-10 арил, конденсированный (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, конденсированный (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или конденсированное (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы;

R¹ обозначает -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R² обозначает -R, атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R³ обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

каждый R⁴ независимо обозначает -R, атом галогена, галогенозамещенный алкил, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂ , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂;

R⁵ обозначает C_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

R⁶ обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, C_3-10 арил, (3-8)-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, (3-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (5-6)-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

или же группы R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому каждая из них присоединена, образуют (3-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или (3-8)-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;

n принимает значение 0, 1 или 2; и

р равно 0 или 1.

2. Соединение по п. 1, где Х обозначает О.

3. Соединение по п. 1, где Y обозначает О.

4. Соединение по п. 1, где Z обозначает N.

5. Соединение по п. 1, где цикл А обозначает фенил.

6. Соединение по п. 1, где R¹ обозначает -OR, а R обозначает C_1-6 алифатическую группу.

7. Соединение по п. 1, где R² обозначает атом водорода, Br, CN, группы

8. Соединение по п. 1, где R³ обозначает

9. Соединение по п. 1, где R⁵ обозначает метил, трет-бутил, -CD₃, группы

10. Соединение по п. 1, где Z обозначает N, а цикл, который образуют Z, R⁵ и R⁶, представляет собой

11. Соединение по п. 1, где R⁶ обозначает атом водорода, метил, трет-бутил или -CD₃.

12. Соединение по п. 1 формулы I-f:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 1 формулы I-h:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 1, выбранное из таблицы 1.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное соединение, носитель или наполнитель.

16. Способ модулирования FSHR или его мутанта, активности у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли или контактирования указанного биологического образца с соединением по п. 1 или его физиологически приемлемой солью.

17. Способ лечения FSHR-опосредованного расстройства у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1.

18. Способ лечения нарушений репродуктивной функции у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли.

19. Применение соединения по п. 1 или его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения FSHR-опосредованного расстройства.

20. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий стадии:

взаимодействия соединения формулы (II)

где значения X, Y, R¹, R³, R⁴ и n определены в п. 1, а LG обозначает уходящую группу;

с соединением формулы ZH(R⁵)(R⁶)_p

где значения Z, R⁵, R⁶ и р определены в п. 1;

с получением соединения формулы I:

где значения Х, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и p определены в п. 1.

По доверенности