CN117126146A - 阿片受体激动剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类氧杂螺环类小分子化合物，以及含有该化合物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和/或预防疼痛等相关疾病的药物中的用途。本发明提供的一种结构新颖的MOR受体激动剂，表现出高活性，以及对MOR具有较高的选择性，并且其最大效能Emax也具有明显改善。

Description

阿片受体激动剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氧杂螺环类小分子化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛等相关疾病的药物中的用途。
技术背景
阿片受体是一种G蛋白偶联受体(GProtein-Coupled Receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点。人体内存在多种阿片受体，主要包括μ阿片受体(Muopioid receptor,MOR)、δ阿片受体(Delta Opioid Receptor,DOR)和κ阿片受体(Kappaopioid receptor,KOR)三类，广泛分布在中枢神经系统、心脏、消化道、血管、肾脏等外周组织(Nature,2016,537(7619):185)。MOR与吗啡肽的结合能力最强，是吗啡、芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。Zadina等研究发现MOR受体与吗啡肽1的结合能力(360pM)是DOR受体、KOR受体与吗啡肽1结合力的4000倍和15000倍(Science 2001 Vol.293 No:311-315；Biochem Biophys Res Commun 235:567-570；Life Sci 61:409-415)。
研究发现GPCR介导及调控生理功能主要经由激活G蛋白途径和β-arrestin途径。G蛋白信号途径主要包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶、丝裂原活化蛋白激酶等。β-arrestin途径主要有三个方面：(1)作为负性调控因子与GPCR激酶作用使GPCRs发生受体脱敏反应从而中止G蛋白信号转导；(2)作为支架蛋白募集胞吞蛋白诱导GPCR内吞；(3)作为接头蛋白与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿片类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，而吗啡则不引发受体内吞，这是因为吗啡通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998，95(12):7157-7162)。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science,1999年)。由此可见，配体刺激G蛋白和/或β-arrestin信号的差异决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则G蛋白信号传递时间延长，镇痛作用更强。近年来研究发现，β-arrestin通路与MOR激动剂多个副作用相关，如便秘、呼吸抑制和镇痛耐受(Science 1999Vol.286:2495-2498:J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,314:1195-1201)。因此，研发一种可选择性激活G蛋白信号通路的“偏向性”MOR激动剂药物，即MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，在镇痛领域具有显著的临床价值和社会意义。
FDA于2020年8月批准了TrevenaInc公司药物Olinvyk(WO2012129495A1)的上市申请，目前关于G蛋白偏向性MOR激动剂的研发报道的专利有WO2017063509A1、WO2019205983A1、CN109206417A、WO2019072235A1、CN111662284A、WO2019052557A1、CN111836807A、CN112789276A等，虽然这些专利已经公开了一系列G蛋白偏向性MOR激动剂，但其分子结构与本发明提供的结构具有较大区别，且其药效、安全性暂未得到证实，临床上仍需要开发新的分子结构，以获得具有更好的药效、选择性、药用安全性、药物代谢结果的MOR激动剂。
发明内容
针对现有技术的需求，本发明提供了一种结构新颖的可作为MOR受体激动剂的化合物，该类化合物表现出高活性，Emax也具有明显改善，以及对MOR较高的选择性。
本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，
其中，
环A选自取代或未取代4至6元环烷基或杂环烷基；
R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环，所述5或6元单环杂芳环与相连的A环形成稠合双环；
所述化合物不选自：
在本发明提供的一些优选实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环。
在本发明提供的一些实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环选自如下结构：
其中/>代表的所连接的两个环原子为与A环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明提供的一些优选实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环选自：
在本发明提供的一些优选实施例中，所述环A选自5元环烷基。
在本发明提供的有些实施例中，所述化合物选自：
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括上述各通式所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供了上述各通式所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，或上述药物组合物在制备和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
其中，MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸疾病；上述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
本发明主要对现有技术中公开的通式(Ⅱ)中的取代基Z进行结构改造，设计合成了一类可作为MOR受体激动剂的化合物，令人惊喜的，本发明提供的化合物与现有技术中结构相近化合物相比，具有更优的动物体内或体外活性，呈现高的活性。
本发明将现有技术中与本发明结构相近的化合物设置为对照组如下，TRV130(消旋)、对照组1和对照组2分别具有以下结构式。
术语解释
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，优选为C4-6环烷基。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
术语“5至6元单环杂芳环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
术语“杂环烷基”(或“杂脂环”)是指一价的单环的非芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂环烷基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2氢-吡喃-2-基、四氢-2氢-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。
本发明“取代或未取代4至6元环烷基或杂环烷基”、“取代或未取代的5或6元单环杂芳环”中的取代基，可列举例如选自下组中的基团：卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、烯基、氨基，以及所述取代基进一步被取代的情形，如进一步被卤素、羟基、烷氧基、烷氨基、3-6元环烷基和杂环烷基、5-6元芳基和杂芳基取代等。
本发明所示化合物的“立体异构体”是指当化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
具体实施例
以下实施例详细说明本发明技术方案，但本发明保护范围包括但不限于此。
中间体的合成:
中间体A的合成
合成路线
步骤1：中间体A-3的合成
室温下，向装有中间体A-1(150g，1.79mol)，中间体A-2(139g，1.88mol)的2L单口瓶中，在-10℃下缓慢加入75％的H2SO4(375mL)，加料完毕，在5℃下反应16h。将反应液缓慢倒入2L冰水中，缓慢加入(1N)NaOH溶液调节pH到9，用乙酸乙酯(2L×5)萃取，用Na2SO4干燥过滤，浓缩得到橙色油状液体中间体A-3(215g，产率77％)，(TLCVPE：VEA＝1:1，Rf＝0.2，PMA显色)。
步骤2：中间体A-4的合成
室温下，将Dess-Matin试剂(585g，1.38mol)缓慢加入二氯甲烷(1L)中，在冰浴下，缓慢滴加中间体A-3(205g，1.31mol溶于500mLDCM中)的二氯甲烷溶液(500mL)。加料完毕，缓慢升温到室温并在室温下搅拌反应过夜，反应完毕，加入2L正己烷，搅拌10min，过滤，滤液浓缩至500mL后再加入2L正己烷，过滤，旋干，加200mL甲叔醚，搅拌10分钟，过滤，滤液依次用饱和亚硫酸钠溶液(200mL)，饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液(滤液经淀粉碘化钾试纸检测合格)浓缩得到橙色油状液体中间体A-4(160g，产率79％)，(TLCVPE：VEA＝1:1，Rf＝0.6，PMA显色)。
步骤3：中间体A-6的合成
室温下，将中间体A-4(168g，1.09mol)，中间体A-5(139g，1.15mol)乙酸铵(22g，0.28mol)，乙酸(13g，0.22mol)溶于1.5L甲苯中。加分水器，130℃下反应4h反应完成。浓缩至500mL，加EA(1L)，用水(1L×2)洗涤，然后用0.5N的NaOH(1L×2)洗涤，有机相干燥，浓缩得到橙色油状液体中间体A-6(222g，产率87％)，(TLCVPE：VEA＝1:1)。
步骤4：中间体A-7的合成
25℃，氮气保护下，向2-溴吡啶(178.89g，1.13mmoL，1.2eq)的四氢呋喃(1500mL)溶液中，缓慢滴加异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，615mL)。加完后，30℃下反应3h，然后加入碘化亚铜(17.97g，94.35mmol，0.1eq)，继续反应0.5h。将反应液降到0℃，缓慢滴加中间体A-6(222.0g，943.54mmoL，1eq)的THF(500mL)溶液，室温搅拌过夜，待反应结束，加入饱和氯化铵溶液(1L)淬灭反应，用乙酸乙酯(2000mL×3)萃取，合并后的有机相用1L饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩得到粗产品黑色油状中间体A-7(310g，纯度81％，产率85％)，[M+H]+:315.12。
步骤5：中间体A-8的合成
将中间体A-7(310g，986.05mmoL，1eq)溶解于乙二醇(2L)中，加入氢氧化钾(110.65g，1.97mol，2eq)升温至120℃后，反应3h。冷却至室温后，向反应液中加入水(3000mL)，水相用乙酸乙酯(2L×3)萃取。合并后的有机相用盐水(2L×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空下浓缩得到粗产物黑色固体中间体A-8(230g，纯度96.6％，产率90.0％)，[M+H]+:257.15。
步骤6：中间体A的合成
将中间体A-8(20g，78.02mmoL)溶解于四氢呋喃(200mL)中，在冰水浴下，缓慢加入四氢铝锂(5.92g，156.04mmoL)。加料完毕，在60℃下反应5h，冷却到室温，在冰水浴下，依次缓慢加入水(5.92mL)，氢氧化钠溶液(5.92mL，10％)，水(5.92mL)。加入5g无水硫酸钠，室温下搅拌0.5h，过滤，旋干滤液，得到淡黄色油状物中间体A(16g，产率8.76％)。
中间体6-1的合成
合成路线
步骤1：中间体6-3的合成
室温下，将中间体6-2(2.5g，19.50mmoL)，三苯基磷(5.03g，21.45mmoL)，DCM(25mL)，咪唑(1.59g，23.40mmoL)和单质碘(5.54g，21.45mmoL)依次加入单口瓶中，室温搅拌1h，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品柱层析纯化(VPE：VEA＝3:1)得到无色油状物中间体6-3(2.5g，产率58.63％)。
步骤2：中间体6-4的合成
冰水浴下，向钠氢(0.83g，20.80mmoL,60％)，四氢呋喃溶液(40mL)中加入丙二酸二乙酯(3.40g，21.23mmoL)，THF(40mL)，在室温下反应1h，将中间体6-3(2.5g，10.60mmoL)缓慢加入到反应液中，室温下反应12h，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)。加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品柱层析纯化(VPE：VEA＝3:1)得到无色油状物中间体6-4(2.0g，产率70.54％)。
步骤3：中间体6-5的合成
向250mL的单口瓶中加入中间体6-4(2.0g，7.40mmoL)，氢氧化钾(830mg，14.80mmoL)，乙醇(40mL)和水(40mL)，在室温下反应12h，浓缩除去乙醇，用1N的盐酸溶液将溶液pH值调节到4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到无色油状物中间体6-5(1.5g，产率92.64％)。
步骤4：中间体6-6的合成
向250mL的单口瓶中加入中间体6-5(1.5g，7.0mmoL)和二乙醇二乙醚(150mL)，在160下反应2h，浓缩除去二乙醇二乙醚，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(15mL)。加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品柱层析纯化(VPE：VEA＝3:1)得到无色油状物中间体6-6(0.8g，产率67.2％)。
步骤5：中间体6-1的合成
氮气保护下，向150mL的单口瓶中加入甲磺酸(30mL)和五氧化二磷(1.2g)，在室温下搅拌0.5h，将中间体6-6(0.8g，4.70mmoL)加入到反应液中，在室温下反应2h，将反应液中缓慢加入水(100mL)。加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品柱层析纯化(VPE：VEA＝3:1)得到无色油状物中间体6-1(0.56g，产率72.28％)。
中间体7-1的合成
合成路线
步骤1：中间体7-3的合成
将中间体7-2(2.05g,13.0mmoL)溶于DMF(20mL)中，然后加入碳酸钾(3.59g，26.0mmoL)及溴乙酸乙酯(2.16g，13.0mmoL)，反应于室温搅拌3h。TLC监测，原料反应完全。反应完毕，将反应混合物加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。随后浓缩有机相，用100-200目硅胶拌样，将拌样混合物用柱层析(VPE：VEA＝2:1)纯化得到3.16g白色固体中间体7-3。
步骤2：中间体7-4的合成
向反应瓶中加入叔丁醇钾(1.12g,10.0mmoL)溶解于THF(7.5mL)，然后将反应置换于惰性气体保护条件，放置于冰水浴中，搅拌30min。随后将中间体7-3(1.22g,5.0mmoL)溶解于THF(3.0mL)，逐滴加入至反应液中，于0℃反应30min。TLC监测，原料反应完全。反应完毕，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，随后酸化反应液，后用乙酸乙酯(20×3mL)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体7-1的合成
将中间体7-4(1.06g,5.0mmoL)溶解于二氧六环(7.5mL)和稀盐酸(3M,16.5mL)中，反应混合物于室温搅拌12h。TLC监测，原料反应完全。反应完毕，将反应混合物加入水(30mL)和甲基叔丁基醚(30mL),随后用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，随后浓缩有机相，用100-200目硅胶拌样。将拌样混合物用柱层析(VPE：VEA＝10:1)洗脱，纯化得产物155mg。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝28.6Hz,1H),6.83(q,1H),5.04(s,2H)。
实施例1
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-5,6-二氢-4H-环戊烷[b]噻吩-4-乙胺(化合物1)的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体A(100mg，0.37mmoL)，中间体1-1(80mg，0.58mmoL)，DCE(10mL)，钛酸四异丙酯(1.5mL)依次加入单口瓶中，60℃搅拌16h,加入硼氢化钠(44mg，1.2mmoL)，60℃搅拌2h，加入水(5mL)淬灭。加入二氯甲烷(10mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化(VDCM：VMeOH＝10:1)得到黄色稠状物化合物1(30mg，产率20％)，[M+H]+:383.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz1H),7.14-7.08(m,2H),6.72-6.60(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.78-3.73(m,2H),2.94-2.88(m,1H),2.77-2.52(m,3H),2.48-2.45(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.19-1.93(m,4H),1.75-1.62(m,5H),1,49-1.38(m,3H),1.12-1.09(m,1H),0.73-0.64(m,1H)。
实施例2
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-5，6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-6-乙胺(化合物2)的合成
合成路线：
室温下，将中间体2-1(100mg，0.724mmoL)用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入中间体A(188mg，0.724mmoL)，在氮气保护下50℃反应。反应16h后，加入硼氢化钠(138mg，3.620mmoL)反应2h。反应完全后，加入15mL水进行淬灭处理，加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，粗品用柱层析纯化(VDCM：VMeOH＝20:1-10:1)得到淡黄色稠状固体化合物2(13mg，产率4.69％，纯度96.00％),[M+H]+:383.21。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(q,J＝3.4,2.9Hz,1H),7.64(ddt,J＝7.7,4.8,2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.21–7.07(m,2H),6.75(t,J＝4.8Hz,1H),4.19–4.08(m,1H),3.83–3.68(m,2H),2.87–2.52(m,4H),2.50–2.43(m,1H),2.35(dd,J＝13.8,2.0Hz,1H),2.21(dd,J＝47.2,4.8Hz,1H),2.11–1.97(m,2H),1.95(d,J＝2.8Hz,1H),1.71(ddd,J＝33.3,19.2,8.4Hz,4H),1.53–1.33(m,4H),1.12(s,1H),0.70(dt,J＝8.3,4.0Hz,1H).
实施例3
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-6,7二氢-5H-噻吩[3,2-b]吡喃-7-乙胺(化合物3)的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体A(100mg，0.38mmoL)，中间体3-1(80.mg，0.51mmoL)，DCM(10mL)，钛酸四异丙酯(1.5mL)依次加入单口瓶中，室温搅拌16h,加入硼氢化钠(44mg，1.2mmoL)，并搅拌2h，加入水(2mL)淬灭。加入二氯甲烷(10mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化，室温浓缩过柱(VDCM：VMeOH＝10:1)得到黄色稠状物化合物3(10mg，产率6.4％)，[M+H]+:399.2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.60(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.28-7.19(m,1H),6.52-6.50(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.26-3.25(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.43-2.42(m,1H),2.39-2.35(m,2H),2.15-2.13(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1,68-1.61(m,1H),1,53-1.43(m,5H),1,27-1.17(m,3H),0.74-0.70(m,1H).。
实施例4
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-乙胺(化合物4)的合成
合成路线
将中间体4-1(100mg，660μmol)，中间体A(176.8mg，660μmol)，钛酸四异丙酯(386mg，1.36mmoL)依次加入到THF(5mL)溶解，用氮气置换气体三次，加热到60℃搅拌过夜(12h)。反应完后，冷却至0℃，加入NaBH4(50.3mg，1.36mmoL)到反应瓶中，低温搅拌30min，然后加入1mL无水甲醇，并在常温下搅拌2h。反应停止后，冷却到室温，反应液用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化(洗脱液：VDCM：VMeOH＝50:1-10:1)得到淡黄色稠状油化合物4(20mg，产率23％，纯度96％)，[M+H]+:392.4。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.35(s,1H),7.65(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝6.5Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),3.80(d,J＝7.8Hz,2H),3.64(d,J＝25.7Hz,2H),2.72(s,2H),2.51(s,2H),2.37(d,J＝13.8Hz,1H),2.16–1.91(m,5H),1.59–1.45(m,5H),1.28(s,4H),1.15(s,2H),0.90(s,1H).
实施例5
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-乙胺(化合物5)的合成
合成路线
将中间体5-1(100mg，660μmol)，中间体A(176.8mg，660μmol)，钛酸四异丙酯(386mg，1.36mmoL)依次加入到THF(5mL)溶解，用氮气置换气体三次，加热到60℃搅拌过夜。反应完后，冷却至0℃，加入NaBH4(50.3mg，1.36mmoL)到反应瓶中还原，低温搅拌30min，然后加入1mL无水甲醇，并在常温下搅拌2h。反应停止后，加水(5mL)，并反应液用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化(VDCM：VMeOH＝50:1-20:1)得到淡黄色稠状油化合物5(25mg，产率23％，纯度95％)，[M+H]+:392.3。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58–8.49(m,1H),8.38(d,J＝4.3Hz,1H),7.69–
7.54(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.15–7.09(m,1H),7.02(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),3.81–
3.68(m,3H),2.95–2.88(m,1H),2.86–2.80(m,1H),2.64(td,J＝10.9,5.4Hz,1H),2.53(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),2.47–2.29(m,4H),2.06(s,2H),1.92(dd,J＝13.7,3.8Hz,2H),1.85–1.60(m,7H),1.42–1.36(m,1H),1.11(s,1H),0.88(dd,J＝15.7,9.4Hz,1H),0.68(dq,J＝8.8,4.4,3.9Hz,1H).
实施例6
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-7-乙胺(化合物6)的合成
合成路线
/>
氮气保护下，将中间体A(120mg，0.46mmoL)，中间体6-1(70mg，0.46mmoL)，DCM(10mL)，钛酸四异丙酯(1.5mL)依次加入单口瓶中，室温搅拌16h,加入硼氢化钠(44mg，1.2mmoL)，并搅拌2h，加入水(5mL)淬灭。加入二氯甲烷(10mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化(VDCM：VMeOH＝10:1)得到黄色稠状物化合物6(30mg，产率16％)，[M+H]+:397.2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.58(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.36-7.28(m，1H),7.16-7.10(m,2H),7.16-7.10(m,1H),3.81-3.80(m,2H),3.79-3.70(m,1H),2.58-2.52(m,4H),2.49-2.40(m,1H),2.37-2.36(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.41(m,13H),1.30-1.27(m,1H),0.75-0.74(m,1H)。
实施例7
氮-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-2H，3H-噻吩基[3,2-b]呋喃-3-乙胺(化合物7)的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体A(120mg，0.46mmoL)，中间体7-1(65mg，0.46mmoL)，DCM(10mL)，钛酸四异丙酯(1.5mL)依次加入单口瓶中，室温搅拌16h,加入硼氢化钠(44mg，1.2mmoL)，并搅拌2h，加入水(5mL)淬灭。加入二氯甲烷(10mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(5mL×3)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品过柱纯化(VDCM：VMeOH＝10:1)得到黄色稠状物化合物7(30mg，产率17％)，[M+H]+:385.2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.61(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.30-7.21(m,1H),6.55-6.52(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.27-3.25(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.43-2.41(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1,69-1.62(m,1H),1,52-1.41(m,3H),1,25-1.14(m,3H),0.74-0.70(m,1H)。
生物学评价
Op-Mu激动剂cAMP测试实验
本发明的化合物可以激活μ-阿片受体(MOR)。激活的MOR可以调节细胞内cAMP的水平，cAMP进入细胞核与报告基因荧光素酶(Luciferase)的CRE区结合，启动报告基因的表达。荧光素酶与其底物反应可发出荧光，通过测定荧光信号反映化合物的激动活性。
实验方法
实施例化合物激动MOR影响下游cAMP水平变化的活性通过以下的方法进行测试。
1.材料与试剂
2.实验操作步骤
检测缓冲液：1×stimulation buffer，500uM IBMX，ddH2O。
化合物配制：化合物用DMSO溶解后配制为终浓度为10mM的母液，稀释成0.08mM的工作浓度，用Echo对化合物进行4倍梯度稀释，初始浓度为0.08mM，10个浓度梯度，并分别加50nL到384细胞板中，双复孔，终浓度为0.4uM，然后将细胞板1000rpm离心1min。用Echo转移50nL Forskolin(终浓度是1uM)至384细胞板中。
细胞铺板：将冻存的细胞融化，1000转离心5min，弃掉上清液，用HBSS缓冲液清洗两次细胞后，用检测缓冲液重悬细胞，将细胞密度调整到5.0×105个/mL，加入至384孔板中，每孔10uL，5000个细胞。震荡20s，1000rpm离心1min，将细胞板放入23℃孵箱中培养60min。
标准曲线的配制：用检测缓冲液对标准品cAMP进行4倍梯度稀释，共8个浓度点，最高浓度是800nM，按照微孔板布局图每孔加入10uL。
检测试剂配制：用裂解缓冲液将AnticAMP-Cryptate和AMP-d2稀释至1×，按照微孔板布局图，每孔加入10uL检测试剂，震荡20s，1000rpm离心1min，将细胞板放入23℃孵箱中培养60min；在Envision上读板。
3.结果分析
运用Microsoft Excel软件计算活性百分比，对于激动剂使用公式％Effect＝100×(Sample Raw Value-Low Control Average)/(High Control Average-Low ControlAverage)，运用GraphPad Prism 5数据分析软件，对于激动剂选用Dose-response-Stimulation—log[agonist]vs.response--Variable slope模式进行拟合分析，得出各检测样品的EC50值。
本发明的化合物激动MOR影响下游cAMP水平的变化通过以上的试验进行测定，实验结果表明此系列化合物表现出较强的Op-Mu激动效应，其中测得的具有典型代表的化合物的EC50值见表一。其中，TRV130(消旋)具有以下结构式，制备方法参考专利CN103702561A；Emax为化合物引起cAMP水平变化的最大效能。
表一：受试化合物对MOR受体影响cAMP水平的EC50和Emax
化合物编号 EC50(nM) Emax
化合物1 3.850 96.1％
化合物2 0.7795 88.8％
TRV130(消旋) 5.74 81.8％
对照组1 4.538 72.5％
对照组2 4.162 69.7％

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，
其中，
环A选自取代或未取代4至6元环烷基或杂环烷基；
R1和R2与其相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环，所述5或6元单环杂芳环与相连的A环形成稠合双环；
所述化合物不选自：
2.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环。
3.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环选自如下结构：
其中代表的所连接的两个环原子为与A环稠合时共享的毗邻原子对。
4.根据权利要求2所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环选自：
5.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述环A选自5元环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
7.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至6中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物在制备和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病心血管疾病和呼吸疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
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