KR20170033314A - Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
피라졸 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물이 개시된다. 상기 화합물 및 조성물은 여포 자극 호르몬 수용체(FSHR)의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제를 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 여포 자극 호르몬 수용체(follicle stimulating hormone receptor; FSHR)의 작용제로서 유용한 피라졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
고나도트로핀은 대사, 온도 조절 및 생식 과정을 포함하는 다양한 신체 기능에서 중요한 기능을 한다. 고나도트로핀은 난소 및 고환 분화 및 스테로이드생성을 개시시키는 특정한 생식선 세포 유형에 작용한다. 고나도트로핀 FSH(여포 자극 호르몬)는 고나도트로핀 방출 호르몬 및 에스트로겐의 영향 하에 뇌하수체 전엽, 및 임신 동안 태반으로부터 방출된다. FSH는 항체형성 호르몬(luteinizing hormone; LH) 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone; TSH)과 구조 유사성을 공유하는 이종이합체 당단백질 호르몬이고, 이들은 둘 다 뇌하수체, 및 태반에서 제조된 융모성 고나도트로핀(chorionic gonadotropin; CG)에서 또한 생성된다. 여성에서, FSH는 여포 발생 및 성숙의 자극에서 중심적인 역할을 하고, 또한 이것은 에스트로겐의 분비를 조절하는 주요 호르몬이지만, LH는 배란을 유도한다. 남성에서, FSH는 정세관의 통합성을 책임지고, 세르톨리 세포에 작용하여 배우자형성을 지지한다.
호르몬은 비교적 크고(28 내지 38 kDa), 수용체 결합 특이성을 부여하는 구별되는 β-하위단위에 비공유로 결합된 공통 α-하위단위로 이루어진다. 이들 호르몬에 대한 세포 수용체는 고환 세르톨리 세포 및 난소 과립막 세포에서 발현된다. FSH 수용체는, 활성화될 때, 아데닐릴 사이클라제의 활성의 증가를 자극하는, 막 결합 수용체의 G 단백질 커플링된 종류의 구성원인 것으로 공지되어 있다. 이것은 세포내 제2 메신저 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)의 수준을 증가시키고, 이것은 결국 스테로이드 합성 및 분비를 증가시킨다. 이들 수용체의 아미노산 서열의 수치요법 플롯은 3개의 일반적인 도메인: 아미노 말단 세포외 도메인인 것으로 생각되는 친수성 아미노 말단 구역; 막관통 도메인인 것으로 생각되는 막에 걸친 길이의 7개의 소수성 분절; 및 카복시 말단 세포내 또는 세포질 도메인인 것으로 생각되는, 잠재적 인산화 자리(세린, 트레오닌 및 티로신 잔기)를 함유하는 카복시 말단 구역을 밝혀냈다. 당단백질 호르몬 수용체 패밀리는 호르몬 결합에 관여된 친수성 아미노 말단 도메인의 큰 크기에 의해 다른 G 단백질 커플링된 수용체, 예컨대 β-2-아드레날린, 로돕신 및 물질 K 수용체와 구별된다.
미국에서 연간 치료에 대한 잠재적 후보인 240만 명의 커플이 불임을 경험한다. 뇨로부터 추출되거나 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 FSH는 배란 유도 및 제어된 난소 과다자극을 위해 전문가가 사용하는 경구로 투여된 단백질 생성물이다. 배란 유도는 단일 여포의 배란을 달성하는 것에 관한 것이지만, 제어된 난소 과다자극은 다양한 시험관내 보조 생식 기술, 예를 들어 시험관내 수정(in-vitro fertilization; IVF)에서 사용하기 위한 다수의 난모세포를 수확하는 것에 관한 것이다. FSH는 남성 생식샘저하증 및 남성 불임, 예를 들어 정자형성의 실패의 몇몇 유형을 치료하기 위해 임상적으로 또한 사용된다.
FSHR은 난소 여포 성장 과정에서 매우 특이적인 표적이고, 난소에서 배타적으로 발현된다. 그러나, FSH의 사용은 이의 높은 비용, 경구 투약의 결여 및 전문가 의사에 의한 광범위한 모니터링의 필요에 의해 제한된다. 그러므로, 경구 투여에 잠재적으로 개발될 수 있는 FSH에 대한 비펩타이드성 소분자 대체물의 확인이 바람직하다. 작용제 특성을 가지는 저분자량 FSH 모방체는 국제 특허 WO 2002/09706 및 WO 2010/136438, 및 특허 US 6,653,338에 개시되어 있다. FSHR을 선택적으로 활성화하는 저분자량 호르몬 모방체에 대한 수요가 여전하다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물이 FSHR의 조절제로서 효과적이라는 것이 이제 밝혀졌다. 이러한 화합물은 하기 일반식 I 또는 일반식 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
[일반식 I 또는 일반식 II]
식 중, 고리 A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 p의 각각은 본원에 실시형태에 정의되고 기재된 바와 같다.
그러므로 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 여포 자극 호르몬 사건에 의해 촉발된 비정상 세포 반응과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것을 포함한다.
1.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명
소정의 실시형태에서, 본 발명은 여포 자극 호르몬 수용체(FSHR)의 조절제를 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 FSHR의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
2.
화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 본원에 개시된 조항, 하위조항 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바대로, 하기 정의는 달리 표시되지 않은 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS 버전)(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원칙은 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001](이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 본원에 사용된 바대로, 분자의 나머지에 대한 부착의 단일 점을 가지는, 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 모노사이클릭 탄화수소 또는 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 바이사이클릭 탄화수소(또한 본원에서 "카보사이클" "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"이라 칭함)를 의미한다. 달리 기재되지 않은 한, 지방족 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 지방족 기는 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 훨씬 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 더 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1개 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지에 대한 부착의 단일 점을 가지는, 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 의미한다. 예시적인 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 기 및 이들의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예시적인 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "이종원자"는 산소, 황, 질소, 또는 인 중 하나 이상(질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서처럼) N, (피롤리디닐에서처럼) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서처럼) NR+ 포함)을 의미한다.
용어 "불포화"는, 본원에 사용된 바대로, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가진다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 탄화수소 사슬"은, 본원에 정의된 바대로 직쇄 또는 분지쇄인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉 -(CH2)n-(여기서, n은 양성 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3임)이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기에 의해 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서처럼 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 전체 5개 내지 14개의 고리 구성원을 가지는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 시스템에서의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템에서의 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환되어 사용된다. 본 발명의 소정의 실시형태에서, "아릴"은 방향족 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 아릴 기는 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등이다. 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등이, 본원에 사용되는 것처럼, 용어 "아릴"의 정의 내에 또한 포함된다.
단독으로 또는 예를 들어 "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"에서처럼 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5개 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 고리 원자를 가지고; 사이클릭 어레이에서 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지고; 탄소 원자 이외에, 1개 내지 5개의 이종원자를 가지는 기를 의미한다. 용어 "이종원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에 사용된 바대로, 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 점은 헤테로방향족 고리에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의로 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"와 상호 교환되어 사용되고, 이들 용어 중 임의는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 의미하고, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "티에닐" 및 "티오페닐"은 상호 교환되어 사용되고, 단일 황 이종원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환되어 사용되고, 포화 또는 부분 불포화 중 어느 하나이고, 탄소 원자 이외에, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 상기 정의된 바와 같은 이종원자를 가지는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 의미한다. 헤테로사이클의 고리 원자의 언급에서 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 이종원자를 가지는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서처럼) N, (피롤리디닐에서처럼) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서처럼) +NR이다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 발생시키는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서의 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호 교환되어 사용될 수 있고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로지방족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 점은 헤테로사이클릴 고리에 있다. 헤테로사이클릴 기는 임의로 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 의미하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 의미한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 자리를 가지는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바대로, 본 발명의 소정의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든 또는 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기에 의해 대체되었다는 것을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명확하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어, 
는 적어도 
를 의미하고; 
는 적어도 
, 
, 
, 또는 
를 의미함). 달리 표시되지 않은 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가지고, 임의의 소정의 구조에서 하나 초과의 위치가 기재된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기에 의해 치환될 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 고안된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성시키는 것이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 바대로, 이의 생성, 검출 및, 소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 목적 중 하나 이상에 대해 이의 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건으로 처리될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자에서의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0- 4Ro; -(CH2)0- 4ORo; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0- 4SRo; -(CH2)0- 4Ph(Ro에 의해 임의로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph(Ro에 의해 임의로 치환됨); -CH=CHPh(Ro에 의해 임의로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜(Ro에 의해 임의로 치환됨); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4C(O)SRo; -(CH2)0- 4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0- 4SRo, SC(S)SRo; -(CH2)0- 4SC(O)Ro; -(CH2)0- 4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0- 4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0- 4SSRo; -(CH2)0- 4S(O)2Ro; -(CH2)0- 4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0- 4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 여기서 각각의 Ro는 하기 정의된 바대로 임의로 치환되고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴 고리), 또는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro의 2개의 독립적인 경우는, 이의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 하기 정의된 바대로 임의로 치환된 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
Ro에서의 적합한 1가 치환기(또는 이의 개재 원자들과 함께 Ro의 2개의 독립적인 경우를 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0- 2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 경우 오직 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. Ro의 포화 탄소 원자에서의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자에서의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, 또는 -S(C(R*2))2-3S-(여기서, R*의 각각의 독립적인 경우는 수소, 하기 정의된 바대로 치환된 C1-6 지방족 또는 비치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리로부터 선택됨). "임의로 치환된" 기의 근처 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2 -3O-(여기서, R*의 각각의 독립적인 경우는 수소, 하기 정의된 바대로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 비치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리로부터 선택됨)를 포함한다.
R*의 지방족 기에서의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2(여기서, 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 경우 오직 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리임)를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소에서의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†(여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 상기 정의된 바대로 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 경우는, 이의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 비치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성함)를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 황에서의 적합한 치환기는 =O, (=O)2, -R†, -NR† 2, -(=O)NR† 2, -(=O)2NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†(여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 비치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 경우는, 이의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 비치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성함)를 포함한다.
R†의 지방족 기에서의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2(여기서, 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 경우 오직 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 이종원자를 가지는 아릴 고리임)를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된, "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 카보사이클릭", "임의로 치환된 아릴", " 임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로사이클릭" 및 임의의 다른 임의로 치환된 기는 하기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 통상적인 치환기에 의해 여기서 1개, 2개 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 대체에 의해 치환된 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 하이드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 사이클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로사이클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보사이클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보사이클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클릴,
-OCO2- 알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알키닐, -OCO2- 카보사이클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클릴, -OCONH2, -OCONH- 알킬, -OCONH- 알케닐, -OCONH- 알키닐, -OCONH- 카보사이클릴, -OCONH- 아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로사이클릴,
-NHC(O)- 알킬, -NHC(O)- 알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)- 카보사이클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클릴, -NHCO2- 알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2- 알키닐, -NHCO2 - 카보사이클릴, -NHCO2- 아릴, -NHCO2- 헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- 알킬, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 카보사이클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- 알킬, -NHC(S)NH- 알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH- 카보사이클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- 알킬, -NHC(NH)NH- -알케닐, -NHC(NH)NH- 알케닐, -NHC(NH)NH- 카보사이클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보사이클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클릴,
-C(NH)NH- 알킬, -C(NH)NH- 알케닐, -C(NH)NH- 알키닐, -C(NH)NH- 카보사이클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클릴,
-S(O)- 알킬, - S(O)- 알케닐, - S(O)- 알키닐, - S(O)- 카보사이클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로사이클릴 -SO2NH2, -SO2NH- 알킬, -SO2NH- 알케닐, -SO2NH- 알키닐, -SO2NH- 카보사이클릴, -SO2NH- 아릴, -SO2NH- 헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로사이클릴,
-NHSO2- 알킬, -NHSO2- 알케닐, - NHSO2- 알키닐, -NHSO2- 카보사이클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -사이클로알킬, -카보사이클릭, -헤테로사이클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S- 알키닐, -S- 카보사이클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클릴, 또는 메틸티오메틸.
본원에 사용된 바대로, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19](본원에 참조문헌으로 포함됨)에 자세히 약학적으로 허용되는 염을 기재한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성된, 또는 당해 분야에 사용된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약학적으로 허용되는 염은 적절할 때, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
달리 설명되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 입체구성)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구성 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 입체구성) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 설명되지 않은 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
추가적으로, 달리 설명되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소로 풍부한 원자의 존재만이 오직 다른 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C 풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 몇몇 실시형태에서, 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
더욱이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 이의 동위원소 표지된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 동위원소 표지된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발생하는 원자의 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 가지는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고 이 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 이용 가능하고 널리 공지된 방법에 의해 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 동위원소 표지된 화합물은 다수의 유리한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사선 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 동위원소 표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이 방사선 동위원소, 즉 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)는 단순한 제제 및 훌륭한 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로의 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)의 혼입은 동위원소 표지된 화합물의 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료학적 이점을 가진다. 더 높은 대사 안정성은 증가한 생체내 반감기 또는 더 낮은 투약량으로 직접적으로 변환되어서, 대부분의 상황 하에 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타낼 것이다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 동위원소 표지된 화합물은 본 문헌에서의 실시예 부문 및 제제 부문에서 합성 반응식 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행함으로써 보통 제조될 수 있어서, 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지된 반응물질에 의해 동위원소 표지되지 않은 반응물질을 대체한다.
중수소(2H)는 1차 동역학 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화 대사를 조절하기 위해 목적을 위해 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로 또한 혼입될 수 있다. 1차 동역학 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 생겨서, 결국 이의 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 생긴, 화학 반응의 속도의 변화이다. 더 무거운 동위원소의 교환은 보통 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지를 낮추고 따라서 속도 제한 결합 파괴의 속도를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 새들 포인트(saddle-point) 구역에서 또는 이의 인근에서 생긴 경우, 생성물 분포 비율은 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해, 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합한 경우, kM/kD = 2 내지 7의 속도 차이가 통상적이다. 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로 성공적으로 적용되는 경우, 이 화합물의 프로필은 생체내 극적으로 변형될 수 있고, 개선된 약동학적 특성을 발생시킨다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 원하는 시험관내 특성을 보유하면서 약동학적 매개변수를 최적화할 수 있다. 불량한 약동학적 프로필을 가지는 많은 화합물이 산화 대사에 민감하다고 가정하는 것이 합당하다. 현재 이용 가능한 시험관내 간 마이크로솜 검정은 이 유형의 산화 대사의 과정에 대해 가치 있는 정보를 제공하고, 이것은 결국 이러한 산화 대사에 대한 개선된 내성을 통해 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 중수소 치환된 화합물의 합당한 설계를 허용한다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약동학적 프로필의 상당한 개선이 이로써 얻어지고, 생체내 반감기(t/2), 최대 치료학적 효과에서의 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 하 면적(AUC), 및 F의 증가의 면에서; 및 감소한 청소율, 용량 및 재료 비용의 면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하도록 의도된다: 산화 대사의 공격의 다수의 잠재적 자리, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 가지는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자에 의해 대체되어서, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자에 의해 대체되는, 일련의 유사체로서 제조된다. 반감기 결정은 산화 대사에 대한 내성의 개선이 개선되는 정도의 양호한 및 정확한 결정을 허용한다. 이러한 방식으로, 모 화합물의 반감기가 이 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하로 연장될 수 있다는 것이 결정된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 원치 않는 독성 대사물질을 감소시키거나 제거하기 위해 출발 화합물의 대사 스펙트럼의 양호한 변형을 달성하도록 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사물질이 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 분해를 통해 생기는 경우, 특정한 산화가 속도 제한 단계가 아닌 경우에도, 이것은 중수소 치환된 유사체가 원치 않는 대사물질의 생성을 크게 감소시키거나 제거하는 것으로 합당하게 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환과 관련하여 종래 기술에서의 추가의 정보는 예를 들어 문헌[Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993]에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "조절제"는 측정 가능한 친화도로 표적에 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로서 정의된다. 소정의 실시형태에서, 조절제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 가진다.
용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 저해한다"는, 본원에 사용된 바대로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물 및 FSHR을 포함하는 샘플과, 상기 화합물, 또는 이의 조성물의 부재 하에 FSHR을 포함하는 동등한 샘플 사이의 FSHR 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 고안되는 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성시키는 것이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 바대로, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 기재된 목적(예를 들어, 대상체에 대한 치료학적 또는 예방학적 투여)에 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 통합성을 유지시키는 화합물을 의미한다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서의 화학 기의 목록의 언급은 임의의 단일 기 또는 기재된 기의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 실시형태의 언급은 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 이의 일부와 조합되어 그 실시형태를 포함한다.
3.
예시적인 화합물의 설명
일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
식 중,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z는 O, S, SO, SO2 또는 N이고; Z가 O, S, SO 또는 SO2일 때, p는 0이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져, 아릴 고리, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
고리 A는 융합된 아릴, 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R3은 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R5는 C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
소정의 실시형태에서, X는 O이다. 소정의 실시형태에서, X는 S이다. 소정의 실시형태에서, X는 SO 또는 SO2이다. 소정의 실시형태에서, X는 NR이다.
소정의 실시형태에서, Y는 O이다. 소정의 실시형태에서, Y는 S이다. 소정의 실시형태에서, Y는 NR이다.
소정의 실시형태에서, Z는 O이다. 소정의 실시형태에서, Z는 S이다. 소정의 실시형태에서, Z는 SO 또는 SO2이다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 융합된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 티아졸릴, 티오페닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -OR, -SR, -SO2R 또는 -SOR이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸 또는 중수소 치환된 메틸이다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 소정의 실시형태에서, R은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R2는 6원 아릴 고리, 3원 카보사이클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 수소이다.
소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이고, 지방족 기는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이고, 지방족 기는 C1-6 알케닐이다.
소정의 실시형태에서, R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I 또는 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R은 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 다른 실시형태에서, R은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는
소정의 실시형태에서, R3은 페닐 또는 나프틸이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 소정의 실시형태에서, R3은 -R에 의해 치환된 페닐, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R3은 
.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R5는 C1-6 지방족, SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, R5는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5 및 R6는, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 메틸, t-부틸, 
.
, 
, 
, 또는 
이다.
소정의 실시형태에서, Z는 N이다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이고, R5, R6, 및 Z는, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이고, Z, R5 및 R6에 의해 형성된 고리는 
이다.
소정의 실시형태에서, R6은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R6은 C1-6 지방족, SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 임의로 치환된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, R6은 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R6은 SO2R 또는 -SOR이다.
소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R이다.
소정의 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, t-부틸 또는 
이다.
소정의 실시형태에서, n은 0이다. 소정의 실시형태에서, n은 1이다. 소정의 실시형태에서, n은 2이다.
소정의 실시형태에서, p는 0이다. 소정의 실시형태에서, p는 1이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z, 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 I-a]
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 I-b]
소정의 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 I-c, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, Z, 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)이다;
[화학식 I-c]
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-d의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, 및 R6의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 I-d]
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-e의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R2, R3, R5, 및 R6의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 I-e]
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-f의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환되고; R3은 임의로 치환된 페닐이고; R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나; R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성함))을 제공한다;
[화학식 I-f]
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다;
[화학식 II]
식 중,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z는 O, S, SO, SO2 또는 N이고; Z가 O, S, SO 또는 SO2일 때, p는 0이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져, 아릴 고리, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
고리 A는 융합된 아릴, 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R3은 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R5는 C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-6 지방족, SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들의 각각은 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
소정의 실시형태에서, X는 O이다. 소정의 실시형태에서, X는 S이다. 소정의 실시형태에서, X는 SO 또는 SO2이다. 소정의 실시형태에서, X는 NR이다.
소정의 실시형태에서, Y는 O이다. 소정의 실시형태에서, Y는 S이다. 소정의 실시형태에서, Y는 NR이다.
소정의 실시형태에서, Z는 O이다. 소정의 실시형태에서, Z는 S이다. 소정의 실시형태에서, Z는 SO 또는 SO2이다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 융합된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 티아졸릴, 티오페닐, 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
소정의 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -OR, -SR, -SO2R 또는 -SOR이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R1은 -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R은 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 소정의 실시형태에서, R은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R2는 OR, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 -OR이고, R2는 -OR, C1-6 지방족, 6원 아릴 고리, 또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 수소이다.
소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이고, 지방족 기는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이다. 소정의 실시형태에서, R2는 i-프로필이다. 소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 지방족이고, 지방족 기는 C1-6 알케닐이다.
소정의 실시형태에서, R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I 또는 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 소정의 실시형태에서, R은 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다. 다른 실시형태에서, R은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R2는 
소정의 실시형태에서, R3은 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다.
소정의 실시형태에서, R3은 티오페닐 또는 피리딜이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R3은 
또는 
이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
소정의 실시형태에서, R5는 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, R5는 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R5는 메틸, t-부틸, 메틸, t-부틸, 
또는 
이다.
소정의 실시형태에서, Z는 N이다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이고, R5, R6, 및 Z는, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 소정의 실시형태에서, Z는 N이고, Z, R5 및 R6에 의해 형성된 고리는
소정의 실시형태에서, R6은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R6은 C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 아릴이다. 소정의 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 소정의 실시형태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
소정의 실시형태에서, R6은 C1-6 지방족이다. 소정의 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이들의 각각은 임의로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R6은 메틸 또는 t-부틸이다.
소정의 실시형태에서, n은 0이다. 소정의 실시형태에서, n은 1이다. 소정의 실시형태에서, n은 2이다.
소정의 실시형태에서, p는 0이다. 소정의 실시형태에서, p는 1이다.
소정의 실시형태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-a의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z, 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 II-a]
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 II-b]
소정의 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II-c, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, Z, 및 p의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)이다;
[화학식 II-c]
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-d의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R1, R2, R3, R5, 및 R6의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 II-d]
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-e의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R2, R3, R5, 및 R6의 각각은 상기 정의되고, 단독으로 또는 조합으로, 상기 및 본원에 실시형태, 조항 및 하위조항에 기재된 바와 같음)을 제공한다;
[화학식 II-e]
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-f의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R2는 C1-6 지방족, -OR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 선택된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들의 각각은 임의로 치환되고; R3은 임의로 치환된 티오페닐 또는 피리딜이고; R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R이거나; R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성함)을 제공한다;
[화학식 II-f]
소정의 실시형태에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 1. 예시적인 본 발명의 화합물.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 상기 도시된 것으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다양한 구조 표시는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 반대이온 없이 이종원자를 나타낼 수 있다. 당업자는 이종원자가 수소에 부착된다는 것(예를 들어, 
는 
인 것으로 이해됨)을 나타내도록 이러한 도시가 의도된다는 것을 알고 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 A 내지 C에 따라 합성되었다. 반응식 A 내지 C를 사용하여 제조된 화합물의 더 구체적인 예는 하기 예에 제공된다.
반응식 A
반응식 B
반응식 C
4.
용도, 제제 및 투여
약학적으로 허용되는 조성물
또 다른 실시형태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 FSHR, 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 조절하기에 효과적인 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물 내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 FSHR, 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 조절하기에 효과적인 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는, 본원에 사용된 바대로, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클"은 이것이 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리세린, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 이나트륨 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 우지를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"약학적으로 허용되는 유도체"는, 수혜자에게 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 저해 활성 대사물질 또는 이의 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입용 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 용어 "비경구"는 본원에 사용된 바대로 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 병변내 및 두개내 주사 또는 점적주사 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사용 형태는 수성 또는 유질 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제제화된다. 무균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액이다. 사용되는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다.
이 목적을 위해, 사용된 임의의 완화 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전의 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유처럼, 주사제의 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴 사슬의 알콜 희석제 또는 희석제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형의 제제에서 흔히 사용된 유사한 희석제를 함유한다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween, Span 및 약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에서 흔히 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증대제는 제제의 목적을 위해 또한 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구로 투여된다. 예시적인 경구 제형은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도에 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미료, 향료 또는 착색제가 임의로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여된다. 이것은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 물질을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 도포에 의해 쉽게 접근 가능한 구역 또는 장기를 포함할 때 국소로 또한 투여된다. 적합한 국소 제제는 이들 구역 또는 장기의 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 도포는 직장 좌제 제제(상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 실행될 수 있다. 국소 경피 패치를 또한 사용한다.
국소 도포를 위해, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고 중에 제제화된다. 이것의 화합물의 국소 투여를 위한 예시적인 담체는 광유, 액체 페트롤라툼, 백색의 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림 중에 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸에스터 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 임의로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 제제의 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증대시키는 흡수 증대제, 불화탄소, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식과 함께 또는 이것 없이 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 제형에서 조성물을 생성하는 담체 재료와 임의로 조합된 본 발명의 화합물의 양은 치료된 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 화합물의 투약량이 이 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투약량 및 치료 섭생이 사용된 특정한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다는 것이 또한 이해되어야 한다. 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은 조성물 내의 특정한 화합물에 따라 또한 달라질 것이다.
화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물의 용도
소정의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하거나 이것을 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플 내에 양성인 방식으로 FSHR, 또는 이의 돌연변이체를 알로스테릭하게 길항시키는 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, 특히 FSH의 존재 하에 FSH 수용체를 조절하기 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 용어 "조절"은, 인식, 결합 및 활성화가 가능하게 만드는 방식으로 FSHR 표적과 상호작용할 수 있는 특정한 본 발명의 화합물의 작용에 기초한, FSHR 매개 신호 전달의 임의의 변화를 나타낸다. 화합물은, FSHR의 신뢰성 있는 결합 및 바람직하게는 양성 알로스테릭 조절을 보장하는, FSHR에 대한 이러한 높은 친화도를 특징으로 한다. 소정의 실시형태에서, 물질은 단일 FSHR 표적과의 배타적인 및 지정된 인식을 보장하도록 단일특이적이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "인식"은, - 이에 대한 제한 없이 - 임의의 유형의 특정한 화합물과 표적과의 상호작용, 특히 공유 또는 비공유 결합 또는 회합, 예컨대 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 이온 쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 등에 관한 것이다. 이러한 회합은 다른 분자, 예컨대 펩타이드, 단백질 또는 뉴클레오타이드 서열의 존재를 또한 포함할 수 있다. 본 수용체/리간드-상호작용은 높은 친화도, 높은 선택도 및 치료된 대상체에 대한 건강하지 못하고 해로운 영항을 배제하도록 다른 표적 분자에 대한 교차 반응성의 최소 또는 심지어 결여를 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 특히 양성 알로스테릭 방식으로 FSH 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이고, FSH 수용체를 발현할 수 있는 시스템은 FSH의 존재 하에, 상기 FSH 수용체가 조절되는 조건 하에, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 중 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 접촉한다. 소정의 실시형태에서, 조절은 양성 알로스테릭 방식이다. 소정의 실시형태에서, 시스템은 세포 시스템이다. 다른 실시형태에서, 시스템은 살아 있는 세포가 없는 단백질 합성에 기초한 시험관내 변역이다. 세포 시스템은 임의의 대상체인 것으로 한정되고, 단 대상체는 세포를 포함한다. 그러므로, 세포 시스템은 단일 세포, 세포 배양물, 조직, 장기 및 동물의 군으로부터 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에서, FSH 수용체를 조절하는 방법은 시험관내 수행된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 임의의 실시형태에 관한 본 명세서의 이전의 교시내용은 FSHR을 조절하는 방법에서 사용될 때 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및 이의 염에 대한 제한 없이 유효하고 적용 가능하다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 임의의 실시형태에 관한 본 명세서의 이전의 교시내용은 FSHR을 조절하는 방법에서 사용될 때 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및 이의 염에 대해 제한 없이 유효하고 적용 가능하다.
소정의 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 세포 배양 기반 검정, 예를 들어 본원 또는 선행 기술(비고, 예를 들어 WO 2002/09706(본원에 참조로 포함됨) 참조)에 기재된 바대로 검정에서 쉽게 증명된, 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 검정에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 작용제 효과를 나타내고 발생시킨다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 EC50 표준으로 표현된 바대로, 5 μM 미만의 FSHR 작용제 활성을 가진다. 소정의 실시형태에서, 1 μM 미만. 소정의 실시형태에서, 0.5 μM 미만. 소정의 실시형태에서, 0.1 μM 미만. "EC50"은 FSH에 의해 얻어진 것의 최대 반응의 50%가 얻어지는 화합물의 유효 농도이다.
본원에 기재된 바대로, 이 신호전달 경로는 생식 장애를 포함하는 다양한 질환에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해 치료된 장애/질환은 저고나도트로핀성성 기능저하증, 단독 특발성 저고나도트로핀성성 기능저하증, 콜만 증후군(Kallmann syndrome), 특발성 저고나도트로핀성성 기능저하증, 두개인두종, 복합성 뇌하수체 호르몬 결핍, 다양환관 증후군, LH의 비정상 베타 아단위, FSH의 비정상 베타 아단위, 종괴 병변, 하수체선종, 낭종, 안형요와(sella)(여성에서의 유방, 남성에서의 폐 및 전립선)에 대한 전이성 암, 침윤성 장애, 혈색소증, 유육종증, 조직구증, 림프종, 림프구성 뇌하수체염, 감염, 뇌수막염, 하수체 출혈, 고프로락틴혈증, 갑상선기능저하증, 의도적 (의원성) 속발성 성기능저하, 빈안장 증후군(Empty sella), 뇌하수체 경색, 쉬한 증후군(Sheehan syndrome), 신경성 식욕부진증, 울혈성 부식 과다형성, 및 GnRH 결핍과 관련된 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 신호전달 경로 중 하나 이상과의 상호작용에 의해 상기 신호전달 경로에 의존적인 질환의 예방 및/또는 치료에서 유용하다. 본 발명은 따라서 본원에 기재된 신호전달 경로, 바람직하게는 FSHR 매개 신호전달 경로의 조절제, 바람직하게는 작용제, 더 바람직하게는 양성 알로스테릭 조절제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 FSH와의 경쟁적 상호작용 없이 세포내 수용체 도메인에 결합하는 것으로 추정되지만, 이들은 이의 수용체에 대한 FSH의 알로스테릭 증대제로서 작용한다. 비경쟁적인 상호작용은 본 발명의 화합물이 나타낸 작용제 활성의 성질을 의미하고, 화합물은 FSHR에 대한 FSH의 결합의 규모를 실질적으로 감소시키지 않으면서 FSHR을 활성화한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 난포 발생의 자극, 배란 유도, 조절된 난소 과자극, 시험관내 수정을 포함하는 보조 생식 기술, 몇몇 유형의 정자형성의 실패를 포함하는 남성 생식샘저하증 및 남성 불임에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 FSHR 활성에 의해 발생, 매개 및/또는 전파된 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 중 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여된다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 생식 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 중 적어도 하나 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물은 상기 정의된 바와 같은 유효량으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 치료는 경구 투여이다.
소정의 실시형태에서, 치료의 방법은 배란 유도 및/또는 제어된 난소 과자극을 달성하는 것을 목표로 한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 치료의 방법은 (a) 상기 기재된 바와 같은 치료의 방법에 따라 포유류를 치료하는 단계, (b) 상기 포유류로부터 난소를 수집하는 단계, (c) 상기 난소를 수정시키는 단계 및 (d) 상기 수정된 난소를 숙주 포유류로 이식하는 단계를 포함하는 시험관내 수정 방법에 대한 기초를 형성한다. 숙주 포유류는 치료된 포유류(즉, 환자) 또는 대상물일 수 있다. 본 발명의 이전의 교시내용 및 이의 실시형태가 편의에 따라서 치료의 방법에 대한 제한 없이 유효하고 적용 가능하다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료에 대한 특정한 세포의 감수성은 조사 또는 임상 분야의 과정에서든 특히 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로, 세포의 배양물은 활성 물질이 FSHR 활성을 조절하게 하는데 충분한 시간 기간, 보통 약 1시간 내지 1주 동안 다양한 농도에서 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 시험관내 치료는 생검 샘플 또는 세포주로부터의 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 여포 세포는 성숙 후 자극된다. 치료 후에 남은 생존 가능한 세포가 계수되고 추가로 처리된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 조사에 중요하고, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호 전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 형질전환 동물의 모델을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드의 소정의 단계의 결정을 위해, 상호작용 화합물은 신호를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본원에 언급된 임상 질환에서 FSHR 의존적 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 또한 사용될 수 있다.
명세서의 이전의 문단에 따른 용도는 시험관내 또는 생체내 모델에서 수행될 수 있다. 조절은 본 명세서의 과정에 기재된 기법에 의해 모니터링될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 시험관내 용도는 바람직하게는 생식 장애를 겪는 인간의 샘플에 적용된다. 몇몇 특정한 화합물 및/또는 이의 유도체의 시험은 인간 대상체의 치료에 최고로 적합한 그 활성 성분의 선택이 가능하게 한다. 선택된 유도체의 생체내 용량 속도는 유리하게는 시험관내 데이터와 관련하여 FSHR 감수성 및/또는 각각의 대상체의 질환의 중증도로 예비 조정된다. 따라서, 치료학적 효율은 현저히 증대된다. 더욱이, 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 생성을 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속하는 교시내용은 편의에 따라서 FSHR 활성의 조절을 위한 화합물의 용도에 대한 제한 없이 유효하고 적용 가능하다.
본 발명은 또한 FSHR 활성에 의해 발생, 매개 및/또는 전파된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 FSHR 활성에 의해 발생, 매개 및/또는 전파된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 생성을 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 FSHR 매개 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 약제의 생성을 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 추가의 약제 활성 성분의 제제를 위한 중간체로서 더욱이 사용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비화학 방식으로, 예를 들어 활성 성분을 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제와 배합함으로써, 및 임의로 적절한 제형 중의 단일 또는 더 많은 다른 활성 물질과 함께 제조된다.
본 발명의 또 다른 목적은 FSHR 활성에 의해 발생, 매개 및/또는 전파된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 생식 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 이의 임의의 바람직한 실시형태에 관한 본 명세서의 이전의 교시내용은 생식 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링에서의 사용을 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물 및 이의 염에 대한 제한 없이 유효하고 적용 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 1회 또는 수회 질환의 발생 전에 또는 후에 투여되어 치료제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 용도의 상기 언급된 화합물 및 의학 생성물은 치료학적 치료에 특히 사용된다. 치료학적 관련 효과는 약간의 정도로 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 질환 또는 병리학적 병태와 연관되거나 이것이 원인인 하나 이상의 생리학적 또는 생화학 매개변수를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 복귀시킨다. 모니터링은 치료의 종류인 것으로 생각되고, 단 화합물은 예를 들어 반응을 부스팅하고, 병원균 및/또는 질환의 증상을 완전히 없애기 위해 별개의 간격으로 투여된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 미리 또는 생기고 지속하는 증상을 치료하기 위해 장애의 발생 가능성을 감소시키거나 심지어 FSHR 활성과 연관된 장애의 개시를 방지하도록 또한 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 장애는 생식 장애이다.
본 발명의 의미에서, 예방학적 치료는 대상체가 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 병태, 예컨대 가족성 소인, 유전적 결함 또는 이전의 겪은 질환에 대한 임의의 예비병태를 가지는 경우 권고된다.
본 발명은 더욱이 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
"약제"는 본 발명의 의미에서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제제(예를 들어, 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제)를 포함하고, 유기체의 이의 전체 병태 또는 특정한 구역의 병태의 병리학적 변형이 적어도 일시적으로 확립하는 방식으로 FSHR 활성과 연관된 질환을 겪는 환자의 예방, 치료, 추적관찰 또는 차후관리에 사용될 수 있는, 의학 분야의 임의의 물질이다.
다양한 실시형태에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와 조합되어 투여될 수 있다. 상승 효과는 약제학적 조성물 중의 하나 초과의 화합물에 의해 달성될 수 있고, 즉 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 또 다른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 상이한 구조 스캐폴드의 화합물인 활성 성분으로서의 적어도 또 다른 물질과 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 본 화합물은 공지된 수정 유도 물질과 조합되기에 적합하다. 소정의 실시형태에서, 다른 활성 약제학적 성분은 FSH, α-FSH(고날 F), β-FSH, LH, hMG 및 2-(4-(2-클로로-1,2-디페닐에테닐)-페녹시)-N,N-디에틸-에탄아민 시트레이트(클로미펜 시트레이트)의 군으로부터 선택된다. 추가의 배란 부가물은 당업자에게 공지되어 있고(비고, 예를 들어 WO 2002/09706(본원에 참조로 포함됨)), 본 발명의 화합물에 의해 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 임의로, 유효량의 추가의 활성 성분의 별개의 팩으로 이루어진 키트를 제공한다. 키트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 키트는 예를 들어 별개의 앰플을 포함할 수 있고, 각각 용해 또는 동결 건조 형태의 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 유효량의 추가의 활성 성분을 함유한다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "치료," "치료한다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바대로 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 이의 발생의 지연, 또는 이의 진행의 저해를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 투여된다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여된다. 예를 들어, 치료는 증상의 발생 전에 감수성인 개체에게 투여된다(예를 들어, 증상의 병력의 견지에서 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자의 견지에서). 치료는 예를 들어 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 또한 지속된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 상기 제공된 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반 조건, 감염의 중증도, 특정한 물질, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투약량의 통합성을 위해 투약량 단위 형태로 제제화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는 본원에 사용된 바대로 치료되는 환자에 적절한 물질의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 용법이 합당한 의학 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정한 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정한 화합물과 조합되어 또는 동시적으로 사용된 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점액제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료학적 효과를 얻도록 경구로 또는 비경구로 1일에 1회 이상 매일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 및 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏의 대상체 체중의 투약량 수준으로 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 임의로 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 애쥬번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 방향 및 향료 물질을 또한 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 무균 주사용 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 분야에 따라 제제화된다. 무균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션이다. 사용되는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액(U.S.P.) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 종래에 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 완화 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제제에서 사용된다.
주사용 제제는 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 무균 물 또는 다른 무균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태의 무균제를 혼입함으로써 무균화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 대개 원해진다. 이것은 불량한 수용해도로 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성된다. 화합물의 흡수의 속도는 이후 이의 분해 속도에 따라 달라지고, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데폿 주사용 제제는 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세에멀션 중에 화합물을 포획시킴으로써 또한 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕괴제, 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 보유제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산 나트륨 라우릴, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 또한 임의로 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 사용된다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하고, 또한 임의로 지연 방식으로 오직 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 사용된다.
활성 화합물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 또한 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 일반 실행으로서, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 타정 활택제 및 다른 타정 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미결정질 셀룰로스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 임의로 또한 완충제를 포함한다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하고, 또한 임의로 지연 방식으로 오직 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요한 바대로 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이액 및 점안액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 생각된다. 추가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가 이점을 가지는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질 중에 화합물을 용해 또는 분배시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 증대제는 피부에 걸친 화합물의 플럭스를 증가시키도록 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 FSHR 활성을 알로스테릭하게 조절하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 양성 방식으로 생물학적 샘플에서 FSHR 또는 이의 돌연변이체의 활성을 알로스테릭하게 조절하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 FSH 수용체의 강하고 선택적인 조절제이다. FSH 수용체에 대한 이의 선택성은 LH 수용체에 비해 3배 내지 10배이고, TSH 수용체에 비해 심지어 10배 내지 100배이지만, EC50 또는 IC50의 양은 비연관 G 단백질 커플링된 수용체(GPCR) 또는 비-GPCR 표적에서 10 μM 초과에 이른다. 본 발명은, FSHR 신호전달로부터 생긴 임의의 장애의 진단을 위한 및/또는 이의 치료에서 조사 도구로서 유리하게 적용될 수 있는, FSHR 신호 캐스케이드의 조절 및/또는 조정에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은, FSH의 생성 및 FSH와 FSHR과의 상호작용(예를 들면, FSH 신호 전달/수용체 활성화의 메커니즘)에 영향을 미치거나 이에 의해 영향을 받는 것으로 생각되는, 많은 인자의 평가를 포함하는, FSH의 생물학적 역할을 이해하는 데에 대한 독특한 도구로서 시험관내 유용하다. 본 화합물은 FSHR과 상호작용하는 다른 화합물의 발생에 또한 유용한데, 왜냐하면 본 화합물이 그 발생을 촉진하는 중요한 구조-활성 관계(SAR) 정보를 제공하기 때문이다. FSHR에 결합하는 본 발명의 화합물은 살아 있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 균질액, 정제된, 천연 생물학적 재료 등에서 FSHR을 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 화합물을 표지함으로써, 이의 표면에서 FSHR을 가지는 세포를 확인할 수 있다. 또한, FSHR에 결합하는 이의 능력에 기초하여, 본 발명의 화합물은 인시츄 염색, FACS(형광 활성화 세포 분류), 웨스턴 블로팅, ELISA(효소 연결 면역흡착 검정) 등, 수용체 정제에, 또는 세포 표면에서 또는 투과 가능한 세포 내에 FSHR을 발현하는 세포의 정제에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학 조사 및 진단 용도를 위한 상업용 조사 시약으로서 사용될 수 있다. 이러한 용도는 다양한 기능 검정에서의 후보 FSH 작용제의 활성을 정량화하기 위한 보정 기준으로서의 용도; 무작위 화합물 스크리닝에서의, 즉 FSH 수용체 리간드의 새로운 패밀리를 찾는 데 있어서의 차단 시약으로서의 용도(화합물은 현재 청구된 FSH 화합물의 회수를 차단하도록 사용될 수 있음); FSHR 수용체와의 동시 결정화에서의 용도(즉, 본 발명의 화합물은 FSHR에 결합된 화합물의 결정의 형성을 허용하여, x선 결정학에 의한 수용체/화합물 구조의 결정이 가능하게 함); 다른 조사 및 진단 용도(여기서, FSHR는 바람직하게는 활성화되거나, 이러한 활성화는 FSH 작용제 등의 공지된 분량에 대해 편리하게 보정됨); 세포의 표면에서의 FSHR의 발현을 결정하기 위한 프로브로서의 검정에서의 용도; 및 FSHR 결합 리간드와 동일한 자리에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 검정의 개발을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 및/또는 치료 유효성의 진단을 위해 신체 측정과 조합되어 적용될 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 FSHR 매개 병태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 인간 또는 동물이든 건강 상태의 직접적인 및 즉각적인 개선을 발생시키는 광범위한 스펙트럼의 치료를 위한 유망한 새로운 접근이다. 영향은 단독으로 또는 다른 수정 유도 치료와 조합되어 불임과 효과적으로 싸우는 것에 특히 유리하다. 특히, 본 발명의 화합물은 배란 유도 및 보조 생식 기술 둘 다에 대한 네이티브 FSH 효과를 강화시킨다. 본 발명의 경구로 생체 이용 가능하고 활성인 새로운 화학 집합체는 환자에 대한 편리함 및 의사에 대한 순응도를 개선한다.
본 발명의 화합물은 1차 스크린에서 활성(FSH를 가지거나 이것이 없는 CHO)이고, 2차 스크린에서 선택적(TSHR 및 LHR에 대한 무의 또는 감소한 활성)이고, 과립막 세포 에스트로디올 검정에서 강력하다. hERG도 임의의 독성 효과도 시험관내 관찰될 수 없었다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 시험관내 수정 방법을 제공한다:
(a) 상기 기재된 바와 같은 방법에 따라 포유류를 처리하는 단계,
(b) 상기 포유류로부터 난자를 수집하는 단계,
(c) 상기 난자를 수정시키는 단계, 및
(d) 상기 수정된 난자를 숙주 포유류로 이식하는 단계.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변이체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드럭 및/또는 대사물질은 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용 및 편리한 취급을 특징으로 한다. 이들 특징은 재현 가능한 작용(여기서, 가교 반응성의 결여가 포함됨), 및 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용에 대한 기초를 형성한다.
용어 "생물학적 샘플"은, 본원에 사용된 바대로, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 얻어진 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 FSHR 또는 이의 돌연변이체 활성의 조절은 당업자에게 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 시편 저장, 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
예시
하기 실시예에 도시된 바대로, 소정의 예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 소정의 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적인 방법, 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바대로 모든 화합물 및 이들 화합물의 각각의 하위종류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
하기 실시예에 사용된 화합물 번호는 상기 기재된 화합물 번호에 상응한다.
1H NMR은 내부 표준품으로서 중수소 치환된 용매의 잔류 신호를 사용하여 Bruker 400 MHz 분광기에서 기록되었다. 화학 이동(δ)은 잔류 용매 신호(DMSO-d6 중의 1H NMR에 대한 δ = 2.49 ppm)에 대해 ppm으로 기록된다. 1H NMR 데이터는 하기와 같이 기록된다: 화학 이동(다중도, 커프링 상수 및 수소의 수). 다중도는 하기와 같이 요약된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넓음).
하기 조건 하에 LC-MS 분석을 수행하였다:
방법: A: H2O 중의 0.1% TFA, B: ACN 중의 0.1% TFA; 실행 시간: 6.5분; 유속: 1.0 ㎖/분; 구배: 4.5분 내에 5 내지 95% B, 파장 254 및 215 nM; 칼럼: Waters Sunfire C18, 3.0x50 mm, 3.5 um, 포지티브 모드; 질량 스캔: 100 내지 900 Da.
실시예
1: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 1)
반응식 1
단계 1:
에틸 8-
브로모
-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-1,4-
디하이드로크로
메노[4,3-c]
피라졸
-3-
카복실레이트
t-BuOH(30 ㎖) 및 아세트산(420 ㎎, 7 mmol)의 혼합물 중의 (Z)-에틸 2-(6-브로모-7-메톡시-4-옥소크로만-3-일리덴)-2-하이드록시아세테이트(500 ㎎, 1.4 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 (3,5-디클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(290 ㎎, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 의해 용해시키고, 물(10 ㎖), 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색의 고체로서 표제 화합물(600 ㎎, 75%)을 얻었다.
단계
2:
8
-
브로모
-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-1,4-
디하이드로크로메
노[4,3-c]피라졸-3-카복실산
THF(10 ㎖) 및 H2O(10 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH.H2O(17 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 1.5NHCl의 용액에 의해 산성화시켰다. 고체를 여과시키고 건조시켜 미백색의 고체로서 원하는 화합물(80 ㎎, 89%)을 얻었다.
단계
3:
8
-
브로모
-N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-1,4-디하이드로
크로메노[4,3-c]피라졸
-3-
카복스아마이드
DMF(10 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(500 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 N-tert-부틸 메틸 아민(140 ㎎, 1.6 mmol), HATU(420 ㎎, 1.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(280 ㎎, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨(10 ㎖, 10%)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액(30 ㎖, 10% 용액), 염수(30 ㎖)에 의해 세척하고 무수 황산나트륨 위로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고; 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 화합물(40 ㎎, 67%)을 얻었다.
단계 4:
메틸
2-(4-(3-(
tert
-
부틸(메틸)카바모일
)-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트
디옥산(6 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(200 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(150 ㎎, 0.56 mmol), PdCl2(dppf)(54 ㎎, 0.07 mmol) 및 KF(43 ㎎, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 질소에 의해 탈기시키고 물(4 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고; 미정제 생성물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)에 의해 세척하고 황산나트륨 위로 건조시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고; 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르: 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 원하는 화합물(90 ㎎, 51%)을 얻었다.
단계 5: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 1)
MeOH(20 ㎖) 및 THF(20 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(200 ㎎, 0.33 mmol)의 첨가된 용액에 0.5시간 동안 실온에서 NaBH4(50 ㎎, 1.32 mmol)를 첨가한다. 물(10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 DCM(100 ㎖)에 의해 추출하고, 이후 황산나트륨 위로 건조시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고; 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르: 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 화합물(100 ㎎, 65%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
실시예
2: 8-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 2)
MeOH(12 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(100 ㎎, 0.066 mmol) 및 NH3의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 제공하고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물(60 ㎎, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 1에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
3: (1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-8-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-하이드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-일)메타논(화합물 102)
반응식 2
단계 1: (8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-하이드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-일)메타논의 합성
DMF(20 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(500 ㎎, 1.07 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 2,2-디메틸피페리딘-4-올(166 ㎎, 1.28 mmol), HATU(407 ㎎, 1.07 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(0.57 ㎖, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨(10 ㎖, 10%)에 의해 급냉시키고, EtOAc(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ㎖)에 의해 세척하고 무수 Na2SO4 위로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고; 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르 및 에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 화합물(500 ㎎, 80%)을 얻었다.
단계 2: (1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-8-(피리딘-2-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-일)(4-하이드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-일)메타논(화합물 102)의 합성
DMF(5 ㎖) 중의 (8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)(4-하이드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-일)메타논(200 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 2-(트리부틸스타닐)피리딘(193 ㎎, 0.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(29 ㎎, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파처리하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여준다. 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색의 고체로서 원하는 화합물(30 ㎎, 15%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.54 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 24.2, 10.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
실시예
4. N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-8-(5-카바모일피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 104)
반응식 3
단계
1: 8
-
브로모
-N-(2-
시아노프로판
-2-일)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)-7-
메톡시
-1,4- 디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(4 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(100 ㎎, 0.229 mmol), HATU (9104 ㎎, 0.275 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판니트릴(29 ㎎, 0.344 mmol) 및 DIPEA(89 ㎎, 0.687 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 8-브로모-N-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(95 ㎎, 82%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 503.0.
단계
2: 8
-
브로모
-N-(2-
시아노프로판
-2-일)-1-(3,5-
디플루오로페닐
)-7-
메톡시
-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
0℃에서, DMF(4 ㎖) 중의 8-브로모-N-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(95 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 NaH(31 ㎎, 0.76 mmol) 및 CH3I(54 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 N2 하에 실온에서 첨가하고, 포화 NH4Cl에 의해 급냉시키고, Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 8-브로모-N-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(70 ㎎, 71.4%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 516.8.
단계 3: N-(2-시아노프로판-2-일)-8-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 105)
DMF(3 ㎖) 및 물(0.6 ㎖) 중의 8-브로모-N-(2-시아노프로판-2-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(70 ㎎, 0.136 mmol), 5-시아노피리딘-3-일붕소산(40 ㎎, 0.272 mmol), P(tBu)3PdG2(7 ㎎, 0.0136 mmol) 및 NaHCO3(34 ㎎, 0.408 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파에서 120℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-(2-시아노프로판-2-일)-8-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(30 ㎎, 41%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 541.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.65 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.96 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.84 (s, 6H).
단계 4: N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-8-(5-카바모일피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 104)
MeOH(2 ㎖) 중의 N-(2-시아노프로판-2-일)-8-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.037 mmol), NH4OH(0.5 ㎖) 및 H2O2(0.5 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-8-(5-카바모일피리딘-3-일)-1-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(12 ㎎, 56%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 577.0.1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.65 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.96 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.168-7.145 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.84 (s, 6H).
하기 화합물을 반응식 3에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
5. N-tert-부틸-8-(4-카바모일피리미딘-2-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 111)
반응식 4
단계 1: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
디옥산(3 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(100 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(9 ㎎, 0.04 mmol), PCy3(11 ㎎, 0.04 mmol) 및 KOAc(56 ㎎, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 정제하여 황색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(30 ㎎, 27%)를 얻었다.
단계 2: N-
tert
-부틸-8-(4-
시아노피리미딘
-2-일)-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
디옥산(1.5 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴(10 ㎎, 0.06 mmol), Pd(dppf) Cl2(3 ㎎, 0.003 mmol) 및 KF(3 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(4-시아노피리미딘-2-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(12 ㎎, 75%)를 얻었다. LCMS: m/z=563(M+H).
단계 3: N-
tert
-부틸-8-(4-
카바모일피리미딘
-2-일)-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 111)
아세톤/H2O(2 ㎖/0.4 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-(4-시아노피리미딘-2-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드의 용액에 NaOH(4 ㎎, 0.1 mmol) 및 H2O2(0.5 ㎖, 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고 미정제물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(4-카바모일피리미딘-2-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(5 ㎎, 45%)를 얻었다. LCMS m/z=581 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 3H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 4에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
6. N-tert-부틸-N-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 121)
반응식 5
단계 1: N-(2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸)-2-
메틸프로판
-2-
아민
DMF(5 ㎖) 중의 2-(tert-부틸아미노)에탄올(500 ㎎, 4.27 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다질(581 ㎎, 8.54 mmol) 및 TBSCl(962 ㎎, 63.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)에 의해 추출하고, 물(20 ㎖ x 4)에 의해 세척하고 무수 Na2SO4 위로 건조시켰다. 유기 상을 농축시켜 무색의 오일로서 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-아민(770 ㎎, 78%)을 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 232.2.
단계
2: 7
-
메톡시
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-카복실산
디옥산/H2O(5/1, 2 ㎖) 중의 8-브로모-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(104 ㎎, 0.50 mmol), PdCl2(dppf)(36.6 ㎎, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3(161 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고; 미정제 생성물을 정제한다 by HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 원하는 화합물(100 ㎎, 90%)을 얻었다. LCMS m/z=409 [M+H]+
단계 3: N-tert-부틸-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(1 ㎖) 중의 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(50 ㎎, 0.123 mmol)의 용액에 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-아민(57 ㎎, 0.246 mmol), DIEA(48 ㎎, 0.369 mmol) 및 HATU(70 ㎎, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 첨가하고, 이후 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 적접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 26%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 622.
단계 4: N-tert-부틸-N-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 121)
THF(1 ㎖) 중의 N-tert-부틸-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.032 mmol)의 용액에 TBAF(25 ㎎, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-N-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(3 ㎎, 19%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 507.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54-7.53 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J=2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.51 (d, J=2 Hz,1H), 5.47 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.82 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 5에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
7: 1-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드(화합물 134)
반응식 6
단계
1: 3
-
메틸
-3-(
메틸아미노
)부탄-1-올
THF(10 ㎖) 중의 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(434 ㎎, 2.0 mmol) 및 LiAlH4(10 ㎖, 10 mmol, THF 중의 1 mol/L)의 혼합물을 N2 하에 밤새 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(4 ㎖), 이어서 15% NaOH(1 ㎖ 수성)를 첨가하였다. 혼합물을 이후 DCM:MeOH 10:1(20 ㎖ x 3)에 의해 추출하고, 염수(10 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 3-메틸-3-(메틸아미노)부탄-1-올(117 ㎎, 수율 50%)을 얻었다. m/z=118.2 [M+H]+
단계
2: 4
-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)-
N,2
-디메틸부탄-2-
아민
DMF(10 ㎖) 중의 3-메틸-3-(메틸아미노)부탄-1-올(117 ㎎, 1.0 mmol), TBDPSCl(274 ㎎, 1.0 mmol) 및 이미다졸(210 ㎎, 3.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc(80 ㎖)에 의해 희석하고 물(20 ㎖ x 3), 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카 겔:PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N,2-디메틸부탄-2-아민(80 ㎎, 수율 23%)을 얻었다.
단계 3: 8-브로모-N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(5 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(69 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N,2-디메틸부탄-2-아민(54 ㎎, 0.15 mmol), HATU(57 ㎎, 0.15 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(59 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 중탄산나트륨(10 ㎖, 10%)에 의해 급냉시키고 EtOAc(2 x 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 용액(10 ㎖, 10% 용액), 염수(10 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르 및 에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체로서 8-브로모-N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(65 ㎎, 54%)를 얻었다. m/Z=820.2 [M+Na]
단계 4: N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(1.5 ㎖) 중의 8-브로모-N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(27 ㎎, 0.034 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(21 ㎎, 0.10 mmol), Pd(dppf)Cl2(4 ㎎, 0.0068 mmol) 및 NaHCO3(9 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 질소에 의해 탈기시키고 물(0.3 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 120℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고; 미정제 생성물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)에 의해 세척하고 황산나트륨 위로 건조시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고; 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18, A 10 mmol NH4HCO3, B. CH3CN)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(15 ㎎, 55%)를 얻었다. m/Z=822.3 [M+Na]
단계 5: 1-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 134)
THF(2 ㎖) 중의 N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸부탄-2-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(15 ㎎, 0.019 mmol) 및 TBAF(0.06 ㎖, 0.06 mmol, 1.0 mol.L- 1)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC(C18, A 10 mmol NH4HCO3, B. CH3CN)에 의해 정제하여 밝은 황색의 고체로서 1-(3,5-디메톡시페닐)-N-(4-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(6 ㎎, 57%)를 얻었다. m/Z=562.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.73-6.72 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (d, J=2.4 Hz,1H), 5.46 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 6H),3.77-3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H),1.54 (s, 6H).
하기 화합물을 반응식 6에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
8. N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 136)
반응식 7
단계 1:
tert
-부틸 4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트
디옥산/H2O(5/1, 6 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(330 ㎎, 0.61 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(297 ㎎, 0.92 mmol), PdCl2(dppf)(89 ㎎, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(398 ㎎, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 미정제 생성물을 용리제로서 페트 에테르: 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 원하는 화합물(230 ㎎, 56%)을 얻었다.
단계 2: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-8-(3,5-디메틸-1H-
피라졸
-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(120 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 MW 조건 하에 2시간 동안 120℃에서 첨가하였다. 용액을 H2O(50 ㎖)에 의해 희석시키고, EA(20 ㎖ x 3)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 ㎖ x 2)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 농축시켜 옅은 황색의 고체로서 미정제 생성물(100 ㎎, 99%)을 얻었다. m/z = 654 [M+H]+.
단계 3:
메틸
2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(화합물 138)
DMF(3 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(100 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 Cs2CO3(117 ㎎, 0.36 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(55 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하고, 이후 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 메틸 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(100 ㎎, 88%)를 얻었다. LCMS m/z=626 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.43 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.00 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.52 (s, 9H).
단계 4: 8-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 139)
MeOH(2 ㎖) 중의 메틸 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(10 ㎎, 0.016 mmol) 및 NH3의 혼합물을 스케일업하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 생성물(7 ㎎, 70%)을 얻었다. LCMS m/z=611 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.43 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.00 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.52 (s, 9H).
단계 5: 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산(화합물 137)
THF(3 ㎖) 및 H2O(3 ㎖)의 혼합물 중의 메틸 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(90 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH.H2O(29 ㎎, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산(80 ㎎, 91%)을 얻었다. LCMS m/z=612 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.43 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 6H), 1.52 (s, 9H).
단계 6: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 136)
DMF(1 ㎖) 중의 2-(4-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산(45 ㎎, 0.074 mmol)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(12 ㎎, 0.147 mmol), HATU(42 ㎎, 0.11 mmol) 및 DIEA(38.2 ㎎, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 43%)를 얻었다. LCMS m/z=639 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.51 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 7에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
9. N-
tert
-부틸-8-(4-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 144)
반응식 8
단계 1: 8-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 145)
DCM(10 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(250 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 NBS(84 ㎎, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 pre-TLC(peth:EA= 3:2)에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 8-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4 디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(200 ㎎, 70%)를 얻었다. LCMS m/z =610[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: N-
tert
-부틸-8-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 146)
DMAc(3 ㎖) 중의 8-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(90 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 아연 시아나이드(52 ㎎, 0.45 mmol), 아연 분말(30 ㎎, 0.45 mmol) 및 PdP[(t-Bu)3]2(15 ㎎, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 120℃에서 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(60 ㎎, 73%)를 얻었다. LCMS m/z=557 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.55 (t, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 3: N-
tert
-부틸-8-(4-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 144)
MeOH(1 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 NH3.H2O(0.5 ㎖) 및 H2O2(0.5 ㎖, 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(4-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(6 ㎎, 29%)를 얻었다. LCMS m/z=575 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 8에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
10. 3-
카바모일
-5-(1-(3,5-
디클로로페닐
)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)피리딘 1-
옥사이드
(화합물 174)
반응식 9
단계
1: 3
-
카바모일
-5-(1-(3,5-
디클로로페닐
)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-
카보닐
)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)피리딘 1-
옥사이드
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 5-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)니코틴아마이드(30 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA(26 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 정제하여 백색의 고체로서 3-카바모일-5-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)피리딘 1-옥사이드(20 ㎎, 65%)를 얻었다. LCMS m/z=624 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 4H), 7.56 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
하기 화합물을 반응식 9에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
11. 5-(1-(3,5-
디클로로페닐
)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-
카보닐
)-7-
메
톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)니코틴산(화합물 178)
반응식 10
단계1
5-(1-(3,5-
디클로로페닐
)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-
카보닐
)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)니코틴산
디옥산/H2O(1/1, 2 ㎖) 중의 5-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)니코티노니트릴(50 ㎎, 0.085 mmol)의 용액에 NaOH(17 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 100℃에서 첨가하였다. 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 5-(1-(3,5-디클로로페닐)-3-(3,3-디메틸모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)니코틴산(33 ㎎, 65%)을 얻었다. LCMS m/z=609 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.8 Hz, 5H), 3.50 (s, 2H), 1.53 (s, 6H).
하기 화합물을 반응식 10에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
12. N-tert-부틸-8-(1-카바모일-1H-피라졸-4-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 181)
반응식
11
단계 1: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-8-(1H-
피라졸
-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
디옥산/H2O(10/1, 3 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(300 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(217 ㎎, 1.12 mmol), Cs2CO3 (364 ㎎, 1.12 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(45 ㎎, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3))에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(280 ㎎, 95%)를 얻었다. LC-MS m/z=526 [M+H]+.
단계 2: N-tert-부틸-8-(1-카바모일-1H-피라졸-4-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
CH3CN(3 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(50 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 NaOCN(10 ㎎, 0.19 mmol), HOAc(0.2 ㎖), 및 H2O(0.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)(10 ㎖)에 의해 희석시키고, CH2Cl2(10 ㎖ x 2)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(1-카바모일-1H-피라졸-4-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 38%)를 얻었다. LCMS m/z=569 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예
13. N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-8-(5-
우레이
도피리딘-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
반응식 12
단계 1: 8-(5-아세트아미도피리딘-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 182)
AcOH(1 ㎖) 중의 N 8-(5-아미노피리딘-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(5 ㎎, 0.01 mmol)의 용액에 NaOCN(2 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)(5 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(5 ㎖ x 2)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 농축시켰다. 용액을 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 8-(5-아세트아미도피리딘-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(2 ㎎, 33%)를 얻었다. LCMS m/z=594 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-8-(5-
우레이도피리딘
-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 183)
NaOCN(7 ㎎, 0.11 mmol), HOAc(0.05 ㎖), 및 THF/H2O(1/1, 0.1 ㎖) 중의 8-(5-아미노피리딘-3-일)-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.036 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)(10 ㎖)에 붓고, CH2Cl2(10 ㎖ x 2)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위로 호 건조시키고, 농축시켰다. 용액을 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-(5-우레이도피리딘-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(5 ㎎, 24%)를 얻었다. LCMS m/z=595 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예
14. 4-(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카보니트릴(화합물 184)
반응식 15
단계
1: 7
-
메톡시
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-카복실산
디옥산/H2O(5/1, 10 ㎖) 중의 8-브로모-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(1 g, 2.46 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트(1.02 g, 4.93 mmol), PdCl2(dppf)(360 ㎎, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3(1.6 g, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 1시간 동안 100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고; 미정제 생성물을 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 원하는 화합물(300 ㎎, 30%)을 얻었다. LCMS m/z=409 [M+H]+.
단계 2:
tert
-부틸 4-(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트
DMF(3 ㎖) 중의 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(50 ㎎, 0.123 mmol), HATU(51 ㎎, 0.135 mmol), tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(34 ㎎, 0.135 mmol) 및 DIPEA(48 ㎎, 0.369 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 tert-부틸 4-(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(55 ㎎, 37.2%)를 얻었다. LCMS m/z=605 [M+H]+.
단계
3: (2,2-디메틸피페라진-1-일)
(7-
메톡시
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)메타논
하이드로클로라이드
DCm(2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(55 ㎎, 0.091 mmol) 및 디옥산/HCl(4M, 1 ㎖)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 농축시켜 백색의 고체로서 (2,2-디메틸피페라진-1-일)(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)메타논 하이드로클로라이드(40 ㎎, 54%)를 얻었다. LCMS m/z =505 [M+H]+.
단계
4: 4
-(7-
메톡시
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카보니트릴
(2,2-디메틸피페라진-1-일)(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)메타논 하이드로클로라이드(20 ㎎, 0.037 mmol), 사아닉 브로마이드(8 ㎎, 0.074 mmol) 및 TEA(12 ㎎, 0.111 mol)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 200 내지 300 mesh, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 4-(7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카보니트릴(10 ㎎, 50%)을 얻었다. LCMS m/z = 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53-7.52(m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.65 (s, 6H).
실시예
15. N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-8-(5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 185)
반응식 14
단계 1: N-tert-부틸-8-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-인일)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(2 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(47.5 ㎎, 0.1 mmol), tert-부틸디메틸(프로프-2-인일옥시)실란(51 ㎎, 0.3 mmol), CuI(6 ㎎, 0.03 mmol), Pd(PPh3)4(14 ㎎, 0.012 mmol), TEA(0.15 ㎖)의 혼합물을 10시간 동안 105℃에서 첨가하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색의 액체로서 원하는 순수한 생성물(15 ㎎, 33%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48-7.51 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H). m/z= 566.2 [M+H]+.
단계 2: N-
tert
-부틸-8-(3-
하이드록시프로프
-1-인일)-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
THF(5 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-인일)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(56.5 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF(1 ㎖, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 EtOAc(50 ㎖)에 의해 희석시키고 염수에 의해 세척하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜 원하는 미백색의 고체로서 미정제 화합물 N-tert-부틸-8-(3-하이드록시프로프-1-인일)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(30 ㎎, 66%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 사용하였다. m/z= 452.1 [M+H] +.
단계 3:
메틸
3-(3-(
tert
-
부틸(메틸)카바모일
)-7-
메톡시
-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)프로피올레이트
THF(5 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-(3-하이드록시프로프-1-인일)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(50 ㎎, 0.11 mmol), NaCN(6 ㎎, 0.11 mmol), MnO2(145 ㎎, 1.65 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 순수한 생성물(5 ㎎, 12%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51-7.54 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). m/z= 480.0 [M+H]+, 및 백색의 고체로서 6(5 ㎎, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51-7.54 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). m/z= 466.0 [M+H]+.
단계 4: 8-(3-아미노-3-옥소프로프-1-인일)-N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 186)
MeOH(3 ㎖) 중의 메틸 3-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)프로피올레이트(10 ㎎, 0.021 mmol) 및 NH3의 용액을 밀봉 관 내에서 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 백색의 고체로서 생성물(5 ㎎, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.54 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). m/z= 465.2 [M+H]+.
단계 5: N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-8-(5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 185)
NH2NH2H2O(2 ㎖) 중의 메틸 3-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)프로피올레이트(6 ㎎, 0.0125 mmol)의 용액을 MW 조건 하에 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-8-(5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(2 ㎎, 25%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57-7.59 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). m/z= 480.0 [M+H]+.
하기 화합물을 반응식 14에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
16. 1-(3,5-디클로로페닐)-N-에틸-N-(에틸설포닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 188)
반응식 15
단계
1: 1
-(3,5-
디클로로페닐
)-N-에틸-7-
메톡시
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(3 ㎖) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(100 ㎎, 0.212 mmol), HATU(97 ㎎, 0.255 mmol), 에탄아민 하이드로클로라이드(21 ㎎, 0.255 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 1-(3, 5-디클로로페닐)-N-에틸-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(100 ㎎, 94%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 498.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.598 (s, 1H), 7.551-7.546 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.509-7.504 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.310-7.304 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.863-6.850 (m, 1H), 6.652 (s, 1H), 6.555-6.550 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.617 (s, 2H), 3.880 (s, 3H), 3.863 (s, 3H), 3.510-3.441 (m, 2H), 1.273-1.237 (t, 3H, J=2.0 Hz).
단계 2: 1-(3,5-디클로로페닐)-N-에틸-N-(에틸설포닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 188)
0℃에서, DMF 중의 1-(3, 5-디클로로페닐)-N-에틸-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(100 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 NaH(24 ㎎, 0.6 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(77 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 N2 하에 70℃에서 첨가하고, 포화 NH4Cl에 의해 급냉시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 1-(3,5-디클로로페닐)-N-에틸-N-(에틸설포닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(15 ㎎, 12.7%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 590.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.53 (m, 3H,), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 6H).
실시예
17. N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-8-(2-
메톡시
-5-
메틸
피리딘-3-일)-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 189)
반응식 16
단계
1: 1
-(3,5-
디클로로페닐
)-8-(2-
플루오로
-5-
메틸피리딘
-3-일)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산
디옥산/H2O(5/1, 5 ㎖) 중의 8-브로모-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(160 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일붕소산(106 ㎎, 0.68 mmol), PdCl2(dppf)(50 ㎎, 0.068 mmol) 및 KF(39 ㎎, 0.68 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 미정제 생성물을 by 분취용 HPLC에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 원하는 화합물(80 ㎎, 47%)을 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 500.
단계 2: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-8-(2-
플루오로
-5-
메틸피리딘
-3-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
DMF(3 ㎖) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(40 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 N,2-디메틸프로판-2-아민(14 ㎎, 0.16 mmol), HATU(45 ㎎, 0.12 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(21 ㎎, 0.16 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 첨가하고, 이후, 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 화합물(10 ㎎, 22%)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z = 569 [M+H]+.
단계 3: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-8-(2-
메톡시
-5-
메틸피리딘
-3-일)-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 189)
CH3OH(1 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(5 ㎎, 0.009 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 메탄올레이트(1.5 ㎎, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 원하는 화합물(2 ㎎, 39%)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z = 581 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예
18. N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 190, 191 및 192)
반응식 17
단계
1: 1
-((2,2-디메틸-1,3-
디옥솔란
-4-일)
메틸
)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
DMF(10 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500 ㎎, 2.57 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(501 ㎎, 2.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3, DMF, 0C(1.25 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 용액을 여과시키고 농축시켜 황색의 오일로서 원하는 화합물(500 ㎎, 63%)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z = 309 [M+H]+.
단계 2: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
디옥산/H2O(5/1, 2 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(50 ㎎, 0.093 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(57 ㎎, 0.19 mmol), PdCl2(dppf)(8 ㎎, 0.009 mmol) 및 Cs2CO3(62 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물, 10 mM)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(30 ㎎, 51%)를 얻었다. LCMS(ESI) m/z = 640 [M+H]+.
단계 3: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
THF(3 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(30 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서의 1M HCl(수성, 0.6 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 첨가한 후, 용액을 CH2Cl2(100 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 67%)를 얻었다. LCMS(ESI) m/z = 600[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 화합물 190의 키랄 분리는 화합물 191 및 이의 입체이성질체 화합물 192를 주었다. 화합물 191 및 화합물 192 둘 다의 입체화학은 시험적으로 배정된다.
하기 화합물을 반응식 17에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
19. N-tert-부틸-8-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 193)
반응식 18
단계 1: N-
tert
-부틸-8-
하이드록시
-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-카복스아마이드
-10℃에서, BCl3을 N-tert-부틸-8-이소프로폭시-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(200 ㎎, 0.44 mmol)에 첨가하고 2시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 이후, 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3(20 ㎖)에 첨가하고, DCM(50 ㎖ x 3)에 의해 추출하고, 건조시키고 증발시켜 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-하이드록시-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(220 ㎎, 미정제)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 414.
단계 2: N-
tert
-부틸-8-(1-
하이드록시프로판
-2-
일옥시
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 193)
DMF(1 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-하이드록시-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(15 ㎎, 0.036 mmol), 2-브로모프로판-1-올(7.4 ㎎, 0.054 mmol) 및 Cs2CO3(35 ㎎, 0.108 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(10 ㎎, 59%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 472.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52-7.47 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.46-5.38 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H). 3.6 (t, 1H, J=6.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.76 (t, 1H, J=6.4 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.11 (d, 3H, J=6.4 Hz).
실시예
20.
N-
tert
-부틸-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 194)
반응식 19
단계 1: N-
tert
-부틸-8-
에티닐
-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3-카복스아마이드
DME(10 ㎖) 및 톨루엔(5 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(500 ㎎, 1.05 mmol), 트리부틸(에티닐)스타난(1.65 g, 5.25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(147 ㎎, 0.21 mmol), PPh3(110 ㎎, 0.42 mmol), 및 TEA(318 ㎎, 3.15 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 마이크로파에서 140℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 200 내지 300 mesh, PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-에티닐-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(390 ㎎, 88%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 422.1.
단계 2: N-
tert
-부틸-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 194)
t-BuOH(3 ㎖), 톨루엔(3 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-에티닐-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(110 ㎎, 0.261 mmol), NaN3(85 ㎎, 1.306 mmol), 아스코르브산나트륨(103 ㎎, 0.522 mmol) 및 CuSO4(42 ㎎, 0.261 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 N2 하에 80℃에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트에 의해 여과시키고 DCM(50 ㎖ x 3) 및 MeOH(5 ㎖ x 3)에 의해 추출하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC(실리카 겔: DCM:EA=10:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(25 ㎎, 18%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 465.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.976 (s, 3H), 3.281 (s, 3H), 1.515 (s, 9H).
실시예
21. N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 195)
반응식 20
단계 1: N-
tert
-부틸-1-(3,5-
디클로로페닐
)-8-(2-
플루오로
-3-포밀
페닐
)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
디옥산/H2O(5/1, 2 ㎖) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(50 ㎎, 0.093 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 2-플루오로-3-포밀페닐붕소산(35 ㎎, 0.186 mmol), KF(11 ㎎, 0.186 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(14 ㎎, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 2시간 동안 90℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Combi-Flash(이동상: 아세토니트릴/물(10 mM NH4HCO3)에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-3-포밀페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 37%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 582.
단계 2: N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 195)
CH3OH(2 ㎖) 및 THF(0.5 ㎖) 중의 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-3-포밀페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(20 ㎎, 0.034 mmol)의 용액에 NaBH4(2.6 ㎎, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고 분취용 HPLC(10 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-8-(2-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(15 ㎎, 75%)를 얻었다. LCMS m/z [M+H]+ 584. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.31- 7.22 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예
22. N-(tert-부틸)-8-((1SR,2SR)-2-카바모일사이클로프로필)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
반응식 21
단계 1: N-(
tert
-부틸)-1-(3,5-
디클로로페닐
)-7-
메톡시
-N-
메틸
-8-비닐-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드
2 ㎖의 EtOH(0.1 mol/L) 중의 8-브로모-N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(100 ㎎, 0.186 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(5 ㎎, 0.372 mmol), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(0.1 당량) 및 TEA(2 당량)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 환류되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 분취용 TLC(DCM)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-비닐-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(85 ㎎, 수율: 94.44%)를 얻었다. LCMS: m/Z=487(M+H) +.
단계
2: (1RS,2SR
)-에틸 2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실레이트(화합물 197) 및(
1SR,2SR
)-에틸 2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실레이트(화합물 198)
5 ㎖의 톨루엔 중의 화합물 N-tert-부틸-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-8-비닐-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(85 ㎎, 0.175 mmol), 에틸 디아조아세테이트(200 ㎎, 10 당량)의 혼합물을 스케일업하고 3일 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 이성질체 1(10 ㎎, 10%) 및 백색의 고체로서 이성질체 2(25 ㎎, 25%)를 얻었다.
화합물 197: LCMS: m/Z=572[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.51 (m, 2H). 7. 50-7. 49 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.44-5. 33 (m, 2H), 3.91-3. 88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.0-1.99 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.17-1.15 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 3H). 입체화학은 일시적으로 배정되었다.
화합물 198: LCMS: m/Z=572 [M+H]+.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.39-5.38 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H),1.29-1.26 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 1H). 입체화학은 일시적으로 배정되었다.
단계 3: (1SR,2SR)-2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실산(화합물 204)
MeOH/H2O(3:1)(4 ㎖) 중의 (1SR,2SR)-에틸 2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실레이트(화합물 198)(20 ㎎, 0.035 mmol)의 용액을 LiOH.H2O(10 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 용매를 농축시키고 분취용-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실산(17 ㎎, 수율: 89.5%)을 얻었다. LCMS: m/z=544 [M+H]+. 1H NMR (400 mHz, CDCl3) δ 7.51-7.50 (m, 2H). 7.45-7.44 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.40-5.38( m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 1H).
단계 4: N-(tert-부틸)-8-((1SR,2SR)-2-카바모일사이클로프로필)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 201)
3 ㎖의 DMF 중의 화합물 2-(3-(tert-부틸(메틸)카바모일)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-8-일)사이클로프로판카복실산(화합물 204로부터)(10 ㎎, 0.0184 mmol), NH4Cl(5 당량), HATU(1.2 당량, 8.5 ㎎), DIPEA(3 당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-8-(2-카바모일사이클로프로필)-1-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-N-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(8 ㎎, 수율: 80.16%)를 얻었다. LC MS: m/z=543 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.50 (m, 1H). 7.47-7.46 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.44(bs, 1H), 5.35-5.31 (m, 3H), 3.23(s,3H), 3.02 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H).
하기 화합물을 반응식 21에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
23. N-
tert
-부틸-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,4-
트리아졸
-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 207)
반응식 22
단계 1: N
3
-
tert
-부틸-7-
메톡시
-N
3
-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-
디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸
-3,8-디카복스아마이드
MeOH(10 ㎖) 중의 N-tert-부틸-8-시아노-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(200 ㎎, 0.47 mmol), 30% H2O2(2 ㎖) 및 NH4OH(2 ㎖)의 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 EtOAc(60 ㎖)에 의해 희석시키고 물(10 ㎖ x 3), 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 백색의 고체로서 N3-tert-부틸-7-메톡시-N3-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-디카복스아마이드(151 ㎎, 72%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다. m/z=441.1 [M+H]+.
단계
2: (
E)-N3-
tert
-부틸-N8-((디메틸아미노)
메틸렌
)-7-
메톡시
-N3-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-디카복스아마이드
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 N3-tert-부틸-7-메톡시-N3-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-디카복스아마이드(30 ㎎, 0.068 mmol) 및 DMF-DMA(24 ㎎, 0.20 mmol)의 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이후 반응물을 농축시켜 밝은 황색의 오일로서 (E)-N3-tert-부틸-N8-((디메틸아미노)메틸렌)-7-메톡시-N3-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-디카복스아마이드(35 ㎎, 100%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 직접적으로 사용하였다. m/z=496 [M+H]+.
단계 3: N-
tert
-부틸-7-
메톡시
-N-
메틸
-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,4-
트리아졸
-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(화합물 207)
0℃에서의 AcOH(1 ㎖) 중의 (E)-N3-tert-부틸-N8-((디메틸아미노)메틸렌)-7-메톡시-N3-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-디카복스아마이드(10 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 80% N2H4.H2O(3 ㎎,0.06 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 이후, 반응물을 EtOAc(60 ㎖)에 의해 희석시키고 물(10 ㎖ x 3), NaHCO3(포화)(10 ㎖ x 3), 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 Pre-TLC(실리카 겔: PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 N-tert-부틸-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-8-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드(5 ㎎, 48%)를 얻었다. m/z=465.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.46 (br, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
하기 화합물을 반응식 21에 개시된 화합물과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
24.
CHO
FSHR
세포에서의
사이클릭
AMP
생성의 EC
50
+ EC
20
FSH
(검정 A)
2500 Cho-FSHR-LUC-1-1-43 세포를 5 ㎕의 페놀 레드가 없는 DMEM/F12 + 1% FBS 중에 웰마다 플레이팅하였다. 세포를 Multidrop에 의해 384 웰, 고체 백색의 저용적 플레이트(Greiner 784075)에서 플레이팅하였다. Multidrop에 의해 DMEM/F12 + 0.1% BSA) 중의 100 ㎕의 2X EC20 FSH/IBMX를 384웰 플레이트에서 스탬핑된 2 ㎕의 시험 화합물에 첨가함으로써 세포를 평가하였다(화합물을 1:50 희석하였다). 최종 FSH 농도는 0.265 pM이고, 최종 IBMX 농도는 200 μM이었다. 화합물 플레이트 맵은 하기와 같았다: 칼럼 1: 2 ㎕의 DMSO; 칼럼 2: 2 ㎕의 DMSO; 칼럼 3-12 및 13-24: 100% DMSO 중에 1:4 희석된, 2 ㎕의 시험 화합물, 또는 DMEM/F12+0.1% BSA 중에 1:4 희석된, 2 ㎕의 FSH. FSH에 대한 출발 농도는 50 nM이었다(최종 농도는 0.5 nM이었다). 더욱이, 칼럼 23은 0.5 nM의 최종 농도에서 2 ㎕의 EC100 FSH 기준품(100X)(DMEM/F12 + 0.1% BSA 중에 희석됨)을 함유하고, 칼럼 24는 2 ㎕의 1 mM AS707664/2 기준 화합물 2를 함유하였다. 5 ㎕의 화합물 + EC20 FSH 혼합물을 세포 플레이트(5 ㎕의 세포 배지로 1:2 희석)로 옮겼다. 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 10 ㎕의 혼합된 HTRF(CisBio # 62AM4PEC) 시약을 웰마다 첨가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 플레이트를 cAMP HTRF - 저용적 384 웰 프로토콜을 사용하여 Envision에서 판독하였다. 판독은 계산된 형광 비율(665 ㎚ / 620 ㎚)이다. 백분율(%)로 제공된 값은 FSH 표준품의 최대 반응에 대한 작용제의 소정의 농도에서 백분율 효과(반응)를 나타낸다. 결과가 하기에 제공된다.
실시예
25.
랫트
과립막
EC
50
FSH
(검정 B)
Yanofsky 등(2006)의 교시내용에 따라 검정을 수행하였다. 선택적, 비펩타이드 작용제에 의한 여포 자극 호르몬(FSH) 수용체의 알로스테릭 활성화(JBC 281(19): 13226-13233(이것은 본 발명의 개시내용에서 참조로 포함됨). 결과가 하기 제공된다.
데이터는 하기에 따라 해석된다:
+
500 nM 초과;
++
101 내지 500 nM;
+++
10 내지 100 nM;
++++
10 nM 미만.
실시예
26. 약제학적 제제
(A) 주사 바이알: 3 ℓ의 이회 증류수 중의 본 발명에 따른 100 g의 활성 성분 및 5 g의 이나트륨 하이드로겐 포스페이트의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 저정하고, 무균 여과시키고, 주사 바이알로 옮기고, 무균 조건 하에 동결건조시키고, 무균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 ㎎의 활성 성분을 함유하였다.
(B) 좌제: 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터에 의해 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각되게 하였다. 각각의 좌제는 20 ㎎의 활성 성분을 함유하였다.
(C) 용액: 940 ㎖의 이회 증류수 중의 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4ㆍ2 H2O, 28.48 g의 Na2HPO4ㆍ12 H2O 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들고, 조사에 의해 무균화시켰다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있었다.
(D) 연고: 본 발명에 따른 500 ㎎의 활성 성분을 무균 조건 하에 99.5 g의 바셀린과 혼합하였다.
(E) 정제: 본 발명에 따른 1 kg의 활성 성분, 4 kg의 락토스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 스테아르산마그네슘의 혼합물을 각각의 정제가 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 방식으로 종래의 방식으로 정제로 압축하였다.
(F) 코팅 정제: 정제를 실시예 E가 유사하게 압축하고 후속하여 수크로스, 감자 전분, 탈크, 크라가칸스 및 염료의 코팅에 의해 종래의 방식으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 본 발명에 따른 2 kg의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 방식으로 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐로 도입하였다.
(H) 앰플: 60 ℓ의 이회 증류수 중의 본 발명에 따른 1 kg의 활성 성분의 용액을 무균 여과시키고, 앰플로 옮기고, 무균 조건 하에 동결건조시키고, 무균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 ㎎의 활성 성분을 함유하였다.
(I) 흡입용 스프레이: 본 발명에 따른 14 g의 활성 성분을 10 ℓ의 등장성 NaCl 용액 중에 용해시키고, 용액을 펌프 기계를 가지는 상업적으로 구입 가능한 스프레이로 옮겼다. 용액을 입 또는 코로 분무할 수 있었다. 하나의 스프레이 샷(약 0.1 ㎖)은 약 0.14 ㎎의 용량에 상응하였다.
본 발명의 다수의 실시형태가 본원에 기재되어 있지만, 기본적인 예가 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 명확하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예의 방식으로 표현된 구체적인 실시형태라기보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것으로 이해될 것이다.
Claims (42)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
(식 중,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z는 O, S, SO, SO2 또는 N이고; 여기서 Z가 O, S, SO 또는 SO2일 때, p는 0이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져, 아릴 고리, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
고리 A는 융합된 아릴, 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R3은 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R5는 C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1임). - 제1항에 있어서, X는 O인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Y는 O인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는 N인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 A는 페닐인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 -OR이고, R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환된, 화합물.
- 제6항에 있어서, R1은 -OR이고, R2는 6원 아릴 고리, 3원 카보사이클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환된, 화합물.
- 제7항에 있어서, R2는.
인, 화합물. - 제1항에 있어서, R3은 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제9항에 있어서, R3은
인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
- 제11항에 있어서, R5는 메틸, t-부틸,.
,
,
, 또는
인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는 N이고, R5, R6, 및 Z는, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Z는 N이고, Z, R5 및 R6에 의해 형성된 고리는인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R인, 화합물.
- 제15항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, t-부틸 또는인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-e]
.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I-f]
(식 중,
R2는 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R이거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성함). - 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
(식 중,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z는 O, S, SO, SO2 또는 N이고; 여기서 Z가 O, S, SO 또는 SO2일 때, p는 0이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져, 아릴 고리, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
고리 A는 융합된 아릴, 융합된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
R1은 -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R3은 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R4는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R5는 C1-6 지방족, -SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-6 지방족, SO2R, -SOR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 3원 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1임). - 제19항에 있어서, X는 O인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Y는 O인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Z는 N인, 화합물.
- 제19항에 있어서, 고리 A는 페닐인, 화합물.
- 제19항에 있어서, R1은 -OR이고, R2는 -OR, C1-6 지방족, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환된, 화합물.
- 제24항에 있어서, R1은 -OR이고, R2는 -OR, C1-6 지방족, 6원 아릴 고리, 또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환된, 화합물.
- 제19항에 있어서, R2는
인, 화합물. - 제19항에 있어서, R3은 티오페닐 또는 피리딜인, 화합물.
- 제27항에 있어서, R3은또는
인, 화합물.
- 제19항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
- 제29항에 있어서, R5는 메틸, t-부틸,또는
인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Z는 N이고, R5, R6, 및 Z는, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
- 제31항에 있어서, Z는 N이고, Z, R5 및 R6에 의해 형성된 고리는
인, 화합물.
- 제19항에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
- 제33항에 있어서, R6은 메틸 또는 t-부틸인, 화합물.
- 제19항에 있어서, 하기 화학식 II-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II-f]
(식 중,
R2는 C1-6 지방족, -OR, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 임의로 치환된 티오페닐 또는 피리딜이고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R이거나;
R5 및 R6은, 각각이 부착된 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 가지는 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성함). - 제1항 또는 제19항에 있어서, 표 1로부터 선택된, 화합물.
- 제1항 또는 제19항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 애쥬번트, 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
- 환자 또는 생물학적 샘플에서 FSHR 또는 이의 돌연변이체의 활성을 조절하는 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 상기 환자에 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- FSHR 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 FSHR 매개 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 또는 제19항의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 생식 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 또는 제19항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- FSHR 매개 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 약제의 생산을 위한, 제1항 또는 제19항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제1항 또는 제19항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (III)의 화합물을 화학식 ZH(R5)(R6)p의 화합물(식 중, Z, R5, R6 및 p는 제1항 또는 제19항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 III]
(식 중, X, Y, R1, R3, R4 및 n은 제1항 또는 제19항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기임),
[화학식 I 또는 화학식 II]
(식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 p는 제1항 또는 제19항에 정의된 바와 같음).
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