JP2019196375A - Fshrのモジュレータとしてのピラゾール化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
特定の実施形態において、本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)のモジュレータを提供する。特定の実施形態において、本発明は、FSHRの正のアロステリックモジュレータを提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物は本明細書に記載の式のものまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、各可変の項目は本明細書に定義および記載されているとおりである。
本発明の化合物は一般に上記のものを含むと共に、本明細書に開示されているクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示されている。本明細書において用いられるところ、別段の定めがある場合を除き以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定されている。また、有機化学の一般原則は、その内容全体が参照により本明細書において援用される“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されている。
0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル)、NH(ピロリジニル)または+NR(N−置換ピロリジニル)である。
、(=O)2、−R†、−NR† 2、−(=O)NR† 2、−(=O)2NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2または−N(R†)S(O)2R†を含み;ここで、各R†は、独立して、水素、以下に定義されているとおり任意選択により置換されているC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する無置換の5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、または上記の定義に妨げられることなく、独立して存在している2つのR†は、介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する無置換の3〜12員飽和、部分不飽和またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
−F、−Cl、−Br、−I、重水素、
−OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護されたアミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NHアルキニル、−NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−複素環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環式、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−カルボシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−カルボシクリル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクリル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−カルボシクリル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクリル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−カルボシクリル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクリル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−カルボシクリル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクリル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2
−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−カルボシクリル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクリル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−カルボシクリル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−カルボシクリル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−カルボシクリル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−カルボシクリル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクリル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−カルボシクリル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクリル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−カルボシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクリル−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−カルボシクリル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクリル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−カルボシクリル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクリル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−モノ−、ジ−またはトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−カルボシクリル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクリルまたはメチルチオメチル
が挙げられる。
ウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
代謝安定性が高くなるために治療上有利である。代謝安定性が高いことは、インビボ半減期の延長または投与量の低下を直接的に意味し、これは、大部分の状況下において本発明の好ましい実施形態を表す。式(I)または式(II)の同位体標識化化合物は通常、本明細書における実施例の部および調製の部中の合成スキームおよび関連する記載において開示されている手法を行って、非同位体標識化反応体を容易に入手可能な同位体標識化反応体により置き換えることで調製可能である。
33(10)2927−2937,1994、およびJarman et al.Carcinogenesis 16(4),683−688,1993において見出され得る。
一態様によれば、本発明は、式I
Xは、O、S、SO、SO2またはNRであり;
Yは、O、SまたはNRであり;
Zは、O、S、SO、SO2またはNであり;ここで、ZがO、S、SOまたはSO2である場合、pは0であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
同一の原子上の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
環Aは、縮合アリール、縮合3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
R1は、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;
R2は、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;
R3は、任意選択により置換されているアリールであり;
各R4は、独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;R5は、C1〜6脂肪族、−SO2R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;
R6は、水素、C1〜6脂肪族、−SO2R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
R5およびR6は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
nは0、1または2であり;および
pは0または1である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
て選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
メニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
トラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
2によって置換されているフェニルである。
7員複素環である。特定の実施形態において、R5は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタルアジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
Xは、O、S、SO、SO2またはNRであり;
Yは、O、SまたはNRであり;
Zは、O、S、SO、SO2またはNであり;ここで、ZがO、S、SOまたはSO2である場合、pは0であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
同一の原子上の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
環Aは、縮合アリール、縮合3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
R1は、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;
R2は、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;
R3は、任意選択により置換されている5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
各R4は、独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2Rまたは−N(R)2であり;R5は、C1〜6脂肪族、−SO2R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;
R6は、水素、C1〜6脂肪族、−SO2R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
R5およびR6は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄か
ら独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
nは0、1または2であり;および
pは0または1である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されている。
ルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
キノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり;これらの各々は任意選択により置換されている。
ら独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜7員複素環である。特定の実施形態において、R6は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
R5およびR6は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜8員複素環を形成している)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
薬学的に許容可能な組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてFSHRまたはその変異体を計測可能な程度に調節するために効果的であるとされる量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてFSHRまたはその変異体を計測可能な程度に調節するために効果的であるとされる量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために配合される。
リエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物が挙げられる。
局所投与される。好適な局所的配合物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
特定の実施形態において、本発明は、本発明に係る化合物を前記患者に投与するステップまたは前記生物学的サンプルを本発明に係る化合物に接触させるステップを含む、患者または生物学的サンプルに正のアロステリック作動性を有するFSHRまたはその変異体に係る方法を提供する。
ック調節を保証する、FSHRに対するこのような高い親和性によって特徴付けられる。特定の実施形態において、これらの物質は、単一のFSHR標的に対する排他的かつ指向性の認識が保証されるように単一特異性である。本発明に関連して、「認識」という用語は、特に限定はされないが、特定の化合物と標的との間のいずれかの種類の相互作用、特に、共有結合、疎水性/親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用等などの共有結合もしくは非共有結合または会合に関する。このような会合ではまた、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子が存在していてもよい。本受容体/リガンド相互作用は、処置される対象に対して健康に悪く有害な影響が及ぼされることがないように、他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性、および交差反応性が最低限であるか、またはさらには不在であることによって特徴付けられる。
経路の1つまたは複数と相互作用することによる前記シグナル経路に左右される疾病の予防および/または処置に有用である。本発明は従って、好ましくはFSHR媒介性シグナル経路である本明細書に記載のシグナル経路に係る、好ましくはアゴニスト、より好ましくは正のアロステリックモジュレータといったモジュレータとしての本発明に係る化合物に関する。本発明の化合物は、FSHとの競合的相互作用を伴うことなく細胞内受容体ドメインに結合するが、その受容体におけるFSHのアロステリックエンハンサとして作用すると推定されている。非競合的相互作用とは、本発明の化合物によって示されるアゴニスト活性の性質であり、この化合物が、FSHのFSHRに対する結合の程度を実質的に低減させることなくFSHRを活性化させることを指す。
ジの判定のため、シグナルを調節するために相互作用する化合物を用いることが可能である。本発明に係る化合物はまた、動物および/もしくは細胞培養モデル、または本出願に記載されている臨床疾病におけるFSHR依存シグナル伝達経路のテストに試薬として用いられることが可能である。
るが、ただし、化合物が、例えば応答を増幅させ、ならびに疾病の病原体および/または症状を完全に消失させるために、明確な間隔で投与される。同等の化合物または異なる化合物のいずれかを適用することが可能である。本発明の方法はまた、FSHR活性に関連する障害が発生する可能性を低下させるため、またはさらにはFSHR活性に関連する障害の発生を予防するために、事前にまたは発生して継続している症状を処置するために用いられることが可能である。特定の実施形態において、障害は受胎障害である。
は複数の症状が発生した後に実施される。他の実施形態において、処置は無症状下で実施される。例えば、処置は、感受性の個体に症状の発症に先行して実施される(例えば、病歴および/または遺伝的もしくは他の感受性要因の観点から)。処置はまた、症状が解消した後にも、例えば再発の予防または遅延のために継続される。
は他の無菌注射用媒体に使用前に溶解または分散させることが可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り入れることにより滅菌が可能である。
は、薬学配合の技術分野において周知である腸溶コーティング、徐放性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを伴って調製されることが可能である。このような固体剤形において、有効な化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の慣習であるとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含む。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は任意選択により緩衝剤も含む。これらは、任意選択により、乳白剤を含有していると共に、活性処方成分を腸管の一定の部分においてのみ(または優先的に)、任意選択により遅延して放出する組成物であることも可能である。用いられることが可能である包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
染色、FACS(蛍光活性化細胞解析分離)、ウェスタンブロット法、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)等、受容体純化、または細胞表面もしくは透過性細胞の内部にFSHRを発現する細胞の純化において用いられることが可能である。
(a)上記の方法に従って哺乳動物を処置するステップ、
(b)前記哺乳動物から卵を採取するステップ、
(c)前記卵を受精させるステップ、および
(d)前記受精卵を宿主哺乳動物に移植するステップ
を含む体外受精法を提供する。
方法:A:H2O中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA;ランタイム:6.5分間;流量:1.0mL/min;勾配:4.5分間で5から95%B、波長254および215nM;カラム:Waters Sunfire C18、3.0×50mm、3.5um、ポジティブモード;質量走査:100〜900Da。
−カルバモイルピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物104)
8−ブロモ−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、0.229mmol)、HATU9104mg、0.275mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(29mg、0.344mmol)およびDIPEA(89mg、0.687mmol0のDMF(4ml)中の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この混合物をCombi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、8−ブロモ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(95mg、82%)を得た。LCMS m/z[M+H]+ 503.0.
0℃で、8−ブロモ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(95mg、0.19mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、NaH(31mg、0.76mmol)およびCH3I(54mg、0.38mmol)を添加した。混合物を室温、N2雰囲気下で2時間撹拌し、飽和NH4Clにより失活させ、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、8−ブロモ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(70mg、71.4%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 516.8.
8−ブロモ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾー
ル−3−カルボキサミド(70mg、0.136mmol)、5−シアノピリジン−3−イルボロン酸(40mg、0.272mmol)、P(tBu)3PdG2(7mg、0.0136mmol)およびNaHCO3(34mg、0.408mmol)のDMF(3ml)および水(0.6ml)中の混合物を、120℃でマイクロ波により1時間加熱した。次いで、この混合物を分取HPLCにより精製して、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−8−(5−シアノピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30mg、41%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 541.0.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.75(d,1H,J=1.6Hz),8.65(d,1H,J=2.0Hz),7.96(t,1H,J=2.0Hz),7.17〜7.14(m,2H),7.04〜6.99(m,1H),6.86(s,1H),6.75(s,1H),5.58(s,2H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),1.84(s,6H).
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−8−(5−シアノピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.037mmol)、NH4OH(0.5ml)およびH2O2(0.5ml)のMeOH(2ml)中の混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を分取HPLCにより精製して、N−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−8−(5−カルバモイルピリジン−3−イル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(12mg、56%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 577.0.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.75(d,1H,J=1.6Hz),8.65(d,1H,J=2.0Hz),7.96(t,1H,J=2.0Hz),7.168〜7.145(m,2H),7.04〜6.99(m,1H),6.86(s,1H),6.75(s,1H),5.58(s,2H),3.86(s,3H),3.47(s,3H),1.84(s,6H).
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)のジオキサン(3mL)中の溶液に、Pd(OAc)2(9mg、0.04mmol)、PCy3(11mg、0.04mmol)およびKOAc(56mg、0.57mmol)を添加した。混合物を100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をCombi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30mg、27%)を黄色の固体として得た。
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.03mmol)のジオキサン(1.5mL)および水(0.3mL)中の溶液に、2−クロロピリミジン−4−カルボニトリル(10mg、0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(3mg、0.003mmol)およびKF(3mg、0.06mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。混合物を90℃で2時間、MW条件下で撹拌した。次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−8−(4−シアノピリミジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(12mg、75%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=563(M+H).
N−t−ブチル−8−(4−シアノピリミジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミドのアセトン/H2O(2mL/0.4mL)中の溶液に、NaOH(4mg、0.1mmol)およびH2O2(0.5mL、30%)を添加した。混合物を40℃で3時間加熱した。溶剤を除去し、粗生成物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により精製して、N−t−ブチル−8−(4−カルバモイルピリミジン−2−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、45%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=581[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=4.9Hz,1H),7.92(d,J=4.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.53〜7.49(m,3H),7.47(t,J=1.8Hz,1H),6.75(s,1H),5.68(s,1H),5.53(s,2H),3.90(s,3H),3.27(s,3H),1.52(s,9H).
2−(t−ブチルアミノ)エタノール(500mg、4.27mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、イミダゾール(581mg、8.54mmol)およびTBSCl(962mg、63.41mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機相を濃縮して、N−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メチルプロパン−2−アミン(770mg、78%)を無色の油として得た。LCMS m/z[M+H]+ 232.2.
8−ブロモ−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、0.25mmol)のジオキサン/H2O(5/1、2mL)中の溶液に、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(104mg、0.50mmol)、PdCl2(dppf)(36.6mg、0.05mmol)およびCs2CO3(161mg、0.50mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で1時間、MW条件下で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し;粗生成物をHPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、所望の化合物(100mg、90%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z=409[M+H]+
7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、0.123mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、N−(2−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メチルプロパン−2−アミン(57mg、0.246mmol)、DIEA(48mg、0.369mmol)およびHATU(70mg、0.185mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−N−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 622.
N−t−ブチル−N−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.032mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、TBAF(25mg、0.096mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(3mg、19%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 507.9.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54〜7.53(m,1H),7.52(s,1H),7.49〜7.47(m,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),7.25〜7.23(m,1H),6.65(s,1H),6.51(d,J=2Hz,1H),5.47(s,2H),3.92〜3.90(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.83〜3.82(m,2H),1.57(s,9H).
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(434mg、2.0mmol)およびLiAlH4(10mL、10mmol、THF中に1mol/L)のTHF(10mL)中の混合物を、60℃で、N2雰囲気下に一晩加熱した。室温に冷却した後、水(4mL)を添加し、続いて、15%NaOH(1mL aq)を添加した。次いで、混合物をDCM:MeOH10:1(20mL×3)で抽出し、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、3−メチル−3−(メチルアミノ)ブタン−1−オール(117mg、収率50%)を得た。m/z=118.2[M+H]+
3−メチル−3−(メチルアミノ)ブタン−1−オール(117mg、1.0mmol)、TBDPSCl(274mg、1.0mmol)およびイミダゾール(210mg、3.0mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、室温で、N2雰囲気下に、4時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(20mL×3)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、分取TLC(シリカゲル:PE:EA=1:1)により精製して、4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N,2−ジメチルブタン−2−アミン(80mg、収率23%)を得た。
8−ブロモ−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(69mg、0.15mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N,2−ジ
メチルブタン−2−アミン(54mg、0.15mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(59mg、0.45mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム(10mL、10%)で失活させ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた有機層をNaHCO3溶液(10mL、10%溶液)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物を、PETエーテルおよび酢酸エチル(3:1)を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−ブロモ−N−(4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(65mg、54%)を明るい黄色の固体として得た。m/Z=820.2[M+Na]
8−ブロモ−N−(4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(27mg、0.034mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液に、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(21mg、0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.0068mmol)およびNaHCO3(9mg、0.10mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、水(0.3mL)を室温で添加した。反応混合物を120℃で1時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し;粗生成物を水(10ml)、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶剤を減圧下で除去し;粗生成物を分取HPLC(C18、A 10mmolNH4HCO3、B.CH3CN)により精製して、N−(4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(15mg、55%)を白色の固体として得た。m/Z=822.3[M+Na]
N−(4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(15mg、0.019mmol)およびTBAF(0.06mL、0.06mmol、1.0mol.L−1)のTHF(2mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、濃縮し、残渣を分取HPLC(C18、A 10mmol NH4HCO3、B.CH3CN)により精製して、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(6mg、57%)を明るい黄色の固体として得た。m/Z=562.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.69(s,1H),7.30(s,1H),6.73〜6.72(m,2H),
6.64(s,1H),6.58(s,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),5.46(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,6H),3.77〜3.73(m,2H),3.28(s,3H),2.20〜2.17(m,2H),1.54(s,6H).
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(330mg、0.61mmol)のジオキサン/H2O(5/1、6mL)中の溶液に、t−ブチル3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(297mg、0.92mmol)、PdCl2(dppf)(89mg、0.12mmol)およびCs2CO3(398mg、1.22mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で1時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、PETエーテル:酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(230mg、56%)をオフホワイトの固体として得た。
t−ブチル4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(120mg、0.18mmol)のDMF(5mL)中の溶液を120℃で2時間、MW条件下で撹拌した。溶液をH2O(50mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3)。組み合わせた有機物を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(100mg、99%)を薄い黄色の油として得た。m/z=654[M+H]+.
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4
,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、Cs2CO3(117mg、0.36mmol)およびメチル2−ブロモ酢酸(55mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、メチル2−(4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(100mg、88%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=626[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44〜7.43(m,3H),6.69(s,1H),6.61(s,1H),5.45(s,2H),4.79(s,2H),3.78(d,J=1.7Hz,6H),3.24(s,3H),2.00(d,J=9.6Hz,6H),1.52(s,9H).
メチル2−(4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(10mg、0.016mmol)およびMeOH(2ml)中のNH3の混合物をシールし、60℃に2時間かけて加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、所望の生成物(7mg、70%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=611[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44〜7.43(m,3H),6.69(s,1H),6.61(s,1H),5.45(s,2H),4.79(s,2H),3.78(d,J=1.7Hz,6H),3.24(s,3H),2.00(d,J=9.6Hz,6H),1.52(s,9H).
メチル2−(4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(90mg、0.14mmol)のTHF(3mL)およびH2O(3mL)の混合物中の溶液に、LiOH・H2O(29mg、0.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により精製して、2−(4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(80mg、91%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=612[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.47〜7.43(m,3H),6.71(s,1H),6.58(s,1H),5.46(s,2H),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.24(s,3H),2.06〜2.01(m,6H),1.52(s,9H).
−3−カルボキサミド(化合物136)
2−(4−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(45mg、0.074mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、塩酸ジメチルアミン(12mg、0.147mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)およびDIEA(38.2mg、0.296mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、43%)を白色の固体として得た。LCMS
m/z=639[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(s,3H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),5.44(s,2H),4.84(s,2H),3.77(s,3H),3.24(s,3H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.00(s,6H),1.51(s,9H).
N−t−ブチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(250mg、0.47mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、NBS(84mg、0.47mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、この混合物を分取TLC(peth:EA=3:2)により直接精製して、8−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−t−ブチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(200mg、70%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=610[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.39(s,1H),7.05(s,1H),6.69(s,1H),6.67(d,2H),6.51(t,1H),5.51(s,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.28(s,3H),1.53(s,9H).
8−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−t−ブチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(90mg、0.15mmol)のDMAc(3mL)中の溶液に、シアン化亜鉛(52mg、0.45mmol)、亜鉛粉末(30mg、0.45mmol)およびPdP[(t−Bu)3]2(15mg、0.3mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。混合物を120℃で1時間、MW条件下で撹拌した。混合物をろ過し、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により精製することで直接精製して、N−t−ブチル−8−(4−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(60mg、73%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=557[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.7
7(s,1H),7.29(s,1H),6.69(m,3H),6.55(t,1H),5.54(s,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,6H),3.29(s,3H),1.54(s,9H).
N−t−ブチル−8−(4−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.36mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、NH3・H2O(0.5mL)およびH2O2(0.5mL、30%)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−8−(4−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(6mg、29%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=575[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),7.03(s,1H),6.71(s,1H),6.64(d,2H),6.53(t,1H),5.53(s,2H),3.89(s,3H),3.82(s,6H),3.80(s,3H),3.29(s,3H),1.53(s,9H).
5−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(3,3−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)ニコチンアミド(30mg、0.05mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液に、m−CPBA(26mg、0.15mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により精製して、3−カルバモイル−5−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(3,3−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)ピリジン1−オキシド(20mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=624[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.51(t,J=1.4Hz,1H),8.24(t,J=1.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.80(dd,J=3.0,1.3Hz,4H),7.56(t,J=1.4Hz,1H),6.92(d,J=13.1Hz,2H),5.43(s,2H),3.96〜3.88(m,2H),3.84(s,3H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.43(s,2H),1.42(s,6H).
5−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(3,3−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)ニコチノニトリル(50mg、0.085mmol)のジオキサン/H2O(1
/1、2mL)中の溶液に、NaOH(17mg、0.42mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間、MW条件下で撹拌した。混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、5−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(3,3−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)ニコチン酸(33mg、65%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=609[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(dd,J=11.8,1.9Hz,2H),7.97(t,J=2.1Hz,1H),7.56〜7.47(m,3H),6.88(s,1H),6.74(s,1H),5.51(s,2H),4.11〜4.02(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,5H),3.50(s,2H),1.53(s,6H).
−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物181)
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.56mmol)のジオキサン/H2O(10/1、3mL)中の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(217mg、1.12mmol)、Cs2CO3(364mg、1.12mmol)およびPd(dppf)Cl2(45mg、0.056mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で1時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3))により直接精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(280mg、95%)を白色の固体として得た。LC−MS m/z=526[M+H]+.
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.095mmol)のCH3CN(3mL)中の溶液に、NaOCN(10mg、0.19mmol)、HOAc(0.2mL)およびH2O(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNaHCO3(aq.)(10mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(10mL×2)。組み合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、N−t−ブチル−8−(1−カルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、38%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=569[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=0.5Hz,1H),7.58〜7.50(m,4H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),5.46(s,2H),3.92(s,3H),3.26(s,3H),1.52(s,9H).
N8−(5−アミノピリジン−3−イル)−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、0.01mmol)、のAcOH(1mL)中の溶液に、NaOCN(2mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3(aq.)(5mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した(5mL×2)。組み合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。溶液をHPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、8−(5−アセトアミドピリジン−3−イル)−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(2mg、33%)を白色の固体として得た。LCMS
m/z=594[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.52(d,J=1.8Hz,2H),7.46(t,J=1.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.71(s,1H),5.47(s,2H),3.83(s,3H),3.26(s,3H),2.22(s,3H),1.52(s,9H).
8−(5−アミノピリジン−3−イル)−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.036mmol)のNaOCN(7mg、0.11mmol)、HOAc(0.05mL)およびTHF/H2O(1/1、0.1Ml)中の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をNaHCO3(aq.)(10mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した(10mL×2)。組み合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。溶液をHPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(5−ウレイドピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ
クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、24%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=595[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.88(d,J=16.0Hz,2H),7.47(d,J=1.6Hz,2H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.65(s,1H),5.42(s,2H),5.13(s,2H),3.75(s,3H),3.24(s,3H),1.52(s,9H).
8−ブロモ−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(1g、2.46mmol)のジオキサン/H2O(5/1、10mL)中の溶液に、メチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(1.02g、4.93mmol)、PdCl2(dppf)(360mg、0.49mmol)およびCs2CO3(1.6g、4.93mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を100℃で1時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し;粗生成物をHPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、所望の化合物(300mg、30%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z=409[M+H]+.
7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、0.123mmol)、HATU(51mg、0.135mmol)、t−ブチル3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(34mg、0.135mmol)およびDIPEA(48mg、0.369mmol)のDMF(3ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、t−ブチル4−(7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボニル)−3,3
−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(55mg、37.2%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=605[M+H]+.
t−ブチル4−(7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(55mg、0.091mmol)およびジオキサン/HCl(4M、1ml)のDCm(2ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、(2,2−ジメチルピペラジン−1−イル)(7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)メタノンヒドロクロリド(40mg、54%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=505[M+H]+.
(2,2−ジメチルピペラジン−1−イル)(7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)メタノンヒドロクロリド(20mg、0.037mmol)のシアン酸ブロミド(8mg、0.074mmol)およびTEA(12mg、0.111mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:200−300メッシュ、PE:EtOAc=1:1)により精製して、4−(7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボニトリル(10mg、50%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=530.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.53〜7.52(m,1H),7.49〜7.47(m,2H),7.30〜7.29(m,1H),7.24〜7.23(m,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.29〜4.27(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.56(m,2H),3.25(s,2H),1.65(s,6H).
8−ブロモ−N−t−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(47.5mg、0.1mmol)、t−ブチルジメチル(プロプ−2−イニルオキシ)シラン(51mg、0.3mmol)、CuI(6mg、0.03mmol)、Pd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)、TEA(0.15ml)のDMF(2ml)中の混合物を105℃で10時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、所望の純粋な生成物(15mg、33%)を黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.48〜7.51(m,2H),7.21〜7.22(m,1H),6.91(s,1H),6.56(s,1H),5.50(s,2H),4.53(s,2H),3.85(s,3H),3.28(s,3H),1.53(s,9H),0.94(s,9H),0.15(s,6H).m/z=566.2[M+H]+.
N−t−ブチル−8−(3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(56.5mg、0.1mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、TBAF(1ml、0.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、EtOAc(50ml)で希釈し、塩水で洗浄した。混合物をろ過し、濃縮して、所望の粗化合物N−t−ブチル−8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30mg、66%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。m/z=452.1[M+H+.
N−t−ブチル−8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−7−メトキシ−N−メ
チル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)、NaCN(6mg、0.11mmol)、MnO2(145mg、1.65mmol)のTHF(5ml)およびMeOH(5ml)中の混合物を5時間還流した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、所望の純粋な生成物(5mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.51〜7.54(m,2H),7.20〜7.22(m,1H),7.00(s,1H),6.58(s,1H),5.56(s,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.29(s,3H),1.53(s,9H).m/z=480.0[M+H]+.また、6(5mg、13%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.51〜7.54(m,2H),7.19(s,1H),6.98(s,1H),6.57(s,1H),3.88(s,3H),3.28(s,3H),1.52(s,9H).m/z=466.0[M+H]+.
メチル3−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)プロピオレート(10mg、0.021mmol)およびNH3のMeOH(3ml)中の溶液を、密閉したチューブの中で60℃に2時間かけて加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、所望の生成物(5mg、50%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.50〜7.54(m,2H),7.20〜7.22(m,1H),6.98(s,1H),6.59(s,1H),5.55(s,2H),3.88(s,3H),3.28(s,3H),1.53(s,9H).m/z=465.2[M+H]+.
メチル3−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)プロピオレート(6mg、0.0125mmol)のNH2NH2H2O(2ml)中の溶液を、100℃で2時間、MW条件下で加熱した。溶剤を除去して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、N−t−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−8−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(2mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.57〜7.59(m,2H),7.25〜7.26(m,1H),7.04(s,1H),6.69(s,1H),5.56(s,2H),5.37(s,1H),3.98(s,3H),3.30(s,3H),1.54(s,9H).m/z=480.0[M+H]+.
1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、0.212mmol)、HATU(97mg、0.255mmol)、エタンアミンヒドロクロリド(21mg、0.255mmol)のDMF(3ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、1−(3、5−ジクロロフェニル)−N−エチル−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(100mg、94%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 498.1.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.598(s,1H),7.551〜7.546(d,2H,J=2.0Hz),7.509〜7.504(d,1H,J=2.0Hz),7.310〜7.304(d,1H,J=2.4Hz),6.863〜6.850(m,1H),6.652(s,1H),6.555〜6.550(d,1H,J=2.0Hz),5.617(s,2H),3.880(s,3H),3.863
(s,3H),3.510〜3.441(m,2H),1.273〜1.237(t,3H,J=2.0Hz).
0℃で、1−(3、5−ジクロロフェニル)−N−エチル−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.2mmol)のDMF中の溶液に、NaH(24mg、0.6mmol)およびエタンスルホニルクロリド(77mg、0.6mmol)を添加した。混合物を70℃で、N2雰囲気下に一晩撹拌し、飽和NH4Clにより失活させ、分取HPLCにより精製して、1−(3,5−ジクロロフェニル)−N−エチル−N−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(15mg、12.7%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+
590.1.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.63(s,1H),7.53(m,3H,),7.33〜7.31(m,1H),6.65(s,1H),6.56(d,1H,J=2.0Hz),5.53(s,2H),4.41〜4.35(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.74〜3.69(m,2H),1.45〜1.41(m,6H).
8−ブロモ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(160mg、0.34mmol)のジオキサン/H2O(5/1、5mL)中の溶液に、2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イルボロン酸(106mg、0.68mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.068mmol)およびKF(39mg、0.68mmol)を、室温、窒素
雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で2時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、DCM(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCで精製することにより精製して、所望の化合物(80mg、47%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 500.
1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(40mg、0.08mol)のDMF(3mL)中の溶液に、N,2−ジメチルプロパン−2−アミン(14mg、0.16mmol)、HATU(45mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(21mg、0.16mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、この混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、所望の化合物(10mg、22%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z=569[M+H]+.
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、0.009mol)のCH3OH(1mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.5mg、0.027mmol)を室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間、MW条件下で撹拌した。混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により精製して、所望の化合物(2mg、39%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z=581[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,2H),7.41(t,J=1.8Hz,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.68(s,1H),5.45(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.25(s,3H),2.26(s,3H),1.52(s,9H).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg、2.57mmol)および4−(ブロモメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(501mg、2.57mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、Cs2CO3、DMF、0C(1.25g、3.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、濃縮して、所望の化合物(500mg、63%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI)m/z=309[M+H]+.
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.093mmol)のジオキサン/H2O(5/1、2mL)中の溶液に、1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(57mg、0.19mmol)、PdCl2(dppf)(8mg、0.009mmol)およびCs2CO3(62mg、0.19mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で2時間、MW条件下で撹拌した。混合物を、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水、10mM)により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30mg、51%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z=640[M+H]+.
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.05mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、1M HCl(aq.、0.6mL)を0℃で添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液
をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水(10mM)により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、67%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)m/z=600[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.55〜7.53(m,3H),7.51(s,1H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),5.44(s,2H),4.27(d,J=5.1Hz,2H),4.11〜4.08(m,1H),3.90(s,3H),3.68〜3.59(m,2H),3.26(s,3H),1.52(s,9H).化合物190のキラル分離により、化合物191およびその立体異性体化合物192が得られた。化合物191および化合物192の両方の立体化学が仮に指定されている。
−10℃で、BCl3をN−t−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.44mmol)に添加し、−10℃で2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を飽和NaHCO3(20ml)に0℃で添加し、DCMで抽出し(50ml×3)、乾燥させ、蒸発させて、N−t−ブチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(220mg、粗)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 414.
N−t−ブチル−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(15mg、0.036mmol)、2−ブロモプロパン−1−オール(7.4mg、0.054mmol)およびCs2CO3(35mg、0.108mmol)のDMF(1ml)中の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、この混合物を分取HPLCにより精製して、N−t−ブチル−8−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(10mg、59%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 472.0.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.52〜7.47(m,2H),7.23〜7.21(m,1H),6.60(s,1H),6.44(s,1H),5.46〜5.38(m,2H),3.90〜3.86(m,1H),3.83(s,3H).3.6(t,1H,J=6.0Hz),3.25(s,3H),2.76(t,1H,J=6.4Hz),1.51(s,9H),1.11(d,3H,J=6.4Hz).
8−ブロモ−N−t−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(500mg、1.05mmol)、トリブチル(エチニル)スタナン(1.65g、5.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(147mg、0.21mmol)、PPh3(110mg、0.42mmol)、およびTEA(318mg、3.15mmol)のDME(10ml)およびトルエン(5ml)中の混合物を140℃で、マイクロ波により5時間加熱した。次いで、この混合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:200〜300メッシュ、PE:EtOAc=10:1)により精製して、N−t−ブチル−8−エチニル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(390mg、88%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 422.1.
N−t−ブチル−8−エチニル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(110mg、0.261mmol)、NaN3(85mg、1.306mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(103mg、0.522mmol)およびCuSO4(42mg、0.261mmol)のt−BuOH(3ml)、トルエン(3ml)および水(3ml)中の混合物を、80℃で、N2雰囲気下に5時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトでろ過し、DCM(50ml×3)およびMeOH(5ml×3)で抽出して、粗生成物を得た。残渣を、分取TLC(シリカゲル:DCM:EA=10:1)により精製して、N−t−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−8−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(25mg、18%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 465.0.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.65(s,1H),7.56〜7.55(m,2H),7.25〜7.23(m,2H),6.69(s,1H),5.55(s,2H),3.976(s,3H),3.281(s,3H),1.515(s,9H).
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(
50mg、0.093mmol)のジオキサン/H2O(5/1、2mL)中の溶液に、2−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸(35mg、0.186mmol)、KF(11mg、0.186mmol)およびPd(dppf)Cl2(14mg、0.019mmol)を、室温、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で2時間、MW条件下で撹拌した。反応混合物を、Combi−Flash(移動相:アセトニトリル/水(10mM NH4HCO3)により直接精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、37%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 582.
N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.034mmol)のCH3OH(2mL)およびTHF(0.5mL)中の溶液に、NaBH4(2.6mg、0.069mmol)を添加した。混合物をろ過し、濃縮し、分取HPLC(10mM NH4HCO3)により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−8−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(15mg、75%)を白色の固体として得た。LCMS m/z[M+H]+ 584.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(d,J=1.8Hz,2H),7.31〜7.22(m,2H),7.09〜6.97(m,2H),6.73(s,1H),6.59(s,1H),5.34(s,2H),4.65(s,2H),3.67(s,3H),3.13(s,3H),1.40(s,9H).
8−ブロモ−N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.186mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(5mg、0.372mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.1当量)およびTEA(2当量)の2mLのEtOH(0.1mol/L)中の混合物を、N2雰囲気下
で3時間還流させた。反応混合物を濃縮し、分取TLC(DCM)により精製して、N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−ビニル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(85mg、収率:94.44%)を白色の固体として得た。LCMS:m/Z=487(M+H)+.
化合物N−t−ブチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−ビニル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(85mg、0.175mmol)、ジアゾ酢酸エチル(200mg、10当量)の5mLのトルエン中の混合物をシールし、110℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、異性体1(10mg、10%)を白色の固体として得ると共に、異性体2(25mg、25%)を白色の固体として得た。
化合物197:LCMS:m/Z=572[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53〜7.51(m,2H).7.50〜7.49(m,1H),6.82(s,1H),6.51(s,1H),5.44〜5.33(m,2H),3.91〜3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.23(s,3H),2.25〜2.23(m,1H),2.0〜1.99(m,1H),1.48(s,9H),1.28〜1.26(m,1H),1.17〜1.15(m,1H),1.03〜1.01(m,3H).立体化学が仮に指定されている。
化合物198:LCMS:m/Z=572[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52〜7.50(m,1H),7.45〜7.44(m,2H),6.56(s,1H),6.43(s,1H),5.39〜5.38(m,2H),4.16〜4.14(m,2H),3.83(s,3H),3.24〜3.23(m,4H),2.54〜2.50(m,1H),1.51(s,9H),1.44〜1.39(m,1H),1.29〜1.26(m,3H),0.92〜0.89(m,1H).立体化学が仮に指定されている。
(1SR,2SR)−エチル2−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)シクロプロパンカルボキシレート(化合物198)(20mg、0.035mmol)のMeOH/H2O(3:1)(4mL)中の溶液に、LiOH・H2O(10当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20:1)により精製して、2−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)シクロプロパンカルボン酸(17mg、収率:89.5%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=544[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51〜7.50(m,2H).7.45〜7.44(m,1H),6.57(s,1H),6.45(s,1H),5.40〜5.38(m,2H),3.83(s,3H),3.24(s,3H),2.56〜2.53(m,1H),1.47(s,9H),1.46〜1.43(m,2H),1.15〜1.10(m,1H).
化合物2−(3−(t−ブチル(メチル)カルバモイル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−8−イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物204から)(10mg、0.0184mmol)、NH4Cl(5当量)、HATU(1.2当量、8.5mg)、DIPEA(3当量)の3mLのDMF中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、N−t−ブチル−8−(2−カルバモイルシクロプロピル)−1−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(8mg、収率:80.16%)を白色の固体として得た。LC MS:m/z=543[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51〜7.50(m,1H).7.47〜7.46(m,2H),6.57(s,1H),6.43(s,1H),5.44(bs,1H),5.35〜5.31(m,3H),3.23(s,3H),3.02(s,3H),2.54〜2.50(m,1H),1.46(s,9H),1.45〜1.40(m,1H),1.34〜1.30(m,1H),0.89〜0.84(m,1H).
N−t−ブチル−8−シアノ−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.47mmol)、30%H2O2(2mL)およびNH4OH(2mL)のMeOH(10mL)中の混合物を50℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水(10mL×3)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、N3−t−ブチル−7−メトキシ−N3−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3,8−ジカルボキサミド(151mg、72%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた。m/z=441.1[M+H]+.
N3−t−ブチル−7−メトキシ−N3−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3,8−ジカルボキサミド(30mg、0.068mmol)およびDMF−DMA(24mg、0.20mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の混合物を80℃で2時間、N2雰囲気下に加熱した。室温に冷却した後、次いで、反応を濃縮して、(E)−N3−t−ブチル−N8−((ジメチルアミノ)メチレン)−7−メトキシ−N3−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3,8−ジカルボキサミド(35mg、100%)を明るい黄色の油として得、これをさらに精製することなく直接用いた。m/z=496[M+H]+.
(E)−N3−t−ブチル−N8−((ジメチルアミノ)メチレン)−7−メトキシ−N3−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3,8−ジカルボキサミド(10mg、0.02mmol)のAcOH(1mL)中の溶液に、0℃で、80%N2H4・H2O(3mg、0.06mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水(10mL×3)、NaHCO3(飽和)(10mL×3)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を分取TLC(シリカゲル:PE:EA=1:1)により精製して、N−t−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−1−(チオフェン−3−イル)−8−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−
イル)−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、48%)を白色の固体として得た。m/z=465.0[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.46(br,1H),7.88〜7.85(m,2H),7.55〜7.54(m,2H),7.26(m,1H),6.72(s,1H),5.56(s,2H),4.03(s,3H),3.29(s,3H),2.86(s,3H),1.51(s,9H).
1ウェル当たり2500のCho−FSHR−LUC−1−1−43細胞を、5μlのフェノールレッドを含まないDMEM/F12+1%FBS中に蒔いた。細胞を、純白の低容量プレート(Greiner 784075)の384穴のウェル中に、Multidropにより蒔いた。100μlの2×EC20 FSH/IBMX(DMEM/F12+0.1%BSA中)を、Multidropにより384穴ウェルプレートにスタンプされた2μlのテスト化合物(化合物は1:50希釈である)に細胞を添加することによりアッセイした。最終FSH濃度は0.265pMであり、最終IBMX濃度は200μMであった。化合物プレートマップは以下のとおりであった:カラム1:2μlのDMSO;カラム2:2μlのDMSO;カラム3〜12および13〜24:2μlのテスト化合物を100%DMSO中に1:4で希釈し、または2μlのFSHをDMEM/F12+0.1%BSA中に1:4で希釈した。FSHの開始濃度は50nMであった(最終濃度は0.5nMであった)。さらに、カラム23は2μlのEC100FSH基準(100×)(DMEM/F12+0.1%BSA中で希釈)を0.5nMの最終濃度で含有しており、カラム24は2μlの1mM AS707664/2基準化合物2を含有していた。5μlの化合物+EC20FSH混合物を細胞プレート(5μlの細胞媒体中で1:2希釈)に移した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。10μlの混合HTRF(CisBio# 62AM4PEC)試薬を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを、Envisionにて、cAMP HTRF−低容量384穴ウェルプロトコルを用いて読み取った。読み出した情報は算出した蛍光強度比(6
65nm/620nm)であった。パーセント(%)で記載されている値は、FSH基準の最大応答を基準とした、一定の濃度のアゴニストでのパーセント効果(応答)を示す。以下に結果を示す。
Yanofsky et al.(2006)Allosteric activation of the follicle−stimulating hormone(FSH)receptor by selective,nonpeptide agonists(JBC 281(19):13226−13233、これは本発明の開示において参照により援用される)の教示に従ってアッセイを行った。以下に結果を示す。
+ >500nM;
++ 101〜500nM;
+++ 10〜100nM;
++++ <10nM。
(A)注射バイアル:100gの本発明に係る活性処方成分および5gのリン酸水素ジ
ナトリウムの3lの再蒸留水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下でシールする。各注射バイアルは5mgの活性処方成分を含有するものである。
(項目1)
式I
(式中、
Xは、O、S、SO、SO 2 またはNRであり;
Yは、O、SまたはNRであり;
Zは、O、S、SO、SO 2 またはNであり;ここで、ZがO、S、SOまたはSO 2 である場合、pは0であり;
各Rは、独立して、水素、C 1〜6 脂肪族、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
同一の原子上の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
環Aは、縮合アリール、縮合3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
R 1 は、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;
R 2 は、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;
R 3 は、任意選択により置換されているアリールであり;
各R 4 は、独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;R 5 は、C 1〜6 脂肪族、−SO 2 R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;
R 6 は、水素、C 1〜6 脂肪族、−SO 2 R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
R 5 およびR 6 は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
nは0、1または2であり;および
pは0または1である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目2)
XがOである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
YがOである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
ZがNである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
環Aがフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が−ORであり、およびR 2 が、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が−ORであり、およびR 2 が、6員アリール環、3員炭素環、または1〜4個の窒素原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されている、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 2 が
である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が、任意選択により置換されているフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 3 が
である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 5 が、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 5 が、メチル、t−ブチル、
である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
ZがNであり、かつR 5 、R 6 およびZが、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜8員複素環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目14)
ZがNであり、かつZ、R 5 およびR 6 によって形成される前記環が
である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 6 が、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族または−SO 2 Rである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 6 が、メチル、エチル、t−ブチル、または
である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
式I−e:
の、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目18)
式I−f:
(式中、
R 2 は、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;
R 3 は、任意選択により置換されているフェニルであり;
R 5 は、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族であり;
R 6 は、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族または−SO 2 Rであり;またはR 5 およびR 6 は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜8員複素環を形成している)
の、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目19)
式II
(式中、
Xは、O、S、SO、SO 2 またはNRであり;
Yは、O、SまたはNRであり;
Zは、O、S、SO、SO 2 またはNであり;ここで、ZがO、S、SOまたはSO 2 である場合、pは0であり;
各Rは、独立して、水素、C 1〜6 脂肪族、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
同一の原子上の2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、アリール環、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成しており;これらの各々は任意選択により置換されており;
環Aは、縮合アリール、縮合3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
R 1 は、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;
R 2 は、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;
R 3 は、任意選択により置換されている5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;
各R 4 は、独立して、−R、ハロゲン、−ハロアルキル、−OR、−SR、−CN、−NO 2 、−SO 2 R、−SOR、−C(O)R、−CO 2 R、−C(O)N(R) 2 、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R) 2 、−NRSO 2 Rまたは−N(R) 2 であり;R 5 は、C 1〜6 脂肪族、−SO 2 R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;
R 6 は、水素、C 1〜6 脂肪族、SO 2 R、−SOR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;または
R 5 およびR 6 は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロアリール環を形成し;これらの各々は任意選択により置換されており;
nは0、1または2であり;および
pは0または1である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目20)
XがOである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
YがOである、項目19に記載の化合物。
(項目22)
ZがNである、項目19に記載の化合物。
(項目23)
環Aがフェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が−ORであり、およびR 2 が、−OR、C 1〜6 脂肪族、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されている、項目19に記載の化合物。
(項目25)
R 1 が−ORであり、およびR 2 が、−OR、C 1〜6 脂肪族、6員アリール環、または1〜4個の窒素原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が
である、項目19に記載の化合物。
(項目27)
R 3 が、チオフェニルまたはピリジルである、項目19に記載の化合物。
(項目28)
R 3 が
である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 5 が、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族である、項目19に記載の化合物。
(項目30)
R 5 が、メチル、t−ブチル、
である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
ZがNであり、かつR 5 、R 6 およびZが、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜8員複素環を形成している、項目19に記載の化合物。
(項目32)
ZがNであり、かつZ、R 5 およびR 6 によって形成される前記環が
である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 6 が、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族である、項目19に記載の化合物。
(項目34)
R 6 がメチルまたはt−ブチルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
式II−f:
(式中、
R 2 は、C 1〜6 脂肪族、−OR、アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり;これらの各々は任意選択により置換されており;R 3 は、任意選択により置換されているチオフェニルまたはピリジルであり;
R 5 は、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族であり;
R 6 は、任意選択により置換されているC 1〜6 脂肪族または−SO 2 Rであり;またはR 5 およびR 6 は、各々が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意選択により置換されている3〜8員複素環を形成している)
の、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目36)
表1から選択される、項目1または19に記載の化合物。
(項目37)
項目1または19に記載の化合物と、薬学的に許容可能なアジュバント、キャリアまたはビヒクルとを含む薬学的組成物。
(項目38)
患者または生物学的サンプルにおけるFSHRまたはその変異体の活性を調節する方法であって、項目1に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップ、または前記生物学的サンプルを項目1に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩に接触させるステップを含む方法。
(項目39)
FSHR媒介性障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目1または19に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
(項目40)
対象における受胎障害を処置する方法であって、項目1または19に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目41)
FSHR媒介性障害の予防的または治療的処置のための医薬品を生成するための、項目1もしくは19に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
(項目42)
項目1または19に記載の式Iまたは式IIの化合物を製造するプロセスであって、式(III)
(式中、X、Y、R 1 、R 3 、R 4 およびnは、項目1または19に定義されているとおりであり、かつLGは脱離基である)
の化合物を、式ZH(R 5 )(R 6 ) p
(式中、Z、R 5 、R 6 およびpは、項目1または19に定義されているとおりである)の化合物と反応させて、式Iまたは式II:
(式中、X、Y、Z、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、nおよびpは、項目1または19に定義されているとおりである)
の化合物を得るステップ
を含むプロセス。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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