BR112020012644A2 - derivados de cromenopiridina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase - Google Patents

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BR112020012644-6A
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Edward A. Kesicki
Johan Lindström
Lars Boukharta PERSSON
Jenny Viklund
Rickard FORSBLOM
Tobias GINMAN
Eugene R. Hickey
Markus K. Dahlgren
Aleksey I. Gerasyuto
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Ravenna Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A invenção se refere a inibidores de inibidores de PI5P4K úteis no tratamento de cânceres, doenças neurodegenerativas, distúrbios inflamatórios e doenças metabólicas, com a Fórmula (I); onde A1, A2, G, R1, R2, R3, R4 e W são descritos neste documento.

Description

“DERIVADOS DE CROMENOPIRIDINA COMO INIBIDORES DA FOSFATIDILINOSITOL FOSFATO QUINASE” Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº 62/609.578, depositado em 22 de dezembro de 2017, cuja divulgação completa é incorporada por referência na sua totalidade neste documento.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção é direcionada aos inibidores de fosfatidilinositol- 5-fosfato-4-quinase (PISP4K) úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados às enzimas PISP4K. Em particular, a invenção refere-se a compostos e composições que inibem PISP4K, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados a PISP4K e métodos de síntese destes compostos.
Fundamentos da Invenção
[003] Um componente menor, porém, onipresente, das células, os lipídios do fosfoinositol são agentes essenciais em muitas vias de transdução de sinal intracelular. Os lipídios de fosfoinositol são formados quando o fosfatidilinositol (Ptdlns) é convertido, pela ação catalíica das lipídios quinases, em polifosinoinositídeos. Como exemplo prototípico, o fosfolipídio associado à membrana, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (Ptdlns(4,5)P2), é formado por duas fosforilações sucessivas de Ptdlns pelas fosfatidilinositol fosfato quinases (PIP quinases).
[004] Ptdins(4,5)P2 é um substrato para a fosfolipase C (PLC) e é convertido nos segundos mensageiros inositol-1,4,5-trifosfato e diacilglicero! (DAG). Os fosfoinositídeos estão envolvidos na regulação de um amplo espectro de atividades, desde a montagem e mobilidade citoesquelética ao tráfico de vesículas e exocitose até a transdução de sinais intracelulares, inclusive estimulando a liberação de estoques intracelulares de cálcio (Hinchliffe et al., Biochem. Soc. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
[005] As PIP cinases compreendem uma família única e promíscua de enzimas que catalisa a produção de lipídios de inositol polifosforilados a partir de fosfoinositídeos monofosforilados. O isolamento e a purificação de várias enzimas PIP quinase diferentes, capazes de catalisar a fosforilação do fosfatidilinositol 4- fosfato e produzir Ptdlns (4,5) P2, levaram à categorização adicional dessas enzimas, denominadas fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinases (PIP5Ks), em dois tipos com atividades diferentes. As PIP quinases não possuem homologia com outras lipídios ou proteínas quinases no nível da sequência primária e se distinguem pela falta de reatividade imuno-cruzada e pelo fato de que as PIP5Ks do tipo | são estimuladas in vitro pelo ácido fosfatídico, enquanto as PIP5Ks do tipo I|l não são. Além disso, a recente descoberta de que os PTP5Ks do tipo |l são capazes de fosforilar vários substratos lipídicos in vitro sugere que essa família de quinases é potencialmente capaz de gerar vários produtos fosfoinositol distintos, muitas vezes subcelularmente compartimentados, para regulação de uma variedade de processos fisiologicamente importantes (Hinchliffe et al., Biochem. Soc. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
[006] Uma espécie particular de PI, fosfatidilinositol 5-fosfato (PISP), foi implicada na regulação do supressor de tumor ING2 e do oncogene AKT. A família fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinase (PISP4K) (isoformas a, RB, y) catalisa a conversão de PISP em PI4, 5 P2. Portanto, essas enzimas representam um meio pelo qual as células podem regular os níveis endógenos de PISP. Foi demonstrado que camundongos deficientes em PISP4KB (PISP4KB -/-) exibem sensibilidade à insulina aumentada e ativação de AKT no músculo esquelético.
[007] Acredita-se, portanto, que a modulação farmacológica da atividade e/ou expressão de PIP5KlIl-beta seja um ponto apropriado de intervenção terapêutica em condições patológicas nas quais a diferenciação, proliferação e/ou motilidade celular estão comprometidas, como câncer ou inflamação e distúrbios metabólicos.
[008] Atualmente, não existem agentes terapêuticos conhecidos que inibam efetivamente a síntese de PIPSKIl-beta. A inibição de PISP4K com inibidores de pequenas moléculas, portanto, tem o potencial de ser um tratamento para cânceres e outros distúrbios. Por esse motivo, permanece uma necessidade considerável de inibidores e agentes de moléculas pequenas e novos e potentes, capazes de inibir efetivamente a função PIP5Kll-beta.
Sumário da Invenção
[009] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a compostos de Fórmula (1):
R PO-O (1) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis desta, em que: O anel A1 é heteroaril de 5 a 6 membros; O anel A? é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs; W é -O—, -NH-, —N(alquil C1-6)—, —N(cicloalquil C3-8)—, —N(aril)-- ou — N(heteroaril); G é uma ligação, -O—, -NH- ou —N(alquil C1-6)-; R1 é -N(Rs)C(O)R6, -C(O)N(Rs)(R6), —=S(O)2aN(Rs)(R6), -N(Rs)S(O)2R6, ou heteroaril em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais Rr; R2 é —-H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —-CN, -COOH, -C(O)NH;>, C1-6 alquil, C16 alcoxi, Ca.6 alquenil, Ca.6 alquinil, Cas cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril;
R3 e Ra são, cada um, independentemente —H, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi ou C36 cicloalquil, em que o alquil, alcoxi ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -OH e -NH>2; ou
R3 e Ra, quando em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquil C3-8 ou heterociclil;
R5 e Re são independentemente, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, Ca-6 alquenil ou C2.6 alquinil, em que o alquil, alguenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais R7; ou
Rs e Re, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R7;
R7 é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —CN, C1+6 alquil, C1+6 alcoxi, C3.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril;
Rs é independentemente “—N(R9)C(O)Ri1o, —N(Rs)C(O)JOR10, -— N(R9)C(O)N(Re)(Rio), N(Rg)C(O)N(R9)(R11), —N(R9)S(O)2R10, - N(R9)S(O)aN(R9)(R10), -S(O)2Rio "N(R9)(R10), -OR10, —CF3, —-CHF2, Rio, — N(R9)C(O)R11, -N(R9)(R11) ou halogênio ; ou dois Rs, com os átomos aos quais eles estão ligados, formam cicloalquil Ca- 8 ou heterociclil, em que o heterociclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais R12;
cada Rg ou R10o é independentemente, em cada ocorrência, —H, alquil C1-6, cicloalquil C3-8 ou heterocicli, em que o alquil, cicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R13; ou
Re e Rio, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um anel heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14 cada R11 é aril, cicloalquil Ca, heterociclil ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R18 e o cicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R19;
cada R12 é independentemente alquil C1-6, cicloalquil Ca-6, =OR20, -C(O)R20,
—C(0)OR20, -S(O)2R20, ou 0x0; ou dois R12, em conjunto, podem formar um cicloalquil Ca-8 ou heterociclil, em que o cicloalquil ou heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ri14;
R13 é —H, halogênio, -CN, oxo, C1i6 alquil, -OR20, —C(O)2R20, C38 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril ou -C(O)N(R22)(R22), em que o alquil, aril ou heteroaril, é opcionalmente substituído com um ou mais R15;
R1 é independentemente -—C(O)OR20; -C(O)R20, -OR20, 0x0, alquil C1-6, heterociclo, cicloalquil C3-8 ou aril, em que o alquil, heterociclo, cicloalquil ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R14, em conjunto, podem formar um cicloalquil Ca-.6 ou heterociclil;
Ris é —H, alguil Ci6, alcoxi C1i6, heteroaril, aril, —-N(R22)(R22), — N(R22)C(O)OR22 ou —-N(R22)C(O)-U—N(R22)-Z;
U é -(CH2)p—, -(CH2),-Ar-, -CH=CH(CH2)p— ou heterociclil;
Z é -R22 ou -C(O)-U-N(R22)(R22);
R16 é cicloalquil Ca.8, heterociclil, heteroaril ou aril, em que o heterociclil, cicloalquil, heteroaril ou de aril é opcionalmente substituído com um ou mais R17;
R17 é independentemente —OR22, =N(R22)(R22) ou —=N(R22) C(O)=V—N(R22)—- E;
V é (CH2)n=, -(CH2))=2Ar= ou -CH=CH(CH2)n;
E é —R22 ou =C(O)—=V—-N(R22)(R22);
Aré aril;
R16 é halogênio, alquil C1-6, cicloalquil C3-6, =OR20, -N(R20)(R21), =C(O)R20, Oxo, -N(R22)C(O)OR 22, -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q—-N(R22)-F;
Q é “CH=CH(CHa)w, (CHamo, H(CHLO)m—, HCH2)M-Ar- ou — (CH2CH20)HCH2)m-;
F é —H, C1-6 alquil, aril, heteroaril, -C(O)-Q—-R22, ou -C(O0)-Q-N(R22)(R22), em que o alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R22; ou dois R18, quando em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um está ligado para formar um grupo cicloalquil C3- 8 ou heterocíclico opcionalmente substituído por -OR21 ou oxo; R19 é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, oxo, —C(O)R20, — OR22, C3-6 cicloalquil ou C1-6 alquil; ou dois R19, quando em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um está ligado para formar um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R22; R20o é —H, C1-6 alquil, Ca-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —-H, halogênio, -CN, -OH, C1.6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril; R21 é —H, C1-6 alquil ou -C(O)R22; cada R22 é independentemente —H, C1-6 alquil, C1-.6 alcoxi, C2.6 alquenil, C2- 6 alquinil, Cas cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada p é independentemente 1-4; cada n é independentemente 1-4; cada m é independentemente 1-4; e o é 1-3.
[010] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISP4K. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de PISP4K uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (l)) ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero, ou tautômero respectivo.
[011] Outro aspecto da invenção é dirigido a um método de inibição de PISP4K. O método envolve a administração a um paciente com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis deste.
[012] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste.
[013] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste.
[014] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção ou doença viral. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste.
[015] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste.
[016] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade de células T específicas de tumor aumentada. O método compreende o contacto das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, hidrato,
solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável destes.
[017] Outro aspecto da invenção é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1), ou um sal, hidrato, solvato, pró- droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode adicionalmente incluir um excipiente, diluente ou surfactante.
[018] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1), ou um seu sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
[019] Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula (|), ou um seu sal, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de uma doença associada à inibição de PISPAK.
[020] A presente invenção proporciona ainda métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a modulação de PISPA4K, incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmacologicamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero, ou seu tautômero.
[021] A presente invenção fornece inibidores de PISP4K que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças tais como câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, doenças imunológicas, diabetes, doenças ósseas e articulares, — osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infectividade viral e/ou latência, e infecções e doenças bacterianas.
[022] A presente invenção fornece ainda compostos e composições com uma eficácia melhorada e um perfil de segurança em relação aos inibidores de PISP4K conhecidos. A presente divulgação também proporciona agentes com novos mecanismos de ação em direção a enzimas de PISP4K no tratamento de vários tipos de doenças incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, — osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, infecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas. Por fim, a presente invenção fornece à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados às enzimas PISPA4K.
Descrição Detalhada da Invenção
[023] A presente invenção refere-se a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de PISP4K. A invenção apresenta métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a PISP4AK desempenha um papel administrando a um paciente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, pró-droga, estereoisômero ou tautômero deste. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de PISP4K por inibição da atividade de enzimas de PISP4K. A inibição de PISP4K fornece uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças, incluindo, mas não limitado a câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais e infecções e doenças bacterianas.
[024] Num primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (|) são descritos: Ro mn R
DÊ
PO (1) e sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A1, A2, G, R1, R2, R3, R4 e W são aqui descritos acima.
[025] Os detalhes da invenção estão estabelecidos na descrição que a acompanha, abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique-claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
Definições
[026] Os artigos “um” e “uma” usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[027] O termo “e/ou” é usado nesta divulgação para significar “e” ou “ou”, salvo indicação em contrário.
[028] O termo “opcionalmente substituído” é entendido de maneira a significar que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não necessariamente precisa) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxil ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) alquil, (C1-C6) alquil, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquil, (C1-C6s) haloalcoxi, -O-(C2-C6s) alquenil, -O-(C2-Cs) alquinil, (C2-Ce) alquenil, (C2-Cs) alquinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-Cs) alquil, -C(O)(C1-C6) alquil, -OC(0)O(C1-Cs) alquil, -NH2, -NH((C1-Cs) alquil), -N((C1-Cs) alquil)2, - NHC(O)(C1-C6) alquil, -C(O)NH(C1-Cs) alquil, -S(O0)2(C1-Cs) alquil, -S(O)NH(C1-Cs) alquil e S(O)N((C1-Cs) alquil)e Os substituintes podem ser, os mesmos, opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", tal como utilizado neste documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[029] Conforme usado neste documento, o termo "substituído" significa que o grupo ou a unidade especificada tem um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem se ligar ao grupo ou fração especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído por um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se conecta a um átomo de aril com uma ligação ou por fusão com o aril e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[030] Conforme usado este documento, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem substituintes.
[031] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “aril” se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Substituintes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a
[032] -H, -halogênio, -O-(C1-Cs) alquil, (C1-Cs6) alquil, -O-(C2-Cs6) alquenil, - O-(C2-Cs) alquinil,
[033] (C2-Cs) alquenil, (C2-Cs) alquinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) alquil, -C(O)(C1-Cs) alquil,
[034] -OC(0)O(C1-Cs) alquil, -NH2, NH((C1-Cs) alquil), N((C1-Cs6) alquil)2, - S(0)2-(C1-C6) alquil,
[035] -S(O)NH(C1-Cs) alquil e -S(O)N((C1-Cs) alquil)r. Os substituintes podem ser, os mesmos, opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil e semelhantes.
[036] A menos que seja definido de outra forma, "heteroaril" significa um radical aromático monocíclico ou policíclico monovalente de 5 a 24 átomos no anel, contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados dentre N, O, S, PouB, os átomos restantes no anel sendo C.
Heteroaril, como aqui definido, também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O, S, P ou B.
Heteroaril, como aqui definido, também significa um grupo heteroaromático tricíclico contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados dentre N, O, S, P ou B.
O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolinil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirrolo[2,3-c]piridinil, pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, tieno[3,2- clpiridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, — dihidrobenzofuranil, — benzofuran, — cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil, dihidrobenzotiazina, quinolinil, isoquinolinil, 1,6- naftiridinil, benzo[de]isoquinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, — tetrazolo[1,5-a]piridinil, — [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, — isoindolil, pirrolo[2,3-b]piridinil, — pirrolo[3,4-b]piridinil, — pirrolo[3,2-b]piridinil, — imidazo[5,4- b]piridinil, pirrolo[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirrolo[1,2-a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H- 1A?-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridini, 1H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinil, benzoxazolil, benzisoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridina, [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridinil, “benzo [1,2,3]triazolil —imidazo[1,2-a]pirimidinil, [1,2 A4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazo|-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo [1,5-b][1,2]Joxazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, tiazolo[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1-
b][1,3 4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e derivados destes. Além disso, ao conter dois ou mais anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um ou mais anéis saturados ou parcialmente insaturados fundidos com um anel totalmente insaturado, por exemplo, um anel heteroaromático de 5 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S, ou O, ou um anel heteroaromático de 6 membros contendo 1-3 de nitrogênio, em que o anel saturado ou parcialmente insaturado inclui 0-4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, P ou B e é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em sistemas de anel heteroaril contendo mais de dois anéis fundidos, um anel saturado ou parcialmente insaturado pode ainda ser fundido com um anel saturado ou parcialmente insaturado descrito neste documento. Exemplos de sistemas em anel desses grupos heteroaril incluem, por exemplo, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuran, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinil, — 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofuranonil, indolinil, oxindolil, indolil, 1,6-dihidro-7 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-onil, — 7,8-dihidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolizinil, 8H-pirido[3,2-b]pirrolizinil, 1,5,6,7- tetrahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridinil, 7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolizina, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona, - 3,4-dihidropirazino[1,2-a]lindol-1(2H)-onil, ou benzol[c][1,2]Joxaborol-1(3H)-olil.
[037] Halogênio ou "halo" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[038] Alquil se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-Cs6) alquil incluem, mas não se limitam a metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil e isohexil.
[039] “Alcoxi” se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramiíificada contendo de 1-12 átomos de carbono que contém um terminal “O” na cadeia, isto é, -O(alquil). Exemplos de grupos alcoxi incluem, sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi ou grupos pentoxi.
[040] “Alquenil” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenil" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil, n-butenil, iso-butenil, pentenil ou hexenil. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído. O alquenil, como definido neste documento, pode ser linear ou ramiíficado.
[041] “Alquinil” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquinil" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquinil incluem etinil, propargil, n-butinil, iso-butinil, pentinil ou hexinil. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[042] O termo "alquileno" ou "alquilenil" se refere a um radical alquil divalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio do alquil. Como definido neste documento, o alquileno também pode ser um C1-Cs alquileno. Um alquileno pode ser mais um C1-Ca alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH>2-, - CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C0H2CH>2-, e similares.
[043] “Cicloalquil” significa anéis de carbono saturados monocíclicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil ou biciclo[2.2.2]octenil.
[044] “Cicloalquilalquil” significa anéis de carbono saturado monocíclicos contendo de 3-24 átomos de carbono substituídos ainda com grupos alqui! (C1-Cs).
Em geral, grupos cicloalquilalquil descritos neste documento exibem a fórmula — O a seguir, onde m é um número inteiro de 1 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 16. O anel cicloalquil ou o carbociclo pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes podem ser, os mesmos, opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil, biciclo[2.2.2]octenil, decahidronaftalenil, octahidro- 1H-indenil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexa-1,4-dienil, ciclohexa-1,3-dienil, 1,2,3 4-tetrahidronaftalenil, octahidropentalenil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H- indenil, 1,2,3,3a-tetrahidropentalenil, biciclo[3.1.0]hexanil, biciclo[2.1.0]pentanil, spiro[3.3]heptanil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[2.2.1]hept-2-enil, biciclo[2.2.2]octanil, 6-metilbiciclo[3.1.1]heptanil, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanil, e derivados dos mesmos.
[045] Anéis monocíclicos "heterociclil" ou "heterocicloalquil" que contêm carbono e heteroátomos retirados de um ou mais heteroátomos no anel selecionados dentre N, O, S, P ou B e em que não há Tr elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono ou heteroátomos no anel. À estrutura do anel heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser, os mesmos, opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a oxetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, S-óxido de tiomorfolinil, dióxido de tiomorfolinil, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil e homotropanil.
[046] O termo "hidroxialquil" significa um grupo alquil como definido acima, em que o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[047] O termo "haloalquil", tal como empregado neste documento, refere- se a um grupo alquil, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triciorometil, etc.
[048] O termo "haloalcoxi", tal como empregado neste documento, refere- se a um grupo alcoxi, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triciorometoxi, etc.
[049] O termo "ciano", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte possuindo um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, C=N.
[050] O termo "amina" tal como utilizado neste documento refere-se a aminas (R-NH2, R = H) primária, (R2-NH, R2 = H) secundária e (R3-N, R = H) terciária. Uma amina substituída pretende significar uma amina em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[051] O termo "amino", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte com pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, -NH>, - N(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou dialquilamino, amida-, carbamida-, ureia e sulfamida são incluídos no termo "amino".
[052] O termo "dialquilamino" como utilizado neste documento refere-se a um grupo amino ou -NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos por grupos alquil, como definido acima neste documento, ou seja, -N(alquil)o. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos ou diferentes grupos alquil. Exemplo de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a dimetilamino (ou seja, - N(CH;3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec- butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[053] "Espirocicloalquil" ou "espirociclil" denotam sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis ligados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos em outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). A (C3-C12) espirocicloalquil é um espirociclo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.
[054] O termo "espiroheterocicloalquil" ou "espiroheterociclil" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanil, morfolinil ou piperadinil).
[055] O termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições com quantidades estequiométricas de água, bem como composições com quantidades variáveis de água.
[056] O termo “isômero” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos da Fórmula (1) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.
[057] A presente invenção também contempla compostos da Fórmula | marcados isotopicamente (por exemplo, aqueles marcados com 2H e ºC). Isótopos deuterados (isto é, 2H ou D) e carbono-14 (isto é, *C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Outra substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados da Fórmula | podem ser preparados, de forma geral, pelos seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos neste documento abaixo, substituindo-se um reagente apropriado isotopicamente marcado por um reagente não-isotopicamente marcado.
[058] A divulgação também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” representativos incluem, por exemplo, sais solúveis e insolúveis em água, tais como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, 3-hidróxi-
2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi-3- naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.
[059] Um “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.
[060] Uma “quantidade eficaz" quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[061] O termo “carreador”, conforme usado nesta divulgação, engloba carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um preenchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um sujeito.
[062] O termo “tratar”, no que diz respeito a um sujeito, se refere a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.
[063] O termo “distúrbio” é usado nesta divulgação para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou distúrbio, a menos que indicado em contrário.
[064] O termo “administrar”, “administrando” ou “administração” conforme usados nesta divulgação se referem a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição em um sujeito ou administrar um derivado de pró-droga ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do sujeito.
[065] O termo “pró-droga”, conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.
[066] A presente invenção refere-se a compostos ou sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, capazes de inibir PISP4K, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma enzima de PISP4K. O invento refere- se ainda a compostos, ou sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis para inibir PISP4K.
[067] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula (1) têm a estrutura da Fórmula (la): Reno Rô W. à Re N Rs (la), em que Y: é CH ou N.
[068] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula (|) têm a estrutura da Fórmula (lb):
O Ro, W. “ R5 X Sy, A) 3 E S Re(1b), em que Y: é CH ou N.
[069] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula (1) têm a estrutura da Fórmula (lc): oo Re", SS WS n * R5 Xy Rs S Re(lo), em que Y1: é CH ou N.
[070] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula (1) têm a estrutura da Fórmula (Id): R Ra Re R2 "o 3 2) Re(td), em que Y: é CH ou N.
[071] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula (|) têm a estrutura da Fórmula (le):
R NR Ra Ra Ds Rz Y: t FE) Ra(le), em que Y: é CH ou N.
[072] Em uma outra modalidade, os compostos da Fórmula (|) têm a estrutura da Fórmula (If): R Rs é 1) O) (1), em que Y: é CH ou N.
[073] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (lg):
R7 R 3
DÊ pe Ra Ss cx HP (Rs), q (Ig) em que Y1: é CH ou N.
[074] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (lh): R; R 3 2x R pé “e ; 2 (a) SA Re, d (Ih) em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce dsão N; X; e Y3 são, cada um, independentemente -O-, -CH2- ou -N(R8)-; pé 1,2ou3.
[075] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (li): R Ww R3 IL" pe Xa R (a) É X GR es d N JA , O (1), em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN; Xa e Z1 são, cada um, independentemente —O-, —N(R12)— ou — C(R12)(R12); e wé1,20o0u3.
[076] Em uma outra concretização, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lj): Ri R. 3 OT.
A be O R;
GO H (R18)) (j), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, c,vdeesãoN;e Aé1,20U3.
[077] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (Ik): Ri R 3
A bà e O R; —— é (a) Ss cs À dd” 'N H (Go) (R19), (IK), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b,c,deesãoN;e AÉé1,20uU3.
[078] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (Il): R R;
SÉ pe R2 (a) RAÇA NX: o Nx 1 (1) em que:
a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN; Ya É -O-, -N(R14)- ou -C(R14)(R14)-; e dPéo, 1ou2.
[079] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (Im): R; w. Ra (O) Ra (Im), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c, de e é N, e não mais do que dois de a, b, c, deesãoN.
[080] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (In): R; w. Rs o Ra pe Oo COLO» sos (n), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN.
[081] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (|) têm a estrutura de Fórmula (lo):
R E. GD -reaco anna (lo), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN.
[082] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (1) têm a estrutura de Fórmula (lp):
R
PA x N Ru(36)vaco UNS? (Ip), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr de esãoN.
[083] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula |, R:1 é — N(Rs)C(O)R6s, -C(O)N(Rs)(R6s), -S(O)aN(Rs)(R6), -N(Rs)S(O)2R6 ou heteroaril, em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R7. Em outra modalidade, R: é -N(Rs)C(O)R6s, -C(O)N(Rs)(Rs), -S(O)aN(Rs)(R6), -N(R5)S(O)2R6 ou heteroaril. Em outra modalidade, Ri: é -N(Rs)C(O)Rs, -C(O)N(Rs)(R6), — S(O)aN(Rs)(Rs) ou -N(Rs)S(O)2Rs. Em outra modalidade, Ri é -N(Rs)C(O)Rs, — C(O)N(Rs)(Re6) ou -S(O)aN(Rs)(R6). Em outra modalidade, R: é -N(Rs)C(O)R6 ou — C(O)N(Rs)(Res). Em outra modalidade, R1i é -N(Rs)C(O)R6. Em outra modalidade, R1 é -C(O)N(Rs)(Rs). Em outra modalidade, Ri é -S(O)N(Rs)(Rs). Em outra modalidade, R1 é -N(Rs)S(O)2R6. Em outra modalidade, R1 é heteroaril. Em outra modalidade, R: é heteroaril opcionalmente substituída com um ou mais R7.
[084] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula |, W é -O-, — NH-, —N(C1-+6 alquil)--, —=N(C3-68 cicloalquil)--, —N(aril)-- ou —N(heteroaril)--. Em outra modalidade, W é -O—, -NH-, —=N(C1+ alquil)--, —YN(C3-6 cicloalquil)-- ou —N(aril)--. Em outra modalidade, W é -O-, —-NH-, —N(C1+ alquil)-- ou -N(C36 cicloalquil)--. Em outra modalidade, W é -O-, -NH— ou -N(C1+ alquil)--. Em outra modalidade, W é —O- ou -NH-. Em outra modalidade, Q é -—-O-. Em outra modalidade, W é -NH-. Em outra modalidade, Q é -O-. Em outra modalidade, W é —N(C1-6 alquil)--. Em outra modalidade, W é —N(C3x6 cicloalquil)--. Em outra modalidade, W é —N(aril)-. Em outra modalidade, W é -N(heteroaril)-.
[085] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —-CN, -COOH, -C(O)NH>2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2- 6 alquenil, C2.6 alquinil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —=NH2, —=NO>2, =CN, =COOH, =C(O)NH;2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil ou aril. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —-CN, -COOH, -C(O)NH;>, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenil, Ca.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil ou heterociclil. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —-CN, -COOH, -C(O)NH>, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca.6 alquenil, Ca2-6 alquinil ou Cas cicloalquil. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, —-CN, -COOH, -C(O)NH>2, C1-6 alquil, Ci alcoxi, C2-6 alquenil ou C2-6 alquinil. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —=NO>2, -CN, -COOH, —C(O)NHz2, C1-6 alquil, C1.6 alcoxi ou C2+6 alquenil. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>, —CN, — COOH, -C(O)NH>2, C1+6 alquil ou C1i.6 alcoxi. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, —-NH2, —-NO>2, -CN, -COOH, -C(O)NH2 ou C1+6 alquil. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, -NH2,-NO>2, -CN, -COOH ou C (O)nH2. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, -NH2, —-NO>2, -CN ou -COOH. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, -NH>2, -NO>2 ou -CN. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, -OH, -NH2 ou -NO>2. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio,
—OH ou —NH2. Ainda em outra modalidade, R2 é H, halogênio ou -OH. Em outra modalidade, Rs é H ou halogênio. Em outra modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é -OH. Em outra modalidade, R2 é -NH2. Em outra modalidade, R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é -NO>2. Em outra modalidade, R2 é -CN. Em outra modalidade, R2 é -COOH. Em outra modalidade, R2 é -C(O)NH2. Em outra modalidade, R2 é C1+6 alquil. Em outra modalidade, R2 é C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, R2 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R2 é C2+6 alquinil. Em outra modalidade, R2 é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R2 é heterociclil. Em outra modalidade, R2 é aril. Em outra modalidade, R2 é heteroaril.
[086] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R3 é —-H, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi ou C3-6 cicloalquil. Em outra modalidade, R3 é -H, halogênio ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, R3 é —H ou halogênio. Em outra modalidade, R3 é -H. Em outra modalidade, R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é C1+6 alquil. Em outra modalidade, R3 é C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, R3 é C3+ cicloalquil. Em outra modalidade, R3 é C1-6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -OH e -NH2. Em outra modalidade, R3 é C3-.6 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, -OH e —-NH2. Em outra modalidade, R3 é C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, —OH e -NH>.
[087] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ra é —H, halogênio, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi ou C3-6 cicloalquil. Em outra modalidade, Ra é —-H, halogênio ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, Ra é -H ou halogênio. Em outra modalidade, Ra é -H. Em outra modalidade, Ra é halogênio. Em outra modalidade, Ra é C1-+6 alquil. Em outra modalidade, Ra é C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, Ra é C3-6 cicloalquil. Em outra modalidade, Ra é C1-+6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, -OH e —-NH2. Em outra modalidade, Ra é C3-6 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, -OH e -NH2. Em outra modalidade, Ra é C1.6 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, —OH e -NH>.
[088] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Ra e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3.6 cicloalquil ou heterocíclil. Em outra modalidade, R3 e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3+ cicloalquil. Em outra modalidade, R3 e Ra juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um heterociclil.
[089] Em algumas modalidades, O Anel A2 é heteroaril. Em ainda outra modalidade, o Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Ra. Em ainda outras modalidades, o Anel A1 é um heteroaril com 5 ou 6 membros. Em outras modalidades, o Anel A1 é um heteroaril com 5 membros. Em outras modalidades, o Anel A1 é um heteroaril com 6 membros.
[090] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs é, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil ou C2+6 alquinil. Em outra modalidade, R5 é, —H, C1-6 alquil ou C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R5 é -H ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, Rs é -H. Em outra modalidade, R5 é C1.6 alquil. Em outra modalidade, R5 é C2-6 alquenil. Em outra modalidade, R5 é C2-6 alquinil. Em outra modalidade, R5 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Rr. Em outra modalidade, R5 é C2-6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais Rz7. Em outra modalidade, R5 é C2.6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais Rr.
[091] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs é, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, Ca2-6 alquenil ou C2+6 alquinil. Em outra modalidade, Re é, —H, C1-6 alquil ou C2-.6 alquenil. Em outra modalidade, Re é -H ou C1-6 alquil. Em outra modalidade, Re é -H. Em outra modalidade, Rs é C1-6 alquil. Em outra modalidade, Reg é C2.6 alguenil. Em outra modalidade, Re é C2.6 alquinil. Em outra modalidade, Re é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais Rr. Em outra modalidade, R6 é C2-.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais Rr. Em outra modalidade, Re é C2-6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais Rr.
[092] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs e Re quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterociclo. Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rs e Re quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais Rr.
[093] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, R; é H, halogênio, -OH, —NH2, —NO2, -CN, C1i6 alquil, Ci6 alcoxi, Cas cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades, R; é H. Em algumas modalidades, R7 é halogênio. Em algumas modalidades, R; é -OH. Em algumas modalidades, R; é -NH2. Em algumas modalidades, R; é -NO2. Em algumas modalidades, R; é -CN. Em algumas modalidades, R; é C1-6 alquil. Em algumas modalidades, R7 é C1.6 alcoxi. Em algumas modalidades, R7 é C3-8 cicloalquil. Em algumas modalidades, R7 é heterociícli. Em algumas modalidades, R7 é C33 cicloalquil. Em algumas modalidades, R; é aril. Em algumas modalidades, R; é heteroaril.
[094] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rê é- N(R9)C(O)R10, —-N(Rg)C(O0)OR 10, -N(R9)C(O)N(Res)(R10), -N(Rs)C(O)N(Res)(R11), — N(R9)S(O)2R10, -N(R9)S(O)2aN(Rs)(R1o), —=S(O)2aR10, —N(Re)(R10), -OR10, —-CF3, — CHF2, -R10, -N(R9)C(O)R11, -N(R9)(R11) ou halogênio. Em outra modalidade, Rg é- N(R9)C(O)R10. Em outra modalidade, Rg é -N(Rs)C(O)OR 10. Em outra modalidade, Rs é -N(Rs)C(O)N(Rg9)(R10). Em outra modalidade, Ra é -N(Rs)C(O)N(R9)(R11). Em outra modalidade, Ra é —N(Rs)S(O)-Rw. Em outra modalidade, Ra é — N(R9)S(O)aN(R9)(R10). Em outra modalidade, Ra é —-S(O)2R10. Em outra modalidade,
R3 é -N(R9)(Rio). Em outra modalidade, Ra é -OR10. Em outra modalidade, R6 é — CF3. Em outra modalidade, Rg é -CHF2. Em outra modalidade, Rg é -R10. Em outra modalidade, Rg é -N(Rs9)C(O)R11. Em outra modalidade, R8 é -N(R9)(R11). Em outra modalidade, R6 é halogênio.
[095] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, dois R8a com os átomos que estão ligados formam um Ca cicloalquil ou heterociclil. Em algumas modalidades, dois R8 com os átomos que estão ligados formam um Cas cicloalquil. Em algumas modalidades, dois Rg com os átomos que estão ligados formam um heterocicli. Em algumas modalidades, dois Rg com os átomos que estão ligados formam um Cas cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R12. Em algumas modalidades, dois Ra com os átomos que estão ligados formam um heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R12.
[096] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ro é -H, C1- 6 alquil, Ca.8 cicloalquil ou heterociclil. Em outra modalidade, Ro é -H. Em outra modalidade, Rg é C1-6 alquil. Em outra modalidade, Rg é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, Rg é heterociclil. Em outra modalidade, Rg é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R13. Em outra modalidade, Ro é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R13. Em outra modalidade, Ro é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13.
[097] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R1o é —H, C1- 6 alquil, Ca8 cicloalquil ou heterociclil. Em outra modalidade, Rio é -H. Em outra modalidade, R10 é C1-6 alquil. Em outra modalidade, R1o é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, Rio é heterocícli. Em outra modalidade, Rio é C1i-s alquil opcionalmente substituído com um ou mais R13. Em outra modalidade, R10 é C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R13. Em outra modalidade, Ro é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13.
[098] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Rse Rio quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo. Em outra modalidade, Rg e Rio quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais Ri14.
[099] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, R11 é aril, Cas cicloalquil, heterociclil ou heteroaril. Em outra modalidade, R1 é aril. Em outra modalidade, R11 é heteroaril. Em outra modalidade, R11 é C36 cicloalquil. Em outra modalidade, R11 é heterocicli. Em outra modalidade, R11 é aril opcionalmente substituído com um ou mais Rig. Em outra modalidade, R11 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18. Em outra modalidade, R11 é C38 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R19. Em outra modalidade, R11 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R19.
[0100] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula | cada R12 é C1- 6 alquil, C3a.6 cicloalquil, =OR20, -C(O)R20, —C(O0)OR20, -S(O)2R20 ou 0x0. Em outra modalidade, R12 é C1+6 alquil. Em outra modalidade, R12 é C3+ cicloalquil. Em outra modalidade, Ri2 é -OR20. Em outra modalidade, Ri2 é -C(O)R20. Em outra modalidade, R12 é =-C(O)OR20. Em outra modalidade, R12 é —S(O)2R20. Em outra modalidade, R12 é oxo. Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, dois R12 no mesmo carbono são tomados em conjunto para formar um C3-6 cicloalquil.
[0101] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R13 é H, halogênio, -CN, C1is alquil, -OR20, -C(O)2R20, C368 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril ou -C(O)N(R22)(R22). Em outra modalidade, R13 é H. Em outra modalidade, R13 é halogênio. Em outra modalidade, Ri3 é -CN. Em outra modalidade, R13 é -OR20. Em outra modalidade, R13 é -C(O)2R20. Em outra modalidade, R13 é -C(O)N(R22)(R22). Em outra modalidade, R13 é aril. Em outra modalidade, R13 é heterociclil. Em outra modalidade, R13 é C1-6 alguil. Em outra modalidade, R13 é C38 cicloalquil. Em outra modalidade, R13 é aril opcionalmente substituído com um ou mais Ris. Em outra modalidade, R13 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R15. Em outra modalidade, R13 é C1s alquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri5. Em outra modalidade, R13 é C3 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R15.
[0102] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ru é independentemente —C(O)OR20, —C(O)R20, 0x0, C16 alquil, heterociclo, C36 cicloalquil ou aril. Em outra modalidade, R14 é-C(0)OR20. Em outra modalidade, R1a é oxo. Em outra modalidade, Ru é C16 alquil. Em outra modalidade, Ru é heterociclo. Em outra modalidade, R11 é C3-6 cicloalquil. Em outra modalidade, R1 é C3+ aril. Em outra modalidade, R14 é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais R1:6. Em outra modalidade, R14 é heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais Ri. Em outra modalidade, Ria é C3-6 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R16. Em outra modalidade, R14 é C3-6 aril opcionalmente substituído com um ou mais Ri6.
[0103] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R15 é H, C1- 6 alquil, C1-6 alcoxi, heteroaril, aril, =N(R22)(R22), =N(R22)C(O)OR22 ou =N(R22)C(O)-- U-N(R22)-Z. Em uma modalidade, R15 é H. Em uma modalidade, R15 é C1-6 alquil. Em uma modalidade, R15 é C1-6 alcoxi. Em uma modalidade, R15 é heteroaril. Em uma modalidade, R15 é aril. Em uma modalidade, Ri5 é -N(R22)(R22). Em uma modalidade, R15 é —-N(R22)C(O0)OR22. Em uma modalidade, R15 é -N(R22)C(O)-U- N(R22)-Z.
[0104] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, U é (CH2)p-, (CH2))-Ar-, -CH=CH(CH2)p- ou heterociclil. Em outra modalidade, U é (CH2)p-. Em outra modalidade, U é (CH2))-Ar-. Em outra modalidade, U é -CH=CH(CH2),- . Em outra modalidade, U é heterociclil.
[0105] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Z é -R22 ou —C(O) U-N(R22)(R22). Em outras modalidades, Z é -R22. Em outras modalidades, Z é —C(O)-U—-N(R22)(R22).
[0106] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R16 é Cas cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R16 é Ca cicloalquil. Em outra modalidade, R16 é heterociclil. Em outra modalidade, R16 é heteroaril. Em outra modalidade, R16 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R16 é C3 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri17. Em outra modalidade, R16 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R16 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R16 é aril opcionalmente substituído com um ou mais R17.
[0107] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R17 é independentemente -OR22, —N(R22)(R22) ou —N(R22)C(O)—-V—N(R22)-E. Em uma modalidade, Ri7 é -OR22. Em uma modalidade, Ri7 É-N(R22)(R22). Em uma modalidade, R17 é -N(R22)C(O)—V—N(R22)-E.
[0108] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, V é (CH2)n-, —(CH2))-Ar- ou -CH=CH(CH2)J—. Em uma modalidade, R17 é (CH2))—. Em uma modalidade, R17 é -(CH2))-Ar-. Em uma modalidade, R17 é -CH=CH(CH2)J-. Em uma modalidade, Ar é aril.
[0109] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, E é -R22 ou —-C(O) V-N(R22)(R22). Em uma modalidade, E é -R22. Em uma modalidade, E é — C(O) V-N(R22)(R22).
[0110] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Rig é halogênio, C1-.6 alquil, C3a.6 cicloalquil, -=OR20, -N(R20)(R21), =—C(O)R20, 0x0, — N(R22)C(O)OR22, —N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou —N(R22) -Q-N(R22)F. Em outra modalidade, Ri8 é halogênio. Em outra modalidade, R18 é Ci alquil. Em outra modalidade, Ri8 é C36 cicloalquil. Em outra modalidade, Rig é -OR20. Em outra modalidade, Rig é -N(R20)(R21). Em outra modalidade, R18 é -C(O)R20. Em outra modalidade, R18 é oxo. Em outra modalidade, R18 é -N(R22)C(O)OR22. Em outra modalidade, R18 é -N(R22)C(O)-Q—N(R22)-F. Em outra modalidade, R18 é-N(R22)- Q-N(R22)-F.
[0111] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, dois Ris quando em átomos adjacentes podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um deles está ligado para formar um grupo heterocíclico. Em outra modalidade, dois Ri8s quando em átomos adjacentes podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais cada um deles está ligado para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por -OR21 ou oxo.
[0112] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, Q é — CH=CH(CH2)m—, (CH2)m=, (CH2O0)m-, C(CH2)m—Ar- ou (CH2CH20).(CH2)n-. Em outra modalidade, Q é -CH=CH(CH2)»—. Em outra modalidade, Q é -(CH2)n-. Em outra modalidade, Q é (CH2CH20).—CH2CH2-. Em outra modalidade, Q é — (CH2O)m-. Em outra modalidade, Q é -(CH2)m—Ar-. Ainda em outra modalidade, Q é (CH2CH20)o(CH2)m.
[0113] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, F é H, C1+ alquil, aril, heteroaril, —C(0)Q-R22, ou —C(O) Q-N(R22)(R22):! Em outra modalidade, F é H. Em outra modalidade, F é C1-6 alquil. Em outra modalidade, F é —C(O) Q-N(R22)(R22). Em outra modalidade, F é aril. Em outra modalidade, F é heteroaril. Em outra modalidade, F é -C(O)-Q-Ra2.
[0114] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, F é H, Ci alquil, aril, heteroaril, em que o alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R22. Em outra modalidade, F é H. Em outra modalidade, F é C1-6 alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R22. Em outra modalidade, F é -C(O)-Q—-N(R22)(R22). Em outra modalidade, F é aril, em que o aril é opcionalmente substituído com um ou mais R22. Em outra modalidade, F é heteroaril, em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R22. Em outra modalidade, F é -C(O0)-Q—-R22
[0115] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R19 é —H, halogênio, -OH, —-NH2, 0x0, —-C(O)R20, -OR22, C3-6 cicloalquil! ou C1+ alquil. Em uma modalidade, R19 é -H. Em uma modalidade, R19 é halogênio. Em uma modalidade, R19 é -OH. Em uma modalidade, R19 é -NH2. Em uma modalidade, R19 é 0x0. Em uma modalidade, R19 é -C(O)R20. Em uma modalidade, Rig é -OR22. Em uma modalidade, R19 é C3.6 cicloalquil. Em uma modalidade, R19 é C1-6 alquil.
[0116] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, dois R19 quando em átomos adjacentes podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um deles está ligado para formar um grupo aril. Em uma modalidade, dois Rig quando em átomos adjacentes podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um grupo aril opcionalmente substituído com um ou mais R22.
[0117] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R20 é —H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. Em outra modalidade, R20 é -H. Em outra modalidade, R20 é C1-6 alquil. Em outra modalidade, R20 é C2-6 alquenil. Em outra modalidade, R20 é C2-6 alquinil. Em outra modalidade, R20 é C38 cicloalquil. Em outra modalidade, R2o é heterociclil. Em outra modalidade, R20 é aril. Em outra modalidade, R2o é heteroaril. Em outra modalidade, R20o é C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, — OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R20o é C2.6 alquenil opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-38 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R20 é C2-.6 alquinil opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil,
heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R2o é C38 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca-s cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R20o é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 alcoxi, C3a.6 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril. Em outra modalidade, R2o é aril. Em outra modalidade, R20o é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril.
[0118] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula |, R21 é —.H, C16 alquil ou -C(O)R22. Em uma modalidade, R2: é -H. Em uma modalidade, R21 é C1- 6 alquil. Em uma modalidade, R21 é —-C(O)R22.
[0119] Em outras modalidade dos compostos de Fórmula |, R22 é -H, C1+6 alquil, C1-6 alcoxi, C2-.6 alquenil, C2-.6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril. Em outra modalidade, R22 é -H. Em outra modalidade, R22 é C1-6 alquil. Em outra modalidade, R22 é C1-6 alcoxi. Em outra modalidade, R22 é C2.6 alquenil. Em outra modalidade, R22 é C2-6 alquinil. Em outra modalidade, R22 é C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, R22 é heterociclil. Em outra modalidade, R22 é aril. Em outra modalidade, R22 é heteroaril.
[0120] Em uma modalidade, p é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade p é 1,2 ou 3. Em outra modalidade p é 1 ou 2. Em outra modalidade p é 1. Em outra modalidade p é 2. Em outra modalidade p é 3. Em outra modalidade p é 4.
[0121] Em uma modalidade, n é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade n é 1,2 ou 3. Em outra modalidade n é 1 ou 2. Em outra modalidade n é 1. Em outra modalidade n é 2. Em outra modalidade n é 3. Em outra modalidade n é 4.
[0122] Em uma modalidade, m é 1, 2, 3 ou 4. Em outra modalidade m é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade m é 1 ou 2. Em outra modalidade m é 1. Em outra modalidade m é 2. Em outra modalidade m é 3. Em outra modalidade m é 4.
[0123] Em uma modalidade, o é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade o é 1 ou 2. Em outra modalidade o é 1. Em outra modalidade o é 2. Em outra modalidade o é
3.
[0124] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0125] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R' é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-+6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0126] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6s, W é -NH-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0127] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —-NH-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é —H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0128] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(C1+6 alquil)--, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0129] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(C1-+6 alquil)--, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel
A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0130] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6s, W é -N(C3-8 cicloalquil)--, R2 é H, Ra é C1.6 alquil, Ra é -H, G é -NH- , Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0131] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6s, W é —-N(C3-8 cicloalquil)--, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH- , Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs
[0132] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(aril)>—-., R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é =-NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0133] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(aril)>—-., R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é =-NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0134] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(heteroaril)-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0135] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(heteroaril)-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0136] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0137] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0138] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re
[0139] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs.
[0140] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri é - N(R5)S(O)2R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0141] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R1 é - N(R5)S(O)2R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0142] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R' é heteroaril, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é —-NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0143] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R' é heteroaril em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R7, W é —O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0144] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R' é heteroaril, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0145] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R' é heteroaril em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R7, W é —O-, R2 é H, R3 é C1-.6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re
[0146] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0147] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0148] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -NH-, R2 é H, R3 é C1-+6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0149] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -NH-, R2 é H, R3 é C1.6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0150] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(C1+ alquil)-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0151] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(C1+6 alquil)-, R2 é H, R3 é C1.6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re
[0152] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6s, W é -N(C3-68 cicloalquil)--, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1l é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0153] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(C3-68 cicloalquil)--, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1l é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs.
[0154] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(aril)--, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0155] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(aril)--, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel
A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0156] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(heteroaril)--, R2 é H, Ra é C1.6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0157] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -N(heteroaril)--, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs
[0158] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(Rs), W é -O—, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs.
[0159] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-—, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0160] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0161] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)2aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é uma ligação, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0162] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é —-O-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0163] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é —-O-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0164] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(heteroaril)--, R2 é H, Ra é C16 alquil, Ra é -H, G é -O-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re
[0165] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é —-O-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0166] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é —O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é —-O-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0167] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -O-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0168] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é —-N(C1.6 alquil)--, Anel
A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Res.
[0169] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1+6 alquil, Ra é -H, G é —-N(C1.6 alquil)--, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0170] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é —N(heteroaril)-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -—N(C1-6 alquil)-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0171] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O—, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é —H, G é —=N(C1-6 alquil)--, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs.
[0172] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -—O-, R2 é H, R3 é C1.6 alquil, Ra é -H, G é -—N(C1-6 alquil), Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0173] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C1.6 alquil, Ra é -H, G é -N(C1-6 alquil)-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0174] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-+6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re, R8 é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, R18 é -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q-N(R22)-F.
[0175] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, Rg é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, R18 é —-N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q-N(R22)-F.
[0176] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(Res), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re, Ra é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, R18 é —-N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q—-N(R22)-F.
[0177] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, R8 é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, R18 é —-N(R22)C(O)-Q—-N(R22)—-F ou —N(R22)-Q—-N(R22)-F.
[0178] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é —H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, Rig é -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q—- N(R22)F.
[0179] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R11, R11 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R18, Rig é -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F ou -N(R22)-Q—- N(R22)F.
[0180] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, Ra é C1.6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R10, R10 é C1-6 alquil, Cas cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
[0181] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R10, R10 é C1-6 alquil, Ca-8 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
[0182] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(OIN(RsX(Rs), W é -O-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é —H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2? é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R10, R10 é C1-6 alquil, Ca-8 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
[0183] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(OIN(RsX(Rs), W é -O-, R2 é H, Ra é C1-6 alquil, Ra é —H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é -N(Rs)C(O)R10, R1o é C1-6 alquil, Ca-8 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais Ri3, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
[0184] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é Ci alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rg é -N(Rs)C(O)R10, R10 é C1-6 alquil, C3-.8 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)U-N(R22)-Z.
[0185] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é Ci alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rg é -N(Rs)C(O)R10, R10 é C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R13, R13 é alquil opcionalmente substituído com um ou mais R15, R15 é N(R22)C(O)-U-N(R22)—Z.
[0186] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rê é —=N(Rs9)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14, R14 é C1-6 alquil, heterociclo, C3-6 cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R17, R17 é -N(R22)C(O)-V—-N(R22)-E.
[0187] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é -H, G é -NH-—, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Ra é -N(Rs)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R1, Ri é C1-6 alquil, heterociclo, C3-6 cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R17, R17 é -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
[0188] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rg é -N(Rs)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14, R14 é C1-6 alquil, heterociclo, C3-6 cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3-68 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R17, R17 é —-N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
[0189] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6), W é -O-, R2 é H, R3 é C1-6 alquil, Ra é -H, G é -NH-, Anel A1 é um com 6 membros heteroaril, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs, Rg é -N(Rs)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14, R14 é C1-6 alquil, heterociclo, C3-6 cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3-6 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R17, R17 é =N(R22)C(O)-V=N(R22)-E..
[0190] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é C16 alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, Rê é -N(Rs)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14, R14 é C1-6 alquil, heterociclo, C3-6 cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R17, Rir é — N(R22)C(O)—V-N(R22)-E.
[0191] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, R3 é Ci alquil, Ra é —-H, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rg, Ra é -N(Rs)C(O)R10, Rg e Rio são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel de heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14, R14 é C16 alquil, heterociclo, C3a+ cicloalquil ou aril opcionalmente substituído com um ou mais R16, R16 é C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril opcionalmente substituído com um ou mais Rir, Rir é — N(R22)C(O)—V—N(R22)-E.
[0192] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)R6, W é -O-, R2 é H, R3 e Ra são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um Cs3-8 cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0193] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — N(Rs)C(O)Res, W é -NH-, R2 é H, Ra e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3x6 cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0194] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, Ri é — C(O)N(Rs)(R6s), W é -O-, R2 é H, Ra e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3+ cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0195] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — C(O)N(Rs)(R6s), W é -O-, R2 é H, R3 e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3+ cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-,
Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0196] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, Rag e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3+ cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 5 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Re.
[0197] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula |, R: é — S(O)aN(Rs)(Rs), W é -O-, R2 é H, Rag e Ra quando tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um C3 cicloalquil ou heterociclil, G é -NH-, Anel A1 é um heteroaril com 6 membros, Anel A2 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais Rs.
[0198] Os compostos ilustrativos não limitativos da presente divulgação incluem: N,N,5-trimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3- clpiridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida; 1-(3-((1-acetil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; B-ciclopropil-N,N-dimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida; 1-(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4]Joxazin-2-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; (6aS)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-
i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; B-ciclopropil-N,N-dimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitrilo; B-ciclopropil-N N-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida; 1-(5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-diidrobenzo[c][2,6]naftiridina-8- carboxamida; N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]/oxazin-7- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-(((R)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; (S)-2-(((S)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-
il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7-il)amino)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)- N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4/oxazin-7- i)>amino)-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 3-((1-acetil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil- 5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7-
i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il) acetamida; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(3-((1-isobutiril-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)|midazolidin-2-ona; 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3- diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metil; 1-(5-metil-3-((S-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3- diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de metil; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)- N-metilacetamida; 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-diidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8- il)pirrolidin-2-ona; 1-(9-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-S5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-
il)pirrolidin-2-ona; (6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6- diidrobenzo[c][2 ,6]naftiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona; 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-diidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metil; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin- 7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropanocarboni!)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)- BH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)spiro[cromeno[A4,3-c]piridina-5,3'-oxetan]-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)spiro[cromeno[A4,3-c]piridina-5, 1'-ciclobutan]- 3-il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazin-2(3H)-ona; 1-(3-((2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6-dimetil-5,6- diidrobenzo[c][2 ,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona; 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)>amino)-S-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)acetamida; 1-benzil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)uréia; 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)uréia; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-2-fenilacetamida; (18,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)picolinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)nicotinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)isonicotinamida; 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida; 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida; 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida;
2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]Jdioxol-4-carboxamida; 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-i)amino)-S5H-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona; 7-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metil; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-i1)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-o0xopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-2,3-diidro-1H-indeno-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-2,3-diidrobenzofuran-2-carboxamida; (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)carbamato de metil; Ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)amino)-4-o0xobutanóico; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il) acetamida; 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)piridazina-4-carboxamida; 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida; 1-(3-((2,3-diidro-[1,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5-dimetil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil- BH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il) acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-1,3-diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridazin-3-il)acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-alpiridina-7-carboxamida; 1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)uréia; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-1,3-diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxamida; 1-(3-((2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-4-(piridin-4-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)>amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)>amino)-5,5-dimetil- BH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2- enamida;
2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)isonicotinamida;
1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5- dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- iNimidazolidin-2-ona;
(E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5sH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Denzamida;
(6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9- ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin- 9-ona;
1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-1,3-diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carboxamida;
(6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9- ona;
(6aR)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-
3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; (R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; (R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona; 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida; (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1- il)meti)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida; (6a2'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-6a',7'-diidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin]-9'-ona; (S)-2'-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-i)amino)-6a',7"- diidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin]-9'-ona; (6a'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-6a',7'-diidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- dl[1,4Joxazin]-9'-ona; (E)-N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamida; (E)-N-(3-(3-((5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-8-hidroxi-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9- ona;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1- iNmetil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida;
1-(4-(piridin-4-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-4-(piridin-4-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona;
(S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[3,4- d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 9-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona;
(3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)-3a,4-diidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-ona;
N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida;
N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)jamino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida;
1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3- i)>amino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS,8R)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-
clpiridin-3-il)amino)-8-hidroxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona;
(6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona;
1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1, 1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3- iN)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)jamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-4-carboxamida;
(3aR)-8-((9-fluoro-5S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-3a 4-diidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-ona;
4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1, 1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4]Joxazin-8-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4])oxazin-8-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona;
(6aS)-8-hidroxi-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona;
1-(5-metil-3-(oxazolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona;
1-(5,5-dimetil-3-((1-metil-2,3-diidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)- 5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metilisoxazol-3-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5SH-cromeno[3,4-
dJpirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9- ona; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- i)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)benzamida; e N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-i1)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- iN)oxi)acetamido)butanamido)benzamida.
[0199] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção, incluindo misturas destes. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquil pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[0200] Os compostos da invenção e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente invenção.
[0201] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans, bem como as misturas, são incluídas no escopo da invenção. cada composto aqui divulgado inclui todos os enantiômeros que estão de acordo com a estrutura geral do composto. Os compostos podem encontrar-se em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0202] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros pode ser separado pela conversão da mistura enantiomérica para uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC.
[0203] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas são abrangidas no âmbito da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina- enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.
[0204] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, dentro do âmbito desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). Por exemplo, se um composto da Fórmula (1) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no âmbito da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina- enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.) Os estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, estar substancialmente isentos de outros isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisómeros seleccionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974. A utilização dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-droga" e semelhantes, se destina a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-drogas dos compostos da invenção.
[0205] Os compostos da Fórmula | podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula compreendido neste documento inclui a referência aos sais destes, salvo indicação em contrário.
[0206] A presente invenção refere-se a compostos que são moduladores de PISP4K. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de PISPA4K.
[0207] A invenção é dirigida a compostos como descritos neste documento e sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descrito neste documento, ou sais, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou tautómeros dos mesmos.
Método de Sintetização dos Compostos
[0208] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.
[0209] Os compostos da Fórmula (1) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese do composto usando métodos que são evidentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem desses especialistas na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos da Fórmula (l). Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereêômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0210] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de compostos
[0211] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para aqueles versados na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo os passos descritos no Esquema Geral 1 que compreendem diferentes sequências de intermediários ou compostos de montagem (ll). Os materiais primários encontram-se comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.
[0212] Um composto de fórmula (1) pode ser obtido (Esquema 1) partindo de, por exemplo, um composto de fórmula (II), em que LG representa um grupo de saída que inclui, mas não está limitado a, halogênio (por exemplo, cloro, bromo ou iodo) ), ou um alquil-, aril- ou haloalquil-sulfonato (como triflato) e reagir o referido composto (Il) com um composto de fórmula A2-G, em que A2-G é definido abaixo e representa uma amina cíclica como livre base ou um sal (como HCI, TFA ou ácido acético), opcionalmente sob a influência de um catalisador de metal de transição, conforme descrito em, por exemplo Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2º,
Completely Revised and Enlarged Edition por A. de Meijere e F. Diederich, Wiley VCH, 2004. Esquema 1 CJ >
LG (ID) (D)
[0213] A reação pode ser realizada por acoplamento de um composto de fórmula (Il), com uma amina apropriada de fórmula A. A reação também pode ser realizada usando um catalisador de metal adequado incluindo, mas não limitado a, um catalisador de paládio, por exemplo,dicloreto de di-terc-butilfosfinoferroceno paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), dicloreto de paládio (Il) difenilfosfinoferroceno, acetato de paládio (11) ou bis (dibenzilidenoacetona) paládio (0). Opcionalmente, é usado um ligante adequado, por exemplo, trifenilfosfina, tri- terc-butilfosfina ou 2-(diciclohexilfosfino)bifenil ou 2-diciclohexilfosfino-2',4',6"- trilsopropilbifenil. Base adequada, incluindo (por exemplo, trietilamina), um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso ou base de fosfato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou fosfato de potássio), pode ser usado na reação. À referida reação pode ser realizada a uma faixa de temperatura entre +20ºC e +160ºC, em solventes adequados, incluindo, mas não limitado a, tolueno, tetra- hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, água, etanol, N, N-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida, ou misturas destes. Se o composto enantiomericamente puro ou enriquecido (ll) for usado nesta reação, um composto enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido (1) é obtido.
Os compostos da fórmula (Il) e A são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados por processos padrão conhecidos na técnica. Um composto da fórmula (1), (Il) ou A pode ser separado em seus enantiômeros por processos padrão conhecidos na técnica por, por exemplo, cromatografia em fase estacionária quiral.
Métodos de Uso das Composições Divulgadas
[0214] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISP4K. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de PISP4K uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (1).
[0215] Em outro aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de inibição de PISP4K. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0216] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado com a inibição de PISP4K, sendo que o método compreende a administração a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1). Em uma modalidade, a doença pode ser, mas não se limita a, câncer ou distúrbio proliferativo celular, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0217] A presente invenção também se refere à utilização de um inibidor de PISP4K para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por PISP4K, em que o medicamento compreende um composto da Fórmula (!).
[0218] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por PISP4K, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I).
[0219] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (!) para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISP4K.
[0220] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da Fórmula (1) no tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
[0221] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0222] Em outro aspecto da invenção, o método refere-se ao tratamento de uma doença proliferativa celular. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0223] Ainda em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0224] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1).
[0225] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade aumentada de células T específicas de tumor. O método compreende o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[0226] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de PISP4K para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer ou distúrbio proliferativo celular, distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0227] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de câncer ou o distúrbio proliferativo de células, incluindo mas não limitado a leucemias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica), policitemia vera, linfoma (doença de Hodgkin, doença não Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada e tumores sólidos como sarcomas e carcinomas (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, — lipossarcoma, lipossarcoma, — condrossarcoma, *sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endotélio-sarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma “sarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer do colo do útero, câncer do útero, câncer de testículo, carcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma,
7T4/438 astrocitoma, “meduloblastoma, —craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, “neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, menangioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma).
[0228] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de doença neurodegenerativa incluindo mas não limitado a trauma cerebral, trauma medular, trauma no sistema nervoso periférico, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), atrofia de múltiplos sistemas (Síndrome de Shy-Drager), doenças dos neurônios motores, incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração corticobasal, complexo ELA-Parkinson-Demência de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigra, Doença de Machado- Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Kugelberg- Welander, Doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e doenças priônicas (incluindo Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insônia familial fatal, demência relacionada à idade, demência vascular, doença difusa da substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou metabólica, demência decorrente de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, demência pugilística ou demência do lobo frontal, distúrbios neurodegenerativos resultantes de isquemia ou infarto cerebral, incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo, lesões intracranianas e intravertebrais, angiopatia cerebral hereditária, neuropatia por amiloidose hereditária, síndrome de Down, macroglobulinemia, doença secundária à febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose cardíaca e pancreática, artropatia crônica associada à hemodiálise ou amiloidose tipo finlandês e tipo lowa.
[0229] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de doença inflamatória. Em algumas modalidades, a doença inflamatória está associada a um distúrbio metabólico. Em algumas modalidades, a inflamação tratada está associada, mas não se limitando a, diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia, obesidade e edema macular.
[0230] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (|) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doença metabólica incluindo, mas não limitado a diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia ou edema macular.
[0231] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável usado para o tratamento de doença inflamatória associada a doença inflamatória. Em algumas modalidades, a inflamação tratada está associada, mas não se limitando a, ileite, colite ulcerosa, síndrome de Barrett ou doença de Crohn.
[0232] Em algumas modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou na expressão tumoral elevada de PISPA4K. Em outras modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou expressão tumoral elevada do gene PISP4Ka, gene PISP4KB ou gene PISP4Ky. Em outras modalidades, o paciente é selecionado para o tratamento com base na expressão tumoral de mutações na p53.
[0233] Em algumas modalidades, a administração de um composto da Fórmula (1) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável induz uma alteração no ciclo celular ou viabilidade celular.
[0234] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (|) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode adicionalmente incluir um excipiente, diluente ou surfactante.
[0235] Numa modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de PISP4K, incluindo câncer ou distúrbio proliferativo celular, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio um composto de Fórmula (1).
[0236] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem PISP4K é fornecer tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer ou distúrbio proliferativo celular, distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
[0237] Os compostos divulgados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento deste em sujeitos.
[0238] A administração dos compostos divulgados pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou métodos de administração tópica.
[0239] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, podem também ser administrados em forma intravenosa (tanto bolus quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou forma intramuscular, bem como todas as formas de uso bem conhecidas para os versados nas técnicas farmacêuticas.
[0240] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemploágua purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; B) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; C) um ligante, por exemplo, silicato de magnésio e de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma de aracnídeo, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; D) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; E) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; F) um emulsionante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsionante aceitável; e/ou gq) um agente que melhora a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400 e PEG200.
[0241] Líquidos, particularmente composições injetáveis podem, por exemplo, ser preparados por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.
[0242] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicois tais como propilenoglicol, como o carreador.
[0243] Os compostos divulgados podem também ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios,
contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada de lipídio encapsulando a droga, conforme descrito na Patente U.S. No. 5.262.564 que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0244] Os compostos divulgados também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietilenooxidopolilisina substituída com resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para promover a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou anfipáticos em bloco de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[0245] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[0246] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (|) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode adicionalmente incluir um excipiente, diluente ou surfactante.
[0247] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[0248] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi empregado. Um médico ou veterinário de conhecimento comum na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da condição.
[0249] Quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50,75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado, ou em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.
EXEMPLOS
[0250] A divulgação é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes desta divulgação, em escopo ou espírito, quanto aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido adicionalmente que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas.
Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[0251] A menos que indicado em contrário, os reagentes e solventes foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Todos os solventes usados eram de grau analítico e os solventes anidros disponíveis no mercado eram rotineiramente usados para reações. Os materiais primários estavam disponíveis em fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura. A temperatura ambiente refere-se a + 20-25 º C. As composições de mistura de solventes são dadas como porcentagens em volume ou razões em volume.
[0252] O aquecimento por microondas foi realizado em uma cavidade de microondas Biotage Initiator, produzindo irradiação contínua a 2,45 GHz. Entende- se que as microondas podem ser usados para o aquecimento de misturas de reação.
[0253] A cromatografia de fase reta foi realizada manualmente em Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 mm) ou automaticamente usando um sistema ISCO Combiflash& Companion "“ usando colunas flash de fase normal SiliaSep T”Y usando o sistema solvente indicado.
[0254] Os espectros de NMR foram registrados em um espectrômetro de NMR de 400 MHz (ou campo superior) equipado com uma sonda de configuração adequada. Os espectros foram registrados à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. Os campos químicos são dados em ppm abaixo e acima do TMS (0,00 ppm). Foram usados os seguintes sinais de referência: o sinal de solvente residual de DMSO-d6 à 2,5, CDCI3 5 7,26 ou Metanol-d4 5 3,31. As multiplicidades de ressonância são denotadas s, d, t, q, m e br para singleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo, respectivamente.
[0255] Cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) foi realizada em uma coluna de fase reversa. Um gradiente linear foi aplicado usando, por exemplo, a fase móvel A (NH3 aquoso a 0,1% ou ácido acético aquoso a 0,1% ou ácido fórmico aquoso a 0,1%) e B (acetonitrila ou metanol). As análises por espectrômetro de massa (MS) foram realizadas no modo de íons positivos usando ionização por eletropulverização (ES+).
[0256] A cromatografia preparativa foi realizada em um Gilson-PREP GX271 ou GX281 com Trilution lc como software em uma coluna de fase reversa. Um gradiente linear foi aplicado usando, por exemplo, a fase móvel A (NH3 aquoso a 0,1% ou ácido acético aquoso a 0,1% ou ácido fórmico aquoso a 0,1%) e B (acetonitrila ou metanol).
[0257] A cromatografia quiral preparativa para a separação dos enantiômeros foi realizada num Thar SFC utilizando cromatografia de fluido supercrítico numa fase estacionária quiral. Um gradiente linear foi aplicado usando a fase móvel A (dióxido de carbono) e B (acetonitrila ou metanol ou etanol ou 2- propanol ou quaisquer misturas dos mesmos). Podem ser utilizados aditivos (como dietilamina ou isopropilamina ou amônia ou ácido fórmico ou TFA).
As abreviaturas usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: atm atmosfera br amplo Amphos (4-(N, N-dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfina anh. anidro aq. aquoso
BINAP (+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftaleno
BrettPhos 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6"- triisopropil-1,1"-bifenil
BrettPhos — Pd [(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6"-
G3 triisopropil-1,1"-bifenil)-2-(2-amino-1,1"- bifenil)]paládio (11l) metanossulfonato
BuLi butil lítio
DCM diclorometano
DIAD azodiformato de diisopropilo
DIPEA N N-diisopropiletilamina
DMAc N,N-dimetil acetamida
DMAP N N-dimetilpiridin-4-amina
DME 1,2-dimetoxietano
DMEDA N,N'-dimetiletilenodiamina
DMF N N-dimetil formamida
DMSO dimetil sulfóxido
EDCI.HCI Cloridrato “de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etila
EtoH etanol h hora(s)
HBTU Hexafluorofosfato de 3- [Bis(dimetilamino)metiliumil]-SH-benzotriazol-1- óxido
HPLC cromatografia líquida de alta pressão (ou desempenho)
KOtBu terc-butilato de potássio
LCMS cromatografia líquida de espectrometria de massa
LHMDS Bis(trimetilsili)amida de lítio
MeCN acetonitrila
2-MeTHF 2-metil tetrahidrofurano
MeOH metanol n-BuLi butil lítio
NaOtBu terc-butóxido de sódio
PEPPSI-iPr Dicloreto de [1,3-Bis(2,6- Diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno(3- cloropiridil)paládio(1l)
PdCl2(Amphos) Bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(!l)
Pd2(dba)s Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)
Pd(OAc)2 acetato de paládio(Il)
PdCl2(dppf) [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(!IIl)
quant.
Quantitativo rac mistura racêmica
R temperatura ambiente
Rt tempo de retenção sat. saturado
TBAB brometo de tetrabutilamónio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
XantPhos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',4' 6'-trilsopropilbifenil
ESI| ionização por eletropulverização
HATU 3-oxido hexafluorofosfato de [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- blpiridínio m multipleto MeMgCl cloreto de metilmagnésio MHz megabertz min minutos MS peneiras moleculares MsCI cloreto de metanossulfonil MW microondas NMR ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão TLC cromatografia em camada delgada Exemplo 1: Intermediário 1 -- Metil 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro- benzoato
O o 20 CcHz3 PD | Fo Se
[0258] Ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)borônico (220 mg, 1,11 mmol), 5-bromo-2-cloro-piridina-4-carbaldeído (230 mg, 1,04 mmol), PdCIC(PPh3)2 (37 mg, 0,05 mmol) e K2CO;3 (360 mg, 2,61 mmol) foram recolhidos em MeCN (5 ml) e água (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a durante 70 ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com água (3 ml) e extraído com EtOAc (2 x 5 ml). Os orgânicos combinados foram purificados numa coluna de sílica gel eluída com 0-50% de EtOAc em heptano para render o produto como uma goma (210 mg, 69%). MS ES+ m/z 294 [M+H]*.
Exemplo 2: Intermediário 2 -- 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro- benzoato de metil
O o HO, CH; CH a Fo SO
[0259] MeMgC!l 3M em THF (286 ul, 0,86) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro-benzoato de metil (210 mg, 0,72 mmol) em THF (5 ml) a O ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a O ºC por 1 h. NHaCI sat. aq. (2 ml) foi adicionado seguido por água (2 ml) e EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (205 mg, 93%). MS ES+ m/z 310 [M+H]*. Exemplo 3: Intermediário 3 -- 3-Cloro-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridina-8-carboxamida
O H3C. O. CH;
N SN “CI
[0260] NaH (60% em óleo mineral, 51 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-benzoato de metil (205 mg, 0,66 mmol) em THF (5 ml) a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a O ºC durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado mais NaH (60% em óleo mineral, 51 mg, 1,32 mmol) e a mistura foi agitada a 40 ºC por 3,5 h, seguida por 50 “C por 4 h. A mistura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água (3 ml) e EtOAc (4 ml) à mistura. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica extraída com 1M aq. NaOH (1 ml). As camadas aquosas foram combinadas e o pH ajustado para —-3 usando 2M aq. HCl. O precipitado formado foi coletado, lavado com água e seco para dar o produto como um sólido (ácido 3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridina-8-carboxílico). O sólido foi retomado em SOCI2 (2 ml, 27,4 mmol). Uma gota de DMF foi adicionada à solução resultante e a mistura resultante foi agitada a 70 ºC por 1 h. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi recolhido em DCM (5 ml) e adicionado lentamente a 40% aq. dimetilamina (3 ml, 23,9 mmol) à temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 3 ml)e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; sat. aq., secados sobre Na2SO:, filtrado, concentrado e purificado em uma coluna de sílica gel eluída com 0-100% EtOAc em heptano para dar o produto como um óleo (75 mg, 38%). MS ES+ m/z 303 [M+H]"*.
Exemplo 4: Intermediário 4 -- 1-(5-Amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona (>
O
[0261] 5-Bromopiridin-3-amina (10 g, 57,8 mmol), pirrolidin-2-ona (9 mL, 63,2 mmol), K2CO;s (15 g, 115,6 mmol), Cul (1,1 g, 5,78 mmol) e DMEDA (1,3 mL, 8,42 mmol) foram colocados em 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado EtOAc e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado em uma coluna de sílica gel para obter o produto como um sólido (6 g, 59%). MS ES+ m/z 178 [M+H]*.
Exemplo B: Intermediário 5 - (58)-5-[(3-bromo-BS-nitro-2- piridil)oximetil]pirrolidin-2-ona
O
HN x SÓ Ad,
O
[0262] 3-Bromo-2-cloro-S5-nitro-piridihaa (1 g 4,21 mmol), (5S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-o0na (500 mg, 4,34 mmol) e K2CO;3 (700 mg, 5,06 mmol) foram colocados em MeCN (10 mL) e a mistura resultando foi agitada em 70 ºC durante a noite. Mais (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (130 mg, 1,43 mmol) e K2CO;3 (300 mg, 2,17 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 70 ºC durante 5 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (10 ml) e EtOAc (10 ml) e a camada orgânica separada. A camada aquosa restante foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;,, filtrados e concentrados para obter o produto como um sólido (1,13 g, 85%). MS ES+ m/z 316 [M+H]*.
Exemplo 6: Intermediário 6 -- (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.02 6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona NãO
AA O O
[0263] (58)-5-[(3-bromo-S-nitro-2-piridil )oximetil]pirrolidin-2-0na/ (1,13 go,
3.57 mmol), Cul (75 mg, 0.39 mmol), N,N'-dimetiletilenediamina (85 ul, 0,8 mmol) e K2CO3 (0,99 g, 7,15 mmol) foram recolhidos em EtOAc (20 ml) e a mistura resultante foi agitada a 70 ºC por 2 h. Mais Cul (75 mg, 0,39 mmol) e NN'- dimetiletilenediamina (85 ul, 0,8 mmol) foram adicionados e a mistura foi levada a refluxo por 2 h. Cs2COs; (2 g, 6,14 mmol) e 1,4-dioxano (20 ml) foram adicionados e a agitação continuou a 100 ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com EtOAc (2x 5 mL). O filtrado foi lavado com salmoura semissaturada (20 mL), seco sobre Na2SO,, filtrado e concentrado para obter o produto como um sólido (720 mg, 86%). MS ES+ m/z 236 [M+H]*.
Exemplo 7 Intermediário 7 - (6S)-12-amino-8-0xa-2,10- diazatriciclo[7.4.0.02 6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona
IO HaNnT SÁ OD
O
[0264] (6S)-12-nitro-8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02 ,6]trideca-1(9),10,12- trien-3-ona (357 mg, 1,52 mmol), Fe (509 mg, 9,11 mmol) e cloreto de amônio (244 mg, 4,55 mmol) foram tomados em EtoH/H20 (4:1, 12,5 ml) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi suspenso em água e o pH foi ajustado para -7 por adição cautelosa de NaHCO;. A mistura foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0O:,, filtrados e concentrados para obter o produto como um sólido (212 mg, 68%). MS ES+ m/z 206 [M+H]*.
Exemplo 8: Intermediário 8 -- 4-[6-cloro-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-3- piridil]-3-fluoro-benzoato de metil
O HO
Q CcH3 =
F NR NC!
[0265] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 2, substituindo MeMgClI por bromo (ciclopropil) magnésio, para render o produto como um sólido (1,2 g, 99%). MS ES+ m/z 336 [M+H]*.
Exemplo 9: Intermediário 9 -- ácido 3-Cloro-5-ciclopropil-5SH-chromeno[4,3- clpiridina-8-carboxílico
O O HO
O x N cl!
[0266] Foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 429 mg, 10,7 mmol) a uma solução de 4-[6-cloro-4-[ciclopropil(hidroxi)mMetil]-3-piridil]-3-fluoro-benzoato de metil (1,2 g, 3,57 mmol) em THF (15 ml) a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 50 ºC durante 4 h. Quando arrefecidos à temperatura ambiente, foram adicionados água (10 ml) e EtOAc (20 ml), a camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída com 1 M aq. NaOH (10 ml). As camadas aquosas foram combinadas e o pH ajustado a cerca de -3 usando 2M aq. HCl. O precipitado formado foi coletado, lavado com água e seco para render o produto como um sólido (900 mg, 84%). MS ES+ m/z 302 [M+H]*.
Exemplo 10: Intermediário 10 -- 3-cloro-5-ciclopropil-N, N-dimetil-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida
O H3C, O CH3 P x NO TC!
[0267] Ácido 3-cloro-5-ciclopropil-5SH-cromeno [4,3-c] piridina-8-carboxílico (900 mg, 2,66 mmol), N-metilmetanamina HCl (326 mg, 3,99 mmol), HBTU (1,119, 2,93 mmol) e TEA (1,11 ml, 7,98 mmol) foram dissolvidos em DMF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Quando arrefecida até água à temperatura ambiente e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados em coluna de sílica gel, eluída com EtOAc a 50% em heptano, para dar o produto como um sólido (600 mg, 69%). MS ES+ m/z 329 [M+H]*. Exemplo 11: Intermediário 11 -- 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro-N, N- dimetil-benzamida
O H3C., 2O 1 CHz3 A |
F SN NO CI
[0268] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 1, substituindo o ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)borônico pelo ácido [4- (dimetilcarbamoil)-2-fluoro-fenil]borônico, para render o produto como uma goma ( 1,2 g, quant). MS ES+ m/z 307 [M+H]*. Exemplo 12: Intermediário 12 -- 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro- N N-dimetil-benzamida
O H3C, HO CcHz3
N CH; Õ F NR NO TC!
[0269] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 2, partindo de 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro-N, N-dimetil-benzamida, para render o produto como uma goma (1,19 g, 94%). MS ES+ m/z 323 [M+H]*.
Exemplo 13: Intermediário 13 -- 4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-N,N- dimetil-benzamida
O H3C, O Cc Hz3
N F NS NO TC!
[0270] Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2 g, 4,72 mmol) a uma solução de 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-N N-dimetil-benzamida (1,10 g, 3,41 mmol) em DCM (15 ml) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Na2S2O;3 sat. aq. (10 ml) e NAHCO; sat. aq. (20 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com DCM (2 x 3 ml) e descartado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DMC (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; sat. aq. (15 ml), seco sobre Na2SO:, filtrado, concentrado e purificado em uma coluna de sílica gel eluída com 0-100% EtOAc em heptano para render o produto como um sólido (828 mg, 76%). MS ES+ m/z 321 [M+H]*.
Exemplo 14: Intermediário 14 - 3-cloro-NN,5,6-tetrametil-5H- benzolc][2,6]naftiridina-8-carboxamida
H3C, No Ce Ha
N SN CI
[0271] 4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-N N-dimetil-benzamida (300 mg, 0,94 mmol) foi absorvida em 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) e titânio (IV) foi adicionado isopropóxido (560 ul, 1,87 mmol). Após 15 min a temperatura ambiente, 40% MeNH2 em MeOH (600 ul, 5,34 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. MeOH (3 ml) foi adicionado e a mistura foi arrefecida para 0 ºC. NaBHa (177 mg, 4,68 mmol) foi adicionado em porções e após 10 min o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água (10 ml), NHaC! sat. aq. (5 ml) e EtOAc (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de sílica gel eluída com 0-100% EtOAc em heptano para dar o produto como uma goma (130 mg, 44%). MS ES+ m/z 316 [M+H]*. Exemplo 15: Intermediário 15 -- ácido [2-Fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenillborônico = O Oo H
F OH
[0272] n-BuLi (2,5M em hexanos, 5,20 ml, 13 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min a uma solução de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)pirrolidin-2-ona (3 g, 11,6 mmol) e borato de tri-isopropil (3,5 ml, 15,2 mmol) em THF (20 ml) a -78
ºCe a mistura resultante foi agitada durante 3 h. Mais n-BuLi (2,5 M em hexanos, 5,20 ml, 13 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min e a mistura resultante foi agitada por 1,5 h. Foi adicionada água (10 ml) e a mistura deixada atingir a temperatura ambiente. Foi adicionado éter dietílico (20 ml) e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi extraída com 1M aq. NaOH (10 ml) e as camadas aquosas foram combinadas. O pH foi ajustado para cerca de 1 usando conc. HCl e a mistura foram extraídas com EtOAc (3 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO3, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (1,45 g, 43%), que foi usado na próxima etapa. MS ES+ m/z 224 [M+H]*. Exemplo 16: Intermediário 16 -- 2-cloro-5-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenillpiridina-4-carbaldeído A o
O
O <
F NR NO CI
[0273] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 1, substituindo o ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)borônico pelo ácido [2-fluoro- 4-(2-oxopyrrolidin-1-il)fenil]borônico, para render o produto como uma goma (475 mg, 25%). MS ES+ m/z 319 [M+H]*. Exemplo 17: Intermediário 17 -- 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3- fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona A HO CHz3
O <
F S NO TC!
[0274] O composto do título foi preparado conforme descrito no Intermediário 2, partindo de 2-cloro-5-[2-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piridina- 4-carbaldeído, para dar o produto como uma goma (460 mg, 92%). MS ES+ m/z 335 [M+H]".
Exemplo 3018: Intermediário 18 -- 1-(3-Cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona A O. .CHz
O
CA e NO TC!
[0275] O composto do título foi preparado conforme descrito no Intermediário 9, partindo em 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-difluoro- fenil|pirrolidin-2-0na, agitação da mistura a rt durante 2 h e purificação em uma coluna de sílica gel eluída com 0-80% de EtOAc em heptano, para dar o produto como um sólido (685 mg, 54%). MS ES+ m/z 315 [M+H]*.
Exemplo 19: Intermediário 19 -— 1-(5-Amino-3- piridi)ciclopropanocarbonitrila
N NX A U N
[0276] rac-BINAP (73 mg, 0,12 mmol) e Pd2(dba)s (53 mg mg, 0,06 mmol) foram absorvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e agitados a 50 ºC durante 15 min. NaOtBu (224 mg, 2,33 mmol), difenilmetanimina (235 ul, 1,40 mmol) e 1-(5-bromo-3- piridil)ciclopropanocarbonitrilo (260 ma, 1,17 mmol) foram adicionados juntamente com 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura resultante foi agitada a 100 º C durante 1,5 h.
Quando arrefecido até à temperatura ambiente, a EtOH (5 ml) foi seguida por HCI de hidroxilamina (162 mg, 2,33 mmol) e acetato de sódio (287 mg, 3,50 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi aquecida a 70 ºC durante 1 h. Mais cloreto de hidroxilamina (162 mg, 2,33 mmol) e acetato de sódio (287 mg, 3,50 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 70 º C durante 2 h. Quando arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi retomado em NaHCO;s semissaturado (10 ml) e EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados e purificados em uma coluna de gel de sílica eluída com 0-50% (10% de MeOH em EtOAc com NH3) em heptano para dar o produto como um óleo (110 mg, 59%). MS ES+ m/z 160 [M+H]*.
Exemplo 20: Intermediário 20 -- 1-(7-Bromo-2,3-di-hidropirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-1-il)etanona 2N ” a, ode Hz
[0277] 7-Bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazina (1 g, 4,85 mmol) e Et3N (971 ul, 6,98 mmol) foram absorvidos em 2-MeTHF (5 ml) e arrefecido a 0 “ºC. Foi adicionado cloreto de acetilo (398 ul, 5,58 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. DCM (10 mL) foi adicionado seguido por cloreto de acetil (398 ul, 5,58 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. EtOAc (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados e a camada orgânica separada. À camada aquosa foi adicionado a 2M aq. NaOH (5 ml) e EtOAc (10 ml) e a camada orgânica separada. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; sat. aq., salmoura, seco sobre Na2SO:., filtrados e concentrado. À recristalização a partir de 2-propanol obteve o produto como um sólido branco (875 mg, 73%). MS ES+ m/z 257 [M+H]*. Exemplo 21: Intermediário 21 -- terc-butil N-(1-acetil-2,3-diidropirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)carbamato No O HC CcH3a O S NS J
AA A H3C7 OT N N
H AL O Cc Hz3
[0278] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por carbamato de terc-butil e 3-cloro-N,N,5-trimetil- 5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida para 1-(7-bromo-2,3-di-hidropirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-il)etanona, para dar o produto como um sólido (157 mg, 28%). MS ES+ m/z 294 [M+H]*. Exemplo 22: Intermediário 22 -- 1-(7-Amino-2,3-di-hidropirido[2,3- b][1 ,4Joxazin-1-il)etenona Nx O
SI
HNTSÉAN Ad ode Hz
[0279] N-(1-acetil-2,3-di-hidropirido[2,3-b][1 ,4]Joxazin-7-il)carbamato de terc-butil (157 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL). Foi adicionado TFA (0,41 ml, 5,35 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2h. À mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução Na2CO; sat. aq. e salmora. A camada orgânica foi seca sobre MgSO3, filtrada e concentrada para dar o produto como um sólido (106 mg, quant.). MS ES+ m/z 194 [M+H]*. Exemplo 23: Intermediário 23 -- 1-[4-(4-Acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-
fenil|pirrolidin-2-ona
O É F S&S NC!
[0280] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 13, substituindo 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-N N-dimetil-benzamida por 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-0na, para dar o produto como um sólido (250 mg, 84%). MS ES+ m/z 333 [M+H]*. Exemplo 24: Intermediário 24 -- 1-[4-[6-cloro-4-[1-(metilamino)etil]-3-piridil]- 3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona ÇHs N HN CH3
O <
F NR NO TC!
[0281] 1-[4-(4-Acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona (250 mg, 0,75 mmol) foi absorvida em 2-MeTHF (5 ml) e titânio (IV) foi adicionado isopropóxido (500 ul, 1,68 mmol). Após 15 min à temperatura ambiente, MeNH2 em THF (2M, 2,25 mL, 4,51 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (3 ml) foi adicionado e a mistura foi arrefecida para O ºC. NaBHa (142 mg, 3,76 mmol) foi adicionado em porções e após min o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água, NHaCI sat. aq. e EtOAc foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para dar o produto como um sólido (242 mg, 93%). MS ES+ m/z 348 [M+H]*. Exemplo 25: Intermediário 25 -- 1-(3-Cloro-5,6-dimetil-5H- benzolc][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
GH A No CH < SN “CI
[0282] O composto do título foi preparado como descrito no Intermediário 9, exceto a partir de 1-[4-[6-cloro-4-[1-(metilamino)etil]-3-piridil]-3-fluoro- fenil|pirrolidin-2-ona, temperando com MeOH e concentrando a mistura, para dar o produto bruto como um sólido (245 mg, quant.). MS ES+ m/z 333 [M+H]*. Exemplo 26: Intermediário 26 -- 1-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenil)pirrolidin-2- ona
VA
FAX F Br
[0283] 1-Bromo-2, 5-difluoro-4-iodo-benzeno (5 g, 15,7 mmol), Cul (450 mg, 2,36 mmol) e CsF (5,4 g, 35,5 mmol) foram absorvidos em EtOAc (30 m|) e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min. Adicionaram-se pirrolidin-2-ona (1,31 ml, 17,2 mmol) e N, N'-dimetiletilenodiamina (0,5 ml, 4,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 4 h. Foram adicionados mais Cul (450 mg, 2,36 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,5 ml, 4,7 mmol) e a agitação continuou durante a noite. Mais Cul (450 mg, 2,36 mmol) NN'- dimetiletilenodiamina (0,5 ml, 4,7 mmol), CsF (2 g, 13,17 mmol), pirrolidin-2-ona (0,75 ml, 9,85 mmol) e EtOAc (15 ml ) foram adicionados e a agitação continuou a
80 ºC durante a noite. Quando arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, o resíduo de filtro lavado com EtOAc (2 x 10 ml) e o filtrado lavado com 0,5 M aq. HCI (60 ml), 5% de NHaOH (50 ml), salmoura, seca sobre Na2SO:, filtrada, concentrada e purificada em uma coluna de gel de sílica eluída com 0-75% de EtOAc em heptano para dar o produto como um sólido (2,13 g, 49%). MS ES+ m/z 276 [M+H]*.
Exemplo 27: Intermediário 27 -- 1-[2,5-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil|pirrolidin-2-ona Voo O TU o CH;
[0284] 1-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenil)pirrolidin-2-0na (2,10 g, 7,61 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,50 g, 9,84 mmol) e KOAc (2,24 g, 22,8 mmol) foram tomados em tolueno (10 ml) e desgaseificados com nitrogênio por 5 min. Pd(dppf)Cl2 (500 mg, 0,68 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 100 * C durante a noite. Quando arrefecido à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (10 ml) e água (10 ml) à mistura e a mistura foi filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, agitados com Na2SO. e carvão ativo, filtrados através de um tampão de sílica e concentrados para dar o produto como um sólido, que foi usado sem purificação adicional (2,9 g). MS ES+ m/z 324 [M+H]*.
Exemplo 28: Intermediário 28 - 2-cloro-5-[2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil|piridina-4-carbaldeído
F N O O O É F NR NO CI
[0285] O composto do título foi preparado conforme descrito no Intermediário 1, substituindo o ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonil-fenil)borônico por 1- [2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-2-ona, usando 1,4-dioxano em vez de MeCN e agitando a mistura a 90 ºC durante 1 h, para dar o produto como um sólido (1,37 g, 64%). MS ES+ m/z 337 [M+H]*. Exemplo 29: Intermediário 29 - 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-2,5- difluoro-fenil]pirrolidin-2-ona
F N HO, CH;z3
O <
F NR NO CI
[0286] O composto do título foi preparado conforme descrito no Intermediário — 2, partindo de 2-cloro-5-[2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- ilfenillpiridina-4-carbaldeído, para dar o produto como uma goma (1,19 g, 94%). MS ES+ m/z 353 [M+H]*. Exemplo 30: Intermediário 30 - 1-(3-Cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona A O. CHz3
O F = x NO TC!
[0287] O composto do título foi preparado conforme descrito no Intermediário 9, partindo em 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-2,5-difluoro- fenil|pirrolidin-2-0na, agitação da mistura a rt durante 2 h e purificação em uma coluna de sílica gel eluída com 0-80% de EtOAc em heptano, para dar o produto como um sólido (685 mg, 54%). MS ES+ m/z 333 [M+H]*.
Exemplo 31: N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridina- 8-carboxamida
O H3C, O, CHz3
N SN vo
H
[0288] XantPhos (14 mg, 0,03 mmol) e Pd2(dba)3s (11 mg, 0,01 mmol) foram absorvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e agitados a 50 ºC durante 20 min. Foi adicionada uma solução de 3-cloro-N,N,5-trimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida (75 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) seguida por piridin-3-amina (30 mg, 0,32 mmol) e NaOtBu (64 mg, 0,66 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 2 h. Após arrefecimento a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (3 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi dissolvido em MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 1,55 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,96 (br s, 6 H), 5,29 - 5,36 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,96 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=7,88, 1,58 Hz, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,93 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J=4,73, 1,26 Hz, 1 H), 8,22 (ddd, J=8,35, 2,68, 1,58 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), MS ES+ m/z 361 [M+H]*.
Exemplo 32: N,N,5-trimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida
O H3C. O CH; 1 CHz3 e O
W NO NISSAN H O
[0289] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por 1-(5-amino-3- piridil)pirrolidin-2-ona e agitando a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (6 mg, 4%). *H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 3 ppm 1,63 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,21 - 2,30 (m, 2 H), 2,63 - 2,69 (m, 2 H), 3,04 - 3,09 (m, 3 H), 3,14 (br s, 3 H), 3,96 (t, J=7,09 Hz, 2 H), 5,20 (q, J=6,73 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=7,88 Hz, 1 H), 7,77 - 7,92 (m, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 8,54 - 8,61 (m, 2 H), 8,73 (s, 1 H), MS ES+ m/z 444 [M+H]*. Exemplo 33: N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida
O H3C, O. CHz 1 CcH;z P LDO x ;
NONODZÊN H O
[0290] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo a piridina-3-amina por (6S)-12- amino-8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.0%(2,6Htrideca-1(9),10,12-trien-3-ona e agitação a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (6 mg, 3%). 17H NMR (500 MHz, METHANOL-da) 5 ppm 1,60 (dd, 3 H), 1,75 - 1,84 (m, 1 H), 2,32
- 240 (m, 1 H), 2,52 (ddd, 1 H), 2,71 - 2,80 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 4,11 - 4,18 (m, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 5,20 (q, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (dd, 1 H), MS ES+ m/z 472 [M+H]*. Exemplo 34: B-ciclopropil-N, N-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida
O HC o CH A | Ne
SN O H
[0291] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida “por 3-cloro-5-ciclopropil-N, N-dimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida e agitando a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (15 mg, 6%). *H NMR (500 MHz, METHANOL-da) 5 pom 0,50 - 0,62 (m, 2 H), 0,66 - 0,77 (m, 2 H), 1,26 - 1,33 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 4,33 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,09 (d, J=7,69 Hz, 1 H), 7,24 - 7,40 (m, 1 H), 7,86 (d, J=7,88 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J=4,73, 1,58 Hz, 1 H), 8,27 (ddd, J=8,43, 2,60, 1,26 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H), MS ES+ m/z 387 [M+H]*. Examplo 35: B5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida
O H3C. o .
H N NS NONO SÊ N H O
[0292] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por 1-(5-amino-3- piridil)pirrolidin-2-ona e 3-cloro-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida para 3-Cloro-5-ciclopropil-N,N-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida e agitação a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (35 mg, 20%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,50 - 0,60 (m, 2 H), 0,63 - 0,76 (m, 2 H), 1,23 - 1,32 (m, 1 H), 2,08 - 2,17 (m, 2 H), 2,53 - 2,56 (m, 2 H), 2,94 - 3,03 (m, 6 H), 3,85 - 3,92 (m, 2 H), 4,46 - 4,52 (m, 1 H), 6,94 - 6,97 (m, 1 H), 6,99 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=7,88, 1,58 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,88 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,59 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,75 - 8,76 (m, 1 H), 8,77 - 8,79 (m, 1 H), 9,61 (s, 1 H), MS ES+ m/z 470 [M+H]*.
Exemplo 36: 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida
O H3C., O | H Nx O CcHz3 A LX - x :
NONODÉÊN H O
[0293] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por (6S)-12-amino- 8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02 ,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona e 3-cloro-N,N,5- trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida para 3-cloro-5-ciclopropil-N,N- dimetil-5»H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida, e agitando a 100 ºC durante a noite, para dar o produto como um sólido (6 mg, 4%). *H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 0,55 (td, J=7,96, 4,89 Hz, 2 H), 0,62 - 0,71 (m, 2 H), 1,22- 1,29 (mM, 1 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 2,20 - 2,26 (m, 1 H), 2,39 (br d, J=1,58 Hz, 1 H), 2,65 - 2,74 (m, 1 H), 2,97 (br s, 6 H), 3,91 (t, J=10,56 Hz, 1 H), 4,05 - 4,11 (m, 1 H), 4,45 (dd, J=9,14,2,21 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=10,88, 2,99 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,98 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=7,88, 1,89 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 844 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,97 (dd, J=2,52, 1,58 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H), MS ES+ m/z 498 [M+H]*.
Exemplo 37: N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6- dihidrobenzo[c][2,6]naftiridina-8-carboxamida Q CHs H3C, N CHz3
N *N vo
H
[0294] Pd2(dba)s (18 mg, 0,02 mmol) e BrettPhos (21 mg, 0,04 mmol) foram absorvidos em 1,4-dioxano (1 ml) e agitados a 50 ºC durante 15 min. Uma solução de 3-cloro-N,N,5,6-tetrametil-52H-benzo[c][2,6]naftiridina-8-carboxamida (125 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) , piridin-3-amina (56 mg, 0,59 mmol) e Cs2COz3 (358 mg, 1,10 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante a noite. Após arrefecimento até à rt, EtOAc (5 ml) e salmoura semi-saturada (5 ml) foram adicionados à mistura e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa restante foi ainda extraída com EtOAc (5 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOsx, filtrados, concentrados e purificados por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (48 mg, 33%).
7H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,07 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,97 (br s, 6 H), 4,51 (q, J=6,52 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,78 (dd, J=7,57, 1,58 Hz, 1 H), 7,28 - 7,31 (m, 1 H), 7,82 (d, J=7,88 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J=4,57, 1,42 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J=8,35, 2,68, 1,58 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,80 - 8,82 (m, 1 H), 9,36 (s, 1 H), MS ES+ m/z 374 [M+H]*.
Exemplo 38: 1-(5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona A O. CH;
SNI NO SÊ H
[0295] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida — por —1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona, para dar o produto como um sólido (12 mg, 10%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 2,49 - 2,51 (m, 2 H, ocultado por DMSO), 3,81 - 3,90 (m, 2 H), 5,25-5,31 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,41 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=4,73, 1,58 Hz, 1 H), 8,23 (ddd, J=8,43, 2,60, 1,58 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H), MS ES+ m/z 373 [M+H]*.
Exemplo 39: 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitril
A O, CH3
O NS No NR Pá
NON
H |
N
[0296] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por 1-(5-amino-3- piridil)ciclopropanocarbonitril e 3-cloro-N,N,5-trimetil-82H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, para dar produto como um sólido (15 mg, 7%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 1,54 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 1,69 - 1,77 (m, 2 H), 1,89 - 1,97 (m, 2 H), 2,02 - 2,10 (m, 2 H), 2,52 - 2,64 (m, 2 H), 3,81 - 3,91 (m, 2 H), 5,34 (q, J=6,62 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,34 (dd, J=8,83, 2,21 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 8,50 (t, J=1,89 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,18 - 9,27 (m, 1 H), 10,30 (br s, 1 H), MS ES+ m/z 438 [M+H]*.
Exemplo 40: (6aS)-2-((5-metil-B-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9- ona E O. CH;
O Ss :
NONO DAN
H f Oo
[0297] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 37, substituindo piridina-3-amina por (6S)-12-amino-
8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02 ,6])trideca-1(9),10,12-trien-3-o0na e 3-cloro-N,N,5- trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, e agitando a 100 ºC durante 40 min, para dar o produto como um sólido (113 mg, 39%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 1,53 (dd, J=6,62, 1,58 Hz, 3 H), 1,64 - 1,78 (m, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 2 H), 2,17 - 2,28 (m, 1 H), 2,37 - 2,50 (m, 2 H), 2,64 - 2,72 (m, 1 H), 3,80 - 3,93 (m, 3 H), 4,08 (tdd, J=9,62, 9,62, 6,94, 3,15 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=10,88, 2,99 Hz, 1 H), 5,25 (q, J=6,52 Hz, 1 H), 6,66 - 6,68 (m, 1 H), 7,24 - 7,39 (m, 1 H), 7,40 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J=2,52, 1,26 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,97 (dd, J=4,10, 2,52 Hz, 1 H), 9,29 (d, J=2,84 Hz, 1 H), MS ES+ m/z 484 [M+H]*.
Exemplo 41: 1-(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona A O. .CHsz SN AI,
H
[0298] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo piridina-3-amina por 5- (difluorometoxi)piridin-3-amina e 3-cloro-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina- 8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, para dar produto como um sólido (18 mg, 13%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,02 - 2,09 (m, 2 H), 2,48 - 2,50 (m, 2 H, ocultado por DMSO), 3,82 - 3,87 (m, 2 H), 5,29 (q, J=6,73 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,30 (t, J=73,50 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,51, 2,21 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,32 (t, J=2,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), MS ES+ m/z 439 [M+H]*.
Exemplo — 42: 1-(3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-
i)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na e O cH3
O q SO Gr
NÓ SNO DAN A OCH;
[0299] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com o procedimento do Exemplo 37, substituindo piridina-3-amina por 1-(7-amino-2,3- di-hidropirido[2,3-b][1 4]oxazin-1-i)etenona e 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida — por —1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona, e agitando a 100 ºC durante 40 min, para dar o produto como um sólido (42 mg, 46%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,53 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,00 - 2,13 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,48 - 2,50 (m, 2 H, ocultado por DMSO), 3,76 - 3,94 (m, 4 H), 4,32 - 4,40 (m, 2 H), 5,25 (q, J=6,62 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,31 (dd, J=8,51, 2,21 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,86 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 8,27 (br s, 1H), 8,60 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), MS ES+ m/z 472 [M+H]*. Exemplo 43: 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-di- hidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona As N N CHz3
O NS NONO DÁ H
[0300] Piridin-3-amina (121 mg, 1,29 mmol), 1-(3-cloro-5,6-dimetil-5H- benzolc][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-0na (169 mg, 0,52 mmol) e Cs2CO; (336 mg, 1,03 mmol) foram absorvidos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. Foram adicionados BrettPhos Pd G3 (23 mg, 0,03 mmol)
e BrettPhos (14 mg, 0,03 mmol) e a mistura foi agitada a 120 ºC ( durante a noite. Após arrefecimento à rt, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, solução salina, concentrado e purificado por HPLC preparativa para dar o produto como um sólido (7 mg, 3%). *H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,62 Hz, 2 H), 1,27 - 1,27 (m, 1 H), 2,19 (t, J=7,57 Hz, 2 H), 2,65 (t, J=8,04 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,93 (t, J=7,09 Hz, 2 H), 4,33 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 6,54 - 6,57 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,89 (dd, J=8,20, 2,21 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H), 8,30 (dd, J=4,73, 1,26 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), MS ES+ m/z 386 [M+H]*, Exemplo 44: (6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5,6-di- hidrobenzo[c][2,6]naftiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona Pr N N CcHz3 SNWI>NO SÊ D
H O
[0301] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com o procedimento do Exemplo 43, substituindo piridina-3-amina por (68)-12-amino-8- oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6])trideca-1(9),10,12-trien-3-ona para dar o produto como um sólido (23 mg, 14%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,06 (dd, J=6,62, 2,84 Hz, 3 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 2,02 - 2,23 (m, 2 H), 2,19 - 2,28 (m, 1 H), 2,39 (br d, J=16,39 Hz, 1 H), 2,62 - 2,73 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,82 - 4,01 (m, 3 H), 4,02 - 4,12 (m, 1 H), 4,45 (br d, J=6,62 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J=10,72, 3,15 Hz, 1H), 6,58 (s, 1 H), 6,98 (dd, J=8,51, 1,89 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=1,89 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=9,14, 2,52 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,95 (dd, J=6,94,
2,52 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 2H ocultado por DMSO, MS ES+ m/z 497 [M+H]*. Exemplo 45: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6- dimetil-5,6-di-hidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
GH N N CcHz3
O NX O SN NON SZÃ O H
[0302] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com o procedimento do Exemplo 43, substituindo piridina-3-amina por 2,3-di-hidro- [1 A]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina para dar o produto como um sólido (22 mg, 13%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,05 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,04 - 2,10 (m, 2H), 2,90 (s, 3 H), 3,87 (t, J=7,41 Hz, 2 H), 4,25 (dt, J=3,78, 2,21 Hz, 2 H), 4,35 (dt, J=3,78, 2,21 Hz, 2 H), 4,46 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,98 (dd, J=8,35, 2,05 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=2,52 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,02 - 9,08 (m, 1 H) 2H ocultado por DMSO, MS ES+ m/z 444 [M+H]*. Exemplo 46: 1-(9-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona & O. CH;
O
E O NX Pá Nº ON
H
[0303] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 31, substituindo 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida por 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-
cromeno[4,3-clpiridin-8-il)pirrolidin-2-0na, e NaOtBu por Cs2COs, para dar o produto como um sólido (12 mg, 10%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54 (d, J=6,62 Hz, 3 H), 2,07 - 2,15 (m, 2 H), 2,43 (t, J=8,04 Hz, 2 H), 3,74 - 3,80 (m, 2 H), 5,26 - 5,35 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,06 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,86 (d, J=11,66 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J=4,57, 1,42 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J=8,35, 2,68, 1,26 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H), MS ES+ m/z 391 [M+H]".
Exemplo 47: (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona A O. CHz
SNI NOS D H O
[0304] O composto do título foi preparado conforme descrito de acordo com os procedimentos do Exemplo 43, substituindo piridina-3-amina por (6S)-12-amino- 8-0xa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona e 1-(3-cloro-5,6- dimetil-5SH-benzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona por 1-[9-fluoro-5-metil-3-(3- piridilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il]pirrolidin-2-ona, e agitando por 1 h, para dar o produto como um sólido (193 mg, 45%). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,53 (dd, J=6,46, 1,42 Hz, 3 H), 1,69 - 1,74 (m, 1 H), 2,08 - 2,15 (m, 2 H), 2,20 - 2,26 (m, 1 H), 2,39 - 245 (m, 3 H), 2,66 - 2,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,80 (m, 2 H), 3,93 (d, J=10,72 Hz, 1 H), 4,05 - 4,11 (m, 1 H), 4,59 (dd, J=10,72, 3,15 Hz, 1 H), 5,26 (q, J=6,83 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,05 (d, J=6,94 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,39 (dd, J=2,52, 1,26 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,97 (dd, J=3,94, 2,68 Hz, 1 H), 9,38 (d, J=2,52 Hz, 1 H), MS ES+ m/z 502 [M+H]*.
Exemplo 48: N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)metanosulfonamida CG C.
8 = Ns o, Fo Etapa 1: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona Ás
OC
[0305] 1-Bromo-2-fluoro-4-iodobenzeno (40,0 g, 133 mmol), CsF (50,5 g, 332 mmol) e Cul (7,60 g, 39,8 mmol) foram absorvidos em EtOAc (300 mL) e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Foram adicionados pirrolidin-2-ona (13,6 g, 159 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (5,3 mL, 80 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 18 h. Uma solução roxa foi formada gradualmente. LCMS (Rt = 0,655 min; MS Calculado: 257,0; MS Encontrado: 257,8 [M+H]*). Quando arrefecida a 20 ºC, a mistura foi filtrada, o bolo do filtro lavado com EtOAc (100 ml) e o filtrado combinado com a reação da próxima vez, lavado com HCI (0,5 M, 100 ml), NH3 a 5%: H2O0 (100 mL), seco sobre Na2SO2,, filtrado e concentrado para dar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (33,6 9, rendimento: 95%) como um sólido amarelo pálido.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,10-2,24 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,82 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,0, 2,4 Hz).
Etapa 2 Preparação — de —1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
O
SOS x. às
[0306] Uma mistura de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-0na (12,0 9, 46,5 mmol), B2PiN2 (17,7 g, 69,7 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (3,40 g, 4,685 mmol) em tolueno (200 mL) foi agitada a 100 ºC durante 40 h sob atmosfera de N2. A solução vermelha tornou-se preta gradualmente. LCMS (Rt = 0,689 min; MS Calculado: 305,2; MS Encontrado: 306,1 [M+H]*). A mistura reacional foi arrefecida até 20 ºC e filtrada através de sílica-gel e lavada com MTBE (800 mL). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (20,0 g, bruto) como uma goma marrom escura. Etapa 3 Preparação de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfeniN)isonicotinaldeído o
DE F Nó EI
[0307] 1-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)pirrolidin-2-ona (7,84 g, 35,6 mmol), 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído (16,0 9, 37,3 mmol), Pd(PPh3)a (1,64 g, 1,42 mmol) e K2CO; (14,8 g, 106 mmol) foram absorvidos em MeCN (160 mL) e H2O (40 mL) e a mistura resultante foi agitada a 70 “C durante 2 h. Uma solução preta foi formada. LCMS (Rt = 0,649 min; MS Calculado: 319,1; MS Encontrado: 341,8 [M+Na]*). Quando arrefecida até 20 “C, a mistura foi diluída com salmoura semissaturada (50 mL) e EtOAc (50 mL). À camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0O:, filtrados através de um tampão de sílica e concentrados para dar 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)isonicotinaldeído (13,8 g, bruto) como uma goma marrom escura. Etapa 4: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona
O Cf OH
E Fo SÔO
[0308] MeMgBr (3 M em Et2O, 30 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldeído (11,3 g, 35,4 mmol) em THF (200 mL) a 0 ºC sob atmosfera de N? para dar uma suspensão. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2 h. LCMS (Rt = 0,617 min; MS Calculado: 334,1; MS Encontrado: 334,9 [M+H]*). Foi adicionado NHaCI aq. sat. (80 mL) seguido por EtOAc (80 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2zSOa, filttados e concentrados para obter 1-(4-(6-cloro-4-(1- hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (12,5 g, bruto) como uma goma marrom escura. Etapa 5: Preparação de 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona
O Co
TT NEC
[0309] Foi adicionado NaH (2,82 g, 70,5 mmol, 60% em óleo mineral) a uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (11,8 g, 35,3 mmol) em THF (150 mL) a 20 ºC, e a mistura resultante foi agitada a ºC durante 2 h. Uma solução preta foi formada. LCMS (Rt = 0,654 min; MS Calculado: 314,1; MS Encontrado: 314,9 [M+H]*). O NH4CI aq. sat. (80 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (60% EtOAc em pentano) para dar 1-(3-cloro-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (1,22 g, 3,88 mmol, rendimento: 11% para quatro etapas) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,10-2,24 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,87 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,19 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,64 (1H, s).
Etapa 6: Preparação de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- elpiridin-3iN)carbamato de terc-butil Co
TR Nº NHBoc
[0310] Uma mistura de Pd2(dba)3 (44 mg, 0,047 mmol) e XantPhos (55 mg, 0,095 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ovna (300 mg, 0,953 mmol), BocNH2 (167 mg, 1,43 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e Cs2CO;s (776 mg, 2,38 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Foi formada uma mistura marrom escura. LCMS (Rt = 0,688 min; MS Calcd: 395,2; MS Encontrado: 396,0 [M+H]*). A mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada para obter (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3- clpiridin-3 -il)carbamato de terc-butil (500 mg, bruto) como uma goma marrom escura.
Etapa 7: Preparação de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona o Cro
TA NÔUNH;
[0311] A uma solução agitada de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de terc-butil (870 mg, 0,935 mmol) em DCM (6 mL) HCI/EtOAc foi adicionado (4 M, 61 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsN a 1% em EtOAc) para obter 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[A4,3- c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (200 mg, rendimento: 55% para duas etapas) como um sólido amarelo.
Flapa &: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)metanossulfonamida sv o=5=0
[0312] Uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (500 mg, 2,89 mmol) e piridina (4,3 mL, 54 mmol) foi agitada em DCM (20 mL) e, em seguida, foi adicionado MsCI (331 mg, 2,89 mmol) à solução acima a O ºC, que foi agitado a 20 ºC durante 16 h. Uma solução amarela foi formada. A TLC mostrou que a matéria- prima foi completamente consumida. A solução foi diluída com H2O (30 mL) e foi extraída com DCM (15 mL x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO. dar N-(5-bromopiridin-3-il) metanossulfonamida (700 mg, rendimento: 96%) como um sólido amarelo.
Etapa 9: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida
Nx sé o=5-0
[0313] Uma solução de N-(5-bromopiridin-3-il)metanossulfonamida (700 mg, 2,79 mmol) em DMF (8 mL) foi tratada com K2COs (771 mg, 5,58 mmol) e CHsl (594 mg, 4,18 mmol) a 20 ºC durante 18 h. Foi formado uma solução marrom escura. A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 40% em pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida (563 mg, rendimento: 76%) como um sólido vermelho. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,91 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,92 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 10: Preparação de (5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3- il)carbamato de terv-butil No sas A 0=78=0
[0314] Uma mistura de Pd2(dba)s (86 mg, 0,094 mmol) e XantPhos (109 mg, 0,189 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. N-(5- bromopiridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida (500 mg, 1,89 mmol), BocNH>2 (331 mg, 2,83 mmol) em dioxano (15 mL) e Cs2CO3 (1,54 g, 4,71 mmol) foram adicionados e o a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Foi formada uma mistura marrom escura. A TLC indicou que a matéria-prima foi completamente consumida. A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 60% em pentano) para dar (5- (N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il) carbamato de terc-butil (275 mg, rendimento: 48%) como um sólido marrom.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,53 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,36 (3H, s), 6,73
(1H, brs), 8,08 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 11: Preparação de N-(5-aminopiridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida Ns in o=$=0
[0315] A uma solução agitada de (5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3- il)carbamato de terc-butil (275 mg, 0,912 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 8 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para dar N-(5-aminopiridin-3-il)-N- metilmetanossulfonamida (215 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 7,60 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 12: Preparação de N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metanosulfonamida Chao
AAA O=S=0 |
[0316] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), N-(5- aminopiridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida (45 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom escura foi formada. LCMS (Rt
= 0,595 min; MS Calculado: 479,2; MS Encontrado: 480,0 [M+H]*). A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para dar N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida (22,8 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco.
LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10mM de NHaHCO;3 em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% DB para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Taxa de fluxo de 0,8 mL/min) pureza é de 100%, Rt = 2,640 min; MS Calculado: 479,2, MS Encontrado: 480,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,53 (3H, d, J= 6,0 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,64 (2H, sobreposição com DMSO), 3,04 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,84 (2H, t, J= 6,8 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,89 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,61 (1H, brs).
Exemplo 49: 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona & o ! Os “E O=S=0O | Etapa 1: Preparação de 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina
NãO. sr o=5=0
[0317] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, 1,40 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada piridina (221 mg, 2,80 mmol) e MSC! (321 mg, 2,80 mmol) a 15 ºC, a mistura foi agitada a 15 ºC durante 16 h. Foi formada uma solução vermelha. A LCMS bruta mostrou a pureza do produto (Rt = 0,757 min; MS Calculado: 292,0; MS Encontrado: 292,7 [M+H]*). A mistura foi adicionada sat. NH3 H2O (10 mL), extraído com DCM (10 mL x3), e seco sobre Na2SO2, o resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM) para dar 7-bromo-1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (350 mg, rendimento: 85%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,55 (3H, s), 3,90 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,45 (2H, t, J= 4,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação (1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- bI1 Aloxazin-fil)carbamato de terc-butil > BocHNT É N o=5-0
[0318] Uma mistura de Pd2(dba)3 (55 mg, 0,060 mmol) e XantPhos (69 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 7-Bromo-1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (350 mg, 1,19 mmol), BocNH>2 (210 mg, 1,79 mmol) em dioxano (10 mL) e Cs2CO; (973 mg, 2,98 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom escura foi formada. LCMS (Rt = 0,596 min; MS Calculado: 329,1; MS Encontrado: 330,1 [M+H]*). A mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 60% em pentano) para dar (1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-
il)carbamato de terc-butil (270 mg, rendimento: 699%) como uma goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (9H, s), 3,02 (3H, s), 3,88 (2H, t, J= 8,4 Hz), 4,41 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, brs), 8,01 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4Joxazin-7-amina NÃO. in o=5=0
[0319] A uma solução agitada de (1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazin-7-il)carbamato de terc-butil (270 mg, 0,820 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCVEtOAc (4 M, 10 mL) a 20 “ºC. A solução vermelha se tornou suspensão, depois a mistura reacional foi agitada durante 1 h. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente e um novo ponto importante com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para dar 1- (metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazin-7-amina (240 mg, rendimento: 97%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,25 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,32 (2H, brs), 4,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 7,96 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 4: Preparação de 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona & o FOX e O=S=0O |
[0320] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,416 mmol), 1-
(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-amina (84 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom escura foi formada. LCMS (Rt = 0,587 min; MS Calculado: 507,2; MS Encontrado: 508,3 [M+H]*). A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (fase normal, Hexano-IPA (50-100% B)) e liofilizado para dar o produto impuro (25 mg) como um sólido amarelo, depois purificado por HPLC prep (NH3a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (18,1 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
[0321] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min, então sob esta condição durante 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e sob esta condição durante 0,75 min.) a pureza é 96,38%, Rt = 2,190 min; MS Calculado: 507,2, MS Encontrado: 508,1 [M+H]*.
7H NMR (400 MHz, D20+CDCI3) 5 1,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,12-2,21 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,06 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,91 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,43 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,52 (1H, s), 7,28 (1H, sobreposição com CDCI3), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1H, s).
Exemplo 50: 1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-S-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona - O.
SN N É F
Etapa 1: Preparação de (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butil BocHN F (
N
[0322] Uma mistura de Pd2(dba)s (78 mg, 0,085 mmol) e XantPhos (99 mg, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 3-Bromo-5- fluoropiridina (300 mg, 1,70 mmol), BocNH2 (300 mg, 2,56 mmol) em dioxano (10 mL) e Cs2COs; (1,39 g, 4,26 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Foi formada uma mistura marrom escura. LCMS (Rt = 0,619 min; MS Calculado: 212,1; MS Encontrado: 213,0 [M+H]*). A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 17% em pentano) para dar (5-fluoropiridin-3- il)carbamato de terc-butil (860 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,53 (9H, s), 6,65 (1H, brs), 7,85 (1H, d J= 9,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15-8,16 (1H, m).
Etapa 2: Preparação de 5-fluoropiridin-3-amina o
NÉ
[0323] A uma solução agitada de (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de terc- butila (350 mg, 1,65 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (4 M, 15 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para obter 5-fluoropiridin-3-amina (245 mg, rendimento: 100%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,27 (2H, t, J = 11,2 Hz), 7,33 (1H, dt, J= 10,8, 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,07-8,11 (1H, m).
Etapa 3: Preparação de 1-(3-((S-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao "OX e “N A
[0324] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 5- fluoropiridin-3-amina (28 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 º C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,639 min; MS Calculada: 390,2; MS Obtida: 391,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH;3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter um produto impuro (20 mg) como um sólido esbranquiçado. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(3-((5- fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona/— (7,3 mg, rendimento: 12%) como um sólido branco.
[0325] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3a 0,05%: H20] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3 a 0,05%: H20] e 95% [MeCN] em 5,8 min, depois sob essa condição por 1,1 min, finalmente mudou para 100% [água + NH;3 a 0,05%: H20] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 99,62%, Rt = 3,234 min; MS Calculada: 390,2, MS Obtida: 391,2 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00-2,06 (2H, m), 2,48 (2H, sobreposição com DMSO), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,39 (1H, dt, J = 12,4, 2,0 Hz), 8,53 (1H, t, J =2,0 Hz), 8,70 (1H, s), 9,92 (1H, brs).
Exemplo 51: N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metanossulfonamida
O o = Nã
SO A 07570 Flapa 1º Preparação de 5-bromo-N-ciclopropilpiridin-3-amina sÁ 2 O
H
[0326] A uma mistura de 3,5-dibromopiridina (2,01 g, 8,48 mmol), ciclopropanamina (969 mg, 17,0 mmol), Cu (54 mg, 0,85 mmol) em H2O (3 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 42 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,453 min; MS Calculada: 214,0; MS Obtida: 214,8 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e foi extraída com DCM (10 mL x3), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 45% em pentano) para obter 5-bromo-N- ciclopropilpiridin-3-amina (220 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-N- ciclopropilmetanossulfonamida s ADA o=5=0
[0327] Uma solução de 5-bromo-N-ciclopropilpiridin-3-amina (220 mg, 1,03 mmol) e piridina (2 mL) foi agitada em DCM (5 mL), e então foi adicionado MsCI (142 mg, 1,24 mmol) à solução acima a O ºC, que foi agitada a 20 ºC durante 16 h. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,591 min; MS Calculada: 292,0; MS Obtida: 292,7 [M+H]*). A solução foi diluída com H2O (20 mL) e foi extraída com DCM (10 mL x3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% em pentano) para obter N-(5-
bromopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetanossulfonamida (160 mg, rendimento: 53%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,77-0,82 (2H, m), 0,94-1,02 (2H, m), 2,92- 2,97 (1H, m), 2,98 (3H, s), 7,87 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,52-8,61 (2H, m).
Etapa 3: Preparação de (S-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3- il)carbamato de tero-butila te A ÇA 07520
[0328] Uma mistura de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) e XantPhos (32 mg, 0,055 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. N-(5- bromopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetanossulfonamida (160 mg, 0,550 mmol), BocNH2 (97 mg, 0,824 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2CO;z (448 mg, 1,37 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,586 min; MS Calculada: 327,1; MS Obtida: 327,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 90% em pentano) para obter (5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (179 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de N-(5-aminopiridin-3-il)-N- cielopropitmetanossulfonamida
AO o0=5-=0
[0329] A uma solução agitada de (5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin- 3-il)carbamato de terc-butila (179 mg, 0,547 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 7 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para obter N-(5-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetanossulfonamida (124 mg, rendimento: 100%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,64-0,72 (2H, m), 0,85-0,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,20-3,24 (1H, m), 7,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H,d, J=2,0 Hz).
Etapa 5: Preparação de N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il) metanossulfonamida
O o = Ns Sh DA 02522
[0330] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), N-(5- aminopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetanossulfonamida (50 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 * C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,616 min; MS Calculada: 505,2; MS Obtida: 506,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O como um aditivo) e liofilizado para obter N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida (10,2 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco.
[0331] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10OmM de NHa4HCO;3 em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 100%, Rt = 2,766 min; MS Calculada:
505,2, MS Obtida: 506,3 [M+H]*. 7H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,81-0,86 (2H, m), 0,94-0,99 (2H, m), 1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,14-2,21 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,15 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, brs), 7,27 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, s). Exemplo 52: 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
NL Ss Etapa 1: Preparação de 7-bromo-1-(ciclopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina
IO
BO SAN ão
[0332] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina (300 mg, 1,40 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (787 mg 5,60 mmol) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 40 h a 20 “C. A solução laranja foi formada. A LCMS mostrou que a matéria-prima não foi consumida. Adicionou-se cloreto de ciclopropanossulfonila (787 mg, 5,60 mmol) adicional, e agitou-se durante 60 horas a 50 ºC. A solução tornou-se preta. A LCMS mostrou que a matéria-prima foi consumida aproximadamente e a pureza do produto desejado (Rt = 0,625 min; MS Calculada: 320,0; MS Obtida: 320,8 [M+H]*). Piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% em pentano) para obter 7-
bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (343 mo, rendimento: 77%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,00-1,13 (2H, m), 1,21-1,31 (2H, m), 2,40- 2,52 (1H, m), 3,87 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,22 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação do (1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)carbamato de terc-butila
DO BocHN É N Pu
[0333] Uma mistura de Pd2(dba)3s (49 mg, 0,053 mmol) e XantPhos (62 mg, 0,11 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 min. 7-Bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina (340 mg, 1,07 mmol), BocNH>2 (187 mg, 1,60 mmol) em dioxano (12 mL) e Cs2CO;3 (868 mg, 2,66 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura preta enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,639 min; MS Calculada: 355,1; MS Obtida: 356,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 55% em pentano) para obter (1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazin-7- il)carbamato de terc-butila (375 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,00-1,09 (2H, m), 1,25-1,30 (2H, m), 1,51 (9H, s), 2,44-2,54 (1H, m), 3,87 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,57 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 3: Preparação de 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-amina
Ns O. Roo 2
[0334] A uma solução agitada de (1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)carbamato de terc-butila (375 mg, 1,06 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (4 M, 8 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão. Em seguida, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para gerar 1-(ciclopropilsulfonil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-amina (305 mg, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 0,94-1,12 (4H, m), 2,89-3,02 (1H, m), 3,82- 3,94 (2H, m), 4,42-4,52 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Ao
O OS NÃO
SN AXL H eo
[0335] Uma mistura de Pd2(dba)3s (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- B-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 1- (ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-amina (56 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2COs (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 º C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,604 min; MS Calculada: 533,2; MS Obtida: 534,1
[M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (19,4 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco.
[0336] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10mM de NHa4HCO;3 em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 99,54%, Rt = 2,786 min; MS Calculada: 533,2, MS Obtida: 534,3 [M+H]*, 17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,02-1,08 (4H, m), 1,51 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,49 (2H, sobreposição com DMSO), 2,85-2,93 (1H, m), 3,80- 3,86 (4H, m), 4,39 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,23 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,64 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,30 (1H, brs).
Exemplo 53: 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Ao 0 OT x
S O
OA Flapa 1 Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona Ad,
PN
[0337] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (500 mg, 2,07 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (99 mg, 2,5 mmol, 60% em óleo mineral) em porções a O “C, a reação foi aquecida até 15 ºC e agitada por 0,5 hora.
Mel (382 mg, 2,69 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15 ºC por mais 16 h. Uma suspensão vermelha foi formada. A LCMS bruta mostrou a pureza do produto (Rt = 0,681 min; MS Calculada: 255,0; MS Obtida: 255,8 [M+H]*). A reação foi diluída com H2O0 (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x3), seca sobre Na2SO. e concentrada para obter um produto bruto que foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 60% em pentano) para obter 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (310 mg, rendimento: 58%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,92 (3H, s), 3,53 - 3,57 (2H, m), 3,81 - 3,85 (2H, m), 8,33 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de (5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- il)carbamato de terc-butil No sand,
PN
[0338] Uma mistura de Pd2(dba)s (55 mg, 0,060 mmol) e XantPhos (70 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(5- Bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (310 mg, 1,21 mmol), BocNH2 (212 mg, 1,82 mmol) em dioxano (10 mL) e Cs2CO;s (986 mg, 3,03 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,530 min; MS Calculada: 292,2; MS Obtida: 293,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para obter (5-(3- metil-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato = de — terc-butila (300 mg, rendimento: 85%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,52 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,51 (2H, t, J= 8,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, brs), 8,26 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,45 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona
Nx Ad
JN
[0339] A uma solução agitada de (5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin- 3-il)carbamato de terc-butila (3800 mg, 1,03 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 10 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se suspensão, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para obter 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (234 mg, rendimento: 100%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,79 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,80 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,53 (2H, brs), 7,62 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona o S d
OA
[0340] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1 ,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,416 mmol), 1-(5- aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (72 mg, 0,32 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 º C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,591 min; MS Calculada: 470,2; MS Obtida: 471,3 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1- metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-
i)>amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona (24,3 mg, rendimento: 33%) como um sólido esbranquiçado.
[0341] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: de 100% [água + NH3 a 0,05%: H20] e 0% [MeCN] a 5% [água + NH3 a 0,05%: H20] e 95% [MeCN] em 5,8 min, depois sob essa condição por 1,1 min, finalmente mudou para 100% [água + NH;3 a 0,05%: H20] e 0% [MeCN] e sob esta condição por 0,09 min.) a pureza é de 99,53%, Rt = 2,854 min; MS Calculada: 470,2, MS Obtida: 471,2 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 2,79 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78- 3,87 (4H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (1H, t, J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 9,46 (1H, brs).
Exemplo 54: 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Cho SN : Pr (9) Flapa 1 Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
O
[0342] Uma mistura de 3,5-dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), pirrolidin- 2-ona (861 mg, 10,1 mmol), K2CO; (4,08 g, 29,5 mmol), Cul (80 mg, 0,42 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 110 ºC por 20 h. Uma solução azul foi gradualmente formada. Em seguida, adicionou-se pirrolidin-2-ona (862 mg, 10,1 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol), Cul (80 mg, 0,42 mmol) e agitou- se a 110 ºC por 20 h. À mistura anterior foram adicionados pirrolidin-2-ona (862 mg,
10,1 mmol), Cul (80 mg, 0,42 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol), e esta foi agitada a 110 ºC por 20 horas ainda. O procedimento de adição foi repetido três vezes. LCMS (Rt = 0,542 min; MS Calculada: 242,0; MS Obtida: 243,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 48% em pentano) para obter produto impuro (2,00 g) como líquido vermelho, e em seguida o produto impuro foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com NaOH (5% em água, 15 mL x3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para obter 1-(5- bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (400 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,20-2,26 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8,44 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,49 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butil Nx oro,
O
[0343] Uma mistura de Pd2(dba)s (57 mg, 0,062 mmol) e XantPhos (72 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(5- Bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 1,24 mmol), BocNH2 (218 mg, 1,87 mmol) em dioxano (12 mL) e Cs2CO; (1,01 g, 3,11 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,530 min; MS Calculada: 277,1; MS Obtida: 277,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 80% em pentano) para obter (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (231 mg, rendimento: 67%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,52 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, brs), 8,36 (2H, s), 8,51 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-aminopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona Han ZA bs o
[0344] A uma solução agitada de (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)carbamato de terc-butila (230 mg, 0,829 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 8 mL) a 20 ºC. A solução vermelha tornou-se suspensão, a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A TLC indicou que a matéria-prima foi consumida completamente, e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. A mistura foi concentrada para obter 1-(5-aminopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (146 mg, rendimento: 99%) como um sólido marrom enegrecido. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,06-2,13 (2H, m), 2,54 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- i)>amino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao d NM o
SN A O
[0345] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) e BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Cloro- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5- aminopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2COs (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,586 min;
MS Calculada: 455,2; MS Obtida: 456,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil- 3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona (12,3 mg, rendimento: 17%) como um sólido esbranquiçado.
[0346] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10OmM de NHa4HCO;3 em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 100%, Rt = 2,573 min; MS Calculada: 455,2, MS Obtida: 456,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,16 (4H, m), 2,50 (4H, sobreposição com DMSO), 3,81-3,90 (4H, m), 5,27 (1H, q, J=7,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, s), 8,71 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,46 (1H, brs).
Exemplo 55: 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Ao d Tr a
SA o
[0347] Uma mistura de Pd2(dba)s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,338 mmol), 1-(5-bromopiridin- 3-il)imidazolidin-2-0na (245 mg, 1,02 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2COs3 (441 mg, 1,35 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. Em um frasco separado, uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) foi agitada a
50 ºC por 15 min e adicionada à mistura de reação anterior juntamente com Cs2COz (441 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 18 h. LCMS (Rt = 0,583 min; MS Calculada: 456,2; MS Obtida: 457,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 10% em EtOAc), e em seguida o produto impuro (70 mg) foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (8,0 mg, rendimento: 5%) como um sólido branco.
[0348] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10mM de NH«HCO;s em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 95,39%, Rt = 2,454 min; MS Calculada: 456,2, MS Obtida: 457,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,54 (2H, sobreposição com DMSO), 3,46 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,81-3,93 (4H, m), 5,27 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,12 (1H, brs), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,42 (1H, t, J= 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,43 (1H, brs).
Exemplo 56: 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona Qro : NS N
AA O Nã <l Etapa 1: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4- ilmetil)imidazolidin-2-ona
Nx
AA N O O
[0349] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)|midazolidin-2-ona (100 mg, 0,413 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (66 mg, 1,6 mmol, 60% em óleo mineral) e depois a mistura foi agitada a 25 ºC durante 30 min. À mistura foi adicionado cloreto de hidrogênio de 4-(clorometil)Xtiazol (105 mg, 0,619 mmol) a O ºC, e a mistura foi agitada a 25 ºC por 3 h. Uma suspensão cinza foi formada. À LCMS mostrou que a 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-o0na foi consumida completamente, e o produto desejado (Rt = 0,560 min; MS Calculada: 338,0; MS Obtida: 338,7 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi combinada com outro lote, e a mistura combinada foi vertida em NH4CI sat. aq. (50 mL), extraída com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x6), seca sobre Na2SOa e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (eluindo — com EtOAc) para obter 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4- ilmetil)imidazolidin-2-ona (288 mg, rendimento: 93%) como uma goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,89 (m, 2 H), 4,67 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d, J =2,0 Hz), 8,81 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-(tiazol-4-ilmetil )|Iidazolidin-2-ona Ao d OS N
SA
O N mo
[0350] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) foi agitada a 50 ҼC durante 10 min. 1-(3-amino-5-metil-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 1-(5-bromopiridin-3- il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-0na (69 mg, 0,20 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,603 min; MS Calculada: 553,2; MS Obtida: 554,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3- (tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-o0na (39,6 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco.
[0351] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10mM de NHaHCO;3 em Água; D) MECN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 100%, Rt = 2,610 min; MS Calculada: 553,2, MS Obtida: 554,3 [M+H]*.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposição com DMSO), 3,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,80-3,90 (4H, m), 4,56 (2H, s), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,49 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,10 (1H, d, J= 1,6 Hz), 9,45 (1H, brs).
Exemplo — 57: 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- i)>amino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
SS PÁ NO oo Etapa 1: Preparação de 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina
N o=5Fº
[0352] Uma solução de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (700 mg, 3,55 mmol) e piridina (5,3 mL, 66 mmol) foi agitada em DCM (10 mL), e em seguida MsCI (488 mg, 4,26 mmol) foi adicionado à solução acima a O ºC, que foi agitada a 20 ºC por 16 h. Uma solução amarela foi formada. LCMS é 98% (Rt = 0,609 min; MS Calculada: 273,9; MS Obtida: 274,8 [M+H]*). A solução foi diluída com H2O (20 mL) e foi extraída com DCM (20 mL x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% em pentano) para obter produto impuro (700 mg) como um sólido branco. Em seguida, o produto foi lavado com PE:EtOAc = 3:1 (5 mL x3), o filtrado foi concentrado para obter 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (200 mg, rendimento: 20%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 3,81 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,6 Hz), 8,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,67 (1H, d, J= 1,6 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-ona S d
[0353] Uma mistura de Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e BrettPhos (5 mg, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- 5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (30 mg, 0,10 mmol), 6-bromo- 1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (28 mg, 0,10 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (99 mg, 0,30 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 18 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. A LCMS mostrou que a maior parte da matéria-prima não foi consumida. Em um frasco separado, uma mistura de Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) e BrettPhos (5 mg, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 “C por 15 min e adicionada à mistura de reação anterior juntamente com Cs2CO; (99 mg, 0,30 mmol), 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H- pirrolo[3,2-b]Jpiridina (80 mg, 0,29 mmol) adicionais. A mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 18 h. LCMS (Rt = 0,603 min; MS Calculada: 489,2; MS Obtida: 490,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 10% em EtOAc), depois o produto impuro (50 mg) foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na — (8,4 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco.
[0354] LC-MS (Shimadzu LCMS 2010, fase móvel: C) 10mM de NHaHCO;3 em Água; D) MeCN. Gradiente: Aumento de 1% D para 5% D dentro de 0,6 min; Aumento de 5% D para 100% D dentro de 3,4 min; depois de volta a 1% D dentro de 0,3 min. Vazão de 0,8 mL/min) pureza é de 96,44%, Rt = 2,776 min; MS Calculada: 489,2, MS Obtida: 490,2 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, sobreposição com DMSO), 3,47 (3H, s), 3,85 (2H, t, J= 8,0 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,94 (1H,d, J = 8,8 Hz), 8,69 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,66 (1H, brs).
Exemplo 58: 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona lo
AN OH
OX Etapa 1: Preparação do ácido 1-acetoxiciclopropano-1-carboxílico Ás
[0355] Adicionou-se lentamente ácido 1-hidroxiciclopropano-1-carboxílico (600 mg, 5,88 mmol) cloreto de acetila (923 mg, 11,8 mmol) a 0 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 20 ºC e agitada a 20 “ºC por 18 h sob atmosfera de No. Uma solução marrom foi formada gradualmente. Cloreto de acetila foi removido sob pressão reduzida para obter ácido 1-acetoxiciclopropano-1- carboxílico (840 mg, rendimento: 99%) como um sólido marrom enegrecido.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,10-1,20 (2H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 2,01 (3H, s), 13,11 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de acetato de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]Joxazina-1-carbonil)ciclopropil 2N O.
TX Po
[0356] EM um frasco separado, a uma solução de ácido 1- acetoxiciclopropano-1-carboxílico (804 mg, 5,58 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (885 mg, 6,98 mmol). A solução amarela foi agitada a ºC durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada para obter acetato de 1- (clorocarbonil)ciclopropila bruto como um óleo amarelo.
[0357] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina (300 mg, 1,40 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (706 mg, 6,98 mmol). A mistura de reação foi resfriada até O ºC, e então foi adicionado gota a gota acetato de 1-(clorocarbonil)ciclopropila em DCM (5 mL). A mistura de reação foi então aquecida até 20 ºC e agitada a 20 ºC por 16 h sob atmosfera de N2. Uma solução vermelha foi formada. LCMS (Rt = 0,588 min, MS Calculada: 340,0; MS Obtida: 340,8 [M+H]*). A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 78% em PE (EtsN a 1% como um aditivo)) para obter acetato de 1-(7-bromo-2,3- di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1-carbonil)ciclopropila (475 mg, rendimento: 99% para duas etapas) como uma goma vermelha.
Etapa 3: Preparação de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1- carbonil)ciclopropil Cho O ses ANO É A OAc x
[0358] Uma mistura de Pd2(dba)3s (34 mg, 0,037 mmol) e BrettPhos (40 mg, 0,074 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. Composto 7 (110 mg, 0,372 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il) pirrolidin- 2-ona2 (190 mg, 0,558 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL)e Cs2CO;3 (364 mg, 1,12 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 6 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,597 min; MS Calculada: 555,2; MS Obtida: 556,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase normal, PE-EtOH) e concentrado para obter acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)>amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1- carbonil)ciclopropila (50 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-di-
hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona lo
Á E OH x
[0359] A uma solução de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazina-1- carbonil)ciclopropila (50 mg, 0,090 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado MeOH (1,1 mL, 27 mmol). Em seguida, à solução amarela foi adicionado K2CO; (37 mg, 0,27 mmol), e esta foi agitada a 20 ºC por 4 h. LCMS (Rt = 0,563 min; MS Calculada: 513,2; MS Obtida: 514,1 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3a 0,05% H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (7,0 mg, rendimento: 15%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,85-0,95 (2H, m), 1,10-1,20 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,39 (2H, t, J = 4,0 Hz), 5,23 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,62 (1H, brs), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,21 (1H, brs).
Exemplo 59: 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona lo
AN OH x Etapa 1: Preparação de ácido 2-acetoxi-2-metilpropanoico o Ae or
[0360] Ao ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (4,00 g, 38,4 mmol) adicionou- se lentamente cloreto de acetila (5,5 mL, 76,9 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 h sob atmosfera de N2. Uma solução incolor foi formada gradualmente. Cloreto de acetila foi removido sob pressão reduzida para gerar ácido 2-acetoxi-2-metilpropanoico (8 g, bruto) como um óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,57 (6H, s), 2,06 (3H, s), 11,91 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de acetato de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-1-i1)-2-metil-1-oxopropan-2-il o
POL q »
[0361] A uma solução de ácido 2-acetoxi-2-metilpropanoico (1,09 g, 7,44 mmol) em DCM (6 mL), DMF (68 mg, 0,93 mmol) foi adicionado cloreto de oxalila (0,814 mL, 9,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 10 ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarelo-clara foi formada. A mistura foi concentrada para obter acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ila bruto como um óleo amarelo. A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,465 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado Et3N (1,29 mL, 9,30 mmol). A mistura de reação foi resfriada até O ºC e depois adicionada gota a gota ao produto bruto acetato de 1- cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ila em DCM (4 mL). A mistura de reação foi então aquecida até 10 ºC, agitada a 10 ºC por 12 h sob atmosfera de N2. A solução incolor se tornou uma solução laranja gradualmente. LCMS (Rt = 0,614 min; MS Calculada: 342,0; MS Obtida: 342,9 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsN a 1% em DCM) para gerar acetato de 1-(7- bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2-metil-1-oxopropan-2-ila/ (320 mg, rendimento: 50% em três etapas) como óleo amarelo.
Etapa 3: Preparação de acetato de 2-metil-1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin- 1-il)-1-o0xopropan-2-il dae É ET, OAc É x
[0362] Uma mistura de Pd2(dba)3s (37 mg, 0,041 mmol) e BrettPhos (44 mg, 0,081 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 minutos. 1-(3- amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (120 mg, 0,406 mmol), acetato — de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2-metil-1- oxopropan-2-ila (160 mg, 0,467 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) e Cs2COs (397 mg, 1,22 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 6 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,615 min; MS Calculada: 557,2; MS Obtida: 558,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase normal, Hexano-EtOH) e concentrado para obter acetato de 2-metil-1-(7-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ila (90 mg, rendimento: 40%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona lo
AN OH x
[0363] A uma solução de 2-metil-1- (7 - ((5-metil-8- (2-oxopirrolidin-1-il) - 5H-cromeno [4,3-c] piridin-3-il) amino) - O acetato de 2,3-di-hidro-1H-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-1-il) -1-oxopropan-2-ilo (90 mg, 0,16 mmol) em dioxano (4 mL) foi MeOH adicionado (1,3 mL, 32 mmol). Em seguida, à solução amarela foi adicionado K2CO; (67 mg, 0,48 mmol), e esta foi agitada a 20 ºC por 4 h. LCMS (Rt = 0,695 min; MS Calculada: 515,2; MS Obtida: 516,1 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (20,6 mg, rendimento: 25%) como um sólido branco. 7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,42 (6H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00- 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposição com DMSO), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,30- 4,40 (4H, m), 5,23 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,85 (1H, brs), 6,64 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J= 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,44 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,18 (1H, brs). Exemplo 60: 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao é A OH - Etapa 1: Preparação de ácido 2-acetoxipropanoico
(e) so Ton
[0364] Ao ácido 2-hidroxipropanoico (4,00 g, 44,4 mmol) adicionou-se lentamente cloreto de acetila (6,34 mL, 88,8 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 h sob atmosfera de N2. Uma solução incolor foi formada gradualmente. Cloreto de acetila foi removido sob pressão reduzida para gerar ácido 2-acetoxipropanoico (7 g, bruto) como um óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 5,10 (1H, q, J= 7,2 Hz), 10,41 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de acetato de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-1-il)-1-0xopropan-2-il ANO. so Po
[0365] A uma solução de ácido 2-acetoxipropanoico (983 mg, 7,44 mmol) em DCM (6 mL), DMF (68 mg, 0,93 mmol) foi adicionado cloreto de oxalila (0,814 mL, 9,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 10 ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarelo-clara foi formada. A mistura foi concentrada para obter acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ila como um óleo amarelo. A uma solução de 7-bromo-2,3- di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (400 mg, 1,86 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado EtsN (1,29 mL, 9,30 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0 "Ce depois adicionado gota a gota o produto bruto acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ila em DCM (4 mL). A mistura de reação foi então aquecida até 10 ºC, agitada a 10 ºC por 12 h sob atmosfera de N.. A solução incolor virou laranja gradualmente. LCMS (Rt = 0,583 min; MS Calculada: 330,0; MS Obtida: 330,8 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtldN a 1% em DCM ) para gerar acetato de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- il)-1-oxopropan-2-ila (500 mg, rendimento: 82% em três etapas) como óleo amarelo.
Etapa 3: Preparação de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-1- oxopropan-2-il Ao É A OAc
A
[0366] Uma mistura de Pd2(dba)3s (37 mg, 0,040 mmol) e BrettPhos (43 mg, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 minutos. 1-(3- amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (120 mg, 0,406 mmol), acetato de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-i1)-1-0xopropan-2- ila (160 mg, 0,487 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) e Cs2CO;3 (397 mg, 1,22 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 6 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,595 min; MS Calculada: 543,2; MS Obtida: 544,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase normal, Hexano- EtOH) e concentrado para obter acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-i1)-1- oxopropan-2-ila (140 mg, rendimento: 63%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Chao
Á A OH .
[0367] A uma solução de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-o0xopyrrolidin-1-il)-
BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-1-il)- 1-oxopropan-2-ila (140 mg, 0,257 mmol) em dioxano (6 mL) foi MeOH adicionado (2,1 mL, 51 mmol). Em seguida, à solução amarela foi adicionado K2COs3 (107 mg, 0,772 mmol), e esta foi agitada a 20 ºC por 3 h. LCMS (Rt = 0,562 min; MS Calculada: 501,2; MS Obtida: 502,0 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona (31,6 mg, rendimento: 24%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,51 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposição com DMSO), 3,83 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,87-4,08 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 5,23 (1H, q, J= 6,4 Hz), 5,44 (1H, d, J =7,2 Hz), 6,65 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 9,22 (1H, s).
Exemplo 61: 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná AX A or Etapa 1: Preparação de acetado de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-1-i1)-2-0x0etil
ANO se
FO O
[0368] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina
(537 mg, 2,50 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionada piridina (1,01 mL, 12,5 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0 ºC, e então foi adicionado gota a gota acetato de 2-cloro-2-o0x0etila em DCM (6 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 20 ºC, agitada a 20 ºC por 12 h sob atmosfera de N2. A solução incolor tornou-se amarela gradualmente. LCMS (Rt = 0,560 min; MS Calculada: 313,9; MS Obtida: 314,8 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsdN a 1% em DCM) para gerar acetato de 2-(7-bromo-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-11)-2-0x0etila (6380 mg, rendimento: 80%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 2,21 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,67 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,85 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,55 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-i1)-2- oxoetil Cho Ná US A one
[0369] Uma mistura de Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol) e BrettPhos (33 mg, 0,060 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 minutos. 1-(3- amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (90 mg, 0,380 mmol), acetado de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-11)-2-0x0etila (100 mg, 0,317 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2CO;zs (298 mg, 0,914 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,555 min; MS Calculada: 529,2; MS Obtida: 530,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase normal, Hexano- EtOH) e liofilizado para obter acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-1-i1)-2- oxoetila (30 mg, rendimento: 19%) como um sólido vermelho.
Etapa 3: Preparação de 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná AX A or
[0370] A uma solução de acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopyrrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-il)- 2-0x0etila (30 mg, 0,056 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado MeOH (363 mg, 11,3 mmol). Em seguida, à solução amarela foi adicionado K2CO;3 (23 mg, 0,17 mmol), e esta foi agitada a 20 ºC por 3 h. LCMS (Rt = 0,552 min; MS Calculada: 487,2; MS Obtida: 488,0 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 A]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (12,5 mg, rendimento: 45%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,80-3,86 (4H, m), 4,30-4,35 (4H, m), 5,08 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,23 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,80 (1H, brs), 9,24 (1H, s).
Exemplo 62: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]lpiridin-7-il)amino)-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao Etapa 71: Preparação de (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7- il)carbamato de terc-butila
ZNÇO scan A
[0371] Uma mistura de 7-bromo-2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridina (500 mg, 2,31 mmol), BocNH>2 (325 mg, 2,78 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0,116 mmol), XantPhos (201 mg, 0,347 mmol) e Cs2CO;s (1,13 g, 3,47 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. LCMS (Rt = 0,752 min; MS Calculada: 252,1; MS Obtida: 252,9 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc (25 mL x3). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO.s anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (20% a 50% de DCM em EtOAc) para obter (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)carbamato de terc-butila (400 mg, rendimento: 69%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,51 (9H, s), 4,21-4,24 (2H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 6,44 (1H, brs), 7,55 (1H, s), 7,64 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa q Preparação de 2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina a ST
[0372]A uma solução de (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7- il)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,59 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado 4 N de HCI gasoso em EtOAc (20 mL) a 10-15 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se turva a partir de uma solução límpida. A LCMS indicou que a matéria-prima foi consumida. A mistura de reação foi concentrada para obter 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (290 mg, rendimento: 97%, sal de HCI) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,29-4,32 (2H, m), 4,43-4,45 (2H, m), 7,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 3: Preparação de 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7- i)>amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná ss
[0373] Uma — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (72 mg, 0,38 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO;3 (248 mg, 0,762 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,693 min; MS Calculada: 430,2; MS Obtida: 431,0 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO2. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]lpiridin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (40,4 mg, rendimento: 37%) como um sólido amarelo.
[0374] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min,
Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. pureza é de 99,74%, Rt = 1,254 min; MS Calculada: 430,2, MS Obtida: 431,0 [M+H]".
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,75-3,86 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J= 2,5 Hz), 8,61 (1H, s), 9,34 (1H, brs).
Exemplo 63: 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[A4,3- c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Etapa 1: Freparação de pirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbamato de terc-butil Lx BocHN N
[0375] Uma mistura de 7-bromopirido[2,3-b]pirazina (500 mg, 2,38 mmol), BocNH2 (335 mg, 2,86 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0,119 mmol), XantPhos (207 mg, 0,357 mmol) e Cs2CO3 (1,16 9, 3,57 mmol) em dioxano anidro (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 110 ºC por 16 h. Uma suspensão preta foi formada. À mistura reacional foi adicionada água (25 mL) e EtOAc (25 mL), e então a mistura filtrada através de um filtro de celite, e o sólido foi lavado com EtOAc (20 mL x3). O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL x2). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO.s anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (35% a 70% de EtOAc em pentano) para obter pirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbamato de terc-butila (150 mg, rendimento: 26%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,54 (9H, s), 8,61 (1H, s), 8,95-9,00 (2H, m), 9,143 (1H, d, J= 2,8 Hz), 10,29 (1H, brs).
Etapa & Preparação de pirido[2,3-b]pirazin-7-amina
[0376] A uma solução de pirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbamato de terc-butila (150 mg, 0,609 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado HCI a 4 N em EtOAc (10 mL) de 10-15 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 1 hora. A mistura de reação tornou-se turva castanha a partir de uma solução amarela. LCMS bruta (Rt = 0,382 min; MS Calculada: 146,1; MS Obtida: 147,0 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada para obter pirido[2,3-b]pirazin-7- amina (100 mg, rendimento: 90%, sal de HCI) como um sólido marrom.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,72 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,83 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao | Ná ETA
[0377] Uma mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), pirido[2,3-b]pirazin-7-amina (70 mg, 0,38 mmol, sal de HCI), Pd2a(dba)3s (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO;3 (248 mg, 0,762 mmol) em dioxano anidro (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N? 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. LCMS bruta (Rt = 0,382 min; MS Calculada: 424,2; MS Obtida: 425,0 [M+H]*). A mistura foi filtrada através de um filtro de celite, e o sólido foi lavado com MeOH (5 mL x3). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (3,8 mg, rendimento: 3,5%) como um sólido vermelho.
[0378] LC-MS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MeECN+FA a 0,1%] em 0,6 min, e então mudou para 100% [MeCN + FA a 0,1%] nesta condição por 3,4 min, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MEeECN+FA a 0,1%] e nesta condição durante 0,5 min.) pureza é de 100%, Rt = 2,558 min; MS Calculada: 424,2, MS Obtida: 425,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,05-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 5,35 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,92 (1H, s), 7,35 (1H, d J = 8,4 Hz), 7,483 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,60-8,90 (2H, m), 8,93 (1H, s), 9,15-9,25 (2H, m), 10,27 (1H, brs).
Exemplo — 64: 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona ao Ná N SON Etapa 1: Preparação de (1,5-naftiridin-3-il)carbamato de terc-butil BocHNT SA NÉ
[0379] Uma mistura de 3-bromo-1,5-naftiridina (300 mg, 1,44 mmol), BBocNH>2 (202 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol), XantPhos (125 mg, 0,215 mmol) e Cs2CO;3 (701 mg, 2,15 mmol) em dioxano anidro (8 mL) foi desgaseificada e purgada com No 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 110 ºC por 16 h. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e então diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi filtrada, e o filtrado foi lavado com salmoura (25 mL), seco sobre Na2SO. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (25% a 60% de EtOAc em pentano para obter (1,5- naftiridin-3-il)carbamato de terc-butila (253 mg, rendimento: 72%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,57 (9H, s), 7,03 (1H, brs), 7,53 (1H, dd, J= 8,0, 4,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,90-9,00 (2H, m).
Etapa 2: Preparação de 1,5-naftiridin-3-amina
ANA
[0380] A uma solução de (1,5-naftiridin-3-il)carbamato de terc-butila (253 mg, 1,03 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCl a 4 Nem EtOAc (10 mL) a 10- ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se turva a partir de uma solução límpida. A mistura foi concentrada para obter 1,5-naftiridin-3-amina (160 mg, rendimento: 85% de rendimento, sal de HCI) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,4, 6,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 8,90 (1H, d, J= 4,8 Hz).
Etapa 3: Preparação de 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Co nn SO NÃ
H
[0381] Uma = mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-
il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), 1,5-naftiridin-3-amina (55 mg, 0,30 mmol, sal de HCI), Pda(dba)s (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO3 (248 mg, 0,762 mmol) em dioxano anidro (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma preta. LCMS bruta (Rt = 0,733 min; MS Calculada: 423,2; MS Obtida: 424,1 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com MeOH (5 mL x3). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-S-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (6,6 mg, rendimento: 5,5%) como um sólido vermelho.
[0382] LC-MS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MECN +FA a 0,1%] em 0,6 min, e então mudou para 100% [MeCN + FA a 0,1%] nesta condição por 3,4 min, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MECN+FAa 0,1%] e nesta condição durante 0,5 min.) pureza é de 100%, Rt = 2,371 min; MS Calculada: 423,2, MS Obtida: 424,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00-2,15 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 5,35 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,36 (1H, dd J = 8,4, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,83 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,04 (1H, d, J= 2,8 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,12 (1H, brs).
Exemplo 65: 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao
O TA ANS nNÔ AT
[0383] Una mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,339 mmol), 6-bromotiazolo[5,4 -blpiridina (109 mg, 0,508 mmol), Pd2(dba)s (31 mg, 0,034 mmol), BrettPhos (36 mg, 0,068 mmol) e Cs20O;3 (221 mg, 0,677 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,750 min; MS Calculada: 429,1; MS Obtida: 430,0 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofiizada para obter o produto, que foi adicionalmente triturado com MEeCN (3 mL), depois filtrado e lavado com MeCN (0,5 mL x2) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona (14,2 mg, rendimento: 10%) como um sólido amarelo.
[0384] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min, Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. pureza é de 99,80%, Rt = 1,400 min; MS Calculada:
429,1 MS Obtida: 430,0 [M+H]*.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,56 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 5,381 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,14 (1H, d, J= 2,5 Hz), 9,50 (1H, s), 9,78 (1H, brs).
Exemplo 66: N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-i)acetamida Ao o
[0385] Uma mistura de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol) e Brettphos (21 mg, 0,038 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino- 9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,24 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (59 mg, 0,24 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (199 mg, 0,611 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 15 horas. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. À LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 0,610 min; MS Calculada: 491,2; MS Obtida: 492,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((9-fluoro-5,5- dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin- 3-il)>acetamida (70,3 mg, rendimento: 59%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (6H, s), 2,06-2,13 (5H, m), 2,43 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,77 (2H, t, J= 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,02 (1H,d, J= 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J= 12,0 Hz), 8,31 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,36 (1H, brs).
Exemplo 67: N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida ass | N ANO nó TX
PK Etapa 1: Preparação de 4-bromo-3-fluoro-N N-dimetilbenzamida Px | Br
[0386] A uma suspensão de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (20,0 g, 91,3 mmol) em SOCI2 (100 mL) foi adicionado DMF (0,5 mL) a 10-15 ºC. Em seguida a mistura de reação foi aquecida a 80 “ºC por 2 h. A mistura tornou-se uma solução amarela a partir de uma suspensão. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com tolueno anidro (50 mL) e concentrado em turnos 3 vezes para remover a maior parte do SOCI2. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em DCM anidro (50 mL) e adicionado gota a gota a uma mistura de sal de HCI de dimetilamina (14,9 9, 183 mmol) e EtsN (37,0 g, 365 mmol) em DCM anidro (150 mL) a O ºC. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. Muito precipitado foi formado após a agitação. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e depois extraída com DCM (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com HCI aquoso a 1N (100 mL), NaOH aquoso a 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 4-bromo-3-fluoro-N N-dimetilbenzamida (22,3 g, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2, 6,9 Hz).
Etapa 2: Preparação de 3-fluoro-N N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan 2)benzamida
TO O
[0387] Uma mistura de 4-bromo-3-fluoro-N N-dimetilbenzamida (5,00 9, 20,3 mmol), B2PiN2 (7,74 g, 30,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,49 g, 2,038 mmol) e KOAc (5,98 g, 61,0 mmol) em dioxano anidro (50 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 16h. À mistura de reação tornou-se preta a partir de uma suspensão vermelha. À mistura de reação foi adicionada água (200 mL) e EtOAc (200 mL), e então esta mistura foi filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (30% a 75% de EtOAc em pentano) para obter 3-fluoro- N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- — 2-il)benzamida (5,50 9, rendimento: 92%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,35 (12H, s), 2,93 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,09 (1H, dd, J = 9,3, 1,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,5, 6,0 Hz).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-o| nó CI
[0388] A uma solução de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído (5,00 g, 22,7 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionado MeMgBr (15,1 mL, 45,4 mmol, 3 M em Et2O0) gota a gota a O ºC. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se uma solução castanha a partir de uma amarela. A mistura de reação foi interrompida com NHaCl aquoso saturado (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-01 (5,30 g, rendimento: 99%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,90 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,05-5,15 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de 4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluoro-N,N- dimetilbenzamida o “N OH "
F NC
[0389] Uma mistura de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-01 (2,00 g, 8,46 mmol), 3-fluoro-N N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (2,73 9, 9,380 mmol), Pd(dppf)Cl2 (619 mg, 0,846 mmol) e Na2CO; (2,69 g, 25,37 mmol) em dioxano (50 mL) e H2O (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N? 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC por 16 h. A mistura de reação tornou-se preta a partir de uma vermelha. LCMS (Rt = 0,726 min; MS Calculada: 322,1; MS Obtida: 322,8 [M+H]*). Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e então extraída com EtOAc (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% a 100% de EtOAc em pentano) para obter 4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-3-fluoro-N,N- dimetilbenzamida (1,44 g, rendimento: 53%) como goma amarela.
Etapa 5: Preparação de 3-cloro-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida
Oo
POR à
NC
[0390] A uma solução de 4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluoro- N,N-dimetilbenzamida (1,44 g, 4,46 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionado NaH (357 mg, 8,92 mmol, dispersão de 60% em óleo mineral) a 10-15 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 3 h. A mistura de reação tornou- se uma suspensão marrom a partir de uma cinza. LCMS bruta (Rt = 0,792 min; MS Calculada: 302,1; MS Obtida: 302,8 [M+H]*). A mistura de reação foi interrompida com NH4CI aquoso saturado (50 mL) e então extraída com EtOAc (100 mL x2). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% a 100% de EtOAc em pentano) para obter 3-cloro-N,N,5-trimetil-5»H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (1,00 g, rendimento: 74%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,22 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10-7,15 (2H, m), 7,79 (1H,d, J= 8,0 Hz), 8,72 (1H, s).
Etapa 6: Preparação de (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- elpiridin-3iN)carbamato de terc-butil "O * Nº “NHBoc
[0391] Uma mistura de 3-cloro-N,N,5-trimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (800 mg, 2,64 mmol), BocNH>2 (464 mg, 3,96 mmol), Pd2(dba)s (121 mg, 0,132 mmol), XantPhos (153 mg, 0,264 mmol) e Cs2CO; (1,72 9, 5,28 mmol) em dioxano anidro (25 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,817 min; MS Calculada: 383,1; MS Obtida: 383,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e depois extraída com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SOs anidro e concentrada para obter (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de terc-butila (1,14 g, bruto) como goma marrom, que foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 7: Preparação de 3-amino-N,N,5-trimetil-5»H-cromeno[4,3-c]piridina- 8-carboxamida o >N O. "OX
NÔ NH
[0392] A uma solução de (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (1,14 9, bruto) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 10-15 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma marrom. LCMS bruta (Rt = 0,627 min; MS Calculada: 283,1; MS Obtida: 283,9 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi basificado com NaOH aquoso a 1 N até pH = 10, depois extraído com DCM (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (0 a 10% de MeOH em EtOAc) para obter 3-amino-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (550 mg, rendimento: 65% para 2 etapas) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,56 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,66 (2H, brs), 5,410 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,29 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,44 (1H, s).
Etapa 8: Preparação de N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida o >N O.
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PK
[0393] Uma mistura de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (127 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3s (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) e Cs2CO;3 (184 mg, 0,565 mol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,734 min; MS Calculada: 501,2; MS Obtida: 502,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e depois filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20O como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter N,N,5- trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida (46,4 mg, rendimento: 33%) como um sólido amarelo.
[0394] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min, Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. a pureza é de 95,98%, Rt = 1,340 min; MS
Calculada: 501,2, MS Obtida: 502,1 [M+H]*.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,33 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,37 (6H, s), 3,95-4,05 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,27 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,27 (1H, brs).
Exemplo 68: 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- bIl1 Aloxazin-Tilamino)-N ,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida To vo
A No NON
A
[0395] Uma mistura de 3-amino-N,N, 5-trimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (120 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)s (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) e Cs2COs (184 mg, 0,565 mol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,712 min; MS Calculada: 485,2; MS Obtida: 486,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e depois filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20O como um aditivo). A fração desejada foi concentrada, e o resíduo foi triturado com MeCN (3 mL), depois lavado com MeCN (0,5 mL x2) e então liofilizado para obter 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-N,N, 5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (22,9 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco.
[0396] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min, Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. pureza é de 99,74%, Rt = 1,254 min; MS Calculada: 430,2, MS Obtida: 431,0 [M+H]".
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,90-1,00 (4H, m), 1,53 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,15-2,30 (1H, m), 2,96 (6H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,60-8,65 (2H, m), 9,37 (1H, brs).
Exemplo 69: 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metila “ox | hN LNÇO food
[0397] Uma mistura de 3-amino-N,N,5-trimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,28 mmol) 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[(2,3- b][1 4]oxazina-1-carboxilato de metila (116 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)s (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) e Cs2COs (184 mg, 0,565 mol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,777 min; MS Calculada: 475,2; MS Obtida: 476,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com dioxano (5 mL) e depois filtrada através de um filtro de celite, e o sólido foi lavado com dioxano (10 mL x3). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofiizada para obter 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1- carboxilato de metila (30,2 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo.
[0398] LC-MS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MECN +FA a 0,1%] em 0,6 min, e então mudou para 100% [MeCN + FA a 0,1%] nesta condição por 3,4 min, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MECN+FAa 0,1%] e nesta condição durante 0,5 min.) pureza é de 96,46%, Rt = 2,490 min; MS Calculada: 475,2, MS Obtida: 476,3 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,96 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,85-3,90 (2H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 5,31 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,28 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,65-8,70 (2H, m), 9,33 (1H, brs).
Exemplo 70: 3-((1-acetil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- i)>amino)-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida o To
OD nNÔ N D N
A Etapa 71: Preparação de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-i)etan-1-ona
ANO AX A
[0399] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazina (260 mg, 1,21 mmol) e DMAP (30 mg, 0,24 mmol) em piridina anidra (5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (880 mg, 4,84 mmol) gota a gota a 10-15 º C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se uma solução castanha a partir de uma amarela. LCMS bruta (Rt = 0,683 min; MS Calculada: 256,0; MS Obtida: 256,9 [M+H]*). Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e depois extraída com DCM (50 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (5% a 10% de DCM em EtOAc, 1% de TEA como aditivo) para obter 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)etan-1-0na (240 mg, rendimento: 77%) como uma goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,35 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,45-4,50 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Etapa 2 Preparação — de —3-((1-acetil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- pI Aloxazin-T-Mamino)-N.N,S-irimefi-SH-cromeno(4,3-clpiridina-S-carboxamida “ox SS ZNÇO.
O
[0400] Uma mistura de 3-amino-N,N,5-trimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)etan-1-o0na (109 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) e Cs2CO;3 (184 mg, 0,565 mol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N? 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,679 min; MS Calculada: 459,2; MS Obtida: 460,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e depois filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H2O0 como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofiizada para obter 3-((1-acetil-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N, 5-trimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridina-8-carboxamida (51,8 mg, rendimento: 40%) como um sólido amarelo.
[0401] LC-MS (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvel: de 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MeCN + FA a 0,1%] a 95% [água + FA a 0,1%] e 5% [MECN+FA a 0,1%] em 0,6 min, e então mudou para 100% [MeCN + FA a 0,1%] nesta condição por 3,4 min, finalmente retornando a 99% [água + FA a 0,1%] e 1% [MEeECN+FAa 0,1%] e nesta condição durante 0,5 min.) pureza é de 98,12%, Rt = 2,167 min; MS Calculada: 459,2, MS Obtida: 460,4 [M+H]*. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 1,53 (3H, d, Jy = 6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,96 (6H, s), 3,85-3,90 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,31 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,32 (1H, brs). Exemplo 71: N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida
O TO vo (AX Ná N SO 0=75-=0
[0402] Uma mistura de 3-amino-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4Joxazina (124 mg, 0,424 mmol), Pda(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) e Cs2CO;3 (184 mg, 0,565 mol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N? 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. LCMS bruta (Rt = 0,713 min; MS Calculada: 495,2; MS Obtida: 496,1 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e então a mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ácido fórmico a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter N,N,5-trimetil-3- ((1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridina-8-carboxamida (24,1 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco.
[0403] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min, Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. a pureza é de 95,71%, Rt = 1,245 min; MS Calculada: 495,2, MS Obtida: 496,0 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,96 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,80-3,85 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,30-8,40 (2H, m), 8,68 (1H, s), 9,40 (1H, brs).
Exemplo 72: 3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-N,N, 5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida o “N O.
Ss
[0404] Uma mistura de 3-cloro-N,N,5-trimetil-2H-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida (80 mg, 0,26 mmol), 1-(ciclopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-amina (116 mg, 0,396 mmol, sal de HCI), Pda(dba)3s (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,026 mmol) e Cs2CO; (258 mg, 0,793 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> 3 vezes. A mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. Em seguida, Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), BrettPhos (28 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO;3 (172 mg, 0,529 mmol) foram adicionados à mistura de reação sob atmosfera de No, e a mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 48 h. LCMS bruta (Rt = 0,719 min; MS Calculada: 521,2; MS Obtida: 522,0 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e então esta mistura foi extraída com EtOAc/THF (25 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida, e a parte restante foi liofilizada para obter 3-((1- (ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5- trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida (18,9 mg, rendimento: 14%) como um sólido amarelo.
[0405] A LCMS foi realizada em um Espectrômetro de Massa quadrupolo na Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm 2,2 um) operando no modo de ionização ES (+). Vazão: 0,8 mL/min, Tempo de Aquisição: 3 min, Comprimento de Onda: UV220, Temperatura do Forno: 50 ºC, Fase móvel: de 90%
[água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] a 20% [água + TFA a 0,04%] e 80% [MeCN + TFA a 0,02%] em 1,35 min; depois, nesta condição por 0,9 min, finalmente mudou para 90% [água + TFA a 0,04%] e 10% [MeCN + TFA a 0,02%] e nesta condição por 0,75 min. pureza é de 96,25%, Rt = 1,307 min; MS Calculada: 521,2, MS Obtida: 522,0 [M+H]*.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,90-1,10 (4H, m), 1,54 (3H, d, J= 5,6 Hz), 2,85-3,05 (7H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,35-4,45 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,35-8,40 (2H, m), 8,67 (1H, s), 9,41 (1H, brs).
Exemplo 73: (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9- ona Ae
O Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metil Os OMe Nó EC
[0406] A uma suspensão de ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico (5,00 g, 21,2 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado SOCI> (8,20 g, 69,0 mmol, 5 mL) gota a gota a 0 ºC. A reação foi aquecida até cerca de 20 “C e então refluxada (70 ºC) por 3 horas. Um ligeiro amarelo turvo foi formado. A TLC (PE/EtOAc=1:1, por UV) mostrou que o ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico (Rf-0) foi completamente consumido, e um novo ponto (Rf-0,5) foi formado. Após resfriamento até 20 º“C, o solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com NaHCO; aquoso saturado (100 mL x2), salmoura (100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 5- bromo-2-cloroisonicotinato de metila (5,00 g, rendimento: 94%) como um líquido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 3,92 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
lapa à: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona Ás U,
[0407] 1-Bromo-2-fluoro-4-iodobenzeno (90,0 g, 299 mmol), CsF (114 9, 748 mmol) e Cul (17,1 9, 89,7 mmol) foram absorvidos em EtOAc (1000 mL) e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min. Adicionaram-se pirrolidin-2-ona (32,6 g, 383 mmol) e etano-1,2-diamina (10,8 g, 179 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 18 horas. Uma suspensão azul foi formada. A TLC (PE/EtOAc=2: 1, por UV) mostrou que o 1-bromo-2-fluoro-4- iodobenzeno (Rf-0,9) foi completamente consumido e um novo ponto principal (Rf-0,3) foi formado. A suspensão foi resfriada até cerca de 20 ºC e então tratada com lote de pirrolidin-2-ona. A mistura combinada foi filtrada, e o resíduo de filtro foi lavado com EtOAc (300 mL x2). O filtrado combinado foi lavado com HCI (1000 mL) aq. a 0,5 M, NHOH (1000 mL) a 5%, seco sobre Na2SO:, filtrado e concentrado até a secura. O resíduo foi triturado com MTBE/PE (1:1, 200 mL) por 30 min e filtrado. O sólido foi lavado com MTBE/PE (1:1, 50 mL) e seco em vácuo para obter 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (66,0 g, rendimento: 43%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,14-2,23 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J= 11,2, 2,8 Hz) Etapa 3: Preparação de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
O e Er
O
[0408] A uma mistura de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (10,0 9, 38,8 mmol), B2PiN2 (14,8 g, 58,1 mmol) e KOAc (11,4 g, 116 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (2,84 g, 3,87 mmol) sob N? e então a mistura foi agitada a 100 ºC por 40 horas sob atmosfera de N2. A solução vermelha tornou- se preta. A LCMS mostrou que cerca de 11% de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin- 2-ona (Rt = 0,650 min; MS Calculada: 257,0; MS Obtida: 257,9 [M+H]") permaneceu, e o produto desejado (50% de pureza; Rt = 0,698 min; MS Calculada: 305,2; MS Obtida: 305,7 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi agitada a 100 ºC por mais 16 horas. A LCMS mostrou que cerca de 3,99% de 1-(4-bromo-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona (Rt = 0,654 min; MS Calculada: 257,0; MS Obtida: 257,8 [M+H]*) permaneceu, e o produto desejado (47% de pureza; Rt = 0,702 min; MS Calculada: 305,2; MS Obtida: 305,9 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi agitada a 100 “C por mais 16 horas. A LCMS mostrou que a 1-(4-bromo-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona foi consumida completamente, e o produto desejado (pureza de 48%; Rt = 0,772 min; MS Calculada: 305,2; MS Obtida: 223,9 [M-2,3- dimetilbutano]*) foi detectado. A mistura de reação foi resfriada até 20 ºC e filtrada através de sílica-gel e lavada com MTBE (800 mL). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto 1-(3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (12,0 g, bruta) como um sólido marrom escuro.
Etapa 4 Preparação de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)isonicotinato de metil
O CÁ Os OMe
E F Ne!
[0409] A uma suspensão de 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila (1,00 g, 3,99 mmol), 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin- 2-ona (1,58 g, 5,19 mmol, bruta) e Pd(dppf)Cl2 (292 mg, 0,399 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado K3PO. (2,54 g, 12,0 mmol) sob atmosfera de N,, e então a mistura resultante foi agitada a cerca de 80 ºC durante 16 horas. Uma solução preta foi formada. A LCMS mostrou que o 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila foi consumido completamente, e a MS desejada (Rt = 0,818 min; MS Calculada: 348,1; MS Obtida: 348,9 [M+H]*) foi detectada. A TLC (PE/EtOAc = 1:1, por UV) mostrou que o 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila (Rf-0,8) foi completamente consumido e um novo ponto (Rf-0,4) foi formado. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 4). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por combi flash (EtOAc em pentano de 0% a 50%) para obter 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metila (560 mg, rendimento: 40%) como um sólido esbranquiçado. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,23 (2H, tt, J = 8,0, 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,4,2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 12,8, 2,0 Hz), 7,83 (1H, s), 8,44 (1H, s). Etapa 5: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-3- fiuorofenil)pirrolidin-a-ona
CC OH
E Ff Nó E
[0410] A uma solução de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-
iNfenil)isonicotinato de metila (550 mg, 1,58 mmol) em THF (10 mL) a -78 ºC foi adicionado MeMgBr (3 M em THF, 1,16 mL). Após a adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até 20 ºC e agitada a 20 ºC durante 1 hora. A LCMS (ES7139- 20-p1a) mostrou que cerca de 22% do 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)isonicotinato de metila (Rt = 0,676 min, min; MS Calculada: 348,1; MS Obtida: 348,8 [M+H]*) foi mantido, e o produto desejado (43% de pureza; Rt = 0,627 min; MS Calculada: 348,1; MS Obtida: 348,8 [M+H]*) foi detectado. A TLC (PE/EtOAc =1:1, por UV) mostrou que cerca de 10% do 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2- oxopirrolidin-1-iNfenil)isonicotinato de metila (Rf-0,4) permaneceu, e um novo ponto (Rf-0,3) foi formado. A mistura foi vertida em NHaCI (20 mL) aquoso saturado e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SOu e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por combi flash (EtOAc em pentano de 10% a 50%) para obter 1-(4-(6- cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona — (150 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,44 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,71 (1H, s), 2,15- 2,35 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,92 (2H,t, J=7,2 Hz), 7,22 (1H, J=8,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz), 7,70 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Etapa 6: Preparação de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona o Cloro
NC
[0411] A uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-o0na (100 mg, 0,287 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NaH (24 mg, 0,59 mmol, 60% em óleo mineral) a cerca de 25 ºC, e então a mistura foi agitada a 25 ºC por 2 h. Uma suspensão amarela foi formada. A TLC (PE/EtOAc=1:1, por UV) mostrou que a 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-i1)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona foi consumida completamente e um novo ponto foi formado. NHaCI aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc a 0-100% em pentano para obter 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidina-2-ona (110 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,64 (6H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, s).
Etapa 7: Preparação de (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1,4Joxazin-9-ona e
O
[0412] A uma suspensão de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)-2-amino-6,6a 7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-0na (47 mg, 0,23 mmol) e Cs2CO;s (149 mg, 0,456 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), BrettPhos (16 mg, 0,030 mmol) sob N>, e então a mistura foi agitada a 100 ºC por 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-cloro- 5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e 62% do produto desejado (Rt = 0,585 min, MS Calculada: 497,2; MS Obtida: 498,1 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1,
mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como um aditivo) para obter (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-9-ona (42 mg, rendimento: 54%; 0,514 sal de FA) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (6H, d, J = 2,4 Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,33-2,35 (2H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 2,67- 2,73 (1H, m), 3,81-3,94 (3H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,2 Hz), 6,74 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (0,5H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,29 (1H, s).
Exemplo 74: 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
O TA ANO
ES Etapa 1: Preparação de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metano!
HO NC
[0413] A uma solução de 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila (13,0 9, 51,9 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaBHa (7,85 g, 208 mmol) e LiCI (8,80 g, 208 mmol) a 0 “ºC. A reação foi aquecida até cerca de 25 ºC e agitada por 64 horas. Uma suspensão branca foi formada. A TLC (PE/EtOAc=1:1, por UV) mostrou que o 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila foi completamente consumido e um novo ponto foi formado. A mistura foi vertida em água (300 mL) e extraída com
EtOAc (200 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x2), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura para obter (5-bromo-2- cloropiridin-4-il)]metano! (10,7 g, 92% de rendimento) como um sólido branco.'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,07 (1H, brs), 4,77 (2H, d, J= 4,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,44 (1H,s).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona
O CL OH
E Ff Nó EI
[0414] Uma mistura de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metano! (9,70 g, 43,6 mmol) e 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2- ona (19,14 g, 45,8 mmol), Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 (3,56 g, 4,36 mmol) e Na2CO;s (13,9 9, 131 mmol) em dioxano (150 mL )/H2O (30 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC por 16 horas. Uma suspensão preta foi formada. A TLC (EtOAc/PE=1:1, por UV) mostrou que o (5-bromo-2-cloropiridin-4-il) metanol foi consumido completamente e um novo ponto importante com maior polaridade foi detectado. A mistura foi combinada com o último lote e a mistura combinada foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (300 mLx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (eluente com EtOAc em pentano de 0% a 100%) para obter 1-(4- (6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (4,5 g, 29%) como um sólido cinza.
17H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 1,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,17-2,28 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,23 (1H, t, J= 84 Hz), 7,41-7,48 (1H, m), 7,66-7,74 (2H, m) 8,21 (1H, s)
Etapa 3: Preparação de 1-(3-cloro-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona o Cleo
TA NC
[0415] A uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona (4,50 g, 14,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (1,68 g, 42,1 mmol, 60% em óleo mineral) a cerca de 25 ºC e depois a mistura foi agitada a 25 ºC durante 2 horas. Uma suspensão amarela foi formada. A TLC (PE/EtOAc=1:1, por UV) mostrou que a 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-i1)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona foi consumida completamente e um novo ponto foi formado. NHaCI aq. sat. foi adicionado (200 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mLx3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL), secos sobre Na2SO:, filtrados, concentrados até a secura. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel eluída com MeOH a 0-10% em DCM para obter 1-(3- cloro-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (23 g, 55% de rendimento) como um sólido cinza.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,15-2,26 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,90 (2H, t, J =7,2 Hz ), 5,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,35-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,8,2,4 Hz ), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (s, 1 H).
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
ES
[0416] A uma suspensão de 1-(3-cloro-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-
il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-amina (109 mg, 0,341 mmol) e Cs2CO;z (278 mg, 0,853 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (26 mg, 28 umol) e BrettPhos (31 mg, 57 umol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-cloro-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e o produto desejado (36% de pureza; Rt = 0,727 min; MS Calculada: 519,2; MS Obtida: 519,9 [M+H]*) foi detectado. A TLC (DCM/MeOH=10:1, por UV) mostrou que a 1-(3-cloro- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e um novo ponto foi formado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 30 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 10 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH em 0% a 10% de DCM) para obter o produto bruto, que foi triturado com MeCN (7 mL) a ºC por 2 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com MeCN (2 mL). O sólido foi triturado com DMSO/H20O (2 mL/5 mL) a 20 ºC por 1 h e filtrado. O resíduo foi lavado com MeCN (2 mL) e seco em pressão reduzida para obter 1-(3-((1- (ciclopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (45,8 mg, 30% de rendimento) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,03-1,12 (4H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 2,87-2,95 (1H, m), 3,81-3,88 (4H, m), 4,41 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,37 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,31 (1H, brs).
Exemplo 75: (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-9-ona
Aro Le O o
[0417]A uma suspensão de 1-(3-cloro-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (66 mg, 0,32 mmol) e Cs20CO;3 (260 mg, 0,796 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (24 mg, 0,027 mmol), BrettPhos (29 mg, 0,053 mmol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-cloro- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e o produto desejado (Rt = 0,676 min; MS Calculada: 469,2; MS Obtida: 470,0 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 10 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi triturado com DMSO/MECN/MeOH (1:1:1, 5 mL) e filtrado. O resíduo de filtro foi lavado com MECN (2 mL), e o sólido foi triturado com MECN (2 mL) durante 16 horas a 25 ºC. A mistura foi filtrada e o resíduo de filtro foi lavado com MECN (1 mL) e seco em pressão reduzida para obter (S )-2-((8-(2-oxopirrolidin- 1-y1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (31 mg, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65-1,75 (1H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,17- 2,28 (1H, m), 2,35-2,48 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 2,62-2,67 (1H, m), 3,80-3,94 (3H, m), 4,03-4,13 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,59 (1H, s), 8,96 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,29 (1H, brs).
Exemplo 76: 1-(3-((I-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-
b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná AX
A
[0418] A uma suspensão de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona/ (80 mg, 0,28 mmol), (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (97 mg, 0,34 mmol) e Cs2CO;s (278 mg, 0,853 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3s (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a -(3-amino- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na foi completamente consumida e o produto desejado (Rt = 0,707 min; MS Calculada: 469,2; MS Obtida: 484,0 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 10 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi triturado com DMSO/MECN (1:1, 5 mL) e filtrado. A massa de filtro foi lavada com MECN (2 mL), e o sólido foi triturado com MECN (2 mL) durante 16 h a 25 ºC. A mistura foi filtrada, e o resíduo de filtro foi lavado com MECN (1 mL). O resíduo de filtro foi triturado com MECN (3 mL) a 25 ºC durante 16 horas. À mistura foi filtrada, e o resíduo de filtro foi lavado com MECN (1 mL). O resíduo de filtro foi liofiizado por 18 horas para obter 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona (31,6 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,90-1,04 (4H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,17- 2,26 (1H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,94- 4,03 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,20 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,27
(1H,s).
Exemplo 77: 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de metila Cla Êo
[0419] A uma suspensão de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-0na (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]Joxazina-1-carboxilato de metila (93 mg, 0,34 mmol) e Cs2CO;3 (278 mg, 0,853 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3s (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-amino-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e o produto desejado (Rt = 0,696 min; MS Calculada: 473,2; MS Obtida: 474,0 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 10 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi triturado com DMSO/MECN (1:1, 5 mL) e filtrado. O resíduo de filtro foi lavado com MECN (2 mL), e o sólido foi triturado com MECN (2 mL) durante 16 h a 25 ºC. A mistura foi filtrada, e o resíduo de filtro foi lavado com MECN (1 mL) e seco em pressão reduzida para obter 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de metila (32,6 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,01-2,11 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,79 (3H, s), 3,81-3,89 (4H, m), 4,32 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H,d, J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 8,64-8,69 (1H., m), 9,22 (1H, brs).
Exemplo 78: 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-
7-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
NÓ TX does o
[0420] A uma suspensão de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4Joxazina (100 mg, 0,341 mmol) e Cs2CO;3 (278 mg, 0,853 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-amino-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e o produto desejado (Rt = 0,693 min; MS Calculada: 493,1; MS Obtida: 494,0 [M+H]*) foi detectado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 10 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo purificado por HPLC preparativa (coluna: DuraShell 150*25mm*5um; fase móvel: [água (hidróxido de amônia v/v a 0,05%)-MECN];B%: 30%-50%,10 min) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin- 7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona — (46,6 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 2,00-2,10 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,22 (3H, s), 3,81-3,89 (4H, m), 4,34-4,39 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,36 (2H, s), 8,59 (1H, s), 9,29 (1H, brs).
Exemplo 79: 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)>amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ano
PA Oo
[0421] A uma suspensão de 1-(3-amino-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4Joxazina (109 mg, 0,341 mmol) e Cs2CO;3 (278 mg, 0,853 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) sob N2. A mistura foi então agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a 1-(3-amino-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e o produto desejado (Rt = 0,731 min; MS Calculada: 521,2; MS Obtida: 521,9 [M+H]*) foi detectado. A TLC (DCM/MeOH=10:1, por UV) mostrou que a 1-(3-amino-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona foi completamente consumida e um novo ponto foi formado. A mistura foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 10 mL) e filtrada. O resíduo foi lavado com DCM/MeOH (10:1, 5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH em 0% a 10% de DCM) para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: DuraShell 150* 25Bmm*5um; fase móvel: [água (hidróxido de amônia v/v a 0,05%)- MECNI; B%: 25%-45%, 10min) e liofilizado para obter 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (41 mg, 28% de rendimento) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,13 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,72-3,80 (1H, m), 3,80-3,89 (4H, m), 4,35 (2H, t, J= 4,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,37 (1H,d, J=2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (2H, dd, J = 10,8 Hz, 2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,29 (1H, brs).
Exemplo 80: 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-
il)pirrolidin-2-ona Ao Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído Ox
NO
[0422] A uma solução de LDA (2 M em THF, 296 mL) em THF (500 mL) foi adicionada uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (95,0 g, 493 mmol) em THF (200 mL) gota a gota a -75 ºC durante um período de 2,5 h sob N2. A mistura de reação foi agitada a -75 ºC por 1 hora. DMF (49 mL, 641 mmol) foi então adicionado durante um período de 1 hora, e a mistura de reação foi agitada por 1,5 h. Uma solução preta foi formada. A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. A reação foi interrompida pela adição de ácido acético (50% em peso em THF, 100 mL) a -75 ºC, seguido de aquecimento entre -40 e -30 *C durante 2 h. A reação foi adicionada H2O (300 mL) lentamente e depois extraída com EtOAc (500 mL x3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SOzsanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 5% em pentano) para obter produto impuro (50 g) como um sólido amarelo. O sólido foi lavado com PE (50 mL x3) para obter 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído (30,0 g, rendimento: 28%) como um sólido esbranquiçado.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,10 (1H, s).
Flapa 2: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
SOS >
[0423] 1-Bromo-2-fluoro-4-iodobenzeno (90,0 g, 299 mmol), CsF (114 9,
748 mmol) e Cul (17,1 g, 89,7 mmol) foram absorvidos em EtOAc (1000 mL), e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min. Adicionaram-se pirrolidin-2-ona (32,6 g, 383 mmol) e etano-1,2-diamina (10,8 g, 179 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 18 horas. Uma suspensão azul foi formada. A TLC mostrou que o 1-bromo-2-fluoro-4-iodobenzeno foi completamente consumido. A suspensão estava resfriando até cerca de 20 ºC, e depois foi tratada com reação de último lote. A mistura combinada foi filtrada, e o resíduo de filtro foi lavado com EtOAc (300 mL x2). O filtrado combinado foi lavado com HCI (1000 mL) aq. a 0,5 M, NHOH (1000 mL) à 5%, seco sobre Na2SOs, filtrado e concentrado até a secura. O resíduo foi triturado com MTBE/PE (1:1, 200 mL) por 30 min e filtrado. O sólido foi lavado com MTBE/PE (50 mL) e seco em vácuo para obter 1- (4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (66,0 g, rendimento: 43%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,14-2,23 (2H, m), 2,63 (2H, t J = 8,0 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J= 11,2 Hz, 2,8 Hz) Etapa 3: Preparação de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- aimaborolan- 2 ianiipirrofidin-2-ona
CÁ Ce as
[0424] Uma mistura de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-0na (56,0 g, 217 mmol), B2PiN>2 (66,1 g, 260 mmol), KOAc (63,9 g, 650 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (7,94 g, 10,8 mmol) em tolueno (800 mL) foi agitada a 100 ºC por 55 h sob atmosfera de N2. A solução vermelha tornou-se preta gradualmente. LCMS (Rt = 0,690 min; MS Calculada: 305,2; MS Obtida: 305,9 [M+H]*). A mistura de reação foi resfriada até 20 ºC e filtrada através de sílica-gel e lavada com MTBE (1,5L). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (75,0 g, bruto) como uma goma marrom enegrecida. Etapa 4 Preparação de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)isonicotinaldeído
O
E Fo SO
[0425] 5-Bromo-2-cloroisonicotinaldeído (20,0 g, 90,7 mmol), 1-(3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina-2-0na/ (33,4 g, bruta), Pd(PPh3)a (3,15 g, 2,72 mmol) e K2CO;3 (37,6 g, 272 mmol) foram absorvidos em MEeCN (400 mL) e H2O (100 mL), e a mistura resultante foi agitada a 70 ºC por 2h. Uma solução preta foi formada. LCMS (Rt = 0,649 min; MS Calculada: 318,1; MS Obtida: 318,8 [M+H]*). Quando resfriada até 20 “ºC, a mistura foi diluída com salmoura semissaturada (120 mL) e EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SOs, filtrados através de um tampão de sílica e concentrados. O resíduo foi combinado com o último lote, purificado por Combi Flash (DCM a 50% em PE) para obter 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- iNfenil)isonicotinaldeído (47,0 g, bruto) como um sólido amarelo. Etapa 5. Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-3- fiuorofenil)pirrolidin-2-ona
CC OH
TA PFoSNÕO
[0426] MeMgBr (3 M em Et2O, 47 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldeído (30,0 g,
bruto) em THF (500 mL) a O ºC sob uma atmosfera de nitrogênio para obter uma suspensão preta. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2 h. LCMS (Rt = 0,608 min; MS Calculada: 334,1; MS Obtida: 334,9 [M+H]*). Foi adicionado NHaCI aq. sat. (200 mL) seguido por EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (180 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0O:,, filtrados e concentrados para obter 1-(4-(6-cloro-4-(1- hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (31,0 g, bruto) como uma goma marrom preta.
Etapa 6: Preparação de 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona o Co
TS NC
[0427] Foi adicionado NaH (4,78 g, 119 mmol, 60% em óleo mineral) a uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (20,0 g, bruto) em THF (300 mL) a 20 ºC, e a mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 16 h. Uma solução preta foi formada. LCMS (Rt = 0,665 min; MS Calculada: 314,1; MS Obtida: 314,9 [M+H]*). Foi adicionado NHaCI aq. sat. (80 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Naz2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 88% em pentano) para obter produto impuro (10,0 g), depois purificado por Combi Flash (EtOAc a 8% em DCM) para obter 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (7,80 g, rendimento: 21% para quatro etapas) como um sólido amarelo.
Etapa 7: Preparação de 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao
NÓ N WN
[0428] Uma mistura de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,01 mmol) e BrettPhos (9 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), pirimidin-5- amina (18 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2COs3 (155 mg, 0,476 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 º C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,605 min; MS Calculada: 373,2; MS Obtida: 373,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (13,8 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposição com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,31 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,16 (2H, s), 9,64 (1H, brs).
Exemplo 81: 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao "OX NÃ es,
[0429] Uma mistura de Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol) e BrettPhos (13 mg, 0,025 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro- B5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ovna (80 mg, 0,25 mmol), 5- (trifluorometil)piridin-3-amina (49 mg, 0,30 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2COs; (248 mg, 0,762 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 º C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,702 min; MS Calculada: 440,2; MS Obtida: 440,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-((5- (trifluorometil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (25,0 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposição com DMSO), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,79 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,94 (1H, d, J= 2,4 Hz), 9,85 (1H, brs).
Exemplo 82: 1-(3-((1I-(ciclopropanocarboni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Qro nó A
A Etapa 1: Preparação de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)carbamato de terc-butil o Cleo
TR Nº “NHBoc
[0430] Uma mistura de Pd2(dba)s (581 mg, 0,635 mmol) e XantPhos (735 mg, 1,27 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 10 min. 1-(3-Cloro- B-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (4,00 g, 12,7 mmol), BocNH2 (1,94 g, 16,5 mmol) em dioxano (80 mL) e Cs2CO;s3 (10,3 g, 31,7 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 * C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,680 min; MS Calculada: 395,2; MS Obtida: 396,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), filtrada e concentrada para obter (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)carbamato de terc-butila (6,00 g, bruto) como uma goma marrom enegrecida. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona o Co x NÓ NH)
[0431] A uma solução agitada de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de terc-butila (5,01 g, bruto) em DCM (40 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (4 M, 300 mL) a 20 ºC. A solução amarela tornou-se uma suspensão, a mistura de reação foi agitada por 20 h. LCMS (Rt = 0,522 min; MS Calculada: 295,1; MS Obtida: 295,8 [M+H]*). A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsN a 1% em EtOAc) para obter 1-(3-amino-5-metil- BH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,62 g, rendimento: 70% para duas etapas) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de (7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin- 1-il)(ciclopropil)metanona
ANO 8
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[0432] EM um frasco separado, a uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (240 mg, 2,79 mmol) em DCM (2 mL), DMF (25 mg, 0,35 mmol) foi adicionado cloreto de oxalila (0,3 mL, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 0,5 hora. Uma solução amarelo-clara foi formada. A mistura foi concentrada para obter cloreto de ciclopropanocarbonila bruto como um óleo amarelo.
[0433] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina em DCM (6 mL) foi adicionado EtsN (0,5 mL, 3,5 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0ºC e depois foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila bruto resultante em DCM (2 mL) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida a ºC, agitada a 20 ºC por 2 h sob atmosfera N2. A solução incolor tornou-se amarela gradualmente. LCMS (Rt = 0,601 min; MS Calculada: 282,0; MS Obtida: 282,6 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada juntamente com o último lote. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsN a 1% em DCM) para gerar (7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (240 mg, rendimento: 92%) como uma goma amarela.
[0434] *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 0,95-1,01 (2H, m), 1,17-1,23 (2H, m), 1,89-1,20 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,46 (2H, t, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,20 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Ao o TS ANÇO Ná A
A
[0435] Uma mistura de Pd2(dba)s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- B5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,17 mmol), (7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,20 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2COs (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,598 min; MS Calculada: 497,2; MS Obtida: 498,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((1-ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (20,2 mg, rendimento: 24%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,92-0,99 (4H, m), 1,52 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,03-2,09 (2H, m), 2,20-2,33 (1H, m), 2,54 (2H, sobreposição com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96-4,00 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,24 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,28 (1H, brs).
Exemplo 83: 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1-carboxilato de metila & o OE er | nNÔ ss
AS Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina- 1-carboxilato de metil
ZNÇO a o”
[0436] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (1,00 g, 4,65 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado cloridrato de metila (659 mg 6,98 mmol) sob nitrogênio a 20 ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 h.
Uma solução laranja foi formada. A LCMS mostrou que a 7-bromo-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina não foi consumida. Em seguida, adicionou-se gota a gota carbonocloridrato de metila (659 mg, 6,98 mmol) e DMAP (113 mg, 0,930 mmol). À mistura resultante foi agitada durante 40 h a 20 ºC. A LCMS mostrou que a 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina não foi consumida. A mistura resultante foi agitada a 50 ºC por 20 h. LCMS (Rt = 0,602 min; MS Calculada: 274,0; MS Obtida: 274,8 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM a 45% em PE (EtsN a 1% como um aditivo)) para obter 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina-1-carboxilato de metila (785 mo, rendimento: 62%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,86 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno [43- clpiridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila & o OE er | nNÔ ss
AS
[0437] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- 5-metil-58H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 7-bromo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina-1-carboxilato (46 mg, 0,17 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;s (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 6 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,583 min; MS Calculada: 487,2; MS Obtida: 487,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como aditivo) e liofilizado para obter 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila (121 mg, rendimento: 15%) como um sólido branco.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposição com DMSO), 3,78 (3H, s), 3,81-3,88 (4H, m), 4,31 (2H, t, J = 4,0 Hz), 5,24 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).
Exemplo 84: 1-(3-((1-isobutiril-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- i)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona = o d TE O nNÔ E,
À Etapa 71: Preparação de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-1-i1)-2-metilpropan-1-ona
ANO a AT
AA
[0438] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina (600 mg, 2,79 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada piridina (1,1 mL). A mistura de reação foi resfriada até O ºC, e depois foi adicionado cloreto de isobutirila (595 mg, 5,58 mmol) em DCM (2 mL) gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida até 10 ºC, agitada a 10 ºC por 12 h sob atmosfera de N2. A solução incolor tornou- se uma solução laranja gradualmente. LCMS (Rt = 0,603 min; MS Calculada: 286,0;
MS Obtida: 286,7 [M+H]*). O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtsN a 1% em DCM) para obter 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2- metilpropan-1-ona (700 mg, rendimento: 88%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,94-2,97 (1H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,44 (2H, t, J= 4,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-((1-isobutiril-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ane O TA ANO.
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[0439] Uma mistura de Pd2(dba)3s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- B5-metil-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,17 mmol), 1-(7- bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]0xazin-1-i)-2-metilpropan-1-ona/ (58 mg, 0,20 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,604 min; MS Calculada: 499,2; MS Obtida: 500,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(3-((1-isobutiril-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1, 4])oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,9 mg, rendimento: 38%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,13 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, sobreposição com DMSO), 3,10-3,30 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,24 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz),
7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, s), 8,57 (2H, s), 9,24 (1H, brs).
Exemplo 85: 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ano a
O Etapa 1: Preparação de 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4Joxazina ANO. s AX a Oo
[0440] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina (1,00 g, 4,685 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (558 mg, 14,0 mmol, 60% em óleo mineral) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC durante 1 hora, e então resfriada até O ºC. Adicionou-se cloreto de propano-2-sulfonila (1,33 g, 9,30 mmol) gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida até 20 “ºC, agitada a 20 ºC por 16 h sob atmosfera de N2. Uma mistura preta foi formada. À mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com H2O (25 mL x3), secas sobre Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi combinado com o último lote, purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% em pentano (Et3N a 1% como um aditivo)) para obter 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (610 mg, rendimento: 34%) como uma goma amarela.
7H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,44 (6H, d, J = 7,2 Hz), 3,37-3,48 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,44 (2H, t, J = 4,4 Hz), 7,99 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-
pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Alo Fx
O
[0441] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 7-bromo- 1-(isopropilsulfoni!)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (65 mg, 0,20 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. A LCMS (Rt = 0,614 min; MS Calculada: 535,2; MS Obtida: 536,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo e liofilizado para obter 1-(3-((1-isopropilsulfonil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- il)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (42,8 mg, rendimento: 47%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H, d J = 6,4 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,56 (2H, sobreposição com DMSO), 3,71-3,78 (1H, m), 3,80-3,85 (4H, m), 4,34 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,23 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,26 (1H,d, J=2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,28 (1H, brs).
Exemplo 86: 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 4]oxazin-7-il)>amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao Ná A x Etapa 71: Preparação de 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona
ANO a
OK
[0442] A uma solução de 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (500 mg, 2,33 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado cloreto de pivaloila (700 mg, 5,81 mmol) sob nitrogênio a 20 ºC. A mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 16 h. Uma solução laranja foi formada. LCMS (Rt = 0,653 min; MS Calculada: 300,0; MS Obtida: 300,7 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi combinado com o último lote, purificado por Combi Flash (DCM a 50% em PE (EtsN a 1% como um aditivo)) para obter 1-(7-bromo-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (680 mg, rendimento: 89%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ano nº FS x
[0443] Uma mistura de Pd2(dba)s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino- B5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,17 mmol), 1-(7-
bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-i1)-2,2-dimetilpropan-1-ona (49 mg, 0,16 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO3 (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 18 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC por 15 min e adicionada à mistura de reação anterior juntamente com Cs2CO; adicional (165 mg, 0,508 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 100 ºC por 18 h. LCMS (Rt = 0,605 min; MS Calculada: 513,2; MS Obtida: 514,0 [M+H]"). À mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1, 4])oxazin-7-il)amino)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (16,0 mg, rendimento: 19%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,32 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02- 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposição com DMSO), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,35 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,23 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,64 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,17 (1H, brs).
Exemplo 87: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida Aro
AAA Etapa 1: Preparação de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
CANAS H
[0444] A uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (1,00 g, 4,90 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado anidrido acético (528 mg, 5,18 mmol) gota a gota a 0 ºC. E a mistura resultante foi agitada a 20 ºC durante 12 h. Uma solução amarela foi formada. LCMS (Rt = 0,813 min; MS Calculada: 243,9; MS Obtida: 246,7 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por combi flash (EtOAc a 10% em pentano (EtsN a 1% como um aditivo)) para obter N- (5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (1,05 g, rendimento: 87%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,23 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,60 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,78 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida Ao O TS 2N Ô o
QAXA
[0445] Uma mistura de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) e BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- 5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (80 mg, 0,27 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridina -3-il)acetamida (79 mg, 0,32 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;3 (265 mg, 0,813 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,586 min; MS Calculada: 459,2; MS Obtida: 460,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O0 como um aditivo) e liofiizado para obter N-(2- metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)acetamida (50,2 mg, rendimento: 40%) como um sólido esbranquiçado.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m),
2,12 (3H, s), 2,52 (2H, sobreposição com DMSO), 3,84 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,91 (3H, s), 5,23 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56-8,59 (2H, m), 9,16 (1H, brs), 9,35 (1H, brs).
Exemplo 88: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)netanossulfonamida
O
ONDOIA Etapa 1: Preparação de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3- inmetanossulfonamida Br É >
[0446] Uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (1,00 g, 4,93 mmol) e piridina (7,4 mL, 91 mmol) foi agitada em DCM (25 mL), em seguida foi adicionado MsCI (564 mg, 4,93 mmol) na solução acima a O “ºC, que foi agitada a ºC durante 16 h. Uma solução marrom foi formada. LCMS (Rt = 0,582 min; MS Calculada: 280,0; MS Obtida: 280,7 [M+H]*). A solução foi diluída com H2O (20 mL) e foi extraída com DCM (15 mL x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL) e seca sobre Na2SO2. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% em pentano) para obter N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metanossulfonamida (1,06 g, rendimento: 77%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,04 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,74 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metanossulfonamida
O São
[0447] Uma mistura de Pd2(dba)3s (25 mg, 0,027 mmol) e BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino- 5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (80 mg, 0,27 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridina -3-il)metanossulfonamida (91 mg, 0,32 mol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;3 (265 mg, 0,813 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,590 min; MS Calculada: 495,2; MS Obtida: 496,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter N- (2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida (22,0 mg, rendimento: 16%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,51 (2H, sobreposição com DMSO), 3,03 (3H, s), 3,83 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,88 (3H, s), 5,24 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,33 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,22 (1H, brs).
Exemplo 89: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N-metilacetamida
A O C EIA
[0448] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 50 ºC por 15 minutos sob N2. Em seguida, Cs2CO3 (165 mg, 0,51 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol) e N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)- N-metilacetamida (44 mg, 0,17 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 12 h sob N2. Uma suspensão preta foi formada. LCMS a pureza do produto desejado (Rt = 716 min; MS Calculada: 473,5; MS Obtida: 474,1 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e então concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Fase normal, Hexano-EtOH) e liofilizado para obter N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)piridin-3-il)- N-metilacetamida (12,0 mg, rendimento: 15%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,74 (3H, s), 2,03- 2,09 (2H, m), 2,52 (2H, sobreposição com DMSO), 3,05 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 5,25 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,39 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,30 (1H, brs).
Exemplo 90: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilmetanossulfonamida Chao PAS e,
N N W
[0449] Uma mistura de Pd2(dba)s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- B5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,17 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridina -3-il)-N-metilmetanossulfonamida (60 mg, 0,20 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2COs (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,603 min; MS Calculada: 509,2; MS Obtida: 510,0 [M+H]*).
A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para produto impuro (50 mg), depois purificado por HPLC preparativa (fase normal, Hexano-EtOH) e liofilizado para obter N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida (25,6 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,52 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, sobreposição com DMSO), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,84 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,91 (3H, s), 5,25 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,380 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64 (1H, s), 9,29 (1H, brs).
Exemplo 91: 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Aa 0 TS » NÓ x
[0450] Uma mistura de Pd2(dba)3s (16 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-Amino- B5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 3-bromo- 5-(metilsulfonil)piridina (48 mg, 0,20 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;s (165 mg, 0,508 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 “C por 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,615 min; MS Calculada: 450,1; MS Obtida: 451,0 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-ona — (9,0 mg, rendimento: 12%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposição com DMSO), 3,32 (3H, s), 3,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,32 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,77 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 2,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,95 (1H, brs).
Exemplo 92: 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Aro "OX e ox Oo Etapa 1: Preparação de 5-(metiltio)quinolina Nx
CO 28
[0451] A uma mistura de 5-bromoquinolina (2,00 g, 9,61 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado Cul (1,83 g, 9,61 mmol) e DABCO (2,16 g, 19,2 mmol). À mistura foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes e agitada a 130 ºC por 36 h. Uma suspensão marrom foi formada. A reação foi repetida para aumentar a quantidade de suspensão marrom bruta. As misturas brutas foram combinadas e filtradas. O filtrado foi diluído com H2O (60 mL), extraído com EtOAc (50 mL x 3). A camada combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc na forma de pentano de O a 20%) para obter 5-(metiltio)quinolina (900 mg, rendimento: 9%) como um óleo amarelo.
Etapa 2: Preparação de 5-(metilsulfonil)quinolina
Ns
O o=5=0
[0452] A uma mistura de 5-(metiltio)quinolina (900 mg, 1,68 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado mMCPBA (905 mg, 4,20 mmol, 80% de pureza) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0ºC por 2 h para obter uma solução incolor. A TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que a matéria-prima foi consumida e um ponto mais polar (Rf = 0,20) foi formado. À mistura foi adicionado Na2S20;3 sat. (10 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x3). A camada combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO e concentrada, o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc em pentano de O a 50%) para obter 5-(metilsulfonil)quinolona (300 mg, rendimento: 48 %) como um sólido branco. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,21 (3H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 4,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4, 7,2 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 8,45 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 9,14 (1H, d, J= 8,8 Hz). Etapa 3) Preparação de 3-iodo-5-(metilsulfonil)quinolina Ds CO, o=$=0
[0453] A uma solução de 5-(metilsulfonil)quinolona (300 mg, 1,45 mmol) em MEeCN (5 mL) foi adicionado l2 (440 mg, 1,74 mmol) e TBHP (1,49 g, 11,6 mmol, 70% de pureza em H2O). A mistura foi agitada a 80 ºC durante 24 h para obter uma solução marrom. À mistura foi adicionado TBHP (298 mg, 2,32 mmol, 70% em H20O) e a mistura foi agitada por mais 24 h. À mistura de reação foi adicionado Na2S2O3 sat. (40 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc em pentano de O a 50%) para obter 3-iodo-5-(metilsulfonil)quinolina (180 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco. 7H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,20 (3H, s), 7,88 (1H, dd, J = 8,8, 7,6 Hz), 8,41-8,36 (2H, m), 9,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,50 (1H, d, J= 1,2 Hz). Etapa 4: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Cao
OPS Oo
[0454] A uma suspensão de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,338 mmol) e 3-iodo-5-(metilsulfonil)quinolina (124 mg, 0,372 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd2(dba)s (31 mg, 0.033 mmol) BrettPhos (36 mg, 0.067 mmol)e Cs2CO; (331 mg, 1,02 mmol), e a suspensão foi purgada e desgaseificada com N? 3 vezes. A mistura foi agitada a 100 ºC durante 16 h. Uma suspensão marrom foi formada. A LCMS mostrou que a matéria-prima foi consumida e a pureza do produto desejado (Rt = 0,779 min; MS Calculada: 500,6; MS Obtida: 501,3 [M+H]*). A mistura foi diluída com H2O (20 mL), extraída com DCM (20 mL x3). A camada combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH em DCM de 0 a 5%) para obter um sólido laranja. Foi triturado com MeCN (5 mL x3), filtrado e colocado em vácuo para obter 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (82 mg, rendimento: 48%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,05-2,09 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,44 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,34 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,43 (1H,d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, dd, J= 3,6, 1,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,76 (1H, s), 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,52
(1H, d, J= 2,8 Hz), 10,10 (1H, s) Exemplo 93: 7-((5-metil-8- (2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazin-2(3H)-ona Ao Ná o Etapa 71: Preparação de 7-((5-metil-8-(2-oxopyrrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1 H-pirido[2,3- b][1,4]Joxazin-2(3H)-ona Ano O TR ZANÇO:
SEM
[0455] Uma mistura de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) e BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(3-amino- 5-metil-8H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), 7-bromo- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)]Metil)-1 H-pirido[2,3-b][1 4Joxazin-2-(3H)-ona (117 mg, 0,325 mmol) em dioxano (7 mL) e Cs2COs (176 mg, 0,542 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 16 h. Uma mistura marrom enegrecida foi formada. LCMS (Rt = 0,718 min; MS Calculada: 573,2; MS Obtida: 574,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com dioxano (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para obter 7-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)Metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-2(3H)-ona (145 mg, rendimento: 93%) como um sólido amarelo-claro.
Etapa 2: Preparação de 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2(3H)-ona
[0456] A LCMS bruta mostrou que a pureza do produto era de 92% (Rt = 0,553 min, MS Calculada: 443,2, MS Obtida: 443,9 [M+H]+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 7-((5-metil-8-(2-0xopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2(3H)-ona (11,5 mg, rendimento: 10%) como um sólido vermelho.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,83 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,70 (2H, s), 5,24 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 24 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,32 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
Exemplo 94: 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-7-il)amino)-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ae e Ns ANO
[0457] Uma mistura de Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol) e BrettPhos (33 mg, 0,061 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 minutos. 1-(3- Amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (90 mg, 0,380 mmol), acetado de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-11)-2-0x0etil (100 mg, 0,317 mmol) em dioxano (5 mL) e Cs2CO;zs (298 mg, 0,914 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 16 h. Uma mistura marrom escura se formou. A TLC indicou que a maior parte do matéria prima foi consumida. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtaN a 1% em EtOAc), em seguida, o produto impuro (50 mg) foi purificado por HPLC preparativa (0,05% a NH3. H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-
b][1 4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (5,9 mg, rendimento: 5%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,50 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,58 (2H, sobreposto com DMSO), 3,25-3,29 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,17-4,24 (2H, m), 5,21 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,09 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,30 (1H,d, J =7,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (1H, brs), 8,94 (1H, brs).
Exemplo 95: 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona Ano "OX e Ná A
A Etapa 1: Preparação de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-3-ona 2N a A
A
[0458] Uma solução de Pd2(dba)3 (322 mg, 0,352 mmol) e XantPhos (204 mg, 0,352 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 50ºC durante 5 minutos sob N.. Em seguida, foi adicionada à solução 3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,20 mmol), morfolin-3-ona (356 mg, 0,352 mmol) e Cs2CO;z (2,30 g, 7,00 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 12 h sob N2. Um sólido marrom preto se formou. A TLC (EtOAc/PE = 2: 1) mostrou que a matéria prima foi completamente consumida e o novo ponto foi formado a Rf = 0,28. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. As quantidades de composto bruto aumentaram usando o mesmo procedimento. As quantidades combinadas do composto bruto foram, em seguida, purificadas por flash combinado (com 6% de EtOAc em pentano) para obter 4-(5-bromopiridin-3-il)mnorfolin-3-0na (510 mg, rendimento: 51%) como um amarelo sólido.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,81 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,36 (2H, s), 7,97 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,57 (2H, dd, J = 4,0, 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona Cao ê TA x >” Rn No : nD
[0459] Uma mistura de Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 50ºC durante 5 minutos sob N2. Em seguida, Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol) e 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-3- ona (79 mg, 0,380 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 18 h sob N2. Uma suspensão preta se formou. A LCMS mostrou que a matéria prima foi consumida completamente e a pureza do produto desejado (Rt = 0,567 min; MS Calculada: 471,2; MS Obtida: 472,2 [M+H]+). À mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%. H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona (27 mg, rendimento: 24%) como um amarelo sólido.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,50 (2H, sobreposto com DMSO), 3,78 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,01 (2H,t, J = 5,2 Hz), 4,52 (2H, s), 5,27 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H,
d, J= 2,0 Hz), 8,35 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,68 (2H, m), 9,58 (1H, brs).
Exemplo 96: 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao ! TA x
A
NO O Etapa 1: Preparação de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina sr Lo
[0460] A uma solução 3,5-dibromopiridina (1,10 g, 4,60 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionada morfolina (200 mg, 2,30 mmol), Cs2CO; (1,10 g, 3,20 mmol), XantPhos (39 mg, 0,068 mmol) e Pd2(dba)3 (62 mg, 0,068 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada e purgada com N, por três vezes e depois agitada a 90ºC durante 5 horas sob N2. Uma suspensão amarela se formou. A placa TLC 1 (EtOAc/PE = 1: 1) mostrou que a matéria prima foi consumida e novos pontos foram formados a Rf = 0,22 e 0,82. A LCMS mostrou a matéria-prima quase consumida e a pureza do produto desejado (Rt = 0,439 min; MS Calculada: 242,0; MS Obtida: 244,7 [M+H]+). H2O (15 mL) e DCM (20 mL) foi adicionado à mistura de reação e, em seguida, separado. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O composto bruto foi purificado por flash combinado (EtOAc a 50% em pentano) e concentrado para obter 4-(5- bromopiridin-3-il)morfolina (300 mg, rendimento: 38%) como um sólido amarelo claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,21 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,87 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ano "OX e Le A to
[0461] A uma mistura de Pd2(dba)3 (15 mg, 0,017 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada e purgada com N> e depois agitou a 50ºC durante 10 minutos. À mistura de reação foi arrefecida a 20ºC e 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 4-(5-bromopiridin-3-il) morfolina (54 mg, 0,22 mmol) e Cs2CO;3 (165 mg, 0,500 mmol) foram adicionados e, em seguida, agitados a 100ºC durante 18 horas sob No. Uma suspensão preta se formou. A LCMS mostrou a matéria prima consumida completamente e a pureza do produto desejado (Rt = 0,701 min; MS Calculada: 457,1; MS Obtida: 458,2 [M+H]+). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%. H2O como um aditivo) e liofiizado para obter 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-0na (27,7 mg, rendimento: 35%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,50 (2H, sobreposto com DMSO), 3,15 (4H, t, J = 4,8Hz), 3,77 (4H, t, J= 4,8 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,72 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,87 (3H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,32 (1H, brs).
Exemplo 97: 1-(5-metil-3-((S-metilpiridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A "OX -
[0462] Uma mistura de Pd2(dba)3 (15 mg, 0,017 mmol) e BrettPhos (18 mg, 0,034 umol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N> durante três vezes. A mistura resultante foi agitada a 50ºC durante 30 minutos. Foram adicionados — 1-(3-Cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (53 mg, 0,17 mmol), 5-metilpiridin-3-amina (24 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 16 h sob N2. Uma suspensão preta se formou. A LCMS mostrou a matéria prima consumida completamente e a pureza do produto desejado (Rt = 0,698 min; MS Calculada: 386,1; MS Obtida: 387,0 [M+H]+). À mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%. H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-((S-metilpiridin-3-il)amino)-S5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (14,3 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s) 2,52 (2H, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,72 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,68 (1H, s), 9,36 (1H, brs).
Exemplo 98: (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)carbamato de metila Ao Ná do Etapa 1: Preparação de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metila
2N | Oo sd do
H
[0463] A uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,78 mmol) e piridina (1,4 mL) em DCM (10 mL) foi adicionado cloroformato de metil (1,36 9, 1 4,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 24ºC durante 2 h. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,658 min; MS Calculada: 230,0; MS Obtida: 230,7 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com CuSO4 aquoso a 10% (60 mL), em seguida, separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3). À camada orgânica combinada foi concentrada e o composto bruto foi triturado com MTBE (13 mL) para obter (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metila (900 mg, rendimento: 67%) como um sólido cinza.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,81 (3H, s), 6,93 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,40- 8,75 (2H, m) Etapa 2 Preparação de (5-((5-metil-B-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metila Ao OX a Ná NÃo
[0464] A uma suspensão de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metila (66 mg, 0,28 mmol), BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO;z (232 mg, 0,711 mmol) em dióxido de anidro (3 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 90ºC durante 12 h sob uma atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. A LCMS (Rt = 0,589 min; MS Calculada: 445,1; MS Obtida: 446,0 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada e o composto bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de
FA como aditivo) e liofiizado para obter (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-iI)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)carbamato = de metila (35,5 mg, rendimento: 32%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,5-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,72 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H,d, J =2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,74 (1H, brs), 10,09 (1H, brs).
Exemplo 99: 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)jureia Ao é Ar
[0465] A uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilureia (65 mg, 0,28 mmol), Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 12 h sob uma atmosfera de N2. Uma solução vermelha se formou. A LCMS (Rt = 0,682 min; MS Calculada: 444,1; MS Obtida: 445,1 [M+H]+). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)ureia (8,7 mg, rendimento: 8%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,03-2,10 (2H, m), 2,52-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 2,69 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,85 (2H, t, J =7,9 Hz), 5,31 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,35 (1H,
dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 842 (1H, t, J =2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,71 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,38 (1H, brs), 10,00 (1H, brs).
Exemplo 100: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il) acetamida Ao Aa
ANA Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)acetamida 2N Oo gl A
H
[0466] A uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,78 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado anidrido acético (708 mg, 6,94 mmol) em uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 25º C durante 12 h. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,422 min; MS Calculada: 214,0; MS Obtida: 214,7 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) à mistura resultante e, em seguida, extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO; saturado aquoso (50 mL x3), salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter N-(5-bromopiridin-3-il)acetamida (1,21 g, rendimento: 97%) como um sólido amarelo.
1HNMR (400MHz, CDCI3) 5 2,21 (3H, s), 7,78 (1H, brs), 8,37-8,41 (1H, m), 8,42-8,47 (2H, m) Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Ao "OX a
ASIA
[0467] Uma mistura de BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) e Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) em dioxano de anidro (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 5 minutos sob uma atmosfera de N2. Em seguida, foram adicionados 1-(3-amino-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), N-(5-bromopiridin-3- i)acetamida (61 mg, 0,28 mmol) e Cs2CO;3 (232 mg, 0,711 mmol) sob uma atmosfera N? e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 12 horas sob uma atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. A LCMS (Rt = 0,721 min; MS Calculada: 429,1; MS Obtida: 430,0 [M+H]+). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-i)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida (31,2 mg, rendimento: 31%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,04-2,12 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,52-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,31 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,92 (1H, s), 9,94 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 101: 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida Ao OX a AA do Etapa 1: Preparação do ácido 2-acetoxiacético
O Ho e
O
[0468] A uma solução de ácido 2-hidroxiacético (500 mg, 6,57 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado anidrido acético (691 mg, 6,77 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Uma solução amarela se formou. À mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e, em seguida, separados. A camada aquosa foi acidificada com HCI aquoso a 1N para ajustar o pH = 6 e extraída com EtOAc (30 mL x2), DCM (20 mL x2). O orgânico combinado concentrou-se para obter ácido 2- acetoxiacético (100 mg, bruto) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,98 (3H, s), 4,09 (2H, s) Etapa 2: Preparação de (5-((5-metil-B-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de terc-butila ao "OX e SN tv:
[0469] A uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (1,60 g, 5,42 mmol), (5-bromopiridin-3-il) carbamata de terc-butila (1,78 g, 6,50 mmol), Cs2CO; (5,30 g, 16,3 mmol) e BrettPhos (582 mg, 1,08 mmol) em dioxano de anidro (40 mL) foi adicionado a Pd2(dba)3 (496 mg, 0,542 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 90ºC durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Uma suspensão vermelha se formou. A LCMS (Rt = 0,753 min; MS Calculada: 487,2; MS Obtida: 488,3 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (30 mL), THF (20 mL) e EtOAc (50 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com THF/EtOAc (30 mL x 3, 1/2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 3% em DCM) para obter (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)carbamata de terc-butila (1,90 9, rendimento: 68%) como um sólido vermelho.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,52 (9H, s), 1,58 (3H , d, J = 6,8 Hz), 2,11- 2,20 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,12 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,25 (1H, d, J= 2,1 Hz) 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,30-8,32 (2H, m), 8,51 (1H, brs).
Etapa 3. Preparação of 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ae ea “N e.
[0470] A uma suspensão de (5-((5-metil-B-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (1,90 g, 3,90 mmol) em EtOAc (4 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (40 mL, 4 M em EtOAc). À mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 12 horas. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,571 min; MS Calculada: 387,1; MS Obtida: 388,1 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada para obter 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,70 g, sal bruto de HCI) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,99-2,10 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,380 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,94 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,79 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,90 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,65 (1H, s), 8,71 (1H, s), 10,47 (1H, brs), 10,95 (1H, brs), 11,90 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-
5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-2-0x0etilo Dos NONO NO +
H H Oo
[0471] Uma — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ovna = (60 mg, 0,14 mmol), ácido 2- acetoxiacético (33 mg, 0,28 mmol) e EDCI.HCI (54 mg, 0,28 mmol) em piridina (3 mL) foi agitada a 50ºC durante 2 horas. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,692 min; MS Calculada: 487,2; MS Obtida: 488,3 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e EtOAc (10 mL) e em seguida separada. À camada aquosa foi extraída com EtOAc ((10 mL x4). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SOa anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-iI)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)amino)-2-0x0etil (82 mg, bruto) como goma amarela, a qual foi usada diretamente para a próxima etapa sem purificação.
Etapa 5: Preparação de 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida = º o
NS SO À NÉ N W QÃ or
H H
[0472] A uma solução de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-2-0x0etil (82 mg, 0,17 mmol) em THF/MeOH (6 mL, 2/1) foi adicionado NaOH aquoso a N1 (2mL) a 25ºC.A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 2 horas. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,561 min; MS Calculada: 445,1; MS Obtida: 446,1 [M+H]+).
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e H2O (5 mL), em seguida, separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo) e liofilizado e, em seguida, triturado com MeCN (0,5 mL) para obter 2- hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)acetamida (9,9 mg, rendimento: 13% durante 3 etapas) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,99-2,10 (2H, m), 2,50-2,52 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,07 (2H, s), 5,31 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,80 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, s), 8,67-8,71 (2H, m), 8,85 (1H, s), 9,77 (1H, brs), 10,14 (1H, brs).
Exemplo 102: 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia ho
O Ná N x À x
H H H Etapa 1: Preparação da 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia
BO SO NWOONOS H H
[0473] Uma solução de piridina (0,7 mL) e trifosgênio (2,57 g, 8,66 mmol) em DCM (6 mL) foi agitada a 0ºC durante 20 minutos. Uma solução de 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada gota a gota a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionada piridin-2-amina (136 mg, 1,45 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 12 h. Uma suspensão vermelha-clara foi formada. LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,682 min; MS Calculada: 292,0; MS Obtida: 293,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), H2O (10 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (15 mL x2) e ELOAc/THF (15 mL x2, 2/1). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH a 3% em DCM) para obter 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia (100 mg, rendimento: 20%) como um sólido branco.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,05 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,78 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,31-8,39 (3H, m), 8,63 (1H, s), 9,70 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-((5-metil-B-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia Ao : Ne 2N 1 o O Á PÁ,
[0474] A uma suspensão de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia (70 mg, 0,24 mol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;3 (199 mg, 0,609 mmol) em diaxano de anidro (10 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol) sob atmosfera de No. A mistura resultante foi agitada a 90ºC durante 12 h sob uma atmosfera de N2. Uma suspensão preta se formou. A LCMS (Rt = 0,743 min; MS Calculada: 507,2; MS Obtida: 508,4 [M+H]+). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia (4,4 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,03-2,10 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,03-7,06 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,80 (1H, m), 7,91 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,45 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,69 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,52 (1H, brs), 10,57 (1H, brs).
Exemplo 103: 1-benzil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)ureia Que OX ma É Pro Etapa 1: Preparação de 1-benzil-3-(5-bromopiridin-3-il)ureia
OR
[0475] A uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,80 mmol) e EtaN (1,6 mL) em DCM (10 mL) foi adicionado (isocianatometil)Denzeno (924 mg, 6,94 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada 25ºC durante 12 horas. Uma suspensão branca se formou. A LCMS (Rt = 0,601 min; MS Calculada: 305,0; MS Obtida: 305,9 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por Combi Flash (MeOH a 5% em DCM ) e depois triturado com DCM/PE (5 mL, 1/3) para obter uma mistura de 1-benzil-3-(5-bromopiridina-3-il)Ureia e produto secundário 3-((3-benzilureido)metil)benzeno-1-ilio, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2: Preparação de 1-benzil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)ureia
Ao
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[0476] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), 1-benzil-3-(5-bromopiridin-3-il)ureia (116 mg, bruto), Cs2CO;3 (232 mg, 0,711 mmol), BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) e Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mol) em dioxano de anidro (0,5 mL) foram agitados a 100ºC durante 12 horas sob uma atmosfera de N2. Uma suspensão branca se formou. A LCMS (Rt = 0,745 min; MS Calculada: 520,2; MS Obtida: 521,1 [M+H]+). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo) e liofilizado para obter 1-benzil- 3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)ureia (12,9 mg, rendimento: 9%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 6,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,30-7,36 (4H, m), 7,39 (1H, d, Jy = 2,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,52 (1H, brs), 10,57 (1H, brs).
Exemplo 104: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida Cho "OX a o
[0477] Uma “solução de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-oena = (60 mg, 0,14 mmol), ácido 2- oxopirrolidina-3-carboxílico (27 mg, 0,21 mmol) r EDCI.HCI (40 mg, 0,21 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50ºC durante 2 horas sob uma atmosfera de N2. Uma solução marrom se formou. A LCMS (Rt = 0,675 min; MS Calculada: 498,2; MS Obtida: 499,3 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com NaHCO;3 aquoso saturado (5 mL) e DCM (15 mL), em seguida, separado. A camada aquosa foi extraída com DCM (15mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)>amino)piridin-3-i1)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (36,3 mg, rendimento: 49%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,25-2,28 (1H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,51-2,53 (2H, sobreposto com DMSO), 3,20-3,36 (3H, m), 3,83 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,63 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 9,57 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
Exemplo 105: ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico do "OX a | Né y SD. Ao
O Etapa 1: Preparação de 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4-o0xobutanoato de terc-butila NW O. Br A XX
[0478] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido de mono-terc-butila succínico (301 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido a 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seco sobre Na2SO2. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4- oxobutanoato de terc-butila (470 mg, rendimento: 82%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,39 (9H, s), 2,52-2,55 (2H, m), 2,57-2,62 (2H, m), 8,30-8,40 (2H, m), 8,62-8,65 (1H, m), 10,41 (1H, brs) Etapa 2: Preparação de ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico Ao "OX a : Ná AA er
O
[0479] Una mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol, sal de HCI), 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4- oxobutanoato de terc butila (60 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol), BrettPhos (19 mg, 0,036 mmol), Cs2CO;3 (118 mg, 0,362 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 durante 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 20 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,564 min; MS Calculada: 487,2; MS Obtida: 488,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), pH ajustado = 6 por solução de HCl aquosa a 0,1 N e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seco sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-0xobutanoico — (26,7 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) à 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60- 2,65 (2H, m), 3,79-3,88 (2H, m), 5,27 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=8,7,2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,52- 8,55 (1H, m), 8,65-8,70 (2H, m), 9,60 (1H, brs), 10,28 (1H, brs).
Exemplo 106: 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)benzamida Ao Ná A" Etapa 1: Preparação de (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila Ao NÓ N SS er
[0480] UM mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), (3-((5-bromopiridin-3- il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (88 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 ma, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO;3 (132 mg, 0,406 mmol) em álcool t-amílico (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 durante 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir da suspensão branca. A LCMS (Rt = 0,788 min; MS Calculada: 606,3; MS Obtida: 607,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (25 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 mL x2), brine (30 mL x2), seco sobre Na2SO2 anidro, filtrado e concentrado para obter (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (110 mg, composto bruto) como um sólido amarelo. Isso foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao Ná A"
[0481] A uma solução agitada de (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il))- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc- butila (80 mg, composto bruto) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) gota a gota a 25ºC. A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 3 h. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,690 min; MS Calculada: 506,2; MS Obtida: 507,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo basificado com solução com Na2CO3 aquoso saturado (10 mL) até pH = 10 e extraído comEtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-
il)>amino)piridin-3-il)benzamida (25,9 mg, rendimento: 25% para duas etapas) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,77-6,81 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,65-8,68 (1H, m), 8,69 (1H, s), 8,70-8,75 (1H, m), 9,55 (1H, brs), 10,31 (1H, brs). Nota: dois prótons de anilina não foram observados.
Exemplo 107: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida Ao
DADO LO Etapa 1: Preparação N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida
HNTS N
[0482] Uma mistura de ácido 2-fenilacético (374 mg, 2,75 mmol), piridina- 3,5-diamina (300 mg, 2,75 mmol) e EDCI.HCI (580 mg, 3,02 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 50ºC durante 2 horas. Uma solução preta se formou. A LCMS (Rt = 0,405 min; MS Calculada: 227,1; MS Obtida: 227,9 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 mL x2) e salmoura (30 mL), seco sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc de 50% a 100% em pentano) para obter N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (450 mg, rendimento: 61%) como um sólido amarelo-claro.
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-fenilacetamida Ao
PESNDO
[0483] Una — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (61 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs2C0O;3 (124 mg, 0,381 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> durante 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,800 min; MS Calculada: 505,2; MS Obtida: 506,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-fenilacetamida (7,4 mg, rendimento: 8%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,51-1,56 (3H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,62- 2,64 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,68-3,72 (2H, m), 3,82-3,88 (2H, m), 5,24-5,32 (1H, m), 6,72-6,77 (1H, m), 7,22-7,41 (7H, m), 7,86-7,92 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,60-8,68 (2H, m), 9,55 (1H, brs), 10,42 (1H, brs).
Exemplo 108: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida
Cho o 2 2N o Fe PAS Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida 2N o H /
[0484] Uma mistura de ácido 1H-indol-6-carboxílico (307 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido a 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. LCMS (Rt = 0,733 min; MS Calculada: 315,0; MS Obtida: 315,9 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.a anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida (440 mg, rendimento: 80%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 6,55 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,97 (1H, d, J= 2,3 Hz), 10,55 (1H, brs), 11,55 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida Ao OX a
[0485] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,020 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6- carboxamida (71 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 14 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,733 min; MS Calculada: 530,2; MS Obtida: 531,3 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6- carboxamida (7,37 mg, rendimento: 6,5%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,30 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,54-6,57 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,69 (2H, s), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,12 (1H,d, J= 0,8 Hz), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,73-8,77 (2H, m), 9,65 (1H, brs), 10,46 (1H, brs), 11,52 (1H, brs).
Exemplo 109: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida ao "OX a
Y PAS
N Etapa 1:1º lote
[0486] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido benzo[d]oxazol-6-carboxílico (28 mg, 0,17 mmol) e EDCI.HCI (33 mg, 0,17 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 30ºC durante 4 h. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,713 min; MS Calculada: 532,2; MS Obtida: 533,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofiizado para obter o produto secundário 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-sH- cromeno [4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il) benzamida (109A) (15,9 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,48-7,53 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,56-8,62 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,78 (1H, brs), 9,84 (1H, brs), 10,51 (2H, brs).
Etapa 2: 2º lote
[0487] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido benzo[d]oxazol-6-carboxílico (28 mg, 0,17 mmol) e EDCI.HCI (33 mg, 0,17 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 30ºC durante 4 h. Uma solução amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,713 min; MS Calculada: 532,2; MS Obtida: 533,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20O as an additive) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil- 8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida (21,7 mg, rendimento: 29%) como um sólido cinza.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) à 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65-8,73 (3H, m), 8,96 (1H, s), 9,54 (1H, brs), 10,55 (1H, brs).
Exemplo 110: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida do OX o Ná A Etapa 1: Preparação de N-(5-aminopiridin-3-il)-3-fenilpropanamida
[0488] Uma mistura de ácido 2-fenilpropanoico (413 mg, 2,75 mmol), piridina-3,5-diamina (300 mg, 2,75 mmol) e EDCI.HCI (580 mg, 3,03 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 50ºC durante 2 horas. Uma solução preta se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e (20 mL x2), seco sobre Na2SO2. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash
(EtOAc de 50% a 100% em pentano) para obter N-(5-aminopiridin-3-il)-2- fenilacetamida (400 mg, rendimento: 59%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) ô 2,63 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,7 Hz), 5,34 (2H, brs), 7,15-7,22 (1H, m), 7,23-7,32 (4H, m), 7,38 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,83 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida Ae O MN LA o
[0489] Una — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-3-fenilpropanamida (61 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs20CO3 (124 mg, 0,881 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,750 min; MS Calculada: 519,2; MS Obtida: 520,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida — (30,2 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) ô 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 2,69 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,94
(2H, t, J = 7,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,25-7,35 (5H, m),7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, s), 8,48-8,53 (1H, m),8,63-8,70 (2H, m), 9,53 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 111: (18,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-y1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida Ao
NÉ PÉDO Etapa 1 Preparação — de (18, —2S)-N-(5-aminopiridin-3-il)-2- fenilciclopropano-1-carboxamida
N E. HAN Ns
DO
[0490] Uma mistura de ácido (1S, 28)-2-fenilciclopropano-1-carboxílico (360 mg, 2,22 mmol), piridina-3,5-diamina (242 mg, 2,22 mmol) e EDCI.HCI (468 mg, 2,44 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido a 50ºC durante 2 h. Uma solução preta foi formada. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL x2), seco sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% a 100% em pentano) para obter (18, 2S)- N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida (390 mg, rendimento: 64%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,34-1,40 (1H, m), 1,45-1,52 (1H, m), 2,05- 2,11 (1H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 5,33 (2H, brs), 7,15-7,23 (3H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,34 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (1H, d, J= 2,0 Hz), 10,14
(1H, brs).
Etapa 2: Preparação de (1S8,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida Ao "OX a W Ah O
[0491] Uma — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-0na — (60 mg, 0,19 mmol), (1S,2S)-N-(5-aminopiridin-3-il)-2- fenilciclopropano-1-carboxamida (54 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de No. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,659 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,0 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *x2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter (18,2S)- N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida (21,3 mg, rendimento: 21%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,39-1,46 (1H, m), 1,52-1,58 (4H, m), 2,02- 2,10 (2H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,40-2,44 (1H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,28 (1H, q, JU = 6,3 Hz), 6,76 (1H, s), 7,19-7,25 (3H, m), 7,29-7,35 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d J= 8,5 Hz), 8,39 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,63-8,68 (2H, m), 9,56 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 112: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-
clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida Ao
OX Nê As ” Etapa 1: Preparação de N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida HoN OO
[0492] Uma mistura de ácido picolínico (338 mg, 2,75 mmol), piridina-3,5- diamina (300 mg, 2,75 mmol) e EDCIL.HCI (580 mg, 3,02 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 50ºC durante 2 horas. Uma solução preta se formou. A LCMS (Rt = 0,329 min; MS Calculada: 214,1; MS Obtida: 214,9 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% a 100% em pentano) para obter N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida (400 mg, rendimento: 61%) como um sólido amarelo-claro.
7H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 5,39 (2H, brs), 7,64 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,67-7,72 (2H, m), 8,08 (1H, td, J =7,7, 1,5 Hz), 8,13-8,17 (2H, m), 8,73-8,76 (1H, m), 10,54 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida Ao ”
[0493] Uma — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida (50 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol) e Cs2CO;3 (124 mg, 0,381 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 30 h sob atmosfera de N>2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,717 min; MS Calculada: 492,2; MS Obtida: 493,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (10 mL) e filtrada e o sólido foi lavado com água (10 mL) e EtOAc (10 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida (7,7 mg, rendimento: 8%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H,d, J=2,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 6,7, 4,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, td, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,18-8,21 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,78 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,81-8,85 (1H, m), 9,59 (1H, brs), 10,87 (1H, brs).
Exemplo 113: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida Ao
PÁ Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)nocotinamida
2N o d
[0494] Uma mistura de ácido nicotínico (213 mg, 1,73 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCIL.HCI (365 mg, 1,91 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 50ºC durante 2 h. Uma solução laranja foi formada. À mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida (400 mg, rendimento: 82%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 7,60 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 8,31 (1H, dt, J=8,0, 1,9 Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,51 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,80 (1H, dd, J= 4,8, 1,5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,81 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)nicotinamida Ao "OX mu ”
[0495] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida (62 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt
= 0,682 min; MS Calculada: 492,2; MS Obtida: 493,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), brine (20 mL x2), seco sobre Na2SO.s anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- S5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida (37,4 mg, rendimento: 36%) como um solido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) à 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,56 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,58-7,64 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, s), 8,67-8,83 (4H,m), 9,15 (1H, s), 9,62 (1H, brs), 10,69 (1H, brs).
Exemplo 114: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida Ao
F AS 2N Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)isonicotinamida BS “O H 2N
[0496] Uma mistura de ácido isonicotínico (213 mg, 1,73 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecido a 50ºC durante 2 horas. Uma solução laranja foi formada. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL),
seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)isonicotinamida (300 mg, rendimento: 62%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 7,68-7,90 (2H, m), 8,48-8,53 (2H, m), 8,81- 8,85 (2H, m), 8,91 (1H, d, J= 2,0 Hz), 10,87 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)lisonicotinamida Ae OX a 4N
[0497] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida (62 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,713 min; MS Calculada: 492,2; MS Obtida: 493,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-iDisonicotinamida (15,3 mg, rendimento: 15%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,00-2,10 (2H, m), 2,47-2,49 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,79-3,88 (2H, m), 5,28 (1H,
q, J = 6,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,86-7,92 (3H, m), 8,52 (1H, s), 8,67(1H, s), 8,72 (2H, d, J= 1,5 Hz), 8,82 (2H, d, J = 5,8 Hz), 9,60 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
Exemplo 115: 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)isonicotinamida Ae NÉ Dó 4N Etapa 1 Preparação de 4-metoxibenzil 2-(bis(4- metoxibenzil)amino)isonicotinata
O PMB PuBo Sae
ZN
[0498] A uma solução de 2-aminoisonicotinata (1,50 g, 9,03 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi adicionado NaH (1,44 g, 36,1 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado PMB-CI (4-metoxibenzoclioreto) (5,65 g, 36,1 mmol) gota a gota à mistura de reação a O “ºC. A mistura de reação resultante foi agitada a 25-30 ºC durante 49 h. A mistura de reação foi interrompida com NH4CI aquoso saturado (50 mL), em seguida, extraída com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x3), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SOzsanidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc de 10% a 30% em pentano) para obter 4-metoxibenzil 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)isonicotinata (160 mg, rendimento: 3,6%) como um sólido branco.
Etapa 2: Preparação de ácido 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)isonicotínico
O PMB o Soa
PA
[0499] A uma solução de 4-metoxibenzil 2-(bis(4- metoxibenzil)amino)isonicotinata (160 mg, 0,320 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado NaOH aquoso 2N (4 mL) a 20-25 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-250C durante 2 h. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de turva. A LCMS (Rt = 0,763 min; MS Calculada: 378,2; MS Obtida: 379,0 [M+H]+). A mistura de reação foi acidificada com HCI aquoso a 2N até o pH =6 e, em seguida, extraída com EtOAc (25 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) para obter ácido 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)isonicotínico (70 mg, rendimento: 58%) como goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,76 (6H, s), 4,69 (4H, s), 6,81 (4H, d, J= 8,4 Hz), 6,90-7,15 (6H, m), 8,26 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-iDisonicotinamida Ao º DN A Q vB NO “Cr “PMB Pi
[0500] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,17 mmol, sal de HCI), ácido 2- (bis(4-metoxibenzil)amino)isonicotínico (70 mg, 0,18 mmol) e EDCI.HCI (33 mg, 0,17 mmol) em piridina (3 mL) foi agitada a 50 ºC durante 2 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de incolor. A LCMS (Rt = 0,855 min; MS Calculada: 747,3; MS Obtida: 748,4 [M+H]+), A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOzaquoso saturado (25 mL), salmoura
(25 mL), seco sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) para obter 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)-N-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- iN)isonicotinamida (70 mg, rendimento: 54%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)isonicotinamida Ao | é y SD, o" 2N
[0501] Uma mistura de 2-(bis(4-metoxibenzil)amino)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-iDisonicotinamida (70 mg, 0,094 mmol) em TFA (3 mL) foi agitado a 50 ºC durante 2 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução vermelha a partir de amarelo. A LCMS (Rt = 0,688 min; MS Calculada: 507,2; MS Obtida: 508,3 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi basificado com NaOH aquoso a 2N até o pH = 10, em seguida, extraído com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O produto bruto foi triturado com MeCN (5 mL), filtrado, depois lavado com MeCN (2 mL x2) e seco sob vácuo para obter 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)isonicotinamida (rendimento de 32,4 mg: 68%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,53-2,56 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,24 (2H, brs), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J= 8,6, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,08 (1H, d, J= 5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,63-8,71 (3H, m), 9,50 (1H, brs), 10,46 (1H, brs).
Exemplo 116: 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-5- carboxamida Qro
É
OH era 71: Preparação de ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico
NE Br
[0502] A uma mistura de ácido 4-bromo-3-(hidroximetil)benzoico (300 mg, 1,30 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado anidrido acético (132 mg, 1,30 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 2 h para obter uma solução amarela. A LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a piridina e, em seguida, diluída com água (10 mL). O pH da mistura foi ajustado para HCI aquoso a 2 N com 2 e, em seguida, extraído com EtOAc (20 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL x2), secos sobre Na2SOs, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico (300 mg, rendimento: 85%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,11 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,76-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, s), 13,28 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo
Quo nº As Br
[0503] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,217 mmol, sal de 2HCI) e ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico (119 mg, 0,434 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado EDCI.HCI (83 mg, 0,43 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 2 h para obter uma solução amarela. A LCMS (Rt = 0,763 min; MS Calculada: 643,1; MS Obtida: 644,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi lavado com MeCN (10 mL x2) para obter acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo (60 mg, rendimento: 43%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,57 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,49-2,52 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,34 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,88-7,99 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,74-8,79 (2H, m), 8,92 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,31 (1H, brs), 11,14 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoi!l)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilo Ao Ná AA e o
1º lote
[0504] A uma mistura de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo (60 mg, 0,093 mmol) em dioxano (8 mL) foi adicionada KOAc (27 mg, 0,28 mmol), B2PiN, (36 mg, 0,14 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,009 mmol) sob uma atmosfera de N>, em seguida, a mistura de reação foi agitado a 100ºC sob uma atmosfera de N>2 durante 5 horas para obter uma suspensão marrom. A LCMS (Rt = 0,844 min; MS Calculada: 689,3; MS Obtida: 690,4 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilo (60 mg, composição bruta) como um sólido marrom.
2º lote
[0505] A uma mistura de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo (120 mg, 0,187 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionada KOAc (55 mg, 0,56 mmol), B2PiN> (71 mg, 0,28 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,019 mmol) sob uma atmosfera de N>, em seguida, a mistura de reação foi agitada a 100ºC sob uma atmosfera de N>2 durante 5 horas para obter a suspensão marrom. A LCMS (Rt = 0,852 min; MS Calculada: 689,3; MS Obtida: 690,4 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL x2), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi combinado com o primeiro lote e purificado por Combi Flash (DCM/MeOH, 100/1 a 95/5) para obter acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-i1)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil (120 mg, rendimento médio: 44%) como um sólido marrom.
Etapa 4: Preparação de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-5- carboxamida Cleo ACO»:
E OH
[0506] A uma mistura de acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil (120 mg, 0,174 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado uma solução de NaOH (14 mg, 0,35 mmol) em MeOH (2 mL), em seguida, a mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 4 horas para obter uma solução marrom. A LCMS (Rt = 0,714 min; MS Calculada: 547,2; MS Obtida: 548,0 [M+H]+), A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como um aditivo) para obter 1-hidroxi-N- (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)- 1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida (12,0 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,28 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84-7,90 (2H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,64-8,71 (3H, m), 9,39 (1H, brs), 9,50 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
Exemplo 1117: 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6- carboxamida
Boys
O N à 2 o TX O o NÓ NH o, Etapa 1: Preparação de ácido de 3-bromo-4-(hidroximetil)benzoico o Ho Br
OH
[0507] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-formilbenzoico (500 mg, 2,18 mmol) em THF anidro (15 mL) foi adicionado NaBH4 (83 mg, 2,18 mmol) em porções a 0ºC, em seguida, aquecido a 20ºC e agitado durante 3 h para obter uma suspensão preta. A LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi interrompida com água (10 mL). O pH da mistura foi ajustado para 2 com HCI aquoso a 1 N, em seguida, extraído com EtOAc (20 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SOzsanidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter ácido 3-bromo4- (hidroximetil)benzoico (460 mg, rendimento: 91%) como um sólido branco. 17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,56 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,63 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,19 (1H, brs). Etapa 2: Preparação de ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico o Ho Br OAc
[0508] A uma mistura de ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzoico (460 mg, 1,99 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado anidrido acético (203 mg, 1,99 mmol), a mistura de reação agitada a 25ºC durante 2 horas para obter uma solução amarela pálida. A LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi interrompida com água (10 mL) e o pH foi ajustado para HCl aquoso a 1N com 1.
A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico (500 mg, rendimento: 92%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,14 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,61 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,2 Hz), 13,38 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzil e nó AAA OAc
[0509] A uma mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,652 mmol, sal de HCI) e ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico (178 mg, 0,652 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado EDCI.HCI (250 mg, 1,30 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 3 horas para obter uma solução amarela. A LCMS (Rt = 0,759 min; MS Calculada: 643,1; MS Obtida: 644,1 [M+H]+)., A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com MeOH (20 mL x2) para obter acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il) carbamoil)benzil (280 mg, rendimento: 67%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,57 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,14 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,50-2,53 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,34 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,89 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J =8,0, 1,6 Hz), 8,31 (1H,d, J=2,0 Hz), 8,73-8,79 (2H, m), 8,92 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,11 (1H,d, J=2,0
Hz), 10,28 (1H, brs), 11,08 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilo Ao Ná Es OAc
[0510] A uma mistura de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo (200 mg, 0,311 mmol) em dioxano (8 mL) foi adicionado KOAc (92 mg, 0,93 mmol), B2PiN2 (119 mg, 0,467 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,031 mmol) sob uma atmosfera de N2, em seguida, a mistura de reação foi agitada a 90ºC sob atmosfera de N2 durante 16 horas para obter uma suspensão marrom. A LCMS (Rt = 0,811 min; MS Calculada: 689,3; MS Obtida: 690,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x2), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por Combi Flash (DCM: MeOH = 100/1 a 95/5) para obter acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzilo (120 mg, rendimento: 43%, pureza: 77%) como uma goma marrom.
Etapa 5: Preparação de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6- carboxamida o NÓ NH o
[0511] A uma mistura de acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilo (120 mg, 0,174 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado uma solução NaOH (14 mg, 0,35 mmol) em MeOH (2 mL), em seguida, a mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 4 horas para obter uma solução marrom. A LCMS (Rt = 0,717 min; MS Calculada: 547,2; MS Obtida: 548,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-hidroxi- N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- iI)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-6-carboxamida (16,8 mg, rendimento: 18%) como um sólido esbranquiçado.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,11 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,09 (2H, s), 5,27 (1H, q, J= 6,0 Hz), 6,77 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 24 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,35 (1H, s), 8,49 (1H,d, J=2,0 Hz), 8,62-8,71 (3H, m), 9,39 (1H, brs), 9,49 (1H, brs), 10,48 (1H, brs).
Exemplo 118: 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-4- carboxamida Ao O sos O o a NO NHOS “É OH
Etapa 1: Preparação de 3-bromo-2-(hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao O DN AN o OH | é Ag
[0512] A uma mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,236 mmol, sal de HCI) e 4- bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (75 mg, 0,354 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado AlMe3 (2 M em tolueno, 0,47 mL, 0,94 mmol) gota a gota a 0ºC, depois aqueceu até 25ºC e agitou-se por 0,5 hora. A mistura de reação foi aquecida a 50ºC e agitada por 4,5 h para obter uma suspensão amarela. LCMS (Rt = 0,774 min; MS Calculada: 599,1; MS Obtida: 600,1 [M+H]+). A mistura foi interrompida com tartarato de potássio de sódio aquoso saturado (25 mL), seguido por EtOAc (15 mL). O precipitado branco foi filtrado e seco sob alto vácuo para obter 3-bromo-2- (hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)piridin-3-il)benzamida (80 mg, rendimento: 50%) como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2: Preparação de acetato de 2-bromo-6-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzil Quo O TS AN o OAc | nê PAO
[0513] A uma mistura de 3-bromo-2-(hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida(80 mg, 0,133 mmol) em piridina (5 mL) foi adicinoado anidrido acético (16 mg, 0,16 mmol),
a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 4 horas para obter uma solução amarela. LCMS (Rt = 0,796 min; MS Calculada: 643,1; MS Obtida: 644,2 [M+H]+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com MeOH (10 mL x2) para obter acetato de 2-bromo-6- ((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)carbamoil)benzilo (80 mg, rendimento: 93%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,90 (3H, s), 2,00- 2,12 (2H, m), 2,50-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,22-5,35 (3H, m), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, d, J =7,2 Hz), 7,81-7,92 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,52 (1H, brs), 10,68 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-ciromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilo Ao
LOSE Nº NH NH “O
[0514] Una — mistura de acetato de 2-bromo-6-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)benzilo (80 mg, 0,12 mmol), B2PiN2 (47 mg, 0,19 mmol), KOAc (49 mg, 0,50 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,01 mmol) sob atmosfera de N., em seguida a mistura de reação foi agitado à 100ºC sob atmosfera de N2 por 2 horas para uma suspensão marrom. A LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL *x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL x2), secos sobre Na2SO.s anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter acetato de 2-((5-
((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilo (80 mg, composto bruto) como um sólido marrom.
Etapa 4: Preparação de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-4- carboxamida Ao o TA O o 2 NÔNHOS “O OH
[0515] Uma mistura de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil (60 mg, 0,087 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH (7 mg, 0,2 mmol), em seguida a mistura de reação foi agitada à 40ºC durante 2 horas para obter uma solução marrom. LCMS (Rt = 0,747 min; MS Calculada: 547,2; MS Obtida: 548,2 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (4 mL). O pH da mistura foi ajustado para 7 com ácido fórmico e permanecendo à 25 ºC por 16 horas. O precipitado marrom foi filtrado e purificado por purificação por HPLC preparativa (0,225% de FA como um aditivo) para obter 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-4-carboxamida (226 mg, rendimento: 4% por 2 etapas) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,25-5,32 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,60- 8,71 (2H, m), 8,75 (1H, s), 9,33 (1H, brs), 9,56 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 119: 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Chao
NÓ PÁ - Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida Br “O.
H F
[0516] Uma mistura de ácido 4-fluorobenzoico (267 mg, 1,90 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida à 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL x2), seco sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida (230 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 7,37-7,45 (2H, m), 8,04-8,09 (2H, m), 8,45 (1H,d, J=2,0 Hz), 8,51 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,62 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Che "OL nNÔ Pr
F
[0517] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida (66 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou- se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,735 min; MS Calculada: 509,2; MS Obtida: 510,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)benzamida (35,9 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J =7,4 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (2H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 8,49 (1H, s), 8,65-8,70 (3H, m), 9,55 (1H, brs), 10,47 (1H, brs).
Exemplo 120: 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao OL a | NÉ PÁ Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida
BÓS Oo F
H
[0518] Uma mistura de ácido 3-fluorobenzoico (267 mg, 1,90 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCIL.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida à 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-3- fluorobenzamida (400 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 7,50 (1H, td, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,63 (1H, td, J=8,0,5,9 Hz), 7,77-7,86 (2H, m), 8,47 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,51 (1H,t J=2,1 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,67 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao PO ms
NOS
[0519] Una mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,20 mmol), N-(S-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida (66 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO;3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou- se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,735 min; MS Calculada: 509,2; MS Obtida: 510,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]pyridin-3-il)amino)piridin-3-i)benzamida (28,1 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) ô 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,46-7,51 (1H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,79-7,91 (3H, m), 8,49 (1H, s), 7,65- 7,71 (SH, m), 9,53 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
Exemplo 121: 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ae nN PAO Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metoxibenzamida BIÉ S oo
H
[0520] Uma mistura de ácido 3-metoxibenzoico (290 mg, 1,90 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido à 50ºC durante 2 h. Foi formada uma solução laranja. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-3- metoxibenzamida (500 mg, rendimento: 94%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 3,85 (3H, s), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,44- 7,58 (SH, m), 8,44 (1H, s), 8,51 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,93 (1H, s), 10,57 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ae OX a
NÉ PÁ
[0521] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida (69 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO;3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N? por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 14 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,757 min; MS Calculada: 521,2; MS Obtida: 522,3 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (26,1 mg, rendimento: 24%)como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J= 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,86
(3H, s), 5,29 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52-7,54 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55(1H, d, J = 4,3 Hz), 8,69 (1H, s), 8,73(1H,t, J = 2,0 Hz), 8,76-8,79 (1H, m), 9,67 (1H, brs), 10,52 (1H, brs).
Exemplo 122: 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao NÉ PÉ 2 Oo Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metoxibenzamida Br SON "a,
[0522] Uma mistura de ácido 4-fluorobenzoico (290 mg, 1,90 mmol), 5- bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida à 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-3- metoxibenzamida (400 mg, rendimento: 74%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 3,85 (3H, s), 7,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,51-8,53 (1H, m), 8,92 (1H, d, J= 1,8 Hz), 10,44 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)benzamida Ao
PO nó PÉ o
[0523] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metoxibenzamida (69 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs20CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou- se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,735 min; MS Calculada: 521,2; MS Obtida: 521,9 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (27,1 mg, rendimento: 25%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J= 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J =7,4 Hz), 3,86 (3H, s), 5,29 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,80 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,69-8,74 (2H, m), 8,77(1H,s), 9,68 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
Exemplo 123: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida
A O. 2 MN NS »” PAS: Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida Br E
[0524] Uma mistura de ácido 1H-indol-6-carboxílico (307 mg, 1,91 mmol), B-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (300 mg, 1,90 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido à 50ºC durante 1 hora. Uma solução laranja se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-4- carboxamida (470 mg, rendimento: 86%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,25 (1IH,t, J=7,7 Hz), 7,52 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H,d, J=2,0 Hz), 8,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,58 (1H, brs), 11,45 (1H, brs).
Etapa 2 Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida Ae : ves * o e Ná DAS"
[0525] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6- carboxamida (64 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,721 min; MS Calculada: 530,2; MS Obtida: 531,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4- carboxamida (23,6 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,31 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H,d, J=2,3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,66 (2H, dd, J = 11,7, 7,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,79- 8,83 (1H, m), 8,93(1H,s), 9,85 (1H, brs), 10,62 (1H, brs), 11,45 (1H, brs).
Exemplo 124: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol|-4-carboxamida Ao Cc TS OA o A.
O
[0526] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido 1H-
benzol[d]imidazol-4-carboxílico (57 mg, 0,35 mmol) e EDCI.HCI (30 mg, 0,16 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido à 30ºC durante 12 horas. Foi formada uma suspensão amarela. LCMS (Rt = 0,586 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,2 [M+H]+), A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-4-carboxamida (41,7 mg, rendimento: 55%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,30 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,88-7,92 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J= 2,0 Hz), 9,72 (1H, brs), 12,06 (1H, brs).
Exemplo 125: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazina-4-carboxamida Ae "OS a 4N Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)piridazina-4-carboxamida BS “O 4N
[0527] Uma mistura de ácido piridazina-4-carboxílico (236 mg, 1,90 mmol), S5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) e EDCI.HCI (365 mg, 1,920 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecido à 50ºC durante 1 hora. Uma solução marrom se formou. A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com pentano/EtOAC (3 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)piridazina-4-carboxamida “(400 mg, rendimento: 74%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 8,14 (1H, dd, J = 5,4, 2,4 Hz), 8,48-8,53 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,55 (1H, dd, J = 5,4, 1,1 Hz), 9,66 (1H, dd, J = 2,3, 1,3 Hz), 11,08 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazina-4-carboxamida Que
ZN
[0528] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)piridazina-4- carboxamida (113 mg, 0,406 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2COs (132 mg, 0,406 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 14 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,579 min; MS Calculada: 493,2; MS Obtida: 494,2 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazina-4- carboxamida (19,4 mg, rendimento: 19%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) ô 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 5,3, 2,3 Hz), 8,51 (1H, s), 8,66-8,74 (3H, m), 9,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,61 (1H, s), 9,68 (1H, brs), 10,92 (1H, brs).
Exemplo 126: 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida Ao Ná ne IA ço 2
N
[0529] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido 6- aminopirazina-2-carboxílico (24 mg, 0,17 mmol) e EDCL.HCI (30 mg, 0,16 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido à 50ºC durante 2 horas. Foi formada uma solução preta. LCMS (Rt = 0,687 min; MS Calculada: 508,2; MS Obtida: 509,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 6-amino-N-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida (23,5 mg, rendimento: 32%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) ô 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,380 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 6,82 (2H, brs), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,76-8,83 (2H, m), 9,71 (1H, brs), 10,46 (1H, brs).
Exemplo 127: 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona Chao Ná ni
[0530] Uma — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), piridazin-4-amina (29 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), BrettPhos (27 mg, 0,051 mmol), Cs2CO;3 (166 mg, 0,508 mmol) em anhydrous dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,687 min; MS Calculada: 373,2; MS Obtida: 374,1 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x2) seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il) pirrolidin- 2-ona (19,6 mg, rendimento: 21%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J= 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,33 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,86 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,43 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12-8,17 (1H, m), 8,79 (1H, s), 8,87 (1H, d, J= 6,1 Hz), 9,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,07 (1H, brs).
Exemplo 128: 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona Cho Ná TO
[0531] Uma = mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iNpirrolidin-2-o0na (80 mg, 0,25 mmol), piridazin-4-amina (29 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), BrettPhos (27 mg, 0,051 mmol), Cs20COs (166 mg, 0,508 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. LCMS (Rt = 0,666 min; MS Calculada: 373,2; MS Obtida: 374,0 [M+H]+). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x2) seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3- piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il) pirrolidin-2-oena— (381,4 mo, rendimento: 33%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,82-3,89 (2H, m), 5,38 (1H, q, J= 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,02-8,07 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 129: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- c]Jpiridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida
Axo
CÊ Etapa 1: Preparação de 5-cloropiridazin-3-amina fel] NA
[0532] Uma mistura de 3,5-dicloropiridazina (1,00 g, 6,71 mmol) e NHs3 líquido foi agitada em um tubo selado por 12 h. Um resíduo preto foi formado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% até 100% em pentano) para obter 5-cloropiridazin-3-amina (400 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 6,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84 (2H, brs), 8,50 (1H, d, J= 2,3 Hz) Etapa 2: Preparação de N-(5-cloropiridazin-3-il)acetamida cá a
H
[0533] A uma solução de 5-cloropiridazin-3-amina (100 mg, 0,772 mmol) e em piridina (2 mL) foi adicionado cloreto de acetila (91 mg, 1,2 mmol) gota a gota a 30ºC. A mistura foi agitada a 30ºC durante 2 h, e se formou uma solução vermelha. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% até 100% em pentano) para obter N-(5-cloropiridazin-3- il)>acetamida (30 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 2,15 (3H, s), 8,07 (1H, d, J=2,3 Hz), 9,13 (1H,d, J=2,0 Hz), Etapa 3: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-iI)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida ho
NÓ NE NH
[0534] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,14 mmol), N-(5-cloropiridazin-3-il)acetamida (26 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,014 mmol), BrettPhos (15 mg, 0,027 mmol), Cs2CO;3 (88 mg, 0,27 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90ºC durante 14 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão cinza a partir de uma suspensão vermelha. A LCMS (Rt = 0,674 min; MS Calculada: 430,2; MS Obtida: 431,1 [M+H]+), A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida (14,4 mg, rendimento: 25%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76-8,81 (2H, m), 10,74-11,07 (2H, m).
Exemplo 130: 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na
Ao Etapa 1: Preparação do (5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)carbamato de terc- butil BocHNT SA NON
H
[0535] Uma mistura de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butil (300 mg, 1,410 mmol), piridin-2-amina (124 mg, 1,32 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,110 mmol), BrettPhos (118 mg, 0,220 mmol) e Cs2CO;3 (716 mg, 2,20 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 “C durante 16 h sob uma atmosfera de N>2. A mistura de reação tornou-se em uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS (Rt = 0,656 min; MS Calculada: 286,1; MS Obtida: 287,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e depois extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 40% até 100% em pentano) para obter (5-(piridin-2-ilamino)piridin- 3-il) carbamato de terc-butil (163 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,53 (9H, s), 6,68(1H, brs), 6,71 (1H, brs), 6,80 (1H, dd, J = 6,8, 5,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, ddd, J=8,5,7,1, 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20-8,26 (2H, m), 8,35 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de N3-(piridin-2-il)piridina-3,5-diamina Ns =
A H
[0536] A uma suspensão de (5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)carbamato (163 mg, 0,569 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (25 mL, 4N em EtOAc) a 20-25 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-25 ºC por 2h. À mistura de reação ficou turva a partir da solução amarela. A mistura de reação foi concentrada e seca sob vácuo para obter N3-(piridin-2-il)piridina-3,5-diamina (120 mg, rendimento: 95%, sal de HCI) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,95 (1H, td, J = 6,2, 0,8 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,21 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná Us NV
[0537] Una — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N3-(piridin-2-il)piridina-3,5-diamina (64 mg, 0,29 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (20 mg, 0,038 mmol) e Cs2CO;3 (186 mg, 0,572 mmol) em dioxano anidro (3 mL) desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,718 min; MS Calculada: 464,2; MS Obtida: 465,6 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MEeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter
1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (24,8 mg, rendimento: 28%, sal de FA) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,84 (1H, td, J = 6,1, 0,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (0,76H, s, FA salt), 8,22 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,64 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,67 (1H, s), 9,38 (1H, brs), 9,54 (1H, brs).
Exemplo 131: 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na Ao Ná ves SN Etapa 1: Preparação de (5-(piridin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de terc- butil
AO BocHNT >A >NSNo
H
[0538] Uma mistura de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butil (300 mg, 1,10 mmol), piridazin-3-amina (125 mg, 1,32 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,110 mmol), BrettPhos (118 mg, 0,220 mmol) e Cs2CO;3 (716 mg, 2,20 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N>2. A mistura de reação tornou-se em uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e depois extraída com EtOAc (25 mL). O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (5 mL x4), depois seco sob vácuo para obter (5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de terc-butil (8310 mg, rendimento: 98%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,50 (9H, s), 7,16 (1H, dd, J = 8,9, 1,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 8,22 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,71(1H, dd, J = 4,5, 1,3 Hz), 9,43 (1H, brs), 9,59 (1H, brs) Etapa 2: Preparação de N3-(piridazin-3-il)piridina-3,5-diamina
OL Han ANOS No
H
[0539] A uma suspensão de (5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de terc-butil (310 mg, 1,08 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCI 4N/EtoOAc (25 mL) a 20-25 “ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-25 ºC por 2 h. A mistura de reação ficou turva a partir da solução. A mistura de reação foi concentrada e seca sob vácuo para obter N3-(piridazin-3-il)piridina-3,5-diamina (220 mg, rendimento: 91%, sal de HCI ) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 7,90 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,91-7,96 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,02 (1H, dd, J = 4,6, 1,1 Hz), 11,34 (1H, brs).
Etapa 3: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3- il)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Quo
[0540] Uma = mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N3-(piridazin-3-il)piridine-3,5-diamina (64 mg, 0,29 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (20 mg, 0,038 mmol) e Cs2CO;3 (186 mg, 0,572 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,689 min; MS Calculada: 465,2; MS Obtida: 466,2 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL) e EtOAc (20 mL). Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (5 mL x2). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (TFA a 0,1% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (3,06 mg, rendimento: 3,5%, sal de TFA) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,53-2,55 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,33 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,87 (1H, s), 7,31-7,38 (2H, m), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,75 (1H, s), 8,83-8,91 (3H, m), 9,02 (1H, brs), 10,23 (2H, brs).
Exemplo 132: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- c]Jpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida Ao OX mm nN AS Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-i1)-3-fenilbutanamida
BOSS PO
[0541] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 3-fenilbutanoico (427 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (499 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitada a 500C por 2 h. A mistura de reação tornou-se em solução marrom a partir de amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL), em seguida, extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc de 30% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida (500 mg, rendimento: 90%) como um amarelo sólido.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,37 (1H, brs), 8,15 (1H, d, J= 2,3 Hz), 8,29-8,32 (1H, m), 8,33 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2 Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida Ae OX mm nó AS
[0542] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;z (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS mostrou a pureza do produto desejado (Rt = 0,763 min; MS Calculada: 533,2; MS Obtida: 534,4 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 3/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida (50,7 mg, rendimento: 47%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,74 (1H, s), 7,16-7,22 (1H, m), 7,27-7,35 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (1H, s), 8,45 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, s), 9,46 (1H, brs), 10,09 (1H, brs).
Exemplo 133: 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida Ae Om | nó Aro Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-i1)-2-metil-3-fenilpropanamida BS “ro
À
[0543] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 2-metil-3-fenilpropanoico (426 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitada a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se em uma solução marrom a partir de amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO: anidro e concentrada. O produto bruto foi triturado com pentano/EtOAC (10 mL, 3/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida (480 mg, rendimento: 87%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) à 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,58-2,68 (1H, m), 2,79-2,85 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 6,91 (1H, brs), 7,16-7,20 (2H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 8,12 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,32 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,35 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 2: Preparação de 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-fenilpropanamida Ao OX ma | Ná AO
[0544] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;s (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 “C durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,776 min; MS Calculada: 533,2; MS Obtida: 534,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-fenilpropanamida (39,1 mg, rendimento: 36%) como um amarelo sólido.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 13,3, 6,8 Hz), 2,79- 2,88 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J = 13,1,7,5 Hz), 3,85 (2H, t, J =7,8 Hz), 5,28 (1H, q, J
= 6,5 Hz), 6,75 (1H, s), 7,16-7,21 (1H, m), 7,22-7,31 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J= 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,49 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, brs), 10,06 (1H, brs).
Exemplo 134: 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-fenilpropanamida Ao OX ma Le AO
OH era 1: Preparação do ácido 2-acetoxi-3-fenilpropanoico
O OAc
[0545] A uma solução de ácido 2-hidroxi-3-fenilpropanoico (1,20 g, 7,22 mmol) em piridina (25 mL) foi adicionado anidrido acético (737 mg, 7,22 mmol) a 20-25ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-25ºC durante 2h. À mistura de reação tornou-se em solução marroma partir de amarelo. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), em seguida lavado com HCI aquoso 2N (50 mL x2), salmoura (50 mL), seco sobre NazSO.s anidro e concentrado e seco sob vácuo para obter ácido 2-acetoxi-3-fenilpropanoi (1,20 g, rendimento: 80%) como sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,09 (3H, s), 3,08-3,16 (1H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 6,85 (1H, brs), 7,23-7,35 (5H, m).
Etapa 2: Preparação de 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1-0x0-3-fenilpropan-2-il
Ao
Ç ANO OAc
[0546] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,236 mmol, salt de HCI), ácido 2-acetoxi-3-fenilpropanoico (74 mg, 0,35 mmol) e EDCI.HCI (68 mg, 0,35 mmol) em piridina (2 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se em solução marrom a partir de amarelo. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (25 mL), salmoura (25 mL), seco sobre Na2SOaanidro e concentrada para obter acetato 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1-0x0-3-fenilpropan-2-il (130 mg, rendimento: 73%) como goma amarela, que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-fenilpropanamida Aa > NAO
OH
[0547] A uma solução de acetato 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1-0x0-3-fenilpropan-2-il —"—º (130 mg, 0,225 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado NaOH aquoso 2N (2 mL) a 20-25 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-250C durante 2h. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir da suspensão. À LCMS (Rt = 0,624 min; MS Calculada: 535,2; MS Obtida: 536,1 [M+H]+). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL), em seguida, extraído com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MEeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-i1)-3-fenilpropanamida (49,6 mg, rendimento: 41%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 13,8, 8,3 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,7, 4,1 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,26-4,33 (1H, m), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,89 (1H, d, J= 5,5 Hz), 6,76 (1H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,27-7,30 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).
Exemplo 135: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida Ao nº No, Oo Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2- carboxamida BS o
O
[0548] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico(302 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol)
em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se em uma solução marrom a partir de amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO, anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc de 30% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2- carboxamida (380 mg, rendimento: 65%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,88-2,04 (2H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,34- 2,44 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J = 8,3, 6,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49-8,50 (1H, m), 8,51-8,53 (1H, m), 8,57 (1H, brs).
Etapa 2. Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida dae "OL a : nº No
O
[0549] Una mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iNpirrolidin-2-0na (60 mg, 0,20 mmol), N-(S-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2- carboxamida (83 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,724 min; MS Calculada: 485,2; MS Obtida: 486,2 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 3/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (11,7 mg, rendimento: 12%) como um sólido.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,84-1,93 (2H, m), 1,96-2,11 (3H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,81-3,88 (SH, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, s), 8,56-8,59 (1H, m), 8,64-8,66 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).
Exemplo 136: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida Ae nó N R Os
O Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida Br DS os
O
[0550] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido benzol[dl][1,3]dioxol-5-carboxílico (431 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em solução marrom a partir de amarelo. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL), em seguida, extraído com EtOAc/THF (25 mL x3, 2/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2zSOs anidro e concentrada. O produto bruto foi triturado com pentano/EtOAC (10 mL, 1/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol- B-carboxamida (480 mg, rendimento: 86%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6,08 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,83 (1H, brs), 8,44 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,53-8,58 (2H, m).
Etapa 2. Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida Ao Ná N * "os
O
[0551] Una mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5- carboxamida (98 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;s (199 mg, 0,609 mmol) in anhydrous dioxane (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>? por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se em uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,735 min; MS Calculada: 535,2; MS Obtida: 536,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 3/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por purificação de HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (40,0 mg, rendimento: 37%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,16 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,09 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J= 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, 4d, J=2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,54 (1H, s), 8,68-8,73 (2H, m), 8,77 (1H, s), 9,67 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
Exemplo 1387: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]Jdioxol-4-carboxamida Co O TA O o o,
SINE Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4- carboxamida Br N "Oo
[0552] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido benzol[dl][1,3]dioxol-5-carboxílico (431 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em solução marrom a partir de amarelo. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO, anidro e concentrado. O produto bruto foi triturado com pentano/EtOAC (10 mL, 1/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida (385 mg, rendimento: 69%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 6,20 (2H, s), 6,99-7,07 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=7,5, 1,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,60-8,63 (1H, m), 8,83 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida Ao O ves O o o,
AE
[0553] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4- carboxamida (98 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;z (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. ALCMS (Rt = 0,749 min; MS Calculada: 535,2; MS Obtida: 536,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (5 mL x2) e seco sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MEeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida (23,1 mg, rendimento: 21%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,380 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,18 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,27 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (1H, da, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,68 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,81 (1H, d, J= 1,5 Hz), 9,70 (1H, brs), 10,22 (1H, brs).
Exemplo 138: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamida Ao É Pos Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-2- carboxamida Br D "o
H
[0554] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), 2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (421 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em uma solução marrom a partir de amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL), em seguida, extraído com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO anidro e concentrado. O produto bruto foi triturado com pentano/EtOAC (10 mL, 1/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-i1)-2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxamida (500 mg, rendimento: 91%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,23-3,41 (5H, m), 7,18-7,26 (4H, m), 7,39 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,48-8,51 (1H, m).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamida
Cho
[0555] Uma = mistura de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona/ (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-i1)-2,3-dihidro-1H- indeno-2-carboxamida (97 mg, 0,80 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;s (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. À mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,922 min; MS Calculada: 708,3; MS Obtida: 709,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SOa. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-2- carboxamida (46,0 mg, rendimento: 43%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,14-3,27 (4H, m), 3,50-3,51 (1H, m), 3,84 (2H, t, J=7,9 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,78 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,62 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,68 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,67 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
Exemplo 139: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
Ao | é Ny Vi N —
[0556] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) e EDCI.HCI (41 mg, 0,21 mmol) em piridina (2 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em suspensão branca a partir da solução amarela. A LCMS (Rt = 0,750 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,1 [M + H]+). A mistura de reação foi diluída com água (25 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (25 mL), salmoura (25 mL), seco sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi triturado com MEeCN (10 mL), em seguida, purificado adicionalmente por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxamida (29,8 mg, rendimento: 40%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, td, JU = 6,8, 1,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 9,2, 0,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,59 (1H, t, J= 2,3 Hz), 8,65 (1H, td, J = 6,8, 1,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,70 (1H, s), 8,78 (1H, t, J = 2,3 Hz), 9,52 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 140: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida
Po
Z SS Nº N N N | Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2- carboxamida
SS Br N NY |
[0557] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (421 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em solução marrom a partir da amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL), em seguida, extraído com EtOAc/THF (25 mL x3, 3/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOs anidro e concentrado. O produto bruto foi triturado com pentano/EtOAC (10 mL, 1/1) para obter N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]lpiridina-2-carboxamida (498 mg, rendimento: 91%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,12 (1H, td, J = 6,9, 1,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,36 (1H, ddd, J = 9,0, 6,8, 1,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, t, J= 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 7,0, 1,0 Hz), 9,05 (1H, d, J= 2,3 Hz), 10,92 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida
Ao 2
[0558] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina- 2-carboxamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO;3 (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>? por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS indicou — 50% da matéria prima N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida foi retida. À mistura de reação foi adicionado outro lote de Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol). Em seguida, a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por outras 8 h sob atmosfesra N2. A LCMS (Rt = 0,726 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do MEeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (12,8 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,31 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,82 (1H,
s), 7,12 (1H,t, J= 6,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,31-7,39 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,65-8,69 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,84-8,91 (2H, m), 9,83 (1H, brs), 10,87 (1H, brs).
Exemplo 141: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida Cao
O » As
[0559] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-cl]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido 1H- indol-2-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) e EDCIL.HCI (41 mg, 0,21 mmol) em piridina (2 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se em suspensão branca a partir da solução amarela. A LCMS (Rt = 0,780 min; MS Calculada: 530,2; MS Obtida: 531,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e depois extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (25 mL), salmoura (25 mL), seco sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida (328 mg, rendimento: 44%) como sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,30 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,07-7,12 (1H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,47-7,52 (2H, m), 7,71 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,61 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,73-8,77 (2H, m), 9,67 (1H, brs), 10,51 (1H, brs),
11,83 (1H, brs).
Exemplo 142: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida Axo "OX a Etapa 1: Preparação de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2- carboxamida
H
[0560] Uma mistura de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico (426 mg, 2,60 mmol) e EDCI.HCI (497 mg, 2,60 mmol) em piridina (4 mL) foi agitado a 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou- se em uma solução marrom a partir de amarela. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (25 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc de 20% a 50% em pentano) para obter N-(5-bromopiridin-3-i1)-2,3- dihidrobenzofuran-2-carboxamida (500 mg, rendimento: 91%) como goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 3,49-3,57 (1H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 5,28 (1H, dd, J = 10,8, 6,5 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 8,39-8,49 (3H, m), 8,54 (1H, d, J= 2,3 Hz).
Etapa 2 Preparação de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida xo
[0561] Uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-i1)-2,3- dihidrobenzofuran-2-carboxamida (97 mg, 0,80 mmol) Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 h sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de vermelha. A LCMS (Rt = 0,638 min; MS Calculada: 533,2; MS Obtida: 534,1 [M+H]+). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL) e EtOAc (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 3/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH de 2% a 10% em DCM), em seguida, triturado com MeCN (10 mL) e seco sob vácuo para obter N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2- carboxamida (51,7 mg, rendimento: 48%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2. 11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 15,8, 6,8 Hz), 3,52-3,60 (1H, m), 3,84 (2H, t, J=7,8 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 10,2, 6,7 Hz), 6,75 (1H, s), 6,87-6,94 (2H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,39 (1H, d, J= 1,3 Hz), 8,59- 8,63 (2H, m), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
Exemplo 143: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
Ao 0 sos Nm o
N
[0562] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCI), ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) e EDCI.HCI (45 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido a 30ºC durante 12 h. Uma suspensão amarela foi formada. A LCMS (Rt = 0,689 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (48,6 mg, rendimento: 59%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,51-1,54 (3H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,52- 2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,72-4,56 (2H, m), 5,28-5,43 (1H, m), 6,82-7,00 (1H, m), 7,25-7,52 (3H, m), 7,58-7,73 (1H, m), 7,81-8,04 (2H, m), 8,68-9,08 (5H, m), 9,47-9,62 (1H, m), 10,07 (1H, brs), 10,88 (1H, brs).
Exemplo 144: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Ao 0 EU x o
N
[0563] Uma — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCI), ácido pirazolo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) e EDCI.HCI (45 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido a 30ºC durante 12 h. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,720 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida (40,0 mg, rendimento: 48%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,16 (1H, td, J = 6,9, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,64-8,72 (3H, m), 8,84-8,89 (2H, m), 9,53 (1H, brs), 10,16 (1H, brs).
Exemplo 145: 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-i)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)acetamida Ao Cc ET 2N Oo N Etapa 1: Preparação do ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il) acético Le
HO O
[0564] A uma solução de piridin-2-amina (1,00 g, 10,6 mmol) em água desmineralizada (13 mL) foi adicionado (E)-4-oxobut-2-enoato de etila (1,40 g, 10,9 mmol) a 20-25 “ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20-25 ºC durante 1 hora. A mistura de reação tornou-se em solução vermelha a partir de amarelo. Foi adicionada uma solução de KOH (0,8 g) em água desmineralizada (1 mL) e a mistura de reação foi agitada a 20-25ºC durante 1 hora. O pH da mistura de reação foi ajustado para 5-6 com HCl aquoso 2N e a mistura de reação foi agitada adicionalmente por 1 hora a 20-25ºC. O produto resultante foi filtrado, lavado sucessivamente com água (5 mL 2x), etanol (5 mL) e seco sob pressão reduzida para obter ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético (720 mg, rendimento: 38%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,05 (2H, s), 6,94 (1H, td, J= 6,8, 1,1 Hz), 7,25 (1H, ddd, J = 9,2, 6,7, 1,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, dt, J = 9,0, 1,0 Hz), 8,29- 8,33 (1H, m).
Etapa 2: Preparação de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida Ao : TA MA
[0565] Uma — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCI), ácido 2- (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético (37 mg, 0,21 mmol) e EDCI.HCI (41 mg, 0,21 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada 50 ºC por 2 h. A mistura de reação tornou-se em suspensão marrom a partir de amarelo. A LCMS (Rt = 0,700 min; MS Calculada: 545,2; MS Obtida: 546,1 [M + HJ]+). A mistura de reação foi diluída com água (25 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (25 mL), salmoura (25 mL),
seco sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do MeCN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter 2-(imidazo[1,2- alpiridin-3-il)-NN-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)acetamida (29,7 mg, rendimento: 38%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,53 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,27 (2H, s), 5,26 (1H, q, J= 6,0 Hz), 6,74 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,56-7,62 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,54-8,56 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,61- 8,66 (2H, m), 9,49 (1H, brs), 10,56 (1H, brs).
Exemplo 146: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-S-carboxamida do o
IT d
[0566] Una — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCI), ácido imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) e EDCI.HCI (45 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 30ºC durante 48 h. Uma suspensão marrom se formou. A LCMS (Rt = 0,652 min; MS Calculada: 531,2; MS Obtida: 532,1 [M+H]+), A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO; anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC de preparação (DCM/MeOH, 10/1) e purificado adicionalmente por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20O como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5-metil- 8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2- alpiridina-5-carboxamida (5,8 mg, rendimento: 7%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,86-7,91 (2H, m), 8,48-8,52 (2H, m), 8,67- 8,75 (3H, m), 9,57 (1H, brs), 10,94 (1H, brs).
Exemplo 147: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxamida Co 2 SS N NÓ NH O *”
[0567] UMa — mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCI), ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) e EDCI.HCI (45 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido a 30ºC durante 12 h. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS (Rt = 0,652 min; MS Calculada: 531,2; MS Encontrada: 532,1 [M+H]+). A mistura foi concentrada e o resíduo vertido em água (20 mL) e agitado durante 2 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2) e salmoura (20 mL x2), seco sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo) e triturado por DMF/DCM (4 mL, 1/1) e, em seguida, liofiizado para obter N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxamida (20,1 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6) à 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, sobreposto com o pico de DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,0, 1,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,67-8,75 (4H, m), 9,52 (1H, brs), 10,56 (1H, brs).
Exemplo 148: (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona QAee o F | SE LX
H
H Oo Etapa 1: Preparação de N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4-clorobutanamida Cl a”. "O F Br
[0568] A uma solução de 4-bromo-2,5-difluoroanilina (2,85 g, 13,7 mmol) e EtsN (1,46 g, 14,4 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada gota a gota cloreto de 4- clorobutanoil (2,03 g, 14,4 mmol) a 0ºC sob N>. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. A solução amarela tornou-se uma suspensão. A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. A suspensão da reação foi usada diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: Preparação de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona o de F Br
[0569] A uma solução de N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4-clorobutanamida (4,28 g, 13,7 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (3,69 g, 32,8 mmol) a 0ºC e, em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 16 horas. Uma suspensão vermelha se formou. A TLC mostrou que N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4- clorobutanamida foi quase consumida e um novo ponto foi formado. A mistura foi vertida em NH4CI (30 mL) aquoso saturado e extraída com EtOAc (30 mL x 3). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 20% em PE) para obter 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,04 g, rendimento: 80%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,16-2,25 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,84 (2H, t, J= 7,2 Hz), 7,30-7,38 (2H, m).
Etapa 3: Preparação de 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona o Ás o as
[0570] Uma mistura de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,04 g, 11,0 mmol), Bispin (3,36 g, 13,2 mmol), KOAc (3,24 g, 33,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (403 mg, 0,550 mmol) em tolueno (60 mL) foi agitada a 100ºC durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. A solução vermelha tornou-se preta gradualmente. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 69% (Rt = 0,899 min; MS Calculada: 323,2; MS Obtida: 354,9 [M+CH3OH]+). A TLC indicou que a 1-(4-bromo-2,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona foi consumida completamente e foi detectado um novo ponto principal com menor polaridade. A mistura de reação foi resfriada até 20ºC e filtrada através de sílica-gel e lavada com MTBE (1 L). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, bruto) como uma goma amarela. Etapa 4: Preparação de 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1- infeniisonicotinato de metila K À OF OMe Fa "oxNÕOI
[0571] 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metila (1,60 g, 6,39 mmol), 1-(2,5- difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-0na/ (3,14 9, 6,71 mmol), KsPO. (4,07 g, 19,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (233 mg, 0,319 mmol) foram colocados em dioxano (40 mL) e H2O (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80ºC durante 5 horas. Uma solução preta se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 45% (Rt = 0,655 min; MS Calculada: 366,1; MS Obtida: 366,8 [M + HJ+). A TLC mostrou que 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona permaneceu. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 61% em PE) para obter 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metila (1,56 g, rendimento: 67%) como um sólido amarelo. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,18-2,26 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 10,8, 6,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=10,8, 6,4 Hz), 7,84 (1H, s), 8,40 (1H, s). Etapa 5: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona Pá nó EI
[0572] MeMgC! (3 M em Et20O, 2,7 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metil (1,00 g, 2,73 mmol) em THF (20 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio para obter uma suspensão. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 2 horas. À TLC (éter de petróleo/acetato de etil = 5/1) mostrou que a matéria prima foi consumida completamente. O aquoso saturado NH4CI (20 mL) foi adicionado seguido de EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 65% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-2,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona (690 mg, composto bruto) como uma goma amarela.
Etapa 6: Preparação de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona o Cro ines no
[0573] Foi adicionado NaH (150 mg, 3,76 mmol, 60% em óleo mineral) a uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-2,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona (690 mg, 1,88 mmol) em THF (20 mL) a 25º6Ce a mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A solução amarela tornou-se vermelha. A TLC indicou que um novo ponto principal com polaridade menor foi detectado. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 56% (Rt = 0,784 min; MS Calculada: 346,1; MS Obtida: 346,9 [M+H]+). À mistura foi adicionado o aquoso saturado NH4CI (15 mL), extraído com EtOAc (20 mL x 3). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA a 40% em PE) para obter 1-(3-cloro-9-
fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (220 mg, rendimento: 33%) como um sólido.
Etapa 7: Preparação de (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4Joxazin-9-ona Ano | Né ES o
[0574] Uma mistura de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(3-cloro- 9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona/ (60 mg, 0,173 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9- ona (43 mg, 0,21 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2CO;s (169 mg, 0,519 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 16 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é 57% (Rt = 0,700 min; MS Calculada: 515,2; MS Obtida: 516,1 [M+H]+). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%. H2O como aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9- ona (37,0 mg, rendimento: 41%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,54 (6H, s), 1,64-1,75 (1H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,35-2,45 (3H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 3,76 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,74 (1H, s), 7,01 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J= 12,0 Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,66 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,37 (1H, brs).
Exemplo 149: 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Ano
Z SS
NE X [6 Etapa 1: Preparação de 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Cao o
NÔ NH
[0575] Uma mistura de Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol) e Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitado a 50ºC durante 10 min. 1-(3-cloro- 9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (150 mg, 0,432 mmol), BocNH2 (66 mg, 0,56 mmol) em dioxano (8 mL) e Cs2CO;3 (352 mg, 1,08 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à 100ºC durante 16 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona é de 36% (Rt = 0,633 min; MS Calculada: 327,1; MS Obtida: 328,0 [M+H]+). A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado (9-fluoro-5,5-dimetil- 8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamata de terc-butila é de 21% (Rt=0,826 min; MS Calculada: 427,2; MS Obtida: 450,1 [M+Na]+). A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EA de 50% em PE) para obter (9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-ciromeno[A4,3-c]piridin-3-il)carbamato de terc-butila (37 mg, rendimento: 20%) como um sólido branco purificado por Combi Flash (EA) para obter 1-(3-
amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona/ (71 mg, rendimento: 50%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,57 (6H, s), 2,16-2,24 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, brs), 6,34 (1H, s), 6,97 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,34 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsilil)etoxi)]Mmetil)imidazolidin-2-ona Ao
Z SS NO SR O SEM
[0576] Uma mistura de Pd2(dba)3 (20 mg, 0,021 mmol) e Brettphos (23 mg, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50ºC durante 10 min. 1-(3-amino- 9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]Jpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,214 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)Metil)imidazolidin-2-ona (96 mg, 0,26 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2COs (139 mg, 0,428 mmol) foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada a 100ºC durante 16 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A TLC (acetato de etila) mostrou que matéria prima foi completamente consumida. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 51% (Rt = 0,813 min; MS Calculada: 618,3; MS Obtida: 619,1 IM + HJ]+). A mistura de reação foi diluída com dioxano (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para obter 1-(5-((9- fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-i1)-3-((2-(trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-ona (76 mg, rendimento: 57%) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-
BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Ao
Z W
OR [6
[0577] A uma solução de 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsilil)etoxi)]Mmetil)imidazolidin-2-ona (76 mg, 0,12 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,9 mL, 25 mmol) a 25ºC e foi agitado a 25ºC durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com MeOH (3 mL) e, em seguida, foi adicionado EDA (295 mg, 4,91 mmol) a 25ºC. O resíduo foi agitado a 25ºC durante 16 horas. Uma solução amarela se formou. À LCMS bruta mostrou que a pureza do produto era de 53% (Rt = 0,577 min, MS Calculada: 488,2; MS Obtida: 489,1 [M + H]+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%H20 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (2,79 mg, rendimento: 5%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (6H, s), 2,07-2,13 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46 (2H, sobreposto com H2O), 3,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,02 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 11,6 Hz), 8,25 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,42 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, brs), 9,52 (1H, brs).
Exemplo 150: 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina-1-carboxilato de metil
Ao O Sos ANÇO. food Etapa 1: Preparação de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol | NC
[0578] MeMgBr (3 M em Et20O, 41 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído (15,0 g, 68,0 mmol) em THF (400 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 2 horas. A solução amarela tornou-se gradualmente marrom enegrecida. À TLC indicou que o 5-bromo-2-cloroisonicotinaldeído foi completamente consumido e um novo ponto com maior polaridade foi detectado. O aquoso saturado NH4CI (100 mL) foi adicionado seguido de EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0Os,, filtrados e concentrados para obter 1-(5- bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-0l (15,4 g, rendimento: 96%) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,83-4,88 (1H, m), 5,80 (1H, d, J= 4,0 Hz), 7,58 (1H, s), 8,52 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-2,5- difiuorofenipirolidin-2-ona Cf F OH Po
NA
[0579] 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)aetan-1-01 (2,40 g, 10,1 mmol), 1-(2,5- difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (3,60 9, 11,1 mmol), K3PO:. (6,45 g, 30,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (370 mg, 0,506 mmol) foram colocados em dioxano (65 mL) e H2O (15 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80ºC durante 5 horas. Uma solução preta se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 25% (Rt = 0,746 min; MS Calculada: 352,1; MS Obtida: 353,1 [M + HJ+). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com o último lote (es6012-362), purificado por Combi Flash (EA a 62% em PE) para obter 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-2,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,33 g, rendimento: 55% durante duas etapas) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
O Co “S
NC
[0580] Foi adicionado NaH (752 mg, 18,8 mmol, 60% de pureza em óleo mineral) a uma solução de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-i1)-2,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,32 g, 9,41 mmol) em THF (100 mL) a 25º/Ce a mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A solução amarela tornou-se vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 65% (Rt = 0,799 min; MS Calculada: 332,1; MS Obtida: 333,1 [M+H]+). À mistura foi adicionado NHaCI aquoso saturado (70 mL), extraído com EtOAc (60 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% de EA em DCM) para obter 1-(3-cloro-9-fluoro-5- metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,75 g, rendimento: 88%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 51,64 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,20-2,24 (2H, m), 2,57-2,60 (2H, m), 3,86-3,91 (2H, m), 5,19 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,60 (1H, s).
Etapa 4: Preparação de 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Cao
FOX NÓ NH
[0581] Uma mistura de Pd2(dba)3 (68 mg, 0,075 mmol) e Xantphos (86 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro-9- fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (500 mg, 1,50 mmol), BocNH>2 (228 mg, 1,95 mmol) em dioxano (20 mL) e Cs2CO; (1,22 g, 3,76 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza de 1- (3-amino-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na é de 22% (Rt = 0,615 min; MS Calculada: 313,1; MS Obtida: 314,2 [M+H]*). A LCMS mostrou que a pureza de (9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)carbamato de terc-butila é de 22% (Rt = 0,833 min; MS Calculada: 413,2; MS Obtida: 414,3 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% de EA em PE) para obter (9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)carbamato de terc-butila (220 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo, purificado por Combi Flash (EA) para obter 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno [4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (110 mg, rendimento: 23%) como um sólido amarelo.
Etapa 5: Preparação de 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno [43-c]piridin-3-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina-1-
carboxilato de metila Ao Ná N D x Êo
[0582] Uma mistura de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e Brettphos (17 mg, 0,031 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino-9- fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), 7- bromo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-1-carboxilato de metila (52 mg, 0,19 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,478 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 14 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 53% (Rt = 0,717 min; MS Calculada: 505,2; MS Obtida: 506,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como aditivo) e liofilizado para obter 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)amino)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazina-1-carboxilato de metila (37,1 ma, rendimento: 46%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,06-2,13 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,73-3,77 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,25 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,24 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,64 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).
Exemplo 151: 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona
Co Z e o Etapa 1: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)]Metil)imidazolidin-2-ona Ao
Z W
TR O sEM
[0583] Uma mistura de Pd2(dba)3 (29 mg, 0,032 mmol) e Brettphos (34 mg, 0,064 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino-9- fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (100 mg, 0,319 mmol), 1-(5-bromopiridina-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)mMetil)imidazolidin-2-0na (142 mg, 0,383 mmol) em dioxano (7 mL) e Cs2CO;3 (260 mg, 0,798 mmol) foram adicionados e os a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 33% (Rt = 0,807 min; MS Calculada: 604,3; MS Obtida: 605,2 [M+H]*). À mistura de reação foi diluída com dioxano (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc) para obter 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-0na (160 mg, rendimento: 83%) como um sólido amarelo. Etapa 2: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Cho
Z o
[0584] A uma solução de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-0na (60 mg, 0,099 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) gota a gota a O ºC durante um período de 2 minutos sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 30 ºC durante 2 horas e tornou- se uma solução vermelha. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (5 mL) e NH3 H2O (5 mL) a 30 ºC. A mistura de reação foi agitada a 30 ºC por mais 32 horas. Depois disso, uma solução marrom se formou. A LCMS mostrou que a pureza do composto desejado é de 85% (Rt = 0,672 min; MS Calculada: 474,2; MS Obtida: 475,1 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada e diluída com Na2CO;3 aquoso saturado (10 mL), depois extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 2/1). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2CO; aquoso saturado (20 mL x2), salmoura (20 mL x 2) e seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (16,1 mg, rendimento: 34%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6s) à 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,08-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,44-3,73 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,80-3,92 (2H, m), 5,28 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,77 (1H, s), 7,06 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 11,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Exemplo 152: (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona Chao
O TA ANÇO | é AS)
O
[0585] UMa — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (6aS)-2-amino-8-metil-6,6a,7,8- tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona/ (36 mg 0,16 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO;3 (98 mg, 0,30 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 15 horas sob atmosfera de Na. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 40% (Rt = 0,673 min; MS Calculada: 515,2; MS Obtida: 516,2 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter (6aS)-2-((9-fluoro- B-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-metil- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][ 1,4Joxazin-9-ona (24,7 mg, rendimento: 32%, dr = 2,5: 1) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6s) à 1,16 (2,26H, d, J = 7,0 Hz), 1,23-1,27 (1,41H, m), 1,30-1,39 (0,87H, m), 1,53 (3H, dd, J = 6,4 Hz, 0,8 Hz), 1,91-2,00 (0,72H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,40-2,48 (2,32H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,73-3,81
(2H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 3,96-4,17 (1H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 11,8 Hz), 8,30-8,36 (1H, m), 8,64-8,68 (1H, m), 8,96 (0,27H, d, J = 4,0 Hz), 9,07 (0,69H, t, J = 4,0 Hz), 9,39 (1H, brs).
Exemplo 153: (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona ae O Is ANO Oo
[0586] Uma mistura de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e Brettphos (16 mg, 0,030 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro-9- fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)- 2-amino-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9- ona (39 mg, 0,17 mmol) em dioxano (3 mL) e Cs2CO;3 (147 mg, 0,478 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 15 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 49% (Rt = 0,647 min; MS Calculada: 529,2; MS Obtida: 530,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como aditivo) e liofilizado — para —obter —(6aS)-2-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-o0na (23,6 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,52 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,59 (1H, dd, J = 12,4, 10,0 Hz), 2,07-2,14 (3H, m), 2,43 (2H,t, J=7,6 Hz),
3,72-3,79 (2H, m), 3,88 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,06-4,14 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 5,26 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,87 (1H, d, J= 11,6 Hz), 8,28-8,31 (1H, m), 8,66 (1H, brs), 9,08-9,11 (1H, m), 9,38 (1H, d, J=2,0 Hz).
Exemplo 154: (62'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8"- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])-9'-ona Aço o
[0587] Una — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-di-hidro-6'H, 9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin)-9"-ona/ (38 mg, 0,16 mmol), Pda(dba); (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO;3 (98 mg, 0,30 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 15 horas sob atmosfera de No. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 41% (Rt = 0,714 min; MS Calculada: 527,2; MS Obtida: 528,3 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO; anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter (6a2'S)-2'-((9- fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-di- hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin)-9"-ona (25,3 mg, rendimento: 32%) como um sólido amarelo-claro.
1H NMR (400 MHz DMSO-ds) 5 0,84-0,88 (1H, m), 0,93-0,98 (1H, m), 1,00- 1,06 (1H, m), 1,08-1,413 (1H, m), 1,52 (SH, d, J = 6,2 Hz), 1,98-2,05 (1H, m), 2,07- 2,14 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,74-3,80 (2H, m), 3,97- 4,04 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 11,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,41 (1H, brs) Exemplo 155: (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona Cho | né AS) [o
[0588] Una — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,13 mmol), (6aS)-2-amino-8-metil-6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-o0na (31 mg 0,14 mmol), Pda(dba)s (12 mg, 0,013 mmol), Brettphos (14 mg, 0,026 mmol), Cs2CO;3 (83 mg, 0,26 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 50% (Rt = 0,664 min; MS Calculada: 497,2; MS Obtida: 498,2 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO; anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e posteriormente purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH, 20/1), depois liofilizado para obter (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-9-ona (16,3 mg, rendimento: 25%, dr = 1,9: 1) como um sólido branco.
17H NMR (400 Hz DMSO-ds) 5 1,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,23-1,27 (1H, m), 1,30-1,39 (1H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,91-2,12 (3H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,81-3,95 (SH, m), 3,96-4,17 (1H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,25 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30-8,37 (1H, m), 8,59-8,63 (1H, m), 8,96 (0,33H, d, J = 2,4 Hz), 9,08 (0,62H, t, J = 2,4 Hz), 9,28 (1H, brs).
Exemplo “156: (6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazin-9-ona 0 O TR ANÇO.
[o
[0589] Uma mistura de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e Brettphos (17 mg, 0,031 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-cloro-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2- amino-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9- ona (41 mg, 0,17 mmol) em dioxano (6 mL) e Cs2CO3 (155 mg, 0,477 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante 15 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 48% (Rt = 0,633 min; MS Calculada: 511,2; MS Obtida: 512,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como aditivo) e liofilizado para obter (6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-
b]lpirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-o0na (17,2 mg, rendimento: 21%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,50 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,57 (1H, dd, J = 12,4, 10,4 Hz), 2,02-2,12 (3H, m), 2,55 (2H, sobreposto com DMSO), 3,60-3,89 (3H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 5,23 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,64 (1H, brs), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,37 (1H, 4d, J=2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,07 (1H, dd, J = 2,8, 1,2 Hz), 9,26 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Exemplo 157: (6a'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin]-9'-ona Aa o
[0590] Una mistura de 1-(3-cloro--5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-0na (40 mg, 0,13 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-di-hidro-6'H, 9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin])-9'-ona (32 mg, 0,14 mmol), Pd2a(dba)s (12 mg, 0,013 mmol), Brettphos (14 mg, 0,026 mmol), Cs2CO; (83 mg, 0,26 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 48% (Rt = 0,758 min; MS Calculada: 509,2; MS Obtida: 510,3 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filttada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo), purificado adicionalmente por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) e triturado com MeCN (3 mL), depois liofilizado para obter (6a2'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1 ,AJoxazin])-9'-ona (24,7 mg, rendimento: 32%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 0,83-0,89 (1H, m), 0,93-0,99 (1H, m), 1,00- 1,07 (1H, m), 1,08-1,14 (1H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,98-2,11 (3H, m), 2,16- 2,23 (1H, m), 2,52-2,55 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,00 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 4,62 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 3,0 Hz), 5,28 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, t, J = 4,0 Hz), 9,29 (1H, d, J=2,2 Hz).
Exemplo 158: (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)>amino)-3a,4-di-hidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1- ona Aro | é Aa [6 Etapa 1: Preparação de O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metila O o "e
OTBS
[0591] A uma mistura de L-serinato de metila (10,0 g, 64,0 mmol) e imidazol (8,75 g, 129 mmol) em MeCN (200 mL) foi adicionado TBSCI (12,6 g, 83,6 mmol) gota a gota a 10 ºC. A mistura foi agitada a 10 ºC durante 16 horas. Uma suspensão branca se formou. A TLC mostrou que a matéria-prima foi consumida e um ponto menos polar foi formado. A mistura foi concentrada e purificada por coluna Flash
(EtOAc em PE de 50 a 100%) para obter O-(terc-butildimetilsili)-L-serinato de metila (14,0 g, rendimento: 93%) como um óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,86 (9H, s), 3,53 (1H, t, J = 4,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 9,6, 3,6 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz).
Nota: dois prótons ativos não foram observados.
Etapa 2: Preparação de N-((benziloxi)carbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L- serinato de metila CO Oo a Cbz OTBS
[0592] A uma mistura de metil O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato (14,0 9, 60,0 mmol) NaHCO; (10,1 g, 120 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado CbzCI (13,3 g, 78,0 mmol) gota a gota a 0 ºC. A mistura foi aquecida até 10 ºC e agitada durante 16 horas. Uma suspensão branca se formou. A TLC mostrou que a matéria- prima foi consumida e um ponto menos polar foi formado. À mistura foi adicionada NaHCO; saturado (200 mL), extraída com EtOAc (200 mL x3), a camada combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SOa. e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna Flash (EtOAc em PE de O a 10%) para obter N- ((benziloxi)carbonil)-O-(terc-butildimetilsílil)-L-serinato = de metila (180 9, rendimento: 82%) como óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,01 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,85 (9H, s), 3,75 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 4,43 (1H, dt, J=8,8,2,8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,38 (5H, m).
Etapa 3: Preparação de (R)-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2- il)carbamato de benzila
HO.
RA Cbz OTBS
[0593] A uma mistura de N-((benziloxi)carbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L- serinato (18,0 g, 49,0 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado NaBHa (5,56 g, 147 mmol). A mistura foi agitada a O ºC durante 1 hora. A solução incolor foi aquecida até 20 ºC e agitada por mais 15 horas. A TLC mostrou que a maior parte da matéria- prima foi consumida e um ponto mais polar foi formado. À mistura foi adicionado NHACI saturado (200 mL), extraída com EtOAc (200 mL x3), a camada combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna Flash (EtOAc em PE de O a 30%) para obter (R)-(1-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de benzila (15,0 g, rendimento: 90%) como óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,89 (9H, s), 2,55-2,57 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 3,79-3,82 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 5,12 (2H, m), 5,39 (1H, m), 7,33-7,38 (5H, m).
Nota: um próton ativo não foi observado.
Etapa 4: Preparação do composto No NHCbz ON AX NA ores Br
[0594] A uma mistura de (R)-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2- i)carbamato de benzila (15,0 g, 44,0 mmol) em dioxano (200 mL) foi adicionado K2CO; (11,6 g, 84,2 mmol) e 3-bromo-2-cloro-S-nitropiridina (10,0 g, 42,1 mmol). À mistura foi agitada a 80 ºC durante 16 horas. Uma suspensão vermelha se formou. A TLC mostrou que a matéria-prima foi retida e um ponto mais polar foi formado. À mistura resultante foi agitada a 80 ºC durante 24 horas. A TLC mostrou que parte da matéria-prima foi retida. A mistura foi agitada a 80 ºC durante 72 horas. A TLC mostrou que a matéria-prima foi consumida. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (100 mL x3). A camada combinada foi concentrada, o resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc em PE de O a 10%) para obter (R)- (1-((3-bromo-BS-nitropiridin-2-il)oxi)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2- il)carbamato de benzila (6,00 g, rendimento: 26%) como um óleo amarelo-claro. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,04 (6H, s), 0,87 (9H, s), 3,74-3,78-2,34 (1H, m), 3,90-3,92 (1H, m), 4,20-4,22 (1H, m), 4,49-4,53 (1H, m), 4,60-4,63 (1H, m), 5,12 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,19-5,21 (1H, m), 7,30-7,37 (5H, m), 8,82 (1H, s), 8,99 (1H,s). Etapa 5: Preparação de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-7 -nitro-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina No
LYON OAN TN no
NO TBSO
[0595] A uma mistura de (R)-(1-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)carbamato de benzila (5,00 g, 9,25 mmol) e Cs2CO;3 (4,52 g, 13,9 mmol) em MeCN (200 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (424 mg, 0,463 mmol) e Xantphos (535 mg, 0,925 mmol). A mistura foi agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão preta se formou. A LCMS mostrou que a matéria-prima foi consumida e o produto desejado não foi formado. A TLC mostrou que mais pontos polares foram formados. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (EA na forma PE de O a 20%) para obter (R)-2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina (300 mg, rendimento: 10%) como um sólido amarelo. Etapa 6: Preparação de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|mMetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-amina No
ENA HNTN = Nó
TBSO
[0596] A uma solução de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|metil)-7-nitro-2,3- di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina (300 mg, 0,922 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10% de pureza em carvão ativado). A mistura foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes, agitada a 10 ºC por 16 horas sob H2 (15 psi). Uma suspensão preta se formou. A TLC mostrou que a matéria-prima foi retida e o produto desejado foi formado. A mistura foi filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado por coluna flash (EA em PE de 50 a 100%) para obter (R)-2- (((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-amina (200 mg, rendimento: 73%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,88 (9H, s), 2,33-2,34 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J = 10,0, 8,4 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,4, 8,4 Hz), 3,99-4,04 (2H, m), 4,56 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,24 (1H, d, J= 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J= 2,8 Hz).
Etapa 7: Preparação de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona Ao
OTBS
[0597] A uma mistura de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (100 mg, 0,32 mmol) e 1-(3-cloro-5-metil-5SH- cromeno|[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (103 mg, 0,349 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol) e Cs2CO;3 (155 mg, 0,477 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com N? e agitada a 100 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 18% (Rt = 0,931 min; MS Calculada: 573,8; MS Obtida: 574,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada e purificada por coluna Flash
(EA em PE de 50 a 100%) para obter 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2- ona (150 mg, rendimento: 82%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,55-2,57 (2H, m), 3,37-3,43 (2H, m), 3,53- 3,60 (2H, m), 3,82-3,87 (2H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,44-4,46 (1H, m), 5,24 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,21 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,30-7,33 (1H, m), 7,38 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,96 (1H, s).
Etapa 8 Preparação de 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Aro
OH
[0598] A uma solução de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3- di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona (15 mg, 0,26 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado TBAF (137 mg, 0,523 mmol) a 0 ºC. A mistura foi aquecida até 20 ºC e agitada durante 16 horas para obter uma solução vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 35% (Rt = 0,747 min; MS Calculada: 485,5; MS Obtida: 486,6 [M+H]*). A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) para obter 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]0xazin-7- il)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, rendimento: 83%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,51 (3H, d, J= 6,9 Hz), 2,09-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,15-3,19 (2H, m), 3,36-3,44 (2H, m), 3,74-3,79 (2H, m),
4,03-4,08 (1H, m), 4,18-4,21 (1H, m), 4,94 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,24 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,21 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 9: Preparação de (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-di-hidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3- b][1 ,4]Joxazin-1-ona Aro Oo
[0599] A uma solução de 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (33 mg, 0,33 mmol) e CDI (71 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a 10 ºC durante 16 horas. Uma suspensão branca se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 59% (Rt = 0,783 min; MS Calculada: 485,5; MS Obtida: 486,6 [M+H]*). A mistura de reação foi purificada por TLC preparativa (DCM/MeOH, 20/1) para obter um sólido amarelo, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- S5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a 4-di-hidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3- b][1,4]Joxazin-1-ona (2,12 mg, rendimento: 4%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ó 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,45-2,47 (2H, sobreposto com DMSO), 3,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (IH, t, J= 10,0 Hz), 4,19 (1H, t, J = 11,2 Hz), 4,33-4,41 (1H, m), 4,58-4,66 (2H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 2,8 Hz), 8,62 (1H, s), 9,36 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Exemplo 159: (3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-di-hidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3- b][1,4]Joxazin-1-ona Qro O "RSS ANO | > A
PO Etapa 1: Preparação de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Aro
ADO OTBS
[0600] A uma mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-2cona — (158 mg, 0474 mmol) e (R)-2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-amina (140 mg, 0,474 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO;s (232 mg, 0,711 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com N>. A mistura foi agitada a 90 ºC durante 16 horas. Uma suspensão marrom se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 55% (Rt = 0,944 min; MS Calculada: 591,8; MS Obtida: 592,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna Flash (MeOH em DCM de 0 a 3%) para obter 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona (200 mg, rendimento: 71%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,08-2,13 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 3,57-
3,61 (1H, m), 3,76-3,78 (3H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,44-4,46 (1H, m), 5,24 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,23 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,37 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J= 12,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 2: Preparação de 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-ona Ao
OH
[0601] A uma solução de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2,3- di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-9-fluoro-S-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,338 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado TBAF (176 mg, 0,676 mmol) a 0 ºC. A mistura foi aquecida até 20 ºC e agitada durante 1 hora para obter uma solução vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 67% (Rt = 0,698 min; MS Calculada: 477,5; MS Obtida: 478,1 [M+H]*). A mistura foi adicionada H2O (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 2) e DCM (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (MeOH em DCM de 0 a 5%) para obter 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4] oxazin-7-il)amino)-S-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona/ (110 mg, rendimento: 68%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,07-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,15-3,19 (2H, m), 3,37-3,46 (2H, m), 3,74-3,79 (2H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,18-4,21 (1H, m), 4,94 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,24 (1H, q, J = 6,0 Hz), 6,21 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de (3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-
BH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a 4-di-hidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3- b][1,4]Joxazin-1-ona Qro O "RSS ANO | > A Oo
[0602] A uma solução de 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (110 mg, 0,230 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (69 mg, 0,69 mmol) e CDI (149 mg, 0,921 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. Uma suspensão branca se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 72% (Rt = 0,698 min; MS Calculada: 503,5; MS Obtida: 504,2 [M+H]*). O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH, 20/1) para obter um sólido amarelo e HPLC preparativa para obter (3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a 4-di-hidro-1H,3H- oxazolo[3 4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona (28,6 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo-claro.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ó 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,43 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,75-3,79 (2H, m), 4,12 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,19 (IH, t J= 10,0 Hz), 4,33-4,41 (1H, m), 4,58-4,68 (2H, m), 5,27 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,56- 8,58 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,45 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Exemplo 160: 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
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A
O Etapa 1: Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)metinimidazolidin-2-ona
MD BS x o "sem
[0603] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-0na (2,40 9, 9,91 mmol) em DMF anidra (25 mL) foram adicionadas porções NaH (793 mg, 19,8 mmol, 60% disperso em óleo mineral) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 30 minutos. Adicionou-se SEM-CI (2,53 g, 14,9 mmol) gota a gota à mistura de reação a O ºC. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 30 ºC durante 2,5 horas. Uma suspensão amarela se formou. A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. À mistura de reação foi adicionado NHaCI aquoso saturado (25 mL) e água (25 mL), depois extraída com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x2), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por Combi Flash (50% a 100% EtOAc em PE) para gerar 1-(5- bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)|metil)|midazolidin-2-ona (1,70 9, rendimento: 46%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz CDCI3) ô 0,02 (9H, s), 0,90-0,99 (2H, m), 3,55-3,61 (2H, m), 3,66-3,72 (2H, m), 3,85-3,92 (2H, m), 4,78 (2H, s), 8,34-8,37 (1H, m), 8,42 (1H, t, J= 2,4 Hz), 8,52-8,55 (1H, m) Etapa 2: Preparação de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)mMetil)imidazolidin-2-ona
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A
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[0604] Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-o0na (66 mg, 0,18 mmol), 1-(3-amino-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (50 mg, 0,18 mmol), Pda(dba):(16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol) e Cs2COs (116 mg, 0,116 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N.. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 40% (Rt = 0,692 min; MS Calculada: 572,3; MS Obtida: 573,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO anidro, filtrada e concentrada para obter 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-((2- (trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-ona (90 mg, em bruto, em bruto) como um sólido amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona lo FORD a 2
SD O
[0605] A uma suspensão de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsili)etoxi)Metil)imidazolidin-2-ona — (90 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) gota a gota a 30 ºC. A mistura resultante foi agitada a 30 ºC durante 2 horas. Uma solução vermelha se formou. Depois disso, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em dioxano (5 mL) e NH3.H20 (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 30 ºC durante 13 dias. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 1,526 min; MS Calculada: 442,2; MS Obtida: 443,2 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada, depois diluída com Na2CO;3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2COs aquoso saturado (20 mL x2), salmoura (20 mL x 2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona (10,6 ma, rendimento: 10% para duas etapas) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,02-2,11 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, sobreposto com água), 3,84 (2H, t, J= 7,0 Hz), 3,87-3,93 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,76 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,42 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,66 (1H, brs), 8,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,56 (1H, brs).
Exemplo — 161: —1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona Cho
Z SS o Etapa 1 Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4- metoxibenzil)imidazolidin-2-ona
2N Ox o “ve
[0606] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,826 mmol) em DMF anidra (3 mL) foi adicionado NaH (66 mg, 1,6 mmol, 60% disperso em óleo mineral) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante minutos. Foi adicionado PMB-CI (168 mg, 1,07 mmol) à mistura de reação a O ºCea mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2,5 horas. Uma suspensão amarela se formou. A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. À mistura de reação foi adicionado NHaCI aquoso saturado (10 mL) e água (10 mL), depois extraída com EtOAc (20 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (10% a 50% de EtOAc em PE) para gerar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2- ona (330 mg, quantitativo) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz CDCI3) 5 3,37-3,43 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,45 (1H, dd, J= 2,4 Hz, 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-ona Co
Z W O PB
[0607] Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4- metoxibenzil)imidazolidin-2-0na (73 mg, 0,20 mmol), 1-(3-amino-9-fluoro-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,20 mmol), Pda(dba)s (18 mg,
0,020 mmol), Brettphos (22 mg, 0,040 mmol) e Cs20CO3 (131 mg, 0,400 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão marrom se formou. À LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 0,837 min; MS Calculada: 580,2; MS Obtida: 581,3 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM/MeOH (20 mL x3, 5/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (0% a 10% de MeOH em DCM) para gerar 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-i1)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-o0na (130 mg, rendimento: 95%) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Cho 2 SS o
[0608] Una — solução — de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-ona (90 mg, 0,16 mmol) em TFA (5 mL) foi agitada a 50 ºC durante 16 horas. Uma solução vermelha se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 63% (Rt = 0,738 min; MS Calculada: 460,2; MS Obtida: 461,1 [M+H]*) À mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH (20 mL, 1/1), basificado com NaOH aquoso a 1 N até pH = 8. O precipitado foi filtrado e lavado com água (10 mL) e MeCN (10 mL) e depois liofilizado para obter 1-(5-((9-
fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- i)imidazolidin-2-ona (53,6 mg, rendimento: 61%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 2,07-2,18 (2H, m), 2,38-2,46 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, sobreposto com água), 3,72-3,81 (2H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 5,12 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,02-7,15 (2H, m), 7,81-7,92 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,62-8,78 (2H, m), 9,50 (1H, brs).
Exemplo 162: 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona Ao
O o Etapa 1: Preparação de (5-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1- inpiridin-S-MNcarbamato de terc-butila
A o "be
[0609] Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4- metoxibenzil)imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,552 mmol), carbamato de terc-butila (97 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,055 mmol), Xantphos (64 mg, 0,110 mmol) e Cs2CO;3 (180 mg, 0,552 mmol) em dioxano anidro (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N, por 3 vezes. E a mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 15 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,813 min; MS Calculada: 398,2; MS Obtida: 399,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2) e seca sobre Na2SO. anidro,
filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (0% a 10% de DCM em EtOAc) para fornecer (5-(3-(4-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3- il)carbamato de terc-butila (340 mg, rendimento: 74%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Preparação de 1-(5-aminopiridin-3-i1)-3-(4- metoxipenzinimidazolidin-2-ona e Han x º “ve
[0610] Uma solução de (5-(3-(4-metoxibenzil)-2-0xoimidazolidin-1-il)piridin- 3-il)carbamato de terc-butila (220 mg, 0,552 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada a 25 º*C durante 1 hora. Uma solução vermelha se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 63% (Rt = 0,591 min; MS Calculada: 298,1; MS Obtida: 298,9 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e basificada com NaOH aquoso 1 N até pH = 8. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2) e seca sobre Na2SOa. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (0% a 5% de MeOH em DCM) para gerar 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-ona (150 mg, rendimento: 87%) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-ona eU
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[0611] Uma mistura de 1-(5-aminopiridin-3-i1)-3-(4- metoxibenzil)imidazolidin-2-o0na (80 mg, 0,24 mmol), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (73 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3s (22 mg, 0,024 mmol), Brettphos (26 mg, 0,048 mmol) e Cs2CO;3 (158 mg, 0,486 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura resultante foi agitada a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de No. Uma suspensão amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 26% (Rt = 0,840 min; MS Calculada: 590,3; MS Obtida: 591,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM/MeOH (20 mL x3, 5/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (0% a 10% de MeOH em DCM) para gerar 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin- 3-i1)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-0na (54 mg, rendimento: 38%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]Jpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona Ao ! O N
AO o
[0612] Uma — solução de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibenzil)imidazolidin-2-ona (54 mg, 0,091 mmol) em TFA (5 mL) foi agitada a 50 ºC durante 16 horas. Uma solução vermelha se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 42% (Rt = 0,754 min; MS Calculada: 471,2; MS Obtida: 471,1 [M+H]*) À mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH (20 mL, 1/1), basificado com NaOH aquoso a 1 N até pH = 8. A camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (20 mL x2, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (1% a 10% de MeOH em DCM), depois purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)|midazolidin-2-ona (11,3 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,57 (6H, s), 2,02-2,11 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, sobreposto com água), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45-8,61 (2H, m), 8,74 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 10,08 (1H, brs).
Exemplo 163: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Cc NV ANO Le EX
[0613] Uma mistura de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona (50 mg, 0,17 mmol), 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (34 mg, 0,18 mmol, sal de HCl), Pda(dba)s (15 mg, 0,017 mmol), Brettphos (18 mg, 0,033 mmol), Cs20CO3 (108 mg 0,332 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão cinza. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 35% (Rt = 0,658 min; MS Calculada: 416,2; MS Obtida: 417,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro,
filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 7-il)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (14,1 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz DMSO-ds) à 2,01-2,10 (2H, m), 2,55-2,59 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,40 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,77-7,88 (2H, m), 7,93 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,24 (1H, brs).
Exemplo 164: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5- dimetil-5»H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Cc SS ANÇO.
Ss. ADO
[0614] Uma mistura de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-0na (25 mg, 0,076 mmol), 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7- amina (16 mg, 0,084 mmol, sal de HCl), Pda(dba)3s (15 mg, 0,008 mmol), Brettphos (15 mg, 0,015 mmol), Cs2CO;3 (50 mg 0,152 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão cinza. À LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 26% (Rt = 0,745 min; MS Calculada: 444,2; MS Obtida: 445,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-
7-il)amino)-5,5-dimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na — (11,0 mg, rendimento: 33%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-ds) 5 1,55 (6H, s), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,57 (2H, m, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33- 4,40 (2H, m), 6,71 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,63 (1H, s), 9,25 (1H, brs).
Exemplo 165: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9- fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao
É SS ANO nNÔ vs
[0615] Uma — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 2,3-di-hidro-[1,A4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (33 mg, 0,17 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol), Cs2CO3 (102 mg 0,314 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão cinza. À LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 27% (Rt = 0,670 min; MS Calculada: 434,1; MS Obtida: 435,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 7-il)>amino)-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-0na (16,4 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-d6s) 5 2,08-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t J= 8,0 Hz), 3,76 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,79-7,86 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, s), 9,30 (1H, brs).
Exemplo 166: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9- fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao Ná ss
[0616] Una — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-7-amina (31 mg, 0,17 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3s (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO;3 (98 mg 0,300 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N2. À mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma suspensão cinza. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 30% (Rt = 0,685 min; MS Calculada: 448,2; MS Obtida: 449,2 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SOa anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 7-il)>amino)-9-fluoro-5-metil-8H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (11,1 ma, rendimento: 16%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz DMSO-ds) ô 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,06-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,73-3,82 (2H, m), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 5,26 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,81-7,88 (2H, m),
7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 9,32 (1H, brs).
Exemplo 167: 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9- fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao FA o nNÊ [s.
[0617] Uma mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-7-amina (30 mg, 0,16 mmol, sal de HCI), Pda(dba)3s (13 mg, 0,014 mmol), Brettphos (15 mg, 0,028 mmol), Cs2CO; (94 mg 0,288 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 14 horas sob atmosfera de N2. À mistura de reação tornou-se uma suspensão preta a partir de uma cinza. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 32% (Rt = 0,749 min; MS Calculado: 462,2; MS Encontrado: 463,1 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x2), salmoura (20 mL x2), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-((2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 7-il)>amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (24,1 mg, rendimento: 36%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz DMSO-ds) à 1,56 (6H, s), 2,06-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 6,71 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84-7,89 (1H, m), 7,95 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,68 (1H, s), 9,34 (1H, brs).
Exemplo 168: 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3- il)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Ao O TA 2N 2 n “O Qua
O Etapa 1: Preparação de 4-(3-metoxipropanoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
BN NO C
[0618] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 53,7 mmol), ácido 3-metoxipropanoico (6,71 g, 64,4 mmol), EDCI (15,4 g, 80,5 mmol) e HOBt (14,5 g, 107 mmol) em DMF anidro (100 mL) foi adicionado EtaN (16,3 g, 161 mmol) a 20-25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20-25 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão vermelha a partir de uma solução amarela. À mistura de reação foi adicionada água (200 mL) e então extraída com EtOAc (200 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL x3), HCl aquoso 1 N (100 mL x 2), NaHCO; aquoso saturado (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 4-(3- metoxipropanoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (13,0 g, rendimento: 89%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 1,47 (9H, s), 2,61 (2H,t, J = 6,4 Hz), 3,35 (3H, Ss), 3,35-3,50 (6H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa 2: Preparação de 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
HAN NNE O
[0619] A uma solução de 4-(3-metoxipropanoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (13,0 g, 47,7 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado HCI 4N/EtOAc (100 mL) a 20-25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20-25 ºC durante 2 horas. À mistura de reação tornou-se turva a partir da solução. A mistura de reação foi concentrada para obter 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (9,80 9, rendimento: 98%, sal de HCI) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô 2,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65-3,80 (4H, m), 9,66 (2H, s).
[0620] O produto (9,80 g, 47,0 mmol) foi dissolvido em água (50 mL), depois basificado com NaOH aquoso 2N até pH = 9 e extraído com DCM/MeOH (25 mL x5, 4/1). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (1,90 g, forma livre) como um óleo amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 2,23 (1H, brs), 2,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80- 2,90 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,55-3,60 (2H, m), 3,69 (2H, t, J= 6,4 Hz).
[0621] A camada aquosa foi liofilizada e o sólido foi suspenso em DCM/MeOH (100 mL, 4/1) e agitado durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi seco sobre Na2SOa anidro e concentrado para obter 3-metoxi-1-(piperazin-1- il)propan-1-ona (1,50 g, forma livre) como um óleo amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCIs) ô 2,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80-2,90 (4H, m), 3,15 (1H, brs), 3,34 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,55-3,60 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3: Preparação de (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3- il)carbamato de terc-butila 2N son N Ox TT”
[0622] Uma mistura de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butila (3,50 g, 12,8 mmol), 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (2,87 g, 16,7 mmol, livre forma), Pd2(dba)3s (1,17 g, 1,28 mmol), RuPhos (1,20 g, 2,56 mmol) e Cs2COs; (8,35 g, 25,6 mmol) em dioxano anidro (50 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,650 min; MS Calculada: 364,2; MS Obtida: 365,3 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (100 mL) e então extraída com EtOAc (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SOa. anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (50% a 100% EtOAc em PE) para obter (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (3,80 g, rendimento: 81%) como goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,52 (9H, s), 2,65 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,15-3,25 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,60-3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,75-3,80 (2H, m), 6,55 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-i1)-3- metoxipropan-1-ona 2N a
NNE O
[0623] A uma solução de (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3- il)carbamato de terc-butila (3,80 g, 10,4 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado HCI 4N/EtOAc (60 mL) a 20-25 ºC. Em seguida, a mistura de reação resultante foi agitada a 20-25 ºC durante 2 horas. A mistura tornou-se turva a partir de uma solução amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 99% (Rt
= 0,320 min; MS Calculada: 264,2; MS Obtida: 265,0 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada para obter 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan- 1-ona (3,40 g, rendimento: 87%, sal de HCI) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,23(3H, s), 3,25- 3,35 (4H, m), 3,50-3,70 (6H, m), 7,08 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,72 (1H, 4d, J=2,0 Hz).
Nota: dois prótons ativos não foram observados.
Etapa 5: Preparação de 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1- il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ae
N VT”
[0624] Uma mistura de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona (60 mg, 0,20 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3)-il) piperazin-1-il)-3-metoxipropan- 1-ona (89 mg, 0,24 mmol, sal de HCI), Pd2a(dba)s (18 mg, 0,020 mmol), Brettphos (21 mg, 0,040 mmol) e Cs2CO; (325 mg, 0,998 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseiíificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 21% (Rt = 0,708 min; MS Calculada: 528,3; MS Obtida: 529,2 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter
1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (18,2 mg, rendimento: 17%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,00-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,25-3,32 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62- 3,70 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,12 (2H, s), 6,76 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J= 8,4, 24 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86-7,91 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,69 (1H, s), 9,61 (1H, brs).
Exemplo 169: 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3- il)>amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ae "OX e
N VT”
[0625] Uma = mistura de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,419 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-i1)-3- metoxipropan-1-ona (85 mg, 0,23 mmol, sal de HCI), Pda(dba);s (17 mg, 0,019 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 ml) e Cs2CO;3 (311 mg, 0,953 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 35% (Rt = 0,719 min; MS Calculada: 542,3; MS Obtida: 543,4 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na (33,7 mg, rendimento: 33%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,90-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,25-3,32 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62-3,70 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,29 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 24 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,60 (1H, brs).
Exemplo 170: 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3- il)>amino)-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao "Os
DN Tv
[0626] Uma mistura de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,48 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-i1)-3- metoxipropan-1-ona (82 mg, 0,22 mmol, sal de HCI), Pda(dba);s (17 mg, 0,018 mmol), Brettphos (20 mg, 0,037 ml) e Cs2CO;3 (297 mg, 0,912 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 32% (Rt = 0,733 min; MS Calculada: 556,3; MS Obtida: 557,2 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada, depois purificada por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) e liofilizada para obter 1-(3-((5-
(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3- c]lpiridin-8-il)pirrolidin-2-0na (15,8 mg, rendimento: 15%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) à 1,57 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10-3,20 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,79 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85-7,92 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,32 (1H, brs).
Exemplo 171: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin- 3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
CU NO e
AAA o
[0627] Uma mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-o0na (60 mg, 0,419 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-i1)-3- metoxipropan-1-ona (84 mg, 0,23 mmol, sal de HCI), Pda(dba);s (17 mg, 0,019 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 ml) e Cs2CO;3 (307 mg, 0,941 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseíificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 13% (Rt = 0,700 min; MS Calculada: 546,2; MS Obtida: 547,3 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SOa anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada, depois purificada por TLC preparativa (DCM/MeOH, 10/1) e liofiizada para obter 1-(9- fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (8,8 mg, rendimento: 9%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,05-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t, J= 8,0 Hz), 2,63 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,10-3,25 (4+3H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,77 (2H, t, J =7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,06 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,86 (1H, d, J= 11,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 9,40 (1H, brs).
Exemplo 172: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin- 3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ae
W TT”
[0628] Una — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin- 1-iI)-3-metoxipropan-1-ona (81 mg, 0,22 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3s (17 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 ml) e Cs2CO;3 (294 mg, 0,902 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N>2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 25% (Rt = 0,719 min; MS Calculada: 560,3; MS Obtida: 561,2 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc/THF (25 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do
CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (21,8 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,54 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65-3,70 (4H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 5,32 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,77 (1H, s), 10,04 (1H, brs).
Exemplo 173: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin- 3-il)amino)-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Co x Tv
[0629] Uma mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,17 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin- 1-iI)-3-metoxipropan-1-ona (78 mg, 0,21 mmol, sal de HCI), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,035 ml) e Cs2CO;3 (282 mg, 0,865 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N>2. A mistura de reação mudou de vermelha para marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 20% (Rt = 0,742 min; MS Calculada: 574,3; MS Obtida: 575,3 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (25 mL), e depois extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (FA a 0,225% como aditivo). A maior parte do
CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada para obter 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil- BH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (22,3 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,57 (6H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,05 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,85-7,90 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,53 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,77 (1H, brs). Exemplo 174: (E)4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao : NÓ PA o | AAN,
À Etapa 1: Preparação de (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc butila Ao OX a | NÉ PA NHBoc
[0630] A uma mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-S-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (400 mg, 0,944 mmol, sal de HCI) em piridina (10 mL) foi adicionado ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)benzoico (224 mg, 0,944 mmol) e EDC.HCI (271 mg, 1,42 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas para obter uma solução marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 43% (Rt = 0,820 min; MS Calculada: 606,3; MS
Obtida: 607,4 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com DCM/MeOH (10 mL/5 mL) duas vezes para obter (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (300 mg, rendimento: 38%) como um sólido marrom.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,51 (9H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03- 2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,34 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,75-8,82 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,10 (1H, s), 9,78 (1H, brs), 10,23 (1H, brs), 10,80 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida Ao nÔ PA NF?z
[0631] Una — mistura de — (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butila (300 mg, 0,494 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (10 mL, 4 Mem EtOAc), a mistura de reação foi agitada a 30 ºC por 2 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 73% (Rt = 0,737 min; MS Calculada: 506,2; MS Obtida: 507,5 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida — (250 mg, em bruto, em bruto, sal de HCI) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5- metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-
il)benzamida do "O a : Ná PA o |
AAN H
[0632] A uma mistura de 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (100 mg, 0,184 mmol, sal de HCI) em piridina (5 mL) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (61 mg, 0,368 mmol, sal HCI), EDCI (71 mg, 0,368 mmol) e pó de peneira 4 A (100 mg), a mistura de reação foi agitada a 25 º C durante 4 horas para obter uma suspensão marrom. À LCMS mostrou que a pureza do produto é de 58% (Rt = 0,714 min; MS Calculada: 617,3; MS Obtida: 618,4 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH;3 a 0,05%.H2Ocomo aditivo), 20 mg foram obtidos, mas o HNMR mostrou que é impuro. O produto impuro foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) para obter (E)4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N- (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- il)benzamida (8,6 mg, rendimento para duas etapas: 8%) como um sólido amarelo pálido.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,81 (6H, s), 3,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,98 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,28 (1H, q, J= 6,8 Hz), 6,52 (1H, d, J= 15,6 Hz), 6,71-6,86 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,74-7,89 (3H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,50 (1H, s), 8,62-8,73 (3H, m), 9,57 (1H, brs), 10,38 (1H, brs), 10,71 (1H, brs).
Exemplo 175: 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Ao OX a : nN PA o |
NAN H
[0633] A uma mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg 0,20 mmol, 0,13 HCI) e ácido 4-(4- (dimetilamino)butanamido)benzoico (128 mg, 0,510 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado EDCI (78 mg, 0,41 mmol) a 28 ºC. Então a mistura de reação foi agitada a 28 º C durante 22 horas. Uma solução amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 95,8% (Rt = 0,600 min; MS Calculada: 619,2; MS Obtida: 620,1 [M+H]*). A mistura de reação foi concentrada até a secura. Em seguida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (TFA a 0,1% como aditivo) e liofilizado para obter 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (23,6 mg, rendimento: 18%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,56 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,91-2,01 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,47 (4H, m), 2,81 (6H, d, J = 3,6 Hz), 3,11 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,85 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,32 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,84 (1H, s), 7,35(1H, d, J= 8,4 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,97 (1H, brs), 10,00 (1H, brs), 10,39 (1H, brs), 10,68 (1H, brs).
Exemplo 176: (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2- enamida
Cho
Z
NE S AE Etapa 1: Preparação de (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc butila Ao 0 DT A o nó N DS A
[0634] A uma mistura de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-0na (160 mg, 0,377 mmol, sal de HCI) em DMF (15 mL) foi adicionado ácido 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)propanoico (100 mg, 0,377 mmol), HOBt (102 mg, 0,754 mmol), EDCI (145 mg, 0,754 mmol) e TEA (114 mg, 1,43 mmol), a mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas para obter uma solução marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 48% (Rt = 0,769 min; MS Calculada: 634,3; MS Obtida: 635,2 [M+H]*). A mistura foi diluída com água (15 mL), depois extraída com EtOAc (20 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL x 2), secos sobre NazSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc/MeOH = 100/1 a 95/5 a 10/1) para obter (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (100 mg, rendimento: 42%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,47 (9H, s), 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,03- 2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 2,89-2,93 (2H, m), 3,82-3,89
(2H, m), 5,381 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,13-7,24 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,30 (1H, brs), 9,95 (1H, brs), 10,54 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)oropanamida Ao OX mm nó An
[0635] A uma mistura de (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno|[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,158 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (5 mL, 4 M em EtOAc), a mistura de reação foi agitada a 30 ºC durante 2 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 88% (Rt = 0,682 min; MS Calculada: 534,2, MS Obtida: 535,0 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)propanamida (90 mg, em bruto, em bruto, sal de HCI) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2- oxopyrrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)but-2-enamida Ao
Z NE * AE
[0636] Uma mistura de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)oropanamida (50 mg, 0,093 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (31 mg, 0,19 mmol, sal de HCI), EDCI (36 mg, 0,19 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 1 hora para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 44% (Rt = 1,613 min; MS Calculada: 645,3; MS Obtida: 646,3 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) para obter (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)but-2-enamida (11,4 mg, rendimento para duas etapas: 18%, sal de FA) como um sólido marrom.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,75 (6H, s), 2,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,81-3,90 (4H, m), 5,27 (1H, q, J=6,0 Hz), 6,45 (1H, d, J= 15,2 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,46 (1H, brs), 10,11 (1H, brs), 10,27 (1H, brs).
Exemplo 177: 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- S5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3- oxopropil)fenil)butanamida Cao nó PA H H O |
[0637] A uma mistura de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)Dropanamida (130 mg, 0,243 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado ácido 4-(dimetilamino)butanoico (82 mg, 0,49 mmol, sal de HCI), EDCI (93 mg, 0,49 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 55% (Rt = 1,590 min; MS Calculada: 647,3; MS Obtida: 648,3 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto. Foi adicionado MeOH (10 mL). Uma parte do sólido vermelho foi precipitada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%.H20 como aditivo) para obter um produto impuro. O produto impuro foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) para obter 4- (dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidina-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida — (14,0 mg, rendimento para duas etapas: 8%, sal de 2 FA) como um sólido laranja.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,54 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,65-1,74 (2H, m), 2,02-2,09 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29-2,34 (2H, m), 2,49- 2,51 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,27 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,20 (1H, t J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,88 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, s), 9,44 (1H, brs), 9,86 (1H, brs), 10,09 (1H, brs).
Exemplo 178: (E)4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida
Ao O N No MP el 47” (o) O o Etapa 1: Preparação de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin-2-ona Ae d TA x 2
O NÓ NH x? NO, o O Primeiro lote:
[0638] A uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- i)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,24 mmol, sal de HCI) em dioxano (4 mL) foi adicionado 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin-2-0na (109 mg, 0,289 mmol), Pd(dba)2 (14 mg, 0,024 mmol), Brettphos (13 mg, 0,024 mmol) e Cs2CO;3 (196 mg, 0,603 mmol), a mistura de reação foi purgada em atmosfera de N2 por 3 vezes e agitada a 50 ºC durante 1 hora, depois aquecida até 100 ºC sob atmosfera de N2 e agitada durante outras 15 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 70% (Rt = 0,762 min; MS Calculada: 591,2; MS Obtida: 592,2 [M+H]*). A mistura foi combinada com a página seguinte.
Segundo lote:
[0639] A uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (400 mg, 1,21 mmol, sal de HCI) em dioxano (4 mL) foi adicionado 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin-2-0na (546 mg, 1,45 mmol),
Pd(dba)2 (69 mg, 0,12 mmol), Brettphos (65 mg, 0,12 mmol) e Cs2CO;s (786 mg, 2,41 mmol), a mistura de reação foi purgada em atmosfera de N2 por 3 vezes e agitada a 50 ºC durante 1 hora, depois aquecida até 100 ºC sob atmosfera de No e agitada durante outras 15 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 84% (Rt = 0,762 min; MS Calculada: 591,2; MS Obtida: 592,2 [M+H]*). A mistura e o lote acima foram combinados e filtrados. O resíduo de filtro foi lavado com DCM (15 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com MeOH/EtOAc (1/2, 30 mL) para obter 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin-2-ona (710 mg, rendimento médio: 83%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,79-3,94 (4H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14-8,20 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,67 (1H, s), 9,47 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1-(3-aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-i)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)imidazolidin-2-ona Ao 0 TA » dA NÓ NH x NH,
O O
[0640] Uma mistura de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-3-(3-nitrobenzil)imidazolidin-2-ona (300 mg, 0,507 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10% de pureza, 50% úmido), a mistura resultante foi purgada com atmosfera de H2 por 3 vezes, depois agitada a 25 “C sob balão de H2 (15 Psi) por 3 horas para obter uma suspensão preta. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,715 min; MS Calculada: 561,3; MS Obtida: 562,5 [M+H]*). A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(3- aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (220 mg, rendimento: 55%) como um sólido amarelo.
Etapa 3: Preparação de (2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1- il)meti)fenil)amino)-2-0x0etil)carbamato de terc-butila Co NÓ NE x? uv (sos o O o
[0641] A uma mistura de 1-(3-aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i)imidazolidin-2-0na (220 mg, 0,392 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Boc-gly-OH (343 mg, 1,96 mmol), TEA (159 mg, 1,57 mmol), EDCI (225 mg, 1,18 mmol) e HOBt (159 mg, 1,18 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 horas para obter uma solução marrom. A LCMS mostrou que a matéria-prima foi retida, depois aquecida até 100 ºC e agitada por mais 46 horas para obter uma solução marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 50% (Rt = 0,791 min; MS Calculada: 718,3; MS Obtida: 719,4 [M+H]*). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (40 mL x 2), secos sobre NazSO2, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo e outro lote ES6958-291 foram combinados e purificados por Combi Flash (DCM/MeOH = 100/1 a 95/5 a 10/1) para obter (2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-0x0etil)carbamato de terc-butila (120 mg, rendimento médio: 30%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,38 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03- 2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,34-3,48 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,80- 3,94 (4H, m), 4,40 (2H, s), 5,28 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,41-6,52 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,95-7,09 (2H, m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58-8,70 (1H, m), 9,45 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-o0xoimidazolidin-1- il) metil)fenil)acetamida Quo Ná e, FAS"
[0642] A uma mistura de (2-((3-((3-(5-((5-metil-8- (2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1- iNmetil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,167 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado EtOAc/HCI (10 mL, 4 M em EtOAc), a reação foi agitada a 25 ºC durante 1 hora para obter uma suspensão esbranquiçada. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 32% (Rt = 1,565 min; MS Calculada: 618,3; MS Obtida: 619,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-
cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1- iNmeti)fenil)acetamida (100 mg, sal de HCI) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,52-3,56 (2H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,91-3,99 (2H, m), 4,46 (2H, s), 5,35 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,89 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,33-7,44 (3H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12-8,20 (1H, m), 8,65-8,72 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,46 (1H, brs), 10,63 (1H, brs).
Nota: dois prótons ativos não foram observados.
Etapa 5: Preparação de (E)4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida Quo O N t o O o
[0643] A uma mistura de 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1- iN)meti)fenil)acetamida (50 mg, 0,081 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (54 mg, 0,32 mmol, sal de HCl), pó de peneira 4A (100 mg) e EDCI (31 mg, 0,161 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 4 horas para obter uma suspensão vermelha. A reação foi repetida uma vez. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 14% (Rt = 1,585 min; MS Calculada: 729,3; MS Obtida: 730,3 [M+H]*). Os dois lotes foram combinados e filtrados. O resíduo de filtro foi lavado com MeOH (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1% de TFA como aditivo) para obter (E)-4-(dimetilamino)-
N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1-il)]metil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2- enamida (32,3 mg, rendimento para duas etapas: 21%, sal de TEA) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,54 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 2,78 (6H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,84 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,31 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,31 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,11-6,20 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,03 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,51-7,60 (2H, m), 7,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,70-8,76 (2H, m), 8,89 (1H, brs), 9,92 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 179: (E)4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2- oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida Co Ná ho, 7
PAN AN OO AD o Etapa 1: Preparação de (4-(hidroximeti)fenil)carbamato de terc-butila
HO ue
[0644] A uma mistura de (4-aminofenil)metano! (2,10 9, 17,1 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado Boc20O (4,09 g, 18,8 mmol) e Na2COs; (2,17 g, 20,5 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 12 horas para obter uma suspensão branca. TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com EtOAc (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com PE (40 mL) para obter (4-(hidroximetil)fenil)carbamato de terc- butila (3,8 g, rendimento: 99%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,48 (9H, s), 4,41 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,05 (1H, brs), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,27 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de (4-(clorometil)fenil)carbamato de terc-butila “O NHBoc
[0645] A uma mistura de (4-(hidroximetil)fenil)carbamato de terc-butila (2,00 g, 8,96 mmol), TEA (1,81 g, 17,9 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado MsCI (1,383 g, 11,6 mmol) gota a gota a 0 ºC e agitada durante 0,5 hora. Em seguida, aqueceu-se até 25 ºC e agitou-se por mais 15,5 horas para obter uma suspensão amarela. A TLC (PE/EtOAc = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi interrompida com água gelada (80 mL) lentamente, depois extraída com EtOAc (60 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (80 mL x2), secos sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter (4- (clorometil)Yfenil)carbamato de terc-butila (2,16 g, em bruto) como uma goma amarela pálida.
Nota: O produto ficou instável em ácido e sílica gel. O produto deve ser usado diretamente sem purificação.
Etapa 3: Preparação de (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2-o0xoimidazolidin-1- inmetifenil)carbamato de terc-butila
DD Br Ds js o A Dnrtsos
[0646] A uma mistura de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (800 mg, 3,30 mmol) em DMF anidra (15 mL) foi adicionado NaH (159 mg, 3,97 mmol, 60% disperso em óleo mineral) a O ºC em porções, a mistura resultante foi agitada a O
ºC durante 0,5 horas e, em seguida, adicionou-se (4-(clorometil)fenil)carbamato de terc-butila (1,08 g, 4,46 mmol) em DMF anidro (5 mL) gota a gota a 0 ºC e depois aqueceu-se até 25 º C e agitou-se por mais 5,5 horas para obter uma solução amarela pálida. A reação foi repetida uma vez. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 42% (Rt = 0,951 min; MS Calculada: 448,1; MS Obtida: 470,0 [M+Na]*). Os dois lotes foram combinados e vertidos em água (80 mL) lentamente. Uma parte do sólido branco foi precipitada e filtrada. O resíduo de filtro foi seco em alto vácuo para obter um resíduo A. O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (80 mL x 2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter um resíduo B. Os dois resíduos foram combinados e purificados por Combi Flash (PE/EtOAc = 6/1 a 3/1 a 1/1) para obter (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)meti))fenil)carbamato de terc-butila (2,18 g, rendimento para duas etapas: 58%) como uma goma amarela pálida.
Etapa 4: Preparação de (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolin-1- iN)meti)fenil)carbamato de terc butila Ao Ná A
AN A D-nosoo
[0647] A uma mistura de 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (99 mg, 0,34 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado (4-((3-(5- bromopiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)|metil)fenil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol), Pd(dba)2 (19 mg 0,034 mmol), Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) e Cs2CO;3 (219 mg, 0,671 mmol), a mistura de reação foi purgada em atmosfera de
N2 por 3 vezes e agitada a 50 ºC durante 1 hora, depois aquecida até 100 ºC sob atmosfera de N> e agitada por mais 15 horas para obter uma suspensão marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 34% (Rt = 0,909 min; MS Calculada: 661,3; MS Obtida: 662,2 [M+H]*). A mistura foi filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com DCM (15 mL x2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com EtOAc/PE (30 mL, 2/1) duas vezes para obter (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc- butila (200 mg, rendimento: 90%) como um sólido vermelho.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,47 (9H, s), 1,54 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,03- 2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,79-3,90 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,27 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,40 (1H,d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J =2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,67 (1H, s), 9,35 (1H, brs), 9,45 (1H, brs).
Etapa 5: Preparação de 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona Ao Ná sh
AN A,
[0648] A uma mistura de (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1- il) metil)fenil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,302 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (20 mL, 4 M em EtOAc), a mistura de reação foi agitada a ºC durante 4 horas para obter uma suspensão amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 47% (Rt = 1,658 min; MS Calculada: 561,3; MS Obtida: 562,2 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (200 mg, em bruto, em bruto, sal de HCI) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 5,35 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,31-7,41 (3H, m), 7,42-7,50 (4H, m), 7,94 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,64-8,71 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,19 (1H, brs).
Nota: dois prótons ativos não foram observados.
Etapa 6: Preparação de (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolin-1-il)metil)fenil)amino)- 2-0x0etil)carbamato de terc butila lo Ná Ao,
AN Ow Nwtsos
[0649] A uma mistura de 1-(4-aminobenzil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin- 1-il)-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-0na (200 mg, 0,334 mmol, sal de HCI) em DMF (10 mL) foi adicionado Boc-gly-OH (293 mg, 1,67 mmol), TEA (135 mg, 1,34 mmol), EDCI (192 mg, 1,00 mmol) e HOBt (136 mg, 1,00 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 1 hora para obter uma suspensão marrom. Em seguida, aqueceu-se até 100 º C e agitou-se por mais 15 horas para obter uma suspensão marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 28% (Rt = 0,868 min; MS Calculada: 718,3; MS Obtida: 719,2 [M+H]*). A mistura foi interrompida com água (20 mL). Uma parte do sólido marrom foi precipitada e filtrada. O resíduo de filtro foi seco em alto vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por lavagem com EtOAc (15 mL) duas vezes para obter (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-0x0etil)carbamato de terc-butila (150 mg, rendimento por duas etapas: 69%) como um sólido marrom.
Etapa 7: Preparação de 2-amino-N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5sH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1- iN)metil)fenil)acetamida Ae Ná neh,
AS “Or e
[0650] A uma mistura de (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1- iN)meti)fenil)amino)-2-ox0etil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,208 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCIVEtOAc (15 mL, 4 M em EtOAc), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 4 horas para obter uma suspensão marrom. À LCMS mostrou que a pureza do produto é de 47% (Rt = 0,824 min; MS Calculada: 619,3; MS Obtida: 620,1 [M+H]*). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um resíduo. O resíduo foi lavado com EtOAc (10 mL) para obter 2-amino- N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-0xopyrrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1-il)]metil)fenil)acetamida (120 mg, em bruto, em bruto, sal de HCI) como um sólido amarelo.
Etapa 8: Preparação de (E)4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-
oxoimidazolidin-1-il)]metil)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida Ao Ná vo, 7
PN XL ON ne o
[0651] A uma mistura de 2-amino-N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-0xopyrrolidin-1- il)-5sH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-oxoimidazolidin-1- iN)meti)fenil)acetamida (60 mg, 0,092 mmol, sal de HCl) em DMF (5 mL) foi adicionado ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (30 mg, 0,18 mmol, sal de HCI), HOBt (25 mg, 0,18 mmol), TEA (28 mg, 0,27 mmol) e EDCI (35 mg, 0,18 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 horas para obter uma suspensão marrom. A reação foi repetida uma vez. A LCMS mostrou que a pureza do produto é de 31% (Rt = 0,847 min; MS Calculada: 729,3; MS Obtida: 753,2 [M+Na]*). Os dois lotes foram combinados e diluídos com água (20 mL), depois extraídos com DCM (25 mL x2), os extratos combinados foram lavados com salmoura (40 mL x2), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter uma resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) para obter (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-i1)-2-o0xoimidazolidin-1- il)meti)fenil)amino)-2-0x0etil)but-2-enamida (14,8 mg, rendimento para duas etapas: 10%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 2,71 (6H, s), 3,46-3,49 (2H, m), 3,81-3,91 (6H, m), 4,00 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,36 (2H, s), 5,27 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,55- 6,64 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 24 Hz), 7,39 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,32 (1H,
d, J= 1,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,59-8,68 (3H, m), 9,46 (1H, brs), 10,11 (1H, brs).
Exemplo 180: (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxazin-9- ona Ao
N N N o Etapa 1: Preparação de (R)-5-(((3-bromo-S-nitropiridin-2- il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona “Nº FB o
[0652] A uma suspensão de (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, 43,4 mmol), 3-bromo-2-cloro-S5-nitropiridina (11,3 g, 47,8 mmol) e K2COs (7,80 9, 56,4 mmol) em CHsCN (100 mL) foi aquecido a 100 “C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 57% (Rt = 0,609 min; MS Calculada: 316,1; MS Obtida: 316,7 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com CH3CN (50 mL x4). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (20% a 100% EtOAc em PE) para obter (R)-5-(((3-bromo-B-nitropiridin-2-il )oxi)metil)pirrolidin-2-0na (10,8 g, rendimento: 79%) como um sólido marrom enegrecido.
17H NMR 1 (400 MHz, CDCIs) 5 1,96-2,04 (1H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,42- 2,57 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10,8, 7,6 Hz), 4,63 (1H, dd, J=10,8, 3,6 Hz), 6,0 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz). 8,98 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Etapa 2: Preparação de (S)-2-nitro-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona NãO
CO Ot AN
À & [o
[0653] A uma mistura de (R)-5-(((3-bromo-5-nitropiridin-2- il)oxi)mMetil)pirrolidin-2-ona (10,8 g, 34,2 mmol), Cul (1,95 g, 10,2 mmol) e Cs2CO;3 (14,5 g, 44,4 mmol) em dioxano anidro (200 mL) foi adicionado N, N'-dimetiletano- 1,2-diamina (221 mL, 34,2 mmol). Em seguida, a mistura de reação foi desgaseiíificada e purgada com N> por três vezes e agitada a 100 ºC por 20 horas sob atmosfera de N2. Uma suspensão marrom se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 78% (Rt = 0,521 min; MS Calculada: 235,2; MS Obtida: 235,9 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada através de uma filtro de celite e lavada com dioxano (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (20% a 50% de EtOAc em DCM) para obter (R)-2-nitro-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (4,30 g, rendimento: 54%) como um sólido amarelo. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,77-1,86 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,59- 2,69 (1H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m) 4,09-4,18 (1H, m), 4,81 (1H, dd, J=3,2, 1,6 Hz), 8,86-8,90 (1H, m), 9,54-9,59 (1H, m). Etapa 3: Preparação de (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona NãO
HAN N O
[0654] Una — mistura de (R)-2-nitro-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 ,A4Joxazin-9-o0na (4,30 g, 18,3 mmol) e Pd/C (800 mg, 10% de pureza em carvão vegetal) em THF (200 mL) foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi hidrogenada com um balão de H2 (15 psi) a 25 ºC por 3 horas. Uma suspensão preta se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 54% (Rt = 0,325 min; MS Calculada: 205,2; MS Obtida: 205,9 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM (25 mL x3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (20% a 80% EtOAc em DCM), depois triturado com PE/EtOAc (20 mL, 1/1), para obter (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d0][1 A4Joxazin-9-o0na (2,08 g, rendimento: 55%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s ) ô 1,59-1,70 (1H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,31- 2,39 (1H, m), 2,58-2,68 (1H, m), 3,73-3,80 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J=9,2,3,2 Hz), 4,98 (2H, brs), 7,26 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,8 Hz) Etapa 4: Preparação do composto (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[A4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona Ae
N N N o
[0655] Uma — mistura de 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona/ (60 mg, 0,19 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (50 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)s (17 mg, 0,019 mmol), Cs2CO;3 (124 mg, 0,381 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 36%
(Rt = 0,586 min; MS Calculada: 483,2; MS Obtida: 484,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com H2O (5 mL), EA (5 mL) e extraída com THF (50 mL x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter (6aR)-2-((5-metil-8- (2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clJpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-ona (26,5 mg, rendimento: 29%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô 1,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,66-1,74 (1H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,48 (2H, sobreposto com DMSO), 2,65-2,70 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (1H, t, J =10,4 Hz), 4,03- 4,11 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 5,24 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J=7,6,2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,36 (1H, t, J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,97 (1H, t, J= 2,8 Hz), 9,31 (1H, brs).
Exemplo 181: (6aR)-2-((9-fluoro-5S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona Ano Oo
N N N O
[0656] Una — mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-0na (48 mg 0,23 mmol), Pd2(dba)s (16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol), Cs2CO;3 (117 mg, 0,360 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS bruta mostrou que a pureza do produto desejado é de 30% (Rt = 0,603 min; MS Calculada: 501,5; MS Obtida: 502,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), EtOAc (20 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter um produto impuro purificado adicionalmente por pré-TLC (DCM / MeOH, 30/1) e liofiizado para obter (6aR)-2-((9-fluoro-S-metil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 4]Joxazin-9-ona (15,1 mg, rendimento: 17%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,64-1,76 (1H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,35-2,46 (3H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 3,71- 3,81 (2H, m), 3,90 (1H,t, J = 10,4 Hz), 4,07 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J= 10,8, 2,8 Hz), 5,25 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,85 (1H, d, J= 11,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,96 (1H, t, J = 2,8 Hz), 9,37 (1H, d, J= 1,2 Hz), Exemplo 182: (R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-9-ona Ano
N N N o
[0657] Uma mistura de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona (60 mg, 0,20 mmol) (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona (53 mg, 0,26 mmol), Brettphos (21 mg, 0,040 mmol), Pd2(dba)3s (18 mg, 0,020 mmol) e Cs2COs (130 mg, 0,399 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N>2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS bruta mostrou que a pureza do produto desejado é de 15% (Rt = 0,583 min; MS Calculada: 469,5; MS Obtida: 470,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO.« anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter (R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8- tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-o0na (10,1 mg, rendimento: 11%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,70 (1H, t, J = 10,8 Hz), 2,07 (2H, d, J= 7,2 Hz), 2,22 (1H, d, J= 10,0 Hz), 2,35 (3H, sobreposto com DMSO), 2,68 (1H, s), 3,82-3,86 (3H, m), 4,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,69 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,08 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,30 (1H, brs), Exemplo 183: (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9- ona Ae
N N N o
[0658] Uma mistura de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona/ (60 mg, 0,18 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-
pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (48 mg 0,24 mmol), Pd2(dba)s (16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol), Cs2CO3 (118 mg, 0,364 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS bruta mostrou que a pureza do produto desejado é de 47% (Rt = 0,610 min; MS Calculada: 497,5; MS Obtida: 498,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1), A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter um produto impuro. Foi purificado adicionalmente por TLC preparativa (DCM/MeOH, 30/1) e liofilizado para obter (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1- il)-5sH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2-d][1 A4Joxazin-9-o0na (23,5 mg, rendimento: 26%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 1,55 (6H, s), 1,70 (1H, t, J = 10,8 Hz), 2,06 (2H, t, J = 3,6 Hz), 2,22-2,25 (1H, m), 241(1H,t, J = 8,0 Hz), 2,49 (2H, sobreposto com DMSO), 2,65-2,74 (1H, m), 3,86 (2H, t, J =10,8 Hz), 3,90 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,05-4,10 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J =6,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37(1H, d, J =2,8 Hz), 8,60 (1H, s), 8,97(1H, d, J =2,8 Hz), 9,28 (1H, brs), Exemplo 184: (R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona
Aro
O
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[0659] Uma mistura de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,17 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (46 mg 0,22 mmol), Pda(dba)s (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,034 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0,0350 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 15 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão amarela a partir de uma vermelha. A LCMS bruta mostrou que a pureza do produto desejado é de 24% (Rt = 0,618 min; MS Calculada: 515,5; MS Obtida: 516,1 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), EtOAc (20 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter um produto impuro. Foi purificado adicionalmente por TLC preparativa (DCM/MeOH, 30/1) e liofilizado para obter (R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil- 8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (19,8 mg, rendimento: 22%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 1,55 (6H, s), 1,65-1,74 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,21-2,25 (1H, m), 2,39-2,48 (3H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 3,77 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,91 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,06-4,09 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 10,8,3,2 Hz), 6,75 (1H, s), 7,01(1H, d, J = 6,8 Hz), 7,87(1H, d, J = 7,2 Hz), 8,37 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,67 (1H, s), 8,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,38 (1H, brs).
Exemplo 185: 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- iN)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao ê TE x
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RX OFB-N o Etapa 1: Preparação de (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de terc- butila
RE Bocí SN El e
[0660] A uma solução de isocianato de clorossulfonilo (2,50 g, 17,7 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi adicionado t-BuOH (1,69 mL, 17,7 mmol) gota a gota a 0 ºC. Após agitação a O ºC durante 0,5 hora, a solução resultante de cloreto de N- Boc-sulfamoil e TEA (5,36 g, 53,0 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-cloro-N-metiletano-1-amina-HCl (2,30 g, 17,7 mmol) em DCM (60 mL) a 0-5º C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 0-5 ºC durante 0,5 hora, depois foi agitada a 20-25 ºC durante 2 horas. A mistura de reação tornou- se uma suspensão amarela a partir da solução. A mistura de reação foi diluída com DCM (250 mL), depois lavada com HCI aquoso a 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 25% em PE) para obter (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de terc-butila (4,50 g, rendimento: 93%) como um óleo amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,50 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (4H, s), 7,12 (1H, brs).
Etapa 2: Preparação de 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2- carboxilato de terc-butila
Boc., o
[0661] Uma mistura de (N-(2-cloroetil)- N-metilsulfamoil)carbamato de terc- butila (4,00 g, 14,7 mmol) e K2CO;s (3,04 g, 22,0 mmol) em DMSO (40 mL) foi agitada a 15-20 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão branca a partir de uma solução incolor. À mistura de reação foi adicionada água (100 mL) e então extraída com EtOAc (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada comágua (100 mL x2), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 25% em PE) para obter 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina- 2-carboxilato de terc-butila (2,80 g, rendimento: 81%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,55 (9H, s), 2,78 (3H, s), 3,31 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,81 (2H, t, J= 6,4 Hz).
Etapa 3: Preparação de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina Oo
[0662] A uma solução de 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2- carboxilato de terc-butila (2,30 g, 9,73 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi adicionado TFA (25 mL) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC durante 1 hora. A reação tornou-se uma solução amarela pálida a partir de uma incolor. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (50 mL) e basificado com DIPEA até pH = 8 e concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 50% em PE) para obter 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5- tiadiazolidina (1,15 g, rendimento: 87%) como um óleo incolor.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,75 (3H, s), 3,36-341 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,47 (1H, brs).
Etapa 4: Preparação de 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-i1)-1,2,5-
tiadiazolidina Nº en
ON
[0663] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (900 mg, 6,61 mmol), 3-bromo-5-nitro-piridina (1,61 g, 7,93 mmol), Cul (378 mg, 1,98 mmol), Cs2CO;3 (3,23 g, 9,91 mmol) e DMEDA (350 mg, 3,97 mmol) em dioxano anidro (80 mL) foram desgaseificados e purgados com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 ºC por 16 horas sob atmosfera de N2. À mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma azul. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 91% (Rt = 0,693 min; MS Calculada: 258,0; MS Obtida: 258,8 [M+H]*). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (50 mL x3) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (1% a 5% de EtOAc em DCM) para obter 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina (1,57 g, rendimento: 92%) como um sólido amarelo. 17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,91 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 8,27 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,19 (1H, d, J= 2,0 Hz). Etapa 5: Preparação de 1,1-dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina Ns se O=S-N o
[0664] A uma solução de 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-i1)-1,2,5- tiadiazolidina (1,57 g, 6,08 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (400 mg) sob atmosfera de N2 a 15-20 “C. Em seguida, a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes e hidrogenada (30 psi) a 25 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução vermelha a partir de uma amarela. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (20 mL x4). O resíduo foi purificado por Combi Flash (5% a 10% de MeOH em DCM) e depois triturado com PE/EtOAc (10 mL, 1/1) para obter 1,1-dióxido de 2-(5- aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina (1,34 g, rendimento: 97%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô 2,72 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,54 (2H, brs), 6,83 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,4 Hz).
Etapa 6: Preparação de 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ch
ORSON
OFSN o
[0665] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina (65 mg, 0,28 mmol), 1-(3-cloro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (108 mg, 0,342 mmol), Pd2(dba)s (26 mg, 0,028 mmol), Brettphos (31 mg, 0,057 mmol) e Cs2CO; (278 mg, 0,854 mmol) em dioxano anidro (4 mL) foi desgaseificada e purgada com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 52% (Rt = 0,744 min; MS Calculada: 506,2; MS Obtida: 507,1 [M+H]*).À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (2% a 10% de MeOH em DCM), depois triturado com EtOAc (5 mL), purificado adicionalmente por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofiizada para obter 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1- dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- iN)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (9,6 mg, rendimento: 7%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (2H, t J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,29 (1H, q, J= 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,03 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,67 (1H, brs).
Exemplo 186: 1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- iN)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao º O “A 2a
O
[0666] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina (65 mg, 0,28 mmol), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona (112 mg, 0,342 mmol), Pd2(dba); (26 mg, 0,028 mmol), Brettphos (31 mg, 0,057 mmol) e Cs2CO;3 (278 mg, 0,854 mmol) em dioxano anidro (4 mL) foi desgaseificada e purgada com N, por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 77% (Rt = 0,772 min; MS Calculada: 520,2; MS Obtida: 521,1 [M+H]*). À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc/THF (20 mL x3, 1/1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi triturado com EtOAc (5 mL), depois purificado adicionalmente por HPLC preparativa (FA a 0,225% como um aditivo). A maior parte do CH3CN foi removida sob pressão reduzida e a parte restante foi liofilizada e o produto foi triturado com CH3CN (5 mL) e liofilizado para obter 1-(5,5-dimetil-3- ((5-(S5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,3 mg, rendimento: 21%) como um sólido branco.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô 1,57 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,91 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,65-8,70 (2H, m), 9,62 (1H, brs).
Exemplo 187: 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetra- hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4Joxazin-8-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao ÇA, Xe
EN Etapa 1: Preparação de (R)-1-(benziloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol NOM oBn
OH
[0667] Uma solução de (S)-2-((benziloxi)metil)oxirano (6,00 g, 36,5 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada gota a gota a MeNH2 (130 mL, 40% de pureza em MeOH) a 0 ºC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 10-15 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão a partir de uma solução. A mistura de reação foi concentrada e a parte restante foi extraída com DCM (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre NarSOs anidro e concentrada para obter (R)1-(benziloxi)-3- (metilamino)propan-2-ol (6,10 g, rendimento: 86%) como um óleo amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,44 (3H, s), 2,65-2,70 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,25-7,40 (SH, m).
Etapa 2: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-((benziloxi)metil)-S-metil- 1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila —N/oBn
SN À P
[0668] A uma solução de (R)-1-(benziloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (6,10 g, 31,2 mmol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado reagente Burgess (18,6 g, 78,1 mmol) a 10-15 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 75 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma incolor. À mistura de reação foi adicionado NHaCI aquoso saturado (100 mL) e depois extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 10% a 30% em PE) para obter 1,1-dióxido de (S)-3-((benziloxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (5,92 9, rendimento: 60%) como uma goma amarela.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,77 (3H, s), 3,33-3,39 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,24-4,31 (1H, m), 4,52-4,60 (2H, m), 7,29-7,40 (5H, m).
Etapa 3: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila
NOT OH TT
[0669] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-3-((benziloxi)metil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (5,92 g, 18,8 mmol) em MeOH absoluto (200 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C a 10% (1,00 g) sob atmosfera de Na. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes e a mistura de reação resultante foi hidrogenada (50 psi) a 50 ºC durante 24 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução incolor a partir de uma amarela. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (10 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em EtOH (25 mL) e concentrado para obter 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-S-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,50 9g, rendimento: 83%) como uma goma incolor.
7H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,80 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m).
Etapa 4: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-nitropiridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila A. o N | o NT pes
[0670] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,30 g, 14,7 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-nitro- piridina (4,19 g, 17,7 mmol) e K2COs (4,07 g, 29,4 mmol) em CH3CN (60 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 2 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou- se uma suspensão marrom a partir de uma amarela. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (20 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 40% de em PE) para obter 1,1- dióxido de (S)-3-(((3-bromo-S-nitropiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina- 2-carboxilato de metila (4,20 g, rendimento: 67%) como uma goma amarela.
Etapa 5: Preparação de 1,1-dioxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-
il)oxi)Metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila e 1,1-dióxido de (S)- 3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-1,2,5/2-tiadiazolidina O o o A ão Hn-SFº NoOA AT + AN co pes a,
[0671] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-S-nitropiridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (4,20 g, 9,88 mmol) e pó de Fe (2,21 g, 39,5 mmol), NHaC! (5,28 g, 98,8 mmol) em EtOH (45 mL) e HO (15 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão preta a partir de uma cinza. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite e o sólido foi lavado com EtoH (20 mL x3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO2. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 50% a 100% em PE) para obter 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (2,40 g, rendimento: 61%) como um sólido amarelo e 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)Metil)-1,2,5/2-tiadiazolidina (860 mg, rendimento: 26%) como um sólido cinza.
Etapa 6: Preparação de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)Mmetil)-5-metil-1,2, B-tiadiazolidina-2- carboxilato-1,1-dioxido de metila ro A o AoA NT eso,
[0672] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de metila (3,20 g, 8,10 mmol),
DIPEA (4,19 g, 32,4 mmol) e DMAP (198 mg, 1,62 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado Boc20O (7,07 g, 32,4 mmol) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N>2. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma incolor. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 80% em PE) para obter (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2- il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato-1,1-dióxido (2,20 9, rendimento: 46%) como uma goma amarela.
7H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,45 (18H, s), 2,80 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 5,30-5,35 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Etapa 7: Preparação de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila Boc, 8º NÇoA NT eso,
[0673] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-4-(((5-amino-3-bromopiridin-2- il)oxi)Metil)-2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (860 mg, 2,55 mmol), DIPEA (1,32 g, 10,2 mmol) e DMAP (62 mg, 0,51 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado Boc20O (2,23 g, 10,2 mmol) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma incolor. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 20% a 50% em PE) para obter 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)]metil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila (1,50 g, rendimento: 92%) como uma goma incolor.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,45 (27H, s), 2,79 (3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,22 (1H, d, J= 2,0 Hz).
Etapa 8: Preparação de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5- tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-butila
ES AN o ANT soci,
[0674] A uma solução de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-terc- butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato de terc-butila (2,20 g, 3,689 mmol) em MeOH (40 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 10% (10 mL) a 15-20 *C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC por 2 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma incolor. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e depois extraído com EtOAc (50 ml x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 30% a 80% em PE) para “obter (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-3- il)metoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (2,00 gd) como uma goma incolor. O rendimento médio foi de 46% para 3 etapas.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 1,55 (9H, s), 2,27 (1H, dd, J = 7,6, 5,6 Hz), 2,84 (3H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 3,62-3,70 (3H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 6,68 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,44 (1H, s).
Etapa 9: Preparação de (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2, 3-d][1,4]oxazin-8-il)carbamato de terc- butila
NO BocHN N
PAN
[0675] Uma — mistura de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5- tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il) carbamato de terc-butila (2,30 g, 5,26 mmol), Cul (301 mg, 1,58 mmol), Cs2COs3 (3,43 g, 10,5 mmol) e DMEDA (278 mg, 3,16 mmol) em dioxano anidro (80 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 74% (Rt = 0,754 min; MS Calculada: 356,1; MS Obtida: 379,2 [M+Na]*). A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite e o sólido foi lavado com EtOAc (25 mL x4). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por Combi Flash (EtOAc a 35% a 70% em PE), depois foi adicionalmente purificado por YMC-Pack CN (EtOH a 0% a 80% de em PE) para obter (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a, 4-tetra-hidropirido [2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4] oxazin-8-il)carbamato de terc-butila (560 mg, rendimento: 30%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,51 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J = 10,4, 5,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10,0, 4,8 Hz), 3,85 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 8,52 (1H, brs), 7,82-7,86 (2H, m).
Etapa 10: Preparação de 1,1-dioxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4- tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 4]/oxazina
EX HAN N OPA
[0676] A uma solução (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]Joxazin-8-il)carbamato de terc-butila (5860 mg, 1,57 mmol) em DCM anidro (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL) a 15-20 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15-20 ºC durante 2 horas. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a partir de uma incolor. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi basificado com NaHCO; aquoso saturado até pH = 8, depois extraído com DCM (15 mL x5). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro e concentrada para obter 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil- 2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4] oxazina (339 mo, rendimento: 84%) como um sólido branco.
7H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 2,80 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J = 10,4, 4,8 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 10,4, 7,2 Hz), 3,83 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 10,8, 3,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,4 Hz).
Nota: Dois prótons de NH2 não foram observados.
Etapa 11: Preparação de 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4- tetra-hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona Cla o TA ANO | é ET oFEN
[0677] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a 4-tetra- hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1 ,4Joxazina (60 mg, 0,23 mmol), 1-(3-cloro- 5-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (88 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)s (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO;3 (229 mg, 0,702 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificado e purgado com N> por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 60% (Rt = 0,671 min; MS
Calculada: 534,2; MS Obtida: 535,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e o sólido foi lavado com DCM/MeOH (10 mL x4, 10/1) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (2% a 10% de MeOH em DCM), depois triturado com CH3CN (5 mL) e liofilizado para obter 1-(5-metil-3-(((S)- 2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3- d][1,4]Joxazin-8-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona/ (30,0 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ó 1,60 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,05-2,16 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,81 (SH, s), 3,35-3,40 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 10,8, 7,2 Hz), 3,76 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,26-4,36 (1H, m), 4,56 (1H, dd, J =11,2,2,8 Hz), 5,34 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J= 8,4, 1,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15-8,25 (2H, m), 8,72 (1H, s), 9,55 (1H, brs).
Exemplo — 188: (S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetra- hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4Joxazin-8-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao | Né E
FIN
[0678] Uma mistura de 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a 4-tetra- hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4Joxazina (60 mg, 0,23 mmol) (ver Exemplo 187, etapas 1-10), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-8H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona (92 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO; (229 mg, 0,702 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi desgaseificado e purgado com N2 por 3 vezes. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A mistura de reação tornou-se uma suspensão marrom a partir de uma vermelha. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 37% (Rt = 0,685 min; MS Calculada: 548,2; MS Obtida: 549,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e o sólido foi lavado com DCM/MeOH (10 mL x4, 10/1) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi Flash (2% a 10% de MeOH em DCM), depois triturado com CH3CN (5 mL) duas vezes e liofilizado para obter (S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1- dioxido-2,3,3a,4-tetra-hidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4] oxazin-8- i)>amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (29,8 mg, rendimento: 23%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,56 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,25-3,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 10,8, 6,8 Hz), 3,70 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J = 11,2, 3,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,68 (1H, s), 9,47 (1H, brs).
Exemplo 189: (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[3,4- d]Jpirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin- 9-ona Pos
O SW ANO | ATA o Etapa 1: Preparação de (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 4Joxazin-9-ona NãO. jo)
Etapa 2: Preparação de 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila Os —OMe “o
O
[0679] A uma mistura em agitação de ácido 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxílico (2,00 g, 9,77 mmol) e DMF (143 mg, 1,95 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (4,3 mL, 48 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 1 hora. Uma solução amarela se formou. A reação foi concentrada no vácuo. MeOH (20 mL) foi adicionado lentamente sob atmosfera de nitrogênio a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 1 hora sob atmosfera de N2. A solução amarela tornou-se gradualmente marrom. A LCMS mostrou que a pureza do produto é 72% (Rt = 0,767 min; MS Calculada: 218,0; MS Obtida: 218,6 [M+H]*). A TLC indicou que um novo ponto principal se formou. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (5% de EA em PE) para obter 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (1,96 g, rendimento: 92%) como um sólido amarelo claro.
17H NMR (400 MHz, CDCI3) ô 2,57 (3H, s), 4,00 (3H, s), 8,61 (1H, s).
Etapa 3: Preparação de 5-(2-fluoro4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila = OO C x Tá
[0680] Uma mistura de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)pirrolidin-2-0na/ (1,26 g, 4,12 mmol), 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxilato de metila (500 mg, 2,29 mmol), Cs2CO;3 (1,49 g, 4,57 mmol) em H2O (4 mL) e Pd(t-BusP)2 (58 mg, 0,11 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada a 100 ºC durante 5 horas sob atmosfera de No. Uma mistura preta se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 49% (Rt = 0,690 min; MS Calculada: 361,1; MS Encontrado: 361,9 [M+H]*). A TLC mostrou que a matéria- prima foi completamente consumida. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi Flash (70% EtOAc em PE) para obter 5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (331 mg, rendimento: 40%) como um sólido amarelo.
Etapa 4: Preparação de 1-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
A OH O
[0681] MeMgBr (3 M em Et2O, 1,1 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxilato de metila (330 mg, 0,913 mmol) em THF (12 mL) e DCM (3 mL) a 10 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 10 ºC durante 2 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era 36% (Rt = 0,705 min; MS Calculada: 361,1; MS Obtida: 362,0 [M+H]*). O NHaCI aquoso saturado (15 mL) foi adicionado seguido por EA (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EA (15 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para obter 1-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-i1)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na (330 mg, em bruto) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5: Preparação de 1-(5,5-dimetil-3-(metiltio)-SH-cromeno[3,4-
d]Jpirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao
O o o
[0682] A uma solução de 1-(S-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-o0na (330 mg, 0,913 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (109 mg, 2,74 mmol, 60% em óleo mineral) a 15 ºC e a mistura resultante foi agitada a 15 ºC durante 1 hora. Uma solução amarela se formou. À TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. O NHaCI aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (15 mL x3). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (45% de EA em PE) para obter 1-(5,5-dimetil- 3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (280 mg, rendimento: 90% para duas etapas) como um sólido amarelo.
Etapa 6: Preparação de 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5SH-cromeno[3,4- d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona Fo i e.
N Px o
[0683] mMCPBA (252 mg, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (5,5-dimetil-3-(metiltio)- SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,292 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 20 horas. Uma solução amarela se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 94% (Rt = 0,620 min; MS Calculada: 373,1; MS Obtida: 374,0 [M+H]*). O Na2SO;3 (15 mL) foi adicionado seguido por DCM (15 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO;3 (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Naz2SO:, filtrada e concentrada para obter 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H- cromeno[3,4-d]pirimidin-8- il)pirrolidin-2-ona (100 mg, rendimento: 91%) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 7: Preparação de (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[3,4-d]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,A4Joxazin-9-ona Po
O SW ANO | v OS
O
[0684] A uma solução de 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5SH-cromeno[3,4- d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-0na (130 mg, 0,348 mmol) e (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetra- hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d0][1,4]Joxazin-9-ona (107 mg, 0,522 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (20 mg, 0,52 mmol, 60% em óleo mineral) a 20 ºC. À mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 12 horas sob atmosfera de N2. Uma solução preta se formou gradualmente. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 40% (Rt = 0,665 min; MS Calculada: 498,2; MS Obtida: 499,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O como um aditivo) e liofilizado para obter (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H- pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona (27,1 mg, rendimento: 16%) como um sólido amarelo.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,60 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,62-1,72 (1H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 2,43 (3H, sobreposto com DMSO), 2,63- 2,71 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,90 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,01-4,09 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J = 10,8, 2,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,0
Hz), 7,84 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, s), 9,38 (1H, brs), 9,90 (1H, s).
[0685] A LCMS mostrou que a pureza do subproduto 1-(3-hidroxi-5,5- dimetil-5SH-cromeno[3 4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-0na é 50% (Rt = 0,596 min; MS Calculada: 311,1; MS Obtida: 311,9 [M+H]*). A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05%: H2O0 como um aditivo) e liofilizado para obter 1-(3-hidroxi-5,5-dimetil-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (3,10 mg, rendimento: 9%) como um sólido branco.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,49 (6H, s), 2,02-2,09 (2H, m), 2,48 (2H, sobreposto com DMSO), 3,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,8,2,0 Hz), 7,38 (1H,d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 12,25 (1H, brs).
Exemplo 190: (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H- cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-9-ona e
N N N o Etapa 1: Preparação de 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila
SA À OO o
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[0686] Uma mistura de 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-oena — (962 mg, 2,98 mmol) 5-cloro-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (500 mg, 2,29 mmol), Cs2CO;3 (1,49 9,
4,58 mmol) em H2O (4 mL) e Pd(t-Bu3sP)2 (58 mg, 0,11 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada a 100 ºC durante 5 horas sob atmosfera de N2. Uma mistura preta se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é 36% (Rt = 0,686 min; MS Calculada: 379,1; MS Obtida: 380,0 [M+H]*). O NaHCO; aquoso saturado (15 mL) foi adicionado seguido por EA (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EA (20 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SOs, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por Combi Flash (60% EtOAc em PE) para obter 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (3891 mg, rendimento: 45%) como uma goma amarela.
Etapa 2: Preparação de 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona A x OH
O o
[0687] MeMgBr (3 M em Et2O, 1,2 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxilato de metila (3890 mg, 1,03 mmol) em THF (12 mL) e DCM (3 mL) a 15 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 15 ºC durante 2 horas. A solução amarela tornou-se uma suspensão. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 84% (Rt = 0,711 min; MS Calculada: 379,1; MS Obtida: 379,9 [M+H]*). O NHaCI aquoso saturado (15 mL) foi adicionado seguido por EA (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EA (15 mL x2). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados para obter 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-0na (390 mg, em bruto, em bruto) como uma goma amarela. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3. Preparação de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5SH-cromeno[3,4- d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao
O eos o
[0688] A uma solução de 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (390 mg, 1,03 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (123 mg, 3,08 mmol, 60% em óleo mineral) a 15 ºC e a mistura resultante foi agitada a 15 ºC durante 1 hora. Uma solução amarela se formou. À LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 65% (Rt = 0,766 min; MS Calculada: 359,1; MS Obtida: 360,0 [M+H]*). A TLC mostrou que a matéria-prima foi completamente consumida. O NHaCI aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (15 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi Flash (35% de EA em PE) para obter 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5SH-cromeno[3,4- d]Jpirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (142 mg, rendimento: 38% para duas etapas) como um sólido amarelo. Etapa 4: Preparação de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)-5SH- cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona Chao os Nó SO
O
[0689] mMCPBA (336 mg, 1,95 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(9- fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidina-2-o0na (140 mg, 0,389 mmol) em DCM (4 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 10 horas. A mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 5 horas. À suspensão tornou-se uma solução amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 96% (Rt = 0,642 min; MS Calculada: 391,1; MS Obtida: 392,0 [M+H]*). O Na2SO;3 (15 mL) foi adicionado seguido por DCM (15 mL). À camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter 1-(9- fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)- 5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, bruto) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5: Preparação de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H- cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona Ao sos Ta o
[0690] mCPBA (345 mg, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(9- fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidina-2-ona (150 mg, 0,399 mmol) em DCM (4 mL) a 25 ºC. A mistura resultante foi agitada a 50 ºC durante 12 horas. A suspensão tornou-se uma solução amarela. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado era de 93% (Rt = 0,657 min; MS Calculada: 391,1; MS Obtida: 392,0 [M+H]*). O Na2SO;s (15 mL) foi adicionado seguido por DCM (15 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO;3 (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada para obter 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-8- il)pirrolidin-2- ona (150 mg, rendimento: 96% para duas etapas) como um sólido amarelo. Usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 6: Preparação de (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[3,4-d]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3- b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-ona ao Ô PpEOS EX
N N N o
[0691] A uma solução de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H- cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,383 mmol) e (S)-2-amino- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-9-o0na (118 mg, 0,574 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (23 mg, 0,58 mmol, 60% em óleo mineral) a 20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 12 horas sob atmosfera de N2. Uma solução preta se formou gradualmente. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é 23% (Rt = 0,697 min; MS Calculada: 516,2; MS Obtida: 517,1 [M+H]*). A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (NH3 a 0,05% H2O0 como um aditivo) e liofiizado para obter (S)-2-((9- fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetra-hidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9-ona (8,9 mg, rendimento: 5%) como um sólido esbranquiçado.
17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67-1,73 (1H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,20-2,25 (1H, m), 2,37-2,45 (3H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 3,78 (2H, t, Jy = 7,2 Hz), 3,92 (1H, t, J = 10,8 Hz), 4,04-4,11 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 11,2, 24 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,14 (1H, dy J= 2,0 Hz), 9,01 (1H, s), 9,38 (1H, brs), 10,04 (1H, s).
Exemplo 191: N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
Ao o
[0692] Uma mistura de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol) e Brettphos (21 mg, 0,038 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada a 50 ºC durante 10 min. 1-(3-amino- 5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (75 mg, 0,24 mmol), N-(5- bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (59 mg, 0,24 mmol) em dioxano (4 mL) e Cs2CO;3 (197 mg, 0,606 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 12 horas. Uma mistura marrom enegrecida se formou. A LCMS mostrou que a pureza do produto desejado é de 50% (Rt = 0,613 min; MS Calculada: 473,2; MS Obtida: 474,2 [M+H]*). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,225% de FA como aditivo) e liofilizado para obter N-(5-((5,5-dimetil-8-(2- oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)>amino)-2-metoxipiridin-3- iN)acetamida (19,9 mg, rendimento: 17%) como um sólido amarelo.
7H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,54 (6H, s), 2,02-2,11 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,48 (2H, sobreposto com DMSO), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,61 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,34 (1H, brs).
[0693] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento geral descrito neste documento, bem como o procedimento individual para quaisquer compostos estruturalmente relacionados. O procedimento utilizou os reagentes, solventes e materiais primários apropriados de acordo com os produtos finais. Todas as reações foram realizadas sob condições adequadas, incluindo mas não se limitando a, temperatura, pressão e tempo.
A Tabela 1 ilustra compostos da invenção que foram preparados de acordo com qualquer método sintético descrito acima, usando materiais primários adequados, reagentes e condições apropriadas e necessárias para esses compostos.
192 (S)-2-(((R)-5-metil-8- o. (2-oxopirrolidin-1-il)- H 5H-cromeno[4,3- NaN RN clpiridin-3-il)amino)- | (TX 6,6a,7,8-tetra-hidro- Ú no 9H-pirido[2,3- b]lpirrolo[1,2- N o d][1,4Joxazin-9-ona (o) 193 (S)-2-(((S)-5-metil-8- o. (2-oxopirrolidin-1-il)- Fr 5H-cromeno[4,3- NaN AA N clpiridin-3-il)amino)- | (CX 6,6a,7,8-tetra-hidro- DD nÔ Oo 9H-pirido[2,3- . blpirrolo[1,2- N o mr d][1,4Joxazin-9-ona o 194 (S8)-2-((8-(2- O, oxopirrolidin-1- E il)espiro[cromeno[4,3- Não N RN clpiridina-5,3"- | (CX oxetan]-3-il)amino)- Ú nO 6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3- CX o“Lo b]pirrolo[1,2- d][1 4]Joxazin-9-ona o 195 (8S8)-2-((8-(2- o, oxopirrolidin-1- " iNespiro[cromeno[4,3- NaN e N clpiridina-5,1'- | P TX ciclobutan]-3- NO iNamino)-6,6a,7,8- tetra-hidro-9H- CX o pirido[2,3- o b]pirrolo[1,2- d][1 4]Joxazin-9-ona
Exemplo N-(5-((5-metil-8-(2- FF oxopirrolidin-1-i1)-5H- HAN cromeno[4,3-c]piridin- NE N 3-i)amino)piridin-3-il)- a O 1H-benzo[d]imidazo!- ” ZOO 7-carboxamida
AO o 197 (S)-2'-((5-(3-fluoro-4- (2-oxopirrolidin-1- & iNfenil)piridin-2- k N i)amino)-6a',7'-di- SO x hidro-6'H,9'H- F. AN Êo espiro[ciclopropano- 1,8'-pirido[2,3- CK b]pirrolo[1,2- o d][1,4Joxazin]-9"-ona 198 (E)-N-(5-((5,5-dimetil- x 8-(2-oxopirrolidin-1- We OS TA iI)-5H-cromeno[4,3- Í clpiridin-3- ce 7 9 iN)>amino)piridin-3-il)—-4- A e (4-(dimetilamino)but- > 2- enamido)benzamida 199 (E)-N-(3-(3-((5-((5,5- dimetil-8-(2- O. AAA oxopirrolidin-1-i1)-5H- ox” : Ú cromeno[4,3-c]piridin- CX e 3-il)amino)piridin-3- > iN)amino)-3- oxopropil)fenil)-4- (dimetilamino)but-2- enamida 200 (E)-4-(4- vç (dimetilamino)but-2- A nO TA enamido)-N-(5-((8-(2- OD " oxopirrolidin-1-i1)-5H- cs “ cromeno(4,3-clpiridin- | CX 3-il)amino)piridin-3- ? i)benzamida
Exemplo 201 (6aS)-2-((9-fluoro-5- metil-8-(2- o oxopirrolidin-1-i1)-5H- nd ' cromeno[4,3-clpiridin- (ES (XxX 3-i)amino)-8-hidroxi- F. D no 6,6a,7,8-tetra-hidro- 9H-pirido[2,3- K o b]pirrolo[1,2- o d][1,4Joxazin-9-ona 202 1-(4-(piridin-4-i1)-5H- cromeno[4,3-c]piridin- N 8-il)pirrolidin-2-ona | S CAN |
AA o 203 1-(5-metil-4-(piridin-4- ilamino)-5H- N RW cromeno[4,3-clpiridin- Í S Í N 8-il)pirrolidin-2-ona A N A
H
SOS o 204 (6aS,8R)-2-((9-fluoro- 5-metil-8-(2- A O. oxopirrolidin-1-i)-5H- | NO cromeno[4,3-c]piridin- F É | LX n 3-il)amino)-8-hidroxi- MW NTE N 8-metil-6,6a,7,8-tetra- H hidro-9H-pirido[2,3- fo 7 b]lpirrolo[1,2- HO d][1 ,4Joxazin-9-ona 205 (6aS,8R)-8-hidroxi-8- metil-2-((5-metil-8-(2- A O. oxopirrolidin-1-i)-5H-"/ NO cromeno[4,3-c]piridin- É | XX n 3-il)amino)-6,6a,7,8- Sy N SS N tetra-hidro-9H- H pirido[2,3- 7 blpirrolo(1,2- O nô d][1,4Joxazin-9-ona
Exemplo 206 (6aS)-8-hidroxi-2-((5- metil-8-(2- SA O. oxopirrolidin-1-i1)-5H- OÕ NO. cromeno[4,3-c]piridin- O LX H 3-il)>amino)-6,6a,7,8- SW NOR N tetra-hidro-9H- H pirido[2,3- Õ blpirrolo[1,2- OH d][1,4Joxazin-9-ona 207 1-(5-metil-4-(piridin-4- 2N il)-5H-cromeno[4,3- | c]piridin-8-il)pirrolidin- à Í Ss 2-ona 4N
A
O 208 1-(5,5-dimetil-3-((1- H | metil-2,3-di-hidro-1H- Ne e N pirido[2,3- LD TX J bI[1 ,A4Joxazin-7- NOO i)jamino)-5H- Ni Oo cromeno[3,4- CX d]lpirimidin-8- o il)pirrolidin-2-ona 209 (S)-2-((5,5-dimetil-8- O, (4-metilisoxazol|-3-il)- H 5H-cromeno[4,3- Nã2N AN cJpiridin-3-il)amino)- l> TX 6,6a,7,8-tetra-hidro- NO 9H-pirido[2,3- Não blpirrolo[1,2- o º d][1,4Joxazin-9-ona 210 (S)-2-((5,5-dimetil-8- O (4-metil-4H-1,2,4- H triazol-3-il)-5H- SE RN cromeno[3,4- | Na (CX dlpirimidin-3- NO iN)>amino)-6,6a,7,8- Ns o tetra-hidro-9H- NA pirido[2,3- N b]pirrolo[1,2- d][1 ,4Joxazin-9-ona
Exemplo 211 (S)-2-((5,5-dimetil-8- O. (4-metil-4H-1,2,4- H triazol-3-i)-5H- NaN AN cromeno[4,3-c]piridin- | Z TX 3-il)amino)-6,6a,7,8- NãO tetra-hidro-9H- Ns o pirido[2,3- ANN b]pirrolo[1,2- n d][1,4Joxazin-9-ona 212 N-(5-((5,5-dimetil-8- 4 Rage À (2-oxopirrolidin-1-il)- C o É <Q 5H-cromeno[4,3- o N o clpiridin-3- a "” 2% iNamino)piridin-3-i1)-4- (2-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- i)>amino)etoxi)etoxi)et oxi)acetamido)benza mida 213 N-(5-((5,5-dimetil-8- k eo (2-oxopirrolidin-1-il)- ada A O TALO 5H-cromeno[4,3- ss Uo e A clpiridin-3- Al. O il)>amino)piridin-3-i1)-4- & QD" (4-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)oxi)>acetamido)buta namido)benzamida 4-formamido-3- Noeeo hidroxi-N-(5-((5-metil- n A O 8-(2-oxopirrolidin-1- ( O T or iI)-5H-cromeno([4,3- dá NANA c]lpiridin-3- N uv iN)amino)piridin-3- A i)benzamida º Ensaios bioquímicos Exemplo 214: Ensaio bioquímico ADP-Glo
[0694] As séries de diluição dos compostos foram preparadas em DMSO a 100 vezes a concentração final do ensaio (ni=n09/3 em 10 pontos). Os compostos foram ainda diluídos até três vezes a concentração do ensaio em tampão de ensaio (MOPS a 20 mM, pH 7,2, cloreto de magnésio a 25 mM, Tween 20 a 0,005%). 6 ul dos compostos diluídos foram adicionados a uma placa de ensaio de 384 poços, seguidos por 9 ul de uma mistura consistindo em PIP4K2A a 4 nM (proteína de comprimento total, SignalChem) e PI(5)P diC8 a 100 uM (Tebu-Bio). A enzima e os compostos foram pré-incubados em temperatura ambiente por 15 minutos.
[0695] Em seguida, 3 ul de uma solução contendo 60 UM de ATP (Promega) em tampão de ensaio foram adicionados aos poços contendo composto e enzima e a mistura foi realizada por pipetagem várias vezes. A reação foi incubada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, 18 ul do Reagente ADP-Glo'" (Promega) foram adicionados para interromper a reação da quinase e esgotar o ATP não consumido, a mistura foi realizada por pipetagem várias vezes. A placa foi incubada em temperatura ambiente por 40 minutos antes da adição de 36 ul do Reagente de Detecção de Quinase (Promega) para converter ADP em ATP e introduzir luciferase e luciferina para detectar ATP. A reação foi incubada em temperatura ambiente por 40 minutos antes da luminescência ser medida em um contador multirrótulo Victor 3V 1420 (Perkin Elmer).
[0696] Foi calculada a porcentagem de inibição dos compostos em comparação com as amostras de controle tratadas com dimetil sulfóxido. À concentração do composto versus a porcentagem de inibição foi ajustada para gerar valores ICso. Os resultados obtidos com este ensaio são divulgados na Tabela 2-4 abaixo.
Exemplo 215: Protocolo de Ensaio--PIP4KtypellA
[0697] As enzimas PIP4KtypellA e B com tag GST foram superexpressas em E. Coli e purificadas até >80% de homogeneidade. Inositol-5-fosfato de fosfatidil (PISP, nº Cat. 850152, Avanti Polar Lipids Inc.) foi usado como substrato lipídico e fosfatidil etanolamina (DOPE 18:1, nº Cat. 850725, Avanti Polar Lipids Inc.) foi usado como lipídeo carreador para ensaios. ATP e o GTP ultrapuros foram adquiridos da Bellbrooke Labs. Os reagentes ADP Glo foram obtidos da Promega. O reagente Transcreener FI foi obtido da Bellbrooke Labs.
Tampões:
1. Mistura de tampão HEPES: HEPES a 200 mM, pH 7,4, MaCk2 a 50 mM, 0,05% v/v triton X 100
2.Tampão HNE: HEPES a 20mM, pH 7,4, NaCl a 100 mM, EGTA a 0,5 mM
3.Tampão H:E: HEPES a 30 mM, pH 7,4, EGTA a 1 mM
[0698] Preparação da enzima: PIP4KtypellA com tag GST (5 ul, 1,43 mg/mL) foi diluída (1:10) a 50 ul usando tampão HNE. Da solução estoque diluída a 1:10, uma alíquota de 6,4 uL foi adicionalmente diluída para 5 mL usando tampão HNE para gerar 5X solução estoque de enzima (2,5 nM).
PIP4KtypellB com tag GST (3,4 ul, 2,77 mg/mL) foi diluída para 5 mL usando tampão HNE para gerar 5x solução estoque de enzima (25 nM)
[0699] Preparação lipídica: Em um frasco de vidro de pirex de 10 mL, 1 ug de PISP e 1 ug de DOPE foram suspensos em 2,5 mL de mistura de tampão HEPES e 2,5 mL de tampão H:E. O conteúdo foi misturado e sonicado durante 3 minutos para gerar uma solução estoque lipídica translúcida.
[0700] Preparação do Composto: Os compostos foram armazenados como reservas de 5 MM em DMSO puro como temperatura ambiente em frascos de vidro. Os estoques de 5 mM foram diluídos para 2 mM e depois diluídos em série (3X) em DMSO puro em placas de polipropileno de 96 poços. Das soluções estoque diluídas em série, 3 uL foram distribuídas em 250 uL de DMSO a 25% (em água) para gerar 5X de soluções estoque de compostos. Normalmente, a maior concentração de composto foi de 24 uM.
Exemplo 216: Ensaio de inibição de PIP4KtypellA
[0701] O volume do ensaio foi mantido em 25 ul. A cada poço da placa de reação, foram distribuídos 10 ul de solução estoque lipídica (razão 1:1 de
PISP:DOPE). Isto foi seguido pela adição de 5 ul de composto em DMSO a 25%. Então, para cada poço, foram distribuídos 5 ul da enzima typellA a 2,5 nM (5X). O conteúdo foi bem misturado e incubado durante 1 h a 27 ºC. Após 1 h, a reação foi iniciada adicionando 5 ul de 50 uM de ATP e o conteúdo foi bem misturado com um pipeteiro multicanal. A concentração final dos reagentes é a seguinte: HEPES 50 mM, pH 7,3, MgCl2 a 10 mM, NaCl a 20 mM, triton-X100 a 0,01% v/v, DMSO a 5%, ATP a 10 UM, PISP a 80 uM (2 ug), DOPE a 2 ug e PIPAKIIA a 0,5 nM. Normalmente, a maior concentração dos compostos foi 4,8 UM e a menor concentração foi O.
[0702] Após 1 hora, a reação foi suprimida pela adição de 25 ul do reagente ADP Glo. O conteúdo foi incubado durante 1 hora. Posteriormente, foram distribuídos 50 ul de reagente de detecção de quinase. O conteúdo foi incubado por mais uma hora. A luminescência foi lida usando o leitor de placas Molecular Devices Paradigm. Cada placa tinha um controle "Sem inibidor" (atividade máxima, 4 poços) e um espaço vazio (ruído de fundo, 4 poços). Foi feita a média dos espaços vazios e os mesmos foram subtraídos de todos os outros poços. Usando uma curva de calibração, RLU foi convertida em ADP uM (produto). IC50 foi calculada plotando a atividade residual (expressa como % de controle sem inibidor) vs. log [inibição, concentração] Exemplo 217: Ensaio de inibição de PIP4KtypellB
[0703] O volume do ensaio foi mantido em 25 uL. A cada poço da placa de reação, foram distribuídos 10 ul de solução estoque lipídica (razão 1:1 de PISP:DOPE). Isto foi seguido pela adição de 5 ul de composto em DMSO a 25%. Então, para cada poço, foram distribuídos 5 ul de enzima typellB a 25 nM (5X). O conteúdo foi bem misturado e incubado durante 1 h a 27 ºC. Após 1 h, a reação foi iniciada adicionando 5 ul de GTP a 500 uM e o conteúdo foi bem misturado com um pipeteiro multicanal. A concentração final dos reagentes é a seguinte: HEPES a 50 mM, pH 7,3, MgCl2 a 10 MM, NaCl a 20 mM, triton-X100 a 0,01% v/v, DMSO a 5%, GTP a 100 uM, PISP a 80 uM (2 ug) DOPE a 2 ug e PIP4KIIB a 5 nM. Normalmente, a maior concentração dos compostos foi 4,8 UM e a menor concentração foi O.
[0704] Após 2 horas, a reação foi suprimida pela adição de 25 ul de reagente Transcreener FI. O conteúdo foi incubado a RT durante 1 hora e a Fluorescência (Ex: 584 Em: 623) foi lida usando o leitor de placas Molecular Devices Paradigm. Cada placa tinha um controle "Sem inibidor" (atividade máxima, 4 poços) e um espaço vazio (ruído de fundo, 4 poços). Foi feita a média dos espaços vazios e os mesmos foram subtraídos de todos os outros poços. Usando uma curva de calibração, RFU foi convertida em GDP uM (produto). IC50 foi calculada plotando a atividade residual (expressa como % de controle sem inibidor) vs. log [inibição, concentração] A Tabela 2 representa a atividade PISP4AK dos com postos (Exemplos Nº.:) da invenção organizada de acordo com o ensaio de inibição de PIP4K2 A quinase. Ensaio de Quinase- PIP4K2 A ICso < 1 nM 40
AIC50< 1 AM
L 8 | 55
LL 6 | 83
LL 6 | 97
LL &s&« | 103 149
Ensaio de Quinase- PIP4K2 AIC50< 1 nM Ensaio de Quinase- PIP4K2 A 1 <1ICso< 10 nM 48 Ensaio de Quinase- PIP4K2 A 10 <IC5so < 100 nM
Ensaio de Quinase- PIPAK2 A 10 < IC50< 100 nM Ensaio de Quinase- PIP4K2 A 100 < IC50 < 1000 nM A Tabela 3 representa a atividade de PISP4K dos compostos (Exemplos Nº .:) da invenção arranjada de acordo com o ensaio de inibição de ADP-glo PIPAK 2A quinase.
Ensaio de ADP-glo quinase PIP4K 2A IC5o < 1 nM 82 69
PIPA4K 2A IC50 < 1 nM 58
E 156 189 206 PIP4K 2A 1 <IC50< 10 nM 42
PIP4K 2A 1 <IC50< 10 nM 49 44
E 99 130 132
PIP4K 2A 1 <IC50< 10 nM 140 Fes 125 102 118 182
PIP4K 2A 1 <IC5so< 10 nM PIP4K 2A 10 < ICso < 100 nM 8 || LL % |
Ensaio de ADP-glo quinase PIPA4K 2A 100 < ICso < 1000 nM 127 Ensaio de ADP-glo quinase PIP4K 2A IC50 > 1000 nM A Tabela 4: representa a atividade PISP4K dos compostos (Exemplos Nº.:) da invenção organizada de acordo com o ensaio de inibição de PIP4K2 A quinase.
Ensaios de trans-FI P quinase: PIP4K2B 1 < IC5o < nM 40 73 83 quinase: PIPAK2B 1 < ICso< nM 47 LL &s&« | 146 155 189 206 quinase: PIPAK2B 10 < ICso < 100 nM 149 LL e || quinase: PIP4K2B 10 < IC5so < 100 nM 140 Le 126 102 173 174 quinase: PIP4K2B 10 < IC5so < 100 nM quinase: PIPAK2B 100 < ICs5o < 1000 nM 52 LL ss | LL ee || LL e || Ensaios de trans-F| P quinase: PIPAK2B IC50 > 1000 nM
Ensaios de trans-FI P quinase: PIP4K2B IC50 > 1000 nM Equivalentes
[0705] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I): R, w. Re
DO
OO (1) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável dele, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A1 é heteroaril de 5 a 6 membros; o anel A? é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais Rs; W é -O-, —-NH-, —N(C1-+6 alquil)--, —YN(C3-8 cicloalquil)--, —N(aril)-- ou —-N(hetero- aril)—; G é uma ligação, -O—, -NH— ou —N(C1-6 alqui!)-—; R1 é -N(Rs)C(O)R6, -C(O)N(Rs)(Rs), —=S(O)aN(Rs)(Rs), -N(Rs)S(O)2R6 ou he- teroaril, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rr; R2 é H, halogênio, -OH, —=NH2, =NO2, =<CN, =-COOH, -C(O)NH>, C1-6 alquil, C1+ alcoxi, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; R3 e Ra são, cada um, independentemente —H, halogênio, C1-6 alquil, C1+6 al- coxi, ou Ca. cicloalquil, em que o alquil, alcoxi ou cicloalquil é opcionalmente substi- tuído por um ou mais halogênio, -OH e -NH>z; ou R3 e Ra, quando em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um Ca cicloalquil ou heterociclil; R5 e Re são independentemente, em cada ocorrência, —H, C1-6 alquil, Ca.6 al- quenil ou C2.6 alquinil, em que o alquil, alquenil ou alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais R7; ou R5 e Re, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R7;
R7 é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH2, -NO>2, -CN, C1-6 alquil, C1+6 alcoxi, Ca.8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril;
Re é independentemente ——N(Rs)C(O)Ri1o, —N(Rs9)C(O)JOR16, — N(Rg9)C(O)N(Rg)(Rio), —N(Rg)C(O)N(R9)(R11), —N(Rg)S(O)2R10, - N(R9)S(O)aN(R9)(Rio), —S(O)2LRio N(R9)(Rio), -OR10, —CF3, —CHF2, Rio, — N(Rg9)C(O)R11, -N(R9)(R11) ou halogênio; ou dois Rg, com os átomos aos quais eles estão ligados, formam Ca-s cicloalquil ou heterociclil, em que o heterociclil ou cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais Ri2;
cada Rg ou Rio é independentemente, em cada ocorrência, -H, C1-6 alquil, Ca- 8 cicloalquil ou heterociclil, em que o alquil, cicloalquil ou heterociclil é opcionalmente substituído por um ou mais R13; ou
Roe R1o, em conjunto com o átomo ao qual cada um deles está ligado, formam um anel heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R14 cada R11 é aril, Ca-.8 cicloalquil, heterociclil ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por u ou mais R18 e o cicloalquil ou hetero- ciclil é opcionalmente substituído por um ou mais R19;
cada R12 é independentemente C1-6 alquil, Ca-6 cicloalquil, -OR20, -C(O)R209, — C(O)OR20, -S(O)2R20 ou 0x0; ou dois R12, em conjunto, podem formar um C3.8 cicloalquil ou heterociclil, em que o cicloalquil ou heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ria;
R13 é —H, halogênio, —-CN, oxo, C1-6 alquil, =OR20, —-C(O)2R20, C3-8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril, aril ou -C(O)N(R22)(R22), em que o alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais Rs;
R11 é independentemente —-C(O)OR 20; -C(O)R20, -OR20, 0x0, C1+6 alquil, he- terociclo, C3-8 cicloalquil ou aril, em que o alquil, heterociclo, cicloalquil ou aril é opci- onalmente substituído por um ou mais Ri16; ou dois R14, em conjunto, podem formar um Ca. cicloalquil ou heterociclil;
R15 é —H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, heteroaril, aril, =-N(R22)(R22), -N(R22)C(O0)OR22 ou -N(R22)C(O)-U-N(R22)-XZ;
U é -(CH2)p-, -(CH2),-Ar-, - CH=CH(CH2)y— ou heterociclil,
Z é -R22 ou -C(O)-U-N(R22)(R22);
R16 é C3.8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril, em que o heterociclil, ciclo- alquil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais R17;
R17 é independentemente -OR22, -N(R22)(R22) ou —-N(R22)C(O)—V—N(R22)-E;
V é (CH2)J—, -(CH2))-Ar- ou -CH=CH(CH2)n-;
E é -—R22 ou -C(O)—V-N(R22)(R22);
Ar é aril;
Ri8 é halogênio, C1-6 alquil, Ca. cicloalquil, -OR20, —-N(R20)(R21), =C(O)R2o, OXx0, -N(R22)C(O)OR 22, -N(R22)C(O)-Q—-N(R22)-F ou -N(R22)-Q—-N(R22)-F;
Q é -CH=CH(CH2)I, -(CH2)m—, -(CH2O0)m—, -(CH2)1m—Ar— ou -(CH2CH20)o— (CH2)I-;
F é —H, C1-6 alquil, aril, heteroaril, =C(O0)-Q-R22 ou -C(O0)-Q-N(R22)(R22), em que o alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R22; ou dois Ri:8, quando em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um está ligado para formar um grupo C3-8 cicloalquil ou heterocíclico opcionalmente substituído por -OR21 ou 0x0;
R19 é independentemente —H, halogênio, -OH, —-NH>2, oxo, -C(O)R20, -OR22, C3+ cicloalquil ou C1-6 alquil; ou dois Ris, quando em átomos adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os átomos aos quais cada um está ligado para formar um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R22;
R20o é —H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, Ca.6 alquinil, C3-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril é opcionalmente substituído por um ou mais —H, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquil, C1+6 alcoxi, Ca8 cicloalquil, heterociclil, heteroaril ou aril; R21 é —H, C1-6 alquil ou —-C(O )R22; cada R22 é independentemente —H, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, Ca2.6 alquenil, Ca2-6 alquinil, Ca-8 cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada p é independentemente 1-4; cada n é independentemente 1-4; cada m é independentemente 1-4; e o é 1-3.
2. "Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (la): Re 7O X wm Ps Rs * Rz Y 2 | ZA) Re(la), em que Y: é CH ou N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (lb): o R; Re MW. Ra 1 R5 À Ra RR (es
Ê Re(lb), em que Y: é CH ou N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (1c):
o o E R3 Res S W. Ra
À Rs kh Rs Ná R (lc), em que Y: é CH ou N.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (ld): R o. Ra
R 4 Re
R
R Y q FE Re (Id), em que Y: é CH ou N.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (le): Ro Ra 4 Re
S Rx Y SE) Rs(le), em que Y: é CH ou N.
7. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Ih): R; R 3
O < CO (Ih).
8. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (li): Ro Re
DÊ pe Ra EC HR) d (li),
em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e pé 1,2ou3.
9. “Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (lj): R, w. Re
OE 28 Xs R (a) e—É X FR, cx x (1) em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N, e não mais do que dois de a, b, ce d são N; X;3 e Y3 são, cada um, independentemente -O-, -CH2-, ou -N(Rs)-; pé1,2ou3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Ik): R; w Ra
IL ne? Xa Rz (a) ECA X (R12)s nO
SL o OS (1), em que: a, b, c, e d são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce d é N; e não mais do que dois de a, b, c, deesãoN; Xa Ee Z1 são, cada um, independentemente -O-, -N(R12)- ou -C(R12)(R12)-; e wé1,2ou3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Il):
R Rs:
IL
A té e O
R * (De, H (e) (R1e8) (a), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20U3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Im): R R; mw. Pe
DON
A br “e O PE. EN H (&) (R1e) (Im), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr deesãoN;e AÉé1,20U3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (In): R. Re
E pe Rz2 (a) GE | Ria
ONA ”P XY. A qm em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr de esãoN;
Ya É -O—, -N(R14)— ou -C(R14)(R14); e Péo 1ou2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (lo): R Rs mw. Re
OE
PE 2 s A (lo), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (lp): R; mi Re
DE
A be O & Ta) OX Re “o (Pp): em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, ce, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr de esãoN.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (lg): R Ra W. 3
DÊ
A bà e O
MOL H (Gs) N(R22)C(0)-Q-N(R22)-F (1a), em que:
a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, c , de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr de esãoN.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (Ir): Ri mw. Rê
ISS ad N Re Ro) NRO) NRO? (11), em que: a, b, c, de e são, cada um, independentemente C ou N, em que pelo menos um dentre a, b, cr, de e é N, e não mais do que dois de a, b, cr, deesãoN.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dos grupos que consistem em: N,N,5-trimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3- clpiridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[A4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)-5-metil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; B-ciclopropil-N N-dimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cro- meno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona; N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-2-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; (6aS)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
B-ciclopropil-N, N-dimetil-3-(((S)-9-0x0-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pir- rolo[1,2-d][1 4]oxazin-2-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(5-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrila; BS-ciclopropil-N, N-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8- carboxamida; 1-(5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridina-8- carboxamida; N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((S5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirroli- din-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)-5-metil-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-(((R)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-(((S)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piri- din-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pir- rolidin-2-ona;
1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-0na; 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((S5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pir- rolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7- iN)>amino)-S-metil-5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)- N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)- S5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7- iN)>amino)-N,N,5-trimetil-5SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil- 5H-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-
iN)>amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridina-8-carboxamida; 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)acetamida; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)metanossulfonamida; 1-(3-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil- S5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)- N-metilmetanossulfonamida; 1-(5-((S5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona; 7-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)>amino)-2,3-di- hidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazina-1-carboxilato de metila; 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil )piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- iN)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihi- dro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina-1-carboxilato de metila; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida; 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirroli- din-2-ona;
1-(9-fluoro-S-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirroli- din-2-ona; (6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazina-1-carboxilato de metila; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((S-morfolinopiridin-3-i)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pir- rolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7- iN)>amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4)oxazin-7- iN)>amino)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((8-(2-0xopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridina-5,3'-oxetan]-3- iNamino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridina-5, 1'-ciclobutan]-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 7-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pi- rido[2,3-b][1 4]Joxazin-2(3H)-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-7-i)amino)-5-metil-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin- 2-0na; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-
iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6-dimetil-5,6-dihidro- benzol[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazin-7- iN)>amino)-SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)amino)- S5H-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)]morfolin-3-ona; 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3- b][1 ,A4]Joxazin-7-il)amino)-S-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]oxazin-7- iN)>amino)-S-metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)- B-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)acetamida; 1-benzil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)ureia; 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)Denzamida; 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona;
1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)ureia; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-i1)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-i1)-2-fenilacetamida; (18,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-sSH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-2-fenilciclopropano-1-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)picolinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)nicotinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)isonicotinamida; 4-fluoro-N-(5-((S-metil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)Denzamida; 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)Denzamida; 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)amino)piridin-3-il)Denzamida; 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)Denzamida; 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin- 8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5SH-cromeno[A4,3-c]piri- din-8-il)pirrolidin-2-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)-3-fenilbutanamida; 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-sSH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida; 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8- il)pirrolidin-2-ona; 7-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[A4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 4]Joxazina-1-carboxilato de metila; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-i1)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-i1)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida; (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin- 3-il)carbamato de metila; ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-
iN)>amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)-1H-indol-4-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida; 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3- clpiridin-3-i)amino)piridin-3-il)benzamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)piridazina-4-carboxamida; 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1 ,4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-S5-metil-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- dazin-3-il)acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5sH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxamida; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5SH-cromeno([4,3-c]piri- din-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)-3-(piridin-2-il)ureia; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-S-carboxamida; 1-(3-((2,3-dihidro-[1 ,AJdioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-4-(piridin-4-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H- cromeno([4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)feni|)but-2-enamida; 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-iD)isonicotinamida; 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H- cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-me- til-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-di- metil-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((8-(2-0xopirrolidin-1-il)-sSH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3- iDNimidazolidin-2-ona; (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((S-metil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)- S5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; (6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-9- ona; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]Joxaborol-4-carboxamida;
(6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
(6aR)-2-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
(R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
(6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- 5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3- cJpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-0xoimidazolidin-1-il)meti)fenil)amino)-2- oxoetil)but-2-enamida;
(6a2'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin])- 9'-ona;
(S)-2'-((5-(3-fluoro-4-(2-0xopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro- 6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin])-9'-ona;
(6a'S)-2'-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-
d][1 ,4]Joxazin])-9'-ona;
(E)-N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamida; (E)-N-(3-(3-((5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)Dbenzamida; 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piri- din-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-iD)imidazolidin-2-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-8-hidroxi-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-o0xoimidazolidin-1-il)]metil)'fenil)amino )-2- oxoetil)but-2-enamida; 1-(4-(piridin-4-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-4-(piridin-4-ilamino)-SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il )pirrolidin-2-ona; (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-0xopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3 4-d]pirimidin- 3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-sSH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3- iN)>amino)-6,6a,7 ,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 3a 4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-1-ona; N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN)>amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 2-metoxipiridin-3-il)acetamida;
1-(5-metil-3-((5-(S5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS,8R)-2-((9-fluoro-S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin- 3-il)amino)-8-hidroxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]0xa- zin-9-ona;
(6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((S-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3- c]lpiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-9- ona;
1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3- iN)>amino)-SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-i1)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-i)amino)piri- din-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida;
(3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iNamino)-3a 4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona;
4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cro- meno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1, 1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tia- diazolo[2,3-d][1 ,4]oxazin-8-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-o0na;
(S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1, 1-dioxido-2,3,3a 4-tetrahidropirido[2,3- b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirro!i- din-2-ona;
(6aS)-8-hidroxi-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona;
1-(5-metil-3-(oxazolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)-SH-cromeno[A4,3-c]piridin-8-il)pir- rolidin-2-ona;
1-(5,5-dimetil-3-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazin-7-il)amino)- 5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metilisoxazol-3-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- i)>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5SH-cromeno[3 ,4-d]pirimi- din-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- il)>amino)piridin-3-i1)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- iN)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)benzamida; e N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3- iN>amino)piridin-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)oxi)acetamido)butanamido)benzamida.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
20. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modula- ção da fosfatidilinositol-5-fosfato-4-quinase (PISP4K), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio associado à modulação de (PISP4K) é um câncer ou distúrbio proliferativo de células, um distúrbio metabólico, doença neurodegenerativa e uma doença inflamatória.
22. Método de inibição de PISP4K, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade efi- caz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
23. Método de tratamento de câncer ou de um distúrbio proliferativo de cé- lulas, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paci- ente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer ou o distúrbio proliferativo de células são leucemias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mi- eloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielo- cítica crônica, leucemia linfocítica crônica), policitemia vera, linfoma (doença de Hod- gkin, doença não Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada e tumores sólidos como sarcomas e carcinomas (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endotélio-sarcoma, linfangiossarcoma, sarcoma linfangio- endotelial, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossar- coma, carcinoma do cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adeno- carcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma me- dular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de vias biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer do colo do útero, câncer do útero, câncer de testículo, carcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he- mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma).
25. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa,
CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é trauma cerebral, trauma medular, trauma no sistema nervoso periférico, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), atrofia de múltiplos sistemas (Síndrome de Shy-Drager), doenças dos neurônios mo- tores, incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração cor- ticobasal, complexo ELA-Parkinson-Demência de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias, afasia pro- gressiva primária, degeneração estriatonigral, Doença de Machado-Joseph/ataxia es- pinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Kugelberg-Welander, Doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, pa- raparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva e doenças priônicas (incluindo Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e in- sônia familiar fatal, demência relacionada à idade, demência vascular, doença difusa da substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou me- tabólica, demência decorrente de traumatismo craniano e dano cerebral difuso, de- mência pugilística ou demência do lobo frontal, distúrbios neurodegenerativos resul- tantes de isquemia ou infarto cerebral, incluindo oclusão embólica e oclusão trombó- tica, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo, lesões intracranianas e intravertebrais, angiopatia cerebral hereditária, neuropatia por amiloidose hereditária,
síndrome de Down, macroglobulinemia, doença secundária à febre familiar do Medi- terrâneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiplo, amiloidose cardíaca e pan- creática, artropatia crônica associada à hemodiálise ou amiloidose tipo finlandês e tipo lowa.
27. Método de tratamento de uma doença inflamatória, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença inflamatória está associada a um distúrbio metabólico.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é diabetes tipo Il, doença cardiovascular com resistência à insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia ou edema macular.
30. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição inflamatória está associada a uma doença inflamatória intestinal.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença inflamatória intestinal é ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett ou doença de Crohn.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação de genes e/ou na expressão tumoral elevada de PISPA4K.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o gene amplificado e/ou expresso é o gene PISP4Ka, gene PISP4KB ou gene PISP4Ky.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é selecionado para o tratamento com base na expressão tumoral de mutações de p53.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração do composto induz uma altera- ção no ciclo celular ou na viabilidade celular.
37. Método de indução de parada do ciclo celular, apoptose em células tu- morais e/ou imunidade aumentada de células T específicas do tumor, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a 18.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de PISPA4K.
39. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de ser no tratamento de uma doença associ- ada à inibição de PISP4K.
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