CN106573937B - 作为fshr调节剂的吡唑化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

披露的是吡唑化合物及其药学上可接受的组合物。这些化合物和这些组合物可以用作促卵泡激素受体(FSHR)的正变构调节剂。

Description

作为FSHR调节剂的吡唑化合物及其用途
本发明的技术领域
本发明涉及用作促卵泡激素受体(FSHR)激动剂的吡唑化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种障碍的方法。
发明背景
促性腺激素在多种身体功能(包括代谢、温度调节和生殖过程)中起重要作用。促性腺激素作用于特定的性腺细胞类型，从而启动卵巢和分化睾丸分化以及类固醇生成。促性腺激素FSH(促卵泡激素)在促性腺激素释放激素和雌激素的影响下从垂体前叶释放并且在妊娠期间从胎盘释放。FSH是异二聚体糖蛋白激素，其与脑下垂体中产生的促黄体激素(LH)和促甲状腺激素(TSH)和在胎盘中产生的绒毛膜促性腺激素(CG)具有结构相似性。在女性中，FSH在刺激卵泡发育和成熟中起关键作用，此外，它是调节雌激素分泌的主要激素，而LH诱导排卵。在男性中，FSH负责生精小管的完整性并作用于支持细胞以支持配子发生。
这些激素相对较大(28-38kDa)并且由非共价结合到赋予受体结合特异性的不同β-亚基上的共同α-亚基组成。这些激素的细胞受体在睾丸支持细胞和卵巢颗粒细胞上表达。已知FSH受体是G蛋白偶联类的膜结合受体的成员，其在激活时刺激腺苷酸环化酶的活性增加。这导致细胞内第二信使腺苷3′，5′-单磷酸(cAMP)的水平增加，其又导致类固醇合成和分泌增加。这些受体的氨基酸序列的亲水性图揭示了三个通用结构域：亲水性氨基末端区，其被认为是氨基末端胞外结构域；具有跨膜长度的七个疏水片段，其被认为是跨膜结构域；以及含有潜在磷酸化位点(丝氨酸残基、苏氨酸残基和酪氨酸残基)的羧基末端区，其被认为是羧基末端胞内或胞质结构域。糖蛋白激素受体家族与其他G蛋白偶联受体(例如，β-2-肾上腺素能受体、视紫红质受体和物质K受体)的区别在于大尺寸的亲水性氨基末端结构域，其参与激素结合。
在美国每年有240万对夫妇患有不孕症，他们是潜在的治疗候选人。从尿中提取或通过重组DNA技术产生的FSH是由专家用于排卵诱导以及用于受控的卵巢过度刺激的胃肠外给予的蛋白质产品。而排卵诱导针对实现使单个卵泡排卵，受控的卵巢过度刺激针对收获多个卵母细胞以用于各种体外辅助生殖技术(例如体外受精(IVF))。FSH也用于临床上治疗男性性腺功能减退症和男性不育症(例如一些类型的精子发生失败)。
FSHR是卵巢卵泡生长过程中的高度特异性靶并且仅在卵巢中表达。然而，FSH的使用受限于其高成本、缺乏口服给药以及需要专业医生的大量监测。因此，希望的是鉴定出针对可以潜在地被开发用于口服给予的FSH的非肽小分子替代物。具有激动特性的低分子量FSH模拟物披露于国际申请WO 2002/09706和WO 2010/136438以及专利US 6,653,338中。仍然需要选择性活化FSHR的低分子量激素模拟物。
发明概述
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为FSHR的调节剂是有效的。这类化合物具有通式I或通式II：
Figure BDA0001231147750000021
或其药学上可接受的盐，其中环A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和p中的每一个如在本文的实施例中所定义和描述的。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与由促卵泡激素事件触发的异常细胞反应相关的多种疾病、障碍或病症。这类疾病、障碍或病症包括本文所述的那些。
某些实施例的详细说明
1.本发明化合物的一般描述
在某些实施例中，本发明提供了促卵泡激素受体(FSHR)的调节剂。在某些实施例中，本发明提供了FSHR的正变构调节剂。在一些实施例中，这类化合物包括具有本文所述化学式的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如本文所定义和描述的。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文一般性描述的那些，并且通过本文公开的类别、亚类和种类进行了进一步说明。如本文使用的，除非另外指明，应施用下列定义。出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来识别化学元素。此外，有机化学的一般原则阐述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书(University Science Books)，萨尔托(Sausalito)：1999及“玛奇高级有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：史密斯M.B(Smith，M.B)和玛奇J.(March，J.)，约翰威利父子公司(John WileY&Sons Inc.)，纽约：2001，其全部内容通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链的(即，无支链的)或支链的、经取代的或未经取代的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳香族的(在本文中也称为“碳环”“脂环族”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其他实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍然其他实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，而在又其他实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环C3-C6烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。示例性脂肪族基团是直链或支链的、经取代的或未经取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基、C2-C8炔基基团及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基基团。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷中的一个或多个(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文使用的，术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和的或不饱和的、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括以下针对经取代的脂肪族基团所描述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基(其中一个或多个氢原子被取代基替代)。合适的取代基包括以下针对经取代的脂肪族基团描述的那些。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族的，并且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文使用的，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘啶基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳基-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有在循环阵列中共享的6、10或14π个电子；并且除了碳原子外还具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文使用的，术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中杂芳香族环与一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、以及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基任选为单环或双环。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳香族”可互换使用，其中任何术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
如本文使用的，术语“噻吩基”和“苯硫基”可互换使用，并且是指含有单个硫杂原子的5-元单环杂芳基环。
如本文使用的，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，并且是指稳定的5-至7-元单环或7-10-元双环杂环部分，其为饱和的或部分不饱和的，并且除了碳原子外还具有一个或多个、优选1至4个如上定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和的或部分不饱和的环中，氮是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，并且任何环原子可以任选地被取代。这类饱和的或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基基团任选地是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基部分和杂环基部分独立地任选地被取代。
如本文使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”意在涵盖具有多个不饱和的位点的环，但是如在此定义的不意在包括芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物含有“任选取代的”部分。一般来说，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指所指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“经取代的”适用于结构明显或隐含的一个或多个氢(例如，
Figure BDA0001231147750000051
至少是指
Figure BDA0001231147750000052
并且
Figure BDA0001231147750000053
至少指
Figure BDA0001231147750000054
除非另有说明，否则任选取代的基团在该基团的每一可取代位置处具有合适的取代基，且在任一给定结构中的一个以上的位置经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基是相同或不同的。本发明所设想取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文使用的，术语“稳定的”是指如下化合物，在出于本文所披露的一或多个目的而经历其制备、检测和在某些实施例中，其回收、纯化及使用的条件时，其并不发生实质性变化。
“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基独立地是氘；卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其任选地被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其任选地被R○取代；-CH＝CHPh，其任选地被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其任选地被R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○，SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○，-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○如以下所定义地任选地被取代的并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或，尽管有上述定义，两个独立出现的R○与一个或多个插入的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱的和或芳基的单环或双环，其任选地按如下定义被取代。
R○上合适的单价取代基(或通过两次独立出现的R○与它们的插入的原子一起形成的环)独立地为氘、卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0 - 2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中每个R●是未经取代的或者当其前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环和或芳基环。R○的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下各项：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*的每个独立出现选自氢、C1-6脂肪族，其为按如下定义被取代的，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选取代的”基团的相邻可取代的碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*的每个独立出现选自氢、C1-6脂肪族，其为按如下定义被取代的，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中每个R●是未经取代的或当其前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代的氮上的合适的取代基包括
Figure BDA0001231147750000071
Figure BDA0001231147750000072
Figure BDA0001231147750000073
或
Figure BDA0001231147750000075
其中每个
Figure BDA0001231147750000074
独立地是氢、任选地按如下定义被取代的C1-6脂肪族，未经取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或，尽管有上述定义，两个独立出现的
Figure BDA0001231147750000076
与它们的一个或多个插入的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和的、部分不饱的和或芳基的单环或双环。
“任选取代的”基团的可取代的硫上的合适取代基包括＝O、(＝O)2、
Figure BDA0001231147750000077
Figure BDA0001231147750000078
Figure BDA0001231147750000079
或
Figure BDA00012311477500000710
其中每个
Figure BDA00012311477500000711
独立地是氢、C1-6脂肪族，其任选地按如下定义被取代，或未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环，或，尽管有上述定义，两个独立出现的
Figure BDA00012311477500000713
与它们的一个或多个插入的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和的、部分不饱的和或芳基的单环或双环。
Figure BDA00012311477500000712
的脂肪族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中每个R●是未经取代的或当其前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
在某些实施例中，术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的”“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”和如本文使用的任何其他任选取代的基团是指通过用典型取代基独立取代其上一个、两个或三个或更多个氢原子而经取代的或未经取代的基团，所述典型取代基包括但不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘、
-OH、受保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代、
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、受保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环、-二烷基氨基、二芳基氨基、-二杂芳基氨基、
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环、
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基、
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基、
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基、
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基、
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基、
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基、
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-单-、二-或三-烷基甲硅烷基、
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环、-杂环、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或甲硫基甲基。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等、并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.伯杰(S.M.Berge)等人，在(药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19)中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用结合在此。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
除非另有说明，否则本文所绘示的结构亦欲包含该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构型))形式；例如，针对每一不对称中心的R及S构型、Z及E双键异构体及Z及E构型异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构型)混合物皆在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式皆在本发明的范围内。
此外，除非另有说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(包括氢由氘或氚替代、或碳由13C-或14C-富集碳替代者)皆在本发明的范围内。在一些实施例中，基团包含一个或多个氘原子。
此外，还旨在具有化学式(I)或化学式(II)的化合物包括其同位素标记的形式。具有化学式(I)或化学式(II)的化合物的同位素标记的形式与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子已被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子替代的事实。容易商购的并且可通过熟知的方法掺入具有化学式(I)或化学式(II)的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。具有化学式(I)或化学式(II)的化合物，其前药或含有一种或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素中的任一种的药学上可接受的盐意图是本发明的一部分。同位素标记的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物可以以多种有益的方式进行使用。例如，其中已经掺入例如放射性同位素例(如3H或14C)的同位素标记的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物适合于药物和/或底物组织分布测定。由于简单的制备和优异的可检测性，这些放射性同位素(即氚(3H)和碳-14(14C))是特别优选的。由于该同位素标记的化合物具有较高的代谢稳定性，将较重的同位素(例如氘(2H))掺入具有化学式(I)或化学式(II)的化合物中具有治疗优势。更高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选实施例。通常可以通过进行在合成方案和相关描述中、在本文的实例部分和制备部分中公开的方法来制备同位素标记的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物，从而将非同位素标记的反应物用容易获得的同位素标记的反应物替换。
也可以将氘(2H)掺入具有化学式(I)或化学式(II)的化合物中，以便通过一级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核的交换而导致的化学反应速率的变化，该同位素核的交换又由该同位素交换后形成共价键所需的基态能量的变化引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，并因此导致限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区域中或其附近，则产物分布比可以发生实质性变化。为了说明：如果氘键合至不可交换位置处的碳原子，则kM/kD＝2-7的速率差异是典型的。如果该速率差异成功地应用于易于氧化的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物，则该化合物在体内的曲线可以被彻底修饰并导致改善的药代动力学性质。
当发现并开发治疗剂时，本领域技术人员能够优化药代动力学参数，同时保留期望的体外性质。可以合理地假设，许多具有差的药物代谢动力学曲线的化合物对氧化代谢敏感。目前可获得的体外肝微粒体测定法提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这反过来允许具有化学式(I)或化学式(II)的氘化化合物的合理设计，这些氘化化合物通过对这种氧化代谢的抗性而具有改善的稳定性。由此获得了具有化学式(I)或化学式(II)的化合物的药物代谢动力学曲线的显著改善，并且可以在体内半衰期增加(t/2)、最大治疗效果浓度(Cmax)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F方面；以及在减少的清除、剂量和材料成本方面进行定量表达。
以下旨在说明上述内容：制备具有多个潜在氧化代谢进攻位点(例如苄基氢原子和与氮原子键合的氢原子)的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物作为一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子替代，这样使得这些氢原子的一些、大部分或全部已被氘原子替代。半衰期测定使得能够有利并准确地测定出对氧化代谢的抗性的改善程度已改善到何种程度。以这种方式，由于这种类型的氘-氢交换的结果，确定了母体化合物的半衰期可以延长高达100％。
具有化学式(I)或化学式(II)的化合物中的氘-氢交换也可以用于实现起始化合物的代谢谱的有利修饰，以便减少或消除不需要的有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(CH)键裂解产生了有毒的代谢物，则可以合理地假定氘化类似物将极大地减少或消除不想要的代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的现有技术的另外的信息可以在例如汉斯林克(Hanzlik)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)55，3992-3997，1990，赖德尔(Reider)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)52，3326-3334，1987，福斯特(Foster)，药物研究前沿(Adv.Drug Res.)14，1-40，1985，吉列(Gillette)等人，生物化学(Biochemistry)33(10)2927-2937，1994，以及贾曼(Jarman)等人，致癌作用(Carcinogenesis)16(4)，683-688，1993中找到。
如本文使用的，术语“调节剂”定义为以可测量的亲和力结合至和/或抑制靶的化合物。在某些实施例中，调节剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、或小于约10nM的IC50和/或结合常数。
如本文使用的，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在不存在所述化合物或其组合物的情况下，在包含本发明的化合物或其组合物和FSHR的样品与包含FSHR的等效样品之间的FSHR活性的可测量的变化。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文使用的，术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制造的稳定性，并且维持该化合物的完整性足够长时间以用于本文详述的目的(例如，向受试者进行治疗性或预防性给药)。
在此的变量的任何定义中，化学基团列表的陈述包括该变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。针对在此的变量的实施例的陈述包括该实施例作为任何单一实施例或与任何其他实施例或其部分的组合。
3.示例性化合物的描述
根据一个方面，本发明提供了具有化学式I的化合物，
Figure BDA0001231147750000121
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O、S、SO、SO2、或NR；
Y是O、S、或NR；
Z是O、S、SO、SO2、或N；其中当Z是O、S、SO、或SO2时，则p是0；每个R独立地是氢、C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；或在同一原子上的两个R基团与它们所附接的原子一起形成芳基环、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
环A是稠合的芳基、稠合的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-6元单环杂芳基环；
R1是-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R2是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R3是任选取代的芳基；
每个R4独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R5是C1-6脂肪族、-SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
R6是氢、C1-6脂肪族、-SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
或R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂芳基环；其各自任选地被取代；
n是0、1或2；并且
p是0或1。
在某些实施例中，X是O。在某些实施例中，X是S。在某些实施例中，X是SO或SO2。在某些实施例中，X是NR。
在某些实施例中，Y是O。在某些实施例中，Y是S。在某些实施例中，Y是NR。
在某些实施例中，Z是O。在某些实施例中，Z是S。在某些实施例中，Z是SO或SO2。在某些实施例中，Z是N。
在某些实施例中，环A是稠合的芳基。在某些实施例中，环A是稠合的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的3-7元杂环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环A是苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，环A是苯基。
在某些实施例中，R1是-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。在某些实施例中，R1是-OR、-SR、-SO2R、或-SOR。在某些实施例中，R1是-C(O)R、-CO2R、或-C(O)N(R)2。在某些实施例中，R1是-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是氢。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R是甲基或氘化甲基。在某些实施例中，R是甲基。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在某些实施例中，R是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯皖基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R2是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R2是6-元芳基环、3元碳环、或具有1-4个氮原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族，其中该脂肪族基团是C1-6烷基。在某些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族，其中该脂肪族基团是C1-6烯基。
在某些实施例中，R2是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R2是F、Cl、Br、I、或卤代烷基。
在某些实施例中，R2是-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。在某些实施例中，R是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。在某些实施例中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁其、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R是甲基、乙基或丙基；其各自任选地被取代。在其他实施例中，R是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯皖基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是
Figure BDA0001231147750000161
Figure BDA0001231147750000171
Figure BDA0001231147750000181
在某些实施例中，R3是苯基或萘基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R3是任选取代的苯基。在某些实施例中，R3是被-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2取代的苯基。
在某些实施例中，R3是
Figure BDA0001231147750000191
Figure BDA0001231147750000192
在某些实施例中，每个R4独立地是氢。
在某些实施例中，每个R4独立地是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的芳基。在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，每个R4独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，每个R4独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，每个R4独立地是卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R5是C1-6脂肪族、SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，R5是任选取代的芳基。在某些实施例中，R5是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是甲基、叔丁基、
Figure BDA0001231147750000201
Figure BDA0001231147750000202
在某些实施例中，Z是N。在某些实施例中，Z是N，并且R5、R6和Z与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-8元杂环。在某些实施例中，Z是N，并且由Z、R5和R6形成的环是
Figure BDA0001231147750000211
在某些实施例中，R6是氢。
在某些实施例中，R6是C1-6脂肪族、SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，R6是任选取代的芳基。在某些实施例中，R6是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R6是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是氢。
在某些实施例中，R6是SO2R或-SOR。
在某些实施例中，R6是任选取代的C1-6脂肪族或-SO2R。
在某些实施例中，R6是甲基、乙基、叔丁基、或
Figure BDA0001231147750000221
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、n和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式I-a的化合物，
Figure BDA0001231147750000222
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、R6、X、Y、Z、和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式I-b的化合物，
Figure BDA0001231147750000223
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z、n和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，该化合物具有化学式I-c：
Figure BDA0001231147750000231
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、R6、Z、和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式I-d的化合物：
Figure BDA0001231147750000232
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、以及R6是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在其他实施例中，本发明提供了具有化学式I-e的化合物：
Figure BDA0001231147750000233
或其药学上可接受的盐，其中每个R2、R3、R5、以及R6是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在其他实施例中，本发明提供了具有化学式I-f的化合物：
Figure BDA0001231147750000234
或其药学上可接受的盐，其中R2是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；R3是任选取代的苯基；R5是任选取代的C1-6脂肪族；R6是任选取代的C1-6脂肪族；或R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-8元杂环。
在第二方面，本发明提供了具有化学式II的化合物，
Figure BDA0001231147750000241
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O、S、SO、SO2、或NR；
Y是O、S、或NR；
Z是O、S、SO、SO2、或N；其中当Z是O、S、SO、或SO2时，则p是0；每个R独立地是氢、C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；或在同一原子上的两个R基团与它们所附接的原子一起形成芳基环、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
环A是稠合的芳基、稠合的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-6元单环杂芳基环；
R1是-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R2是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R3是任选取代的5-6元单环杂芳基环；
每个R4独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；
R5是C1-6脂肪族、-SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
R6是氢、C1-6脂肪族、-SO2R、-SOR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；
或R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂芳基环；其各自任选地被取代；
n是0、1或2；并且
p是0或1。
在某些实施例中，X是O。在某些实施例中，X是S。在某些实施例中，X是SO或SO2。在某些实施例中，X是NR。
在某些实施例中，Y是O。在某些实施例中，Y是S。在某些实施例中，Y是NR。
在某些实施例中，Z是O。在某些实施例中，Z是S。在某些实施例中，Z是SO或SO2。在某些实施例中，Z是N。
在某些实施例中，环A是稠合的芳基。在某些实施例中，环A是稠合的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的3-7元杂环。在某些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环A是苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，环A是苯基。
在某些实施例中，R1是-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。在某些实施例中，R1是-OR、-SR、-SO2R、或-SOR。在某些实施例中，R1是-C(O)R、-CO2R、或-C(O)N(R)2。在某些实施例中，R1是-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是氢。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R是甲基。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在某些实施例中，R是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯皖基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R2是OR、C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R1是-OR，并且R2是-OR、C1-6脂肪族、6-元芳基环或具有1-4个氮原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族，其中该脂肪族基团是C1-6烷基。在某些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、或异丙基。在某些实施例中，R2是异丙基。在某些实施例中，R2是C1-6脂肪族，其中该脂肪族基团是C1-6烯基。
在某些实施例中，R2是芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R2是F、Cl、Br、I、或卤代烷基。
在某些实施例中，R2是-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。在某些实施例中，R是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。在某些实施例中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。在其他实施例中，R是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R2是
Figure BDA0001231147750000281
Figure BDA0001231147750000282
在某些实施例中，R3是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。
在某些实施例中，R3是噻吩基或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R3是
Figure BDA0001231147750000291
在某些实施例中，每个R4独立地是氢。
在某些实施例中，每个R4独立地是C1-6脂肪族、C3-10芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的芳基。在某些实施例中，每个R4独立地是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，每个R4独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，每个R4独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6单环杂芳基环。
在某些实施例中，每个R4独立地是卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2。
在某些实施例中，R5是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，R5是任选取代的芳基。在某些实施例中，R5是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R5是甲基、叔丁基、
Figure BDA0001231147750000301
在某些实施例中，Z是N。在某些实施例中，Z是N，并且R5、R6和Z与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-8元杂环。在某些实施例中，Z是N，并且由Z、R5和R6形成的环是
Figure BDA0001231147750000302
Figure BDA0001231147750000303
在某些实施例中，R6是氢。
在某些实施例中，R6是C1-6脂肪族、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，R6是任选取代的芳基。在某些实施例中，R6是任选取代的3-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元杂环。在某些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R6是C1-6脂肪族。在某些实施例中，R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基或直链或支链己基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或呫吨基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R6是氢。
在某些实施例中，R6是甲基或叔丁基。
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、n和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式II-a的化合物，
Figure BDA0001231147750000321
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、R6、X、Y、Z、和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式II-b的化合物，
Figure BDA0001231147750000322
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z、n和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，该化合物具有化学式II-c：
Figure BDA0001231147750000323
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、R6、Z、和p是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式II-d的化合物：
Figure BDA0001231147750000331
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R2、R3、R5、以及R6是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在其他实施例中，本发明提供了具有化学式II-e的化合物：
Figure BDA0001231147750000332
或其药学上可接受的盐，其中每个R2、R3、R5、以及R6是如上文所定义的并且单独地或组合地描述于上文和此处的实施例、类别和亚类中。
在其他实施例中，本发明提供了具有化学式II-f的化合物：
Figure BDA0001231147750000333
或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6脂肪族、-OR、芳基、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其各自任选地被取代；R3是任选取代的噻吩基或吡啶基；R5是任选取代的C1-6脂肪族；R6是任选取代的C1-6脂肪族或-SO2R；
或R5和R6与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-8元杂环。
在某些实施例中，本发明提供了选自表1的化合物。
表1.本发明的示例性化合物。
Figure BDA0001231147750000334
Figure BDA0001231147750000341
Figure BDA0001231147750000351
Figure BDA0001231147750000361
Figure BDA0001231147750000371
Figure BDA0001231147750000381
Figure BDA0001231147750000391
Figure BDA0001231147750000401
Figure BDA0001231147750000411
Figure BDA0001231147750000421
Figure BDA0001231147750000431
Figure BDA0001231147750000441
Figure BDA0001231147750000451
Figure BDA0001231147750000461
Figure BDA0001231147750000471
Figure BDA0001231147750000481
Figure BDA0001231147750000491
Figure BDA0001231147750000501
Figure BDA0001231147750000511
Figure BDA0001231147750000521
Figure BDA0001231147750000531
Figure BDA0001231147750000541
Figure BDA0001231147750000551
Figure BDA0001231147750000561
Figure BDA0001231147750000571
在一些实施例中，本发明提供了选自如以上所描述的那些的化合物，或其药学上可接受的盐。
各种结构描述可以显示出没有附接的基团、自由基、电荷或平衡离子的杂原子。本领域普通技术人员知道，这样的描述意在表示附接到氢上的杂原子(例如，
Figure BDA0001231147750000572
被理解为
Figure BDA0001231147750000573
)。
在某些实施例中，本发明的化合物根据以下方案A-C进行合成。使用方案A-C制备的化合物的更具体实例在下面的实例中提供。
方案A
Figure BDA0001231147750000574
方案B
Figure BDA0001231147750000575
方案C
Figure BDA0001231147750000576
4.用途、配制和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。本发明组合物中的化合物量使得能够在生物样品或患者中有效地可测量地调节FSHR或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物量使得能够在生物样品或患者中有效地可测量地调节FSHR或其突变体。在某些实施例中，将本发明的组合物配制用于向需要这种组合物的患者给药。
如本文使用的，术语“患者”或“受试者”是指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒性载体、佐剂或媒介物。在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯盐或其他衍生物，当将其给予接受者之后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物经口服、胃肠外地、经吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储药器来给予。如本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤区内以及颅内的注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内来给予。本发明的这些组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。根据本领域已知技术、使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射的制剂也是在非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。所采用的可接受的媒介物以及溶剂有水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的非挥发油类作为溶剂或悬浮介质。
为此目的，所采用的任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类例如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或混悬液也含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂例如吐温类、司盘类以及其他乳化剂或生物利用率增强剂(通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其他剂型)也用于配制目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服进行给予。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用作口服使用的片剂时，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当要求口服使用水性悬浮液时，该活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如是希望，还可任选地加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，针对直肠给予，本发明的药学上可接受的组合物以栓剂的形式来给予。可以通过将该试剂与一种适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些物质，这些赋形剂在室温下是固体并且在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔化从而释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也局部地给予，尤其是当治疗靶位包括通过局部应用易于接近的区域或器官时，包括眼部、皮肤、或下肠道的疾病。很容易制备适当的局部配制品用于这些区域或器官中的每一个。
下肠道局部应用可以作为直肠栓剂配制品(见上)或适当的灌肠剂配制品而发挥作用。也使用局部透皮贴剂。
对于局部应用而言，将所提供的药学上可接受的组合物配制在一种适当的软膏中，该软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部给予本发明化合物的示例性载体是矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在一种适当的洗液或乳膏中，该洗液或乳膏包含悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻腔气雾剂或吸入来给予。根据药物配制品领域中熟知的技术来制备这类化合物，并且这些化合物使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂被制备为盐水中的溶液。
最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制成用于口服给予。这类配制品可以与或不与食物一起给予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起给予。在其他实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给予。
任选地与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式而变化。优选地，所提供的组合物应当配制为使得可以向接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的化合物的剂量。
还应当理解的是，针对任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体身体健康状况、性别、饮食，给予时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。
化合物及药学上可.接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了用于在患者或生物样品中以正向方式变构激动FSHR或其突变体的方法，该方法包括向所述患者给予根据本发明的化合物或使所述生物样品与根据本发明的化合物接触的步骤。
在某些实施例中，本发明涉及本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐用于调节FSH受体(特别是在FSH的存在下)的用途。术语“调节”表示FSHR介导的信号转导的任何变化，其基于能够以使得识别、结合和激活成为可能的方式与FSHR靶相互作用的特定的本发明化合物的作用。这些化合物的特征在于对FSHR的这种高亲和力，其确保FSHR的可靠结合以及优选的正变构调节。在某些实施例中，这些物质是单一特异性的，以便保证与单个FSHR靶的排他和定向识别。在本发明的背景下，术语“识别”(不限于)涉及特定化合物与靶之间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等。这种缔合还可以包括其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。目前的受体/配体相互作用的特征在于高亲和力、高选择性和最小或甚至缺乏与其他靶分子的交叉反应性，从而排除对接受治疗的受试者的不健康和有害影响。
在某些实施例中，本发明涉及用于调节FSH受体(并且特别是以正变构方式)的方法，其中在使所述FSH受体被调节的条件下，将能够表达FSH受体的系统在FSH的存在下与至少一种根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐接触。在某些实施例中，以正变构方式进行调节。在某些实施例中，该系统是细胞系统。在其他实施例中，该系统是基于没有活细胞的蛋白质合成的体外翻译。该细胞系统被定义为任何受试者，其条件是受试者包括细胞。因此，该细胞系统可以选自下组，该组由以下各项组成：单细胞、细胞培养物、组织、器官和动物。在某些实施例中，在体外进行用于调节FSH受体的方法。本说明书关于具有化学式(I)或化学式(II)的化合物的现有教导(包括其任何实施例)是有效并且适用的，而不限于当在用于调节FSHR的方法中使用时，根据化学式(I)或化学式(II)的化合物及其盐。本说明书关于具有化学式(I)或化学式(II)的化合物的现有教导(包括其任何实施例)是有效并且适用的，而不限于当在用于调节FSHR的方法中使用时，根据化学式(I)或化学式(II)的化合物及其盐。
在某些实施例中，根据本发明的化合物表现出有利的生物活性，这在基于细胞培养的测定(例如本文或现有技术所述的测定(参见例如WO 2002/09706，其通过引用并入本文))中容易地得以证明。在这类测定中，根据本发明的化合物优选表现出并引发激动作用。在某些实施例中，本发明的化合物具有小于5μM的(由EC50标准表示的)FSHR激动剂活性。在某些实施例中，小于1μM。在某些实施例中，小于0.5μM。在某些实施例中，小于0.1μM。“EC50”是化合物的有效浓度，在该有效浓度下将获得用FSH所获得的最大反应的50％。
如在此所讨论的，这些信号传导途径与多种疾病相关(包括生育障碍)。通过本发明的方法进行治疗的障碍/疾病包括但不限于，低促性腺激素性性腺功能减退症、孤立特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、卡尔曼综合症、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、颅咽管瘤、联合性垂体激素缺乏症、可生育无睾综合症、LH的异常β亚基、FSH的异常β亚基、大规模病变、垂体腺瘤、囊肿、向鞍的转移性肿瘤(女性为乳腺，男性为肺和前列腺)、渗透性的病变、血色沉着病、结节病、组织细胞增多病、淋巴瘤、淋巴细胞性垂体炎、感染、脑膜炎、垂体卒中、高泌乳素血症、甲状腺功能减退、故意(医源性)继发性性腺功能减退症、空蝶鞍、垂体梗塞、席汉综合症、神经性厌食症、先天性肾上腺皮质增生症、以及与GnRH缺乏相关的障碍。因此，根据本发明的化合物可用于通过与一种或多种所述信号传导途径相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号传导途径的疾病。因此，本发明涉及作为本文所述的信号传导途径(优选FSHR介导的信号传导途径)的调节剂(优选激动剂，更优选正变构调节剂)的根据本发明的化合物。本发明的化合物被认为与细胞内受体结构域结合而没有与FSH的竞争性相互作用，但是它们作为FSH的变构增强子对其受体起作用。非竞争性相互作用是指本发明化合物显示出的激动剂活性的性质，其中这些化合物激活FSHR而基本上不降低FSH与FSHR的结合幅度。
在某些实施例中，本发明涉及刺激卵泡发育、排卵诱导、受控的卵巢过度刺激、辅助生殖技术(包括体外受精)、男性性腺功能减退症和男性不育症(包括某些类型的精子发生失败)。
本发明的另一个目的是提供用于治疗由FSHR活性引起、介导和/或传播的疾病的方法，其中向需要这种治疗的哺乳动物给予至少一种根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或生理学上可接受的盐。在某些实施例中，本发明提供了用于治疗生育障碍的方法，其中向需要这种治疗的哺乳动物给予至少一种根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐。在某些实施例中，以如上定义的有效量给予该化合物。在某些实施例中，该治疗是口服给予。
在某些实施例中，该治疗方法的目的是实现排卵诱导和/或受控的卵巢过度刺激。在又另一个实施例中，该治疗方法形成用于体外受精的方法的基础，该方法包括以下步骤：(a)根据如上所述的治疗方法治疗哺乳动物，(b)从所述哺乳动物中收集卵，(c)对所述卵进行受精，和(d)将所述受精卵移植到宿主哺乳动物中。宿主哺乳动物可以是治疗的哺乳动物(即患者)或代孕动物。如果方便，本发明及其实施例的现有教导是有效且适用的，而不限于治疗方法。
本发明的方法可以在体外或体内进行。特定细胞对用根据本发明的化合物进行的治疗的敏感性可以通过体外试验具体地进行确定(无论是在研究过程中还是在临床应用过程中)。典型地，将细胞培养物与根据本发明的化合物以不同浓度组合，持续一段时间(通常在约1小时至1周之间)，该段时间足以允许活性剂调节FSHR活性。可以使用来自活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。在本发明的优选方面中，刺激卵泡细胞以便成熟。对处理后剩余的活细胞进行计数并进行进一步处理。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。感兴趣的是用于实验研究的动物模型，从而提供了用于治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导途径并且为了检测各种信号转导途径之间的相互作用，不同科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如转基因动物的细胞培养模型和模型。为了测定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以调节信号。根据本发明的化合物还可以用作在动物和/或细胞培养模型中或在本申请中提及的临床疾病中测试FSHR依赖性信号转导途径的试剂。
根据本说明书的前述段落的用途可以在体外或体内模型中进行。可以通过在本说明书的过程中描述的技术来监测调节。在某些实施例中，体外使用优选地应用于患有生育障碍的人的样品。对若干种特定化合物和/或其衍生物进行测试使得选择出最适合于治疗人受试者的活性成分成为可能。相对于体外数据，将所选择的衍生物的体内剂量率有利地预先调整为相应受试者的FSHR易感性和/或疾病严重性。因此，治疗效果显著增强。此外，如果方便的话，关于根据化学式(I)或化学式(II)的化合物及其衍生物在生产用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物中的用途的本说明书的后续教导被认为是有效并且适用的，而不限于该化合物在调节FSHR活性中的用途。
本发明还涉及根据化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由FSHR活性所引起、介导和/或传播的疾病中的用途。此外，本发明涉及根据化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐在生产用于预防性或治疗性治疗和/或监测由FSHR活性所引起、介导和/或传播的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了根据化学式(I)或化学式(II)的化合物或其生理学上可接受的盐在生产用于预防性或治疗性治疗FSHR介导的障碍的药物中的用途。
此外，具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐可以用作制备另外的药物活性成分的中间体。优选地，以非化学方式(例如，通过将活性成分与至少一种固体、流体和/或半流体载体或赋形剂组合，并任选地与呈合适剂型的单一或多种其他活性物质结合)制备该药物。
本发明的另一个目的是根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，其用于在预防性或治疗性治疗和/或监测由FSHR活性所引起、介导和/或传播的疾病中使用。本发明的另一个优选目的涉及根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物和/或其生理学上可接受的盐，其用于在预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍中使用。本说明书关于具有化学式(I)或化学式(II)的化合物的现有教导(包括其任何优选实施例)是有效并且适用的，而不限于用于在预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍中使用的根据化学式(I)或化学式(II)的化合物及其盐。
可以在疾病发作之前或之后给予根据本发明的具有化学式(I)或化学式(II)的化合物一次或数次，从而起到治疗的作用。本发明用途的上述化合物和医药产品特别用于治疗性治疗。治疗相关效果在一定程度上缓解了障碍的一个或多个症状，或使与疾病或病理状况相关或导致疾病或病理状况的一个或多个生理或生化参数部分或完全恢复正常。监测被认为是一种治疗，其条件是化合物以不同时间间隔进行给予，例如以便加强反应并完全根除疾病的病原体和/或症状。可以应用相同的化合物或不同的化合物。本发明的方法还可以用于降低患上障碍的可能性或甚至提前预防与FSHR活性相关的障碍的开始或治疗发生和持续的症状。在某些实施例中，该障碍是生育障碍。
在本发明的含义中，如果受试者具有前述生理或病理状况的任何先决条件(例如家族性倾向、遗传性缺陷或先前被传染的疾病)，则预防性治疗是可取的。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)的药物。在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
在本发明的含义中的“药物”是医学领域中的任何试剂，其包含一种或多种具有化学式(I)或化学式(II)的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物配制品)，并且可用于预防、治疗、随访或照顾调养患有疾病的患者，其以这样的方式与FSHR活性相关，使得它们的整体状况或生物体的特定区域的状况的致病性修饰可以至少暂时地建立。
在各种实施例中，活性成分可以单独给予或与其他治疗组合给予。通过在药物组合物中使用多于一种化合物(即具有化学式(I)或化学式(II)的化合物与作为活性成分的至少另一种试剂组合，其为具有化学式(I)或化学式(II)的另一种化合物或具有不同结构支架的化合物)可以实现协同效应。活性成分可以同时或顺序使用。本发明化合物适于与已知的生育诱导剂组合。在某些实施例中，其他活性药物成分选自下组，该组由以下各项组成：FSH、α-FSH(Gonal F)、β-FSH、LH、hMG和2-(4-(2-氯-1，2-二苯基乙烯基)-苯氧基)-N，N-二乙基-乙胺柠檬酸盐(Chlomifene柠檬酸盐)。其他排卵助剂是本领域技术人员已知的(参见例如WO 2002/09706，其通过引用并入本文)并且可与本发明的化合物一起使用。
在另一个方面，本发明提供了由以下各项组成的试剂盒：单独包装的有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地有效量的另外的活性成分。该试剂盒包括合适的容器(例如盒、单个瓶、袋或安瓿)。该试剂盒可以例如包含单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，以及有效量的另外的活性成分(呈溶解或冻干形式)。
如本文所述，如本文使用的术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟疾病或障碍或其一种或多种症状的发作，或抑制疾病或障碍或其一种或多种症状的进展。在一些实施例中，在一个或多个症状已经形成之后给予治疗。在其他实施例中，在没有症状时给予治疗。例如，先于症状的发作(例如，根据症状历史和/或根据遗传的或其他易感因素)给予治疗至易感个体。症状已经解决后也继续治疗，例如，以防止或延迟它们复发。
根据本发明的方法，使用用于有效治疗或减轻上文提供的障碍的严重性的任何量和任何给药途径来给予这些化合物和组合物。根据受试者的物种、年龄、和一般状况、感染的严重性、特定试剂、其给予方式等，所需的确切量将根据受试者的不同而不同。为了易于给药和剂量的均匀，优选将本发明的化合物配制成单位剂型。如本文使用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何具体患者或生物体的特定有效的剂量水平将会取决于多种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所使用的特定化合物；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别以及饮食；给药时间、给药途径以及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及在医学领域中熟知的类似因素。
取决于所治疗的感染的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊、或作为一种口腔或鼻腔喷雾等给予至人及其他动物。在某些实施例中，本发明的化合物以约0.01mg/kg至约100mg/kg，以及优选约1mg/kg至约50mg/kg的受试者体重/天的剂量水平(一天一次或一天多次)口服或胃肠外给予，以获得希望的治疗效果。
用于口服给予的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型任选地含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，这些口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。
根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的非挥发油类作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，还使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射制剂。
这些可注射配制品可以(例如)通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常希望的是减缓皮下或肌内注射的化合物的吸收。这通过使用水溶性不佳的结晶或非晶态物质的液体混悬液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小以及晶型。可替代地，通过将胃肠外给予的化合物形式溶解或悬浮于油媒介物中来实现该化合物的延迟吸收。可注射的长效形式为通过在生物可降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质而实现。取决于化合物与聚合物的比率以及所利用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射配制品。
直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道空腔中融化并释放出活性化合物)相混合来制备。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在此类固体剂型中，该活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂例如，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还任选地包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也在使用像乳糖或乳类的糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、以及颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶包衣和药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以具有一种组合物，这样使得它们仅释放一种或多种活性成分，或优选地，在肠道的某一部分中，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也在使用像乳糖或乳类的糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可以处于微胶囊型，具有如以上提到的一种或多种赋形剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、以及颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。在此类固体剂型中，该活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，此类剂型还包括另外的不同于惰性稀释剂的物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还任选地包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且还可以具有一种组合物，这样使得它们仅释放一种或多种活性成分，或优选地，在肠道的某一部分中，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本发明的化合物的局部的或经皮给予的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂或缓冲液根据需要进行混合。眼用配制品、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。此外，本发明预期透皮贴剂的使用，其具有给人体提供化合物的控释的优势。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。吸收促进剂还可以用来增加该化合物穿过皮肤的流量。此速率可以通过提供一种速率控制膜或将这种化合物分散于聚合物基质或凝胶中来进行控制。
根据一个实施例，本发明涉及在生物样品中变构调节FSHR活性的方法，该方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及在生物样品中以正向方式变构调节FSHR或其突变体活性的方法，该方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
本发明的化合物是强的和选择性的FSH受体调节剂。它们对FSH受体的选择性比LH受体高3至10倍，并且甚至比TSH受体高10至100倍，而对于不相关的G蛋白偶联受体(GPCR)或非GPCR靶，EC50或IC50大于10μM。本发明包括本发明的化合物在调整和/或调节FSHR信号级联中的用途，其可有利地用作研究工具，用于诊断和/或治疗由FSHR信号传导引起的任何障碍。
例如，本发明的化合物在体外作为用于理解FSH的生物学作用的独特工具是有用的，包括评价被认为影响FSH产生和FSH与FSHR的相互作用(例如FSH信号转导/受体激活的机制)以及受其影响的许多因素。本发明化合物还可用于开发与FSHR相互作用的其他化合物，因为本发明化合物提供促进该发展的重要结构-活性关系(SAR)信息。结合FSHR的本发明化合物可以用作检测活细胞、固定细胞、生物流体、组织匀浆、纯化的天然生物材料等中的FSHR的试剂。例如，通过标记这类化合物，可以鉴定在其表面上具有FSHR的细胞。此外，基于它们结合FSHR的能力，本发明的化合物可用于原位染色、FACS(荧光激活细胞分选)、免疫印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)等、受体纯化或用于纯化细胞表面或透化细胞内表达FSHR的细胞。
本发明的化合物还可以用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这类用途可以包括但不限于：用作定量候选FSH激动剂在多种功能测定中的活性的校准标准；用作随机化合物筛选中的阻断试剂，即用于寻找FSH受体配体的新家族，该化合物可用于阻断目前要求保护的FSH化合物的回收；用于与FSHR受体的共结晶，即本发明的化合物将允许形成与FSHR结合的化合物的晶体，使得能够通过x射线晶体学测定受体/化合物结构；其他研究和诊断应用，其中FSHR优选被活化或这种活化方便地针对已知量的FSH激动剂等进行校准；在测定中用作测定细胞表面上FSHR表达的探针；以及开发用于检测结合与FSHR结合配体相同位点的化合物的测定法。
本发明的化合物能以自身给予和/或与用于诊断治疗有效性的物理测量组合给予。含有所述化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗FSHR介导的病症的用途是有希望的、用于广谱治疗的新颖方法，从而引起健康状况的直接和立即改善(无论是在人还是在动物中)。这种影响对于有效地对抗不育症是特别有益的，单独地或与其他生育诱导治疗组合。特别地，本发明的化合物增强了排卵诱导和辅助生殖技术的天然FSH效应。本发明的口服生物可利用的和有效的新化学实体改善了患者的方便性和医生的顺应性。
本发明的化合物在初级筛选(具有或不具有FSH的CHO)中具有活性，在次级筛选中是选择性的(对TSHR和LHR没有活性或活性低)，并且在颗粒细胞雌二醇测定中是有效的。在体外没有观察到hERG和任何毒性作用。
在某些实施例中，本发明提供了体外受精的方法，包括以下步骤：
(a)根据如上所述方法治疗哺乳动物，
(b)从所述哺乳动物中收集卵，
(c)对所述卵进行受精，以及
(d)将所述受精卵移植到宿主哺乳动物中。
具有化学式(I)或化学式(II)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映异构形式、非对映异构体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征在于高特异性和稳定性、低制备成本和方便处理。这些特征形成可再现的作用的基础，其中包括交叉反应性的缺乏，并且形成与靶结构的可靠和安全的相互作用的基础。
如本文使用的，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
生物样品中FSHR或其突变体的活性的调节可用于本领域技术人员已知的多种目的中。这些目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样品储存和生物测定。
实例
如下文实例中所述，在某些示例性实施例中，根据以下一般方法制备化合物。将理解的是，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法，可应用于这些化合物中的每一种的所有化合物和亚类和种类，如本文所述。
以下实例中使用的化合物编号对应于上述化合物编号。
使用氘化溶剂的残余信号作为内部参照，在布鲁克(Bruker)400MHz光谱仪上记录1H NMR。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm(DMSO-d6中的1H NMR的δ＝2.49ppm)报道。1H NMR数据报道如下：化学位移(多重性，偶合常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
在以下条件下进行LC-MS分析：
方法：A：0.1％TFA在H2O中，B：0.1％TFA在ACN中；运行时间：6.5分钟；流速：1.0mL/min；梯度：5％-95％B在4.5分钟中，波长254nM和215nM；柱：沃特斯(Waters)SunfireC18，3.0x 50mm，3.5um，正模式；质量扫描：100-900Da。
实例1：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物1)
方案1
Figure BDA0001231147750000691
步骤1：8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001231147750000692
在氮下在室温下向(Z)-2-(6-溴-7-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-亚基)-2-羟基乙酸乙酯(500mg，1.4mmol)在t-BuOH(30mL)和乙酸(420mg，7mmol)的混合物中添加(3，5-二氯苯基)肼盐酸盐(290mg，1.4mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。将反应混合物在高真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(40mL)溶解，用水(10mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(600mg，75％)。
步骤2∶8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0001231147750000701
在室温下，向8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸酯(100mg，0.2mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)的混合物的溶液中添加LiOH.H2O(17mg，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物蒸发并且用1.5N HCl溶液酸化。将固体过滤并干燥，以提供呈灰白色固体的所需化合物(80mg，89％)。
步骤3：8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001231147750000702
在氮下在室温下，向8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(500mg，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-叔丁基甲基胺(140mg，1.6mmol)、HATU(420mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(280mg，2.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物淬灭至碳酸氢钠(10mL，10％)，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3溶液(30mL，10％溶液)、盐水(30mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂；通过使用石油醚和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物，以提供呈白色固体的所需化合物(40mg，67％)。
步骤4：2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001231147750000711
在氮下在室温下，向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.37mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(150mg，0.56mmol)、PdCl2(dppf)(54mg，0.07mmol)和KF(43mg，0.74mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟，并在室温下加入水(4mL)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌1h。将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)进行洗涤。在真空下浓缩滤液；将粗产物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并且用硫酸钠干燥。在真空下除去有机溶剂；使用石油醚：乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，以提供呈灰白色固体的所需化合物(90mg，51％)。
步骤5：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物1)
Figure BDA0001231147750000712
在室温下经0.5h，向2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(200mg，0.33mmol)在MeOH(20ml)和THF(20ml)中的搅拌溶液中添加NaBH4(50mg，1.32mmol)。将水(10ml)添加到混合物中并且用DCM(100ml)萃取，然后用硫酸钠干燥。在真空下除去有机溶剂；使用石油醚：乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，以提供呈白色固体状的所需化合物(100mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(s，1H)，7.56(s，3H)，7.49(s，1H)，7.09(s，1H)，6.70(s，1H)，5.47(s，2H)，4.26(t，2H)，4.03(d，2H)，3.92(s，3H)，3.28(s，3H)，1.54(s，9H)。
实例2：8-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0001231147750000721
将2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(100mg，0.066mmol)和NH3在MeOH(12ml)中的混合物加热至60℃持续2h。除去溶剂以提供粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的所需产物(60mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.79(s，1H)，7.57(s，4H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，5.48(s，2H)，4.83(s，2H)，3.93(s，3H)，3.28(s，3H)，1.54(s，9H)。
使用与方案1中公开的那些类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750000722
Figure BDA0001231147750000731
Figure BDA0001231147750000741
Figure BDA0001231147750000751
Figure BDA0001231147750000761
Figure BDA0001231147750000771
Figure BDA0001231147750000781
Figure BDA0001231147750000791
Figure BDA0001231147750000801
Figure BDA0001231147750000811
Figure BDA0001231147750000821
Figure BDA0001231147750000831
Figure BDA0001231147750000841
Figure BDA0001231147750000851
Figure BDA0001231147750000861
Figure BDA0001231147750000871
Figure BDA0001231147750000881
Figure BDA0001231147750000891
Figure BDA0001231147750000901
Figure BDA0001231147750000911
Figure BDA0001231147750000921
Figure BDA0001231147750000931
Figure BDA0001231147750000941
Figure BDA0001231147750000951
Figure BDA0001231147750000961
Figure BDA0001231147750000971
Figure BDA0001231147750000981
Figure BDA0001231147750000991
Figure BDA0001231147750001001
Figure BDA0001231147750001011
Figure BDA0001231147750001021
Figure BDA0001231147750001031
Figure BDA0001231147750001041
Figure BDA0001231147750001051
Figure BDA0001231147750001061
实例3：(1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-8-(吡啶-2-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)(4-羟基-2，2-二甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物102)
方案2
Figure BDA0001231147750001062
步骤1：(8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)(4-羟基-2，2-二甲基哌啶-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0001231147750001063
在氮下在室温下，向8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(500mg，1.07mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2，2-二甲基哌啶-4-醇(166mg，1.28mmol)、HATU(407mg，1.07mmol)和二异丙基乙胺(0.57mL，3.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用碳酸氢钠(10mL，10％)淬灭，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂；通过使用石油醚和乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物，以提供呈白色固体的所需化合物(500mg，80％)。
步骤2：(1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-8-(吡啶-2-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)(4-羟基-2，2-二甲基哌啶-1-基)甲酮(化合物102)的合成
Figure BDA0001231147750001071
在氮下在室温下，向(8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)(4-羟基-2，2-二甲基-N-二甲基哌啶-1-基)甲酮(200mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(193mg，0.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(29mg，0.07mmol)。将120℃下将反应物微波加热2h。LCMS表明该反应完成。将混合物通过制备型HPLC进行纯化，以提供呈黄色固体状的所需化合物(30mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.98(d，1H)，8.07(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，3H)，7.46(t，J＝1.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.74(s，1H)，5.54(q，J＝13.8Hz，2H)，4.23-4.04(m，2H)，3.87(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，2.16(s，1H)，1.90(dd，J＝13.5，4.9Hz，1H)，1.75(dd，J＝24.2，10.9Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.53(s，3H)。
实例4.N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-8-(5-氨基甲酰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物104)
方案3
Figure BDA0001231147750001072
步骤1：8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将8-溴-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(100mg，0.229mmol)、HATU 9104mg，0.275mmol)、2-氨基-2-甲基丙腈(29mg，0.344mmol)和DIPEA(89mg，0.687mmol)在DMF(4ml)中的混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(95mg，82％)。LCMS m/z[M+H]+503.0。
步骤2：8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在0℃下，向8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(95mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(31mg，0.76mmol)和CH3I(54mg，0.38mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2h，通过饱和NH4Cl淬灭，通过Combi-Flash纯化(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)，以提供呈白色固体的8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(70mg，71.4％)。LCMS m/z[M+H]+516.8。
步骤3：N-(2-氰基丙烷-2-基)-8-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物105)
将8-溴-N-(2-氰基丙烷-2-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(70mg，0.136mmol)、5-氰基吡啶-3-基硼酸(40mg，0.272mmol)、P(tBu)3PdG2(7mg，0.0136mmol)和NaHCO3(34mg，0.408mmol)在DMF(3ml)和水(0.6ml)中的混合物在120℃下用微波加热1h。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氰基丙烷-2-基)-8-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(30mg，41％)。LCMS m/z[M+H]+541.0。1HNMR(400MHz、CDCl3)：8.75(d，1H，J＝1.6Hz)，8.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(t，1H，J＝2.0Hz)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-6.99(m，1H)，6.86(s，1H)，6.75(s，1H)，5.58(s，2H)，3.86(s，3H)，3.47(s，3H)，1.84(s，6H)。
步骤4：N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-8-(5-氨基甲酰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物104)
将N-(2-氰基丙-2-基)-8-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.037mmol)、NH4OH(0.5ml)和H2O2(0.5ml)在MeOH(2ml)中的混合物在50℃搅拌2h。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-8-(5-氨基甲酰基吡啶-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(12mg，56％)。LCMS m/z[M+H]+577。0.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(d，1H，J＝1.6Hz)，8.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(t，1H，J＝2.0Hz)，7.168-7.145(m，2H)，7.04-6.99(m，1H)，6.86(s，1H)，6.75(s，1H)，5.58(s，2H)，3.86(s，3H)，3.47(s，3H)，1.84(s，6H)。
使用与方案3中公开的那些类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001091
Figure BDA0001231147750001101
实例5.N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物111)
方案4
Figure BDA0001231147750001111
步骤1：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯.基)-7-甲氧基-N-甲.基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.19mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)、PCy3(11mg，0.04mmol)和KOAc(56mg，0.57mmol)。将该混合物在100℃下加热4h。冷却至室温后，将该混合物浓缩。将残余物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mMNH4HCO3))纯化，以提供呈黄色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(30mg，27％)。
步骤2：N-叔丁基-8-(4-氰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.03mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-4-甲腈(10mmol，0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(3mg，0.003mmol)和KF(3mg，0.06mmol)。将混合物在90℃下在MW条件下搅拌2h。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(4-氰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(12mg，75％)。LCMS：m/z＝563(M+H)。
步骤3：N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物111)
向N-叔丁基-8-(4-氰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺在丙酮中/H2O(2mL/0.4mL)溶液中添加NaOH(4mg，0.1mmol)和H2O2(0.5mL，30％)。将该混合物在40℃下加热3h。除去溶剂，将粗产物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基嘧啶-2-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(5mg，45％)。LCMS m/z＝581[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.68(s，1H)，5.53(s，2H)，3.90(s，3H)，3.27(s，3H)，1.52(s，9H)。
使用与方案4中公开的那些类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001121
Figure BDA0001231147750001131
Figure BDA0001231147750001141
Figure BDA0001231147750001151
实例6.N-叔丁基-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物121)
方案5
Figure BDA0001231147750001152
步骤1：N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺
在0℃下，向2-(叔丁基氨基)乙醇(500mg，4.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加咪唑(581mg，8.54mmol)和TBSCl(962mg，63.41mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(100mL)萃取，用水(20mL×4)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。将有机相浓缩，以提供呈无色油状物的N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-胺(770mg，78％)。LCMS m/z[M+H]+232.2。
步骤2：7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸
在氮下在室温下，向8-溴-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(100mg，0.25mmol)在二噁烷/H2O(5/1，2mL)中的溶液中添加1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(104mg，0.50mmol)、PdCl2(dppf)(36.6mg，0.05mmol)和Cs2CO3(161mg，0.50mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌1h。然后将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液；将粗产物通过HPLC(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈灰白色固体的所需化合物(100mg，90％)。LCMS m/z＝409[M+H]+
步骤3：N-叔丁基-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
向7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(50mg，0.123mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲基丙-2-胺(57mg，0.246mmol)、DIEA(48mg，0.369mmol)和HATU(70mg，0.185mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h，然后通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，26％)。LCMS m/z[M+H]+622。
步骤4：N-叔丁基-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物121)
向N-叔丁基-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.032mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(25mg，0.096mmol)。在室温下将该混合物搅拌4h。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-N-(2-羟乙基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(3mg，19％)。LCMS m/z[M+H]+507.9。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.54-7.53(m，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.65(s，1H)，6.51(d，J＝2Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83-3.82(m，2H)，1.57(s，9H)。
使用与方案5中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001161
Figure BDA0001231147750001171
Figure BDA0001231147750001181
Figure BDA0001231147750001191
Figure BDA0001231147750001201
Figure BDA0001231147750001211
实例7. 1-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物134)
方案6
Figure BDA0001231147750001212
步骤1：3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-醇
在N2下，将在THF(10mL)中的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(434mg，2.0mmol)和LiAlH4(10mL，10mmol，1mol/L在THF中)的混合物在60℃下加热过夜。在冷却到室温之后，添加水(4mL)，随后添加15％NaOH(1mL水溶液)。然后将混合物用DCM：MeOH 10∶1(20mL x 3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发，以提供3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-醇(117mg，产率50％)。m/z＝118.2[M+H]+
步骤2：4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-N，2-二甲基丁-2-胺
在N2下，将3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-醇(117mg，1.0mmol)，TBDPSCl(274mg，1.0mmol)和咪唑(210mg，3.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌4h。然后将混合物用EtOAc(80mL)稀释，并用水(20mL x 3)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。将残余物通过制备型TLC(硅胶∶PE∶EA＝1∶1)纯化，以提供4-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基)-N，2-二甲基丁-2-胺(80mg，产率23％)。
步骤3：8-溴-N-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-甲基丁烷-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向8-溴-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(69mg，0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-N，2-二甲基丁-2-胺(54mg，0.15mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和二异丙基乙胺(59mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后用碳酸氢钠(10mL，10％)淬灭并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经NaHCO3溶液(10mL，10％溶液)、盐水(10mL)洗涤，并且干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，将粗产物通过柱色谱法纯化，使用石油醚和乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，以提供呈浅黄色固体的8-溴-N-(4-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基)-2-甲基丁烷-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(65mg，54％)。m/Z＝820.2[M+Na]
步骤4：N-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-甲基丁烷-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向8-溴-N-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(27mg，0.034mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(21mg，0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg，0.0068mmol)和NaHCO3(9mg，0.10mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟，并且在室温下添加水(0.3mL)。将反应混合物在MW条件下在120℃下搅拌1h。将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)进行洗涤。在真空下浓缩滤液；将粗产物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并且用硫酸钠干燥。在真空下除去有机溶剂；将粗产物通过制备型HPLC(C18，A 10mmol NH4HCO3，B.CH3CN)纯化，以提供呈白色固体的N-(4-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基)-2-甲基丁烷-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(15mg，55％)。m/Z＝822.3[M+Na]
步骤5：1-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物134)
将N-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(15mg，0.019mmol)和TBAF(0.06mL，0.06mmol，1.0mol.L-1)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩并将残余物通过制备型HPLC(C18，A 10mmol NH4HCO3，B.CH3CN)纯化，以提供呈浅黄色固体的1-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(6mg，57％)。m/Z＝562.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(s，1H)，7.30(s，1H)，6.73-6.72(m，2H)，6.64(s，1H)，6.58(s，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，6H)，3.77-3.73(m，2H)，3.28(s，3H)，2.20-2.17(m，2H)，1.54(s，6H)。
使用与方案6中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001231
实例8.N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-.基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物136)
方案7
Figure BDA0001231147750001241
步骤1：4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在氮下在室温下，向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(330mg，0.61mmol)在二噁烷/H2O(5/1，6mL)中的溶液中添加3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(297mg，0.92mmol)、PdCl2(dppf)(89mg，0.12mmol)和Cs2CO3(398mg，1.22mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌1h。将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)进行洗涤。在真空下浓缩滤液，并且将粗产物通过柱色谱法使用石油醚：乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以提供呈灰白色固体的所需化合物(230mg，56％)。
步骤2：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液在MW条件下在120℃下搅拌2h。将溶液用H2O(50mL)稀释，用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，以给出呈浅黄色固体的粗产物(100mg，99％)。m/z＝654[M+H]+。
步骤3：2-(4-(3-(叔丁基(甲.基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(化合物138)
向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(117mg，0.36mmol)和2-溴乙酸甲酯(55mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(100mg，88％)。LCMS m/z＝626[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.43(m，3H)，6.69(s，1H)，6.61(s，1H)，5.45(s，2H)，4.79(s，2H)，3.78(d，J＝1.7Hz，6H)，3.24(s，3H)，2.00(d，J＝9.6Hz，6H)，1.52(s，9H)。
步骤4：8-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物139)
将2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(10mg，0.016mmol)和NH3在MeOH(2ml)中的混合物密封并加热至60℃ 2h。除去溶剂，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的所需产物(7mg，70％)。LCMS m/z＝611[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.43(m，3H)，6.69(s，1H)，6.61(s，1H)，5.45(s，2H)，4.79(s，2H)，3.78(d，J＝1.7Hz，6H)，3.24(s，3H)，2.00(d，J＝9.6Hz，6H)，1.52(s，9H)。
步骤5：2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物137)
在室温下，向2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(90mg，0.14mmol)在THF(3mL)和H2O(3mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(29mg，0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩。将残余物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))纯化，以提供呈白色固体的2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(80mg，91％)。LCMS m/z＝612[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.43(m，3H)，6.71(s，1H)，6.58(s，1H)，5.46(s，2H)，4.93(s，2H)，3.78(s，3H)，3.24(s，3H)，2.06-2.01(m，6H)，1.52(s，9H)。
步骤6：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧.基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物136)
向2-(4-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡啶-8-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(45mg，0.074mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(12mg，0.147mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIEA(38.2mg，0.296mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相∶乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，43％)。LCMS m/z＝639[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，3H)，6.69(s，1H)，6.64(s，1H)，5.44(s，2H)，4.84(s，2H)，3.77(s，3H)，3.24(s，3H)，3.08(s，3H)，2.98(s，3H)，2.00(s，6H)，1.51(s，9H)。
使用与方案7中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001261
Figure BDA0001231147750001271
实例9.N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物144)
方案8
Figure BDA0001231147750001281
步骤1：8-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物145)
向N-叔丁基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(250mg，0.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NBS(84mg，0.47mmol)。在室温下将该混合物搅拌6h。然后将混合物通过制备型-TLC(peth∶EA＝3∶2)直接纯化，以提供呈白色固体的8-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(200mg，70％)。LCMS m/z＝610[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(s，1H)，7.05(s，1H)，6.69(s，1H)，6.67(d，2H)，6.51(t，1H)，5.51(s，2H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.80(s，6H)，3.28(s，3H)，1.53(s，9H)。
步骤2：N-叔丁基-8-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物146)
在氮下在室温下，向8-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(90mg，0.15mmol)在DMAc(3mL)中的溶液中添加氰化锌(52mg，0.45mmol)、锌粉(30mg，0.45mmol)和PdP[(t-Bu)3]2(15mg，0.3mmol)。将混合物在MW条件下在120℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(60mg，73％)。LCMS m/z＝557[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77(s，1H)，7.29(s，1H)，6.69(m，3H)，6.55(t，1H)，5.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.82(s，6H)，3.29(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤3：N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物144)
在室温下，向N-叔丁基-8-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.36mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加NH3·H2O(0.5mL)和H2O2(0.5mL，30％)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mMNH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(4-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(6mg，29％)。LCMS m/z＝575[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.92(s，1H)，7.03(s，1H)，6.71(s，1H)，6.64(d，2H)，6.53(t，1H)，5.53(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，6H)，3.80(s，3H)，3.29(s，3H)，1.53(s，9H)。
使用与方案8中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001291
Figure BDA0001231147750001301
Figure BDA0001231147750001311
Figure BDA0001231147750001321
Figure BDA0001231147750001331
Figure BDA0001231147750001341
Figure BDA0001231147750001351
Figure BDA0001231147750001361
Figure BDA0001231147750001371
Figure BDA0001231147750001381
Figure BDA0001231147750001391
实例10. 3-氨基甲酰基-5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)吡啶1-氧化物(化合物174)
方案9
Figure BDA0001231147750001392
步骤1：3-氨基甲酰基-5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)吡啶1-氧化物
在0℃下，向5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)烟酰胺(30mg，0.05mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(26mg，0.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))纯化，以提供呈白色固体的3-氨基甲酰基-5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)吡啶1-氧化物(20mg，65％)。LCMS m/z＝624[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(t，J＝1.4Hz，1H)，8.24(t，J＝1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.80(dd，J＝3.0，1.3Hz，4H)，7.56(t，J＝1.4Hz，1H)，6.92(d，J＝13.1Hz，2H)，5.43(s，2H)，3.96-3.88(m，2H)，3.84(s，3H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，1.42(s，6H)。
使用与方案9中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001401
Figure BDA0001231147750001411
实例11. 5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)烟酸(化合物178)
方案10
Figure BDA0001231147750001412
步骤1 5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)烟酸
向5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)烟碱甲腈(50mg，0.085mmol)在二噁烷/H2O(1/1，2mL)中的溶液中添加NaOH(17mg，0.42mmol)。将混合物在100℃下在MW条件下搅拌2小时。将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的5-(1-(3，5-二氯苯基)-3-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)烟酸(33mg，65％)。LCMS m/z＝609[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝11.8，1.9Hz，2H)，7.97(t，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，6.88(s，1H)，6.74(s，1H)，5.51(s，2H)，4.11-4.02(m，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，5H)，3.50(s，2H)，1.53(s，6H)。
使用与方案10中公开的那些类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001421
实例12.N-叔丁基-8-(1-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物181)
方案11
Figure BDA0001231147750001431
步骤1：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(300mg，0.56mmol)在二噁烷/H2O(10/1，3mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(217mg，1.12mmol)、Cs2CO3(364mg，1.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(45mg，0.056mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌1小时。将反应混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mMNH4HCO3))直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(280mg，95％)。LC-MS m/z＝526[M+H]+。
步骤2：N-叔丁基-8-(1-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.095mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中添加NaOCN(10mg，0.19mmol)、HOAc(0.2mL)和H2O(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物经NaHCO3(水性)(10mL)稀释，用CH2Cl2(10mL*2)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过HPLC(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(1-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，38％)。LCMS m/z＝569[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝0.5Hz，1H)，7.58-7.50(m，4H)，7.10(s，1H)，6.70(s，1H)，5.46(s，2H)，3.92(s，3H)，3.26(s，3H)，1.52(s，9H)。
实例13.N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-脲基吡啶-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
方案12
Figure BDA0001231147750001441
步骤1：8-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物182)
向N-(8-氨基吡啶-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(5mg，0.01mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中添加NaOCN(2mg，0.03mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。将混合物倾入NaHCO3(水性)(5mL)中，用CH2Cl2(5mL*2)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，并且浓缩。将溶液通过HPLC(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的8-(5-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(2mg，33％)。LCMS m/z＝594[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，2H)，7.46(t，J＝1.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.90(s，1H)，6.71(s，1H)，5.47(s，2H)，3.83(s，3H)，3.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.52(s，9H)。
步骤2：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-脲基吡啶-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物183)
将8-(5-氨基吡啶-3-基)-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.036mmol)在NaOCN(7mg，0.11mmol)、HOAc(0.05mL)和THF/H2O(1/1，0.1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入NaHCO3(水性)(10mL)中，用CH2Cl2(10mL*2)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，并且浓缩。将溶液通过HPLC(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-脲基吡啶-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(5mg，24％)。LCMS m/z＝595[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(d，J＝16.0Hz，2H)，7.47(d，J＝1.6Hz，2H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.65(s，1H)，5.42(s，2H)，5.13(s，2H)，3.75(s，3H)，3.24(s，3H)，1.52(s，9H)。
实例14.4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲腈(化合物184)
方案15
Figure BDA0001231147750001451
步骤1∶7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸
在氮下在室温下，向8-溴-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(1g，2.46mmol)在二噁烷/H2O(5/1，10mL)中的溶液中添加2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(1.02g，4.93mmol)、PdCl2(dppf)(360mg，0.49mmol)和Cs2CO3(1.6g，4.93mmol)。将反应混合物在100℃在MW条件下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)进行洗涤。在真空下浓缩滤液；将粗产物通过HPLC(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈灰白色固体的所需化合物(300mg，30％)。LCMS m/z＝409[M+H]+。
步骤2：4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(50mg，0.123mmol)、HATU(51mg，0.135mmol)、3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.135mmol)和DIPEA(48mg，0.369mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg，37.2％)。LCMS m/z＝605[M+H]+。
步骤3：(2，2-二甲基哌嗪-1-基)(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)甲酮盐酸盐
将4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.091mmol)和二噁烷/HCl(4M，1ml)在DCm(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，以得到呈白色固体的(2，2-二甲基哌嗪-1-基)(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)甲酮盐酸盐(40mg，54％)。LCMS m/z＝505[M+H]+。
步骤4：4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲腈
将(2，2-二甲基哌嗪-1-基)(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-基)甲酮盐酸盐(20mg，0.037mmol)、氰基溴(8mg，0.074mmol)和TEA(12mg，0.111mol)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过柱色谱(硅胶：200-300目，PE∶EtOAc＝1∶1)纯化，以得到呈白色固体的4-(7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-3，3-二甲基哌嗪-1-甲腈(10mg，50％)。LCMS m/z＝530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53-7.52(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.30-7.29(m，1H)，7.24-7.23(m，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.29-4.27(m，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.56(m，2H)，3.25(s，2H)，1.65(s，6H)。
实例15.N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物185)
方案14
Figure BDA0001231147750001461
步骤1：N-叔丁基-8-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-烯基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将8-溴-N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(47.5mg，0.1mmol)、叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(51mg，0.3mmol)、CuI(6mg，0.03mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)、TEA(0.15ml)在DMF(2ml)中的混合物在105℃下搅拌10小时，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出呈黄色液体的所希望的纯产物(15mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.48-7.51(m，2H)，7.21-7.22(m，1H)，6.91(s，1H)，6.56(s，1H)，5.50(s，2H)，4.53(s，2H)，3.85(s，3H)，3.28(s，3H)，1.53(s，9H)，0.94(s，9H)，0.15(s，6H)。m/z＝566.2[M+H]+。
步骤2：N-叔丁基-8-(3-羟丙基-1-烯基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在室温下，向N-叔丁基-8-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-炔基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(56.5mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1mL，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发并且用EtOAc(50ml)稀释并且用盐水洗涤。将混合物过滤并且浓缩，以提供呈灰白色固体的所希望的粗化合物N-叔丁基-8-(3-羟丙基-1-烯基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(30mg，66％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝452.1[M+H+。
步骤3：甲基3-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)丙炔酸酯
将N-叔丁基-8-(3-羟丙基-1-烯基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.11mmol)、NaCN(6mg，0.11mmol)、MnO2(145mg，1.65mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的混合物回流5h。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出所希望的呈白色固体的纯产物(5mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.51-7.54(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.00(s，1H)，6.58(s，1H)，5.56(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.29(s，3H)，1.53(s，9H).m/z＝480.0[M+H]+。和6(5mg，13％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.51-7.54(m，2H)，7.19(s，1H)，6.98(s，1H)，6.57(s，1H)，3.88(s，3H)，3.28(s，3H)，1.52(s，9H)。m/z＝466.0[M+H]+。
步骤4：8-(3-氨基-3-氧代丙-1-烯基)-N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物186)
将甲基3-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)丙炔酸酯(10mg，0.021mmol)和NH3在MeOH(3ml)中的溶液在密封管中加热至60℃持续2h。除去溶剂，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的所希望的产物(5mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50-7.54(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)，6.98(s，1H)，6.59(s，1H)，5.55(s，2H)，3.88(s，3H)，3.28(s，3H)，1.53(s，9H)。m/z＝465.2[M+H]+。
步骤5：N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物185)
将甲基3-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)丙炔酸酯(6mg，0.0125mmol)在NH2NH2H2O(2ml)中的溶液在MW条件下加热至100℃持续2h。除去溶剂，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-8-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(2mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.57-7.59(m，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.04(s，1H)，6.69(s，1H)，5.56(s，2H)，5.37(s，1H)，3.98(s，3H)，3.30(s，3H)，1.54(s，9H)。m/z＝480.0[M+H]+。
使用与方案14中公开的那些类似的程序制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001481
实例16. 1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-N-(乙磺酰基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物188)
方案15
Figure BDA0001231147750001482
步骤1：1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(100mg，0.212mmol)、HATU(97mg，0.255mmol)、乙胺盐酸盐(21mg，0.255mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(100mg，94％)。LCMS m/z[M+H]+498.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.598(s，1H)，7.551-7.546(d，2H，J＝2.0Hz)，7.509-7.504(d，1H，J＝2.0Hz)，7.310-7.304(d，1H，J＝2.4Hz)，6.863-6.850(m，1H)，6.652(s，1H)，6.555-6.550(d，1H，J＝2.0Hz)，5.617(s，2H)，3.880(s，3H)，3.863(s，3H)，3.510-3.441(m，2H)，1.273-1.237(t，3H，J＝2.0Hz)。
步骤2：1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-N-(乙磺酰基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物188)
在0℃下，向1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.2mmol)在DMF溶液中添加NaH(24mg，0.6mmol)和乙磺酰氯(77mg，0.6mmol)。将混合物在70℃下在N2下搅拌过夜，用饱和NH4Cl淬灭并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的1-(3，5-二氯苯基)-N-乙基-N-(乙磺酰基)-7-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(15mg，12.7％)。LCMS m/z[M+H]+590.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63(s，1H)，7.53(m，3H，)，7.33-7.31(m，1H)，6.65(s，1H)，6.56(d，1H，J＝2.0Hz)，5.53(s，2H)，4.41-4.35(m，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.74-3.69(m，2H)，1.45-1.41(m，6H)。
实例17.N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-8-(2-甲氧基-5-甲基吡定-3-基)-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物189)
方案16
Figure BDA0001231147750001491
步骤1：1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸
在氮下在室温下，向8-溴-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(160mg，0.34mmol)在二噁烷/H2O(5/1，5mL)中的溶液中添加2-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸(106mg，0.68mmol)、PdCl2(dppf)(50mg，0.068mmol)和KF(39mg，0.68mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌2h。将反应混合物用硅藻土过滤并且用DCM(50mL)进行洗涤。在真空中浓缩滤液，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的所希望的化合物(80mg，47％)。LCMS m/z[M+H]+500。
步骤2：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(40mg，0.08mol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N，2-二甲基丙-2-胺(14mg，0.16mmol)、HATU(45mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的所需化合物(10mg，22％)。LCMS(ESI)m/z＝569[M+H]+。
步骤3：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-8-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物189)
在室温下，向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(5mg，0.009mol)在CH3OH(1mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.5mg，0.027mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌2h。将混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)纯化，以提供呈白色固体的所需化合物(2mg，39％)。LCMS(ESI)m/z＝581[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，2H)，7.41(t，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，5.45(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.25(s，3H)，2.26(s，3H)，1.52(s，9H)。
实例18.N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2，3-二羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物190、191和192)
方案17
Figure BDA0001231147750001511
步骤1：1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.57mmol)和4-(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(501mg，2.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3，DMF，OC(1.25g，3.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液过滤并且浓缩，以给出呈黄色油状物的所希望的化合物(500mg，63％)。LCMS(ESI)m/z＝309[M+H]+。
步骤2：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.093mmol)在二噁烷/H2O(5/1，2mL)中的溶液中添加1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(57mg，0.19mmol)、PdCl2(dppf)(8mg，0.009mmol)和Cs2CO3(62mg，0.19mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水，10mM)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(30mg，51％)。LCMS(ESI)m/z＝640[M+H]+。
步骤3：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2，3-二羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在0℃下，向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(30mg，0.05mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加1M HCl(水性，0.6mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗制物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水(10mM)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(1-(2，3-二羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，67％)。LCMS(ESI)m/z＝600[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.55-7.53(m，3H)，7.51(s，1H)，7.07(s，1H)，6.68(s，1H)，5.44(s，2H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)，4.11-4.08(m，1H)，3.90(s，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.26(s，3H)，1.52(s，9H)。化合物190的手性分离给出化合物191及其立体异构体化合物192。暂时分配化合物191和化合物192的立体化学。
使用与方案17中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001521
Figure BDA0001231147750001531
实例19.N-叔丁基-8-(1-羟基丙烷-2-基氧基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物193)
方案18
Figure BDA0001231147750001532
步骤1：N-叔丁基-8-羟基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在-10℃下，将BCl3添加到N-叔丁基-8-异丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.44mmol)，并且在-10℃下搅拌2h。然后将所得混合物在0℃下添加到饱和NaHCO3(20ml)中，用DCM(50ml*3)萃取，干燥并且蒸发，以得到呈白色固体的N-叔丁基-8-羟基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(220mg，粗品)。LCMS m/z[M+H]+414。
步骤2：N-叔丁基-8-(1-羟基丙烷-2-基氧基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物193)
将N-叔丁基-8-羟基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(15mg，0.036mmol)、2-溴丙烷-1-醇(7.4mg，0.054mmol)和Cs2CO3(35mg，0.108mmol)在DMF(1ml)中的混合物在室温下搅拌5h。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-叔丁基-8-(1-羟基丙烷-2-基氧基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(10mg，59％)。LCMS m/z[M+H]+472.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.52-7.47(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，6.60(s，1H)，6.44(s，1H)，5.46-5.38(m，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.83(s，3H).3.6(t，1H，J＝6.0Hz)，3.25(s，3H)，2.76(t，1H，J＝6.4Hz)，1.51(s，9H)，1.11(d，3H，J＝6.4Hz)。
实例20.N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物194)
方案19
Figure BDA0001231147750001541
步骤1：N-叔丁基-8-乙炔基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将8-溴-N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(500mg，1.05mmol)、三丁基(乙炔基)锡烷(1.65g，5.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(147mg，0.21mmol)、PPh3(110mg，0.42mmol)和TEA(318mg，3.15mmol)在DME(10ml)和甲苯(5ml)中的混合物在140℃下微波加热5h。然后将混合物通过柱色谱(硅胶：200-300目，PE∶EtOAc＝10∶1)纯化，以得到呈白色固体的N-叔丁基-8-乙炔基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(390mg，88％)。LCMS m/z[M+H]+422.1。
步骤2：N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物194)
将N-叔丁基-8-乙炔基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(110mg，0.261mmol)、NaN3(85mg，1.306mmol)、抗坏血酸钠(103mg，0.522mmol)和CuSO4(42mg，0.261mmol)在t-BuOH(3ml)、甲苯(3ml)和水(3ml)中的混合物在80℃和N2下搅拌5h。然后将混合物用硅藻土过滤，并且用DCM(50ml*3)和MeOH(5ml*3)萃取，以提供粗产物。将残余物通过制备型TLC(硅胶∶DCM∶EA＝10：1)纯化，以得到呈白色固体的N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(25mg，18％)。LCMS m/z[M+H]+465.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(s，1H)，7.56-7.55(m，2H)，7.25-7.23(m，2H)，6.69(s，1H)，5.55(s，2H)，3.976(s，3H)，3.281(s，3H)，1.515(s，9H)。
实例21.N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物195)
方案20
Figure BDA0001231147750001551
步骤1：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-甲酰基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
在氮下在室温下，向8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.093mmol)在二噁烷/H2O(5/1，2mL)中的溶液中添加2-氟-3-甲酰基苯基硼酸(35mg，0.186mmol)、KF(11mg，0.186mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg，0.019mmol)。将反应混合物在90℃下在MW条件下搅拌2h。将反应混合物通过Combi-Flash(流动相：乙腈/水(10mM NH4HCO3)直接纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-甲酰基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，37％)。LCMS m/z[M+H]+582。
步骤2：N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物195)
向N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-甲酰基苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(20mg，0.034mmol)在CH3OH(2mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加NaBH4(2.6mg，0.069mmol)。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC(10mMNH4HCO3)纯化，以给出呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-8-(2-氟-3-(羟基甲基)苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(15mg，75％)。LCMSm/z[M+H]+584。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝1.8Hz，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.09-6.97(m，2H)，6.73(s，1H)，6.59(s，1H)，5.34(s，2H)，4.65(s，2H)，3.67(s，3H)，3.13(s，3H)，1.40(s，9H)。
实例22.N-(叔丁基)-8-((1SR，2SR)-2-氨基甲酰基环丙基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
方案21
Figure BDA0001231147750001552
步骤1：N-(叔丁基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-乙烯基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
将8-溴-N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑3-甲酰胺(100mg，0.186mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(5mg，0.372mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1当量)和TEA(2当量)在2mL的EtOH(0.1mol/L)中的混合物允许在N2下回流3小时。将反应混合物浓缩并且通过制备型TLC(DCM)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-乙烯基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(85mg，产率：94.44％)。LCMS：m/Z＝487(M+H)+。
步骤2：(1RS，2SR)-乙基2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸酯(化合物197)和(1SR，2SR)-乙基2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸酯(化合物198)
将化合物N-叔丁基-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-8-乙烯基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(85mg，0.175mmol)、重氮乙酸乙酯(200mg，10当量)在5mL甲苯中的溶液密封并在110℃下加热3天。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的异构体1(10mg，10％)和呈白色固体的异构体2(25mg，25％)。
化合物197：LCMS：m/Z＝572[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.51(m，2H)。7.50-7.49(m，1H)，6.82(s，1H)，6.51(s，1H)，5.44-5.33(m，2H)，3.91-3.88(m，2H)，3.78(s，3H)，3.23(s，3H)，2.25-2.23(m，1H)，2.0-1.99(m，1H)，1.48(s，9H)，1.28-1.26(m，1H)，1.17-1.15(m，1H)，1.03-1.01(m，3H)。立体化学是暂时分配的。
化合物198：LCMS：m/Z＝572[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.50(m，1H)，7.45-7.44(m，2H)，6.56(s，1H)，6.43(s，1H)，5.39-5.38(m，2H)，4.16-4.14(m，2H)，3.83(s，3H)，3.24-3.23(m，4H)，2.54-2.50(m，1H)，1.51(s，9H)，1.44-1.39(m，1H)，1.29-1.26(m，3H)，0.92-0.89(m，1H)。立体化学是暂时分配的。
步骤3：(1SR，2SR)-2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸(化合物204)
向(1SR，2SR)-乙基2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸酯(化合物198)(20mg，0.035mmol)在MeOH/H2O(3∶1)(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(10当量)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂浓缩并且通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，以提供呈白色固体的2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸(17mg，产率：89.5％)。LCMS：m/z＝544[M+H]+。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.51-7.50(m，2H)。7.45-7.44(m，1H)，6.57(s，1H)，6.45(s，1H)，5.40-5.38(m，2H)，3.83(s，3H)，3.24(s，3H)，2.56-2.53(m，1H)，1.47(s，9H)，1.46-1.43(m，2H)，1.15-1.10(m，1H)。
步骤4：N-(叔丁基)-8-((1SR，2SR)-2-氨基甲酰基环丙基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物201)
将化合物2-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基)环丙烷甲酸(来自化合物204)(10mg，0.0184mmol)、NH4Cl(5当量)、HATU(1.2当量，8.5mg)、DIPEA(3当量)在3mL的DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-8-(2-氨基甲酰基环丙基)-1-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-N-甲基-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(8mg，产率：80.16％)。LC MS：m/z＝543[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.50(m，1H)。7.47-7.46(m，2H)，6.57(s，1H)，6.43(s，1H)，5.44(bs，1H)，5.35-5.31(m，3H)，3.23(s，3H)，3.02(s，3H)，2.54-2.50(m，1H)，1.46(s，9H)，1.45-1.40(m，1H)，1.34-1.30(m，1H)，0.89-0.84(m，1H)。
使用与方案21中公开的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001571
Figure BDA0001231147750001581
Figure BDA0001231147750001591
实例23.N-叔丁基-7-甲氧基N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物207)
方案22
Figure BDA0001231147750001592
步骤1：N3-叔丁基-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺
将N-叔丁基-8-氰基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.47mmol)、30％H2O2(2mL)和NH4OH(2mL)在MeOH(10mL)中的混合物在50℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将反应用EtOAc(60mL)稀释，并且用水(10mL×3)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发，以提供呈白色固体的N3-叔丁基-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺(151mg，72％)，其不经进一步纯化直接使用。m/z＝441.1[M+H]+。
步骤2：(E)-N3-叔丁基-N8-((二甲基氨基)亚甲基)-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺
将N3-叔丁基-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺(30mg，0.068mmol)和DMF-DMA(24mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物在N2下在80℃下加热2小时。在冷却至室温之后，然后将反应浓缩，以提供呈浅黄色油的(E)-N3-叔丁基-N8-((二甲基氨基)亚甲基)-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺(35mg，100％)，其不经进一步纯化直接使用。m/z＝496[M+H]+。
步骤3：N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(化合物207)
在0℃下，向(E)-N3-叔丁基-N8-((二甲基氨基)亚甲基)-7-甲氧基-N3-甲基-1-(噻吩-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3，8-二甲酰胺(10mg，0.02mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中添加80％N2H4.H2O(3mg，0.06mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应用EtOAc(60mL)稀释，并且用水(10mL×3)、NaHCO3(饱和)(10mL×3)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。将残余物通过制备型-TLC(硅胶∶PE∶EA＝1∶1)纯化，以提供呈白色固体的N-叔丁基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基)-8-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺(5mg，48％)。m/z＝465.0[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.46(br，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.55-7.54(m，2H)，7.26(m，1H)，6.72(s，1H)，5.56(s，2H)，4.03(s，3H)，3.29(s，3H)，2.86(s，3H)，1.51(s，9H)。
使用与方案21中公开的那些类似的程序制备以下化合物。
Figure BDA0001231147750001601
Figure BDA0001231147750001611
实例24.在CHO FSHR细胞中环AMP产生的EC50+EC20FSH(测定A)
将2500 Cho-FSHR-LUC-1-1-43细胞置于每孔5μl的不含酚红的DMEM/F12+1％FBS中。将细胞接种在由Multidrop公司生产的384孔固体白色低容量板(格雷纳(Greiner)784075)中。通过将Multidrop公司生产的100μl的2X EC20FSH/IBMX(在DMEM/F12+0.1％BSA中)添加到冲压到384孔板中的2μl测试化合物(化合物以1∶50稀释)中来测定细胞。最终FSH浓度为0.265pM，并且最终IBMX浓度为200μM。复合板图如下：柱1∶2μlDMSO；柱2∶2μlDMSO；柱3-12和13-24∶2μl在100％DMSO中1∶4稀释的测试化合物，或2μl的FSH，在DMEM/F12+0.1％BSA中以1∶4稀释。FSH的起始浓度为50nM(终浓度为0.5nM)。此外，柱23含有2μl的终浓度为0.5nM的EC100FSH参考(100X)(在DMEM/F12+0.1％BSA中稀释)，并且柱24含有2μl的1mMAS707664/2参考化合物2。将5μl的化合物+EC20FSH混合物转移到细胞板(1∶2稀释到5μl细胞培养基中)中。将板在37℃下孵育1h。每孔添加10μl的混合的HTRF(CisBio#62AM4PEC)试剂，并且在室温下温育1h。使用cAMP HTRF-低容量384孔方案在Envision上读板。读数为计算的荧光比(665nm/620nm)。以百分比(％)给出的值表示在某一激动剂浓度下相对于FSH标准的最大反应的百分比效应(响应)。结果提供如下。
实例25.大鼠颗粒细胞EC50FSH(测定B)
该测定根据扬诺夫斯基(Yanofsky)等人，(2006)通过选择性非肽激动剂促卵泡刺激激素(FSH)受体的变构激活(Allosteric activation of the follicle-stimulatinghormone(FSH)receptor by selective，nonpeptide agonists)(JBC 281(19)：13226-13233，其通过引用并入本发明披露内容中)的教导进行。结果提供如下。
数据根据以下内容进行解释：
Figure BDA0001231147750001612
Figure BDA0001231147750001621
Figure BDA0001231147750001622
Figure BDA0001231147750001631
Figure BDA0001231147750001641
实例26.药物制剂
(A)注射小瓶：将100g根据本发明的活性成分和5g的磷酸氢二钠在3L的重蒸馏水中的溶液使用2N盐酸调节至pH 6.5，进行无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg的活性成分。
(B)栓剂：将20g根据本发明的活性成分与100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂熔融的混合物倒入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg的活性成分。
(C)溶液：由1g根据本发明的活性成分、9.38g的NaH2PO42H2O、28.48g的Na2HPO412H2O和0.1g的苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将该溶液补足至1升和通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
(D)软膏：将500mg根据本发明的活性成分与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。
(E)片剂：以常规方式将1kg根据本发明的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石粉和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，每片含有10mg的活性成分。
(F)包衣片剂：类似于实施例E来压制片剂，并且随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的进行包衣。
(G)胶囊：将2kg根据本发明的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg的活性成分。
(H)安瓿：将1kg根据本发明的活性成分在601重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并并且无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg的活性成分。
(I)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10l等渗的NaCl溶液中，并将溶液转移到具有泵机构的市售喷雾容器中。该溶液可以喷入口或鼻中。一次喷雾(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
尽管本文描述了本发明的多个实施例，但显然可以改变基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求而不是由已经通过示例表示的具体实施例来限定。

Claims (17)

1.一种具有化学式I的化合物，
Figure FDA0003328022720000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O；
Y是O；
Z是N；
每个R独立地是氢、氘或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被氘取代；
环A是苯基；
R1是-O(C1-C6烷基)，其任选被氘取代；
R2选自
Figure FDA0003328022720000012
Figure FDA0003328022720000013
Figure FDA0003328022720000021
Figure FDA0003328022720000031
R3是苯基，其任选被–R、卤素、-卤代C1-4烷基、或–OR取代；
每个R4独立地是氢、C1-6烷基、卤素或-卤代C1-4烷基；
R5是C1-6烷基，其任选地被-OH、-CN或-C(O)NH2取代，
R6是C1-6烷基或-SO2R；
或R5、R6以及Z与各自附接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环，其任选被C1–6烷基、-OR或氧代取代；
n是0、1或2；并且
p是1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003328022720000032
Figure FDA0003328022720000033
Figure FDA0003328022720000041
3.如权利要求1所述的化合物，其中R5是甲基、叔丁基、
Figure FDA0003328022720000042
Figure FDA0003328022720000043
4.如权利要求1所述的化合物，其中Z是N，并且由Z、R5和R6形成的环是
Figure FDA0003328022720000044
5.如权利要求1所述的化合物，其中R6是甲基、乙基、叔丁基、或
Figure FDA0003328022720000045
6.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式I-e：
Figure FDA0003328022720000046
或其药学上可接受的盐。
7.化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
Figure FDA0003328022720000051
Figure FDA0003328022720000061
Figure FDA0003328022720000071
Figure FDA0003328022720000081
Figure FDA0003328022720000091
Figure FDA0003328022720000101
Figure FDA0003328022720000111
Figure FDA0003328022720000121
Figure FDA0003328022720000131
Figure FDA0003328022720000141
Figure FDA0003328022720000151
Figure FDA0003328022720000161
Figure FDA0003328022720000171
8.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介物。
9.权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于在患者或在生物样品中调节FSHR或其突变体活性的药物中的用途。
10.权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的生育障碍的药物中的用途。
11.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐在生产用于预防性或治疗性治疗FSHR介导的障碍的药物中的用途。
12.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
使具有化学式II的化合物
Figure FDA0003328022720000172
其中X、Y、R1、R3、R4和n是如在权利要求1中所定义的，hal为卤素，并且LG是离去基团；
与具有化学式ZH(R5)(R6)p的化合物反应；
其中Z、R5、R6和p是如在权利要求1中所定义的；
以产生式II-a化合物：
Figure FDA0003328022720000181
13.权利要求12的方法，进一步包括将式II-a化合物转化成式(I)化合物:
Figure FDA0003328022720000182
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和p如权利要求1中所定义。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0003328022720000183
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0003328022720000191
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0003328022720000192
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
Figure FDA0003328022720000193
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